CN112142736A - 一种阿哌沙班杂质1的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿哌沙班杂质1的制备方法，涉及药物杂质合成技术领域；以化合物1‑(4‑氨基苯基)‑5，6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑2(1H)‑吡啶酮为起始原料，经过胺化还原‑酸胺缩合，环合‑消除，胺酯交换三步反应得到阿哌沙班杂质1；本发明反应原料简单易得，反应条件和实验操作简单、无需苛刻的条件以及昂贵的试剂、设备等，同时反应条件温和，工艺简单，反应时间短，收率良好，能得到反应收率较高，杂质纯度非常高的阿哌沙班杂质1，为阿哌沙班的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品，具有较大的意义。

Description

一种阿哌沙班杂质1的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物杂质合成技术领域，具体涉及一种阿哌沙班杂质1的制备方法和应用。
背景技术：
阿哌沙班(Apixaban)是由辉瑞和百时美施贵宝联合开发的一种新型的口服Xa因子抑制剂，用于预防和治疗血栓形成，对预防髋关节或膝关节置换手术后静脉血栓栓塞疗效好，不会增加出血风险。
阿哌沙班杂质1(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺)，其结构式如下所示：
Figure BDA0002751233290000011
该阿哌沙班杂质1的结构与阿哌沙班的结构极其类似，目前国内还没有文献报道该杂质的合成，为便于阿哌沙班杂质检测、分析以及控制，有必要提供一种简单，快速的制备方法；随着国家对药品一致性评价工作的推进，确定阿哌沙班杂质1的制备方法，提供合格的杂质对照品，对阿哌沙班的质量控制能起到积极的作用。
发明内容：
本发明的目的是为阿哌沙班质量控制提供合格的对照品，提供一种阿哌沙班杂质1的制备方法。
本发明采用如下技术方案实现其发明目的：一种阿哌沙班杂质1的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：化合物1-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮和化合物5-氧代己酸在酸催化和还原剂的作用下得到化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；
步骤二：化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在碱催化下环合，然后在稀酸作用下脱去吗啉环得到化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)；
步骤三：化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)通过胺酯交换得到阿哌沙班杂质1。
进一步的，步骤一中所述酸为对甲苯磺酸或三氯化铝或三氯化铁或三氯化铑，其中优选为三氯化铝。
进一步的，步骤一中所述还原剂为甲基硅烷或乙基硅烷或苯基硅烷，其中优选为苯基硅烷。
进一步的，步骤一中所述胺化还原-酸胺缩合反应温度为20-80℃，其中优选30-50℃。
进一步的，步骤二中所述碱为三乙胺或DIEPA(N，N-二异丙基乙胺)，其中优选三乙胺。
进一步的，步骤二中所述环合-消除的反应温度为60-120℃；反应溶剂为甲苯或正丁醇或DMF(二甲基甲酰胺)或DMAC(二甲基乙酰胺)，其中优选为甲苯。
进一步的，步骤三中所述胺酯交换反应中使用的氨化试剂为氨水溶液或氨水醇溶液或氨水四氢呋喃溶液或甲酰胺；其中优选为氨水溶液。
进一步的，步骤三中所述化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)与氨化试剂摩尔比为1：5-1：40，优选为1：10-1：20。
由于采用了以上技术方案，本发明较好的实现了其发明目的，本阿哌沙班杂质1的制备方法以化合物1-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮为起始原料，经过胺化还原-酸胺缩合，环合-消除，胺酯交换三步反应得到阿哌沙班杂质1；本发明反应原料简单易得，反应条件和实验操作简单、无需苛刻的条件以及昂贵的试剂、设备等，同时反应条件温和，工艺简单，反应时间短，收率良好，能得到反应收率较高，杂质纯度非常高的阿哌沙班杂质1，为阿哌沙班的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品，具有较大的意义。
附图说明：
附图1是本发明中阿哌沙班杂质1的制备方法的化学式流程图。
附图2是本发明中阿哌沙班杂质1的氢谱核磁图。
其中：附图1中2为化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)；3为化合物[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯；4为化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；5为化合物5-氧代己酸；6为化合物1-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮；a为还原-酸胺缩合反应；b为环合-消除反应；c为胺酯交换反应。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例或现有技术中的技术方案作进一步说明，；显而易见地，下面描述仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些实施方案获得其他等效方案，但本发明不仅局限于此：
实施例1：
化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的的制备：反应瓶中依次加入化合物1-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮(0.1mol，27.84g)、化合物5-氧代己酸(0.1mol)、三氯化铝(0.05mol)以及苯基硅烷(0.3mol)，开加热至40℃反应12h，反应完毕后，冷却至室温，将反应液淬灭至150mL水中，用100mL*2的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩剩余约50mL的体积，加入160mL正己烷，降温至10℃左右搅拌3h，过滤得到黄色至类白色固体即为化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(产品：35.32g，收率：91.8％)。
实施例2：
化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的的制备：向反应瓶中依次加入化合物[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯(0.08mol，20.54g)和化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(0.08mol，30.68g)，升温至90～95℃，滴加三乙胺(0.16mol，16.2g)，滴加完毕后，继续反应3小时，降温至室温，滴加稀盐酸，滴加完毕后，降温至10℃左右搅拌反应2小时，过滤，滤饼用水多次洗涤得到黄色固体即为化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(产品：29.74g，收率：74.0％)。
实施例3：
阿哌沙班杂质1的制备：反应瓶中加入化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.02mol，10.05g)溶于50mL四氢呋喃中，加入30％氨水溶液(0.4mol，23mL)，将反应容器密闭，升温至80℃反应6h，反应完毕后，分液，有机相浓缩干，残余物用20mL乙醇溶解后，加入100mL正己烷，降温至10℃左右搅拌2h，过滤得到类白色固体即为阿哌沙班杂质1(产品：8.33g，收率：88.0％；纯度：99.2％)，ESI：m/z[M+H]+474.1。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：化合物1-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮和化合物5-氧代己酸在酸催化和还原剂的作用下得到化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；
步骤二：化合物5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-6-甲基1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在碱催化下环合，然后在稀酸作用下脱去吗啉环得到化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)；
步骤三：化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)通过胺酯交换得到阿哌沙班杂质1。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤一中所述酸为对甲苯磺酸或三氯化铝或三氯化铁或三氯化铑。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤一中所述还原剂为甲基硅烷或乙基硅烷或苯基硅烷。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤一中所述胺化还原-酸胺缩合反应温度为20-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤二中所述碱为三乙胺或DIEPA(N，N-二异丙基乙胺)。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤二中所述环合-消除的反应温度为60-120℃；反应溶剂为甲苯或正丁醇或DMF(二甲基甲酰胺)或DMAC(二甲基乙酰胺)。
7.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤三中所述胺酯交换反应中使用的氨化试剂为氨水溶液或氨水醇溶液或氨水四氢呋喃溶液或甲酰胺。
8.根据权利要求7所述的一种阿哌沙班杂质1的制备方法，其特征在于：步骤三中所述化合物(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-6-甲基哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)与氨化试剂摩尔比为1：5-1：40。
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