JP2006519783A - 光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法。
【化1】
1)一般式(2)
【化2】
で表されるβ−ケトエステル類と一般式(3)
【化3】
で表されるアミン類とを反応させて一般式(4)
【化4】
で表されるエナミノエステル類を製造する工程、
2)前記1)で得られた一般式(4)で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式(5)
【化5】
で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を製造する工程、
3)前記2)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式(6)
【化6】
で表されるアミド類を製造する工程、
4)前記3)で得られた一般式(6)で表されるアミド類をアルコキシカルボニル化して一般式(7)
【化7】
で表される化合物を製造する工程、及び
5)前記4)で得られた一般式(7)で表される化合物を環化反応させる上記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。
Description
テトラヒドロキノリン類の製造法としては、中間体としてアミノ酸誘導体を経由する方法が開示されている(特許文献1及び2等)。
特許文献1及び2には、1級アミンとハロゲン化アリールの反応で得られる2級アミンを原料としたテトラヒドロキノリン類の製造法が開示されている。しかしながら、これらの製造法ではアミノ酸等の光学活性な1級アミンのアミノ基にアルキル基やアリール基を導入する際に、ラセミ化を生じないような条件設定が必要である。
非特許文献1には、イミン類への不斉求核付加反応によるアミノ基が2級アミノ基である光学活性なアミノ酸類の製造法が開示されている。しかしながら、所望のアミン類を製造するには、触媒として発火性のジエチル亜鉛を過剰に用いる必要があり、作業性等に問題点を有していた。
非特許文献2には、2級アミノ基の残りの水素原子をアセチル基で置換したエナミン類を不斉水素化反応に付すβ−アミノ酸誘導体の製造法が開示されている。しかしながら、非特許文献2の方法では、エナミン類を不斉水素化反応に付す前に2級アミノ基をアセチル基等の保護基で保護しなければならず、保護基の導入及び脱保護の2工程が余分に必要であるという問題点を有していた。
(1)下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
1)一般式(2)
2)前記1)で得られた一般式(4)で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式(5)
3)前記2)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式(6)
4)前記3)で得られた一般式(6)で表される光学活性アミド類をアルコキシカルボニル化して一般式(7)
5)前記4)で得られた一般式(7)で表される化合物を環化させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。
(2)下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
1)一般式(2)
2)前記1)で得られた一般式(4)で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式(5)
3)前記2)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体と一般式(8)
H2N−COOR8 (8)
(式中、R8は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。)で表されるカルバミン酸エステル類とを反応させて一般式(7)
4)前記3)で得られた一般式(7)で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。
(3)下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
1)一般式(4)
2)前記1)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式(6)
3)前記2)で得られた一般式(6)で表される光学活性アミド類をアルコキシカルボニル化して一般式(7)
4)前記3)で得られた一般式(7)で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程、
(4)下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
1)一般式(4)
2)上記一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体と一般式(8)
H2N−COOR8 (8)
(式中、R8は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。)で表されるカルバミン酸エステル類とを反応させて一般式(7)
3)前記2)で得られた一般式(7)で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程、
(5)下記一般式(15c)で表されるβ−アミノ酸誘導体
(6)一般式(4a)
(7)下記一般式(9)で表されるエナミノエステル類、
(8)一般式(21)
に関する。
炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数1〜10のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、2−プロピル基、n−ブチル基、2−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、2−ペンチル基、tert−ペンチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチルペンタン−2−イル基、3−メチルペンタン−3−イル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、2−メチルペンタン−3−イル基、ヘプチル基、オクチル基、2−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、中でも炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。
アルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数2〜10のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、3−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられ、中でも炭素数2〜6のアルキニル基が好ましい。
アリール基としては、例えば炭素数6〜14のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも1個の水素原子が前記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数7〜15のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、2−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、3−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
アラルキルオキシ基としては、例えば炭素数7〜12のアラルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、1−フェニルプロポキシ基、2−フェニルプロポキシ基、3−フェニルプロポキシ基、1−フェニルブトキシ基、2−フェニルブトキシ基、3−フェニルブトキシ基、4−フェニルブトキシ基、1−フェニルペンチルオキシ基、2−フェニルペンチルオキシ基、3−フェニルペンチルオキシ基、4−フェニルペンチルオキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、1−フェニルヘキシルオキシ基、2−フェニルヘキシルオキシ基、3−フェニルヘキシルオキシ基、4−フェニルヘキシルオキシ基、5−フェニルヘキシルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
置換アルキル基としては、上記アルキル基の少なくとも1個の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は置換アミノ基等の置換基で置換されたアルキル基が挙げられる。アルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。ハロゲン原子で置換されたアルキル基、即ちハロゲン化アルキル基は、上記と同じである。
置換アルケニル基(例えば置換ビニル基)、置換アルキニル基(例えば置換プロパルギル基)における置換基も上記と同様でよい。
置換アリール基としては、上記アリール基の少なくとも1個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等の置換基で置換されたアリール基、上記アリール基の隣接した2個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアリール基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子及び置換アミノ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。アルキル基で置換されたアリール基の具体例としては、トリル基、キシリル基等が挙げられる。アルキレンジオキシ基としては、例えば炭素数1〜3のアルキレンジオキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ、トリメチレンジオキイシ基等が挙げられる。
置換アラルキル基としては、上記アラルキル基の少なくとも1個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等の置換基で置換されたアラルキル基、上記アラルキル基中のアリール基の隣接した2個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアラルキル基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子及び置換アミノ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。
アルキル基で置換されたアミノ基、即ちアルキル基置換アミノ基の具体例としては、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N,N−ジイソプロピルアミノ基、N−シクロヘキシルアミノ基等のモノ又はジアルキルアミノ基が挙げられる。アリール基で置換されたアミノ基、即ちアリール基置換アミノ基の具体例としては、N−フェニルアミノ基、N,N−ジフェニルアミノ基、N−ナフチルアミノ基、N−ナフチル−N−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基が挙げられる。アラルキル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキル基置換アミノ基の具体例としては、N−ベンジルアミノ基、N,N−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキルアミノ基が挙げられる。アシル基で置換されたアミノ基、即ちアシルアミノ基の具体例としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基、即ちアルコキシカルボニルアミノ基の具体例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、n−プロポキシカルボニルアミノ基、n−ブトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、即ちアリールオキシカルボニルアミノ基の具体例としては、アミノ基の1個の水素原子が前記したアリールオキシカルボニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的にはフェノキシカルボニルアミノ基、ナフチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキルオキシカルボニルアミノ基の具体例としては、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
一般式(3)で表されるアミン類(以下、アミン類(3)という。)としては4−トリフルオロメチルアニリン、3−トリフルオロメチルアニリン、2−トリフルオロメチルアニリン、3,5−ビス(トリフルオロメチル)アニリン、2,5−ビス(トリフルオロメチル)アニリン、3,4,5−トリス(トリフルオロメチル)アニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、2−フルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、2,4−ジフルオロアニリン、2,3−ジフルオロアニリン、3,5−ジフルオロアニリン、2,3,4−トリフルオロアニリン、2,4,5−トリフルオロアニリン、4−クロロアニリン、3−クロロアニリン、2−クロロアニリン、3,4−ジクロロアニリン、3,5−ジクロロアニリン、2,3,4−トリクロロアニリン、2,4,5−トリクロロアニリン、3,4,5−トリクロロアニリン、4−ブロモアニリン、3−ブロモアニリン、2−ブロモアニリン、2,4−ジブロモアニリン、2,5−ジブロモアニリン、3,4,5−トリブロモアニリン、4−ヨードアニリン、3−ヨードアニリン、2−ヨードアニリン、4−メトキシアニリン、3−メトキシアニリン、2−メトキシアニリン等が挙げられる。
ここで、炭化水素基、ハロゲン原子及びハロゲン化炭化水素基は上記したそれぞれと同じである。
このうち、(a)R12〜R14の少なくとも1つが、ハロゲン原子であり、他のR12〜R14及びR15がそれぞれ水素原子を、又は(b)R13がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基を表す場合が好ましく、(c)R13がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基であり、R12、R14及びR15がそれぞれ水素原子である場合、又は(d)R12及びR14がそれぞれハロゲン原子であり、R13及びR15がそれぞれ水素原子である場合が、より好ましい。
また、(e)R13がメトキシ基又は炭素数1〜3の含フッ素アルキル基であり、R12、R14及びR15がそれぞれ水素原子である場合、又は(f)R12及びR14がそれぞれ塩素原子であり、R13及びR15がそれぞれ水素原子である場合がさらに好ましく、R13がトリフルオロメチル基であり、R12,R14及びR15がそれぞれ水素原子である場合が最も好ましい。
さらに、R10は炭化水素基が好ましい。但し、(1)R12〜R15の少なくとも1つがハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、R12〜R15の少なくとも1つがCF3又は臭素原子である場合は、R10はメチル基以外の炭化水素基であり、あるいは(2)R12〜R15の少なくとも1つがハロゲン原子である場合は、R10はメチル基以外の炭化水素基である。より好ましくは、R10はアルキル基である。但し、(1)R12〜R15の少なくとも1つがハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、R12〜R15の少なくとも1つがCF3又は臭素原子である場合は、R10はメチル基以外の炭化水素基であり、(2)R12〜R15の少なくとも1つがハロゲン原子である場合は、R10はメチル基以外の炭化水素基であり、最も好ましくはエチル基である。
さらにまた、R11は炭化水素基が好ましく、アルキル基がより好ましく、メチル基が最も好ましい。
さらに、一般式(15)及び(15c)において、R27は水素原子が好ましい。
さらにまた、一般式(15)、(15a)、(15b)および(15c)で表されるβ−アミノ酸誘導体において、R28〜R31の少なくとも1つは、水素原子、アルコキシ基、ハロゲン化炭化水素基又はハロゲン原子であるのが好ましい。但し、(i)R27又はR31は水素原子である、(ii)R27〜R31の少なくとも1つは、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基又はアルコキシ基である、(iii)R27〜R31の少なくともひとつがアルコキシ基である場合、R25はメチル基又はエチル基である、及び(iv)R27〜R31の少なくとも1つがハロゲン原子又はメチル基である場合、R25は炭化水素基である。
このうち、(a)R28〜R30の少なくとも1つは、ハロゲン原子であり、他のR28〜R30及びR31は、それぞれ水素原子である場合、又は(b)R29がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基である場合が好ましく、(c)R29がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基であり、且つR28、R30及びR31がそれぞれ水素原子である場合、又は(d)R28及びR30がそれぞれハロゲン原子であり、R29及びR31がそれぞれ水素原子である場合がより好ましい。
さらに、(e)R29がメトキシ基又は炭素数1〜3の含フッ素アルキル基であり、且つR28、R30及びR31がそれぞれ水素原子である、又は(f)R28及びR30がそれぞれ塩素原子であり、且つR29及びR31がそれぞれ水素原子である場合がさらに好ましく、最も好ましいのはR29がトリフルオロメチル基であり、且つR28、R30及びR31がそれぞれ水素原子である場合である。
さらに、R25としては、炭化水素基が好ましく、アルキル基がより好ましく、エチル基が最も好ましい。
さらにまた、R26としては、炭化水素基が好ましく、アルキル基がより好ましく、メチル基が最も好ましい。
一般式(15)、(15a)、(15b)及び(15c)において、炭化水素基、ハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基は上記と同じである。
β−ケトエステル類(2)の使用量は、アミン類(3)に対して通常0.7〜2.0当量、好ましくは0.8〜1.5当量の範囲から適宜選択される。
酸としては、無機酸、有機酸、ルイス酸などの各種酸性物質を使用することができる。無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸等が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、スルホ基、カルボキシル基等の官能基を有するイオン交換樹脂等の固体酸等が挙げられる。ルイス酸としては、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、スカンジウムトリフラート、ランタントリフラ−ト、ホウ酸トリ(tert−ブチル)等が挙げられる。これらの酸の中でも酢酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素エーテラート、固体酸等が好ましい。
酸の使用量は、用いるアミン類に対して、通常0.01〜0.3当量、好ましくは0.01〜0.2当量の範囲から適宜選択される。
溶媒の使用量は、アミン類(3)に対して、通常1〜15倍容量、好ましくは1〜10倍容量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常0〜140℃、好ましくは20〜120℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常1〜12時間、好ましくは1〜10時間の範囲から適宜選択される。
不斉水素化反応は、不斉水素化触媒の存在下で行うことにより、光学活性β−アミノ酸誘導体(5)を効率よくかつ優れた不斉収率で得ることができる。
不斉水素化反応に用いる不斉触媒は、遷移金属錯体が好ましく用いられる。また、前記遷移金属錯体は、中でも元素周期表の第8,9又は10族の金属の錯体が好ましく用いられる。
MmLnXpYq (12)
[MmLnXpYq]Zs (13)
上記式中、Mは元素周期表の第VIII族の遷移金属を示し、Lは不斉配位子を示し、Xはハロゲン原子、カルボキシラート基、アリル基、1,5−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを示し、Yは配位子を示し、Zはアニオンを示し、m、n、p、q及びsは0〜5の整数を示す。
一般式(12)及び(13)において、Mで示される元素周期表の第8,9,10族の遷移金属としては、同一又は異なって、ルテニウム(Ru)、ロジウム(Rh)、イリジウム(Ir)、パラジウム(Pd)、ニッケル(Ni)等が挙げられる。
Lで示される不斉配位子は、同一又は異なって、単座配位子、二座配位子等が挙げられる。好ましい不斉配位子は、光学活性ホスフィン配位子等が挙げられ、より好ましくは光学活性二座ホスフィン配位子等が挙げられる。
光学活性二座ホスフィン配位子としては、例えば下記一般式(20)で表されるホスフィン化合物が挙げられる。
RaRbP−Q−PRcRd (20)
(式中、Ra〜Rdは夫々独立して、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基又は置換複素環基を示し、Qはスペーサーを示す。)
Ra〜Rdで示されるアルキル基、置換アルキル基、アリール基及び置換アリール基は、上記で説明した各基と同義であってよい。また、RaとRbと、及び/又はRcとRdと、が一緒になって結合して環を形成してもよい。
複素環基としては、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。また、置換複素環基としては、置換脂肪族複素環基及び置換芳香族複素環基が挙げられる。これら脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換脂肪族複素環基及び置換芳香族複素環基は、上記で説明した各基と同義であってよい。
Qで示されるスペーサーは、夫々置換基を有していてもよいアルキレン基、アリーレン基等の2価の有機基等が挙げられる。
アルキレン基としては、例えば炭素数1〜6のアルキレン基が挙げられ、その具体例としてはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。アリーレン基としては、例えば炭素数6〜20のアリーレン基が挙げられ、その具体例としては、フェニレン基、ビフェニルジイル基、ビナフタレンジイル基等が挙げられる。これらの2価の有機基は上記したようなアルキル基、アリール基、複素環基、アルキレンジオキシ基等の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は上記したものと同じである。
Qで表されるスペーサーは光学活性であってもよい。エチレンがスペーサーである場合は不斉炭素を持たないが、エチレンの水素原子のうち少なくともひとつがフェニル基などの置換基で置換されて光学活性なスペーサーとなってもよい。
上記における“置換”で示される基は、本発明の反応を阻害しない限りどのような基であってもよい。また、さらに置換基を有する上記不斉配位子にも適宜使用することができる。
Xで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式(13)において、Zで示されるアニオンとしては、BF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6、BPh4、Cl、Br、I、I3、スルホネート等が挙げられる。ここで、Tfは、トリフラート基(SO2CF3)を示す。
[1]一般式(12)
MmLnXpYq (12)
1)MがIrあるいはRhのとき、XはCl、Br又はIであり、Lが単座配位子の場合には、m=p=2、n=4、q=0であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=p=2、q=0である。
2)MがRuのとき、(i)XはCl、Br又はIであり、Yはトリアルキルアミノ基を示し、Lが単座配位子の場合には、m=2、n=p=4、q=1であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=2、p=4、q=1であるか、
(ii)XはCl、BrまたはIを示し、Yはピリジル基あるいは環上に置換基を持つピリジル基を示し、Lが単座配位子の場合には、m=1、n=p=2、q=2、Lが二座配位子の場合には、m=n=1、p=2、q=2であるか、
(iii)Xはカルボキシラート基であり、Lが単座配位子の場合には、m=1、n=p=2、q=0であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=1、p=2、q=0であるか、(iv)XはCl、Br又はIであり、Lが単座配位子の場合には、m=p=2、n=4、q=0であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=p=2、q=0である。
3)MがPdのとき、(i)XはCl、Br又はIであり、Lが単座配位子の場合には、m=1、n=2、p=2、q=0であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=1、p=2、q=0であるか、又は
(ii)Xはアリル基であり、Lが単座配位子の場合には、m=p=2、n=4、q=0であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=p=2、q=0である。
4)MがNiのとき、XはCl、BrあるいはIであり、Lが単座配位子の場合には、m=1、n=2、p=2、q=0であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=1、p=2、q=0である。
[MmLnXpYq]Zs (13)
1)MがIrあるいはRhのとき、Xは1,5−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンであり、ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6又はBPh4であり、m=n=p=s=1、q=0又はm=s=1、n=2、p=q=0である。
2)MがRuのとき、(i)XはCl、Br又はIであり、Yは芳香族化合物、オレフィン化合物等の中性配位子を示し、ZはCl、Br、I、I3又はスルホネートであり、Lが単座配位子の場合には、m=p=s=q=1、n=2であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=p=s=q=1であるか、又は
(ii)XはCl、Br又はIであり、ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6又はBPh4であり、Lが単座配位子の場合には、m=1、n=2、p=q=0、s=2であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=1、p=q=0、s=2である。
3)MがPd及びNiのとき、(i)ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6又はBPh4であり、Lが単座配位子の場合には、m=1、n=2、p=q=0、s=2であり、Lが二座配位子の場合には、m=n=1、p=q=0、s=2である。
これらの遷移金属錯体は、公知の方法を用いて製造することができる。
ロジウム錯体は、日本化学会編「第4版 実験化学講座」、第18巻、有機金属錯体、339−344頁、1991年(丸善)等に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、ビス(シクロオクタ−1,5−ジエン)ロジウム(I) テトラフルオロホウ酸塩と不斉配位子とを反応させることにより得ることができる。
ロジウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
[Rh(L)Cl]2、[Rh(L)Br]2、[Rh(L)I]2、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(L)2]ClO4
ルテニウム錯体は、文献(T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, S. Yoshikawa, and S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 922)等に記載の方法に従って得ることができる。具体的には、[Ru(cod)Cl2]nと不斉配位子とをトリエチルアミンの存在下、トルエン溶媒中で加熱還流することにより製造することができる。
また、文献(K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 1208)に記載の方法によっても得ることができる。具体的には、[Ru(p−cymene)I2]2と不斉配位子とを塩化メチレン及びエタノール中で還流、撹拌しながら加熱することにより得ることができる。ルテニウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
Ru(OAc)2(L)、Ru2Cl4(L)2NEt3、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、[RuI(benzene)(L)]I、[RuCl(p−cymene)(L)]Cl、[RuBr(p−cymene)(L)]Br、[RuI(p−cymene)(L)]I、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[Ru(L)](OTf)2、Ru(OCOCF3)2(L)、[{RuCl(L)}2(μ−Cl)3][Me2NH2]、[{RuCl(L)}2(μ−Cl)3][Et2NH2]
イリジウム錯体は、文献(K. Mashima,T. Akutagawa, X. Zhang, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet. Chem., 1992, 428, 213)等に記載の方法に従って得ることができる。具体的には、不斉配位子と[Ir(cod)(CH3CN)2]BF4とを、テトラヒドロフラン中で撹拌反応させることにより得ることができる。
イリジウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
[Ir(L)Cl]2、[Ir(L)Br]2、[Ir(L)I]2、[Ir(cod)(L)]BF4、[Ir(cod)(L)]ClO4、[Ir(cod)(L)]PF6、[Ir(cod)(L)]BPh4、[Ir(cod)(L)]OTf、[Ir(nbd)(L)]BF4、[Ir(nbd)(L)]ClO4、[Ir(nbd)(L)]PF6、[Ir(nbd)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]OTf
パラジウム錯体は、文献(Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am.Chem. Soc., 1991, 9887)等に記載の方法に従って得ることができる。具体的には、不斉配位子とπ−アリルパラジウムクロリドとを反応させることにより得ることができる。
パラジウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
PdCl2(L)、(π−allyl)Pd(L)、[(Pd(L)]BF4、[(Pd(L)]ClO4、[(Pd(L)]PF6、[(Pd(L)]BPh4、[(Pd(L)]OTf
ニッケル錯体は、日本化学会編「第4版 実験化学講座」第18巻、有機金属錯体、376頁、1991年(丸善)等に記載の方法により得ることができる。また、文献(Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9887)に記載の方法に従って、不斉配位子と塩化ニッケルとを、2−プロパノールとメタノールとの混合溶媒に溶解し、加熱撹拌することにより得ることができる。
ニッケル錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
NiCl2(L)、NiBr2(L)、NiI2(L)
上記遷移金属錯体は、市販品を用いても、製造したものを用いてもよい。
また、系内(in situ)で調製された錯体も不斉水素化反応に用いることができる。
本発明の製造方法において、上記不斉水素化触媒の使用量は、用いるエナミノエステル類(4)、使用する反応容器や反応の形式あるいは経済性などによって異なるが、エナミノエステル類(4)に対して、モル比で通常1/10〜1/100,000、好ましくは1/50〜1/10,000の範囲から適宜選択される。
溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、o−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、2−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,2−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、N−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても2種以上適宜組み合わせて用いてもよい。これら溶媒は、中でもメタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、2−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類が好ましい。
不斉水素化反応を行う際の水素の圧力は、水素雰囲気下や1気圧(大気圧)(0.1MPa)でも十分であるが、経済性等を考慮すると通常1〜200気圧(0.1〜20MPa)、好ましくは2〜100気圧(0.2〜10MPa)の範囲から適宜選択される。また、経済性を考慮して10気圧(1MPa)以下でも高い活性を維持することが可能である。
反応時間は、用いる不斉水素化触媒の種類や使用量、用いるエナミノエステル類(4)の種類や濃度、反応温度、水素の圧力等の反応条件等により異なるが、数分から数時間の間で反応は完結するが、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜24時間の範囲から適宜選択される。
不斉水素化反応は、反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。
本発明の製造方法により得られる光学活性β−アミノ酸誘導体(5)の光学純度は85%ee以上、好ましくは90%ee以上である。
そのようなアンモニウム塩の例としては、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム等が挙げられる。
アンモニア又はアンモニウム塩の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体(5)1モルに対して、通常0.9〜20モル、好ましくは1〜15モルの範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスの例としては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
アミド化は、アルコール溶媒および水中で行うことが好ましい。アルコール溶媒の例としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類が挙げられる。
これら溶媒は、単独で用いても2種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体(5)に対して、通常0.5〜10倍容量、好ましくは0.5〜5倍容量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常0〜150℃、好ましくは15〜120℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常10分〜96時間、好ましくは30分〜48時間の範囲から適宜選択される。
R8OCOX2 (14)
(式中、X2はハロゲン原子を示し、R8は前記と同じ。)で表されるハロゲノホルメート類(以下、ハロゲノホルメート類という。)と反応させて、アルコキシカルボニル化すればよい。
X2で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも塩素原子が好ましい。
ハロゲノホルメート類としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸ベンジル等の化合物が挙げられる。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、o−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、N−メチルピロリドン等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても2種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性アミド類(6)に対して、通常1.0〜10倍容量、好ましくは2.0〜6.0倍容量の範囲から適宜選択される。
塩基の使用量は、光学活性アミド類(6)に対して、通常1.0〜4.0当量、好ましくは1.0〜3.0当量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常−20〜50℃、好ましくは−5〜35℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常5分〜8時間、好ましくは10分〜2時間の範囲から適宜選択される。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等の還元剤、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組み合わせ等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組み合わせが挙げられる。好ましいルイス酸の例としては、マグネシウム、カルシウムの化合物が挙げられる。還元された化合物は、酸性条件下で環化して、テトラヒドロキノリン類を得ることができる。
還元剤の使用量は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組み合わせを用いる場合には、水素化ホウ素ナトリウムを、光学活性化合物(7)に対して、通常、0.5〜2.0倍モル、好ましくは、0.5〜1.5倍モル、ルイス酸の使用量を、化合物(7)に対して、通常、0.5〜3.0倍モル、好ましくは、0.5〜1.5倍モルである。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性化合物(7)に対して、通常1.0〜10.0倍容量、好ましくは2.0〜8.0倍容量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常−30〜80℃、好ましくは−15〜40℃の範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
また、環化反応により得られた光学活性テトラヒドロキノリン類(1)は、光学活性化合物(7)として上記一般式(17a)で表される光学活性化合物を用いた場合には、得られる光学活性テトラヒドロキノリン類は、下記一般式(18a)及び/又は(18d)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類であり、上記一般式(17b)で表される光学活性化合物を用いた場合には、下記一般式(18b)及び/又は(18c)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類である。
このようにして得られた上記一般式(18a)〜(18d)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類のうち、上記一般式(18a)及び(18b)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類が好ましく、上記一般式(18a)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類がより好ましい。
かくして得られた光学活性テトラヒドロキノリン類は、光学活性1,2,3,4−テトラヒドロキノリン類である。
カルバミン酸エステル類(8)としては、例えばカルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸イソプロピル、カルバミン酸ブチル、カルバミン酸ベンジル等が挙げられる。
光学活性β−アミノ誘導体(5)及びカルバミン酸エステル類(8)の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体に対して、カルバミン酸エステル類(8)を通常1.0〜5.0当量、好ましくは、1.0〜3.0当量の範囲から適宜選択される。
溶媒の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体(5)に対して、通常1.0〜10.0倍容量、好ましくは2.0〜8.0倍容量の範囲から適宜選択される。
塩基の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体(5)に対して、通常0.5〜3.0当量、好ましくは0.8〜2.0当量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常−20〜80℃、好ましくは−5〜40℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常5分〜10時間、好ましくは10分〜8時間の範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
本発明の製造方法で得られた光学活性テトラヒドロキノリン類(1)の光学純度は、85%e.e.以上、好ましくは90%e.e.以上である。
本発明の上記一般式(22)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法において、該一般式(22)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体は、上記一般式(21)で表されるエナミノ化合物を不斉水素化反応に付することにより容易に得ることができる。
一般式(21)及び(22)において、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、置換炭化水素基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換脂肪族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アルコキシ基、置換アリールオキシ基、置換アラルキルオキシ基、置換アミノ基等は、上記と同じである。
において、R22が水素原子の場合は、R22が結合している炭素原子は不斉炭素とはならない。また、R23が水素原子の場合は、R23が結合している炭素原子は不斉炭素とはならない。
で表されるエナミノ化合物の不斉水素化反応は、上記一般式(22)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を効率よくかつ不斉収率よく得ることができる。
以下の実施例において、物性等の測定に用いた装置は次の通りである。
(1)核磁気共鳴スペクトル:
DRX500(BRUKER JAPAN CO.LTD.)。1H−NMR (500.13MHz)、13C−NMR (125.76MHz)。
(2)ガスクロマトグラフィー(GLC):Hewlett Packard 5890−II
(3)高速液体クロマトグラフィー(HPLC): 島津製作所 LC10AT & SPD10A
500mlフラスコに4−トリフルオロメチルアニリン80.6g(0.5mol)、3−オキソペンタン酸メチル65.1g(0.5mol)、トルエン400mlを入れた。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート1.42g(10mmol)を加えた混合物を8kPaの減圧下で加熱し,その反応混合物をディーンスタークセパレーターを用いて生成する水を反応系外に除去しながら、5時間加熱還流反応をさせた。次いで加熱を止め、窒素リークを行った。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣を減圧蒸留して表題化合物105.3gを得た。収率は77.1%であった。
1H−NMR(CDCl3,δppm):10.52(bs,1H)、7.57(d,J=8.5Hz,2H)、7.16(d,J=8.5Hz,2H)、4.85(s,1H)、3.70(s,3H)、2.42(d,J=7.4Hz,2H)、1.08(t,J=7.4Hz,3H).
窒素気流下、1Lオートクレーブに3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル100g(0.366mol)、2−プロパノール200ml、[{RuCl((R)−segphos)}2(μ−Cl)3][Me2NH2] 301mg(0.183mmol)を入れ、95℃、水素圧5MPaで2時間水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留(沸点120℃/400Pa)して、表題化合物85.6g(液体)を得た。収率は85.0%であった。
化学純度:100%
光学純度:96.0%e.e.
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.39(d,J=8.3Hz,2H)、6.62(d,J=8.5Hz,2H)、4.13(bs,1H)、3.81−3.77(m,1H)、3.66(s,3H)、2.55(d,J=6.1Hz,2H)、1.68−1.58(m,2H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H).
窒素気流下、1Lオートクレーブに3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル190g(0.695mol)、2−プロパノール380ml、[{RuCl((S)−segphos)}2(μ−Cl)3][Me2NH2] 572.5mg(0.348mmol)を入れ、95℃、水素圧5MPaで1.5時間水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留(沸点120℃/400Pa)して、表題化合物160.0g(液体)を得た。収率は84.0%であった。
化学純度:100%
光学純度:93.1%e.e.
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.39(d,J=8.3Hz,2H)、6.62(d,J=8.5Hz,2H)、4.13(bs,1H)、3.81−3.77(m,1H)、3.66(s,3H)、2.55(d,J=6.1Hz,2H)、1.68−1.58(m,2H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H).
100mlオートクレーブ中に、3(R)−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ペンタン酸メチル5.5g(20.0mmol)及び12.8%アンモニア−メタノール溶液26.6g(200mmol)を仕込み、この混合物を100℃で48時間反応させた。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物3.0gを結晶として得た。収率は57.7%であった。光学純度96%e.e.
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.39(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.6Hz,2H),5.59(bs,1H),5.46(bs,1H),4.29(bd,J=6.4Hz,1H),3.81−3.74(m,1H),2.47(dd,J=5.5Hz,15.1Hz,1H),2.43(dd,J=5.8Hz,15.0Hz,1H),1.75−1.62(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).
窒素雰囲気下、3(R)−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ペンタン酸アミド3.0g(11.5mmol)及びクロロ炭酸メチル1.35g(14.3mmol)をジイソプロピルエーテル15ml中で混合し、その混合物を氷冷下で撹拌した。この溶液に、1.6M n−ブチルリチウム15.2ml(24.3mmol)とtert−ブタノール1.8g(24.3mmol)とから調製したリチウムtert−ブトキシドのTHF−へキサン溶液を5℃以下の温度で滴下した。滴下終了後、その混合物をそのまま5℃以下の温度で30分間撹拌した。次いで、反応を1M塩酸でクエンチした。有機層を分液後、飽和食塩水及び水で順次洗浄した後、溶媒を留去して、表題化合物3.41gを得た。収率は93%であった。光学純度96%e.e.
1H−NMR(acetone−d6,δppm):9.36(bs,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),5.46(bd,J=8.9Hz,1H),4.00−3.93(m,1H),3.69(s,3H),2.96(dd,J=6.2Hz,16.2Hz,1H),2.86(dd,J=6.3Hz,16.1Hz,1H),1.77−1.68(m,1H),1.66−1.57(m,1H),0.97(t,J=7.5Hz,3H).
窒素雰囲気にしたシュレンク管に60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)を入れ、テトラヒドロフラン(THF)(1ml)に懸濁した。この懸濁液に、室温でカルバミン酸メチル255mg(3.4mmol)のTHF(1ml)溶液を滴下し、10分間撹拌した後、3(R)−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ペンタン酸メチル500mg(1.8mmol)のTHF(1ml)溶液を滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に注いだ。有機層を分液し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物334mgを白色結晶として得た。収率は58%であった。光学純度96%e.e.
生成物の1H−NMRスペクトルは、実施例5と一致した。
窒素雰囲気下、3(R)−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ペンタノイルカルバミン酸メチル1.0g(3.1mmol)及び95%エタノール6.3mlを混合し、室温で撹拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム83mg(2.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、−10℃まで冷却した。得られた懸濁液に塩化マグネシウム水溶液579mg(2.85mmol)を−5℃以下の温度で滴下して得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、この反応溶液を、クエン酸1水和物1.45g(6.9mmol)の1M塩酸溶液と塩化メチレン20mlとの混合溶液に滴下し、室温で2時間撹拌した。有機層を分液し、クエン酸1水和物660mg(3.1mmol)の水6mlの水溶液で、室温で1時間撹拌処理した。有機層を分液後、水洗し、溶媒を留去して、表題化合物845mgを得た。収率は89%であった。光学純度96%e.e.
1H−NMR(acetone−d6,δppm):7.31(bs,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.51(bd,J=9.0Hz,1H),5.61(bs,1H),4.95−4.90(m,1H),3.67(s,3H),3.51−3.46(m,1H),2.21−2.17(m,1H),1.65−1.54(m,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H).
窒素気流下、1Lオートクレーブに3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル100g(0.366mol)、2−プロパノール150ml、及び[{RuCl((R)−segphos)}2(μ−Cl)3][Me2NH2] 301mg(0.183mmol)を入れ、95℃、水素圧5MPaで6時間水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留(沸点120℃/400Pa)して、表題化合物91.4g(液体)を得た。収率は90.7%であった。
化学純度:100%
光学純度:94.0%e.e.
1H−NMRスペクトルは、実施例2と一致した。
窒素気流下、1Lオートクレーブに3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル100g(0.366mol)、2−プロパノール150ml、及び[{RuCl((R)−t−binap)}2(μ−Cl)3][Me2NH2] 326mg(0.183mmol)を入れ、95℃、水素圧3MPaで6時間水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留(沸点120℃/400Pa)して、表題化合物81.8g(液体)を得た。収率は81.2%であった。
化学純度:100%
光学純度:94.2%e.e.
1H−NMRスペクトルは、実施例2と一致した。
窒素気流下、1Lオートクレーブに3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル190g(0.695mol)、2−ブタノール380ml、及び[Ru(p−cymene)Cl((S)−segphos)]Cl 637mg(0.695mmol)を入れ、75℃、水素圧5MPaで14時間水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留(沸点120℃/400Pa)して、表題化合物130.3g(液体)を得た。収率は68.1%であった。
化学純度:100%
光学純度:96.7%e.e.
1H−NMRスペクトルは、実施例3と一致した。
1Lフラスコに4−トリフルオロメチルアニリン161g(1.00mol)、3−オキソペンタン酸メチル130g(1.00mol)及びトルエン160mlを入れた。この溶液に、酢酸16g(0.27mol)を加え、得られた混合物を、19kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて、生成する水を系外へ除きながら、3.5時間加熱した。次いで、酢酸16g(0.27mol)を加え、さらに4.5時間還流した。酢酸8g(0.13mol))を再び加え、さらに2.5時間還流した。加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒と酢酸を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して199gの表題化合物を得た。収率は72.8%であった。
1H−NMRスペクトルは、実施例1と一致した。
2Lフラスコに4−トリフルオロメチルアニリン161g(1.00mol)、3−オキソペンタン酸メチル143g(1.10mol)及びトルエン640mlを入れた。この溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物3.2g(0.017mol)を加え、得られた混合物を、27kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら加熱した。15時間反応後、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物207gを得た。収率は75.8%であった。
1H−NMRスペクトルは、実施例1と一致した。
500mlフラスコに4−トリフルオロメチルアニリン48.3g(0.30mol)、3−オキソペンタン酸メチル43.0g(0.33mol)及びトルエン192mlを入れた。この溶液に、固体酸触媒(アンバーリストNo.31WET型、ローム・アンド・ハース社製)4.8gを加え、得られた混合物を、25kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら11時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。触媒を濾去した後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物213gを得た。収率は77.8%であった。
1H−NMRスペクトルは、実施例1と一致した。
2Lフラスコに4−トリフルオロメチルアニリン161g(1.00mol)、3−オキソペンタン酸メチル143g(1.10mol)及びトルエン640mlを入れた。この溶液に、ほう酸トリ(tert−ブチル)22.7g(0.10mol)を加え、
得られた混合物を、27kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら6時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物212gを得た。収率は77.6%であった。
1H−NMRスペクトルは、実施例1と一致した。
100mlフラスコに2−トリフルオロメチルアニリン25.0g(155mmol)、3−オキソペンタン酸メチル22.2g(171mmol)及びトルエン100mlを入れた。この溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.15g(0.79mmol)を加え、得られた混合物を、27kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら5時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物14.0gを得た。収率は32.7%であった。
1H−NMR(CDCl3,δppm):10.28(bs,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),4.86(s,1H),3.71(s,3H),2.25(q,J=7.5Hz,2H),1.00(t,J=2.5Hz,3H).
100mlフラスコに3−トリフルオロメチルアニリン20.0g(124mmol)、3−オキソペンタン酸メチル17.8g(136mmol)及びトルエン80mlを入れた。この溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.12g(0.62mmol)を加え、得られた混合物を、29kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら2.5時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物24.4gを得た。収率は71.9%であった。
1H−NMR(CDCl3,δppm):10.42(bs,1H),7.46−7.39(m,2H),7.34(s,1H),7.27(d,J=6.5Hz,1H),4.82(s,1H),3.70(s,3H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),1.07(t,J=7.5Hz,3H).
300mlフラスコに4−クロロアニリン25.0g(196mmol)、3−オキソペンタン酸メチル28.1g(216mmol)及びトルエン100mlを入れた。この溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.19g(0.98mmol)を加え、得られた混合物を、23kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら2.5時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物33.1g得た。収率は70.5%であった。
1H−NMR(CDCl3,δppm):10.25(bs,1H),7.29(d,J=6.6Hz,2H),7.03(d,J=6.7Hz,2H),4.76(s,1H),3.69(s,3H),2.30(q,J=7.5Hz,2H),1.04(t,J=7.5Hz,3H).
1Lフラスコに4−トリフルオロメチルアニリン120g(0.745mol)、アセト酢酸メチル130g(1.12mol)及びトルエン360mlを入れた。この溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.6g(0.003mol)を加え、得られた混合物を、27kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら3時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物126gを得た。収率は65.3%であった。
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J=7.6Hz,1H),4.41(bs,1H),3.89−3.81(m,1H),3.68(s,3H),2.62(dd,J=5.6Hz,15.2Hz,1H),2.52(dd,J=6.6Hz,15.2Hz,1H),1.73−1.50(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).
窒素気流下、200mlオートクレーブに3−(2−トリフオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル10.0g(36.6mmol)、2−ブタノール20ml及び[RuCl(p−cymene)((R)−segphos)]Cl 33.6mg(0.037mmol)を入れ、70℃、水素圧3MPaで6時間不斉水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物9.1g(液体)を得た。収率は91%であった。
化学純度:100%
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J=7.6Hz,1H),4.41(bd,J=7.8Hz,1H),3.89−3.81(m,1H),3.68(s,3H),2.57(ddd,J=5.6Hz,15.2Hz,29.6Hz,2H),1.73−1.50(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).
窒素気流下、100mlオートクレーブに3−(3−トリフオロメチルフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル2.0g(7.3mmol)、2−ブタノール4.0ml及び[RuCl(p−cymene)((R)−segphos)]Cl 13.4mg(0.015mmol)を入れ、70℃、水素圧5MPaで16時間不斉水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物1.2g(液体)を得た。収率は60%であった。
化学純度:100%
光学純度:91.5%e.e.
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.24(t,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),3.98(bs,1H),3.81−3.73(m,1H),3.66(s,3H),2.54(d,J=5.9Hz,2H),1.70−1.57(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).
窒素気流下、100mlオートクレーブに3−(4−クロロフェニルアミノ)−2−ペンテン酸メチル2.0g(8.3mmol)、2−ブタノール4ml及び[RuCl(p−cymene)((R)−segphos)]Cl 7.7mg(0.008mmol)を入れ、70℃、水素圧3MPaで17時間不斉水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物1.75g(液体)を得た。収率は87%であった。
化学純度:100%
光学純度:87.8%e.e.
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.10(d,J=6.4Hz,2H),6.54(d,J=6.7Hz,2H),3.72(bs,1H),3.73−3.66(m,1H),3.66(s,3H),2.56−2.47(m,2H),1.64−1.55(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H).
窒素気流下、1Lオートクレーブに3−(4−トリフオロメチルフェニルアミノ)−2−ブテン酸メチル111g(428mmol)、2−ブタノール220ml及び[RuCl(p−cymene)((R)−segphos)]Cl 393mg(0.428mmol)を入れ、70℃、水素圧3MPaで17時間不斉水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物95.8g(液体)を得た。収率は86.4%であった。
化学純度:100%
光学純度:87.4%e.e.
1H−NMR(CDCl3,δppm):7.40(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),4.17(bs,1H),4.01−3.95(m,1H),3.69(s,3H),2.62(dd,J=5.3Hz,6.1Hz,1H),2.48(dd,J=6.6Hz,15.2Hz,1H),1.30(t,J=6.4Hz,3H).
300mlフラスコに3,5−ジクロロアニリン25.0g(154mmol)、3−オキソペンタン酸メチル22.1g(170mmol)及びトルエン160mLを入れた。この溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.59g(3.1mmol)を加え、得られた混合物を、27kPaの減圧下100℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら3時間加熱した。次いで、p−トルエンスルホン酸1水和物0.59g(3.1mmol)を加え、1時間還流した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒を減圧蒸留した後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物27.4gを得た。収率は64.8%であった。
1H−NMR(500MHz, CDCl3,δppm):10.35(bs,1H),7.13(t,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=1.8Hz,2H),4.83(s,1H),3.69(s,3H),2.37(q,J=7.4Hz,2H),1.08(t,J=7.4Hz,3H).
窒素気流下、100mlオートクレーブに3−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)ペンテン酸メチル2.0g(7.3mmol)、2−ブタノール4ml及び[RuCl(p−cymene)((R)−segphos)]Cl 6.7mg(0.007mmol)を入れ、80℃、水素圧3MPaで16時間、不斉水素化反応を行った(転化率:100%)。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物1.72g(液体)を得た。収率は85%であった。
化学純度:100%
光学純度:88.4%e.e.
1H−NMR(500MHz, CDCl3,δppm):6.65(t,J=1.8Hz,1H),6.47(d,J=1.8Hz,2H),3.98(bs,1H),3.69−3.64(m,1H),3.67(s,3H),2.53(dd,J=1.3Hz,5.9Hz,2H),1.66−1.54(m, 2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).
また、本発明の製造方法は、エナミノエステル類の2級アミノ基を保護基で保護せずに行うことが特徴である。それにより、保護基の導入及び脱保護という工程を経ずに、短工程で所望の光学活性β−アミノ酸誘導体を得ることができる、という効果を奏するものである。
Claims (8)
- 下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法。
1)一般式(2)
2)前記1)で得られた一般式(4)で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式(5)
3)前記2)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式(6)
4)前記3)で得られた一般式(6)で表されるアミド類をアルコキシカルボニル化して一般式(7)
5)前記4)で得られた一般式(7)で表される化合物を環化反応させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。 - 下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法。
1)一般式(2)
2)前記1)で得られた一般式(4)で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式(5)
3)前記2)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体と一般式(8)
H2N−COOR8 (8)
(式中、R8は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。)で表されるカルバミン酸エステル類とを反応させて一般式(7)
4)前記3)で得られた一般式(7)で表される光学活性化合物を環化反応させて前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。 - 下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法。
1)一般式(4)
2)前記1)で得られた一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式(6)
3)前記2)で得られた一般式(6)で表される光学活性アミド類をアルコキシカルボニル化して一般式(7)
4)前記3)で得られた一般式(7)で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。 - 下記工程により製造する下記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法。
1)一般式(4)
2)上記一般式(5)で表される光学活性β−アミノ酸誘導体と一般式(8)
H2N−COOR8 (8)
(式中、R8は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。)で表されるカルバミン酸エステル類とを反応させて一般式(7)
3)前記2)で得られた一般式(7)で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式(1)で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。 - 下記一般式(15c)で表されるβ−アミノ酸誘導体。
- 一般式(4a)
- 下記一般式(9)で表されるエナミノエステル類。
- 一般式(21)
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