CN110878030A - 一种基于n,s-缩醛化合物合成高烯丙基胺类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于N,S‑缩醛化合物合成高烯丙基胺类化合物的方法，属于有机合成领域。本发明方法是在三氟甲磺酸盐的作用下，式(I)所示的N,S‑缩醛类化合物与式(II)所示的亲核试剂烯丙基硅类化合物直接制备得到式(III)所示的高烯丙基胺类目标化合物，产率可达95％。本发明方法简便、绿色，还能够高效得到目标产物，具有非常好的工业应用前景。

Description

一种基于N,S-缩醛化合物合成高烯丙基胺类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于N,S-缩醛化合物合成高烯丙基胺类化合物的方法。

背景技术

胺类化合物是一类非常重要的有机化合物，在功能材料和药物化学中有着重要的应用，而在众多胺类化合物中，高烯丙基胺由于其具有烯丙基，又可以容易的转变为其它官能团而倍受化学家的重视，被广泛应用于各种杂环、氨基酸、天然产物和医药中间体的分子构建中。

目前合成高烯丙基胺类化合物的方法主要是利用亚胺与有机金属化合物发生加成反应得到目标产物。但是此类方法中用到的亚胺类化合物由于其自身的结构特点，导致其具有一定的缺陷性，例如：长期放置的亚胺会发生分子间聚合反应，生成环状三分子聚合体，同时，由于具有α位H的亚胺类化合物易与烯胺产生互变异构现象，自身成分发生转变，作为反应底物将会影响反应顺利进行；另外，作为亲核试剂的烯丙基金属化合物大多数情况下具有一定的毒性且对环境危害较大，又由于其价格较高，存在产品的应用困难和后续产业化生产成本较高等问题。所以，针对这些缺陷，在合成化学当中急需一种更为低廉、绿色、高效合成目标功能性胺类化合物的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明构建了一种新方法，即，在三氟甲磺酸盐作用下，通过N,S-缩醛类化合物和烯丙基硅试剂进行烯丙基化反应得到高烯丙基胺类化合物。本发明方法避开了现有制备高烯丙基胺需要烯丙基金属试剂对亚胺类化合物进行亲核加成的过程，也避免使用复杂结构、不易制备的烯丙基金属试剂。本方法方法采用亲核性较弱的有机硅试剂作为亲核试剂，同时用N,S-缩醛类化合物代替不稳定的亚胺类化合物，通过三氟甲磺酸盐作为反应活化剂，替代了原有金属配合物或路易斯酸等常规活化剂，克服了常规合成方法存在的缺陷。

本发明的目的是提供一种合成高烯丙基胺类化合物的方法，所述方法是三氟甲磺酸盐作用下，式(I)所示的N,S-缩醛类化合物与式(II)所示的有机硅化合物发生亲核取代，得到式(III)所示的高烯丙基胺类化合物；

其中，R¹选自芳基、取代芳基、烷基，优选为苯基和对位取代苯基；R²、R³分别独立地选自氢、烷基、环烷基、硝基、磺酸酯、碳酸酯、烷基酯、苯甲酰基，优选苯甲酰基；R²、R³可完全相同也可完全不同；化合物II，R^a、R^b、R^c分别独立地选自氢、烷基、环烷基、硝基、磺酸酯、碳酸酯、烷基酯等。

在本发明的一种实施方式中，所述取代芳基中的取代基为卤素、C1-6烷基或者C1-6烷氧基。卤素为氟、氯、溴、碘。

在本发明的一种实施方式中，按照N,S-缩醛类化合物计，有机硅化合物的添加量为1-3摩尔当量。优选1.1摩尔当量。

在本发明的一种实施方式中，所述三氟甲磺酸盐选自NaOTf、AgOTf、Cu(OTf)₂、LiOTf、La(OTf)₃中任意一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，按照N,S-缩醛类化合物计，三氟甲磺酸盐的添加量为0.1～10mol％。优选5mol％。

在本发明的一种实施方式中，所述亲核反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。

在本发明的一种实施方式中，按照N,S-缩醛类化合物计，有机溶剂的添加量为5mL/mol。

在本发明的一种实施方式中，所述亲核反应的反应温度为0～150℃；优选80～100℃。

在本发明的一种实施方式中，所述亲核反应的反应时间为1～5小时；优选4小时。

在本发明的一种实施方式中，所述方法具体包括如下步骤：

将N,S-缩醛类化合物(式I)、有机硅试剂化合物(式II)加入到反应器中，抽真空，填充氮气干燥；在氮气保护下，加入有机溶剂进行稀释后，然后缓慢加入0.1～10mol％的三氟甲磺酸盐；在0～150℃下将该混合物搅拌1～5小时；反应结束后，加水将反应淬灭后，水相用溶剂萃取3次后合并有机相，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩后用重结晶或柱层析分离方法提纯产物，制得化合物III。

在本发明的一种实施方式中，所述方法的反应式如下所示：

其中，化合物I、III，R¹、R²为H或芳基、取代芳基(邻、间、对位)、烷基等，优选为H和苯基以及H和对位取代苯基，R³～R⁴为氢、烷基、环烷基、硝基、磺酸酯、碳酸酯、烷基酯、苯甲酰基等，优选为H和苯甲酰基；R²～R³可完全相同也可完全不同，优选为完全相同。化合物II，R^a～R^c为氢、烷基、环烷基、硝基、磺酸酯、碳酸酯、烷基酯等，优选为烷基。

本发明有益效果：

本发明利用简单易得的三氟甲磺酸盐类物质作为反应活化剂，烯丙基硅试剂作为亲核试剂，构建得到一种全新、绿色、高效率的制备高烯丙基胺类化合物的方法。本发明方法以N,S-缩醛类化合物作为底物，相比较于传统的亚胺类化合物或N,N-缩醛类化合物有着稳定性更高、制备和保存更容易等特点。配合三氟甲磺酸盐类物质作为反应活化剂使得N,S-缩醛类化合物与亲核性较弱的有机硅试剂直接得到亲核取代产物高烯丙基胺类化合物的；且产物达95％，具有非常好的工业应用前景。此外，本发明通过NMR实时监测的方法捕捉到了其中间体的形成和消失的全过程(如图4所示)，从而进一步推断出了其机理，为本发明提供了理论依据。

附图说明

图1为本发明的反应路线图。

图2为实施例1所得产物的核磁氢谱图。

图3为实施例2所得产物的核磁氢谱图。

图4为本发明反应过程示意图。

具体实施方式

实施例1(R¹＝ph、R²＝H、R³＝phC＝O、R^a＝H、R^b＝H、R^c＝H)

在氮气气氛下，将N,S-缩醛类化合物(N-(benzoyl)-α-(phenylsulfonyl)benzylamine)1mmol加入到反应器后，加入5mL二氯乙烷溶解，氮气保护下0℃加入1.2当量的三甲基烯丙基硅烷后加入1当量NaOTf，并在该温度下反应15min，反应于100℃回流反应约3.5小时后，TLC检测反应进程，待反应结束后用水将反应体系淬灭，经分液、洗涤、重结晶等操作，得到白色晶体，产率约为94％。

¹H NMRδ7.77(d,2H,J＝7.2Hz),7.50(t,1H,J＝7.5Hz),7.42(t,2H,J＝7.5Hz),7.35(d,4H,J＝4.4Hz),7.24–7.29(m,1H),6.42–6.51(m,1H),5.77(tdd,1H,J＝17.3,10.3,7.2Hz),5.29(dd,4H,J＝14.7,6.9Hz),5.17(dd,1H,J＝17.3,1.7Hz),5.13(ddd,1H,J＝10.3,1.7,0.9Hz),2.69(t,2H,J＝6.9Hz)。

实施例2(R¹＝ph、R²＝H、R³＝phOC＝O、R^a＝H、R^b＝H、R^c＝H)

参照实施例1，替换N,S-缩醛类化合物为(Ethyl phenyl(phenylsulfonyl)methylcarbamate)，其他条件不变，制得相应的高烯丙基胺产物。产率约为90％。

¹H NMRδ7.21–7.40(m,10H),5.67(tdd,1H,J＝17.2,10.3,7.2Hz),4.97–5.20(m,5H),4.68–4.91(m,1H),2.30–2.65(m,2H)。

实施例3(R¹＝ph、R²＝H、R³＝phC＝O、R^a＝CH₃、R^b＝H、R^c＝H)

参照实施例1，烯丙基试剂为(2-Methylallyl-trimethylsilane)，其他条件不变，制得相应的高烯丙基胺产物。产率约为91％。

¹H NMRδ7.76(d,2H,J＝6.9Hz),7.49(t,1H,J＝7.5Hz),7.39–7.45(m,2H),7.31–7.39(m,4H),7.26(t,1H,J＝6.9Hz),6.37–6.64(m,1H),5.29–5.36(m,1H),4.87(br,1H),4.83(br,1H),2.56–2.66(m,2H),1.77(s,3H)。

实施例4三氟甲磺酸盐的优化

参照实施例1，将NaOTf分别替换为AgOTf、Cu(OTf)₂、LiOTf、La(OTf)₃，其他条件不变，制得相应的高烯丙基胺产物。所得结果见表1。

表1不同三氟甲磺酸盐制备高烯丙基胺产物的反应结果

路易斯酸	高烯丙基胺的产率(％)
		AgOTf	88
Cu(OTf)<sub>2</sub>	84
		LiOTf	71
La(OTf)<sub>3</sub>	81

Claims (10)

1.一种合成高烯丙基胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法是三氟甲磺酸盐作用下，式(I)所示的N,S-缩醛类化合物与式(II)所示的有机硅化合物发生亲核取代反应，得到式(III)所示的高烯丙基胺类化合物；

其中，R¹选自芳基、取代芳基、烷基，优选为苯基和对位取代苯基；R²、R³分别独立地选自氢、烷基、环烷基、硝基、磺酸酯、碳酸酯、烷基酯、苯甲酰基；R^a、R^b、R^c分别独立地选自氢、烷基、环烷基、硝基、磺酸酯、碳酸酯、烷基酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，按照N,S-缩醛类化合物计，有机硅化合物的添加量为1-3摩尔当量。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸盐选自NaOTf、AgOTf、Cu(OTf)₂、LiOTf、La(OTf)₃中任意一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，按照N,S-缩醛类化合物计，三氟甲磺酸盐的添加量为0.1～10mol％。

5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于，R¹为苯基或者对位取代苯基。

6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，R²为氢；R³为苯甲酰基。

7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，所述亲核反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。

8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，按照N,S-缩醛类化合物计，有机溶剂的添加量为5mL/mol。

9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的反应温度为0～150℃。

10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的反应时间为1～5小时。

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