JPH10231286A - 光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル） 酢酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル） 酢酸エステル誘導体の製造方法Info
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- JPH10231286A JPH10231286A JP9072570A JP7257097A JPH10231286A JP H10231286 A JPH10231286 A JP H10231286A JP 9072570 A JP9072570 A JP 9072570A JP 7257097 A JP7257097 A JP 7257097A JP H10231286 A JPH10231286 A JP H10231286A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗欝剤の鍵中間体である光学活性２−フェニ
ル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体を
より簡単な、しかも経済的により安価に製造する方法を
提供する。 【解決手段】下式（１） 【化１】 （１） （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１−４の低級アルキル
基あるいは炭素数１−４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ
２は炭素数１−４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素
原子あるいはアミノ基の保護基を示す）で表される２−
フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エステ
ル誘導体を第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下に不斉水
素化し、下式（２） 【化２】 （２） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同じ）で表される光
学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸
エステル誘導体を製造する。
ル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体を
より簡単な、しかも経済的により安価に製造する方法を
提供する。 【解決手段】下式（１） 【化１】 （１） （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１−４の低級アルキル
基あるいは炭素数１−４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ
２は炭素数１−４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素
原子あるいはアミノ基の保護基を示す）で表される２−
フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エステ
ル誘導体を第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下に不斉水
素化し、下式（２） 【化２】 （２） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同じ）で表される光
学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸
エステル誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記抗欝薬の鍵中
間体である光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリ
ジニル）酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
間体である光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリ
ジニル）酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗鬱薬として既に、スレオ−２−フェニ
ル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸メチルエステル・
塩酸塩（商品名リタリン）がラセミ体の形で販売されて
いる。また、特定の立体異性体のほうが、異なる立体異
性体よりも５倍程度薬理活性が高いことも知られてい
る。（米国特許第２９５７８８０号明細書） 一方、２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸
メチルの構造解析について研究が進み、この化合物の光
学活性体の絶対配置についての成果が報告されている
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，２６６，１９６
９．）。
ル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸メチルエステル・
塩酸塩（商品名リタリン）がラセミ体の形で販売されて
いる。また、特定の立体異性体のほうが、異なる立体異
性体よりも５倍程度薬理活性が高いことも知られてい
る。（米国特許第２９５７８８０号明細書） 一方、２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸
メチルの構造解析について研究が進み、この化合物の光
学活性体の絶対配置についての成果が報告されている
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，２６６，１９６
９．）。
【０００３】前記光学活性体の合成法は、例えば、 １）フエニルアセトニトリルと２−クロロピリジンをナ
トリウムアミド存在下、縮合反応を行ったのち、加水分
解、還元反応を行い、２−フェニル−２−（２’−ピペ
リジニル）酢酸アミドとし、（米国特許第２５０７３６
１号明細書）、次いで、再結晶法により２種類のラセミ
体に分け、光学活性酒石酸を用いて光学分割し、加水分
解、エステル化反応により合成する方法（米国特許第２
９５７８８０号明細書）、 ２）光学活性クロロフェニラミンをホフマン分解反応
し、オレフィン体とした後、さらにオゾン酸化反応し合
成する方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，５６，１６８
９，１９６７）、などがある。しかし、どちらの方法も
煩雑な操作が要求され、さらに高価な光学分割剤や光学
活性体を使用しなければならない。このような状況にお
いて、より簡単な方法で、しかも経済的により安価な方
法で前記光学活性体を得る製法の開発が望まれていた。
トリウムアミド存在下、縮合反応を行ったのち、加水分
解、還元反応を行い、２−フェニル−２−（２’−ピペ
リジニル）酢酸アミドとし、（米国特許第２５０７３６
１号明細書）、次いで、再結晶法により２種類のラセミ
体に分け、光学活性酒石酸を用いて光学分割し、加水分
解、エステル化反応により合成する方法（米国特許第２
９５７８８０号明細書）、 ２）光学活性クロロフェニラミンをホフマン分解反応
し、オレフィン体とした後、さらにオゾン酸化反応し合
成する方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，５６，１６８
９，１９６７）、などがある。しかし、どちらの方法も
煩雑な操作が要求され、さらに高価な光学分割剤や光学
活性体を使用しなければならない。このような状況にお
いて、より簡単な方法で、しかも経済的により安価な方
法で前記光学活性体を得る製法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
課題は、光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジ
ニル）酢酸エステル誘導体を簡単に、しかも経済的に安
価に合成する手段を提供することにある。
課題は、光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジ
ニル）酢酸エステル誘導体を簡単に、しかも経済的に安
価に合成する手段を提供することにある。
【０００５】
【課題が解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく鋭意研究するなかで、特定の化合物に注目
し、該化合物を出発原料とすると、上記光学活性２−フ
ェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導
体が簡単に調製できる点も見いだした。即ち、本発明
は、一般式 （１）
を解決すべく鋭意研究するなかで、特定の化合物に注目
し、該化合物を出発原料とすると、上記光学活性２−フ
ェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導
体が簡単に調製できる点も見いだした。即ち、本発明
は、一般式 （１）
【化４】 （１） （式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基
あるいは炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原
子あるいはアミノ基の保護基を示す。）で表される２−
フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エステ
ル誘導体を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下に、不
斉水素化することを特徴とする一般式（２），
あるいは炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原
子あるいはアミノ基の保護基を示す。）で表される２−
フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エステ
ル誘導体を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下に、不
斉水素化することを特徴とする一般式（２），
【化５】 （２） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じであり、 ＊
は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性２−フェ
ニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体
の製造方法、である。
は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性２−フェ
ニル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体
の製造方法、である。
【０００６】
【実施の態様】本発明の出発化合物は、一般式 （１）
【化６】 （１） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じである。）で
表される２−フェニル−２−（２’−ピペリジニリデ
ン）酢酸エステル誘導体である。式中、Ｒ１の低級アル
キル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基など
の炭素数１〜４の低級アルキル基、低級アルコキシ基と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などの炭素数１〜４の低級アルコキシ基が挙げら
れ、Ｒ２の低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基が
挙げられ、Ｒ３のアミノ基の保護基としては、ベンジル
オキシカルボニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基、
ベンジル基などが挙げられる。
表される２−フェニル−２−（２’−ピペリジニリデ
ン）酢酸エステル誘導体である。式中、Ｒ１の低級アル
キル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基など
の炭素数１〜４の低級アルキル基、低級アルコキシ基と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などの炭素数１〜４の低級アルコキシ基が挙げら
れ、Ｒ２の低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基が
挙げられ、Ｒ３のアミノ基の保護基としては、ベンジル
オキシカルボニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基、
ベンジル基などが挙げられる。
【０００７】上記式（１）で表される化合物は、例えば
式（４）
式（４）
【化７】 （４） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じである。）で
表される７−Ｎ−置換アミノ−３−オキソ−２−置換フ
ェニルヘプタン酸エステルを、環化させることにより製
造される。
表される７−Ｎ−置換アミノ−３−オキソ−２−置換フ
ェニルヘプタン酸エステルを、環化させることにより製
造される。
【０００８】この式（１）で表される化合物は、例えば ａ）式（４）で示される化合物のアミノ基の保護基をは
ずし（以後、脱保護という）、ついで、式（４）で示さ
れる化合物の３位と７位の炭素とを環化させる反応に
て、式（１）で表される化合物を製造することもでき
る。 ｂ）上記脱保護と、前記３位と７位の炭素とを環化させ
る反応とが明瞭に分けることなく、式（１）で表される
化合物を製造することもできる。 ｃ）さらに、式（４）で表される化合物の３位と７位の
炭素とを環化させることにより式（１）で表される化合
物を製造することもできる。
ずし（以後、脱保護という）、ついで、式（４）で示さ
れる化合物の３位と７位の炭素とを環化させる反応に
て、式（１）で表される化合物を製造することもでき
る。 ｂ）上記脱保護と、前記３位と７位の炭素とを環化させ
る反応とが明瞭に分けることなく、式（１）で表される
化合物を製造することもできる。 ｃ）さらに、式（４）で表される化合物の３位と７位の
炭素とを環化させることにより式（１）で表される化合
物を製造することもできる。
【０００９】かくして製造された式（１）で示される化
合物を出発物質として、光学活性ホスフィンを配位子と
する第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下、不斉水素化反
応させ、式（２）
合物を出発物質として、光学活性ホスフィンを配位子と
する第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下、不斉水素化反
応させ、式（２）
【化８】 （２） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じである）で表
される光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニ
ル）酢酸エステルを製造する。
される光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニ
ル）酢酸エステルを製造する。
【００１０】この光学活性２−フェニル−２−（２’−
ピペリジニル）酢酸エステル類は、表１にて示されるよ
うに、４種類の立体異性体がある。
ピペリジニル）酢酸エステル類は、表１にて示されるよ
うに、４種類の立体異性体がある。
【表１】
【００１１】本発明では、これらすべての異性体を調製
することができるが、とくにエリスロ体である一般式
（５）（（２Ｓ，２’Ｒ）−２−フェニル−２−（２’
−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体）の化合物を容易
に得ることができる。
することができるが、とくにエリスロ体である一般式
（５）（（２Ｓ，２’Ｒ）−２−フェニル−２−（２’
−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体）の化合物を容易
に得ることができる。
【化９】 （５） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じである）
【００１２】本発明の第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体は、下
記のものが含まれる。まず、一般式 （３） ＭｍＬｎＸｑＱｒＹｓ （３） （式中Ｍはルテニウム原子、イリジウム原子、ロジウム
原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子であり、Ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、カルボン酸誘導体残基から
選ばれ、Ｑはエチレン、１，５−オクタジエン、ベンゼ
ン、ｐ−シメン、メシチレン等から選ばれ、Ｙはハロゲ
ンイオン、ＣｌＯ４−、ＢＦ４−、ＰＦ６−から選ばれ
る陰イオンであり、ｍ、ｎ、ｓは１または２を示し、ｒ
は０または１を示し、ｑは０、１または２を示す。）で
表される錯体である。ここでカルボン酸誘導体残基と
は、一般式Ｒ５ＣＯ２ （６） （式中、Ｒ５はメチル基、トリフルオロメチル基、トリ
ブロモメチル基，ｔ−ブチル基を示す）で表される基を
いう。
記のものが含まれる。まず、一般式 （３） ＭｍＬｎＸｑＱｒＹｓ （３） （式中Ｍはルテニウム原子、イリジウム原子、ロジウム
原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子であり、Ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、カルボン酸誘導体残基から
選ばれ、Ｑはエチレン、１，５−オクタジエン、ベンゼ
ン、ｐ−シメン、メシチレン等から選ばれ、Ｙはハロゲ
ンイオン、ＣｌＯ４−、ＢＦ４−、ＰＦ６−から選ばれ
る陰イオンであり、ｍ、ｎ、ｓは１または２を示し、ｒ
は０または１を示し、ｑは０、１または２を示す。）で
表される錯体である。ここでカルボン酸誘導体残基と
は、一般式Ｒ５ＣＯ２ （６） （式中、Ｒ５はメチル基、トリフルオロメチル基、トリ
ブロモメチル基，ｔ−ブチル基を示す）で表される基を
いう。
【００１３】上記錯体に、式ＮＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ
６，Ｒ７，Ｒ８は同一あるいは異なっていてもよく、炭
素数が１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ
８のなかの二つが窒素原子とともに複素環を形成しても
よい）が配位した錯体も、本発明の錯体に含まれる。こ
のＮＲ６Ｒ７Ｒ８で表される化合物の好ましい例として
は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルピペリジンなどが挙げられる。
６，Ｒ７，Ｒ８は同一あるいは異なっていてもよく、炭
素数が１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ
８のなかの二つが窒素原子とともに複素環を形成しても
よい）が配位した錯体も、本発明の錯体に含まれる。こ
のＮＲ６Ｒ７Ｒ８で表される化合物の好ましい例として
は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルピペリジンなどが挙げられる。
【００１４】また、上記アミンが配位した錯体に、金属
ハロゲン化物のようなルイス酸を加え攪拌して得られた
錯体も本発明の錯体に含まれる。好ましい金属ハロゲン
化物は、４塩化チタン、４臭化チタン、２塩化スズ、３
塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、塩化サマ
リウム、ヨウ化サマリウム、塩化ランタン、塩化セリウ
ムがある。
ハロゲン化物のようなルイス酸を加え攪拌して得られた
錯体も本発明の錯体に含まれる。好ましい金属ハロゲン
化物は、４塩化チタン、４臭化チタン、２塩化スズ、３
塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、塩化サマ
リウム、ヨウ化サマリウム、塩化ランタン、塩化セリウ
ムがある。
【００１５】上記錯体において、とくに好ましい錯体は
次のとおりである。 １）一般式 ＲｕＸＹ（Ｌ） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、カルボン酸誘導
体残基であり、Ｙはハロゲン原子、カルボン酸誘導体残
基、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示す。） ２）一般式 〔ＲｕＸ（Ｌ）Ｑ〕Ｙ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｌは上記と同じであり、Ｑはエチレ
ン、１，５−オクタジエン、ベンゼン、ｐ−シメン、メ
シチレン等から選ばれる。） ３）一般式 〔Ｒｕ２Ｃｌ４（Ｌ）２］ＮＲ６Ｒ７Ｒ８ （式中、Ｌは上記と同じであり、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は同
一あるいは異なっていてもよく、炭素数が１〜４の低級
アルキル基を示し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８のなかの二つが窒
素原子とともに複素環を形成してもよい） ４）一般式 〔ＩｒＱ（Ｌ）〕Ｙ （式中、Ｙ、Ｌ、Ｑは上記と同じである。） ５）一般式 〔ＲｈＱ（Ｌ）〕Ｙ （式中、Ｙ、Ｌ、Ｑは上記と同じである。）
次のとおりである。 １）一般式 ＲｕＸＹ（Ｌ） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、カルボン酸誘導
体残基であり、Ｙはハロゲン原子、カルボン酸誘導体残
基、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示す。） ２）一般式 〔ＲｕＸ（Ｌ）Ｑ〕Ｙ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｌは上記と同じであり、Ｑはエチレ
ン、１，５−オクタジエン、ベンゼン、ｐ−シメン、メ
シチレン等から選ばれる。） ３）一般式 〔Ｒｕ２Ｃｌ４（Ｌ）２］ＮＲ６Ｒ７Ｒ８ （式中、Ｌは上記と同じであり、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は同
一あるいは異なっていてもよく、炭素数が１〜４の低級
アルキル基を示し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８のなかの二つが窒
素原子とともに複素環を形成してもよい） ４）一般式 〔ＩｒＱ（Ｌ）〕Ｙ （式中、Ｙ、Ｌ、Ｑは上記と同じである。） ５）一般式 〔ＲｈＱ（Ｌ）〕Ｙ （式中、Ｙ、Ｌ、Ｑは上記と同じである。）
【００１６】なお、本発明では上記のように錯体を予め
調製しておき、該錯体を反応系に添加し、水素化反応を
行うが、その他の例として、錯体構成成分個々を予め混
合した後、あるいは混合せずに、反応系に添加して、水
素化反応を行ってもよい。具体的には、オートクレーブ
内に〔イリジウム（シクロオクタジエニル）クロライ
ド〕２（以下、〔Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２という）ある
いは〔ロジウム（シクロオクタジエニル）クロライド〕
２（以下、〔Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２という）と光学活
性ホスフィン配位子２モル等量と溶媒を加えて攪拌して
得られる混合物、あるいは、一般式〔Ｒｕ２Ｃｌ
４（Ｌ）２］ＮＲ６Ｒ７Ｒ８錯体に対して、５−１０倍
量の塩化メチレンなどの溶媒を加え溶解し、さらに金属
ハロゲン化物を１−５等量加え、室温で２−１８時間攪
拌した後、減圧濃縮して得られた混合物を反応系内に添
加し水素化反応を行う。
調製しておき、該錯体を反応系に添加し、水素化反応を
行うが、その他の例として、錯体構成成分個々を予め混
合した後、あるいは混合せずに、反応系に添加して、水
素化反応を行ってもよい。具体的には、オートクレーブ
内に〔イリジウム（シクロオクタジエニル）クロライ
ド〕２（以下、〔Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２という）ある
いは〔ロジウム（シクロオクタジエニル）クロライド〕
２（以下、〔Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２という）と光学活
性ホスフィン配位子２モル等量と溶媒を加えて攪拌して
得られる混合物、あるいは、一般式〔Ｒｕ２Ｃｌ
４（Ｌ）２］ＮＲ６Ｒ７Ｒ８錯体に対して、５−１０倍
量の塩化メチレンなどの溶媒を加え溶解し、さらに金属
ハロゲン化物を１−５等量加え、室温で２−１８時間攪
拌した後、減圧濃縮して得られた混合物を反応系内に添
加し水素化反応を行う。
【００１７】ここでの光学活性ホスフィン配位子は、具
体的には、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジフェニルホス
フィノ）−１、１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと略
す）、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジ−ｐ−トリルホス
フィノ）−１、１´−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ
と略す）、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジ−ｐ−クロロ
フェニルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（ｐ−Ｃ
ｌ−ＢＩＮＡＰと略す），２、２´−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−５、５´、６、６´、７、７´、８、８
´−オクタヒドロ−１、１´−ビナフチル（Ｈ８−ＢＩ
ＮＡＰと略す）、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジ−３、
５−キシリルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（Ｄ
Ｍ−ＢＩＮＡＰと略す）、（Ｒ）−２、２´−ビス（ジ
シクロヘキシルホスフィノ）−６、６´−ジメチル−
１、１´−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰと略す）、（Ｒ）
−２、２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６、６´
−ジメチル−１、１´−ビフェニル（ＢＩＰＨＥＭＰと
略す）（＋）−２、２´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−４、４´、６、６´−テトラメチル−５、５´−
ジクロロ−１、１´−ビフェニル（ＣＭ−ＢＩＰＨＥＭ
Ｐと略す）、（Ｒ）−２−（ジビフェニルホスフィノ）
−２´−（ジフェニルホスフィノ）−１、１´−ビナフ
チル（ＢｉＰｈ−Ｐｈ−ＢＩＮＡＰと略す）、（Ｒ）−
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２´−（ジフェ
ニルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（Ｃｙ−Ｐｈ
−ＢＩＮＡＰと略す）が挙げられる。
体的には、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジフェニルホス
フィノ）−１、１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと略
す）、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジ−ｐ−トリルホス
フィノ）−１、１´−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ
と略す）、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジ−ｐ−クロロ
フェニルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（ｐ−Ｃ
ｌ−ＢＩＮＡＰと略す），２、２´−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−５、５´、６、６´、７、７´、８、８
´−オクタヒドロ−１、１´−ビナフチル（Ｈ８−ＢＩ
ＮＡＰと略す）、（Ｒ）−２、２´−ビス−（ジ−３、
５−キシリルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（Ｄ
Ｍ−ＢＩＮＡＰと略す）、（Ｒ）−２、２´−ビス（ジ
シクロヘキシルホスフィノ）−６、６´−ジメチル−
１、１´−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰと略す）、（Ｒ）
−２、２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６、６´
−ジメチル−１、１´−ビフェニル（ＢＩＰＨＥＭＰと
略す）（＋）−２、２´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−４、４´、６、６´−テトラメチル−５、５´−
ジクロロ−１、１´−ビフェニル（ＣＭ−ＢＩＰＨＥＭ
Ｐと略す）、（Ｒ）−２−（ジビフェニルホスフィノ）
−２´−（ジフェニルホスフィノ）−１、１´−ビナフ
チル（ＢｉＰｈ−Ｐｈ−ＢＩＮＡＰと略す）、（Ｒ）−
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２´−（ジフェ
ニルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（Ｃｙ−Ｐｈ
−ＢＩＮＡＰと略す）が挙げられる。
【００１８】これら錯体の遷移金属として好ましくはロ
ジウム原子、ルテニウム原子、イリジウム原子等が用い
られる。なかでもより好ましくは、ルテニウム原子ある
いはイリジウム原子が用いられる。
ジウム原子、ルテニウム原子、イリジウム原子等が用い
られる。なかでもより好ましくは、ルテニウム原子ある
いはイリジウム原子が用いられる。
【００１９】より具体的な遷移金属錯体は表２に記載さ
れたとおりである。
れたとおりである。
【表２】
【表２】
【表２】
【００２０】これら遷移金属錯体の調製法は、既に知ら
れており、例えば特開昭６１−２６５２３９号公報、実
験化学講座（第４版）第１８巻有機金属錯体第３２７−
３６７頁記載の方法により調製できる。
れており、例えば特開昭６１−２６５２３９号公報、実
験化学講座（第４版）第１８巻有機金属錯体第３２７−
３６７頁記載の方法により調製できる。
【００２１】本発明において、上記遷移金属錯体の使用
量は、不斉水素化反応が速やかに進行し、また純度や光
学純度の高い不斉水素化物が得られる点から、原料に対
して、１／１００〜１／１００００倍モルが用いられる
が、１／２００〜１／１０００倍モルが特に好ましい。
本反応の反応温度は、−３０℃〜２５０℃、好ましく
は、１５℃〜１００℃の範囲がよい。本反応を行う場合
は、１気圧〜２００気圧、更に好ましくは、１０気圧〜
１００気圧の範囲の水素雰囲気下とする。不斉水素化反
応は通常、溶媒中で行い、溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のプロ
トン性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、アセトン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒を単
独あるいは混合溶媒として用いることが出来る。本発明
においては、特にメタノールが好ましい。この溶媒を出
発原料が１−５０重量パーセントとなるようにするが、
好ましくは３−１０重量パーセントである。
量は、不斉水素化反応が速やかに進行し、また純度や光
学純度の高い不斉水素化物が得られる点から、原料に対
して、１／１００〜１／１００００倍モルが用いられる
が、１／２００〜１／１０００倍モルが特に好ましい。
本反応の反応温度は、−３０℃〜２５０℃、好ましく
は、１５℃〜１００℃の範囲がよい。本反応を行う場合
は、１気圧〜２００気圧、更に好ましくは、１０気圧〜
１００気圧の範囲の水素雰囲気下とする。不斉水素化反
応は通常、溶媒中で行い、溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のプロ
トン性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、アセトン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒を単
独あるいは混合溶媒として用いることが出来る。本発明
においては、特にメタノールが好ましい。この溶媒を出
発原料が１−５０重量パーセントとなるようにするが、
好ましくは３−１０重量パーセントである。
【００２２】本発明においては、反応速度の促進およ
び、不斉選択性の向上の点から酸を反応系内に添加する
ことが好ましい。共存させる酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸、あるいはカルボン酸、スルフォ
ン酸等の有機酸が挙げられ、単独あるいは複数の混合物
として用いることも出来る。本発明において塩酸あるい
は塩酸と他の酸との混合物が最も好ましい。また、酸を
反応系内に直接添加してもよいが、上記溶媒との混合物
として反応系内に添加してもよい。上記酸の添加量は、
基質に対して、１／１０〜５モル当量であり、好ましく
は、０．７〜１．２モル当量である。
び、不斉選択性の向上の点から酸を反応系内に添加する
ことが好ましい。共存させる酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸、あるいはカルボン酸、スルフォ
ン酸等の有機酸が挙げられ、単独あるいは複数の混合物
として用いることも出来る。本発明において塩酸あるい
は塩酸と他の酸との混合物が最も好ましい。また、酸を
反応系内に直接添加してもよいが、上記溶媒との混合物
として反応系内に添加してもよい。上記酸の添加量は、
基質に対して、１／１０〜５モル当量であり、好ましく
は、０．７〜１．２モル当量である。
【００２３】水素化反応により生成される水素化物を特
に処理を施さずに次の反応工程に付することもできる
が、精製処理を施し、希望する光学活性体の含量を高め
たうえで次の工程に付することが好ましい。この精製処
理は本出願前公知の方法を採用できる。
に処理を施さずに次の反応工程に付することもできる
が、精製処理を施し、希望する光学活性体の含量を高め
たうえで次の工程に付することが好ましい。この精製処
理は本出願前公知の方法を採用できる。
【００２４】
【発明の効果】本発明の式（１）で得られた化合物を不
斉水素化することにより、式（２）で表される光学活性
な化合物を容易に合成することができる。該式（２）で
表される化合物、その中でもとくに式（５）で表される
化合物は抗欝薬剤の鍵中間体として極めて重要である。
斉水素化することにより、式（２）で表される光学活性
な化合物を容易に合成することができる。該式（２）で
表される化合物、その中でもとくに式（５）で表される
化合物は抗欝薬剤の鍵中間体として極めて重要である。
【００２５】
【実施例】以下に実施例、参考例を挙げ、本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定され
るものではない。なお、各実施例における物性の測定に
用いた装置は次の通りである。 核磁気共鳴：１Ｈ−ＮＭＲ；ＡＭ４００（４００ＭＨ
ｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ社製）１３ Ｃ−ＮＭＲ；ＡＭ４００（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕ
ｋｅｒ社製） 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：ＬＣ−７０
００シリーズ日立製作所製） 質量分析（ＭＡＳＳ）：Ｍ−８０Ｂ （日立製作所製） 融点： ＭＰ−５００Ｄ （Ｙａｎａｃｏ社製）
に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定され
るものではない。なお、各実施例における物性の測定に
用いた装置は次の通りである。 核磁気共鳴：１Ｈ−ＮＭＲ；ＡＭ４００（４００ＭＨ
ｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ社製）１３ Ｃ−ＮＭＲ；ＡＭ４００（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕ
ｋｅｒ社製） 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：ＬＣ−７０
００シリーズ日立製作所製） 質量分析（ＭＡＳＳ）：Ｍ−８０Ｂ （日立製作所製） 融点： ＭＰ−５００Ｄ （Ｙａｎａｃｏ社製）
【００２６】参考例１ ２−フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸メ
チルの合成 １１のオートクレーブ内にて７−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−オキソ−２−フェニルヘプタン酸メチ
ル３１．８ｇ（８３ｍｍｏｌ）とメタノール２６０ｍｌ
とを混合攪拌し、溶液を得た。５％Ｐｄ−Ｃ５．２ｇを
加えた後、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２、室温で反応を４時
間行った。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析
を行い、原料消失を確認した後、Ｐｄ−Ｃをセライトに
て濾別した。濾液を減圧濃縮し、濃縮物にメタノール６
０ｍｌを加え、−２５℃で一晩放置して再結晶を行っ
た。析出した無色の結晶を濾取し、減圧乾燥を行い、標
記の化合物を１８．０２ｇ（収率９３．９％）得た。 ｍ．ｐ．：１１５〜１１７℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ４Ｓｉ）δ：１．５６
（ｍ．２．Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．１１
（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２
Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），
７．２３（ｍ３Ｈ），９．７１（ｂｒ，１Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１９．９６，２２．
３２，２７．７８，４１．４１，５０．４８，９４．５
９，１２６．０１，１２７．９１，１３２．３８，１３
８．２４，１６１．４０，１７０．３９ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋），１９８，１７０，１
４３，１１５，８４，５５ 分析条件 高速液体クロマトグラフィー カラム ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（ＧＬサイエン
ス社製） 流出溶媒 アセトニトリル／水＝７／３ 流速 ０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ＵＶ＝２５４ｎｍ
チルの合成 １１のオートクレーブ内にて７−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−オキソ−２−フェニルヘプタン酸メチ
ル３１．８ｇ（８３ｍｍｏｌ）とメタノール２６０ｍｌ
とを混合攪拌し、溶液を得た。５％Ｐｄ−Ｃ５．２ｇを
加えた後、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２、室温で反応を４時
間行った。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析
を行い、原料消失を確認した後、Ｐｄ−Ｃをセライトに
て濾別した。濾液を減圧濃縮し、濃縮物にメタノール６
０ｍｌを加え、−２５℃で一晩放置して再結晶を行っ
た。析出した無色の結晶を濾取し、減圧乾燥を行い、標
記の化合物を１８．０２ｇ（収率９３．９％）得た。 ｍ．ｐ．：１１５〜１１７℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ４Ｓｉ）δ：１．５６
（ｍ．２．Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．１１
（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２
Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），
７．２３（ｍ３Ｈ），９．７１（ｂｒ，１Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１９．９６，２２．
３２，２７．７８，４１．４１，５０．４８，９４．５
９，１２６．０１，１２７．９１，１３２．３８，１３
８．２４，１６１．４０，１７０．３９ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋），１９８，１７０，１
４３，１１５，８４，５５ 分析条件 高速液体クロマトグラフィー カラム ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（ＧＬサイエン
ス社製） 流出溶媒 アセトニトリル／水＝７／３ 流速 ０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ＵＶ＝２５４ｎｍ
【００２７】参考例２ ２−フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エ
チルの合成 ５０ｍｌのナス型フラスコに７−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−オキソ−２−フェニルヘプタン酸エチル
１ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）を量りとり、メタノール１０
ｍｌ，と３Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で、１６時間撹拌
した。高速液体クロマトグラフィーで原料のピークの消
失を確認した後、反応液を減圧濃縮し、再び、メタノー
ル５ｍｌと炭酸カリウム６９０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、濃縮物に、酢酸エチル２０ｍｌと水５ｍｌを加え、
分液ロートに移した後、抽出を行った。分液した有機層
を、飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウム３ｇで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘ
キサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、淡黄色のオイ
ル状の標記の化合物を３６０ｍｇ（収率５９．２％）得
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ４Ｓｉ）δ：１．１２
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２
Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｑ，
７．１Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，
３Ｈ），９．７２（ｂｒ，１Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．６３，２０．
０２，２２．３６，２７．８２，４１．３９，５８．６
５，１２５．７７，１２７．７３，１２８．１９，１３
２．４１，１６１．１８，１７０．０８ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋），１９８，１７３，１
４３，１１５，１０５，８２
チルの合成 ５０ｍｌのナス型フラスコに７−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−オキソ−２−フェニルヘプタン酸エチル
１ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）を量りとり、メタノール１０
ｍｌ，と３Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で、１６時間撹拌
した。高速液体クロマトグラフィーで原料のピークの消
失を確認した後、反応液を減圧濃縮し、再び、メタノー
ル５ｍｌと炭酸カリウム６９０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、濃縮物に、酢酸エチル２０ｍｌと水５ｍｌを加え、
分液ロートに移した後、抽出を行った。分液した有機層
を、飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウム３ｇで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘ
キサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、淡黄色のオイ
ル状の標記の化合物を３６０ｍｇ（収率５９．２％）得
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ４Ｓｉ）δ：１．１２
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２
Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｑ，
７．１Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，
３Ｈ），９．７２（ｂｒ，１Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．６３，２０．
０２，２２．３６，２７．８２，４１．３９，５８．６
５，１２５．７７，１２７．７３，１２８．１９，１３
２．４１，１６１．１８，１７０．０８ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋），１９８，１７３，１
４３，１１５，１０５，８２
【００２８】実施例１ （２Ｓ，２´Ｒ）−２−フェニル−２−（２’−ピペリ
ジニル）酢酸メチル・塩酸塩の合成 参考例１で得られた２−フェニル−２−（２’−ピペリ
ジニリデン）酢酸メチル１０ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）と
［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＡ
Ｐ）］４８．４５ｍｇ（０．０４３３ｍｍｏｌ）をはか
りとり、窒素置換を行った後、メタノール８０ｍｌ，１
０％メタノールー塩酸溶液２４ｍｌを加えた。水素圧１
０ｋｇ／ｃｍ２、反応温度５０℃で３８時間反応を行っ
た。反応液を減圧濃縮し、１１．６８ｇの標記の化合物
を収率１００％で得た。この化合物に１５０ｍｌの酢酸
エチルと水１５ｍｌを加え、氷浴中で冷却しながら、５
０％水酸化カリウム溶液８ｍｌ加えアルカリ性とした。
分液ロートで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄を
行った。無水硫酸マグネシウムで乾燥を行い、減圧濃縮
後、高速液体クロマトグラフィーで分析した。また、２
位の不斉炭素原子をエピメリ化反応を行い、（２Ｒ，２
´Ｒ）−２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢
酸メチルとした後、高速クロマトグラフィーで分析し
た。その結果、（２Ｓ，２´Ｒ）−２−フェニル−２−
（２’−ピペリジニル）酢酸メチルへの変換率が１００
％で、ジアステレオ選択性は、エリスロ：スレオ＝９
９：１であり、エリスロ体の不斉収率は９９．４％ｅｅ
であった。１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．４−１．６（ｍ，３．
５Ｈ），１．９０（ｍ，１．５Ｈ），２．１３（ｍ，１
Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９
８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２４．０３，２４．４
１，３０．１６，４８．３１，５５．８１，５７．１
５，６０．６９，１３１．４９，１３１．９５，１３
２．１８，１３２．５２，１３４．７２，１７５．４４ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋），１５１，１０２，８
５ 分析条件 高速液体クロマトグラフィー カラム ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル工業社
製） 流出溶媒 ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２ 流速 ０．４ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ＵＶ＝２３０ｎｍ
ジニル）酢酸メチル・塩酸塩の合成 参考例１で得られた２−フェニル−２−（２’−ピペリ
ジニリデン）酢酸メチル１０ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）と
［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＡ
Ｐ）］４８．４５ｍｇ（０．０４３３ｍｍｏｌ）をはか
りとり、窒素置換を行った後、メタノール８０ｍｌ，１
０％メタノールー塩酸溶液２４ｍｌを加えた。水素圧１
０ｋｇ／ｃｍ２、反応温度５０℃で３８時間反応を行っ
た。反応液を減圧濃縮し、１１．６８ｇの標記の化合物
を収率１００％で得た。この化合物に１５０ｍｌの酢酸
エチルと水１５ｍｌを加え、氷浴中で冷却しながら、５
０％水酸化カリウム溶液８ｍｌ加えアルカリ性とした。
分液ロートで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄を
行った。無水硫酸マグネシウムで乾燥を行い、減圧濃縮
後、高速液体クロマトグラフィーで分析した。また、２
位の不斉炭素原子をエピメリ化反応を行い、（２Ｒ，２
´Ｒ）−２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢
酸メチルとした後、高速クロマトグラフィーで分析し
た。その結果、（２Ｓ，２´Ｒ）−２−フェニル−２−
（２’−ピペリジニル）酢酸メチルへの変換率が１００
％で、ジアステレオ選択性は、エリスロ：スレオ＝９
９：１であり、エリスロ体の不斉収率は９９．４％ｅｅ
であった。１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．４−１．６（ｍ，３．
５Ｈ），１．９０（ｍ，１．５Ｈ），２．１３（ｍ，１
Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９
８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２４．０３，２４．４
１，３０．１６，４８．３１，５５．８１，５７．１
５，６０．６９，１３１．４９，１３１．９５，１３
２．１８，１３２．５２，１３４．７２，１７５．４４ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋），１５１，１０２，８
５ 分析条件 高速液体クロマトグラフィー カラム ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル工業社
製） 流出溶媒 ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２ 流速 ０．４ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ＵＶ＝２３０ｎｍ
【００２９】実施例２ ２−フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸メ
チル０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）
Ｃｌ］２１．５ｍｇ（０．００４３ｍｍｏｌ）とＢｉＰ
ｈ−Ｐｈ−ＢＩＮＡＰ３．７ｍｇ（０．００４８ｍｍｏ
ｌ）をはかりとり、窒素置換を行った後、テトラヒドロ
フラン２ｍｌを加えた。水素圧６５ｋｇ／ｃｍ２、反応
温度１００℃で１８時間反応を行った。反応溶液を減圧
濃縮し、濃縮物を高速液体クロマトグラフィーにて分析
した。その結果、２−フェニル−２−（２’−ピペリジ
ニル）酢酸メチル変換率は５１．９％、ジアステレオ選
択率はエリスロ：スレオ＝８８：１２で、エリスロ体の
不斉収率は４５．８％ｅｅであった。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ４Ｓｉ）δ：１．４−
１．８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．
１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），３．
６５（ｓ，３Ｈ），，７．２６−７．４３（ｍ，５Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．４８，２５．
８１，３１．１１，４７．０６，５１．８６，５８．３
４，５９．０２，１２７．８５，１２８．６９，１２
８．８７，１３６．１２，１７３．０６ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋），１５０，１１８，８
４，５４
チル０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）
Ｃｌ］２１．５ｍｇ（０．００４３ｍｍｏｌ）とＢｉＰ
ｈ−Ｐｈ−ＢＩＮＡＰ３．７ｍｇ（０．００４８ｍｍｏ
ｌ）をはかりとり、窒素置換を行った後、テトラヒドロ
フラン２ｍｌを加えた。水素圧６５ｋｇ／ｃｍ２、反応
温度１００℃で１８時間反応を行った。反応溶液を減圧
濃縮し、濃縮物を高速液体クロマトグラフィーにて分析
した。その結果、２−フェニル−２−（２’−ピペリジ
ニル）酢酸メチル変換率は５１．９％、ジアステレオ選
択率はエリスロ：スレオ＝８８：１２で、エリスロ体の
不斉収率は４５．８％ｅｅであった。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ４Ｓｉ）δ：１．４−
１．８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．
１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），３．
６５（ｓ，３Ｈ），，７．２６−７．４３（ｍ，５Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．４８，２５．
８１，３１．１１，４７．０６，５１．８６，５８．３
４，５９．０２，１２７．８５，１２８．６９，１２
８．８７，１３６．１２，１７３．０６ Ｍａｓｓｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋），１５０，１１８，８
４，５４
【００３０】実施例３ ２−フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸メ
チル１ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）と［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍ
ｅｎｅ）（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］２３．３ｍｇ（０．
０２ｌｍｍｏｌ）をはかりとり、窒素置換を行った後、
メタノール８ｍｌ，１０％メタノールー塩酸溶液２，４
ｍｌを加えた。水素圧４０ｋｇ／ｃｍ２、反応温度５０
℃で１８時間反応を行った。反応液を減圧濃縮し、濃縮
液を酢酸エチルと５０％水酸化カリウム水溶液を加え
た。抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮後、高速液体クロマトグラフィーにて分析し
た。その結果、２−フェニル−２−（２’−ピペリジニ
ル）酢酸メチル変換率は８５．７％、ジアステレオ選択
率はエリスロ：スレオ＝９７．５：２．５で、エリスロ
体の不斉収率は８８．６％ｅｅであった。
チル１ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）と［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍ
ｅｎｅ）（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］２３．３ｍｇ（０．
０２ｌｍｍｏｌ）をはかりとり、窒素置換を行った後、
メタノール８ｍｌ，１０％メタノールー塩酸溶液２，４
ｍｌを加えた。水素圧４０ｋｇ／ｃｍ２、反応温度５０
℃で１８時間反応を行った。反応液を減圧濃縮し、濃縮
液を酢酸エチルと５０％水酸化カリウム水溶液を加え
た。抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮後、高速液体クロマトグラフィーにて分析し
た。その結果、２−フェニル−２−（２’−ピペリジニ
ル）酢酸メチル変換率は８５．７％、ジアステレオ選択
率はエリスロ：スレオ＝９７．５：２．５で、エリスロ
体の不斉収率は８８．６％ｅｅであった。
【００３１】実施例４−５ 触媒の錯体を表３記載のものに変え、その量を４．３３
ｍｍｏｌとした以外は、実施例３と同じ条件で実施し
た。結果を表３に記載した。
ｍｍｏｌとした以外は、実施例３と同じ条件で実施し
た。結果を表３に記載した。
【表３】
【００３２】実施例６−８ 触媒の錯体の配位子を表４記載のものに変え、その量を
４．３３ｍｍｏｌとした以外は、実施例３と同じ条件で
実施した。結果を表４に記載した。
４．３３ｍｍｏｌとした以外は、実施例３と同じ条件で
実施した。結果を表４に記載した。
【表４】
【００３３】実施例９ 溶媒と反応温度を表５記載のものに変えた以外は、実施
例３と同じ条件で実施した。結果を表５に記載した。
例３と同じ条件で実施した。結果を表５に記載した。
【表５】
【００３４】実施例１０−１１ 添加物と反応温度を表６記載のものに変えた以外は、実
施例３と同じ条件で実施した。結果を表６に記載した。
施例３と同じ条件で実施した。結果を表６に記載した。
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 湯浅 良文 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 三浦 孝志 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 雲林 秀徳 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （１） 【化１】 （１） （式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基
あるいは炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原
子あるいはアミノ基の保護基を示す。）で表される２−
フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エステ
ル誘導体を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の存在下に、不
斉水素化することを特徴とする一般式（２）， 【化２】 （２） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じであり、＊は
不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性２−フェニ
ル−２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体の
製造方法。 - 【請求項２】一般式 （１） 【化３】 （１） （式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基
あるいは炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原
子あるいはアミノ基の保護基を示す。）で表される２−
フェニル−２−（２’−ピペリジニリデン）酢酸エステ
ル誘導体を酸の共存下に不斉水素化する請求項１記載の
光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル）酢
酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項３】酸は鉱酸あるいは有機酸である請求項２記
載の光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニ
ル）酢酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項４】第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体は、一般式
（３） ＭｍＬｎＸｑＱｒＹｓ （３） （式中Ｍはルテニウム原子、イリジウム原子、ロジウム
原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子であり、Ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、カルボン酸誘導体残基から
選ばれ、Ｑはエチレン、１，５−オクタジエン、ベンゼ
ン、ｐ−シメン、メシチレンから選ばれ、Ｙはハロゲン
イオン、ＣｌＯ４−、ＢＦ４−、ＰＦ６−から選ばれる
陰イオンであり、ｍ、ｎ、ｓは１または２を示し、ｒは
０または１を示し、ｑは０、１または２を示す。）で表
される錯体である請求項１、２又は３から選ばれた一つ
の請求項記載の光学活性２−フェニル−２−（２’−ピ
ペリジニル）酢酸エステル誘導体の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP09072570A JP3088328B2 (ja) | 1997-02-19 | 1997-02-19 | 光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル） 酢酸エステル誘導体の製造方法 |
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| CA002211934A CA2211934C (en) | 1997-02-19 | 1997-07-29 | 2-phenyl-2-(2'-piperidinylidene)acetate derivative, process for manufacturing the same, and process for manufacturing optically active 2-phenyl-2-(2'-piperidinyl)acetate derivative by asymmetrically hydrogenating the same |
| DE69805676T DE69805676T2 (de) | 1997-02-19 | 1998-02-18 | 2-Phenyl-2-(2' piperidinylidene) acetat Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung , und Verfahren von optisch-active 2-Phenyl-2-(2'-piperidin) acetat Derivaten durch asymmetrische Hydrierung |
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-
1997
- 1997-02-19 JP JP09072570A patent/JP3088328B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| CN115463549A (zh) * | 2022-08-25 | 2022-12-13 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种抗生物污染的膜元件进水流道网的制备方法及应用 |
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