CN103880575B - 一种制备β-氨基酰胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高效、环境友好的催化剂，以水做溶剂温和室温至50℃反应条件下实现通过胺类物质与α,β-不饱和酰胺的aza-Michael加成制备β-氨基酰胺衍生物的方法，所述方法包括以超顺磁纳米颗粒负载的离子液体为催化剂，室温至50℃、常压下胺类物质与α,β-不饱和酰胺进行aza-Michael加成反应，得到相应的β-氨基酰胺衍生物，负载离子液体重复使用5次，未发现反应收率明显下降。该法操作简单、收率高、催化剂回收简单、催化反应体系可重复使用性好、反应条件温和，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种高效、绿色的、以水做溶剂条件下，以新型超顺磁纳米负载的离子液体为催化剂的Michael加成制备β-氨基酰胺衍生物的方法。
技术背景
β-氨基酰胺衍生物作为中间体广泛应用于精细化工和抗生素医药领域。一般利用Mannich反应和aza-Michael加成方法合成。相比之下，Michael加成更适合于制备β-氨基酰胺衍生物。多年来，涌现了很多催化剂，如：SnCl4/FeCl3,Yb(OTf)3，InCl3,CeCl3·7H2O-NaI,CAN,LiClO4和Bi(NO3)等，虽然这些方法都取得了一定的成功，但是，它们其中存在一些缺陷，如：需要过量的试剂、反应时间长、反应条件苛刻，以及一些有毒溶剂如二氯甲烷的使用。因此，开发高效、绿色的制备β-氨基酰胺衍生物的方法不仅具有重要的经济效益，还有良好的环境效益。
近几年来，功能离子液体为人们指出了探索环境友好的催化反应体系的重要方向。离子液体具有热力学稳定性、溶解能力强、低挥发性、分子结构可调性等特点，广泛应用于各种催化反应（用作溶剂或催化剂），后处理简单，可以重复使用。Mehenert等提出将离子液体负载于固体材料上（如硅胶，聚合物，磁纳米颗粒等），更加有利于离子液体的回收和重复使用。以超顺磁纳米颗粒为负载，相比于传统催化剂，不仅尺寸处于纳米级，而且容易被外加磁场分离，更好的解决了催化剂的分离与回收。考虑到离子液体与超顺磁纳米颗粒的优点，有必要利用新开发的功能离子液体，负载于超顺磁纳米颗粒上，用于催化碳氮键Michael加成。
发明内容
本发明的目的是取代传统的催化aza-Michael加成胺和α,β-不饱和酰胺制备β-氨基酰胺衍生物的方法，提供一种高效、环境友好的催化剂，以水做溶剂温和室温反应条件下实现aza-Michael加成制备β-氨基酰胺衍生物。
根据本发明，所述一种制备β-氨基酰胺衍生物的方法，包括：以磁纳米颗粒负载的离子液体为催化剂，室温到50℃、常压下，以水做溶剂，胺类物质与缺电子烯烃进行aza-Michael加成反应0.5～5小时，得到相应的β-氨基酰胺衍生物；其中，所述催化剂为：
其中，所述胺类物质与缺电子烯烃的摩尔比为1:1-1:1.2。
其中，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的0.05-0.2倍。
其中，所述胺类物质为下列物质之一：吗啉、N-乙基哌嗪、吡咯、N-羟乙基哌嗪、4-甲基哌啶、苄胺。
其中，所述缺电子烯烃为下列物质之一：丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰吗啉、双丙酮丙烯酰胺。
其中，反应结束后，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品（当底物超过1摩尔后，直接精馏分离反应液，得到高纯度产品），催化剂用外加磁体吸附回收，乙醚洗涤，60℃真空干燥5小时后用于下一批次反应，离子液体重复使用5次，未发现反应收率明显下降。
本发明提供的利用新型磁纳米颗粒负载的新型离子液体催化共扼加成胺类物质到α,β-不饱和酰胺，生成β-氨基酰胺衍生物的方法，是通过以下途径来实现的：
本发明所使用的新型功能离子液体的制备过程：
将等摩尔量的三乙烯二胺（DABCO）、3-氯丙基三乙氧基硅烷溶于甲苯，110℃回流搅拌48小时，60-80℃真空干燥5-10小时，得到淡黄色固体。制备的离子液体用1H NMR，13C NMR结构确认。所述离子液体为：
得到的离子液体与二氧化硅包荷的四氧化三铁加入到甲苯中，回流48小时，外加磁体吸附，洗涤，60-80℃真空干燥5-10小时，得到最终催化剂，结构为
aza-Michael加成产物制备过程是：
在装有磁力搅拌装置的三口烧瓶中，依次加入氨类物质、缺电子烯烃和催化剂。其中氨类物质与α,β-不饱和酰胺的摩尔比为1:1-1:1.2，离子液体与氨类物质的摩尔比为0.05-0.2:1，以水做溶剂室温至50℃常压反应0.5-5小时，薄层色谱（TLC）跟踪反应进度。反应结束后，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，萃余相用外加磁体回收催化剂，乙醚洗涤，60℃真空干燥5小时后用于下一批次反应，催化剂重复使用5次，未发现反应收率明显下降。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1
将吗啉（5mmol）、丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌0.5小时，TLC检测，原料基本消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90%，含量98%。
3-morpholinopropanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.84(br,1H,NH),6.06(br,1H,NH),3.73(s,4H,morpholinyl),2.64(t,2H,J=6Hz,CH2),2.51(s,4H,morpholinyl),2.41(t,2H,J=6Hz,CH2);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.0,66.7,54.1,52.9,31.6。
实施例2
将N-乙基哌嗪（5mmol）、丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料基本消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率94%，含量95%。
3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.13(s,1H),5.62(s,1H),2.63-2.66(m,3H),2.46(s,4H),2.40-2.46(m,5H),2.18-2.26(m,2H),1.10(t,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.1,53.8,52.8,52.5,52.2,32.0,11.9。
实施例3
将吡咯（5mmol）、丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率92%，含量98%。
3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.06(s,1H),6.07(s,1H),2.72-2.75(m,2H),2.54-2.57(m,4H),2.38-2.41(m,2H),1.75-1.78(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.4,57.7,53.4,51.5,33.1,23.3,18.3。
实施例4
将N-羟乙基哌嗪（5mmol）、丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率91%，含量98%。
3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.58-3.61(m,2H),3.38(s,2H),2.98(s,2H),2.90(s,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,8H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.6,59.5,57.8,53.9,53.0,52.7,37.2,35.4,30.8。
实施例5
将苄胺（5mmol）、丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌4小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率84%，含量97%。
3-(benzylamino)propanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.49(s,1H),7.23-7.35(m,4H),6.25(s,1H),3.80(s,4H),2.86-2.93(m,2H),2.41(t,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.2,138.5,128.6,128.4,127.4,53.3,44.6,34.9。
实施例6
将吗啉（5mmol）、N-羟甲基丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率87%，含量96%。
N-(hydroxymethyl)-3-morpholinopropanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.71(s,1H),4.69-4.71(m,2H),3.69-3.71(m,4H),2.62(d,2H,J=6.4Hz),2.49(s,4H),2.41(d,2H,J=6.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):173.7,66.6,63.7,54.1,53.0,32.2。
实施例7
将吗啉（5mmol）、N-异丙基丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率78%，含量98%。
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实施例8
将吗啉（5mmol）、N-叔丁基丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率73%，含量98%。
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实施例9
将吗啉（5mmol）、N,N-二甲基丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率84%，含量96%。
N,N-dimethyl-3-morpholinopropanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.68(t,4H),2.98(s,3H),2.91(s,3H),2.67-2.72(m,2H),2.51(d,2H,J=8.0Hz),2.46-2.48(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.5,66.7,54.3,53.6,37.2,35.4,30.5。
实施例10
将吗啉（5mmol）、N-丙烯酰吗啉（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率88%，含量96%。
1,3-dimorpholinopropan-1-one:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.65(t,3H),3.61(d,4H,J=4.4Hz),3.55(d,2H,J=5.2Hz),3.42(t,2H),2.65-2.69(m,2H),4.48(d,2H,J=8.0Hz),2.45(t,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):170.1,66.8,66.7,66.6,54.3,53.6,45.9,41.9,30.3。
实施例11
将吗啉（5mmol）、双丙酮丙烯酰胺（5mmol）、0.1g催化剂、水（5mL）依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌5小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率70%，含量98%。
N-(2-methyl-4-oxopentan-2-yl)-3-morpholinopropanamide:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.42(s,1H),3.74(t,4H),3.00(s,2H),2.58(t,2H),2.53(s,4H),2.26(t,2H),2.08(s,3H),1.36(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):207.5,171.8,66.9,54.3,52.7,51.2,50.4,32.5,31.5,27.8。
实施例12
将吗啉（5mmol）、丙烯酰胺（5mmol）、实施例1中经外加磁体回收60℃真空干燥5小时后的催化剂，依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌0.5小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90%，含量98%。离子液体重复使用5次，未发现收率明显下降，具体见表1.NMR数据实施例1。
表1
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以权利要求书的内容为准。
Claims (10)
1.一种制备β-氨基酰胺衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以超顺磁纳米颗粒负载的离子液体为催化剂，室温至50℃、常压下胺类物质与缺电子烯烃进行aza-Michael加成反应，得到相应的β-氨基酰胺衍生物；其中，所述催化剂为：
该催化剂的制备过程如下：离子液体与二氧化硅包荷的四氧化三铁加入到甲苯中，回流48小时，外加磁体吸附，洗涤，60-80℃真空干燥5-10小时，得到该催化剂，其中所述离子液体为：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺类物质与缺电子烯烃的摩尔比为1∶1-1∶1.2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的0.05-0.2倍。
4.如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所述胺类物质为吗啉、N-乙基哌嗪、吡咯、N-羟乙基哌嗪、4-甲基哌啶、苄胺。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述缺电子烯烃为丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰吗啉、双丙酮丙烯酰胺。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应过程以水做溶剂。
7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5～5小时。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，反应结束后，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，反应结束后，催化剂由外加磁场回收，乙醚洗涤后，经过60℃真空干燥5小时重复多次使用。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，反应结束后，如果所述胺类物质超过1摩尔时，直接精馏、分离反应液，得到高纯度产品。
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