PT93272B - Processo para a preparacao de piridino-2-carboxamidas - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRIDIN0-2-CARB0XAMIDAS
A presente invenção diz respeito a um novo proces so para a preparação de piridino-2-carboxamidas de fórmula geral
na qual
R representa um grupo amino ou um resíduo convertível em um grupo amino, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico relativamente aos compostos em que R representa um grupo amino.
Os compostos de fórmula geral I citados anterior mente em que R representa um resíduo convertível num grupo amino são compostos intermédios valiosos e podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação d· N-(2-aminoetil)-5-cloropiri2 * / / dina-2-carboxamida, isto é de um composto de fórmula geral I na qual R representa um grupo amino. Estes compostos assim como os seus sais de adição de ácido, compatíveis do ponto de vista farmacêutico possuem uma propriedade inibidora acentuada reversível e altamente selectiva da monoamino oxidase B (MAO-B) e deste modo são apropriados para o tratamento de estados depressivos. Parkinsonismo e perturbações de memória. Está descrito um processo para a preparação de N-(2-aminoetil)-5-cloropiridino-2-carboxamida e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, entre outros dos compostos de fórmula geral I citados antes em que R representa um resíduo convertível num grupo amino assim como as suas propriedades farmacológicas com interesse, por exemplo, na memória descritiva na patente de invenção britânica N° 2163746.
O termo alquil inferior utilizado na presente descrição refere-se a hidrocarbonatos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 de preferência 1 a 4 átomos de carbono como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil. sec-butil. t-butil, pentil, hexil, heptil e outros. De um modo idêntico, os termos alquilo Cj.g e alquilo Cj_4 referem-se aos resíduos hidrocarbonatos correspondentes com 1 a 8 e. respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono. O termo alcoxi Ci_4 refere grupos alquil éter em que o grupo alquilo Cq.4 tem o significado citado antes. O termo halogéneo abrange os quatro halogéneos flúor, cloro, bromo e iodo.
O processo de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo facto de se fazer reagir a 2,5-dicloropiridina de fórmula na presença de paládio-fosfina como catalisador em que o catalisador de paládio-fosfma é preparado insitu a partir de 0.0001 a 0.5 mole % de paládio metálico ou de um complexo ou sal de paládio de valência 0. 2 ou 4 e de 0.01 a 100 moles por mole de paládio de um composto fosforoso de fórmula geral
P (R4) (R5) (R6) (R4) (R5) P-(X) -P(R4) (R5) na qual
R4. R5 e R^ representam, cada um. independentemente, um grupo alquilo C[.g, ciclo-hexilo, benzilo ou fenilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C|.4, alcoxiCq.q. trifluoro-metilo ou fenilo, e
X representa um núcleo binaftilo, um grupo
-CH2CH2-P(C6H5)-CH2-CH2.
um grupo de fórmula geral -(CH2)n- na qual n representa um número inteiro de 1 a 8 com monóxido de carbono, em que a reacção se realiza na presença de uma base no seio de um hidrocarboneto aromático, um éter ou um éster de um ácido carboxílico a uma temperatura compreendida entre cerca de 60° e 150°C e a uma pressão compreendida entre cerca de 1(P e cerca de 10^ Pa
H2X
R na qual
R tem os significados definidos antes.
e. eventualmente, de se transformar o composto de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo amino em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
O catalisador é o complexo paládio-fosfma que, se apropriado, se pode formar in situ a partir do paládio e de um elemento de ligação fosfina. Como componentes de paládio considera-se o caso do paládio metálico que é eventualmente suportado por um material veicular como o carvão ou um complexo ou um sal de paládio 0-, 2- ou tetravalente tal como o paládio-di-cloro-bis (acetonitrilo), paládio-bis (dibenzilideno-acetona),
/.
cloreto de paládio, acetato de paládio e outros. A quantidade de paládio varia de uma forma conveniente entre 0,2 e 2,0 moles %, de preferência entre 0,2 e 0,5 mole %. Como ligandos de fosfina podem considerar-se os compostos mono- e difosforosos guirais e não guirais como os descritos em Houben-Weyel, Methoden der organischen Chemie, volume EL, página 106 et seg. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1982, e Aspect Homog. Catai., 4. 145-202 (1981), especialmente os compostos de fórmula geral
P (R4) (R5) (Ró) na qual
R4, R5 e R^ representam cada um independentemente um grupo alquilo
Cj.g, ciclo-hexilo, benzilo, fenilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C|.4, alcoxi Cb4, trifluorometilo ou fenilo.
A quantidade de ligando de fosfina conveniente é compreendida entre 0,01 e 100 moles por mole de paládio de preferência t
t /
entre 0.1 e 10 . moles por mole de paládio. Para a preparação in situ do complexo paládio-fosfina o composto utilizado é de preferência o paládio-dicloro-bis (acetonitrilo). cloreto de paládio (II) ou o acetato de paládio (II).
Contudo, a utilização de um complexo de paládio já formado tal como o paládio-dicloro-bis (trifenilfosfína), paládio-tetracis (trifenilfosfína) e outros é preferível, sendo o composto mais preferido o complexo paládio-dicloro-bis (trifenilfosfina).
Λ amidação de 2.5-dicloropiridina de fórmula II com monóxido de carbono e um composto aminado de fórmula VI na presença de um catalisador paládio-fosfma pode realizar-se de uma forma conhecida. .Assim. a reacção pode realizar-se por exemplo sob condições anidras e isentas de oxigénio na presença de uma base, num dissolvente ou misturas de dissolventes inerte sob as condições reaccionais a uma temperatura entre cerca de 60° e 150° C de preferencia entre cerca de 100° e 130° C. Bases apropriadas são as bases orgânicas como as aminas terciárias, por exemplo trialquilaminas tais como as trimetilaminas. trietilaminas, etildiisopropilamina etc. dialquilarilaminas como a Ν,Ν-dimetilanilina etc, triarilaminas como as trifenilamina, tritolilamina e outras e bases inorgânicas como o carbonato de hidrogénio e sódio, o carbonato de hidrogénio e potássio, carbonato de cálcio etc, podendo o excesso da amina de fórmula VI também ser utilizado como dissolvente. Se a reacçào se realiza na presença de uma base inorgânica, a utilização de um catalisador de transferência de fase ou de um éter crown pode ser vantajosa.
A trietilamina é a base preferida. Como dissolventes podem considerar-se os hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos como o hexano, benzeno, tolueno, xileno e outros, os hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos halogenados como o cloreto de metileno, o clorobenzeno etc, éteres como o éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano e outros, cetonas como as acetonas, a propil metil cetona etc, ésteres de ácidos carboxílicos como o acetato de metilo, acetato de etilo, e outros, álcoois como t-butanol etc, dimetilformamida, dimetil sulfóxido etc.
A pressão não é crítica nesta reacção de acordo com a presente invenção e portanto ela pode realizar-se sob pressão atmosférica ou sob pressões elevadas, mas de preferência a cerca de 10^ Pa. O catalisador pode ser o complexo paládio-fosfina que é formado in situ convenientemente a partir de um componente de paládio e de um ligando de fosfína.
Como componentes paládio podem considerar-se o paládio metálico que é eventualmente ligado a um suporte material como o carvão ou por um complexo ou um sal de paládio de 0-, 2- ou tetravalente como o paládio-bis (dibenzilidenoacetona), cloreto de paládio, acetato de paládio e outros.
A quantidade conveniente do componente de paládio deve estar compreendida entre 0,0001 e 0,5 mole %, de preferência entre 0,01 e 0,1 mole %. Como ligandos de fosfina podem considerar-se os compostos mono ou difosforosos quirais ou não quirais que estão descritos em Houben-Wevl, Methoden der organischen Chemie, volume EL, página 106 et seg. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1982 e
Aspects Homog. Catai., 4, 145-202 (1981), especialmente os compostos de fórmulas gerais p (R4> (Rj) (Rfi) e (R4> (r5) P- (X) -P (R4) (r5) na qual
R4, R5 e R^ têm os significados definidos antes; e
X representa um grupo binaftilo ou representa um grupo escolhido entre
-(CH2)n-, -CH2CH2-P(C6H5)-CH2CH2-,
n representa um número inteiro de 1 a 8.
A quantidade de ligando de fosfina varia convenientemente entre 0,01 e 100 moles por mole de paládio, de preferência entre 0,1 e 10 moles por mole de paládio. Para a preparação in situ do complexo fosfma-paládio prefere-se utilizar cloreto de paládio-(II) ou acetato de paládio-(II) ou paládio-dicloro-bis (acetonitrilo e um bis (difenilfosfino)-alcano, de preferência l,3-bis-(difenilfosfíno)-propano.
A conversão dos compostos de fórmula geral I na qual R representa um resíduo convertível num grupo amino, num composto de fórmula geral I na qual R representa um grupo amino assim como a conversão deste último num sal de adição de ácido aceitável em farmácia - como referido anteriormente - está descrito previamente. por exemplo na memória descritiva da patente de invenção britânica n° 2163746.
assim como como material acordo com conhecidos.
A 2,5-dicloropiridina utilizada como material inicial o composto de fórmula geral VI que é utilizado inicial são conhecidos ou podem ser preparados de os métodos utilizados para os compostos análogos
Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção mais pormenorizadamente. Todas as temperaturas são referidas em graus
Celsius.
Exemplo 1
Introduziu-se numa autoclave 250 ml sob atmosfera de argon com 50 ml de tolueno, 5,2 ml (37,2 mmoles) de trietila11 mina, 1,2 mg (0,00Ó7 mmole) de cloreto de paládio, 5»6 mg (0,0135 mmole) de 1,3-his (difenilfosfino)-propano, 6,5 g (40,56 mmoles) de 2-aminoetil-carbamato de t-butilo e 5»0 g (33»8 mmoles) de 2,5-dicloropiridina. Após esvaziamento e pressurizaçâo repetidas com 10^ Pa de azoto introduziu-se no autoclave monox^ do de carbono a 10^ Pa e submeteu-se a aquecimento à temperatura de 130° sob agitação. Após o aquecimento durante 24 horas àquela temperatura arrefeceu-se a autoclave, abriu-se e descarregou-se obtendo-se uma suspensão laranja acastanhada que se filtrou atra vés de 50 g de gel de sílica com uma mistura a 1:1 de tolueno e éter dietílico como agente de diluição. As fracções contendo o produto pretendido, (determinadas por cromatografia em camada fina), foram reunidas e evaporadas para cerca de 150 ml e agitadas fortemente à temperatura de 70° C durante a noite com uma solução de 2 mg de cianeto de sódio em 25 ml de água a fim de separar o paládio. Em seguida evaporou-se a fase orgânica, lavou-se com água e evaporou-se. A cristalização do resíduo sólido com uma mistura de tolueno/hexano forneceu 8,51 g (rendimento 84%) de / 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etil7-carbamato de t-butilo sob a forma de cristais brancos. P.F. 1O6°-1O8° C.
Exemplo 2
Realizou-se a amidação de 5 g (33»8 mmoles) de
2,5-dicloropiridina na presença de 475 mg d® paládio-dicloro-bis (trifenilfosfina) e 355 mg de trifenilfosfina, de um modo análogo ao descrito no exemplo 1. A transformação do produto im puro, como descrito no exemplo 1 forneceu 8,83 g (rendimento
87,2 %) de l_ 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etil7“carbaniato
de t-butilo idêntico ao produto obtido de acordo com o métdo des crito no exemplo 1.
Exemplo 3
A amidação de 5 g (33,θ mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 2,0 mg de cloreto de paládio e 4,8 mg de
1,3-bis (difenilfosfino)-propano, realizou-se à temperatura de 110° de um modo análogo ao exemplo 1. A transformação do produto impuro como no exemplo 1 forneceu 9,45 g (rendimento 93,3%) de /_ 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etil7 carbamato de T-butilo que era idêntico ao produto obtido de acordo com o método descri to no exemplo 1.
Exemplo 4
A amidação de 5 g (33,θ mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 33,4 mg de acetato de paládio e 75 mg de
1,3-bis (difenilfosfino)-propano realizou-se de uma forma análoga à descrita no exemplo 1. A transformação do produto impuro co mo descrita no exemplo 1, forneceu 9,66 g (rendimento 95,4%) de J_ 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etil7-carbamato de t-butilo que era idêntico ao produto obtido de acordo com o exemplo 1.
Exemplo 5
A amidação de 5 g (33,S mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 27 mg de bis (paládio)-tris-(dibenzilidenoacetona)-cloroformio e 75 mg de 1,3-bis (difenilfosfino)-propa no realizou-se de uma forma análoga à descrita no exemplo 1. A transformação do produto impuro, como descrito no exemplo 1, for neceu 9» 20 g (rendimento de 90,8$) de [_ 2-(5-cloropiridina-2-car boxamida)-etil7-carbamato de t-butilo que era idêntico ao produto obtido de acordo com o exemplo 1.
Exemplo 6
Fez-se reagir 1,0 g (6,75 mmoles) de 2,5-dicloropiridina com 2,49 g (15,5^ mmoles) de (2-aminoetil)-carbamato de t-butilo, 197 mg de paládio-bis-(dibenzilidenoacetona) e 147 mg de 1,3-bis (difenilfosfino)-propano em 10 ml de tolueno num fra^ co de fundo redondo à temperatura de 120° sob uma atmosfera de }
monóxido de carbono durante 2,7 horas. A transformação do produto impuro realizou-se analogamente à descrição do exemplo 1 obten do-se 1,7 g (rendimento 83$) de 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etil7“Carbamato de t-butilo idêntico ao produto obtido no eexemplo 1.
Exemplo 7
A amidação de 5 g (33»8 mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 13»5 mg de paládio-dicloro-bis (acetonitri^ lo) e 80 mg de 1,3-his (difenxlfosfino)-propano em 5θ ml de tetra-hidrofurano realizou-se de um modo análogo à descrita no exem pio 1. A transformação do produto impuro, como descrito no exemplo 1, forpeceu 9»15 g (rendimento 90,3$) de l_ 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etií7-carbamato de t-butilo que era idêntico ao produto obtido de acordo com o exemplo 1.
Exemplo 8
A amidação de 5 g (33»8 mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 13» 5 mg de paládio-dicloro-bis (acetonitrjí
lo ) e 80 mg de 1,3-bis (difenilfosfino)-propano em 5θ ml d® ace tato de etilo realizou-se de um modo análogo ao descrito no exem pio 1. A transformação do produto impuro, como descrito no exemplo 1, forneceu 9»51 S (rendimento 93,9%) de / 2-(5-cloropiridina-2-carboxamida)-etil/-carbamato de t-butilo que era idêntico ao produto obtido de acordo com o exemplo 1.
Exemplo 9
A amidação de 5 g (33,® mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 137 mg de iodeto de tetrabutilamónio e
3,12 g de carbonato de hidrogénio e sódio, realizou-se de um modo análogo ao descrito no exemplo 2. A transformação do produto impuro como descrito no exemplo 1, forneceu 7,53 g (rendimento 74,3%) de J_ 2-(5-cloropiridina-2-carboxamido)-etil7-carbamato de t-butilo idêntico ao produto obtido de acordo com o exemplo 1.
Exemplo 10
A amidação de 5 g (33,® mmoles) de 2,5-dicloropiridina na presença de 12,1 g (202 mmoles) de etilenodiamina, 8,8 mg de paládio-dicloro-bis (acetonitrilo) e 21 mg de 1,3-bis (difenilfosfina)-propano realizou-se à temperatura de 110° de um mo do análogo ao descrito no exemplo 1. Após a adição de 1,91 g (35,5 mmoles) de metilato de sódio e evaporação da mistura reaccional obtiveram-se, por extracção com ácido clorídrico 3^ e sub sequente basificação da solução aquosa ácida 5,θ5 g (rendimento 75%) de N-(2-aminoetil)-5-cloropiridina-2-carboxamida; o conteúdo de acordo com o HPLC foi 98,2% em peso de N,Ν'-etileno—bis (5-cloro-2-piridinocarboxamida): 1% (por cromatografia gaso!
sa). A conversão da base livre com cloreto de hidrogénio em metanol no respectivo cloridrato e cristalização com metanol/éter dietílico, forneceu o cloridrato de N-(2-aminoetil)-5-cloropird. dina-2-carboxamida sob a forma de cristais brancos. P.F. 191°-195° C.
Exemplo 11
A amidação de 10 g (67,6 mmoles) de 2,5-dicloropi ridina na presença de 13,2 g (87,8 mmoles) de N-benziletilenodia mina, 11,5 S de cloreto de paládio e 26,5 mg de 1,3-bis (difenil. fosfino)-propano realizou-se à temperatura de 110° de um modo análogo ao descrito no exemplo 1. Por extracção da mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N e subsequente basificação da solução aquosa ácida obteve-se N-/. 2-(benzilaraino)-etil7-5-clorop.i ridina-2-carboxamida sob a forma de um óleo amarelo pálido que sob agitação em hexano, forneceu l6,6l g (rendimento 85$) de N2-(benzilamino)-etil7-5-cloropiridina-2-carboxamida sob a for ma pura de cristais amarelos pálido. P.F. 45°-46° C.
Exemplo 12
Balão de sulfonação de 10 litros, equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador intensivo, funil de carga, entrada de ar e tubo de cloreto de cálcio, foi carregado sob atmosfera de argon com 1,850 kg (l2,5 mmoles) de 2,5-dicloropiridina, 4,600 1 de dietilamina e 1,395 kg (16,25 mmoles) de
2-metil-3-butin-2-ol. Obteve-se uma solução amarela a que se ad_i cionou sob agitação 1,4 g (7,5 mmoles) de iodeto de cobre-(l) assim como 26,3 g x37»5 mmoles) de paládio-dicloro-bis (trif enil16
L· ί
fosfina). A suspensão fina foi em seguida aquecida a refluxo (cerca de 70°) e o curso da reacção foi controlado por croma tografia em camada fina e cromatografia gasosa. Após 24 horas a mistura reaccional arrefeceu para 20° num banho de gelo. 0 sólido (cloridrato de dietilamina) retirou-se por filtração e lavou-se três vezes com 700 ml de dietilamina de cada vez.
sólido não continha nem produto nem paládio (< 4 ppm) e foi rejeitado. Reuniram-se os filtrados e evaporaram-se à tempera tura de 40° sob pressão reduzida. Deste modo obtiveram-se 2,905 Rg d® ura resíduo castanho escuro que se tornou sólido à temperatura de 20°, e cuja pureza de acordo com cromatografia gasosa (ISTD) era de 76,1$ (g/g).
Dissolveram-se 950 g do alcinol impuro em 2,3001 de tolueno e colocou-se esta solução numa ampola de decantação de 5 1· Em seguida introduziram-se 500 ml de tolueno em cada uma de duas ampolas de decantação de 3 litros. Subsequentemente introduziram-se três porções de 1 1 de água desionizada e deixoii -se a sobrenadar nas três ampolas de decantação, em cada caso com boa intermistura. As fases aquosas rejeitaram-se e trataram -se as fases orgânicas em frascos de 6 litros de 4 tubuladuras equipados com agitador mecânico e termómetro, com 12 g (0,25 mole) de cianeto de sódio, 600 ml de água desionizada e 1,2 g de brometo de tetrabutilamónio. A mistura obtida na segunda fase agitou-se rigorosamente à temperatura de 25° durante 24 horas.
Em seguida separaram-se as duas fases e lavou-se a fase aquosa com 1 1 de tolueno. Lavaram-se as duas fases orgânicas sucessivamente com 2,5 1 de água desionizada. Reuniram-se as fases or-
gânicas e secaram-se com 250 g de sulfato de sódio e filtrou-se a suspensão obtida. Lavou-se o sólido com 250 ml de tolueno à temp^ ratura de 40° sob pressão reduzida, obtendo-se deste modo 921 g de 4-(5-cloro-2-piridil)-2-metil-3-butin-2-ol sob a forma de um óleo castanho escuro que cristalizou após repouso. Este produto impuro (rendimento bruto 115%; conteúdo por cromatografia gasosa cerca de 87%) foi utilizado directamente na fase seguinte.
Trataram-se 450 g (2,0 moles) de alcinol num balão de sulfonação de 10 1, equipado com um agitador mecânico, termóme^ tro, condensador de refluxo, entrada de ar, trataram-se sob atmo^ fera de argon com 7 1 de água desionizada a uma temperatura entre (7O°-8O°), obtendo-se deste modo uma emulsão amarela após agitação. Em seguida, adicionaram-se 1,043 kg (6,6 moles) de permanganato de potássio em fracções entre 50 e 75 g de maneira a que a temperatura interna se mantivesse entre 70° a 80° durante a adição: cerca de 2 horas. 0 decurso da reacção foi controlado por cromatografia em camada fina. A mistura reaccional foi mantida a cerca de 80° com um banho de óleo (100°) até a reacção completa terminar. Em seguida, a mistura reaccional filtrou-se ainda quente e lavou-se o dióxido de manganêsio seis vezes com 1 1 de água desionizada à temperatura de(cerca de 90°) de cada vez. Concentrou-se o filtrado para um volume de 7 1 à temperatura de 40° sob pressão reduzida. Eliminaram-se os vestígios do dióxido de manganésio no concentrado por filtração através de papel fino.
Adicionou-se ao filtrado, num balão de sulfonação de 10 litros, equipado com um agitador mecânico, termómetro, con densador de refluxo, eléctrodo de pH, funil de carga e entrada
de gás lentamente gota a gota sob atmosfera de argon e agitação à temperatura de 20°, 365 ml de ácido clorídrico (puro) até à ob tenção de um pH de 3. Após a adição do ácido clorídrico se compl£ tar (cerca de 4-5 minutos) arrefeceu-se a suspensão para 4° em banho de gelo e agitou-se durante uma hora. 0 sólido foi filtrado em seguida lavado com 2,100 1 de água desionizada (arrefecida em gelo). Secou-se o resíduo a 5θ° durante a noite a pressão redu zida. Obtiveram-se 289 g (rendimento 90$) do ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico sob a forma de um pó beige claro.
Num balão de sulfonação de 10 1 de 4-tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro condensador de refluxo, funil de carga com pressão equilibrada e entrada de gás introduziram-se 567 g (3» 6 moles) de ácido 5-cloropiridina-2-carb<) xílico que se misturaram com 4,540 1 de 2-butanol sob atmosfera de árgon. À solução obtida adicionaram-se sob agitação 67 ml de acido sulfurico concentrado e em seguida aqueceu—se a mistura a refluxo, controlando—se o curso da reacção por cromatografia gasosa. Após 3,5 horas estavam ainda presentes cerca de 4$ de ácido na mistura, como verificado por cromatografia gasosa. Substituiu—se o condensador ascendente por um condensador descendente e adicionou-se gota a gota 1 1 de 2-butanol durante 2,5 horas, enquanto, simultaneamente se destilavam 2 1 do dissolvente da mistura reaccional. Detectaram-se 97$ de éster e 1,5$ do ácido na mistura reaccional por cromatografia gasosa. Após eliminação por destilação de mais 1,5 1 do dissolvente arrefeceu-se a mistu ra reaccional para 25o em banho de gelo e submeteu-se a tratamen to num recipiente de 20 litros sob agitação com 4 1 de tolueno e
uma solução de 303 g de carbonato de hidrogénio e sódio em 4 1 de água desionizada. Carregaram-se mais três recipientes de 20 1 sob agitação com 1 1 de tolueno e lavaram-se as fases orgânicas na S£ quência com a fase aquosa proveniente do primeiro recipiente de agitação assim como por três vezes com 1 1 de água desionizada de cada vez. Rejeitaram-se as fases aquosas. Reuniram-se as fases or gânicas e secaram-se com 1 kg de sulfato de sódio. 0 agente de se cagem foi-lhe retirado por filtração e o filtrado evaporado a uma temperatura entre 30° β 5θ° sob pressão reduzida, obtendo-se 809 g do produto impuro sob a forma de um óleo castanho. Submeteram-se 767 g do produto impuro a uma destilação sob alto vácuo. As fracções principais apresentaram uma ebulição entre 86 e 8^0,1 Pa. Deste modo obtiveram-se 693 g de um destilado amarelo pálido (ren dimento de 5-cloropiridino-2-carboxilato de 2-butilo, que forma uma massa solida à temperatura de 25°, com uma pureza de 98,3% por cromatografia gasosa.
Num balão de 4 tubuladuras de 10 litros para sulfonação, equipado com agitador mecânico, termómetro, entrada de gás, introduziram-se sob atmosfera de árgon 692 g (3»2 moles) de 5 cloropiridina-2-carboxilato de 2-butilo e 7 1 de etileno diami^ na obtendo—se uma solução límpida sob agitação enquanto a temperatura interna aumentou lentamente de 22° para um máximo de 30° durante a agitação. 0 decurso da reacção foi seguido por cromato grafia gasosa. Após o período reaccional de 3 horas (a temperatu ra interna permanecia a 27°) a solução reaccional foi evaporada a uma temperatura entre 30° θ 40° sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação - um óleo amarelo límpido - pesava 753 g. In20
troduziram-se num recipiente de agitação de 20 litros e em duas ampolas de decantação de 5 litros respectivamente, 2,250 1 de ácido clorídrico 3N arrefecido com gelo, 750 ml de ácido clorídrico 1,5 N e 750 ml de água desionizada. 0 resíduo da evaporação (753 g de um óleo amarelo límpido) foi tratado em seguida com 1,500 1 de cloreto de metileno e a solução obtida adicionada para o recipiente de agitação. Após mistura de duas fases o valor do pH da fase aquosa era cerca de 1. Em seguida, a fase orgâ nica do recipiente de agitação assim como as duas porções de 1,5 1 de cloreto de metileno foram transferidas em sequência e bem misturadas no recipiente de agitação e nas duas ampolas de decan tação. Reuniram-se as fases aquosas no recipiente de agitação e ajustaram-se para um pH de cerca de 11 mediante a adição de 3 1 de solução de hidróxido de sódio 3 N arrefecido em gelo. Introdu ziram-se nas duas ampolas de decantação duas porções de 750 ml de solução de cloreto de sódio semi-saturado. Em seguida, para cada caso com boa mistura, fizeram-se passar seis porções de 1,5 1 de cloreto de metileno no recipiente de agitação e nas duas am polas de decantação. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se sobre 50θ g de sulfato de sódio. Retirou-se por filtração o agen te de secagem e evaporou-se o filtrado a uma temperatura entre 30° e 40° sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso amarelo secou-se a 4θ°/θ,1 Pa durante mais 15 horas pesando 6l6 g (3,08 moles), que cristalizaram após repouso à temperatura de 20° C. Diai solveram-se os cristais em 3,2 1 de metanol à temperatura de 20°. Adicionaram-se 688 ml de ácido clorídrico metanólico 4,48 N (3,08 moles) numa só fracção à solução enquanto arrefecida em
banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos e aqueceu-se em seguida a suspensão resultante para a temperatura de 50° obtendo-se deste modo uma solução transparente. Adicionaram-se em seguida 5»θ I de éter metil t-butílico, durante 30 minutos (pré-aquecido a 50°). Obteve-se uma suspensão que se manteve à temperatura de 20° (durante cerca de 1 h e 3θ m) e em seguida arrefeceu-se para uma temperatura entre 0° e 5° por meio de um banho de gelo. Retirou-se a fase sólida em seguida por filtração, lavou-se com 1,100 1 de éter do petróleo (baixa ebulição). Secaram-se em seguida os cristais para se obter peso constante, à tem peratura de U0° numa estufa de secagem por vácuo e em seguida pesaram-se 693 S do produto cristalizado (rendimento 95$) · Para pos^ terior purificação, submeteram-se os cristais a aquecimento à tem peratura de 55° em 3» 6 1 de metanol e dissolveram-se. Sob agitação vigorosa adicionaram-se gota a gota durante 1 h e 3θ m»
5,500 1 de éter t-butil metxlico (pré-aquecido à temperatura de 50°), pelo que a mistura foi semeada de cristais puros do produto final após adição de 1,5 1 de dissolvente. A suspensão obtida manteve-se arrefecida a cerca de 20° (durante cerca de lhe 30 m), após o que se arrefeceu para uma temperatura entre 0° e 5° por meio de um banho de gelo. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com 1,1 1 de pentano, obtendo-se o cloridrato de N-(2-aminoetil)-5-cloropiridino-2-carboxamida que se secou sobre alto vácuo à temperatura de 50°/l Pa durante dias pesando em seguida 665 g (rendimento 87$). P.F. 197°-199° C.
Exemplo 13
Colocaram-se 9»0 ml (80 mmoles) de 1-hexino e /
6,0 g (40 tnmoles) de 2,5-dicloropiridina em 80 ml de dietilamina, sob atmosfera de argon, obtendo-se assim uma solução amarela pálida. Adicionou-se de seguida 0,40 g (l,5 nunole) de trifenilfo^ fina, 0,04 g (0,02 mmole) de iodeto de cobre-(l) assim como 0,24 g (0,9 mmole) de paládio-dicloro-bis (trifenilfosfina). A solução alaranjada obtida foi em seguida aquecida a refluxo durante 24 h<) ras sob agitação. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para 25° e evaporada à temperatura de 40° sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo castanho com 5θ ml de etanol e evaporou—se no vamente. Filtrou-se o produto impuro sobre 5θ S de gel de sílica com 700 ml de hexano/tolueno a (l:l) e evaporou-se o eluato à tem peratura de 50° sob pressão reduzida. Em seguida destilou-se o r£ síduo num tubo de bolha à temperatura de 190°/2600 Pa. Obtiveram-se 6,8 g de 2-hexinil-5-cloropiridina sob a forma de um óleo ama relo .
Exemplo 14
Agitaram-se à temperatura de 20° sob atmosfera de argon, 1,2 ml (10 mmoles) de trimetilsililacetileno 40 ml de di£ tilamina e 1,5 g (10 mmoles) de 2,5-dicloropiridina. Obteve-se uma solução incolor que se adicionou a 0,1 g (0,4 mmoles) de trifenilfosfina, 0,01 g (0,05 mmole) de iodeto de cobre-(l) e 0,06 g (o,25 mmole) de paládio-dicloro-bis (acetonitrilo). Em seguida aqueceu-se a solução reaccional a refluxo durante 5 horas sob agiu tação. Após arrefecimento para 25o evaporou-se a solução reaccio nal a 40° sob pressão reduzida. Adicionaram-se em seguida 50 ml de etanol no resíduo e evaporou-se de novo a mistura. Filtrou-se o produto impuro sobre 30 g de gel de sílica com acetato de etif - 23 lo e evaporou-se o eluato obtendo-se deste modo 1,6 g de um líquido castanho, cujo 1,0 g se destilou num tubo de bolha a temperatura de 70°/0,l Pa obtendo-se deste modo a fracção principal de 0,6 g constituída por 2-trimetilsililetinil-5-cloropiridina que solidificou após repouso.
Colocaram-se sob uma atmosfera de gás inerte 0,10 g (O,5 mmole) de 2-trimetilsililetinil-5-cloropiridina,
O, 01 g de lauril sulfato de sódio e 2 ml de água desionizada.
Em seguida adicionaram-se 0,25 g (15 ramoles) de permanganato de potássio à temperatura de 23° sob agitação. Após 2 horas tratou-se a mistura reaccional com solução aquosa de bissulfito de sódio (cerca de 40$) até, após filtração de uma amostra através de papel de filtro, desaparecer a cor violeta do permanganato. Filtrou-se a suspensão através de uma camada de Dicalite e ajustou-se o pH do filtrado para 3 com ácido clorídrico aquoso 1 N, obtendo-se assim uma suspensão branca. Arrefeceu-se esta em banho de gelo e filtraram-se os cristais. Submeteram-se os cristais a tratamento com 1 ml de água desionizada e arrefeceu-se novamen te a suspensão para 0° e filtraram-se os cristais. Evaporaram-se duas vezes do metanol/tolueno sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob alto vácuo. Obtiveram-se 17 mg do ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico sob a forma de um resíduo sólido branco.
P. F. 171°-172° C.
Exemplo 15
Realizou-se a carbonilação de 5,0 g (33,8 mmoles) de 2,5-dicloropiridina em 50 ml de metanol/trietilamina a (l:l) na presença de 0,47 g de paládio-dicloro-bis (trifenilfosfina) a temperatura de 110°, de um modo análogo ao descrito no exemplo
1.
A transformação do produto impuro de acordo com o exemplo 1 forneceu 2,86 g (rendimento 49%) de 5-doropiridina-2-carboxilato de metilo impuro, que por cristalização com hexano forneceu 5-doropiridina-2-carboxilato de metilo puro sob a forma de cristais brancos. P.F. 83°-86° C.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. - Processo para a preparação de piridina-2-carboxamidas de fórmula geral na qual
    R representa um grupo amino ou um resto convertível em um grupo amino, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2,5-dicloropirídina de fórmula
    II na presença de paládio-fosfina como catalisador em que o catalisador de paládio-fosfina é preparado in situ a partir de 0,0001 a 0,5 mole % de paládio metálico ou de um complexo ou sal de paládio de valência 0, 2 ou 4 e de 0,01 a 100 moles por mole de paládio de um composto fosforoso de fórmula geral h
    -frP (114)(115)(1¼) e (R4)(R5)P-(X)-P(R4)(R5) na qual
    R4, R5 e representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo Cpg, ciclo-hexilo, benzilo ou fenilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_4, alcoxiCj.4, trifluoro-metilo ou fenilo, e
    X representa um núcleo binaftilo, um grupo
    -CH2CH2-P(C6H5>CH2<H2, o
    um grupo de fórmula geral -(CH2)n- na qual n representa um número inteiro de 1 a 8 com monóxido de carbono, em que a reacção se realiza na presença de uma base no seio de um hidrocarboneto aromático, um éter ou um éster de um ácido carboxilico a uma temperatura compreendida entre cerca de 60° e 150°C e a uma pressão compreendida entre cerca de 10^ e cerca de 10? Pa
    H2N
    R
    L
    7T na qual
    R tem os significados definidos antes, e, eventualmente, de se transformar o composto de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo armno em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a base ser trietilamina.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção no seio de tolueno, tetra-hidrofurano ou acetato de etilo.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 100° e 130°C.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a uma pressão de cerca de 10^ Pa.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar cloreto de paládio (H) ou acetato de paládio (Π) e um bis(difenilfosfino)alcano para a preparação do catalisador de paládio-fosfina.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o bis(difenilfosfino)-alcano ser o (difenilfosfino)-propano.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar 0,01 a 0,1% do componente paládio e 0,1 a 10 moles do ligando fosfina por mole de paládio.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como o composto amino de fórmula geral VI, citada antes, a etflenodiamina ou o (2-aminoetfl)-carbamato de t-butilo.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R representar um resto transformável em um grupo amino e de compreender ainda a transformação do referido resto em um grupo amino.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520325A1 (de) * 1991-06-28 1992-12-30 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Verwendung von Monoaminoxidase-B-Hemmern zur Verhütung und Behandlung von Entzugserscheinungen nach Alkohol- und Drogenmissbrauch
PT798296E (pt) * 1996-03-21 2004-04-30 Lonza Ag Processo para a producao de arilamidas de acidos carboxilicos heteroaromaticos
SK283920B6 (sk) 1996-03-28 2004-05-04 Lonza Ag Spôsob výroby arylamidov heteroaromatických karboxylových kyselín
US5900484A (en) 1996-09-18 1999-05-04 Lonza Ag Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids
EP0806415B1 (de) * 1996-05-09 2000-02-16 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Arylamiden heteroaromatischer Carbonsäuren
CA2209392C (en) * 1996-07-23 2007-02-20 Yves Bessard Process for preparing pyridinecarboxylic esters
TW575563B (en) * 1997-08-19 2004-02-11 American Cyanamid Co Process for the preparation of pyridyl carboxylic amides and esters
CN1162404C (zh) * 1998-11-20 2004-08-18 先灵公司 合成用于制备三环化合物的中间体的方法
US6372909B1 (en) 1998-11-20 2002-04-16 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
WO2007008963A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
WO2008010794A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide
WO2008010796A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2749350A (en) * 1953-03-30 1956-06-05 Phillips Petroleum Co Selective oxidation of nitrogen-containing heterocyclic compounds
GB1418172A (en) * 1972-02-07 1975-12-17 Microbial Chem Res Found 5-haloalkyl- picolinic acid and process of production thereof
IL62794A0 (en) * 1980-06-02 1981-07-31 American Cyanamid Co Substituted nicotinic acid esters and salts thereof and their use as herbicidal agents
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
JP3000220B2 (ja) * 1987-03-14 2000-01-17 日本農薬株式会社 カルボン酸の製造法

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