CN111440109A - 一种n-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑甲基‑3‑甲巯基‑4‑胺基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、仲胺和N‑甲基马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N‑甲基‑3‑甲巯基‑4‑胺基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N‑甲基‑3‑甲巯基‑4‑胺基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中 (如下面结构式所示)，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。例如：中山大学的蒋先兴教授利用有机碱催化剂，以1，4-二硫-2，5-二醇和马来酰亚胺为底物，通过非对映选择串联Michael-Aldol[3+2]环化反应制备具有四氢噻吩骨架结构的手性并杂环类化合物(Diastereoselective Synthesis of Biheterocyclic TetrahydrothiopheneDerivatives via Base-Catalyzed Cascade Michael-Aldol[3+2]Annulation of 1，4-Dithiane-2，5-diol with Maleimides，J.Org. Chem.，2015，80，6870-6874)，通过药理活性研究发现此类化合物同时具有很好的生物和药物活性；2008 年，A.Yu.Simonov等人报道了(Synthesis of 4_substituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimidesand study of their ability to inhibit protein kinase Cα，prevent developmentof multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity，Russ.Chem.Bull.2008，57，2011-2020；)，利用3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺可以抑制蛋白激酶，防止多重的发展肿瘤细胞耐药及细胞毒性。
Figure RE-GSB0000187944780000011
含有马来酰亚胺结构的活性分子
正是由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，人们对其母体结构的修饰合成开展了大量研究，然而，目前仅数例报道3-巯基-4-胺基马来酰亚胺衍生物的合成方法：
2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimideswith N-and S-nucleophiles， Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：
Figure RE-GSB0000187944780000012
2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-Component CouplingReactions of Maleimides，Thiols， and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-HThioamination，Advanced Synthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-胺基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：
Figure RE-GSB0000187944780000021
虽然现有技术可以解决马来酰亚胺的胺巯基化反应，然而反应过程中使用恶臭、不稳定的硫醇作为硫基化试剂限制了该反应的进一步工业化应用以及分子化合物的药理活性或生物活性研究，利用无味、稳定的布恩特盐作为硫基化试剂至今未见报道。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备N- 甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用布恩特盐作为硫基化试剂参与的三组分串联反应合成N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
Figure RE-GSB0000187944780000022
所述甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶2∶1。
(1)过渡金属铜催化剂
本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量的10％。
(2)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选1，2-二氯乙烷。
(3)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为100-120℃，非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选100℃。
(4)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23 小时或24小时，反应时间优选24小时。
(5)分离纯化
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用无味、稳定的甲巯基布恩特盐作为甲巯基基化试剂；
c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；
本发明以甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物。本发明反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施1：
N-甲基-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成
Figure RE-GSB0000187944780000031
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol， 1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为68-70℃，收率98％，产物重量为47mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.18(t，J＝4.70Hz，4H)，3.80(t，J＝4.70Hz，4H)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.0，166.7，147.5，95.8，67.1，48.5，24.0，19.3；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C10H14N2O3S[M+H]+243.0804，found 243.0808。
实施2：
(R)-N-甲基-3-(N-甲基-3-苯基-3-(o-甲苯氧基)-丙胺基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
Figure RE-GSB0000187944780000032
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、托莫西汀(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2 mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率75％，产物重量为61mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.30(m，4H)，7.25(s，1H)，7.11(d，J＝6.80Hz，1H)，6.95(t，J＝7.55Hz，1H)， 6.78(t，J＝7.10Hz，1H)，6.57(d，J＝8.05Hz，1H)，5.26-5.24(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.10-3.95(m，1H)，3.46(s， 3H)，2.92(s，3H)，2.34(s，4H)，2.22(s，4H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.4，166.3，155.5，148.4，141.2，130.7，128.7，127.8，126.8，126.6，125.6，120.5， 112.5，93.3，51.2，40.6，37.1，23.9，20.4，16.5；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C23H26N2O3S[M+H]+411.1743，found 411.1748。
实施3：
N-甲基-3-(N-甲基-9，10-桥亚乙基蒽-9(10H)-丙胺基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
Figure RE-GSB0000187944780000041
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、马普替林(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2 mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率90％，产物重量为78mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.26(brs，4H)，7.12-7.08(m，4H)，4.28(s，1H)，4.13(brs，2H)，3.58-3.57(m，3H)， 3.01-3.00(m，3H)，2.48-2.47(m，2H)，2.30-2.29(m，2H)，2.15(brs，2H)，1.83(brs，2H)，1.59(brs，2H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.5，166.5，148.4，145.0，144.9，125.4，125.3，123.4，121.1，92.8，54.8，44.7， 44.5，40.6，29.8，27.7，27.6，24.1，23.9，20.5；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C26H28N2O2S[M+H]+433.1950，found 433.1958。
实施4：
N-甲基-3-(1，5-乔亚甲基-8氢-吡啶并[1，2-α][1，5]二氮芳辛-8-酮基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
Figure RE-GSB0000187944780000042
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、金雀花碱(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2 mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率65％，产物重量为45mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.30-7.27(m，1H)，6.43(d，J＝9.05Hz，1H)，6.10(d，J＝6.75Hz，1H)，5.24(d， J＝3.05Hz，1H)，4.33(d，J＝5.70Hz，1H)，3.90(dd，J＝15.66Hz，6.51Hz，1H)，3.34-3.30(m，2H)，3.15(s，1H)，2.89 (s，3H)，2.61(brs，1H)，2.19(s，3H)，2.06(brs，2H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，163.4，148.0，147.7，138.7，117.7，105.7，98.0，54.6，54.0，48.5，35.3， 28.2，26.1，24.0，18.9；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C17H19N3O3S[M+H]+346.1226，found 346.1228。
实施5：
N-甲基-3-((3R，4S)-4-(4-氟苯基)-3-{[(3′，4′-亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
Figure RE-GSB0000187944780000051
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、帕罗西汀(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2 mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率73％，产物重量为71mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.17-7.14(m，2H)，6.99(t，J＝8.61Hz，2H)，6.63(d，J＝8.45Hz，1H)，6.37(d， J＝2.40Hz，1H)，6.15(dd，J＝8.46Hz，2.40Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.47-5.44(m，1H)，5.34-5.31(m，1H)，3.68(dd， J＝9.46Hz，2.55Hz，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.19-3.13(m，2H)，3.01(s，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.31(s，3H)， 2.24-2.19(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.3，166.8，162.7，160.7，154.1，148.2，148.1，141.8，138.3，138.3，128.8，128.7， 115.7，115.6，107.9，105.5，101.2，97.9，94.9，68.3，51.9，49.3，43.7，42.9，34.5，24.1，19.6；
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-114.4(s，1F)；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C25H25FN2O5S[M+H]+485.1547，found 485.1550。
由上述1-5实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到N-甲基-3-甲巯基 -4-胺基马来酰亚胺化合物。
实施例6-8
除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例6-8，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
编号 过渡金属铜催化剂 反应产率(％)
实施例6 醋酸铜 不反应
实施例7 氯化铜 不反应
实施例8 溴化铜 不反应
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，均不能够使得反应顺利进行，由此证明了碘化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例9-17
除将其中的有机溶剂1，2-二氯乙烷分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施9-17，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
编号 溶剂 反应产率(％)
实施例9 N-甲基吡咯烷酮 不反应
实施例10 N，N-二甲基甲酰胺 不反应
实施例11 N，N-二甲基乙酰胺 不反应
实施例12 二氯甲烷 不反应
实施例13 吡啶 不反应
实施例14 1，4-二氧六烷 不反应
实施例15 乙腈 不反应
实施例16 甲苯 不反应
实施例17 四氢呋喃 不反应
由上表2可看出，无论是使用强极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，非极性溶剂甲苯，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)和合适的有机溶剂(尤其是1，2-二氯乙烷)所组成的催化反应体系时，能够使甲巯基布恩特盐、仲胺和 N-甲基马来酰亚胺在氧气条件下，通过三组分的串联反应以高产率和高纯度合成得到N-甲基-3-甲巯基-4- 胺基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.一种N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物。
所述甲巯基布恩特盐为：
CH3S-SO3Na
所述仲胺为：
Figure FSA0000199674910000011
所述N-甲基马来酰亚胺为：
Figure FSA0000199674910000012
所述N-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物为：
Figure FSA0000199674910000013
所述铜催化剂为碘化亚铜；
所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶2∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述N-甲基马来酰亚胺用量的10％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为100-120℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为18-24h。
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