WO2000058287A1

WO2000058287A1 - Procede de fabrication de derives alcools amines tricycliques

Info

Publication number: WO2000058287A1
Application number: PCT/JP2000/001696
Authority: WO
Inventors: Koki Matsubara; Hitoshi Kida
Original assignee: Asahi Kasei Kabushiki Kaisha
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2000-10-05
Also published as: TW519537B; CN1349501A; BR0009315A; CA2368448A1; AU3195800A; NO20014672L; KR20020005630A; US6495701B1; MXPA01009633A; EP1174425A1; NO20014672D0

Description

明細三環性ァミノアルコ—ル誘導体の新規製造方法産業上の利用分野

本発明は糖尿病、肥満、高脂血症等の治療および予防に有用な一般式（ 1 )

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、 *1 は、不斉炭素原子を意味する。 R² は、水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示し、 Aは、下

(式中、は、 NH、 0または Sを示し、 R⁶ は、水素原子、水酸基、アミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R⁶ が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で示される三環性ァミノアルコール誘導体またはその塩の新規な製造方法、およびその製造方法において有用な中間体に関する o 従来の技術

上述の一般式（ 1 ) の化合物は、特開平 9一 2 4 9 6 2 3号公報（国際公開特許； WO 9 7Z 2 5 3 1 1公報）および国際公開特許； WO 9 9 0 1 4 3 1 公報に、詳細な製造法が開示され、また、その化合物が、糖尿病、肥満、高脂血症等の治療および予防に極めて有用である旨が記載されている。発明が解決しょうとする課題

しかしなら、本発明者の検討によれば、上述の公知の製造方法は必ずしも実用的とは言い難く、さらに、短工程で工業的に作業性の良い、簡便かつ安価なコス卜の、より実用的な製造プロセスが要望されていた。課題を解決するための手段

本発明者らが検討した結果、例えば、上述の式（ 1 ) の化合物の従来の製造方法においては、多段階の工程が必要であること、および、数回のカラムクロマトグラフィ一等の精製作業が必要であるとの問題点があり、必ずしも収率的にも好ましいものではなかった。また、特に最終的に光学異性体、例えば R体の一般式（ 1 ) の化合物を取得する場合には、上記の問題点に加えて、これら公報に開示された方法における合成経路において、カルボニル基の還元反応は、下記の式 ( 1 5 )

で示されたキラル補助剤の存在下、ボランを還元剤として用いることが開示されている。このキラル補助剤は非常に高価で、調製が煩雑であり、しかも発火性がある危険な物質で、さらに、その不斉還元反応において厳密な無水条件、温度制御、煩雑な操作等が必要になること等の工業的に実施する際の問題点が残されていた。

これらの問題点を解決するために、本発明者らは種々の合成方法を検討した結果、好ましい合成方法を確立することに成功し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の第一の合成経路の態様は、一般式（ 4 )

(4)

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R²¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ はァミノ基の保護基または水素原子を示す。 ] で表される化合物に、一般式（ 1 2)

[式中、 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 A' は、下記置換基

(式中、は、 NH 0または Sを示し、 R^{S 1}は、水素原子、保護基で保護された水酸基、保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R⁶¹が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物とを反応せしめて、一般式（ 3)

[式中、 R¹ R²¹ R³ R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を得るか、或いは、一般式（4) の化合物と一般式（ 1 4)

H N

R (14)

0H

[式中、 R⁴ は、前記と同じ意味を有する。 ] で表される化合物とをカップリングせしめて得られる一般式（ 6)

[式中、 R¹ 、 R² R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を得るか、或いは、さらに一般式（ 6) の一級水酸基を脱離基 B³ に変換して一般式（ 5)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 B ³ は脱離基を示す。 ] で表される化合物を得て、さらに A' -OH (A* は前記と同じ意味を有する。）と反応させて一般式（ 3) で表される化合物を得るかのいずれかにより得られた一般式（ 3) 、一般式（ 5) または一般式（ 6) のいずれかの化合物を還元することにより、一般式（ 3) から一般式（2)

[式中、 R¹ 、 R² R および R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめる力、、一般式（ 5) から一般式（ 7)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ 、 R⁴ および B³ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物を生成せしめる力、、或いは一般式（ 6) から一般式（ 8)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物を得、一般式（ 8) においてはその一級水酸基を脱離基 B ³ に変換して一般式（7) で表される化合物を生成せしめ、いずれかの方法により得られる一般式（ 7) の化合物をさらに A' — 0H (Α' は前記と同じ意味を有する。）とを反応せしめて一般式（ 2) のアミノアルコールを生成せしめ、いずれかの方法により得られる一般式（ 2) の化合物を一括または段階的に保護基を脱保護することにより、一般式（ 1 )

[式中、 R¹ および *1 は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R² は、水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。 Aは、下記置換基

(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R⁶ は、水素原子、水酸基、アミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R⁶ が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、一般式（ 1 ) で表される化合物の製造方法である。

本発明の第一の合成経路の態様は、一般式（4)

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R²¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示す。 ] で表される化合物に、一般式（ 1 2)

H

、H (12)

(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R⁶ は、水素原子、水酸基、アミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R⁶ が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を反応させて、一般式（ 3)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ 、 R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、次いで、該化合物を還元して、一般式（ 2)

(2)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ 、 R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *Γ は不斉炭素原子を示す。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめて、一括または段階的に保護基を脱保護することにより、前記の一般式（ 1 ) で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、一般式（ 1 ) で表される化合物の製造方法である。

上記の第一の合成経路の態様において、一般式（3) の化合物は新規物質であり、結晶性が比較的良好であり、必ずしもカラム精製することなく、再結晶等の操作により次の反応工程に使用することのできる第一の好ましい中間体である具体的に、一般式（ 3) の化合物を例示すると、 2— [Ν—ベンジル— Ν—

[ 2— ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — ( 3— メチルスルホニルァミノ）フエ二ルェ夕ノン、 2— [Ν—べンジルー Ν— [ 2 -

( 9 Η—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1 — [ 3— (Ν- ベンジル一 Ν—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン、 2— [Ν—ベンジルー Ν— [2— ( 9 Η—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ—

1 一（ 4—ベンジルォキシ一 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルエタノン、

2— [Ν—べンジルー Ν— [2— ( 9 Η—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — [4—ベンジルォキシ一 3— （Ν—べンジルー Ν—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン、 2 _ [Ν—ベンジルー Ν— [ 2 - ( 9 Η —カルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — (4一クロ口— 3— メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノン、 2— [Ν—ベンジル一 Ν— [2—

( 9 Η—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一 [4一クロ口 — 3— (Ν—ベンジルー Ν—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン、 2 ― [Ν—ベンジル— Ν— [2— （ 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — ( 4一ブロモ一 3—メチルスルホニルァミノ）フェニルエタノン、 2— [Ν—べンジルー Ν— [2— ( 9 Η—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — [4—ブロモ— 3— （Ν—ベンジル— Ν—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン、 2— [Ν—ベンジルー Ν— [ 2— （ 6—ベンジルォキシー 9 Η—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1 — [ 3 - (N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン、 2— [N—ベンジル一 N— [ 2— （ 6—ベンジルォキン— 9 H—力ルバゾール— 2— ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — [4一ベンジルォキシ一 3— （N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン、 2— [N—べンジルー N— [2— ( 6—ベンジルォキシ— 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 一（ 4一クロロー 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノン等が挙げられる。また、 2— [N—ベンジルー N— [ 2— (ジベンゾチオフェンー 3—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — ( 4—ベンジルォキシー 3—メチルスルホニルァミノ）フエ二ルェ夕ノン、 2— [N—ベンジル一 N— [ 2— ( ジベンゾチォフエンー 3—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー.1 — [4一べンジルォキシ一 3— （N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノン等も挙げられる。

上述の工程において、一般式（ 3) で表される化合物を還元して、一般式（ 2) で表される化合物を生成せしめる工程は、特に特徴的な工程である。

また、上述の工程において、一般式（〖）で表される化合物の光学異性体の一方を取得する場合には、一般式（ 3) の化合物を不斉還元することが好ましく、その場合には、取得される一般式（ 2) のァミノアルコールおよび一般式（ 1 ) で表される化合物が、いずれか一方の光学異性体となり、特徴的な工程であるまた上述の工程において、一般式（ 4 ) で表される化合物と、一般式（ 1 2 ) で表される化合物を反応させて、一般式（ 3) で表される化合物を生成せしめる工程も特徴的である。

さらに、本発明の第二の合成経路の態様は、前述の一般式（ 4) で表される化合物に、一般式（ 1 4 )

H

、

、0H (14)

[式中、 R⁴ は、前記と同じ意味を有する。 ] で示される化合物を反応させて、 —般式（ 6 ) (6)

,3- NS0₂R

IT

[式中、 R¹ 、 R² R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、

( i ) 該一般式（ 6) の化合物の側鎖末端の水酸基（一級水酸基）を脱離基 B³ と変換せしめて、一般式（5 )

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 B ³ は脱離基を示す。 ] で表される化合物を生成せしめ、これと、 A' - OH [式中、 A' は前記と同じ意味を有する。 ] で表される化合物とを縮合することにより、一般式（3) の化合物を生成せしめるか、または、

(ii) 該一般式（ 6) の化合物に、 A' - 0Hで表される化合物を、光延反応により反応せしめて、一般式（ 3) の化合物を生成しめるか、により、一般式（ 3 ) の化合物を取得し、以下順次前述の通り反応せしめて、一般式（2) の化合物を経て、一般式（ 1 ) の化合物を製造する方法である。

上記の第二の合成経路の態様において、一般式（ 6) および一般式（ 5) の化合物を含めた一般式（ 1 8) の化合物は新規物質であり、必ずしもカラム精製することなく、再結晶等の操作により次の反応工程に使用できる可能性のある第二の好ましい中間体である。

具体的に、一般式（ 6) の化合物を例示すると、 2— [N—べンジルー N—

( 2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1 一 [3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノン、 2— [N—べンジルー N— （2— ヒドロキシェチル） ] アミノー 1— [4—ベンジルォキシ— 3— (N—べンジルー N— メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン、 2— [N—ベンジルー N— ( 2 一ヒドロキシェチル） ] アミノー 1 — [4一クロロー 3— (N—ベンジル— N— メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン、 2— [N—べンジル一 N— ( 2 —ヒドロキシェチル） ] ァミノ一 1 一 [4—プロモ一 3— （N—ベンジル— N— メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン等が挙げられる。

さらに、一般式（ 5) の化合物を例示すると、 2— [N—ベンジルー N— ( 2ーブロモェチル） ] アミノー 1 — [ 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン、 2— [N—ベンジル一 N— ( 2—ブロモェチル ) ] アミノー 1 — [4一ベンジルォキシ一 3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン、 2— [N—ベンジル一 N— ( 2—ブロモェチル） ] ァミノ一 1 一 [4—クロロー 3— (N—ベンジル一 N

ルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン、 2— [N—ベンジル一 N ( 2—ブロモェチル ) ] ァミノ一 1 — [ 4—ブロモ一 3— (N—ベンジル— N メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン等が挙げられる。

上述の工程において、一般式（4 ) の化合物と、一般式（ 1 4 ) の化合物とを反応させて、一般式（ 6 ) の化合物を生成せしめる工程も特徴的である。

上述の工程において、一般式（ 6) の化合物に、 A' - OHで表される化合物を光延反応により反応せしめて、一般式（ 3) の化合物を生成せしめる工程も特徵的である。

さらに、本発明の第三の合成経路の態様は、上述の一般式（ 5 ) の化合物を還元して、一般式（ 7)

[式中、 R】、 R²¹、 R³ 、 R⁴ 、 B³ および *1 は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、次いで、 A' — OHで表される化合物とを縮合することにより、一般式（ 2) のァミノアルコールを生成せしめ、以下上述と同様に、一般式（ 1 ) の化合物を製造する方法である。

この合成 ^路においては、一般式（ 5) の化合物を還元するに際して、不斉還元することにより、光学異性体の一方の一般式（ 7) の化合物が取得でき、その後、光学異性体の一方の一般式（2) 、および一般式（ 1 ) の各化合物が取得でき、特徴的な工程である。

上記の第三の合成経路の態様において、一般式（ 1 9) の一部である一般式 (7) の化合物は新規物質であり、必ずしもカラム精製することなく、再結晶等の操作により、次の反応工程に使用できる可能性のある第三の好ましい中間体である。

具体的に、一般式（7) の化合物を例示すると、 2— [N—ベンジル— N— ( 2—ブロモェチル） ] アミノー 1一 [ 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール、 2— [N—ベンジルー N— (2—ブロモェチル） ] アミノ一 1 一 [4一クロ口一 3— （N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール、 2— [N—ベンジル一 N— (2—ブロモェチル） ] ァミノ一 1— [ 4ーブロモー 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール、 2— [N—ベンジルー N— （ 2—ブロモェチル ) ] アミノー 1 一 [4—ベンジルォキシ一 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルェタノ一ル等が挙げられる。

さらに、本発明の第四の合成経路の態様は、上述の一般式（ 6) の化合物を還元し、一般式（8)

[式中、 R¹ 、 R² R³ 、 R⁴ および *1 は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、

( i ) 該一般式（8) の化合物を、その側鎖末端の水酸基を脱離基 B ³ へと変換せしめて、前述の一般式（ 7) の化合物を生成せしめ、 A' — 0Hで表される化合物とを縮合することにより、一般式（2) の化合物を得るか、または、 (ii) 該一般式（ 8) の化合物に、 A' - 0Hで表される化合物を光延反応せしめて、一般式（2) の化合物を得るか、により取得した一般式（2) の化合物を

、前述の通り脱保護して、一般式（ 1 ) の化合物を製造する方法である。

この合成経路においては、一般式（ 6) の化合物を還元するに際して、不斉還元することにより光学異性体の一方の一般式（8) の化合物が取得でき、その後光学異性体の一般式（7) 、一般式（2) 、および一般式（ 1 ) の各化合物が取得でき、特徴的な工程である。

上記の第四の合成経路の態様において、一般式（ 1 9) の一部である一般式 ( 8) の化合物は新規物質であり、必ずしもカラム精製することなく、再結晶等の操作により次の反応工程に使用できる可能性のある第三の好ましい中間体である。

具体的に、一般式（ 8) の化合物を例示すると、 2 - [N—ベンジル— N— ( 2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1 — [3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノ一ル、 2— [N—ベンジル一 N— ( 2—ヒド口キシェチル） ] ァミノ一 1一 [ 4—ベンジルォキシ一 3— (N—ベンジルー N —メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール、 2— [N—ベンジルー N— ( 2—ヒドロキシェチル） ] ァミノ一 1— [4一クロ口一 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール、 2— [N—ベンジル一 N ― (2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1 — [4ーブロモー 3— (N—ベンジル —N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール等が挙げられる。

上記第四の合成経路の態様において、一般式（ 8) の化合物に A' - 0Hで表される化合物と光延反応せしめて、一般式（2) の化合物を得る工程は特徴的であり、好ましい。

さらに、本発明の第五の合成経路の態様は、上述の一般式（4) の化合物を、一般式（ 1 3)

_Β1^^ΝΗ₂ ·ΗΒ² (13) [式中、 B¹ 、 B² は、同一、またはそれぞれ異なっていても良いハロゲン原子を示す。 ] でされる化合物とを縮合することにより、一般式（ 1 1 )

[式中、 R¹ 、 R² R³ および B¹ は、前記と同じ意味を有する。 ] で示される化合物を生成せしめ、次にこれを還元して、一般式（ 1 0)

[式中、 R¹ 、 R² R 、 B¹ および *1 は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、続いて、該化合物をァミノ基の保護基 R ⁵ にてアミノ基を保護した後、 A' — 0Hで表される化合物と縮合することにより、一般式（ 9)

[式中、 R¹ 、 R² R³ 、 A' および *1 は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R⁵ は、ァミノ基の保護基を示す。 ] で表される化合物を生成せしめ、次いで、一括または段階的に保護基を脱保護することにより、一般式（ 1 ) の化合物を製造する方法である。

この合成工程においては、一般式（ 1 1 ) の化合物を還元するに際して、不斉還元することにより光学異性体の一方の一般式（ 1 0) の化合物が取得でき、その後、光学異性体の一方の一般式（ 9) 、および一般式（ 1 ) の各化合物が取得でき、特徴的な工程である。上記の第五の合成経路の態様において、一般式（ 1 8) の一部である一般式 (1 1 ) および一般式（ 1 9) の一部である一般式（ 1 0) の化合物は新規物質であり、必ずしもカラム精製することなく、再結晶等の操作により次の反応工程に使用できる可能性のある第四、第五の好ましい中間体である。発明の実施の形態

本発明において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を挙げることができるが、この内、通常は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が好ましい例として挙げられ、特に塩素原子、または臭素原子が好ましい例として挙げられる。

R²¹および R² としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基（R² こおいては、この他に保護化された水酸基を含む）が挙げられ、特に水素原子が好ましい例として挙げられる。 R²¹および R² としては、ハロゲン原子も好ましく、このハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子が好ましい例として挙げられる。

脱離基 B¹ および B³ としては、例えば、ハロゲン原子や置換スルホニルォキシ基等が例示される。このハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、また、置換スルホニルォキシ基としては、メタンスルホニルォキシ基、 p— トルエンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が例示される。

B² は、ハロゲン原子であり、通常は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が好ましく、特に塩素原子または臭素原子が好ましい。

低級アルキル基の「低級」とは、炭素数 1〜6の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素を意味し、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i -プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、ペンチル、へキシル等の直鎖状または分岐状のアルキル基および、例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の環状アルキルが好ましい例として挙げられ、特に好ましくはメチルが例示される。 R¹ としては、前述の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。また R¹ とじては、ベンジル基も好ましい例として例示される。

R³ および R⁴ としては、水素原子であってもよいが、ァミノ基の保護基が好ましい。このアミノ基の保護基としては、例えば、ァシル基、ァシルォキシ基、あるいは、容易に脱保護可能なァラルキル基等が例示される。容易に脱保護可能なァラルキル基としては、ベンジル基、置換べンジル基、ナフチル基、置換ナフチル基等が例示され、特に好ましくはべンジル基が例示される。ァラルキル基としては、例えば炭素数 7から 1 6の炭素を含むァラルキル基等が用いられ、具体的には、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4—フヱニルブチル基等、および（ 1 —ナフチル）メチル基、 2— （ 1 —ナフチル）ェチル基、 2— (2—ナフチル）ェチル基等が挙げられ、フエニル基およびナフチル基上に、例えば、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の適当な置換基を適当な位置に有していても良い。

R⁵ のァミノ基の保護基としては、例えば、容易に脱保護可能なァシル基あるいはァシルォキシ基が例示される。ァシル基あるいはァシルォキシ基としては、ァセチル基、ハロアセチル基、ベンゾィル基、置換ベンゾィル基、 tーブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメトキシカルボニル基等が例示され、特に好ましくは t一ブトキシカルボニル基が例示される _c

A' および Aの中の R⁶¹および R⁶ としては、水素原子、水酸基（R⁶¹においては、保護された水酸基を示す）、ァミノ基（R⁶¹においては、保護されたァミノ基を示す）またはァセチルァミノ基が挙げられ、特に水素原子が好ましい例として挙げられる。また、水酸基（R^{S 1}においては、保護された水酸基を示す。 ) も好ましい例として挙げられる。 *2 は不斉炭素原子であるが、光学活性体でもラセミ体でもよレ、。

Aとしては、特に力ルバゾ一ル基であることが好ましい。

上記の一般式（ 1 ) 、（2) 、（ 7) 、（ 8) 、（ 9) および（ 1 0 ) の各化合物において、 *1 は不斉炭素原子を示し、 2つの光学異性体が存在する。従つてこれらの化合物は、光学的に純粋な異性体のみならず、任意の 2つの異性体混合物も本発明の範囲内に包含される。薬理活性の発現という点からは、不斉炭素の好ましい配置は絶対配置 Rが例示される。

水酸基の保護基として、通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、ァシル基等が好ましい例として例示される。これらの水酸基の保護基の導入、脱保護に際しては、成書（例えば、グリーン（T. W . Gr e e n e) . ウッツ（P. G. M. Wu t s ) ら、プロテクティブグル一プスインォ一ガニックシンセシス（P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or gan i c Syn t h e s i s, Wi l e y— I n t e r s c i en c e Pub l i c a t i on) ) に記載されている公知の方法が用いられるが、例えば t—プチルジメチルシリル（TBDMS) 基の導入においては、酸補足剤の存在下、アルコールに t—プチルジメチルクロロシランまたは t—プチルジメチルシリルトリフルォロメ夕ンスルホナ一ト等のシリル化剤を作用させる例が例示される。シリル化剤の添加量は、アルコールに対して、通常 1乃至 1. 5倍モル程度が例示される。この反応は、通常不活性媒体中で行われることが好ましい。不活性媒体としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、 N, N—ジメチルホルムアミドが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、アルコール l gあたり、 1乃至 5m 1程度が例示される。酸補足剤としては、トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等が挙げられ、イミダゾ一ルが好ましい例として例示される。この酸補足剤の添加量は、アルコールに対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常、一 20〜80°C、特に、 0°C〜室温程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。

ベンジルォキシメチル（B〇M) 基の導入は、酸補足剤の存在下、アルコ一ルにクロ口メチルベンジルエーテルを作用させることにより取得できる。クロ口メチルベンジルエーテルの添加量は、アルコールに対して、通常 1乃至し 5倍モル程度が例示される。この反応は、通常不活性媒体中で行われることが好ましい。不活性媒体としては、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムァミド等が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、アルコール l gあたり、 1乃至 5 m l程度が例示される。酸補足剤としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルアミノビリジン等が挙げられ、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンが好ましい例として例示される。この酸補足剤の添加量は、アルコールに対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常、一 2 0〜8 0 °C、特に、 0 °C 〜室温程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。

また、ァセチル（A c ) 基の導入は、酸補足剤の存在下、アルコールに無水酢酸または塩化ァセチル等のァセチル化剤を作用させることにより取得できる。ァセチル化剤の添加量は、アルコールに対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常不活性媒体中で行われることが好ましい。不活性媒体としては、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジン等が好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、アルコール 1 g あたり、 1乃至 5 m l程度が例示される。酸補足剤としては、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルアミノビリジン等が好ましい例として例示される。この酸補足剤の添加量は、アルコールに対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常、 — 2 0〜 8 0 °C、特に、 0 °C〜室温程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。

水酸基の保護基の除去は、例えば、 t -プチルジメチルシリル基の場合には、 t —ブチルジメチルシリルエーテルにテトラプチルアンモニゥムフルオリドを作用させることにより行うことができる。テトラプチルアンモニゥ厶フルオリドの添加量は、 t 一プチルジメチルシリルエーテルに対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常テトラヒドロフラン等の媒体中で行われることが好ましい。媒体の使用量としては、アルコール 1 gあたり、 1乃至 5 m 1 程度が例示される。この反応は、通常、 — 2 0〜6 0 °C、特に、 0 °C〜室温程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。この反応は、酢酸の存在下行うことが好ましく、その添加量は t—ブチルジメチルシリルェ一テルに対して、通常 1乃至 2倍モル程度が例示される。

ベンジルォキシメチル基の除去は、例えば、パラジウム—炭素または水酸化パラジウム一炭素等の触媒を用い、水素化分解することにより行うことができる触媒の使用量は、ベンジルォキシメチルェ一テルに対して、通常 5乃至 20重量％程度が例示される。この反応は、通常メタノール、エタノール、テトラヒド口フラン、酢酸等の媒体中で行われることが好ましい。媒体の使用量としては、ベンジルォキシメチルエーテル 1 gあたり、 1乃至 5m 1程度が例示される。この反応は、通常、 — 1 0〜50°C、特に、室温で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。

ァセチル基の除去は、例えば、酢酸エステルに炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を作用させ、加水分解することにより行うことができる。塩基の添加量としては、酢酸エステルに対して、通常 0. 1乃至 1 0倍モル程度が例示される。この反応は、通常メタノール、ェタノ —ル、テトラヒドロフラン、し 4—ジォキサン、あるいはそれらと水との混合媒体中で行うことが好ましく、その使用量としては、酢酸エステル 1 gあたり、通常 1乃至 5 m 1程度が例示される。この反応は、通常、一 20〜1 00°C、特に、 0で〜 50°C程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。

本発明において、カルボ二ル基を還元することにより発生する水酸基（*1 の不斉炭素原子に結合した水酸基）は、無保護のまま次の反応に使用することもできる力場合により、適当な保護基で保護した後使用することも好ましい。

ァミノ基の保護基の脱保護に際しては、成書（例えば、グリーン（T. W. Gr e e n e) , ウッツ（P. G. M. Wu t s ) ら、プロテクティブグループスインォーガニックシンセシス（P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or gan i c Syn t h e s i s, Wi l e y- I n t e r s c i e n c e Pub l i c a t i on) ) に記載されている公知の方法が用いられるが、例えば、ベンジル基の場合にはパラジウム一炭素または水酸化パラジウム一炭素等の触媒を-用い、水素化分解することにより除去することができる。触媒の使用量は、保護ァミンに対して、通常 5乃至 2 0重量％程度が例示される。この反応は、通常メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の媒体中で行われることが好ましい。媒体の使用量としては、保護アミン 1 gあたり、 1乃至 5 m 1程度が例示される。この反応は、通常、一 1 0〜5 0 °C、特に、室温で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。但し、 R ^{2 1}がハロゲン原子の場合には、文献（コリ一ダ（M. K 0 r e e d a ) ら、ジャーナルォブオーガニックケミストリ一（J . 0. C ) 4 9巻、 2 0 8 1頁、 1 9 8 4年およびグーベルト（S . G u b e r t ) ら、シンセシス（ S y n t h e s i s ) 4巻、 3 1 8頁、 1 9 9 1年）に記載されている方法に従い脱保護する。

ァセチル基の場合には、例えば、塩基条件下における上述の酢酸エステルの加水分解法に準じて行う例が例示されるが、ァミノ基の保護基としてァシル基を用いた場合には、この加水分解反応は、通常室温から 1 0 0 °C程度で行う方法が好ましい例として例示される。

t 一ブトキシカルボニル（B o c ) 基の場合には、対応する保護アミンを公知の鉱酸あるいはルイス酸と反応させることによって除去することができる。公知の鉱酸、ルイス酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩化アルミニウム、プロモトリメチルシラン、ョ一ドトリメチルシラン等が挙げられ、塩酸が好ましい例として例示される。この鉱酸あるいはルイス酸の添加量は、保護アミンに対して、通常 1倍モルから溶媒量程度が例示される。この反応は、媒体中にて行っても良いが、上記の酸を媒体として行うことも好ましい 0 媒体としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール等の低級アルコール、 1 , 4 一ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロロメ夕ン等が挙げられ、メタノールあるいはエタノールが好ましい例として例示される。この反応は、通常、 — 3 0〜 1 0 0で、特に、（TC〜室温程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 1 0時間反応させることが好ましい。水酸基およびアミノ基の保護基の除去は、段階的に行なっても、一括して行なってもよいが、例えば、 R²¹がベンジルォキン基であり、 R³ がべンジル基であり、 R⁴ がベンジル基またはべンジルォキシカルボニル基である組み合わせにおいては、同一条件により脱保護が可能であって、一括して脱保護することが好ましい。また、 R²¹がべンジルォキシ基であり、 R⁴ が t—ブトキシカルボニル基である組み合わせにおいては、例えば、 R⁴ の t—ブトキシカルボ二ル基を脱保護した後、 R ²¹のベンジルォキシ基を脱保護する段階的な脱保護の例が挙げられる。但し、その順序はこれらに限定されるものでなく、化合物の物性等により適宜選択して行なうことが好ましい。各々の保護基を脱保護する際の条件は前述の通りである。またこれらは、特開平 9 - 2 4 9 6 2 3号公報の記載の方法を参考にすることができる。

一般式（ 1 ) の化合物としては、 2— [N- [2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — ( 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール、 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — (4—ヒドロキシ一 3—メチルスルホニルァミノ）フエ二ルェ夕ノール、 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 _ ( 4—ブロモー 3—メチルスルホニルァミノ）フェニルエタノール、 2— [N- [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一（ 4—クロロー 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール、 2— [N— [2— （ 6—ヒドロキシー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — (3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール等が例示され、特に好ましい例として該化合物の R体が例示される。

一般式（ 1 ) の化合物に関する本発明の製造方法を、以下にさらに詳細に説明する。

(製造法 1 )

一般式（4) の化合物と、一般式（ 1 2) の化合物とを縮合することにより、一般式（ 3) の化合物が得られる。次に、還元して一般式（2) のァミノアルコールを得る。最後に、一括または段階的に保護基を脱保護することにより、一般式（ 1 ) の化合物が得られる。

一般式（4) の化合物は公知化合物であり、文献（例えば、ラーセン（A. A. L a r s e n) ら、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（ J. Me d. C h em) 1 0巻、 4 6 2頁、 1 9 6 7年あるレ、はカイザ一（C. K a i s e r ) ら、ジャーナルォブメディシナルケミストリ一（J. Me d. Ch em) 7巻、 4 9頁、 1 9 74年）に記載の方法により合成できる。

一般式（3) の化合物は、新規物質であり、結晶性が比較的良好であり、重要な中間体として特徴的である。この再結晶の工程としては、通常採用できる手法が利用できるが、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコールに溶解させた後、冷却して結晶化せしめる方法が好ましい方法として例示される。

一般式（ 3) の化合物は、上記一般式（4) の化合物に、一般式（ 1 2) の化合物を反応させることにより取得できる。一般式（ 1 2) の化合物の添加量は、一般式（4) の化合物に対して、通常 0. 9乃至 5倍モル程度が例示される。この反応は、通常不活性媒体中にて行われることが好ましい。不活性媒体としては、例えば、ァセトニトリル、アセトン、メチルェチルケトン、メタノール、ェ夕ノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、一般式（4 ) の化合物 1 gあたり、通常、 1乃至 1 0 Om 1程度が使用される。

この反応は通常、 — 2 0〜1 0 0°C、特に、 0T：〜 5 0°Cで実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。この反応は、酸補足剤として塩基の存在下行うことも好ましく、この塩基として、 3級ァミンまたは無機塩基が使用できる。 3級ァミンとしては、トリェチルァミン、 N, N- ジィソプロピルェチルァミンまたは N， N—ジメチルァミノピリジン等が挙げられる。無機塩基としては、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム等が例示される。酸補足剤の通常の使用量は、一般式（4) の化合物に対して、 1乃至 5倍モルが例示される。

一般式（ 1 2) で表される化合物は、公知化合物である 1級ァミン (特開平 9 - 2 4 9 6 2 3号公報に記載の方法により合成）を保護基 R ⁴ によつて保護化することにより取得することができる。即ち、 R⁴ がべンジル基である場合には、ベンズアルデヒドによって還元的アルキル化するか、ハロゲン化ベンジル、スルホン酸べンジル等によってアルキル化すればよい。例えば、還元的ァルキル化反応においては、ベンズアルデヒドの添加量は、一般式（ 1 2) の化合物に対して、通常 1乃至 1. 5倍モル程度が例示される。この反応は、通常テトラヒドロフラン、水、メタノール、エタノール等の媒体中で行うことが好ましいカ、メタノールが特に好ましい例として例示される。媒体の使用量としては、一般式（ 1 2) の化合物 1 gあたり、通常 1 0乃至 1 0 0m l程度が例示される。この反応は、通常室温で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。また、この反応は、通常白金族の触媒存在下で行われることが好ましい。白金族触媒としては、例えば、酸化白金が好ましい例として例示される。白金族触媒の使用量としては、一般式（ 1 2) の化合物に対して、通常 0. 0 1乃至 0. 1倍モル程度が例示される。さらに、この反応は水素雰囲気下で行われるが、水素圧としては、通常、 1〜 1 0気圧、特に、 1〜3気圧程度が好ましい例として例示される。

別法として、一般式（ 1 2) の化合物は A' —OHから 2工程で合成できる。即ち、公知化合物の A' — OHと 1， 2—ジブロモェタンとを反応させブロム体を生成せしめ、さらにァミン（NH₂ -R⁴ ) (R が置換べンジル基の場合 ) と反応させることにより得られる。

A' — OHと 1 , 2—ジブロモェタンとの反応は、有機溶媒中、通常塩基存在下室温から選択した溶媒の還流温度までの間で行うことが例示される。し 2 —ジブロ乇ェタンは A' — OHに対して 3乃至 1 5倍モル使用することが好ましレ、。また、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 2—ブ夕ノン、ァセトニトリル、ジグリ厶、テトラヒドロフランが挙げられ、塩基としては、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ厶、トリェチルァミン、—ピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどを A' —〇Hに対して 1及至 5倍モル使用することが好ましい。媒体の使用量としては、 A' 一〇H 1 gあたり、通常 5乃至 1 0 0m l程度が例示される。この反応は、通常 6 0°C〜9 0°Cで実施することが好ましく、例えば、 3乃至 24時間反応させることが好ましい。

ブロム体と NH₂ — R⁴ との反応は、溶媒中あるいは無溶媒で 6 0°C〜 1 0 0°Cで行うことが例示される。 NH₂ — R⁴ の使用量は、ブロム体に対して 2乃至 1 0倍モルが例示される。また、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 2—プロパノール等が挙げられる。

一般式（2) の化合物は、上記一般式（3) の化合物を、公知の還元剤によつて還元することにより取得できる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物あるいはパラジゥム等の白金族触媒存在下での水素による還元等が好ましい例として例示される。水素化ホウ素ナトリウ厶の添加量は、一般式（ 3) の化合物に対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常低級アルコール中にて行われることが好ましい。低級アルコールとしては、メタノール、 i—プロパノール等が挙げられ、エタノールが好ましい例として例示される。低級アルコールの使用量としては、一般式（3) の化合物 1 gあたり、通常 1乃至 5m 1程度が例示されるが、溶解性が低い場合には、 —般式（ 3) の化合物 1 gあたり、通常 1乃至 5m l程度のテトラヒドロフランを補助溶媒として添加することが好ましい例として例示される。この反応は、通常、 — 2 0〜5 0で、特に、 0°C〜室温程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間程度反応させることが好ましい。

また、一般式（2) における *1 に関して、 Rまたは Sのいずれかの光学異性体を得ようとする場合には、各種の文献（例えば、阿知波ら、 C h em. Ph a rm. , B u l l . , 4 3巻、 74 8頁、 1 9 9 5年、或いは野崎ら、 J. 〇 r g. C h em. ， 5 9巻， 3 0 6 4— 3 0 7 6頁、 1 9 9 4年）により公知の不斉還元触媒の存在下にて不斉還元すればよい。

野崎らの文献の方法は、し 1ージメチルァミノアセトンに対しての不斉還元反応であり、 [Ru l ( (S) -B I NAP) (p- c yme n e) ] ⁺ I - のカチオン性ルテニウム— B I NAP (2, 2' 一ビス— （ジフエニルホスフィノ） — 1, —ビナフチル）錯体を用いる方法が知られており、本発明においても好ましい例である。

また、国際公開特許； WO 97 Z 20789公報や、特開平 9— 1 57 1 9 6号公報によれば、ケトンから光学活性なアルコールを作成するに際して、各種説明されている。即ち、金属錯体として各種の配位子を持つ遷移金属が使用されるが、特に好適には、例えば、 MXmLn (ここで、 Mは、鉄、コバルト、ニッゲル、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、オスミウム、パラジウム、白金などの第 VIII 族の遷移金属であり、 Xは水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基等を示し、 Lは芳香族化合物ゃォレフイン化合物等の中性配位子を示す。 m、 nは整数を示す。）で表すことができる遷移金属錯体が用いられる。これらの遷移金属錯体における遷移金属としては、ルテニウムが望ましいものの一つである。前記の中性配位子が芳香族化合物である場合は、たとえば単環式芳香族化合物が例示される。ここで、前記芳香族化合物は、各種の置換基、例えば、水素原子、飽和あるいは不飽和の炭化水素基、ァリル基、あるいは異原子を含む官能基等で置換されていてもよく、任意の個数、任意の位置に置換してもよい。置換基としては、さらに詳しくは、メチル、ェチル、プロピル、 i 一プロピル、ブチル、 t —ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル等のアルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等のシクロアルキル基、ベンジル、ビュル、ァリルなどの不飽和炭化水素等の基、ヒド口キシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等の異原子を含む官能基を挙げることができる。

さらに金属錯体の具体的な例としては、例えば、以下の例が挙げられる。

[ (R， R) —N_ (p— トルエンスルホニル）一 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、 [ (R， R) -N- (p— トルエンスルホニル）一し 2—ジフエニルエチレンジァミン] (ρ—シメン）ルテニウム錯体、 [ (R, R)-— N— ( 0— トルエンスルホニル）一 1 , 2—ジフエ二ルェチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、 [ (R, R) 一 N— (2—メシチレンスルホニル）一 1, 2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテ二ゥ厶錯体、（（R, R) —N—メタンスルホニル— 1 , 2—ジフエニルェチレンジァミン）（p—シメン）ルテニウム錯体、（（R, R) —N—ベンゼンスルホニル一 1, 2—ジフエニルエチレンジァミン）（p—シメン）ルテニウム錯体、 [ (R， R) —N— (p—フルォロベンゼンスルホニル）一し 2—ジフエ二ルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、（（R， R) —N—トリフルォロメタンスルホニル一 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン）（p—シメン）ルテニウム錯体、 [ (R, R) -N- (p—メトキシベンゼンスルホニル） - 1 , 2—ジフヱニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、（（ R, R) —N—メタンスルホニル一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン）メシチレンルテニウム錯体、 [ (R, R) — N— (p— トルエンスルホニル）一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン] メシチレンルテニウム錯体、ヒドリドー [ ( R, R) — N— (p— トルエンスルホニル）一 1, 2—ジフエニルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、ヒドリド一 [ (R, R) -N- (P— トルエンスルホ二ル）一 1, 2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニゥム錯体、ヒドリドー [ (R, R) -N- ( 0— トルエンスルホニル） — 1 , 2— ジフエ二ルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、ヒドリドー [ ( R, R) -N- ( 2—メシチレンスルホニル） — し 2—ジフエニルエチレンジアミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、ヒドリドー（（R, R) — N—メタンスルホ二ルー 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン）（ρ—シメン）ルテニウム錯体、ヒドリドー（（R， R) — N—ベンゼンスルホ二ルー 1 , 2—ジフヱニルエチレンジァミン）（p—シメン）ルテニウム錯体、ヒドリドー [ (R, R) — N- (ρ—フルォロベンゼンスルホニル）一 1, 2—ジフエニルエチレンジアミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、ヒドリドー（（R. R) —N— トリフルォロメ夕ンスルホニル一 1, 2—ジフエニルエチレンジァミン）（p—シメン）ルテニゥム錯体、ヒドリドー [ (R, R) — N— (p—メトキシベンゼンスルホ二ル）一し 2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、ヒドリドー（（R， R) —N—メタンスルホ二ルー 1， 2—ジフエ二ルェチレンジァミン）メシチレンルテニウム錯体、ヒドリド— [ (R， R) —N— (p— トルエンスルホニル）ー 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン] メシチレンルテニゥム錯体、クロ口— [ (R, R) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1 , 2— ジフエニルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、クロロー [ (R, R) —N— （ρ— トルエンスルホニル）一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン] ( p—シメン）ルテニウム錯体、クロ口一 [ (R, R) -N- ( 0— トルエンスルホニル）一し 2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、クロ口一 [ (R, R) -N- (2—メンチレンスルホニル）一 1 , 2—ジフェニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、クロロー（（R, R ) —N—メタンスルホ二ルー 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン）（P—シメン）ルテニウム錯体、クロ口— （（R, R) —N—ベンゼンスルホニル— 1 , 2 —ジフエニルエチレンジァミン）（p—シメン）ルテニウム錯体、クロロー [ ( R, R) -N- (p—フルォロベンゼンスルホニル） — 1, 2—ジフエ二ルェチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、クロロー（（R, R) — N— トリフルォロメ夕ンスルホニル一 1， 2—ジフエ二ルエチレンジァミン）（P—シメン）ルテニウム錯体、クロロー [ (R, R) — N— (p—メトキシベンゼンスルホニル）一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、クロロ一 ( (R, R) — N-メタンスルホニル— 1 , 2—ジフエ二ルェチレンジァミン）メシチレンルテニウム錯体、クロロー [ (R, R) -N- (P— トルエンスルホニル）一 1, 2—ジフエニルエチレンジァミン] メシチレンルテ二ゥム錯体等の（ジフエニルエチレンジァミン）ルテニウム錯体である。

また、以下のロジウム錯体と、以下のキラルホスフィン配位子とを反応せしめて取得できる触媒を用いて、不斉還元することも知られている。例えば、ロジゥ厶錯体としては、 [Rh (n b d) ₂ ] C 10₄ (式中、 n b dは、ノルボルナジェンを意味する。）や [Rh (nb d) C l ] ₂ や、 [Rh (c o d) C l ] 2 (式中、 c o dは、シクロォクタ一 1 , 5—ジェンを意味する。）等が知られている。まこ、キラルホスフィン配位子としては、例えば、（ 2 R, 3 R) — 2， 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）一ビシクロ [ 2, 2, 1 ] ヘプトー 5 —ェン〔略称；（R, R) — N〇RPH〇S〕、 (R) - 5, 5' —ジメトキシ — 4， 4' , 6， 6' ーテトラメチル一 2—ジフエ二ルホスフイノ一 2' —ジシクロへキシルホスフィノー 1， 1 ' ービフエニル〔略称；（R) — MOC— B I MOP〕、 (R) - 5, 5' —ジメトキシ一 4， 4' ， 6， 6' ーテトラメチル - 2, 2' 一ビス（ジシクロへキシルホスフイノ）一 1 , 1 ' —ビフエニル〔略称；（R) — C y— B I M〇P〕、 (2 S, 3 S) — 1 , 4—ビス [ビス（ 4— メトキシ一 3, 5—ジメチルフエニル）ホスフイノ ] 一 2, 3— （0—イソプロピリデン）一 2， 3—ブタンジオール〔略称；（S, S) -MOD-D I ΟΡ) 、 ( 2 S, 3 S) - 1 , 4一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 2, 3 - (0- イソプロピリデン）一 2, 3—ブタンジオール〔略称；（S, S) -D I 0 Ρ) 、 ( 2 S, 3 S) — 1 —ジフエニルホスフィノー 4ージシクロへキシルホスフィノ一 2， 3— (〇一イソプロピリデン）一 2, 3—ブタンジオール〔略称；（S , S) — D I 〇C P〕、（R) — 1 一 [ (S) — ， 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセニル] エタノール〔略称；（R) ― (S) — B P P FOH〕、 (S) - 1 - [ (S) — 1 ' , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセニル] エタノール〔略称；（S) — (S) — B P P F〇H〕、（ I S, 2 S) - 1 ージフエニルホスフィノー 2— (ジフエニルホスフイノメチル）シクロペンタン〔略称；（S， S) — P P CP〕、 ( 1 R, 2 R) — 1 —ジシクロへキシルホスフイノ一 2— （ジフエニルホスフイノメチル）シクロペンタン〔略称；（R, R ) -C P CP) が例示される。

これら公知の触媒の存在下にて、不斉還元をする場合には、予め本願発明におけるこれらの不斉還元が好ましく進行することを確認して適宜選択することができるが、若干選択に適するものが限定される可能性があり、特に好ましくは、例えば、 [Rh (c o d) C I ] 2 [式中、 c o dは、シクロォク夕— 1 , 5— ジェンを意味する。 ] のロジウム錯体と、式（ 1 6)

または式 ( 1 7)

等のいずれかのキラルホスフィン配位子（上記式中、 Cyはシクロへキシル基を意味する。）とを反応せしめて取得できる触媒が好ましい例として挙げられる。即ち、一般式（3) の化合物の塩酸塩を、前記のロジウム錯体 [Rh (c o d) C 1 ] ₂ と、式（ 1 6) または式（ 1 7) のいずれかのキラルホスフィン配位子の存在下、水素で還元することにより得られる。これらの反応は文献（阿知波ら、 C h e m. P h a r m. Bu l l. , 4 3巻、 748頁、 1 995年）に従つて行えばよい。例えば、 [Rh (c 0 d) C 1 ] ₂ と、キラルホスフィン配位子

( 1 6) および塩基から調製される触媒の存在下、一般式（3) の化合物（ケトァミン）の塩酸塩を、水素で還元することにより、光学活性の一般式（2) の化合物（ァミノアルコール）を取得することができる。上記の式（ 1 6) または式

( 1 7) のキラルホスフィン配位子としては、不斉還元して取得する目的物が R 体である場合には、（2R, 4R) のキラルホスフィン配位子を用いることが好ましい。 [Rh (c o d) C I ] 2 の添加量は、ケトアミン塩酸塩に対して通常

1 0万分の 1倍モルから 1 0分の 1倍モル、式（ 1 6) のキラルホスフィン配位子の添加量は、 Rhに対して通常 2. 6倍モル程度が例示される。塩基としては N, N—ジイソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等が挙げられるが、トリェチルァミンが好ましい例として例示される。塩基の添加量は、ケトアミン塩酸塩に対して通常 2 0 0分の 1倍モル程度が好ましい例として例示される。この反応は、通常、常圧から 5 0気圧程度の水素雰囲気下にて行なわれることが好ましいが、さらに常圧から 2 0気圧程度の水素雰囲気下が好ましい例として挙げられる。この反応は、通常媒体中にて行われることが好ましい。媒体としては、例えば、トルエン、キシレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、エタノール、 n—プロパノール、 i —プロパノール、水等が挙げられ、メタノールが好ましい例として例示される。媒体の使用量としては、ケトアミン塩酸塩 5mm 0 1 に対して、通常 5乃至 3 0 m 1程度が例示される。この反応は、通常 0°Cから 1 0 0で、好ましくは室温から 5 0°C程度で行うことが好ましく、例えば、 0. 5乃至 2日間反応させることが好ましい。

上記の通り、ロジウム錯体から調製される触媒を用いた本不斉還元法においては、反応基質として遊離のケトァミンよりも、その塩酸塩を用いることが好ましい。

続いて、前述した手法に従い、一括または段階的に保護基を除去することにより、一般式（ 1 ) で表される化合物を得ることができる。

上記の合成経路において、各工程にて、生成物を公知の精製手段、例えば力ラムクロマトグラフィ一等により精製することも好ましいが、新規化合物である —般式（ 3) の化合物等の結晶性が比較的良好であり、簡単な再結晶により、手間をかけることなく、次の工程に使用することが出来、コストや手間が省かれる好ましい方法であることがわかる。また、いずれの工程も特に収率が問題となるものもなく、工程数も比較的少なく好ましい方法であることがわかる。

(製造法 2)

上述の一般式（ 3) の化合物は、以下のいずれかの方法によっても合成できる。即ち、一般式（ 4) で表される化合物と一般式（ 1 4) の化合物を縮合することにより、一般式（ 6) の化合物を得る。次いで、その水酸基を脱離基 B ³ へと変換して、一般式（ 5) の化合物に誘導する。続いて、 A' —〇Hで表される化合物と縮合することにより、一般式（ 3) の化合物が得られる。一般式（4) の化合物と一般式（ 1 4) の化合物とを縮合するに際しては、上述の製造法 ίにおける、一般式（4) の化合物と一般式（ 1 2) の化合物との反応と同様の条件で行なうことができる。なお、一般式（4) と一般式（ 1 2) における R⁴ は、ァミノ基の保護基である点において同じであるが、具体的な置換基としては、常に一致する必要はなく、相違していてもよい。

—般式（4) の化合物と一般式（ 1 4) の化合物との縮合により取得される一般式（ 6) の化合物は新規物質であり、必ずしもカラム精製することなく、再結晶等の操作により次の反応工程に使用できる可能性もある好ましい中間体である

一般式（ 1 4) の化合物は、本願明細書の参考例と同様の条件により製造することができるが、 R⁴ がべンジル基である化合物としては市販品（東京化成社製）が利用でき、特に好ましい。

一般式（5) の化合物は、一般式（ 6) の化合物の側鎖側の水酸基（一級水酸基）を脱離基 Β³ へと変換して取得されるが、脱離基 Β³ へと変換するに際しては、例えば、臭化水素—酢酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リン、塩化チォニル、臭化チォニル、臭素— トリフヱニルホスフィン、四塩化炭素一トリフヱニルホスフィン、四臭化炭素— トリフヱニルホスフィン、 Ν—ブロモコハク酸ィミドートリフエニルホスフィン等の公知のハロゲン化剤でハロゲン化する力、、あるいはメタンスルホニルクロリド、 ρ— トルエンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドでスルホン酸エステル化することにより取得することができる。例えば、 Β³ が臭素である一般式（ 5) の化合物を得る場合には、一般式（ 6) の化合物に対して、 1乃至 1 0倍モル程度の三臭化リンを作用させる例が例示される。この反応は、通常不活性媒体中にて行われることが好ましい。不活性媒体としては、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、一般式（6) の化合物 1 gあたり、通常 1乃至 1 Om l程度が例示される。この反応は、通常、一 3 0〜 1 0 0°C、特に、 0 °C〜 5 0 °C程度で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。また、メタンスルホン酸エステルを得る場合には、一般式（ 6) の化合物に対して、 1 乃至 3倍モル程度のメタンスルホン酸クロリドを作用させる例が例示される。この反応は、通常不活性媒体中にて行われることが好ましい。不活性媒体としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、ピリジンが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、一般式（ 6) の化合物 1 gあたり、通常 1乃至 1 Om 1程度が例示される。この反応は、通常、 ― 2 0〜 1 0 0°C、特に、 0°C〜5 0°C程度で実施することが好ましく、例えば、 1 乃至 5時間程度反応させることが好ましい。この反応は、 3級ァミンの存在下反応せしめることも好ましく、この 3級ァミンとしては、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等が挙げられる。この 3級ァミンの通常の使用量は、 1乃至 5倍モルが例示される。

スルホン酸エステルは、そのまま次の A' — OHとの縮合反応に用いても良いが、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ョゥ化カリウム等のハロゲン化剤により公知の方法（例えば、ォ一ガニックシンセシスコレクティブボリューム（O r g S y n C o l l Vo l ) 4巻、 75 3頁、 1 9 6 3年）でハロゲン置換した後、 A' —OHと縮合させても良い。即ち、例えば、ヨウ化物を得る場合には、スルホン酸エステルに対して、通常 1乃至 1 0倍モル程度のヨウ化ナトリウムを作用させる例が例示される。この反応は、通常不活性媒体中にて行われることが好ましい。不活性媒体としては、例えば、 2—ブ夕ノン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等が挙げられ、アセトンが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、スルホン酸エステル 1 gあたり、 1乃至 1 Om 1程度が例示される。この反応は、通常 0〜 1 5 0で、特に、室温〜 1 0 0°C程度で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。

一般式（ 5) の化合物と A' —〇Hとの縮合反応は、一般的には、塩基性条件下において、一般式（5) の化合物に、 1乃至 5倍モルの A' — OHを反応させることが好ましい。塩基性条件としては、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム— t—ブトキンド等のアル力リから得られる金属アルコキシドを作用させることが好ましい。金属アルコキシドの使用量は、ハライドあるいはスルホン酸エステルに対して、通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。この反応は、通常不活性媒体中にて行われることが好ましい。不活性媒体としては、例えば、アセトン、 2—ブ夕ノン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等が挙げられ、 N, N—ジメチルホルムアミドが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、スルホン酸エステル 1 gあたり、 1乃至 1 Om l程度が例示される。この反応は、通常室温から 1 0 0°C程度で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。

さらに、一般式（ 3) で表されるケトアミンは、一般式（ 6) で表される化合物と A ' -OHを光延反応により直接縮合させることによつても取得することができる。この光延反応は、文献（例えば、光延ら（ジャーナルォブオーガニックケミストリー（ J 0 C ) 5 0巻、 3 0 9 5頁、 1 9 8 5年）に記載の方法に従って行うことができるが、例えば、一般式（ 6) の化合物と、 1乃至 2倍モルの A' — OHを、 1乃至 2倍モルのトリフエニルホスフィン、トリェチルホスフイン、トリェチルホスフィン等の 3価の有機リン化合物とジェチルァゾジカルポキシレート（DEAD) 、 N, N, N' ， Ν' ーテトラメチルアブジカルボキサミド（TMAD) 、 1 , 1— (アブジカルボニル）ジピペリジン（ADDP ) , シァノメチレントリブチルホスホラン（CMBP) 、シァノメチレントリメチルホスホラン（CMMP) 等のァゾ化合物あるいはホスホランから調製される縮合剤の存在下行われる例が例示される。この反応は、通常不活性媒体中にて行われることが好ましい。不活性媒体としては、例えば、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として例示される。不活性媒体の使用量としては、一般式（ 6) の化合物 1 gあたり、 1乃至 1 Om l程度が例示される。この反応は、通常 0〜 1 0 0°C、好ましくは O ：〜 5 0°C程度、特に好ましくは室温〜 5 0で程度で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間程度反応させることが好ましい。 A' —〇Hは、特開平 9— 24 9 6 2 3号公報（国際公開特許； WO 9 7Z 2 5 3 1 1公報）および国際公開特許； WO 9 9 0 1 4 3 1公報に記載されている方法により取得可能であるが、例えば、 2—ヒドロキシカルバゾールは市販品（アルドリッチ社製）を使用することが簡便であり好ましい。

かくして得られた一般式（3) の化合物は、以下、上記の製造法 1 と同様の条件に従って合成を進めることにより、一般式（2) 、一般式（ 1 ) の各化合物を取得することができる。

上記の合成経路において、各工程にて、生成物を公知の精製手段、例えば力ラムクロマトグラフィ一等により精製することも好ましいが、新規化合物である一般式（3) の化合物等の中間体の結晶性が比較的良好であり、簡単な再結晶により、手間をかけることなく、次の工程に使用することが出来、コストや手間が省かれる好ましい方法であることがわかる。また、いずれの工程も特に収率が問題となるものもなく、工程数も比較的少なく好ましい方法であることがわかる。 (製造法 3)

一般式（2) の化合物は、以下の方法によっても取得することができる。即ち、上述の一般式（5) の化合物のカルボ二ル基を還元して、一般式（ 7) の化合物を得、続いて A' —〇Hと縮合させることにより、一般式（2) で表されるァミノアルコールが得られる。

一般式（5) の化合物の還元反応、或いは不斉還元反応は、一般式（ 3) の化合物から一般式（2) の化合物を合成した上記（製造法 1 ) の方法と同様の条件下行うことができる。

一般式（7) の化合物と A' —OHとの縮合反応は、一般式（5) で表される化合物から一般式（3) で表される化合物を合成した上記（製造法 2) の方法と同様の条件下行うことができ、例えば、塩基性条件下にて反応せしめることが好ましい。

かくして得られた一般式（2) の化合物を、以下、上記の製造法 1 と同様の条件に従って合成を進めることにより、一般式（ 1 ) の化合物を取得することができる。上記の合成経路において、各工程にて、生成物を公知の精製手段、例えば力ラムクロマトグラフィ一等により精製することも好ましいが、新規化合物である一般式（6) の化合物等を始め、必ずしも精製を必要とせず、例えば、簡単な再結晶によっても次の工程に使用することが出来、コストや手間が省かれる好ましい方法であることがわかる。また、いずれの工程も特に収率が問題となるものもなく、工程数も比較的少なく好ましい方法であることがわかる。

(製造法 4)

一般式（2) の化合物は、以下のいずれかの方法によっても取得することができる。即ち、前述の一般式（6) の化合物を還元（または不斉還元）して、一般式（ 8 ) の化合物を得る。続いて、（ i ) 該一般式（ 8 ) の化合物を、その 1 級水酸基を脱離基 B³ へと変換して、一般式（7) の化合物となし、前述の製造法 3に従って、 A' —OHとの縮合反応させて、一般式（2) の化合物を取得できる。

また、（ii) 該一般式（8) の化合物を A' —OHと光延反応せしめ、一般式（2) の化合物を取得できる。

一般式（6) の化合物の還元反応（或いは不斉還元反応）は、一般式（3) の化合物から一般式（2) の化合物を合成した上記（製造法 1) の方法と同様の条件下行うことができる。

一般式（6) の化合物の還元反応（或いは不斉還元反応）により取得される一般式（8) の化合物は新規物質であり、これらは必ずしも精製を必要とせず、例えば、簡単な再結晶によっても次の工程に使用することが出来、コストや手間が省かれる好ましい中間体である。

一般式（7) の化合物は、一般式（8) の化合物の 1級水酸基を、上記（製造法 2) で述べた、一般式（6) の化合物から一般式（5) の化合物を合成した方法と同様の手法により取得することができる。

また、一般式（8) の化合物と A' — 0Hを、光延反応により直接縮合させて、一般式（2) の化合物となる工程においては、上記（製造法 2) で述べた通り、一般式（8) の化合物と A' —〇Hを、 3価の有機リン化合物とァゾ化合物あるいはホスホランを縮合剤として用い、反応させればよい。

かくして得られた一般式（2) の化合物は、以下、上記の製造法 1 と同様の条件に従って、一般式（ 1 ) の化合物を取得することができる。

上記の合成経路において、各工程にて、生成物を公知の精製手段、例えば力ラムクロマトグラフィ一等により精製することも好ましいが、新規化合物である一般式（ 6) の化合物、一般式（8) の化合物等は必ずしも精製を必要とせず、例えば、簡単な再結晶によっても次の工程に使用することが出来、コストや手間が省かれる好ましい中間体である。また、いずれの工程も特に収率が問題となるものもなく、工程数も比較的少なく好ましい方法であることがわかる。

(製造法 5)

一般式（4) の化合物と、一般式（ 1 3) の化合物を縮合させ、一般式（ 1 1 ) の化合物を得、続いてカルボ二ル基を還元することにより、一般式（ 1 0) の化合物を得る。アミノ基を保護化後、さらに、 A' — OHと縮合させて、一般式（ 9) の化合物を得た後、ァミノ基の保護基を一括または段階的に除去することにより、一般式（ 1 ) の化合物を得ることができる。

一般式（ 1 1 ) の化合物は、一般式（4) の化合物に、一般式（ 1 3) の化合物を作用させることにより取得することができる。一般式（ 1 3) の化合物の添加量は、一般式（4) の化合物に対して、通常 1乃至 5倍モル程度が例示される。この反応は、通常、酸補足剤の存在下行なうことが好ましい。酸補足剤としては、トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン等の 3級ァミン、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい例として例示される。この酸補足剤の添加量は、一般式（ 4) で表される化合物に対して、通常 2乃至 1 0倍モル程度が例示される。この反応は、通常メタノール、エタノール、 i一プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、あるいはそれらと水との混合媒体中にて行われることが好ましい。媒体の使用量としては、一般式（4) で表される化合物 l gあたり、通常 1乃至 5 m 1程度が例示される。この反応は、通常 0〜 1 0 0^eC、特に、 0で〜 5 0°C程度で実施することが好ましく、例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。

一般式（ ί 3) の化合物としては、 Β¹ および Β² が塩素原子である化合物や、臭素原子である化合物は、市販品（東京化成社製）を利用することができ簡便であり好ましい。ヽ

一般式（ 1 1 ) の化合物のカルボニル基の還元反応（または不斉還元反応）は、一般式（ 3) の化合物から一般式（2) の化合物を合成した上記（製造法 1 ) の方法と同様の条件下行うことができる。

一般式（ 1 0) の化合物のァミノ基の保護基 R ⁵ による保護は、公知の方法により行うことができるが、例えば、 R⁵ が t一ブトキンカルボニル基である場合には、一般式（ 1 0) の化合物に、酸補足剤の存在下、二炭酸ジ- t -プチルを作用させることにより取得することができる。酸補足剤としては、例えば、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリウ厶、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリゥム等が好ましい例として例示される。この酸補足剤の添加量は、一般式（ 1 0) の化合物（ァミノアルコール ·塩酸塩）に対して、通常 1乃至 3倍モルが好ましい例として例示される。この反応は、通常媒体中にて行われることが好ましい。媒体としては、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 t —ブ夕ノール等の低級アルコール、 1 , 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン、あるいはそれらと水との混合媒体等が好ましい例として挙げられ、その使用量としては、一般式（ 1 0) のアミノアルコール ·塩酸塩 1 gあたり、通常 1乃至 1 0 m 1程度が例示される。この反応は、通常、 — 2 0〜8 0°C、特に 0〜5 0 °C 、さらに 0°C〜室温で実施することが好ましく、例えば、 1乃至 1 0時間反応させる例が例示される。

一般式（ 9) の化合物の保護基の除去は、公知の方法により一括または段階的に行うことができ、一般式（ 1 ) の化合物を取得することができる。

上記の合成経路において、各工程にて、生成物を公知の精製手段、例えば力ラムクロマトグラフィー等により精製することも好ましいが、各中間体、特に一般式（ 1 8) の一部である一般式（ 1 1 ) の化合物および一般式（ 1 9) の一部である一般式（ 1 0) の化合物は必ずしも精製を必要とせず、例えば、簡単な再結晶によっても次の工程に使用することができ、コストゃ手間が省かれる好ましい方法であることがわかる。また、いずれの工程も特に収率が問題となるものもなく、工程数も比較的少なく好ましい方法であることがわかる。

以上に開示された製造法 1〜5におけるカルボニル基の不斉還元工程は特徴的であり、各製造法において特に好ましい工程である。

本発明の製造方法において用いられる好ましい中間体としては、前述の一般式（5) 、（ 6) および（ 1 1 ) の化合物を合わせた下記一般式（ 1 8)

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またべンジル基、 R²¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基また保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 Bは水酸基または脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩が挙げられる。この一般式（ 1 8) の化合物は結晶性が良好であって好ましい化合物である。

またその他の好ましい中間体としては、前述の一般式（ 7) 、 ( 8) および ( 1 0) の化合物を合わせた下記一般式（ 1 9)

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またべンジル基、 R²¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基また保護化された水酸基を示す。 R³ は、水素原子またはアミノ基の保護基を示し、 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 Bは水酸基または脱離基を示す。 * 1は、不斉炭素原子を意味する。 ] で表される化合物またはその塩が挙げられる。前述した通り、一般式（ 1 ) の化合物は、 R⁶ が水素原子の場合、 2つの異なる光学活性体として存在し得る。本発明に記載の方法はラセミ混合物、および必要ならば光学異性体も与え得る。上記で説明した反応は、関与する立体化学を変化させるものではない。

R⁶ が水素原子の場合、 * 1において 2種の異性体の混合物が得られた後に光学異性体を分離したい場合には、樟脳スルホン酸、マンデル酸、置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩として、分別晶析などの適当な方法により分離できる。分別晶析は、適当な溶媒、好ましくは低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、 i—プロパノ一ルおよびその混合物）を使用して行うことができる。各組の鏡像異性体は、ジァステレオマー塩の形成、光学活性カラムを使用するクロマトグラフィ一あるいはその他の手段により純粋異性体に分離できる。出発原料の一方が光学的に活性である場合には、このようにして得られたジァステレオマ一の混合物は、上記の手法により純枠異性体に分離される。この分離は、一般式（ 1) で表される化合物を用いて行っても良いが、一般式（ 1 ) の、上記各製造方法（1〜5) の工程で得られる中間体ァミノアルコール（2 ) 、（7) 、（8) 、（9) 、（ 1 0) の段階で行っても良い。光学活性の異性体に分離精製することによって、より高活性の異性体のみを使用するために、効果の向上あるいは副作用の解離などが可能であり、医薬として好ましい。

本発明における一般式（ 1 ) 、（2) 、（3) 、（5) 、（6) 、（7) 、

(8) 、（9) 、（ 1 0) 、（ 1 1) 、（ 1 8) および（ 1 9) の化合物の塩には、公知の塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩や、あるいは樟脳スルホン酸、マンデル酸、置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれるが、医薬的に許容される塩が特に好ましい。一般式（ 1) 、（2) 、（3) 、（5) 、（6) 、（7) 、

(8) 、（9) 、（ 1 0) 、（ 1 1) 、（ 1 8) および（ 1 9) の化合物からその塩となす場合には、メタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、当量もしくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クェン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸などの医薬的に許容される鉱酸または有機酸を挙げることができる。実施例

以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

なお、薄層クロマトグラフィー（TL C) は、 p r e c 0 a t e d s i 1 i c a g e l 60 F 254 (Me r c k社製）を使用した。クロ口ホルム：メタノール（ 1 ： 0〜 4 ： 1 ) 、クロ口ホルム：アセトン（ 1 ： 0〜 1 0 ： 1

) 、または n—へキサン：酢酸ェチル（ 1 ： 0〜1 ： 1 0) により展開後、 UV ( 254 nm) 照射、ニンヒドリンによる呈色により確認した。丁 (：の1^ 値は遊離アミンの値を示す。カラムクロマトグラフィ一は、 s i l i c a g e l 60 (230〜 400メッシュ； Me r c k社製）を使用した。核磁気共鳴スベクトル（NMR) の測定は、 Gem i n i— 300 (FT-NMR, V a r i a n社製）を用いて実施した。マススペクトル（MS) は JEOL— JMS— S

X 1 02を用い、高速電子衝突マススぺクトラム（FAB— MS) により測定した。

参考例 1

N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチルァミンの合成

N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチルァミン（特開平 9一 24 9623号公報に記載の方法により合成）（20 g) のメタノール（ 500 m l ) 溶液に、ベンズアルデヒド（ 9. 38 g) を加え、室温で 1時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、酸化白金（ 1. 00 g、和光純薬社製）を加えた後、常圧の水素雰囲気下、 3時間撹拌した。反応系内をアルゴンで置換した後、ベンズアルデヒド（ 1. 88 g) を加え、常圧の水素雰囲気下、さらに 3時間撹拌した。アルゴン置換後、触媒を濾別し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をェタノ —ルから再結晶し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物を微黄色結晶（ 2 5. 2 g) として得た。 R f = 0. 6 (クロ口ホルム：メタノール二 1 0 : 1 ) 、 MH+ = 3 1 7

^!H-NMR (DMS O- d e ；フリ一体）： 2. 3 0 ( 1 H, s ) 、 2. 9 1 (2H， t, J= 5. 8) 、 3. 7 9 ( 2 H， s ) 、 4. 1 1 ( 2 H, t, J =

5. 8) 、 6. 7 7 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) 、 6. 9 6 ( 1 H, d

, J= 2. 2) 、 7. 1 0 ( 1 H， m) 、 7. 2 0 - 7. 4 4 ( 7 H, m) 、 7

. 9 2 - 8. 0 0 ( 2 H, m) 、 1 1. 0 9 ( 1 H, s )

参考例 2

N—ベンジル一 N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ）ェチル ] ァミンの別途合成

A. 2— （ 2—ブロモエトキン）力ルバブールの合成

2—ヒドロキシカルバゾール（ 3 0 g、アルドリツチ社製）、炭酸力リウム ( 1 1 3. 1 g、関東化学社製）及びし 2—ジブロモェタン（2 1 l mし東京化成社製）の 2—ブ夕ノン（ 1 6 5m 1、和光純薬社製）の混合物を還流温度で 2 8時間激しく撹拌した。水（ 1 0 5 0 m 1 ) に反応液を一気に投入し、撹拌し、析出した結晶を濾取し、水（ 1 L) で洗浄し、さらに 2—プロパノール（ 2 5 0m l ) で洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物（ 4 3. 4 3 g) を白色固体として得た。 R f = 0. 5 1 (酢酸ェチル： _n—へキサン = 1 : 2)

!H-NMR (DMS O- d₆ ) ： 3. 8 2 - 3. 8 5 ( 2 H, m) 、 4. 3 6 — 4. 4 3 ( 2 H, m) 、 6. 8 0 ( 1 H, d d, J二 8. 5， 2. 2) 、 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 2. 2) 、 7. 1 1 ( 1 H, m) 、 7. 2 9 ( 1 H, m) 、 7. 4 2 ( 1 H, d， J= 8. 3) 、 7. 9 8 ( 1 H, d, J二 8. 5 ) 、 8 . 0 0 ( 1 H, d, J二 7. 7) 、 1 1. 1 3 ( 1 H, s)

B. N—ベンジル— N— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ）ェチル] ァミンの合成

上記 A工程で得た化合物（ 8 0 g) のベンジルァミン（ 2 7 0 m 1、東京化成社製）の混合物を内温 1 0 0°Cで 4時間加熱撹拌した。水（2. 3 L) に反応液を一気に投入し、 3 0分間撹拌後、析出した結晶を濾取した。結晶を水（ 1. 5 L) 、 2—プロパノール（ 1 L) で洗浄し、室温で減圧乾燥後、標記化合物（

7 6. 5 g) を取得した。 R f = 0. 3 3 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) 上記取得した化合物は、参考例 1の化合物と NMRがー致した。

実施例 1

2— [N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一（ 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノン ' 塩酸塩（製造法 1 ) の合成

参考例で取得した N—ベンジル— N— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチルァミン（2 1. 7 g) のテトラヒドロフラン（ 1 0 0m l ) 溶液に、 2—ブロモー 1 — ( 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノン（ラーセン（A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. ， 1 0, 4 6 2 ( 1 9 6 7 ) により報告された方法により調製）（ 1 0 g) のテトラヒドロフラン（ 1 0 0m 1 ) 溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン = 1 ： 0〜5 0 ： 1で溶出）で精製することにより、標記化合物を白色結晶として得た（ 1 6. 8 0 g) 。 R f = 0. 3 (クロ口ホルム：アセトン = 2 0 : 1 ) 、 MH+ = 5 2 9

上記で取得した遊離の化合物を 1 0 %塩酸 -メタノール（東京化成社製）を用いて塩酸塩とした。

!H-NMR (CDC 13 ：塩酸塩）： 2. 9 9 ( 3 H, s) 、 3. 6 5 - 3.

8 0 ( 2 H, m) 、 4. 4 6— 4. 7 0 ( 4 H, m) 、 5. 0 3— 5. 1 8 (2 H, m) 、 6. 5 8 ( 1 H, d， J二 8. 8) 、 6. 9 2 ( 1 H, s) 、 7. 1 0 ( 1 H, t, J= 7. 4) 、 7. 2 9 ( 1 H, t, J = 7. 4) 、 7. 4 1 — 7. 7 8 ( 1 0 H， m) 、 7. 9 1 ( 1 H， d， J= 8. 8) 、 7. 9 8 ( 1 H ， d， J= 7. 7) 、 1 0. 1 6 ( 1 H, s) 、 1 0, 8 0 ( 1 H, s) 、 1 1

. 2 0 ( 1 H, s ) 実施例 2

2 - [N—ベンジルー N— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— (4—ベンジルォキシー 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノン（製造法 1 ) の合成

参考例で取得した N—ベンジル— N— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチルァミン（ 1 5. 9 g) のテトラヒドロフラン（ 1 0 Om 1 ) 溶液に、 2—ブロモー 1一（ 4一ベンジルォキシ— 3—メチルスルホニルァミノ ) フエニルエタノン（ラーセン（A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. ， 1 0, 4 6 2 ( 1 9 6 7 ) により報告された方法により調製）（ 1 0 g ) のテトラヒドロフラン（ 1 0 0m 1 ) 溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン == 1 ： 0〜 5 0 ： 1で溶出）で精製することにより、標記化合物を白色結晶として得た（ 1 4. 8 0 g) 。 R f = 0. 3 (クロ口ホルム：アセトン = 2 0 ： 1 ) 、 MH+ = 6 3 5

Ή-NMR (CDC 13 ) ： 2. 9 2 ( 3 H, s) 、 3. 0 3 ( 2 H, m) 、 3. 8 7 ( 2 H, s) 、 4. 1 1 ( 2 H, s) 、 4. 1 6 (2H， m) 、 5. 2 5 (2H， s) 、 6, 74 - 8. 0 5 ( 2 0 H, m) 、 9. 1 8 ( 1 H, s) , 1 1. 0 5 ( 1 H, s )

実施例 3

(土）一 2— [N—べンジルー N— [2— （ 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一（ 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルェタノール（製造法 1 ) の合成

実施例 1で取得した 2— [N—べンジルー N— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1一（3—メチルスルホニルァミノ）フェニルェタノン（ 1 0 g) のエタノール：テトラヒドロフラン（ 1 : 3、 2 0 0 m l ) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ 1. 4 4 g、関東化学社製）を 0°Cで加え、同温度で 3時間撹拌した。反応液に過剰のメタノール、 0. 1 N-塩酸を順次加え、 3 0分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去した。残渣を減圧下に乾燥することにより、標記化合物（ 1 0

. 0 4 g) をアモルファスとして得た。 R f = 0. 3 3 (へキサン：酢酸ェチル

= 2 : 1 ) 、 MH⁺ = 5 3 1

'H-NMR (DMSO- d₆ ) ： 2. 7 5 ( 2 H, d, J= 6. 1 ) 、 2. 9 1 ( 3 H, s) 、 2. 9 5 - 3. 0 1 ( 2 H、 m) 、 3. 8 0 ( 2 H， b r s )

、 4. 0 2 - 4. 0 9 ( 2 H, m) 、 4. 6 6— 4. 6 9 ( 2 H, m) 、 5. 4

7 ( 1 H， b r s) 、 6. 7 3 ( 1 H, d d， J= 8. 4, 1. 9) 、 6. 9 2 ( 1 H， d， J= 2. 0) 、 7. 0 2 - 7. 4 5 ( 7 H, m) 、 7. 9 3 - 8.

0 0 ( 2 H, m) 、 1 1. 0 6 ( 1 H, s )

実施例 4

(R) - 2 - [N—ベンジル— N— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1— (3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール（製造法 1 ) の合成

[Rh (c o d) C I ] 2 (8 7. 4mg、和光純薬社製）と、一般式（ 1 6 ) に記載のキラルホスフィン配位子の（ 2 R， 4 R) 体（2 6 0. 7 mg、富士薬品社製）と、実施例 1で取得した塩酸塩（ 1 g) とのメタノール（脱気処理した後使用した）（ 3m 1 ) 溶液に、アルゴン雰囲気下、トリェチルァミン（ 0 . 0 1 m l ) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で 1 6時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を減圧にて乾燥することにより、標記化合物（ 7 4 7 mg) を油状物として得た。

ここで取得した化合物の H P L Cにおける保持時間が、実施例 3の化合物の一方のピ一クの保持時間と一致することを確認した。

HPLC ：保持時間（R体： 22. 0分（S体： 1 9. 2分））

(カラム： CH I R AL P AK A D (ダイセル化学社製； 4. 6mm I D x 2 5 0 mm) 、溶媒：へキサン Zェタノ一ル = 2 0 Z 8 0、流速： 0. 5 m 1 Z m i n、検出波長 2 5 4 n m、 4 0 °C)

実施例 5

(土）一 2— [N—べンジルー N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一（4—ベンジルォキシ一 3—メチルスルホニルァミノ）フユニルエタノール（製造法 1 ) の合成

実施例 2で取得した 2— [N—ベンジル— N— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル ― 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一（4—ベンジルォキシ— 3—メチルスルホニルアミノ）フエニルェタノン（ 1 O g) のエタノール：テトラヒドロフラン（ 1 : 3、 2 0 0m l ) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ 1. 1 9 g、関東化学社製）を 0°Cで加え、同温度で 3時間撹拌した。反応液に過剰のメタノール、 0. 1 N—塩酸を順次加え、 3 0分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去した。残渣を減圧下に乾燥することにより、標記化合物（ 1 0. 0 3 g) をアモルファスとして得た。 R f = 0. 2 5 ( へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) 、 MH+ = 6 3 7

Ή-NMR (CDC 13 ) ： 2. 8— 2. 9 ( 3 H, m) 、 3. 0— 3. 5 ( 2 H, m) 、 3. 5— 3. 8 ( 2 H, m) 、 4. 1 — 4. 6 ( 5 H, m) 、 4. 9 - 5. 0 (2H， m) 、 6. 7— 6. 9 ( 4 H, m) 、 7. 0— 7. 1 ( 1 H ， m) 、 7. 1 - 7. 5 ( 1 1 H, m) 、 7. 5 - 7. 7 ( 2 H， m) 、 7. 8 一 8. 0 ( 2 H, m) 、 8. 7— 8. 8 ( 1 H, m)

実施例 6

(R) 一 2— [N—ベンジル— N— [2— ( 9 H—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— (4一ベンジルォキシ— 3 -メチルスルホニルァミノ）フニルエタノール（製造法 1 ) の合成

[Rh (c o d) C I ] 2 (7 0. 4mg、和光純薬社製）と、一般式（ 1 6) のキラルホスフィン配位子の（2 R， 4 R) 体（22 0 mg、富士薬品社製 ) と、 2— [N—ベンジルー N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ ) ] ェチル] アミノー 1一（4一ベンジルォキシー 3—メチルスルホニルァミノ ) フニルェタノン ·塩酸塩（実施例 2で取得した遊離の化合物 3を 1 0 %塩酸 —メタノールを用いて塩酸塩とした）（ l g) とのメタノール（脱気処理した後使用した）（ 3m 1 ) 溶液に、アルゴン雰囲気下、トリェチルァミン（ 0. 0 1 m l ) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で 1 6時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を減圧下に乾燥することにより、標記化合物（ 8 7 6 mg) を油状物として得た。

ここで取得した化合物の HP L Cにおける保持時間が、実施例 5の化合物の一方のピークの保持時間と一致することを確認した。

HPLC ：保持時間（R体： 3 5分（S体： 2 5分））

(カラム： CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル化学社製； 4. 6 mm I Dx 1 5 0mm) 、溶媒： 0. 5 M過塩素酸ナトリウム水溶液/ァセトニトリル = 7 5 / 2 5. 流速： 0, 5m 1 Zm i n、検出波長 2 5 4 nm、 4 0 °C) 実施例 7

(土） — 2— [N- [ 2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— (3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール（製造法 1 ) の合成

実施例 3で取得した（土） — 2— [N- [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2— ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一（ 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルエタノール（ 1 0 g) をテトラヒドロフラン（ 1 0 0m l ) とメタノール（ 1 0 0m l ) の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム一炭素触媒（ 1 g、ナカライテスク社製）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去した。結晶を吸引濾取して、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（ 1 : 1 ) で洗浄した。次いで、結晶をメタノール

( 1 5 0m l ) に溶解し、 0. 1 N—塩酸—エタノールを加え塩酸塩とした後、析出した結晶を吸引濾取した。結晶を減圧下に加熱（4 0°C) 乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩（7. 5 0 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 3

(クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) 、 MH+ = 4 4 1 ここで取得した化合物が、公知（特開平 9 - 2 4 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 8

(R) — 2— [N- [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — ( 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール（製造法 1 ) の合成

標記化合物の塩酸塩（ 0. 7 5 g) は、実施例 4で取得した（R) - 2 - [ N—ベンジルー N— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — ( 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルェタノ一ル（ 1 g) から、実施例 7と同様の反応条件に従い保護基を除去することにより取得した。

ここで取得した化合物が、公知（特開平 9一 2 4 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 HP L Cの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 9

(土） — 2— [N— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — (4—ヒドロキシ一 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルェ夕ノール（製造法 1 ) の合成

実施例 5で取得した（土） — 2— [N—ベンジルー N— [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一（4一ベンジルォキシ— 3 —メチルスルホニルァミノ）フヱニルエタノール（ 1 O g) をテトラヒドロフラン（ 1 0 Om 1 ) とメタノール（ 1 0 Om 1 ) の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム—炭素触媒（ 1 g、ナカライテスク社製）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去した。結晶を吸引濾取して、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（ 1 ： 1 ) で洗浄した。次いで、結晶をメタノール（ 1 5 Om 1 ) に溶解し、 0. 1 N—塩酸一エタノール（東京化成社製）を加え塩酸塩とした後、析出した結晶を吸引濾取した。結晶を減圧下に加熱（ 4 0°C) 乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩 ( 6. 9 6 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 3 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 )\ MH+ = 4 9 3

ここで取得した化合物が、公知（特開平 9 - 24 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 1 0

(R) — 2— [N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— (4ーヒドロキシ一 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルェタノ一ル（製造法 1 ) の合成

標記化合物の塩酸塩（0. 7 0 g) は、実施例 6で取得した（R) - 2 - [ N—ベンジル— N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— ( 4—ベンジルォキシ一 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルェ夕ノール（ l g) から、実施例 9と同様の反応条件に従い保護基を除去することにより取得した。

実施例 1 1

2— [N—ベンジル一 N— ( 2—ヒドロキシェチル） ] ァミノ一 1— [ 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノン（製造法 2) の合成

N—ベンジル— 2—エタノールァミン（ 1 1. 2m 1、東京化成社製）に、 2—ブロモー 1— [3— （N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノン（ 1 0 g) のテトラヒドロフラン（ 1 0 0m l ) 溶液を滴下し、室温で 1 6時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をエタノールで再結晶することにより、標記化合物（ 1 1. 84 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) 、 MH⁺ = 4 5 4 Ή-NMR (DMSO- d ₆ ) : 1. 9 6— 2. 24 (2 H, m) 、 2. 5 6 - 2. 6 3 ( 2 H, m) 、 3. 0 7 ( 3 H, s) 、 3. 4 5 ( 2 H, s) 、 3. 5 9 ( 1 H， d, J= l l . 2) 、 4. 0 8 ( 1 H, d, J= l l . 2) 、 4. 8 3 ( 2 H, s) 、 7. 1 6 - 7. 4 4 ( 1 4 H, m)

実施例 1 2

2— [N—ベンジル— N— (2—ブロモェチル） ] ァミノ — 1 — [ 3— (N —ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノン（製造法 2) の合成

実施例 1 1で取得した 2— [N—べンジルー N— (2—ヒドロキシェチル） ] ァミノ一 1— [ 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェタノン（ 1 0 g) のジクロロメタン（ 1 5 0m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、三臭化リンのジクロロメ夕ン溶液（ 1 1 0. 5m 1、アルドリツチ社製（ 1 M) ) を加え、 1 5分間撹拌した。次いで、 5 0°Cで 1時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水一メタノールから再結晶することにより、標記化合物の臭化水素酸塩（ 1 0, 5 4 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 6 2 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) 、 M+ = 5 1 5

!H~NMR (DMSO— d₆ ) ： 3. 0〜3. 5 ( 7 H, m) 、 3. 5〜4. 5 ( 4 H, m) 、 4. 8〜5. 0 ( 2 H, m) 、 7. 1〜8. 0 ( 1 4 H, m) 実施例 1 3

2— [N—ベンジル— N— [2— ( 9 H—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1— [ 3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン（製造法 2) の合成

実施例 1 2で取得した 2— [N—ベンジル— N— (2—プロモェチル） ] ァミノ一 1— [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェ夕ノン '臭化水素酸塩（ 1 0 g) と 2—ヒドロキシカルバゾ一ル（ 4. 6 1 g、アルドリッチ社製）の、水（5 0m l ) とテトラヒドロフラン（ 1 5 0m l ) 混合溶液に、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液（ 1 6. 8m 1 ) を— 1 0°Cで加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をトルエン（ 2 0 0 m l ) に溶解した。有機層を 2N—水酸化ナトリウム水溶液で 4回、次いで飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（アセトン：トルエン二 0 ： 1〜 1 : 4 0で溶出）で精製することにより、標記化合物（ 9. 3 2 g) を油状物として得た。 R f ： 0. 3 (アセトン：トルエン = 1 ： 3 0 ) 、 MH+ = 6 1 9

上記で取得した遊離の化合物を 1 0 %塩酸一メタノール（東京化成社製）を用いて塩酸塩とした。

^!H-NMR (DMSO- d e ；塩酸塩）： 3. 1 2 ( 3 H, s) , 3. 7 2 ( 2 H, b r ) , 4. 4 6 - 4. 6 8 ( 4 H, m) , 4. 9 5 ( 2 H, s) ， 5.

1 2 ( 2 H, b r ) , 6. 5 2 ( 1 H, d， J二 7. 7) ， 6. 9 5 ( 1 H, d , J= 1. 9 ) , 7. 1 1 ( 1 H, t , J= 7. 7) ， 7. 1 6 - 7. 34 (

6 H, m) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 4 H, m) ， 7. 5 4 ( 1 H, t, J = 8. 2) , 7. 6 6 ~ 7. 7 8 ( 3 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H, d, J= 7. 7) , 7. 8 5 ( 1 H, d， J二 8. 5 ) , 7. 9 5 - 8. 0 2 ( 2 H, m) , 1 0.

7 9 ( 1 H, b r ) , 1 1. 2 3 ( 1 H, b r )

実施例 1 4

2 - [N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一 [ 3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン（製造法 2) の合成

実施例 1 1で取得した 2— [N—ベンジルー N— (2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1一 [3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン（ 1 0 g) 、 2—ヒドロキシカルバゾ一ル（ 6. 0 7 g) トリ n— ブチルホスフィン（ 6. 7 1 g、東京化成社製）のテトラヒドロフラン（2 0 0 m l ) 溶液に、 1 , Γ 一（アブジカルボニル）ジピペリジン（ 8. 3 6 g、東京化成社製）を加え、室温で 1 2時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（アセトン：トルェン = 0 ： 1〜1 ： 4 0で溶出）で精製することにより、標記化合物（ 1 0. 24 g) を油状物として得た。ここで取得した化合物が、実施例 1 3で取得した標記化合物と一致することを、 H P L Cめ保持時間が一致することにより確認した。

実施例 1 5

(土）一 2— [N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— ( 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール（製造法 2) の合成

以下実施例 3、 7と同様に順次合成を進めることにより、実施例 1 3で取得した化合物（5 g) から、標記化合物の塩酸塩（3. 7 7 g) を白色結晶として得た。

ここで取得した化合物が、公知（特開平 9 - 24 9 6 23号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 HPLCの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 1 6

(土） — 2— [N—べンジルー N— ( 2一プロモェチル） ] アミノー 1 一 [ 3— (N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール（製造法 3) の合成

実施例 1 2で取得した 2— [N—ベンジル— N— （2—プロモェチル） ] ァミノ一 1一 [3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェ夕ノン ·臭化水素酸塩（ 1 0 g) のメタノール（ 3 0 Om 1 ) 溶液に、水素化ホゥ素ナトリウム（ 1. 2 7 g、関東化学社製）を 0 で加え、同温度で 3時間撹拌した。反応液に水（5 Om 1 ) と 0. 1 N -塩酸（5 0m l ) を順次加え、 3 0分撹拌した。減圧下に溶媒留去した後、析出した結晶を水一メタノールから再結晶することにより、標記化合物の塩酸塩（ 8. 8 2 g) を白色結晶として得た o R f = 0. 4 (へキサン：酢酸ェチル二 2 : 1 ) , MH⁺ = 5 1 8

実施例 1 7

(R) - 2 - [N—べンジルー N— ( 2一プロモェチル） ] アミノー 1 一 [ 3 - (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール（製造法 3) の合成標記化合物の塩酸塩（8 6 4 mg) は、実施例 1 2で取得した化合物（臭化水素酸塩、 1 g) を、実施例 4に準じて処理して取得した。

'Η—匪 R (CDC 13 ) ： 2. 3 9 - 2. 4 8 ( l H， m) 、 2. 6 6 - 2 . 7 1 ( 1 H, m) 、 2. 8 5 - 2. 9 4 ( 1 H, m) 、 2. 9 2 ( 3 H, s) 、 2. 9 9— 3. 0 8 ( 1 H, m) 、 3. 4 0 ( 2 H, t， d = 6. 4) 、 3. 5 8 ( 1 H, d, J= 1 3. 4) 、 3. 8 4 ( 1 H, s) 、 3. 8 8 ( 1 H, d , J = 1 3. 4) 、 4. 5 9 ( 1 H, d d， J = 3. 3， 1 0. 1 ) 、 4. 8 2

( 2 H, s ) 、 7. 1 2 - 7. 3 9 ( 1 4 H, m)

実施例 1 8

(土） — 2— [N—ベンジル— N— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— [ 3 _ (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール（製造法 3) の合成

実施例 1 6で取得した（土） — 2— [N—べンジルー N— （2—プロモェチル） ] ァミノ一 1 — [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フェニルェ夕ノ一ル ·塩酸塩（ 1 0 g) と 2—ヒドロキン力ルバゾール（ 4. 9 6 g) の、水（ 5 0m l ) とテトラヒドロフラン（ 1 5 0m l ) の混合溶液に、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液（4 5. 1 m l ) を— 1 0°Cで加え、室温で 2時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をトルエン（ 2 0 0 m l ) に溶解した。有機層を 2N—水酸化ナトリウム水溶液で 4回、次いで飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク αマトグラフィ一（ァセトン：トルエン = 0 ： 1〜 1 ： 2 0で溶出）で精製することにより、標記化合物（ 6. 2 2 g) を油状物として得た。 R f _: 0 . 3 (ァセトン：トルエン = 1 ： 20)

実施例 1 9

(土）ー 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一（3—メチルスルホニルァミノ）フエニルェタノール（製造法 3) の合成

標記化合物の塩酸塩（ 3. 75 g) は、実施例 1 8で取得した（土）一 2 - [N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル ] アミノー 1— [ 3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルエタノール（ 5 g) から、実施例 7と同様の反応条件に従い保護基を除去することにより取得した。

ここで取得した化合物が、公知（特開平 9一 24 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 HP L Cの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 2 0

(土）一 2— [N—ベンジル一 N— (2—ヒドロキシェチル） ] ァミノ一 1 ― [ 3 - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール (製造法 4) の合成

実施例 1 1で取得した 2— [N—ベンジル— N— (2—ヒドロキシェチル） ] ァミノ一 1— [3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェタノン（ 1 0 g) のエタノール：テトラヒドロフラン（ 1 ： 3、 2 3 2 m l ) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ 1. 6 7 g、関東化学社製）を 0°Cで加え、同温度で 3時間撹拌した。反応液に過剰のメタノール、 0. 1 N—塩酸を順次加え、 3 0分撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去した後、得られた結晶を減圧下に乾燥することにより、標記化合物（ 1 0. 0 6 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) 、 MH+ 二 4 5 6

^!H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 5 5 ( 1 H, d d, J= 1 3. 5, 9. 3 ) 、 2. 6 1 - 2. 7 1 (2 H, m) 、 2. 7 6 - 2. 8 6 ( 1 H, m) 、 2. 9

1 ( 3 H, s) 、 3. 5 4 - 3. 72 ( 3 H, m) 、 3. 8 3 ( 1 H, d, J =

1 3. 5) 、 4. 6 1 ( 1 H, d d, J= 9. 3, 3. 9) 、 4. 8 2 ( 2 H, s) 、 7. 1 0 - 7. 3 7 ( 1 4 H, m)

実施例 2 1

(土）一 2— [N—ベンジル— N— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一 [ 3— (N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール（製造法 4 ) の合成

実施例 2 0で取得した（土）一 2— [N—ベンジル— N— ( 2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1 _ [ 3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェ夕ノール（ 1 0 g) 、 2—ヒドロキシカルバゾール（ 4. 0 3 g) 、トリ n—ブチルホスフィン（ 4. 4 5 g) のテトラヒドロフラン（ 2 0 0 m 1 ) 溶液に、 1 , ― (ァゾジカルボニル）ジピペリジン（ 5. 5 5 g) を加え、室温で 1 2時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ァセトン：トルエン = 0 ： 1〜 1 ： 2 0で溶出）で精製することにより、標記化合物（ 9. 5 4 g) を油状物として得た。

ここで取得した化合物が、実施例 1 8で取得した化合物と一致することを、 HPLC (高速液体ク αマトグラフィー）の保持時間が一致することにより確認した。

実施例 2 2

(土）一 2— [Ν—ベンジル一 Ν— ( 2—プロモェチル） ] ァミノ— 1 — [ 3— (Ν—ベンジルー Ν—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール（製造法 4) の合成

実施例 2 0で取得した（土） — 2— [Ν—ベンジルー Ν— ( 2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1 — [ 3— (Ν—べンジルー Ν—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノ一ル（ 1 0 g) のジクロロメタン（ 1 5 0m l ) 溶液を 0でに冷却し、三臭化リンのジクロ口メタン溶液（ 6 6. Om 1、アルドリツチ社製（ 1 M) ) を加え、 1 5分間撹拌した。次いで、 5 0°Cで 1時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水—メタノールから再結晶することにより、標記化合物の臭化水素酸塩（ 9. 8 7 g) を白色結晶として得た。

実施例 2 3

(土）一 2— [N—ベンジル— N— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一 [ 3— （N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フニルエタノール（製造法 4) の合成

標記化合物（3. 1 0 g) は、実施例 22で取得した化合物の臭化水素酸塩 (5 g) を、実施例 1 8に準じて処理して取得した。

ここで取得した化合物が、実施例 1 8で取得した化合物と一致することを、 HPLC (高速液体クロマトグラフィー）の保持時間が一致することにより確認した。

実施例 24

2— [N—ベンジル— N— ( 2—ブロモェチル） ] ァミノ— 1— [ 3— (N 一べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノン ·塩酸塩（製造法 5) の合成

2—ブロモー 1一 [3— （N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルェタノン（ 5 g) と 2—プロモェチルァミン臭化水素酸塩（ 1 3. 4 0 g、東京化成社製）のテトラヒドロフラン（ 9 0m l ) と水（ 1 0m 1 ) の混合溶液に、室温で 2 N—水酸化ナトリウ厶水溶液（32. 7m l ) をゆつくり滴下した。同温度で 5時間撹拌した後、反応液に 3N—塩酸を加え pH= 1 とした。析出した結晶を水で洗浄し、減圧下に乾燥することにより標記化合物（ 3. 0 2 g) を白色結晶として得た。 MH+ = 4 2 6

実施例 2 5

(R) — 2— [N- ( 2—プロモェチル） ] ェチルァミノ— 1一 [ 3— （N 一べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール■塩酸塩（製造法 5) の合成

標記化合物の塩酸塩（ 1. 3 7 g) は、実施例 24で取得した化合物（ 1. 5 g) を、実施例 4に準じて処理して取得した。 MH+ = 4 2 8

実施例 2 6

(R) 一 2— [N— ( t—ブトキシカルボニル） — N— [2— ( 9 H—カルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一 [ 3 _ (N—ベンジルー N —メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノール（製造法 5) の合成

実施例 2 5で取得した（R) — 2— [N - [2 - ( 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — [3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルェタノ一ル ·塩酸塩（ 1 g) と二炭酸ジ— t一ブチル ( 5. 7 8 g、和光純薬社製）の、水（ 5 0 m 1 ) とメタノール（ 1 5 0 m 1 ) の混合溶液に、トリェチルァミン（ 3. 6 9 m 1 ) を 0 °Cでゆっくり滴下した。次いで、反応液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和重曹水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノールで再結晶することにより、標記化合物（ 1. 1 1 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 5 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) 、 MH⁺ = 6 3 1

実施例 2 7

(R) — 2— [N- [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— ( 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール（製造法 5) の合成

実施例 2 6で取得した（R) — 2— [N- ( t—ブトキシカルボニル）一 N — [ 2— ( 9 H—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1一 [ 3 ― (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノ一ル（ 1 g ) のメタノール（2 0 0m l ) 溶液に、 0 で 1 0 %塩酸—メタノ一ル溶液（ 5 0m l ) を加え、室温で 6時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、結晶を吸引濾取してメタノールージェチルエーテル（ 1 ： 1 ) で洗浄した後、減圧下に加熱（ 4 0°C) 乾燥することにより、脱 B o c ( t一ブトキジカルボニル）体（塩酸塩、 8 7 2 mg) を白色結晶として得た。続いて、上記の塩酸塩（ 5 0 Omg) をテトラヒドロフラン（7. 5m l ) と水（ 1. 5m 1 ) の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム-炭素触媒（5 Omg) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去した。結晶を吸引濾取して、メタノールで洗浄した後、減圧下に加熱（4 0°C) 乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩（3 9 1 mg) を白色結晶として得た。 R f = 0. 5 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) 、 MH⁺ = 4 4 1

ここで取得した化合物が、公知（特開平 9一 24 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 HPLCの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 2 8

2— [N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一 [ 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フユニルェタノン · 1塩酸塩（製造法 1 ) の合成

工程 A ： 1 — [3— （N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノンの合成。

1 一 [3— （N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルェタノン（ 9 0. 6 8 g、 L a r s e n, A. A. ， J. Me d. C h em. , 9， 8 8 - 9 7 ( 1 9 6 6 ) に記載の方法で合成）を、 2 3 °Cにて、アセトン（ 6 3 9. 6m l ) に溶解し、続いて無水炭酸カリウム（ 6 6. 0 g) を加え、撹拌しながらベンジルプロミド（5 6. 6m 1、和光純薬社製）を一気に加えた。引き続きヨウ化ナトリウム（ 1 3. 0 1 g、和光純薬社製）を加え、加熱還流下激しく撹拌した。 2 時間後、無水炭酸力リウム（ 2 9. 4 g) と、ヨウ化ナトリウム（ 3 2 g) を追加し撹拌を続けた。さらに 1時間後に、無水炭酸カリウム（ 2 9. 4 g) と、ョゥ化ナトリウム（ 3 2 g) を追加し、 1 3. 5時間同温にて激しく撹拌した。 4 3 °Cまで放冷後、精製水（ 1 0 9 0 m l ) を一気に加え、激しく撹拌した後酢酸ェチル（ 4 9 5 m l ) を加え抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水（ 4 9 5 m 1 ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ 9 0 g) で 0. 5時間乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた 1 3 9. 4 2 gの粗精製体を酢酸ェチル（ 3 4 3 m l ) に懸濁し、加熱還流下に n—へキサン（ 4 4 5 m l ) を加え、さらに加熱還流下に酢酸ェチル（2 0m l ) を加えて完全に溶解した。これを氷冷撹拌下に再結晶して、標記化合物（7 1. 7 1 g) を得た。 R f = 0 . 4 4 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )

!H-NMR (CDC 13 ) : 2. 5 5 ( 3 H, s) , 2. 9 7 ( 3 H, s) , 4. 8 8 (2 H, s) , 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 5 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, m ) , 7. 4 6 ( 1 H, d t, J= 8. 2, 1. 9) ， 7. 8 1 - 7. 8 6 ( 2 H ， m)

工程 B : 2—ブロモ— 1 — [3— （N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノンの合成。

工程 Aで合成した化合物（ 7 1. 2 1 g) を、メタノール（ 3. 9 4 L) に溶解し、テトラノルマルプチルァンモニゥ厶トリプロミド（ 1 2 7 g、アルドリツチ社製）を一気に投入した。室温にて 1 3時間撹拌後、 4 7 %臭化水素酸（ 9 8 5m l ) と精製水（ 9 8 5 m l ) の混合溶液を一気に加え、内温を 3 5〜 4 0 でに保ちながら 1時間撹拌を続けた。精製水（ 9 8 5 m l ) を加え、激しく撹拌しながら 3時間かけて徐々に内温を 3 0 °Cまで冷まし、さらに 5 °Cに冷却して 2 時間撹拌を続け、析出した結晶をろ取して集め、メタノールと水の混液（ 2. 5 L) で 2回洗浄し、湿結晶を 5 0°Cにて 2 4時間減圧乾燥して、標記化合物（ 7

3. 8 0 g) を得た。 R f = 0. 4 6 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 ) !H-NMR (CDC 1 a ) : 2. 9 8 ( 3 H, s) , 4. 3 6 ( 2 H, s) ,

4. 8 9 ( 2 H, s ) , 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 5 H, m) , 7. 4 4 ( 1 H, t , J= 8. 0) ， 7. 5 1 ( 1 H, d t, J= 8. 0, 1. 7) , 7. 8 4— 7 。 8 9 (2 H， m)

工程 C ： 2— [N—ベンジル— N— [2— ( 9 H—カルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 — [ 3— （N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノン · 1塩酸塩の合成

工程 Bで得られた化合物（ 2 2. 9 4 g) のテトラヒドロフラン（ 1. 5 7 L) 溶液に参考例で得られた化合物（ 4 0. 2 6 g) を室温で加え、一晩撹拌する。析出物を濾別後、濃塩酸（ 7. 2m l ) を加え、析出物を濾過し、濾液を濃縮する。 2—プロパノール（ 7 2 0 m l ) で練り洗浄し、粗精製体を得た。これをさらにメタノール（ 2 7 5 m l ) で練り洗浄し、ろ取、 4 0°Cで減圧乾燥した後に、再度メタノール（ 1 8 0m l ) で練り洗浄し、ろ取、 4 0°Cで減圧乾燥することにより、標記化合物（ 2 0. 5 4 g) を得た。 R f = 0. 4 3 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 )

'H-NMR (DMSO- d e ；塩酸塩）： 3. 1 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 2H， b r) , 4. 4 6 - 4. 6 8 ( 4 H, m) , 4. 9 5 (2 H, s) ， 5. 1 2 ( 2 H, b" r ) , 6. 5 2 ( 1 H， d, J = 7. 7) , 6. 9 5 ( 1 H, d , J= 1. 9) , 7. 1 1 ( 1 H, t， J= 7. 7) ， 7. 1 6 - 7. 3 4 ( 6 H, m) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 4 H， m) , 7. 5 4 ( 1 H, t, J二 8. 2 ) , 7. 6 6 - 7. 7 8 ( 3 H， m) , 7. 8 3 ( 1 H, d, J= 7. 7) ， 7 • 8 5 ( 1 H, d, J= 8. 5 ) , 7. 9 5— 8. 0 2 ( 2 H, m) , 1 0. 7 9 ( 1 H, b r ) , 1 1. 2 3 ( 1 H, b r )

実施例 2 9

(R) — 2— [N—ベンジルー N— [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一 [3— （N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール（製造法 1 ) の合成

実施例 2 8で取得した化合物を実施例 4に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。 R f = 0. 2 7 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 )

!H-NMR (DMSO- d₆ ) ： 2. 6 5 - 2. 72 (2 H, m) 、 2. 9 1 ( 2 H, m) 、 3. 0 5 ( 3 H, s) 、 3. 7 6 ( 2 H, b r. s) 、 3. 9 5 - 4. 0 3 ( 2 H, m) 、 4. 6 5— 4. 7 3 ( 1 H, m) 、 4. 8 2 ( 2 H， s) 、 5. 1 5 ( 1 H， d、 J= 3. 6) 、 6. 72 ( 1 H, d d, J二 8. 5 , 2. 2) 、 6. 9 0 ( 1 H, d, J= 2. 2) 、 7. 0 8 - 7. 3 7 ( 1 6 H , m) 、 7. 4 2 ( 1 H, d, J = 8. 0) 、 7. 9 5 ( 1 H, d, J= 8. 5 ) 、 7. 9 9 ( 1 H, d， J= 7. 7) 、 1 1. 0 8 ( 1 H， s)

HPLC ：保持時間（R体： 2 5. 0分（S体： 1 8. 2分））

(キラルカラム： CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル化学社製； 4. 6 m m I Dx 1 5 0mm) 、溶媒： 0. 5M N a C 1 0₄ a q . Zァセトニトリル = 3 0ノ 7 0、流速： 0. 5m 1 Zm i n、検出波長 2 3 3 nm、 4 0 °C) 実施例 3 0

(R) . 2— [N- [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ ' 1 - ( 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルェタノール（製造法 1 ) の合成標記化合物の塩酸塩（ 0. 7 g) は、実施例 2 9で取得した（R) — 2 - [ N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — ( 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルェタノール（ 1 g) から、実施例 7と同様の反応条件に従い保護基を除去することにより取得した。

ここで取得した化合物が、公知（特開平 9 - 2 4 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 3 1

2― [N—ベンジルー N [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 — (4 クロ口一 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノン（製造法 1 ) の合成

参考例で取得した N—ベンジルー N— [ 2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチルァミン（ 5 1. 1 g) のテトラヒドロフラン（ 1. 5 3 L) 溶液を、 2—ブロモ— 1 一（ 4—クロ口— 3—メチルスルホニルァミノ）フエ二ルェタノン（ラーセン（A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. ， 1 0, 4 6 2 ( 1 9 6 7 ) により報告された方法により調製）（ 2 5 g) のテトラヒドロフラン（ 3 8 2m l ) 溶液に滴下し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1〜 1 ： 1で溶出）で精製した。溶出液を濃縮後、結晶をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物を淡いクリーム色結晶として得た（ 1 7. 4 6 g) 。 R f = 0. 4 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) 、 MH+ = 5 4 7

Ή-NMR (CDC 13 ) ： 3. 0 0 - 3. 0 8 ( 5 H, m) 、 3. 8 8 ( 2 H, s ) 、 4. 1 5 ( 2 H, t, J- 5. 5) 、 4. 1 8 ( 2 H， s ) 、 6. 6 5 ( 1 H, d d， J= 2. 2， 8. 5) 、 6. 9 0 ( 1 H, d, J= 2. 2) 、 7. 1 0 ( 1 H， t, J= 7. 4) 、 7. 2 5 - 7. 4 2 ( 8 H, m) 、 7. 6 3 ( 1 H, d, J= 8. 5) 、 7. 8 3 ( 1 H, d d， J = 2. 2, 8. 5 ) 、 7. 9 1 ( 1 H, d， J= 8. 5) 、 7. 9 7 ( 1 H, d, J= 8. 5 ) 、 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 2. 2)

実施例 3 2

(R) — 2— [N—ベンジル— N— [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一（4—クロ口一 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルエタノール（製造法 1 ) の合成

実施例 3 1で取得した化合物を実施例 4に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。 R f = 0. 4 0 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 ： 1 ) 、 MH+ = 4 8 6

Ή-NMR (CDC 13 ) : 2. 6 8 ( 1 H, d d, J= 1 2. 8, 1 0. 2 ) . 2. 8 4 ( 1 H, d d, J= 1 3. 0， 3. 4) 、 3. 0 1 ( 1 H, d t, J= 5. 0, 1 4. 2) 、 3. 1 4 ( 1 H, d t， J= 5. 9, 1 4. 2) 、 3 . 7 2 ( 1 H， d, J= 1 3. 5) 、 3. 9 6 ( 2 H， m) 、 4. 1 1 ( 2 H, m) 、 4. 6 1 ( 1 H， d d, J = 3. 4, 1 0. 0) 、 6. 6 0 ( 1 H, d d ， J= 2. 0, 8. 2) 、 6. 7 6 ( 1 H, d， J= 2. 0) 、 6. 8 6 ( 2 H , m) 、 7. 1 4 - 7. 3 7 ( 9 H, m) 、 7. 9 0 - 7. 9 8 ( 3 H, m) HPL C ：保持時間（R体： 22. 0分（S体： 2 7. 6分））

(キラルカラム： CH I RALPAK AD (ダイセル化学社製； 4. 6 mm I D X 2 5 0 mm) 、溶媒： n—へキサン Zェタノ一ル= 2 0 / 8 0、流速： 0 . 5m l Zm i n、検出波長 2 5 4 nm、 4 0 °C)

実施例 3 3

(R) — 2— [N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1 一（4—クロ口一 3—メチルスルホニルァミノ）フェニルェタノ —ル（製造法 1 ) の合成

標記化合物の塩酸塩（0. 6 5 g) は、実施例 3 2で取得した（R) — 2 - [N—ベンジル— N— [ 2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル ] アミノー 1— (4一クロロー 3—メチルスルホニルァミノ）フエニルェタノ一ル（ l g) から、実施例 7と同様の反応条件に従い保護基を除去することにより取得した。ここで取得した化合物が、公知（特開平 9 - 24 9 6 2 3号公報）の方法に従い取得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認した。

実施例 3 4

2 - [N—ベンジル一 N— [2— ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1一 [4—クロ口一 3— （N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フエ二ルェ夕ノン · 1塩酸塩（製造法 1 ) の合成

工程 A ： 1— [4—クロ口一 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノンの合成。

1 — [4—クロロー 3— (N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルェタノン（ 9 0. 6 8 g、国際公開特許； WO 9 7Z 2 5 3 1 1に記載の方法で合成）を、 2 3°Cにて、 DMF ( 5 0m l ) に溶解し、続いて無水炭酸力リウム（ 3 1 . 7 g) を加え、撹拌しながらベンジルブロミド（ 2 1. 6 g、和光純薬社製）を一気に加え、 2. 5日間同温にて激しく撹拌した。精製水（2 0 0 m 1 ) を一気に加え、激しく撹拌した後酢酸ェチル（ 2 0 0 m l ) と n—ヘプタン（ 5 0m 1 ) を加え抽出した。有機層を分取し、精製水（ 1 0 0m l ) で二回洗浄し、飽和食塩水（ 2 0 0 m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗精製体をシリカゲルクロマトグラフィ一（ 1. 5 k g) で精製し、酢酸ェチル： n—へキサン（ 1 ： 4〜 3 ： 7 ) 溶出画分より、標記化合物（ 2 7. 6 3 g) を淡黄色の油状物として得た。 R f = 0. 4 3 (酢酸ェチル n—へキサン二 1 : 1 )

'H-NMR (CDC 13 ) : 2. 4 0 ( 3 H， s) ， 3. 0 8 ( 3 H, s) , 4. 5 8 ( 1 H, b r) ， 5. 0 9 ( 1 H, b r) , 7. 22 - 7. 3 2 ( 5 H ， m) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J= 8. 2) ， 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 2. 2 ) ， 7. 8 2 ( 1 H, d d， J= 8. 2, 2. 2)

工程 B : 2—ブロモ一 1— [4—クロ口一 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノンの合成。

工程 Aで取得した化合物（5 8. 3 1 g) を、 1， 4—ジォキサン（5 8 3 , l m l ) に溶解し、テトラノルマルブチルァンモニゥムトリブロミド（ 9 1. 5 5 g、東京化成社製）を一気に投入した。室温にて 1 5時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（ 1 k g) で 2回精製し、酢酸ェチル： n—へキサン（ 1 ： 5〜 1 ： 2) 溶出画分より、標記化合物（5 4. 2 6 g) を得た。 R f = 0. 4 4 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) 、 ¹ H-NMR (CDC 13 ) ： 3. 0 9 ( 3 H, s) , 4. 2 1 ( 2 H, b r— s) , 4. 6 0 ( 1 H, b r) , 5. 1 1 ( 1 H, b r) ， 7. 2 2 - 7 . 3 2 ( 5 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H， d， J = 8. 5) ， 7, 6 1 ( 1 H, d , J= 2. 2) , 7. 8 7 ( 1 H， d d, J= 8. 5, 2. 2)

工程 C ： 2 - [N—べンジルー N— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— [4—クロ口一 3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノン · 1塩酸塩の合成

上記工程 Bで取得した化合物（ 3 4. 1 7 g) と参考例で取得した N—ベンジル一 N— [ 2 - ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキン） ] ェチルァミン（ 5 4. 4 8 g) を、実施例 3 1の合成方法と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 4〜3 ： 7で溶出）で精製した後、塩酸塩として固体化させ、 2—プロパノールで練り洗浄した後に、減圧乾燥して、標記化合物（ 1 7. 64 g) を得た。 R f = 0. 5 1 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 ) 、 ^!H-NMR (DMS0- d₆ ；塩酸塩）： 3. 2 7 ( 3 H, s) ， 3. 7 2 (2H， m) , 4. 4 9— 4. 7 2 ( 4 Η, m) , 4. 9 3 ( 2 Η, m) , 5. 1 6 ( 2 Η, b r) , 6. 5 5 ( 1 Η, d, J= 8. 0 ) , 6. 9 7 ( 1 Η, d， J= 1. 9) , 7. 1 1 ( 1 Η， t, J= 7. 7) , 7. 1 8 - 7. 3 5 ( 6 Η, m) , 7. 3 9 - 7. 5 8 ( 4 Η, m) , 7. 6 5 - 7. 7 8 (3 Η, m) ， 7. 8 3 ( 1 Η, d, J= 8. 5) ， 7. 8 9 ( 1 Η , d， J = 8. 5) , 7. 9 8 ( 1 Η, d, J = 7. 7) ， 8. 0 8 ( 1 Η, s ) , 1 1. 0 1 ( 1 Η, b r ) , 1 1. 2 7 ( 1 Η, s )

実施例 3 5

(R) — 2— [N—べンジルー N— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1 一 [4一クロロー 3— （N—べンジルー N—メチルスルホニルアミノ） ] フヱニルエタノール（製造法 1 ) の合成

実施例 3 4で取得した化合物を実施例 4に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。 R f = 0. 6 4 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )

^!H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 9 1 ( 2 H, m) , 3. 1 6 ( 3 H, s) ， 3. 7 5 ( 2 H, m) , 4. 0 2 ( 2 H, m) , 4. 6 1 - 4. 8 2 ( 4 H, m ) ， 5. 2 3 ( 1 H, m) , 6. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 5， 2. 2) , 6 . 9 2 ( 1 H, d， J = 2. 2) ， 7. 0 7 - 7. 4 4 ( 1 6 H, m) , 7. 9 3 - 8. 0 1 (2 H, m) , 1 1. 0 7 ( 1 H, s )

HPLC ：保持時間（R体： 2 7. 0分（S体： 2 0, 9分））

(キラルカラム： CH I RAL CEL 0 J-R (ダイセル化学社製； 4. 6 m m I D x 1 5 0 mm) 、溶媒： 0. 5M N a CI 0₄ a q. /ァセトニトリルニ 3 0 X 7 0、流速： 0, 5m 1 Zm i n、検出波長 2 3 3 nm、 4 0 °C) 実施例 3 6

(R) — 2— [N— [ 2 - ( 6—ヒドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— ( 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルェ夕ノール，塩酸塩（製造法 4) の合成

工程 A ： 2—メトキシー 6—ヒドロキシカルバゾ一ルの合成

2—ニトロ— 4—メトキシァニリン（ 1 6. 8 g) を水（ 3 0m l ) および濃塩酸（ 1 6 0m l ) を加え、室温で 2 0分撹拌後 7 0でで 7 5分撹拌した。反応液を氷冷し、 5°Cを越えないように亜硝酸ナトリウム（ 1 1. 5 g) の水溶液 (3 0m l ) を滴下した。滴下後 1 0°Cに保ち 1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ物を水（ 5 0m 1 ) で洗浄した。ろ液を氷冷し、これに炭酸水素ナトリウム ( 1 2 3 g) 、 1 , 4 _ベンゾキノン（ 1 2. 3 g) を混合した水溶液（ 1 2 0 m l ) を 1時間かけて滴下した。滴下後氷冷のまま 4時間撹拌し反応液をろ過した。結晶を水洗後乾燥した。得られた結晶をメタノール（ 2 0 0 m l ) と酢酸 (2 0m l ) に溶かし、これに 1 0 %パラジゥム /力一ボン（ 1. 0 g) を加え、水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ物をメタノール（ 3 Om l ) で洗浄した。ろ液に氷冷下濃アンモニア水（ 5 0m l ) を 5分かけて滴下し、滴下後室温に戻して 1 2時間撹拌した。反応液をろ過し、結晶を水洗後減圧下に乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3Z 1〜0Z 1 ) で精製し標記化合物（ 2. 7 1 g) を得た。 R f = 0. 3 8 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 )

'H-NMR (DMSO- d₆ ) ： 3. 8 2 ( 3 H, s) ， 6. 6 8 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 5) , 6, 7 7 ( 1 H, d d， J = 2. 2, 8. 5) , 6 . 8 8 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 2 0 ( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 3 0 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 5) , 8. 8 2 (

1 H, b r ) , 1 0. 7 3 ( 1 H, b r )

工程 B ： 2—メトキシー 6—ベンジルォキシカルバブールの合成

工程 Aで合成した化合物（ 3. 9 0 g) をァセトン（ 9 0m l ) および DM F ( 6m l ) に溶かし、これに炭酸力リウ厶（ 1 0. 1 g) およびベンジルブ口ミド（ 3. 1 2 g) を加え、室温で 2 5時間撹拌した。ベンジルブ口ミド（し 5 6 g) を加え、更に室温で 2 4時間撹拌した。反応液に水（ 5 0 0 m l ) を加え、析出した結晶をろ取した。ろ物を水洗後、真空下に乾燥した。得られた粗生成物を酢酸ェチル（4 0m l ) に加え、 1 0分撹拌後結晶をろ取した。結晶を減圧下に乾燥することで標記化合物（ 3. 2 8 g) を得た。 R f 二 0. 6 6 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 )

'H-NMR (DMS O- d₆ ) ： 3. 8 3 ( 3 H, s) ， 5. 1 6 ( 2 H, s ) , 6. 7 3 ( 1 H, d d, J = 2. 2， 8. 5) , 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 6. 9 9 ( 1 H, d d, J= 2. 5, 8. 5) , 7. 3 0— 7. 4 3

(4 H， m) , 7. 5 0 - 7. 5 2 ( 2 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J二 2 . 2) ， 7. 9 2 ( 1 H, d, J= 8. 5 ) , 1 0. 9 0 ( 1 H, b r ) .

工程 C ： 2—ヒドロキシ— 6—ベンジルォキシカルバブールの合成工程 Bで取得した化合物（ 5. 9 3 g) を DMSO ( 1 1 0m l ) に溶かし、これにシアン化ナトリウム（ 5. 7 5 g) を加え、 1 7 0°Cで 7時間撹拌した。反応液に水（ 1 5 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1 1 ) で精製し標記化合物を 2—メトキシー 6—ヒド口キシカルバゾ一ルとの 1 ： 1混合物として（し 24 g) 得た。 R f = 0. 6 9 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 ) 、以下は 2—ヒドロキシ— 6—ベンジルォキシカルバブールのスぺクトルである。

JH-NMR (DMSO- d e ) ： 5. 1 5 ( 2 H, s) ， 6. 5 9 ( 1 H, d d, J= 2. 2， 8. 2) ， 6. 7 6 ( 1 H, d, J= 2. 5) ， 6. 9 5 ( 1 H, d d, J = 2. 5, 8. 5) , 7. 2 6 ( 1 H, d, J二 8. 5) ， 7. 3 2— 7. 4 3 ( 3 H, m) , 7. 4 9 - 7. 5 2 ( 2 H, m) , 7. 6 0 ( 1 H , d， J = 2. 5) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J= 8. 2) ， 9. 3 5 ( 1 H, b r) , 1 0. 72 ( 1 H, b r )

工程 D ： (R) 一 2— [N—ベンジル— N— [2— ( 6—ベンジルォキシ一 9 H—カルバゾール— 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1— [3— (N—ベンジル一N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノールの合成

実施例 1 1で取得した化合物を実施例 4に準じて還元して、（R) - 2 - [ N—ベンジル一 N— (2—ヒドロキシェチル） ] アミノー 1— [3— (N—ベンジル一N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノールを得た。

上記で得た化合物（5. 3 g) とトリフヱニルホスフィン（2. 9 8 g、和光純薬社製）の脱水ジクロロメタン（ 1 0 0m l ) 溶液に、一 1 5てで N—プロモスクシンイミド（2. 0 4 g、東京化成社製）を加え、 1 0分間撹拌した（ブロム体の R f = 0. 9 1 (メタノール：クロ口ホルム二 1 : 9) ) 。反応終了後、シリカゲルカラムにて精製（n—へキサン/酢ェチ = 4/l〜2Z l ) し濃縮した。

工程 Cで取得した 2—ヒドロキシ— 6—ベンジルォキシカルバゾ一ルと 2— メトキシ— 6—ヒドロキシカルバゾ一ルの 1 ： 1混合物（し 0 g) をテトラヒドロフラン（2 5m l ) に溶かし、これに 2規定水酸化ナトリゥ厶水溶液（ 3. 4 5m l ) を室温で加えた。これにあらかじめ調製しておいた上記ブロム体のテトラヒドロフラン（25m l ) 溶液を一度に加え、室温で 1 7時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸ェチルに溶かし、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン Z酢酸ェチル二 3 1〜 1 Z 1 ) で精製し標記化合物と副生物（（R) - 2 - [N—ベンジル一 N— [2 - ( 2—メトキシー 9 H—力ルバゾ一ルー 6—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1 一 [3— （N—ベンジル— N— メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノール）の 1 ： 1混合物（2. 7 1 g ) を得た。

工程 E ： (R) — 2— [N- [2— （ 6—ヒドロキシ— 9 H—力ルバブール ― 2一ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1— ( 3—メチルスルホニルァミノ）フヱニルェタノ一ル ·塩酸塩の合成

(R) — 2— [N—べンジルー N— [2— ( 6—ベンジルォキン一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— [ 3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ] フヱニルエタノールと前記の副生物の混合物 2 . 4 gをテトラヒドロフラン（3 5m 1 ) とメタノール（3 5m 1 ) の混合溶媒に溶かし、酢酸（2. 4m l ) を加えた、アルゴン雰囲気下に 2 0 %水酸化パラジゥ厶 Zカーボン（ 1. 2 g) を加え、水素置換後 1 5時間撹拌した。触媒をろ過、洗浄しろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (クロ口ホルムノメタノール = 1 9/ 1〜8/ 1 ) で精製した。標記化合物のフリー体を含む留分にアルコール性 0. 5規定塩酸（ 3. 9m l ) を加えて濃縮し析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄後乾燥し標記化合物（ 3 7 0 mg) を得た。

Ή-NMR (DMSO- d e ) : 3. 0 0 ( 3 H, s) , 3. 0 5 - 3. 5 3 (4 H， m) , 4. 3 3 - 4. 4 2 ( 2 H, m) , 5. 0 2 ( 1 H, d, J= 9 . 9) , 6. 27 ( 1 H, b r) , 6. 7 5 ( 1 H, d d, J- 2. 2， 8. 5 ) , 6. 8 0 ( 1 H， d d， J= 2. 2， 8. 5) , 6. 9 5 ( 1 H, d， J = 2. 2) , 7. 1 3 - 7. 2 4 ( 3 H, m) , 7. 3 1 - 7. 3 9 ( 3 H, m) , 7. 8 8 ( 1 H, d， J= 8. 5) , 8. 8 8 ( 1 H, b r) ， 8. 9 9 ( 1 H, b r) ， 9. 24 ( 1 H, b r ) , 9. 8 6 ( 1 H, b r ) , 1 0. 8 5 L 9

(ュ q Ή τ )

96910/OOdf/IDd 8Z8S/00 OAV

Claims

1. 一般式（ 4 )

盲

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示す。 ] で表される化合物に、一般式（ 1 2)

囲

，

(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R⁶¹は、水素原子、保護基で保護された水酸基、保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R ⁶¹が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物とを反応せしめて、一般式（ 3)

[式中、 R¹ 、 R² R³ 、 R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を得るか、或いは、一般式（4) の化合物と一般式（ 1

4)

、0H (14)

[式中、 R⁴ は、前記と同じ意味を有する。 ] で表される化合物とをカップリングせしめて得られる一般式 4（ 6)

N H

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を得るか、或いは、さらに一般式（ 6) の一級水酸基を脱離基 B³ に変換して一般式（ 5)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 B ³ は脱離基を示す。 ] で表される化合物を得て、さらに A' -0H (Α' は前記と同じ意味を有する。）と反応させて一般式（3) で表される化合物を得るかのいずれかにより得られた一般式（3) 、一般式（5) または一般式（ 6) のいずれかの化合物を還元することにより、一般式（3) から一般式（2)

[式中、 R¹ 、 R² R³ および R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめるか、一般式（ 5) から一般式（ 7)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R 、 R⁴ および B³ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物を生成せしめるか、或いは一般式（ 6) から一般式（8)

[式中、 R¹ 、 R² R³ および R⁴ は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物を得、一般式（ 8) においてはその一級水酸基を脱離基 B³ に変換して一般式（7) で表される化合物を生成せしめ、いずれかの方法により得られる一般式（7) の化合物をさらに A' ― 0H (Α' は前記と同じ意味を有する。）と反応せしめて一般式（2) のァミノアルコールを生成せしめ、いずれかの方法により得られる一般式（2) の化合物を一括または段階的に保護基を脱保護することにより、一般式（ 1 )

(式中、は、 NH 0または Sを示し、 R⁶ は、水素原子、水酸基、アミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R⁶ が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、一般式（ 1) で表される化合物の製造方法。

2. 一般式（ 4 )

(12)

(式中、は、 NH 0または Sを示し、 R^eiは、水素原子、保護基で保護された水酸基、保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R ⁶¹が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を反応せしめて、一般式（3)

[式中、 R¹ 、 R² R³ 、 R および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、次いで、該化合物を還元して、一般式（ 2)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ 、 R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめて、一括または段階的に保護基を脱保護することにより、一般式（ 1)

[式中、 R¹ および *1 は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R² は、水素原子、ハロゲン原子、または水酸基を示す。 Aは、下記置換基

(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、は、水素原子、水酸基、アミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R⁶ が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、一般式（ 1 ) で表される化合物の製造方法。

3. 前記の R^S1が水素原子である請求の範囲 1または 2に記載の製造方法 c

4. 請求の範囲 1における、一般式（3) 、 ( 6) または（5) の化合物を還元して一般式（2) 、（ 8) または（ 7) のァミノアルコールとなす工程において、一般式（ 3) 、 ( 6) または（ 5) の化合物を不斉還元することを特徴とし、一般式（2) のアミノアルコールおよび一般式（ 1 ) で表される化合物がいずれか一方の光学異性体であることを特徴とする請求の範囲 1に記載の製造方。

5. 請求の範囲 2または 3における、一般式（3) の化合物を還元して一般式（ 2) のァミノアルコールとなす工程において、一般式（ 3) の化合物を不斉還元することを特徴とし、一般式（ 2 ) のアミノアルコールおよび一般式（ 1 ) で表される化合物がいずれか一方の光学異性体であることを特徴とする請求の範囲 2または 3に記載の製造方法。

6. 一般式（ 4 )

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示す。 ] で表される化合物と、一般式（ 1 2)

H

(12)

(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示す。 R⁶¹は、水素原子、保護基で保護された水酸基、保 ή基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R^eiが水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を反応させ、一般式（3)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ 、 R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、一般式（3) で表される化合物の製造方法。

7. 一般式（ 3 )

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R²¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示す。 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 A' は、下記置換基

(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示す。 R⁶¹は、水素原子、保護基で保護された水酸基、保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R ⁶¹が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物を還元して、一般式（2)

[式中、 R¹ 、 R²¹、 R³ 、 R⁴ および A' は、前記とそれぞれ同じ意味を有する。但し、 *1 は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、一般式（ 2) で表される化合物の製造方法。

8. 請求の範囲 7における、一般式（ 3) の化合物を還元するに際して、一般式（ 3) の化合物を不斉還元することを特徴とし、一般式（2) の化合物がいずれか一方の光学異性体であることを特徴とする請求の範囲 7に記載の製造方

9. 一般式（ 3 )

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R²¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 A' は下記置換基

(式中、は、 NH、 0または Sを示す。 R^{S 1}は、水素原子、保護基で保護された水酸基、保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 *2 は R ⁶¹が水素原子でないときに不斉炭素原子を示す。）のいずれかを示す。 ] で表される化合物またはその塩。 1 0 -般式（ 1 8)

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはべンジル基、 R"は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 Bは水酸基または脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。

1 1. 一般式（ 1 9)

[式中、 R¹ は、低級アルキル基またはべンジル基、 R は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または保護化された水酸基を示す。 R³ は、水素原子またはアミノ基の保護基を示し、 R⁴ は、ァミノ基の保護基または水素原子を示し、 Bは水酸基または脱離基を示す。 *1 は、不斉炭素原子を意味する。 ] で表される化合物またはその塩。