CN114910596A - 一种测定吡啶酮类化合物有关物质的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种测定吡啶酮类化合物有关物质的分析方法，该方法采用反相高效液相色谱法，分离测定了式VI化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物。本方法溶剂不干扰杂质检测，方法专属性良好，且该检测方法简便﹑灵敏度高﹑重复性好﹑准确度好，可以快速准确地进行供试品有关物质的定性及定量分析，保证式VI化合物质量的可控性。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，特别涉及一种吡啶酮类化合物有关物质的高效液相色谱分析方法。
技术背景
阿哌沙班(Apixaban)，化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是口服选择性活化Xa因子抑制剂，其适应症为用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。阿哌沙班合成路线已有现有文献资料报道，例如文献(张慧宏等.阿哌沙班合成重要中间体1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成工艺优化[J].国际药学研究杂志,2020,47(8):671-676)中公开的路线，是以1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮(式VI化合物)作为中间体进行合成，而式VI化合物是以4-硝基苯胺(式I化合物)为原料经酰化等5个步骤合成，具体合成路线如下所示：
其中，式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物均为具有基因毒性警示结构的潜在基因毒性杂质(马磊等.遗传毒性杂质的警示结构[J].中国新药杂志,2014(18):2106-2111)。
因此，亟需一种能够监测式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物在式VI化合物中的残留量的分析方法，进而控制其以原型或结构类似的传导杂质的形式传递到阿哌沙班中的风险。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，其采用反相色谱柱，以乙酸铵水溶液和甲醇的混合溶液作为洗脱液，按等度或梯度洗脱，其中式VI化合物的结构式为
在一些实施方案中，本发明提供了一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，其采用反相色谱柱，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A和流动相B为乙酸铵水溶液和甲醇的混合溶液；所述流动相A中，乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为75：25；所述流动相B中，乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为25：75。
在一些更为典型的实施方案中，所述流动相A中乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为75：25，所述流动相B中乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为25：75，按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比。
在一些实施方案中，所述乙酸铵水溶液的浓度为0.005mol·L-1～0.2mol·L-1；在一些典型的实施方案中，所述乙酸铵水溶液的浓度为0.02mol·L-1～0.04mol·L-1；在一些更为典型的实施方案中，所述乙酸铵水溶液的浓度为0.03mol·L-1。
在一些实施方案中，所述洗脱液的流速为0.5-2mL/min；在一些典型的实施方案中，所述洗脱液的流速选自0.5mL/min、0.9mL/min、1mL/min、1.1mL/min和2mL/min或其中任意两数值组成的范围；在一些更为典型的实施方案中，所述洗脱液的流速为1mL/min。
在一些实施方案中，所述反相色谱柱采用非极性固定相作为填料；在一些典型的实施方案中，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；在一些更为典型的实施方案中，所述反相色谱柱为Waters SunFire C18，其规格为150mm×4.6mm，3.5μm。
在一些实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器、紫外检测器、示差折光检测器、电喷雾检测器或蒸发光散射检测器；在一些典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器或紫外检测器；在一些更为典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为195nm～400nm；优选为200nm、318nm、320nm或322nm；更优选为320nm。
在一些实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为25～55℃；在一些典型的实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为30～40℃；在一些更为典型的实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为35℃。
另一方面，本发明提供了一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于：
所述分析方法是在高效液相色谱仪上进行的；其采用反相色谱柱，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；
所述分析方法采用紫外检测器，检测波长是320nm；
所述分析方法采用反相色谱柱，柱温为35℃；
所述分析方法以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A和流动相B为乙酸铵水溶液和甲醇的混合溶液，所述乙酸铵水溶液为0.03mol/L乙酸铵水溶液，流动相A中乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为75：25，流动相B中乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为25：75；
按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；
洗脱液流速为1mL/min；
分别注入式VI化合物供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液；
所述对照品溶液包含式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物中的一种或多种；
所述系统适用性溶液包含式VI化合物和选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物中的一种或两种以上混合物；
通过外标法计算供试品中式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和/或式V化合物的含量。
在一些特定的实施方案中，本发明提供了一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
任选地，包含步骤(1)式I化合物定位溶液配制：取式I化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式I化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(2)式II化合物定位溶液配制：取式II化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式II化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(3)式III化合物定位溶液配制：取式III化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式III化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(4)式IV化合物定位溶液配制：取式IV化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式IV化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(5)式V化合物定位溶液配制：取式V化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式V化合物，其结构式为：
(6)式VI化合物定位溶液配制：取式VI化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述式VI化合物，其结构式为：
(7)系统适用性溶液配制：取式VI化合物和有关物质化合物各适量，精密称定，混合，加入甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释，定容，摇匀，即得；所述有关物质化合物选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物中的一种或多种；
(8)供试品溶液配制：取供试品适量，精密称定，甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释，定容，摇匀，即得；
(9)对照品混合贮备液配制：分别取有关物质化合物对照品各适量，精密称定，混合，加甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释，定容，摇匀，即得；所述有关物质化合物选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物中的一种或多种；
(10)对照品溶液配制：精密量取上述对照品混合贮备液适量，用甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂定量稀释；
(11)供试品测定：采用Waters SunFire C18(150mm×4.6mm，3.5μm)色谱柱，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，流动相A为0.03mol/L乙酸铵水溶液-甲醇(V：V＝75：25)的混合溶液，流动相B为0.03mol/L乙酸铵水溶液-甲醇(V：V＝25：75)的混合溶液，调整洗脱液流速为1mL/min，柱温为35℃；采用紫外检测器作为检测器，检测波长为320nm；进样量为30μl；分别量取流动相溶液、定位溶液、系统适用性溶液、供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪并按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；记录各色谱图；
(13)含量计算：
其中：校正因子f＝Cs/As；
Cs—对照品溶液各杂质的浓度，μg/mL；
As—对照品溶液各杂质的峰面积；
At—供试品溶液各杂质的峰面积；
N—供试品溶液的溶剂体积，mL；
Wt—供试品称样量，mg；
所述方法中至少包含步骤(1)～步骤(5)中的任一步骤。
本领域技术人员容易理解，根据不同的目的，步骤(1)～步骤(5)中用于配置定位溶液的化合物、步骤(7)和步骤(9)中的有关物质具有相对应关系；具体而言，例如当测定供试品中式I化合物的含量时，前述方法至少应包括步骤(1)，且步骤(7)和步骤(9)中的有关物质至少应包含式I化合物；又例如当同时测定供试品中式II化合物和式III化合物的含量时，前述方法至少应包括步骤(2)和(3)，且步骤(7)和步骤(9)中的有关物质至少应包含式II化合物和式III化合物。
在一些实施方案中，所述分析方法同时包含步骤(1)～步骤(5)，且所述步骤(7)和步骤(9)中所述有关物质化合物均为式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物。
本领域技术人员容易理解，在实施本发明过程中，可以适当调整上述步骤的顺序且不影响测定方法的实施，例如定位溶液、对照品溶液、系统适用性溶液和供试品溶液的配置顺序。
在一些实施方案中，供试品溶液中，式I化合物含量不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式II化合物含量不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式III化合物不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式IV化合物不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式V化合物不高于150ppm，优选为不高于45ppm。
在一些实施方案中，定位溶液浓度为0.05μg/mL～100μg/mL；优选为0.1μg/mL～30μg/mL；更优选为0.6μg/mL。
在一些实施方案中，系统适用性溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物的浓度各自独立地为0.05μg/mL～100μg/mL；优选为0.1μg/mL～30μg/mL；更优选为0.6μg/mL。
在一些实施方案中，系统适用性溶液中式VI化合物的浓度为0.1mg/mL～20mg/mL；优选为1mg/mL～10mg/mL；更优选为4mg/mL。
在一些实施方案中，对照品溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物的浓度各自独立地为0.05μg/mL～100μg/mL；优选为0.1μg/mL～30μg/mL；更优选为0.6μg/mL。
本文中，式I化合物结构式为
该化合物可以通过直接购买或参照已公开的文献制备得到，所述的文献包括但不限于CN103420850A。
本文中，式II化合物结构式为
该化合物可以通过直接购买或参照已公开的文献制备得到，所述的文献包括但不限于CN103641773A。
本文中，式III化合物结构式为
该化合物可以通过直接购买或参照已公开的文献制备得到，所述的文献包括但不限于CN110615756A。
本文中，式IV化合物结构式为
该化合物可以通过直接购买或参照已公开的文献制备得到，所述的文献包括但不限于CN107400131A。
本文中，式V化合物结构式为
该化合物可以通过直接购买或参照已公开的文献制备得到，所述的文献包括但不限于CN103923079A。
本发明中，除非另有说明，用以“供试品配置”的式VI化合物包括但不限于新制备或经储存的式VI化合物或包含式VI化合物的药物组合物，优选新制备或经储存的式VI化合物。
本发明中，有关物质也表述为杂质。
本发明中，适量是指在根据实验目的，各化合物的量均在其高效液相色谱仪的检测限或定量限范围内。
本发明中，“ppm”是用某一化合物成分质量占全部供试品质量的百万分比来表示的浓度，也称百万分比浓度；
本发明中，“mL”是指毫升；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“min”是指分钟；
本发明中，“V：V”是指体积比；
本发明的方法并不限于上述5个有关物质，任何采用本发明方法分离测定式VI化合物及其有关物质，均落入本发明保护范围内，特别是分离测定式VI化合物及本发明所述的式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物中的任一化合物。
本发明要解决的技术问题是提供一种能准确测定式VI化合物供试品有关物质含量的高效液相色谱分析方法，该检测方法中，溶剂不干扰杂质检测，方法专属性良好，且该检测方法简便﹑快速﹑准确﹑灵敏度高﹑重复性好以及准确度好。
本发明提供的方法可以准确测定式VI化合物供试品中上述已鉴定杂质(式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物)，且主峰与相邻杂质峰的分离度≥1.5、各杂质间的分离度≥1.5，可以快速准确地进行供试品有关物质的定性及定量分析，保证本品质量的可控性。
附图说明
图1实施例2的对照品溶液的色谱图
图2实施例2的系统适用性溶液的色谱图
图3实施例1第一批测试的供试品溶液的色谱图
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用试剂：式VI化合物供试品、式I化合物对照品、式II化合物对照品、式III化合物对照品、式IV化合物对照品和式V化合物对照品均购买自江苏威凯尔医药科技有限公司。
实施例1有关物质测定方法
取式VI化合物供试品约200mg，精密称定，置50mL量瓶中，用甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含4mg的溶液，作为供试品溶液；
分别取式I化合物对照品、式II化合物对照品、式III化合物对照品、式IV化合物对照品和式V化合物对照品各约3mg，精密称定，置于同一100mL量瓶中，加甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液适量，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品混合贮备液；
精密量取上述对照品混合贮备液适量，用甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液溶解并稀释制成每1mL中约含式I化合物对照品、式II化合物对照品、式III化合物对照品、式IV化合物对照品和式V化合物对照品0.6μg的溶液，作为对照品溶液；
另取式VI化合物对照品、式I化合物对照品、式II化合物对照品、式III化合物对照品、式IV化合物对照品和式V化合物对照品各适量，精密称定，用甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液溶解并分别稀释制成每1mL中约含式VI化合物对照品4mg的溶液，每1mL中约含式I化合物对照品0.6μg的溶液、每1mL中约含式II化合物对照品0.6μg的溶液、每1mL中约含式III化合物对照品0.6μg的溶液、每1mL中约含式IV化合物对照品0.6μg的溶液、每1mL中约含式V化合物对照品0.6μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。
色谱条件：使用Waters SunFire C18(150mm×4.6mm，3.5μm)色谱柱，流动相A为0.03mol/L乙酸铵水溶液[取乙酸铵2.31g，加水至1000mL使溶解，摇匀]-甲醇(V：V＝75：25)，流动相B为0.03mol/L乙酸铵水溶液[取乙酸铵2.31g，加水至1000mL使溶解，摇匀]-甲醇(V：V＝25：75)，按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；流速为1mL/min；检测波长为320nm；柱温为35℃。
精密量取系统适用性试验溶液30μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。量取对照品溶液30μl注入液相色谱仪，记录色谱图。再精密量取供试品溶液30μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
根据各色谱图，通过外标法以峰面积计算供试品中各杂质含量：
计算过程：
其中：校正因子f＝Cs/As；
Cs—对照品溶液各杂质的浓度，μg/mL；
As—对照品溶液各杂质的峰面积；
At—供试品溶液各杂质的峰面积；
N—供试品溶液的溶剂体积，mL；
Wt—供试品称样量，mg；
在上述色谱条件下，对两批式VI化合物供试品进行检测，其中各有关物质的含量如表1所示，
表1式I化合物及各有关物质的含量
实施例2专属性试验
分别取系统适用性溶液、对照品溶液和实施例1第一批测试的供试品溶液在实施例1所述的色谱条件下进样分析，得到图1、图2和图3。从结果来看，各待测化合物色谱峰与相邻峰之间的分离度均大于1.5，在建立的色谱条件下空白溶剂对检测无干扰，方法专属性良好。
实施例3检测限和定量限
取式I化合物对照品、式II化合物对照品、式III化合物对照品、式IV化合物对照品和式V化合物对照品各约5mg，用甲醇和水(V:V＝50:50)的混合溶液逐级稀释，在实施例1所述的色谱条件下进样分析，并将定量限溶液平行配制6份分别测试，考察保留时间的RSD和峰面积的RSD，确认方法在检测限浓度下的精密度。采用信噪比(S/N)法分别确定本品的检测限(LOD)和定量限(LOQ)：以信噪比S/N≥3:1计算，对应供试品浓度为检测限；以信噪比S/N≥10:1计算，对应供试品浓度为定量限。结果分别如表2和表3所示，
表2检测限表
表3定量限表
实施例4线性和范围
取实施例1所述的对照品混合贮备液适量，用甲醇和水(V:V＝50:50)的混合溶液依次稀释可得到单个对照品浓度分别为0.18μg·mL-1、0.3μg·mL-1、0.45μg·mL-1、0.6μg·mL-1、0.9μg·mL-1和1.2μg·mL-1的系列线性溶液，在建立的色谱条件下依次进样测定，记录色谱图，以各化合物的峰面积(A)为纵坐标，以浓度(C，μg·mL-1)为横坐标进行线性回归，式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物的线性范围依次为0.182～1.211μg·mL-1、0.207～1.379μg·mL-1、0.224～1.491μg·mL-1、0.186～1.241μg·mL-1和0.185～1.230μg·mL-1，相关系数r均大于0.999，线性回归方程如下：
式I化合物：y＝49112x+307.87，相关系数r＝0.9998
式II化合物：y＝90560x+815.57，相关系数r＝0.9999
式III化合物：y＝39359x+388.64，相关系数r＝0.9998
式IV化合物：y＝22887x-133.01，相关系数r＝0.9998
式V化合物：y＝52958x+263.49，相关系数r＝0.9998
实施例5精密度实验
5.1进样精密度精密量取实施例1所述的对照品混合贮备液1.0mL，置于50mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为进样精密度测试溶液，在建立的色谱条件下连续进样6针，记录色谱图。结果各化合物保留时间的RSD(n＝6)均为0.1％，各化合物峰面积的RSD(n＝6)为0.2％～0.4％，表明系统的进样精密度良好。
5.2重复性精密量取实施例1所述的对照品混合贮备液1.0mL，置于50mL量瓶中，用甲醇和水(V:V＝50:50)的混合溶液稀释至刻度，摇匀，平行配制6份，作为重复性测试溶液，按照实施例1中所述方法，进样分析，记录色谱图，测定并用外标法计算每一份溶液中各化合物的含量，并计算各化合物含量的RSD。结果如表4所示，
表4重复性实验结果
| 有关物质 | RSD(％) |
| 式I化合物 | 0.7 |
| 式II化合物 | 0.7 |
| 式III化合物 | 0.9 |
| 式V化合物 | 1.1 |
| 式IV化合物 | 2.2 |
从表4可以看出，各化合物含量的RSD(n＝6)为0.7％～2.2％，表明方法的重复性良好。
5.3中间精密度
由不同实验人员在不同日期，使用不同的仪器，照“5.2重复性”项下的方法进行试验，将测定结果与重复性项下测得的6份结果合并计算各化合物含量的RSD，结果见表5：
表5中间精密度实验结果
| 名称 | RSD(％) |
| 式I化合物 | 4.3 |
| 式II化合物 | 5.0 |
| 式III化合物 | 4.5 |
| 式V化合物 | 2.9 |
| 式IV化合物 | 6.0 |
从表5可以看出，各化合物含量的RSD(n＝12)为4.3％～6.0％，表明方法的中间精密度良好。
实施例6准确度
本发明中，准确度以加样回收率(％)表示，取实施例1中已测定式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物含量的式VI化合物供试品(其中式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物均未检出，本底量为零)约200mg，精密称定，置于50mL量瓶中，精密加入实施例1所述的对照品混合贮备液适量，用甲醇和水(V:V＝50:50)的混合溶液稀释至刻度，分别制成相当于限度浓度50％、100％、150％水平的加样回收率试验溶液，每个浓度水平平行配制3份，在实施例1的色谱条件下依次进样分析，计算加样回收率及RSD(n＝9)。结果见表4和表5。
表4式I化合物的加样回收率测定结果
注：上表中回收率％＝(测得量-本底量)÷加入量×100％
表5式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物的加样回收率测定结果
注：上表中回收率％＝测得量÷加入量×100％
实施例7溶液稳定性
按照实施例1所述的方法配制对照品溶液，在室温条件下放置0h、4h、8h、12h和24h进样分析，记录色谱图，考察对照品溶液中各化合物峰面的变化情况，并以各化合物在不同时间点测得的峰面积与0h峰面积的比值进行评价，结果见下表：
从表中可以看出，各化合物在不同时间点测得的峰面积与0h峰面积的比值为96.5％～104.3％，表明溶液稳定性良好。
Claims (10)
1.一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，其采用反相色谱柱，以乙酸铵水溶液和甲醇的混合溶液作为洗脱液，按等度或梯度洗脱，其中式VI化合物的结构式为
2.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，其采用反相色谱柱，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A和流动相B为乙酸铵水溶液和甲醇的混合溶液；所述流动相A中，乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为75：25；所述流动相B中，乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为25：75。
3.如权利要求2所述的分析方法，其中，
所述流动相A和流动相B按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；
所述乙酸铵水溶液的浓度为0.005mol·L-1～0.2mol·L-1；优选0.02mol·L-1～0.04mol·L-1；进一步优选0.03mol·L-1；
所述洗脱液的流速为0.5-2mL/min；优选0.5mL/min、0.9mL/min、1mL/min、1.1mL/min和2mL/min或其中任意两数值组成的范围；进一步优选1mL/min；
所述反相色谱柱采用非极性固定相作为填料；优选采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；进一步优选反相色谱柱为Waters SunFire C18，其规格为150mm×4.6mm，3.5μm；
所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器、紫外检测器、示差折光检测器、电喷雾检测器或蒸发光散射检测器；优选所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器或紫外检测器；进一步优选所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为195nm～400nm；更进一步优选所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为优选为200nm、318nm、320nm或322nm；最优选所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为为320nm；
所述反相色谱柱的柱温为25～55℃；优选柱温为30～40℃；进一步优选柱温为35℃。
4.一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于：
所述分析方法是在高效液相色谱仪上进行的；其采用反相色谱柱，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；
所述分析方法采用紫外检测器，检测波长是320nm；
所述分析方法采用反相色谱柱，柱温为35℃；
所述分析方法以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A和流动相B为乙酸铵水溶液和甲醇的混合溶液，所述乙酸铵水溶液为0.03mol/L乙酸铵水溶液，流动相A中乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为75：25，流动相B中乙酸铵水溶液和甲醇的体积比为25：75；
按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；
洗脱液流速为1mL/min；
分别注入式VI化合物供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液；
所述对照品溶液包含式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物中的一种或多种；
所述系统适用性溶液包含式VI化合物和选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物中的一种或两种以上混合物；
通过外标法计算供试品中式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和/或式V化合物的含量；
其中，式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物和式VI化合物分别具有如下所示的结构，
5.一种式VI化合物有关物质的分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
任选地，包含步骤(1)式I化合物定位溶液配制：取式I化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式I化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(2)式II化合物定位溶液配制：取式II化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式II化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(3)式III化合物定位溶液配制：取式III化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式III化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(4)式IV化合物定位溶液配制：取式IV化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式IV化合物，其结构式为：
任选地，包含步骤(5)式V化合物定位溶液配制：取式V化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述的式V化合物，其结构式为：
(6)式VI化合物定位溶液配制：取式VI化合物对照品，精密称定，加甲醇和水(V:V＝50:50)溶解并稀释，定容，摇匀，即得，
其中，所述式VI化合物，其结构式为：
(7)系统适用性溶液配制：取式VI化合物和有关物质化合物各适量，精密称定，混合，加入甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释，定容，摇匀，即得；所述有关物质化合物选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物中的一种或多种；
(8)供试品溶液配制：取供试品适量，精密称定，甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释，定容，摇匀，即得；
(9)对照品混合贮备液配制：分别取有关物质化合物对照品各适量，精密称定，混合，加甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂溶解并稀释，定容，摇匀，即得；所述有关物质化合物选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物中的一种或多种；
(10)对照品溶液配制：精密量取上述对照品混合贮备液适量，用甲醇和水(V：V＝50：50)的混合溶液作溶剂定量稀释；
(11)供试品测定：采用Waters SunFire C18(150mm×4.6mm，3.5μm)色谱柱，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，流动相A为0.03mol/L乙酸铵水溶液-甲醇(V：V＝75：25)的混合溶液，流动相B为0.03mol/L乙酸铵水溶液-甲醇(V：V＝25：75)的混合溶液，调整洗脱液流速为1mL/min，柱温为35℃；采用紫外检测器作为检测器，检测波长为320nm；进样量为30μl；分别量取流动相溶液、定位溶液、系统适用性溶液、供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪并按以下程序梯度洗脱：在0min～35min内，流动相A比例在100％～0％呈线性变化；在35min～40min内，流动相A比例为0％；在40min～40.1min，流动相A比例在0％～100％呈线性变化；在40.1～45min内，流动相A比例为100％；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；记录各色谱图；
(13)含量计算：
其中：校正因子f＝Cs/As；
Cs—对照品溶液各杂质的浓度，μg/mL；
As—对照品溶液各杂质的峰面积；
At—供试品溶液各杂质的峰面积；
N—供试品溶液的溶剂体积，mL；
Wt—供试品称样量，mg；
所述方法中至少包含步骤(1)～步骤(5)中的任一步骤；
且步骤(1)～步骤(5)中用于配置定位溶液的化合物、步骤(7)和步骤(9)中的有关物质具有相对应关系。
6.如权利要求5所述的分析方法，其同时包含步骤(1)～步骤(5)，且所述步骤(7)和步骤(9)中所述有关物质化合物均为式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物和式V化合物。
7.如权利要求4-6任意一项所述的分析方法，其特征在于，供试品溶液中，式I化合物含量不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式II化合物含量不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式III化合物不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式IV化合物不高于150ppm，优选为不高于45ppm；式V化合物不高于150ppm，优选为不高于45ppm。
8.如权利要求5-6任意一项所述的分析方法，所述定位溶液浓度为0.05μg/mL～100μg/mL；优选为0.1μg/mL～30μg/mL；更优选为0.6μg/mL。
9.如权利要求4-6任意一项所述的分析方法，其中，
所述系统适用性溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物的浓度各自独立地为0.05μg/mL～100μg/mL；优选为0.1μg/mL～30μg/mL；更优选为0.6μg/mL；
所述系统适用性溶液中式VI化合物的浓度为0.1mg/mL～20mg/mL；优选为1mg/mL～10mg/mL；更优选为4mg/mL。
10.如权利要求4-6任意一项所述的分析方法，所述对照品溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物的浓度各自独立地为0.05μg/mL～100μg/mL；优选为0.1μg/mL～30μg/mL；更优选为0.6μg/mL。
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- 2021-02-07 CN CN202110174040.8A patent/CN114910596B/zh active Active
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| CN114910596B (zh) | 2024-01-26 |
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