BR112022008792B1 - Métodos de preparação de glufosinato, sais e enantiômeros do mesmo, mistura dos enantiômeros e usos dos reagentes - Google Patents
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Abstract
métodos de preparação de glufosinato de amônio, sais e enantiômeros do mesmo, mistura dos enantiômeros e seus usos. a presente invenção refere-se a um método de preparação de glufosinato de amônio ou um sal do mesmo, um enantiômero do mesmo, ou misturas do enantiômero do mesmo em todas as relações, compreendendo reagir um composto de fórmula (ii) ou um sal, um enantiômero ou misturas do enantiômero em todas as relações com um ou mais compostos de fórmula (iii) ou misturas dos mesmos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um método de preparação de glufosinato.
[0002] O glufosinato é um herbicida importante.
[0003] A presente invenção fornece um método para preparar glufosinato de fórmula (I) ou um sal, um enantiômero do mesmo ou uma mistura dos enantiômeros em todas as proporções, compreendendo as seguintes etapas:
[0004] a) reagir um composto de fórmula (II) ou um sal, um enantiômero do mesmo ou uma mistura dos enantiômeros em todas as proporções,
[0005] com um ou mais compostos de fórmula (III) ou uma mistura;
[0006] a mistura acima sendo uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V);
[0007] b) reagir o intermediário, isolado ou não, na presença de água e um ácido ou uma base para obter o glufosinato (I) ou um sal, um enantiômero do mesmo ou uma mistura dos enantiômeros em todas as proporções;
[0008] em que quando PG é um grupo de proteção de amino, uma etapa de remover o grupo de proteção de amino pode ser adicionalmente compreendida;
[0009] em que Hal1 e Hal2 são, cada um, independentemente halogênio; PG é hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente alquila, fenila ou fenila substituída, e quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), ou quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), R2 é R3 ou R4; e o átomo de carbono quiral é marcado com *.
[0010] A presente invenção fornece ainda um método para preparar glufosinato enantiomericamente puro de fórmula (I) ou um sal do mesmo,
[0011] o método compreende as seguintes etapas:
[0012] a1) reagir um composto enantiomericamente puro de fórmula (II) ou um sal do mesmo,
[0013] com um composto de fórmula (III),
[0014] ou um ou mais compostos de fórmula (III) ou uma mistura;
[0015] a mistura acima sendo uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V);
[0016] b1) reagir o intermediário, isolado ou não, na presença de água e um ácido ou uma base para obter o glufosinato enantiomericamente puro (I) ou um sal do mesmo;
[0017] em que quando PG é um grupo de proteção amino, uma etapa de remover o grupo de proteção amino pode ser adicionalmente compreendida;
[0018] em que Hal1 e Hal2 são, cada um, independentemente halogênio; PG é hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente alquila, fenila ou fenila substituída, e quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), ou quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), R2 é R3 ou R4; e o átomo de carbono quiral é marcado com*.
[0019] Em certas modalidades específicas, um composto de fórmula (III), por exemplo, cloro(etóxi)(metil)fosfano, é usada.
[0020] Em certas modalidades específicas, uma mistura de um composto de fórmula (IV) e um composto de fórmula (V) é usada, tal como uma mistura de dicloro(metil)fosfano e dietil metilfosfonita, e a mistura pode ser ainda adicionada com um composto de fórmula (III), por exemplo, cloro(etóxi)(metil)fosfano, em qualquer relação.
[0021] Além Disso, A Relação Enantiomérica É (L):(D)-enantiômero Ou (D):(L)-enantiômero De 50,5:49,5 A 99,5:0,5.
[0022] Além disso, a relação enantiomérica é (L):(D)-enantiômero de 50,5:49,5 a 99,5:0,5.
[0023] Além disso, o PG é hidrogênio.
[0024] Além disso, o Hal1 é um átomo de cloro.
[0025] Além disso, o Hal2 é um átomo de cloro.
[0026] Além disso, R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente C1-C6 alquila, preferencialmente C1-C4 alquila.
[0027] Além disso, o R1 é etila.
[0028] Além disso, o R2 é etila.
[0029] Além disso, o R3 é etila.
[0030] Além disso, o R4 é etila.
[0031] Em certas modalidades específicas, a mistura é uma mistura de um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a relação molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (III) é (0,9-1,1):1 ou (0,05-1,1):1; ou a mistura é uma mistura de um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a relação molar dos compostos de fórmula (V) para os compostos de fórmula (III) é (0,9 -1,1):1 ou (0,05-1,1):1; ou a mistura é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), e a relação molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (V) é (0,9 -1,1):1.
[0032] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, a reação pode ocorrer em temperatura ambiente, a temperatura da reação pode ser de 20-200°C e, preferencialmente, 90-140°C considerando a eficiência da reação.
[0033] Além disso, a etapa a) ou a1) mencionada acima é realizada na presença de uma base.
[0034] Além disso, a base na etapa a) ou a1) mencionada acima é uma base orgânica ou amônia.
[0035] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, a base orgânica é selecionada a partir do grupo que consiste de uma amina orgânica, piridina ou um derivado de piridina com 1 a 3 substituintes ligados a um ou mais átomos de carbono no heterociclo, piperidina ou um derivado de piperidina com 1 a 3 substituintes ligados a um ou mais átomos de carbono no heterociclo.
[0036] Além disso, a base orgânica é selecionada a partir do grupo que consiste de trietilamina, piperidina ou piridina.
[0037] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, a relação molar da base para as quantidades totais do composto de fórmula (III) e do composto de fórmula (V) é (1-10):1.
[0038] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, a reação é realizada sob uma condição livre de solvente ou em um solvente inerte.
[0039] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, o solvente inerte é selecionado a partir de qualquer um ou mais d solventes de benzeno, solventes de amida, solventes de hidrocarboneto, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de sulfona ou sulfóxido, solventes de éter ou solventes de éster; preferencialmente, o solvente inerte é selecionado a partir de qualquer um ou mais de solventes de benzeno, solventes de amida, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de éter ou solventes de éster.
[0040] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, o solvente inerte é selecionado a partir de qualquer um ou mais de clorobenzeno, trimetilbenzeno, 1,4-dioxano, 1,2-dicloroetano, dimetil sulfóxido, N-metil pirrolidona, N,N-dimetil formamida, éter de petróleo, n-heptano, tetra- hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, acetato de etila e acetato de butila.
[0041] Além disso, na etapa a) ou a1) mencionada acima, a relação molar do composto de fórmula (III) ou a mistura para o composto de fórmula (II) é 1:(0,8-10), preferencialmente 1:(1-3); ou a relação molar do composto de fórmula (II) para o composto de fórmula (III) ou a mistura é 1:(0,8-10), preferencialmente 1:(1-3).
[0042] Além disso, na etapa b) ou b1) mencionada acima, um ácido inorgânico ou um ácido orgânico é adicionado.
[0043] Além disso, o ácido inorgânico é ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.
[0044] Além disso, na etapa b) ou b1) mencionada acima, a base é uma base inorgânica ou uma base orgânica.
[0045] Além disso, a base é hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinoterroso, carbonato de metal alcalino, carbonato de metal alcalinoterroso, bicarbonato de metal alcalino ou bicarbonato de metal alcalinoterroso.
[0046] Além disso, a base é NaOH, KOH ou Ba(OH)2.
[0047] Além disso, na etapa b) ou b1) mencionada acima, a temperatura da reação é de 20-150°C.
[0048] Como uma modalidade específica, um composto de fórmula (IIa) é reagido com um composto de fórmula (IIIa),
[0049] e um ácido (por exemplo, ácido clorídrico) é então adicionado para obter L-glufosinato.
[0050] A presente invenção fornece ainda um composto de fórmula (III)
[0051] em que Hal2 e R2 são como definidos acima.
[0052] A presente invenção fornece ainda o uso do composto de fórmula (III), particularmente um composto de fórmula (IIIa), na preparação de glufosinato ou um sal do mesmo, ou L-glufosinato ou um sal do mesmo,
[0053] A presente invenção fornece ainda uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V);
[0054] em que Hal2, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
[0055] Além disso, a mistura acima é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), e a relação molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (V) é (0,9-1,1):1; ou a mistura é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a relação molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (III) é (0,9 -1,1):1 ou (0,05-1,1):1; ou a mistura é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a relação molar dos compostos de fórmula (V) para os compostos de fórmula (III) é (0,9 -1,1):1 ou (0,05-1,1):1.
[0056] Além disso, o composto de fórmula (IV) é dietil metilfosfonita, e o composto de fórmula (V) é dicloro(metil)fosfano.
[0057] A presente invenção fornece ainda o uso da mistura mencionada acima na preparação de glufosinato ou um sal do mesmo, ou L-glufosinato ou um sal do mesmo.
[0058] O método da presente invenção é particularmente adequado para a preparação de glufosinato, e reduz substancialmente as etapas dos processos de preparação existentes. Em particular, na preparação de L-glufosinato, o produto pode efetivamente manter o valor ee da matéria-prima. Por exemplo, quando uma matéria-prima enantiomericamente pura (por exemplo, a porcentagem de excesso enantiomérico (% ee) é maior que 90%) é usada, a porcentagem de excesso enantiomérico (% ee) do L-glufosinato preparado é maior que, por exemplo, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%.
[0059] A menos que especificado de outra forma, os termos usados na especificação e nas reivindicações têm os seguintes significados.
[0060] O termo "grupo de proteção amino" refere-se a um grupo que pode ser ligado a um átomo de nitrogênio em um grupo amino para proteger o grupo amino de participar da reação e pode ser facilmente removido nas reações subsequentes. Grupos de proteção amino adequados incluem, mas não estão limitados aos seguintes grupos de proteção:
[0061] grupo carbamato de fórmula -C(O)O-R, em que R é metila, etila, terc-butila, benzila, fenetila, CH2=CH-CH2-, etc.; grupo amida de fórmula -C(O)-R', em que R' é metila, etila, fenila, trifluorometila, etc.; grupo derivado de N-sulfonila de fórmula -SO2-R", em que R’’ é tolila, fenila, trifluorometila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila-, 2,3,6-trimetil-4- metoxibenzeno, etc.
[0062] O termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos lineares e ramificados com 1 a 18 átomos de carbono. Alquila com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, isobutila, terc-butila e pentila é preferencial. A alquila pode ser substituída ou não substituída e, quando substituída, o substituinte pode ser halogênio, nitro, sulfonila, éter óxi, éter tio, éster, tioéster ou ciano.
[0063] A C1-C4 alquila é linear ou ramificado, compreendendo uma cadeia de hidrocarboneto saturada com 1 a 4 átomos de carbono. Ela pode ser metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
[0064] A "mistura dos enantiômeros em todas as proporções", conforme usado neste documento, tem o mesmo significado que a "mistura dos enantiômeros em qualquer relação".
[0065] Modo de realizar a invenção
[0066] Preparação do Composto 1
[0067] 10 g de cloridrato de L-homoserina lactona (valor ee de 99%, 137,56 g/mol, 0,073 mol) foi pesado em um frasco de reação, e 50 mL de etanol (46,07 g/mol, 0,886 mol, 0,816 g/mL) foram adicionados (a relação molar de cloridrato de homoserina lactona para etanol é 1:12,1). O sistema foi resfriado a 10°C, e 21,7 g de cloreto de tionila (118,97 g/mol, 0,182 mol) foi adicionado lentamente por gotejamento (a relação molar de cloridrato de L-homoserina lactona para cloreto de tionila é 1:2,5). A temperatura do sistema foi mantida a 10°C e agitada durante 30 minutos. A reação foi aquecida a 35°C e agitada por 20 horas, durante a qual as bolhas foram continuamente geradas. A reação foi monitorada por LC-MS. A reação foi parada, o sistema foi resfriado até a temperatura ambiente, e o cloreto de tionila e o etanol restantes foram removidos por destilação sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi permeado com 30 mL de solventes mistos de n-hexano/acetato de etila (a relação em volume de n-hexano para acetato de etila é 2:1), filtrado e seco para obter 13,69 g de cloridrato de etil éster de cloro-homoserina (202,08 g/mol, 0,0657 mol), em que a pureza HPLC é de 97%, e o rendimento calculado com base na quantidade do reagente cloridrato de L-homoserina lactona é de 90%.
[0068] O sólido cloridrato de etil éster de cloro-homoserina foi reagido com uma solução saturada de carbonato de sódio. O sistema foi ajustado para um pH de 7-8, e extraído com acetato de etila por 3 vezes, em que as quantidades de acetato de etila nos 3 processos de extração foram 30 mL, 10 mL e 10 mL, respectivamente. As fases orgânicas foram coletadas e concentradas para obter 10,30 g do produto alvo oleoso, etil éster de cloro-homoserina (165,62 g/mol, 0,0591 mol), em que a pureza HPLC foi de 95%, o valor ee foi de 99%, e o rendimento calculado com base no produto intermediário cloridrato de etil éster de cloro-homoserina foi de 90%.
[0069] MS (ESI): m/z [M + H]+ calculado para C6H13ClNO2: 166,06, encontrado: 166,0.
[0070] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 2,05 (dddd, J =14,7, 8,5, 6,4, 4,6 Hz, 1H), 1,87 - 1,64 (m, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0071] 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 175,3, 61,0, 51,6, 41,5, 37,0, 14,1. Exemplo 1
[0072] Sob uma atmosfera de nitrogênio, dietil metilfosfonita (65,9 g, 484,8 mmols, 1,0 eq) e um solvente 1,4-dioxano (66 g) foram adicionados a um frasco de fundo redondo, uma solução de 1,4-dioxano (63 g) de dicloro(metil)fosfano (62,3 g, 533,3 mmols, 1,1 eq) foram adicionados por gotejamento através de um funil de pressão constante, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,4- dioxano e cloro(etóxi)(metil)fosfano (líquido incolor, 85,8 g, rendimento: 70%) foram destilados sob pressão reduzida.
[0073] 1H RMN (D2O, 43 MHz) δ: 3,92 - 2,96 (m, 2H), 1,31 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 2
[0074] Sob uma atmosfera de nitrogênio, composto 1 (40,0 g, 242,4 mmols, 1,0 eq), clorobenzeno (81,9 g, 727,2 mmols, 3,0 eq) e trietilamina (29,4 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foram adicionados respectivamente a um frasco de três gargalos, cloro(etóxi)(metil)fosfano (36,8 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi aquecida a 100°C e deixada prosseguir por 20 horas. A detecção de MS indicou que a matéria-prima desapareceu. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionada por gotejamento com HCl a 36% (294,9 mL, 3432,6 mmols, 14,0 eq) e aquecida a refluxo até a reação completa do material de partida. O solvente foi evaporado, etanol a 95% (200 mL) e água (20 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo até o produto estar completamente dissolvido. A mistura foi resfriada e cristalizada, filtrada e seca para obter L-glufosinato (cristal branco, 38,4 g, rendimento: 88%, 98% ee).
[0075] MS (ESI): m/z [M + H]+ calculado para C5H13NO4P: 182,05, encontrado 182,1.
[0076] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ: 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,11 (dddd, J = 14,6, 11,0, 8,7, 6,0 Hz, 2H), 1,99 - 1,73 (m, 2H), 1,44 (d, J = 14,2 Hz, 3H).
[0077] 13C RMN (D2O, 100 MHz) δ: 171,0, 52,8, 52,6, 25,5, 24,6, 22,6, 22,5, 13,9, 13,0.
[0078] 31P RMN (D2O, 160 MHz) δ: 53,8. Exemplo 3
[0079] Sob uma atmosfera de nitrogênio, composto 1 (40,0 g, 242,4 mmols, 1,0 eq), clorobenzeno (81,9 g, 727,2 mmols, 3,0 eq) e piridina (23,0 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foram adicionados respectivamente a um frasco de três gargalos, cloro(etóxi)(metil)fosfano (36,8 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi aquecida a 100°C, e deixada prosseguir por 20 horas. A detecção de MS indicou que a matéria-prima desapareceu. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada por gotejamento com HCl a 36% (294,9 mL, 3432,6 mmols, 14,0 eq) e aquecida a refluxo até a reação completa do material de partida. O solvente foi evaporado, etanol a 95% (200 mL) e água (20 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo até o produto estar completamente dissolvido. A mistura foi resfriada e cristalizada, filtrada e seca para obter L-glufosinato (cristal branco, 35,3 g, rendimento: 81%, 96% ee). Exemplo 4
[0080] Sob uma atmosfera de nitrogênio, composto 1 (40,0 g, 242,4 mmols, 1,0 eq), clorobenzeno (81,9 g, 727,2 mmols, 3,0 eq) e piperidina (24,8 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foram adicionados respectivamente a um frasco de três gargalos, cloro(etóxi)(metil)fosfano (36,8 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi aquecida a 100°C e deixada prosseguir por 20 horas. A detecção de MS indicou que a matéria-prima desapareceu. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada por gotejamento com HCl a 36% (294,9 mL, 3432,6 mmols, 14,0 eq) e aquecida a refluxo até a reação completa do material de partida. O solvente foi evaporado, etanol a 95% (200 mL) e água (20 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo até o produto estar completamente dissolvido. A mistura foi resfriada e cristalizada, filtrada e seca para obter L-glufosinato (cristal branco, 33,2 g, rendimento: 76%, 94% ee). Exemplo 5
[0081] Sob uma atmosfera de nitrogênio, o composto 1 (40,0 g, 242,4 mmols, 1,0 eq) e clorobenzeno (81,9 g, 727,2 mmols, 3,0 eq) foram adicionados respectivamente a um frasco de três gargalos. Cloro(etóxi)(metil)fosfano (36,8 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento, e amônia foi borbulhada simultaneamente até a saturação. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi aquecida a 100°C e deixada prosseguir por 20 horas. A detecção de MS indicou que a matéria-prima desapareceu. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada por gotejamento com HCl a 36% (294,9 mL, 3432,6 mmols, 14,0 eq) e aquecida a refluxo até a reação completa do material de partida. O solvente foi evaporado, etanol a 95% (200 mL) e água (20 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo até o produto estar completamente dissolvido. A mistura foi resfriada e cristalizada, filtrada, e seca para obter L- glufosinato (cristal branco, 38 g, rendimento: 87%, 97% ee). Exemplo 6
[0082] Sob uma atmosfera de nitrogênio, composto 1 (40,0 g, 242,4 mmols, 1,0 eq), 1,4-dioxano (64 g, 727,2 mmols, 3,0 eq) e trietilamina (29,4 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foram adicionados respectivamente a um frasco de três gargalos, cloro(etóxi)(metil)fosfano (36,8 g, 290,9 mmols, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi aquecida a 100°C, e deixada prosseguir por 20 horas. A detecção de MS indicou que a matéria-prima desapareceu. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada por gotejamento com HCl a 36% (294,9 mL, 3432,6 mmol, 14,0 eq) e aquecida a refluxo até a reação completa do material de partida. O solvente foi evaporado, etanol a 95% (200 mL) e água (20 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a refluxo até o produto estar completamente dissolvido. A mistura foi resfriada e cristalizada, filtrada e seca para obter L-glufosinato (cristal branco, 36,2 g, rendimento: 83%, 97% ee). Exemplo 7
[0083] Sob uma atmosfera de nitrogênio, dicloro(metil)fosfano (520,5 mmols, 0,6 eq, pureza: 90%) foi adicionado a um frasco de fundo redondo em temperatura ambiente (20°C), dietil metilfosfonita (1735 mmols, 2,0 eq, pureza: 98%) foi adicionado por gotejamento através de um funil de pressão constante, e a reação foi agitada continuamente durante 10 minutos após a adição por gotejamento. Uma solução do composto 1 (867,5 mmols, 1,0 eq, pureza: 96%, valor ee: 99%) e trietilamina (107,5 g, 1041 mmols, 1,2 eq, pureza: 98%) em 1,4-dioxano (500 g) foi adicionado por gotejamento, e a reação foi agitada continuamente durante 1,5 horas após a adição por gotejamento. A solução reacional foi então aquecida a 90°C e deixada prosseguir por 20 horas. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada com sucção, o bolo filtrante foi lavado com 1,4-dioxano (150 mL * 3), e o filtrado foi evaporado rotativamente para remover 1,4- dioxano. A reação foi adicionada com 100 mL de ácido clorídrico concentrado (36%), aquecido a 90°C, e deixado prosseguir por 10 horas. O solvente foi evaporado rotativamente até a secura, 200 mL de ácido clorídrico concentrado (36%) foi suplementado, e a reação continuou a 90°C por 10 horas. A detecção de MS indicou que o intermediário desapareceu, e a análise da solução reacional neste momento indicou que a porcentagem de excesso enantiomérico (% ee) de L-glufosinato na solução reacional era de 92%. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, evaporada rotativamente para remover o solvente, adicionada com etanol a 95% (300 mL) e aquecida a refluxo até o produto bruto estar completamente dissolvido. A mistura foi resfriada e cristalizada, filtrada e seca para obter o composto de L- glufosinato (rendimento: 69%, 97% ee).
[0084] Além das aqui descritas, de acordo com a descrição anterior, várias modificações à presente invenção seriam evidentes para os versados na técnica. Tais modificações destinam-se a enquadrar-se dentro do escopo das reivindicações em anexo. Cada referência aqui citada (incluindo todas as patentes, pedidos de patente, artigos de periódicos, livros e quaisquer outras descrições) é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Claims (28)
1. Método para preparar glufosinato de fórmula (I) ou um sal, um enantiômero do mesmo ou uma mistura dos enantiômeros em todas as proporções, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a). reagir um composto de fórmula (II) ou um sal, um enantiômero do mesmo ou uma mistura dos enantiômeros em todas as proporções, com um ou mais compostos de fórmula (III) ou uma mistura; a mistura sendo uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); b) reagir o intermediário, isolado ou não, na presença de água e um ácido ou uma base para obter o glufosinato (I) ou um sal, um enantiômero do mesmo ou uma mistura dos enantiômeros em todas as proporções; em que quando PG é um grupo de proteção amino, uma etapa de remover o grupo de proteção amino pode ser adicionalmente compreendida; em que Hal1 e Hal2 são, cada um, independentemente halogênio; PG é hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente alquila, fenila ou fenila substituída, e quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), ou quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), R2 é R3 ou R4; e o átomo de carbono quiral é marcado com *.
2. Método para preparar glufosinato enantiomericamente puro de fórmula (I) ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a1) reagir um composto enantiomericamente puro de fórmula (II) ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula (III), ou um ou mais compostos de fórmula (III) ou uma mistura; a mistura sendo uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V); b1) reagir o intermediário, isolado ou não, na presença de água e um ácido ou uma base para obter o glufosinato (I) enantiomericamente puro ou um sal do mesmo; em que quando PG é um grupo de proteção amino, uma etapa de remover o grupo de proteção amino pode ser adicionalmente compreendida; em que Hal1 e Hal2 são, cada um, independentemente halogênio; PG é hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente alquila, fenila ou fenila substituída, e quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), ou quando a mistura compreende a mistura de um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), R2 é R3 ou R4; e o átomo de carbono quiral é marcado com *.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção enantiomérica é (L):(D)-enantiômero ou (D):(L)-enantiômero de 50,5:49,5 a 99,5:0,5.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que PG é hidrogênio.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Hal1 ou Hal2 é um átomo de cloro.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente C1-C6 alquila, preferencialmente C1-C4 alquila.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 ou R2 ou R3 ou R4 é etila.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a mistura é uma mistura de um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a proporção molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (III) é (0,9-1,1):1 ou (0,05-1,1):1; ou a mistura é uma mistura de um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a proporção molar dos compostos de fórmula (V) para os compostos de fórmula (III) é (0,9-1,1):1 ou (0,05- 1,1):1; ou a mistura é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), e a relação molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (V) é (0,9 -1.1):1.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que na etapa a) ou a1), a temperatura de reação é de 20 a 200°C, preferencialmente de 90 a 140°C.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a etapa a) ou a1) é realizada na presença de uma base.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base na etapa a) ou a1) é uma base orgânica selecionada a partir do grupo que consiste em amina orgânica, piridina ou um derivado de piridina com 1 a 3 substituintes ligados a um ou mais átomos de carbono no heterociclo, piperidina ou um derivado de piperidina com 1 a 3 substituintes ligados a um ou mais átomos de carbono no heterociclo ou amônia.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a base orgânica é selecionada a partir do grupo que consiste em trietilamina, piperidina ou piridina.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que na etapa a) ou a1), a proporção molar da base para as quantidades totais do composto de fórmula (III) e do composto de fórmula (V) é (1-10):1.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que na etapa a) ou a1), a reação é realizada sob uma condição livre de solvente ou em um solvente inerte.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que na etapa a) ou a1), o solvente inerte é selecionado a partir de qualquer um ou mais de solventes de benzeno, solventes de amida, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de sulfona ou sulfóxido, solventes de éter ou solventes de éster, preferencialmente, o solvente inerte é selecionado a partir de qualquer um ou mais de solventes de benzeno, solventes de amida, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de éter ou solventes de éster.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que na etapa a) ou a1), o solvente inerte é selecionado a partir de qualquer um ou mais de clorobenzeno, trimetilbenzeno, 1,4- dioxano, 1,2-dicloroetano, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona, N,N- dimetilformamida, éter de petróleo, n-heptano, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, acetato de etila e acetato de butila.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que na etapa a) ou a1), a proporção molar do composto de fórmula (III) ou da mistura para o composto de fórmula (II) é 1 :(0,8-10), preferencialmente 1: (1-3); ou a proporção molar do composto de fórmula (II) para o composto de fórmula (III) ou da mistura é 1:(0,8-10), preferencialmente 1: (1-3).
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que na etapa b) ou b1), um ácido inorgânico selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou um ácido orgânico é adicionado.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que na etapa b) ou b1), a base é uma base inorgânica selecionada do grupo consistindo em hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinoterroso, carbonato de metal alcalino, carbonato de metal alcalinoterroso, bicarbonato de metal alcalino ou bicarbonato de metal alcalinoterroso ou uma base orgânica.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a base é NaOH, KOH ou Ba(OH)2.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que na etapa b) ou b1), a temperatura de reação é de 20 a 150°C.
22. Método para preparar L-glufosinato ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (IIa) é reagido com um composto de fórmula (IIIa), e um ácido, por exemplo, ácido clorídrico é então adicionado para obter L-glufosinato.
23. Uso de um composto de fórmula (III), caracterizado pelo fato de que é na preparação de glufosinato ou um sal do mesmo, ou L- glufosinato ou um sal do mesmo: em que Hal2 e R2 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
24. Uso de um composto de fórmula (IIIa), caracterizado pelo fato de que é na preparação de glufosinato ou um sal do mesmo, ou L- glufosinato ou um sal do mesmo,
25. Mistura, caracterizada pelo fato de que é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III); ou uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (III), um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (V), em que Hal2, R2, R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, com a condição de que nenhum de R2, R3 e R4 é metila.
26. Mistura, caracterizada pelo fato de que a mistura é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (IV) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a proporção molar dos compostos de fórmula (IV) para os compostos de fórmula (III) é (0,9-1,1):1 ou (0,05- 1,1):1; ou a mistura é uma mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula (V) e um ou mais compostos de fórmula (III), e a proporção molar dos compostos de fórmula (V) para os compostos de fórmula (III) é (0,9-1,1):1 ou (0,05-1,1):1: em que Hal2, R2, R3 and R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
27. Mistura, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é dietil metilfosfonita, e o composto de fórmula (V) é dicloro(metil)fosfano.
28. Uso da mistura como definida em qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que é na preparação de glufosinato ou um sal do mesmo, ou L-glufosinato ou um sal do mesmo.
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