WO2022121383A1 - 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法 - Google Patents

一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2022121383A1
WO2022121383A1 PCT/CN2021/115040 CN2021115040W WO2022121383A1 WO 2022121383 A1 WO2022121383 A1 WO 2022121383A1 CN 2021115040 W CN2021115040 W CN 2021115040W WO 2022121383 A1 WO2022121383 A1 WO 2022121383A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
adamantanol
amino
prolineamide
solution
vildagliptin
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/115040
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
文随方
朱峰
邝素梅
章世舜
傅超婷
程云峰
Original Assignee
海南通用三洋药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 海南通用三洋药业有限公司 filed Critical 海南通用三洋药业有限公司
Publication of WO2022121383A1 publication Critical patent/WO2022121383A1/zh

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/64—Electrical detectors
    • G01N30/68—Flame ionisation detectors

Definitions

  • the invention relates to the detection of impurities in medicines, in particular to a method for determining the contents of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin.
  • Vildagliptin is a hypoglycemic drug that can effectively control blood sugar levels in patients with type 2 diabetes.
  • the API synthesis route of vildagliptin due to the short synthesis route, the starting materials L-prolineamide and 3-amino-1-adamantanol may have residues in the finished product.
  • the quality and safety of the drug Considering the two impurities, it is necessary to detect and control the two impurities.
  • ChP, EP, BP, JP and USP do not contain the quality standards of vildagliptin APIs, and the detection method for detecting these two impurities in vildagliptin has not been developed in the prior art.
  • the main purpose of the present invention is to provide a method for determining the content of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin by gas chromatography.
  • a method for determining the contents of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin adopts gas chromatography for detection.
  • the method also includes the following steps: S1, preparation of a test solution: take about 1.0 g of this product, accurately weigh it, put it in a 10 ml measuring bottle, dissolve it with a solvent, dilute it to the mark, and shake well;
  • System suitability solution preparation Precisely weigh an appropriate amount of 3-amino-1-adamantanol reference substance, L-prolineamide reference substance and vildagliptin, dissolve and dilute in a solvent to make each 1ml containing A mixed solution of 100 ⁇ g of 3-amino-1-adamantanol, 100 ⁇ g of L-prolineamide and 0.1 g of vildagliptin;
  • test solution and the reference solution Precisely measure 2 ⁇ l of the test solution and the reference solution, respectively, inject them into a gas chromatograph, and record the chromatogram;
  • the solvent in steps S1 to S3 is a mixture of methanol and dimethyl sulfoxide, and the volume ratio of methanol and dimethyl sulfoxide is 75:25-85:15.
  • the volume ratio of methanol to dimethyl sulfoxide is 80:20.
  • chromatographic column capillary column with 6% cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxane as stationary phase
  • column temperature 190-200°C
  • maintenance time 12-20min
  • injection Port temperature 200 ⁇ 250°C
  • Detector temperature 220 ⁇ 295°C
  • Column flow 1 ⁇ 6ml/min
  • Injection volume 1 ⁇ 4 ⁇ l
  • Split ratio 10:1
  • Septum purge flow 5.0mL/ min
  • detector hydrogen flame ionization detector (FID).
  • the further preferred chromatographic conditions are: chromatographic column: capillary column with 6% cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxane as stationary phase; column temperature: 190°C; maintenance time: 12min; injection port Temperature: 225°C; Detector temperature: 290°C; Column flow: 6ml/min; Injection volume: 2 ⁇ l; Split ratio: 10:1; Septum purge flow: 5.0mL/min; Detector: hydrogen flame ionization Detector.
  • the carrier gas of the gas chromatograph is a mixed gas of hydrogen and nitrogen.
  • the volume ratio of hydrogen and nitrogen mixed is 1:1.
  • the detection time of this method is 12min.
  • the quantification limit of 3-amino-1-adamantanol is 2ng/ml
  • the quantification limit of L-prolineamide is 5ng/ml
  • the determination method of the present invention is highly specific, and 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide can be well separated from other components in the sample;
  • the area showed a good linear relationship;
  • the limit of quantification for L-prolineamide was 5 ng, and the limit of quantification for 3-amino-1-adamantanol was 2 ng, with high sensitivity;
  • the average recovery rate of L-prolineamide was 103.3%, 3 -The average recovery rate of amino-1-adamantanol is 106.8%, and the accuracy is high; the detection time of each sample is fast, and the whole process only takes 12 minutes.
  • the solvent is a mixture of methanol and dimethyl sulfoxide, and its volume ratio is 75:25 to 85:15. Since the volatility of the solvent is weakened, there is no need to strictly require a sampling bottle, which simplifies the operation. At the same time, the detection precision is improved. When the volume ratio is too high or too low, or when 100% methanol or 100% dimethyl sulfoxide is used, the A RSD increases and the precision and accuracy decrease.
  • the carrier gas used in the measurement method of the present invention is a mixed gas of hydrogen and nitrogen, which improves the chromatographic peak shape and resolution compared to simply using hydrogen or nitrogen.
  • Fig. 1 the detection chromatogram of the reference substance solution of embodiment one;
  • Fig. 2 the detection chromatogram of the need testing solution of embodiment one;
  • Figure 4 The detection chromatogram of the positioning solution of 3-amino-1-adamantanol
  • Figure 5 The detection chromatogram of the positioning solution of L-prolineamide
  • Figure 7 3-amino-1-adamantanol linear relationship diagram
  • Figure 8 L-prolineamide linearity graph.
  • a method for measuring the content of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin adopts gas chromatography to detect, and specifically comprises the following steps:
  • test solution take about 1.0g of this product, accurately weigh it, put it in a 10ml measuring bottle, dissolve it in a solvent and dilute it to the mark, shake well;
  • System suitability solution preparation Precisely weigh an appropriate amount of 3-amino-1-adamantanol reference substance, L-prolineamide reference substance and vildagliptin, dissolve and dilute in a solvent to make each 1ml containing A mixed solution of 100 ⁇ g of 3-amino-1-adamantanol, 100 ⁇ g of L-prolineamide and 0.1 g of vildagliptin;
  • test solution and the reference solution Precisely measure 2 ⁇ l of the test solution and the reference solution, respectively, inject them into a gas chromatograph, and record the chromatogram;
  • S6. Content calculation calculate the content of L-prolineamide and 3-amino-1-adamantanol by the peak area according to the external standard method.
  • the solvent in steps S1 to S3 is a mixture of methanol and dimethyl sulfoxide, and the volume ratio of methanol and dimethyl sulfoxide is 75:25 to 85:15, more preferably, methanol and dimethyl sulfoxide The volume ratio is 80:20.
  • the chromatographic conditions are:
  • Chromatographic column capillary column with 6% cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxane (or similar polarity) as stationary phase (such as KB-624 30m ⁇ 0.53mm ⁇ 3 ⁇ m; or TG-624 30m ⁇ 0.32mm ⁇ 1.8 ⁇ m; or DB-624 60m ⁇ 0.530mm ⁇ 3 ⁇ m);
  • Inlet temperature 200 ⁇ 250°C;
  • Detector hydrogen flame ionization detector (FID);
  • Chromatographic column capillary column with 6% cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxane (or similar polarity) as stationary phase (such as KB-624 30m ⁇ 0.53mm ⁇ 3 ⁇ m; or TG-624 30m ⁇ 0.32mm ⁇ 1.8 ⁇ m; or DB-624 60m ⁇ 0.530mm ⁇ 3 ⁇ m);
  • Inlet temperature 225°C
  • the carrier gas used by the gas chromatograph in the chromatographic detection is a mixture of hydrogen and nitrogen, and further preferably, the volume ratio of the mixture of hydrogen and nitrogen is 1:1.
  • the detection time of this method is 12min
  • the quantitative limit of L-prolineamide in this method is 5ng/ml
  • the quantitative limit of 3-amino-1-adamantanol is 2ng/ml.
  • Chromatographic column capillary column with 6% cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxane as stationary phase (specific model: KB-624 30m ⁇ 0.53mm ⁇ 3 ⁇ m); column temperature: 190°C; maintenance time: 12min; Inlet temperature: 225°C; Detector temperature: 290°C; Column flow: 6ml/min; Injection volume: 2 ⁇ l; Split ratio: 10:1; Septum purge flow: 5.0mL/min; Detector : hydrogen flame ionization detector (FID); carrier gas: mixed gas of hydrogen and nitrogen, wherein the volume ratio of hydrogen and nitrogen mixed is 1:1.
  • FID hydrogen flame ionization detector
  • test solution take about 1.0g of this product, accurately weigh it, put it in a 10ml measuring bottle, dissolve it in a solvent and dilute it to the mark, shake well;
  • System suitability solution preparation Precisely weigh an appropriate amount of 3-amino-1-adamantanol reference substance, L-prolineamide reference substance and vildagliptin, dissolve and dilute in a solvent to make each 1ml containing A mixed solution of 100 ⁇ g of 3-amino-1-adamantanol, 100 ⁇ g of L-prolineamide and 0.1 g of vildagliptin;
  • test solution and the reference solution Precisely measure 2 ⁇ l of the test solution and the reference solution, respectively, inject them into a gas chromatograph, and record the chromatogram;
  • S6. Content calculation calculate the content of L-prolineamide and 3-amino-1-adamantanol by the peak area according to the external standard method.
  • the solvent selected in the above steps is: the mixture of methanol and dimethyl sulfoxide, and its volume ratio is 80:20.
  • the injection was repeated 6 times.
  • the RSD of the retention time and peak area of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide are shown in Table 1 and Table 2, respectively, and the detection chromatogram of the reference solution is shown in Fig. 1. See Figure 2 for the detection chromatogram of the test solution, and Figure 3 for the detection chromatogram of the system suitability solution.
  • Example 1 The differences between Example 1 and Example 2 are: (a) different chromatographic conditions; (b) different solvent ratios.
  • the specific difference of the solvent ratio is: the volume ratio of methanol to dimethyl sulfoxide is 75:25.
  • Example 1 According to the method of Example 1, the sample injection was repeated 6 times, and the RSDs of the retention times and peak areas of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide are shown in Table 1 and Table 2, respectively.
  • Example 1 The difference between Example 1 and Example 3 is: (a) different chromatographic conditions; (b) different solvent ratios.
  • the specific difference of the solvent ratio is: the volume ratio of methanol to dimethyl sulfoxide is 85:15.
  • Example 1 According to the method of Example 1, the sample injection was repeated 6 times, and the RSDs of the retention times and peak areas of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide are shown in Table 1 and Table 2, respectively.
  • the A RSDs of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in implementation one to embodiment three are all smaller, and all satisfy less than 10% (according to the provisions of the Chinese Pharmacopoeia 2020 Edition Four General Principles 0861 Determination of Residual Solvents: when the external standard method is used, the RSD of the peak area of the analyte should not be greater than 10%), the detection time of each sample is 12min, and it can be seen that The method can rapidly and effectively detect the contents of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin.
  • Solvent mixed solution of methanol and dimethyl sulfoxide, the volume ratio of the two is 80:20.
  • L-prolineamide positioning solution Precisely measure 1ml of L-prolineamide reference substance mother solution, put it in a 10ml measuring bottle, add solvent to dilute to the mark, and shake well.
  • test solution take about 1g of vildagliptin, accurately weigh it, put it in a 10ml measuring bottle, dissolve it with solvent and dilute it to the mark, shake well.
  • the peak sequence of the system suitability solution is L-prolineamide, 3-amino-1-adamantanol, and the resolution of L-prolineamide and 3-amino-1-adamantanol peaks (please Referring to Table 3, the measured value is 5.57), the tailing factor and the number of theoretical plates are all good (the resolution is preferably greater than 1.5, the tailing factor is preferably less than 1.5, and the number of theoretical plates is preferably greater than 5000), so it can be used as this product Evaluation index of chromatographic system for analytical methods of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide.
  • Solvent mixed solution of methanol and dimethyl sulfoxide, the volume ratio of the two is 80:20
  • L-prolineamide reference substance mother solution take about 10mg of L-prolineamide reference substance, accurately weigh it, put it in a 10ml measuring bottle, dissolve it with solvent and dilute to the mark, shake well;
  • Solvent mixed solution of methanol and dimethyl sulfoxide, the volume ratio of the two is 80:20.
  • Quantitative limit solution 3 Precisely measure 11ml of quantitation limit solution, put it in a 50ml measuring bottle, add solvent to dilute to the mark, and shake well;
  • Quantitative limit solution 4 Precisely measure 0.5ml of L-prolineamide reference substance mother liquor under "3.2 Linearity and range test", put it in a 10ml measuring bottle, add solvent to dilute to the mark, shake well, and use it as a reference substance Solution I, take 0.5ml of 3-amino-1-adamantanol stock solution under "3.2 Linearity and range test", put it in a 10ml volumetric flask, add solvent to dilute to the mark, shake well, as reference solution II, another Precisely measure 2.5ml of reference solution I and 1.0ml of reference solution II, respectively, put them in a 50ml measuring bottle, add solvent to dilute to the mark, and shake well;
  • test results show that the analytical method has strong specificity and good sensitivity for the determination of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide.
  • the limit of quantification for adamantanol was 2 ng.
  • Solvent mixed solution of methanol and dimethyl sulfoxide, the volume ratio of the two is 80:20.
  • test solution take about 1g of vildagliptin, accurately weigh it, put it in a 10ml measuring bottle, dissolve it with solvent and dilute to the mark, shake well;
  • 3.4.5 100% recovery test solution take about 2g of vildagliptin, accurately weigh it, put it in a 20ml volumetric flask, precisely measure 2ml of the reference substance mother solution, put it in the same volumetric flask, add solvent to dissolve and dilute to the mark, shake well, and prepare three portions in the same way;
  • 3.4.6 150% recovery test solution take about 2g of vildagliptin, accurately weigh it, put it in a 20ml volumetric flask, precisely measure 3ml of the reference substance mother solution, put it in the same volumetric flask, add solvent to dissolve and dilute to the mark, shake well, and prepare three portions in the same way;
  • Comparative Example 1 to Comparative Example 6 are the comparative tests of the above-mentioned Example 1, the difference is: the solvent in Comparative Example 1 is 100% methanol, and the solvents in Comparative Examples 2, 3, 4, and 5 are methanol and dimethylmethylene.
  • the mixture of sulfones, the volume ratios are respectively 90:10, 85:15, 75:25, 70:30, the solvent in the comparative example 6 is 100% dimethyl sulfoxide, and the remaining operation steps and parameters are the same as those in Example 1 , and each comparative experiment was repeated 6 times.
  • the RSDs of the retention times and peak areas of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin are shown in Table 9 and Table 10.
  • the optimal volume ratio of sulfoxide is 80:20, and the A RSD of 3-amino-1-adamantanol is the lowest value at this time, which is only 1.88%, and the A RSD of L-prolineamide is also the lowest value, which is only 1.52. %.
  • Comparative example 7 and comparative example 8 are the comparative tests of the above-mentioned embodiment one, the difference is: the carrier gas used in comparative example 7 is hydrogen, the carrier gas used in comparative example 8 is nitrogen, and the remaining operation steps and parameters are the same as those in embodiment one, Each comparative experiment was replicated 6 times, and the RSDs of the retention times and peak areas of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in vildagliptin are shown in Table 11.
  • Example 1 After the carrier gas is changed to a mixture of hydrogen and nitrogen, the risk of explosion when hydrogen is used alone is firstly reduced. Chromatographic peak shape and resolution. As can be seen from Table 11, the degree of separation of Example 1 is greater than that of Comparative Example 7 and Comparative Example 8, indicating that when the mixed gas of hydrogen and nitrogen is used as the carrier gas, it has a better degree of separation than hydrogen or nitrogen alone. ; The tailing factor of 3-amino-1-adamantanol and L-prolineamide in embodiment one is all less than comparative example 7 and comparative example 8, illustrates its chromatographic peak when using the mixed gas of hydrogen and nitrogen as carrier gas Better type.

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，属于化学物质检测技术领域，采用气相色谱法进行检测。检测方法专属性强，灵敏度高，3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺和样品中其他成分能达到很好的分离，具有很好的线性关系(3-氨基-1-金刚烷醇r＝0.9956，L-脯氨酰胺r＝0.9966)，3-氨基-1-金刚烷醇的定量限为2ng，L-脯氨酰胺的定量限为5ng，每针样品检出时间较快，全程仅需12min，可作为有效测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法。

Description

一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法 技术领域
本发明涉及药品中杂质的检测，尤其涉及一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法。
背景技术
维格列汀是一种降糖药，能有效的控制2型糖尿病患者血糖的含量。根据维格列汀的API合成路线可知，由于合成路线较短，因此起始原料L-脯氨酰胺、3-氨基-1-金刚烷醇均可能在成品中有残留，基于药品质量及安全性的考虑，需对该两种杂质进行检测及控制。目前，在ChP、EP、BP、JP和USP中均未收载有维格列汀原料药的质量标准，现有技术中也还未开发出检测维格列汀中该两种杂质的检测方法，其中根据对维格列汀中该两种杂质的结构进行分析后可知，该两种杂质没有共轭体系的结构，故在紫外条件下没有吸收特征，不适用于液相色谱检测法，亟待开发出一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法。
发明内容
为解决上述现有技术中不足，本发明的主要目的在于提供一种利用气相色谱法测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法。
而其解决问题的技术方案是这样实现的：
一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，采用气相色谱法进行检测。
其中该方法还包括以下步骤，S1、供试品溶液配制：取本品约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
S2、对照品溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品和L-脯氨酰胺对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg的混合溶液；
S3、系统适用性溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品、L-脯氨酰胺对照品及维格列汀各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg及维格列汀0.1g的混合溶液；
S4、系统适用性溶液的检测：精密量取2μl的系统适用性溶液注入气相色谱仪，按L-脯氨酰胺及3-氨基-1-金刚烷醇的顺序洗脱，记录色谱图；
S5、供试品溶液及对照品溶液的检测：精密量取供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；
S6、含量计算：按外标法以峰面积计算3-氨基-1-金刚烷醇及L-脯氨酰胺的含量。
其中，步骤S1至S3中的溶剂为甲醇及二甲基亚砜的混合物，甲醇及二甲基亚砜的体积比为75:25～85：15。
其中，进一步优选的，甲醇与二甲基亚砜的体积比为80：20。
其中，色谱条件为：色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；柱温：190～200℃；维持时间：12～20min；进样口温度：200～250℃；检测器温度：220～295℃；柱流量：1～6ml/min；进样量：1～4μl；分流比：10：1；隔垫吹扫流量：5.0mL/min；检测器：氢火焰离子化检测器(FID)。
其中，进一步优选的色谱条件为：色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；柱温：190℃；维持时间：12min；进样口温 度：225℃；检测器温度：290℃；柱流量：6ml/min；进样量：2μl；分流比：10：1；隔垫吹扫流量：5.0mL/min；检测器：氢火焰离子化检测器。
其中，气相色谱仪的载气为氢气与氮气的混合气体。
其中，氢气与氮气混合的体积比为1:1。
其中，该方法的检出时间为12min。
其中，该方法中，3-氨基-1-金刚烷醇的定量限为2ng/ml，L-脯氨酰胺的定量限为5ng/ml。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的测定方法专属性强，3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺和样品中其他成分能达到很好地分离；在50％～150％的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系；L-脯氨酰胺的定量限为5ng，3-氨基-1-金刚烷醇的定量限为2ng，灵敏度较高；L-脯氨酰胺平均回收率为103.3％，3-氨基-1-金刚烷醇平均回收率为106.8％，准确度较高；每针样品检出时间较快，全程仅需12min。
(2)本发明的测定方法溶剂为甲醇及二甲基亚砜的混合物，其体积比为75:25～85：15，由于溶剂的挥发性减弱，无需严格要求进样瓶，简化了操作，同时检测的精密度提高，体积比过高时或过低时或采用100％甲醇或100％二甲基亚砜时，A RSD均增大，精密度、准确度降低。
(3)本发明的测定方法所使用的载气为氢气与氮气的混合气体，相较于单纯使用氢气或氮气，改善了色谱峰型及分离度。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1：实施例一的对照品溶液的检测色谱图；
图2：实施例一的供试品溶液的检测色谱图；
图3：实施例一的系统适用性溶液的检测色谱图；
图4：3-氨基-1-金刚烷醇的定位溶液的检测色谱图；
图5：L-脯氨酰胺的定位溶液的检测色谱图；
图6：空白溶剂的检测色谱图；
图7：3-氨基-1-金刚烷醇线性关系图；
图8：L-脯氨酰胺线性关系图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，采用气相色谱法进行检测，其中具体的包括以下步骤：
S1、供试品溶液配制：取本品约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
S2、对照品溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品和L-脯氨酰胺对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg的混合溶液；
S3、系统适用性溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品、L-脯氨酰胺对照品及维格列汀各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg及维格列汀0.1g的混合溶液；
S4、系统适用性溶液的检测：精密量取2μl的系统适用性溶液注入气相色谱仪，按L-脯氨酰胺及3-氨基-1-金刚烷醇的顺序洗脱，记录色谱图；
S5、供试品溶液及对照品溶液的检测：精密量取供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；
S6、含量计算：按外标法以峰面积计算L-脯氨酰胺及3-氨基-1-金刚烷醇的含量。
其中，步骤S1至S3中的溶剂为甲醇及二甲基亚砜的混合物，甲醇及二甲基亚砜的体积比为75:25～85：15，进一步优选的，甲醇与二甲基亚砜的体积比为80：20。
其中，色谱条件为：
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定相的毛细管柱(例如KB-624 30m×0.53mm×3μm；或者TG-624 30m×0.32mm×1.8μm；或者DB-624 60m×0.530mm×3μm)；
柱温：190～200℃；
维持时间：12～20min；
进样口温度：200～250℃；
检测器温度：220～295℃；
柱流量：1～6ml/min；
进样量：1～4μl；
分流比：10：1；
隔垫吹扫流量：5.0mL/min；
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)；
其中，进一步优选的色谱条件为：
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定相的毛细管柱(如KB-624 30m×0.53mm×3μm；或者TG-624 30m×0.32mm×1.8μm；或者DB-624 60m×0.530mm×3μm)；
柱温：190℃；
维持时间：12min；
进样口温度：225℃；
检测器温度：290℃；
柱流量：6ml/min；
进样量：2μl；
分流比：10：1；
隔垫吹扫流量：5.0mL/min
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)。
其中，色谱检测中气相色谱仪所使用的载气为氢气与氮气的混合物，进一步优选的，氢气与氮气混合时的体积比为1:1。
其中，该方法的检出时间为12min，该方法中L-脯氨酰胺的定量限位5ng/ml，3-氨基-1-金刚烷醇的定量限为2ng/ml。
实施例一
1仪器与试剂
1.1仪器：气相色谱仪(Thermo Fisher Scientific，型号：Trace1300)、电子分析天平(梅特勒-托利多，型号：XS105)。
1.2试剂：3-氨基-1-金刚烷醇对照品(厂家：河北百灵威超精细材料有限公司，批号：L630S79)、L-脯氨酰胺对照品(厂家：MACKLIN，批号：C10057451)、维格列汀样品(自制，批号：160920)、甲醇(厂家:MACRON，批号:0000190281)、二甲基亚砜(厂家:aladdin，批号:11715093)。
2检测步骤
2.1色谱条件
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱(具体型号：KB-624 30m×0.53mm×3μm)；柱温：190℃；维持时间：12min；进样口温度：225℃；检测器温度：290℃；柱流量：6ml/min；进样量：2μl；分流比：10：1；隔垫吹扫流量：5.0mL/min；检测器：氢火焰离子化检测器(FID)；载气：氢气与氮气的混合气体，其中，氢气与氮气混合的体积比为1:1。
2.2溶液的配制及检测
S1、供试品溶液配制：取本品约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
S2、对照品溶液配制：分别精密称取取3-氨基-1-金刚烷醇对照品和L-脯氨酰胺对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg的混合溶液；
S3、系统适用性溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品、L-脯氨酰胺对照品及维格列汀各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3- 氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg及维格列汀0.1g的混合溶液；
S4、系统适用性溶液的检测：精密量取2μl的系统适用性溶液注入气相色谱仪，按L-脯氨酰胺及3-氨基-1-金刚烷醇的顺序洗脱，记录色谱图；
S5、供试品溶液及对照品溶液的检测：精密量取供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；
S6、含量计算：按外标法以峰面积计算L-脯氨酰胺及3-氨基-1-金刚烷醇的含量。
其中，上述步骤中所选溶剂为：甲醇及二甲基亚砜的混合物，其体积比为80:20。
3检测结果
按上述方法，重复进样6次，3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺的保留时间和峰面积的RSD分别见表1及表2，对照品溶液的检测色谱图请参见图1，供试品溶液的检测色谱图请参见图2，系统适用性溶液的检测色谱图请参见图3。
实施例二
实施例一与实施例二的不同点在于：(a)色谱条件不同；(b)溶剂配比不同。
其中，色谱条件中具体的不同点为：柱温：195℃；维持时间：16min；进样口温度：200℃；检测器温度：220℃；柱流量：1ml/min；进样量：1μl。
其中，溶剂配比的具体不同点为：甲醇与二甲基亚砜的体积比为75：25。
按实施例一的方法，重复进样6次，3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺的保留时间和峰面积的RSD分别见表1及表2。
实施例三
实施例一与实施例三的不同点在于：(a)色谱条件不同；(b)溶剂配比不同。
其中，色谱条件中具体的不同点为：柱温：200℃；维持时间：20min；进样口温度：250℃；检测器温度：295℃；柱流量：4ml/min；进样量：2.5μl。
其中，溶剂配比的具体不同点为：甲醇与二甲基亚砜的体积比为85：15。
按实施例一的方法，重复进样6次，3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺的保留时间和峰面积的RSD分别见表1及表2。
表1：3-氨基-1-金刚烷醇色谱检测结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000001
表2：L-脯氨酰胺色谱检测结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000002
由表1及表2可以看出，应用本发明的方法，实施一至实施例三中3-氨基-1-金刚烷醇及L-脯氨酰胺的A RSD的均较小，均满足小于10％的要求(根据中国药典2020版四部通则0861残留溶剂测定法的规定：以外标法测定时，所得待测物峰面积的RSD应不大于10％)，每针样品的检出时间为12min,可见该方法能快速、有效的检测维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰 胺的含量。
3评价试验
3.1空白溶剂干扰试验、定位试验、分离度试验
溶剂：甲醇与二甲基亚砜的混合溶液，两者体积比为80：20。
3.1.1 3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液的配制：取3-氨基-1-金刚烷醇约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
3.1.2 L-脯氨酰胺对照品母液的配制：取L-脯氨酰胺约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
3.1.3 3-氨基-1-金刚烷醇定位溶液的配制：精密量取3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液1ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
3.1.4 L-脯氨酰胺定位溶液的配制：精密量取L-脯氨酰胺对照品母液1ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
3.1.5系统适用性溶液的配制：取维格列汀约1g，精密称定，置10ml量瓶中，另分别精密量取3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液与L-脯氨酰胺对照品母液各1ml，同置上述量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
3.1.6供试品溶液的配制：取维格列汀约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
3.1.7混合溶液的配制：分别精密量取3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液与L-脯氨酰胺对照品母液各1ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
精密量取上述定位溶液、混合溶液、供试品溶液与空白溶剂各2μl，分别注入气相色谱仪，按实施例一中“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录色谱图，结果见表3的色谱系统的检测结果及图4至图6。
表3：色谱系统的检测结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000003
试验结果表明：
(1)从检测色谱图(参见图6)中可看出，在该色谱条件下空白溶剂并未在3-氨基-1-金刚烷醇与L-脯氨酰胺峰的保留时间处有特征吸收峰出现，因此空白溶剂对本品的3-氨基-1-金刚烷醇、L-脯氨酰胺测定均无干扰。
(2)系统适用性溶液的出峰顺序为L-脯氨酰胺、3-氨基-1-金刚烷醇，其中L-脯氨酰胺与3-氨基-1-金刚烷醇峰的分离度(请参考表3，实测值为5.57)、拖尾因子及理论板数均较好(分离度最好大于1.5，拖尾因子最好小于1.5，理论板数最好大于5000)，因此可作为本品3-氨基-1-金刚烷醇、L-脯氨酰胺分析方法的色谱系统的评价指标。
(3)定位试验的检测色谱图可知：3-氨基-1-金刚烷醇约3.3分钟出峰(参见图4)，L-脯氨酰胺约2.2分钟出峰(参见图5)。
3.2线性与范围试验
溶剂：甲醇与二甲基亚砜的混合溶液，两者体积比为80：20
3.2.1 L-脯氨酰胺对照品母液的配制：取L-脯氨酰胺对照品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
3.2.2 3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液的配制：取3-氨基-1-金刚烷醇对照品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
3.2.3系统适用性溶液的配制：取维格列汀约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，另分别精密量取3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液与L-脯氨酰胺对照品母液各1ml，同置上述量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.2.4 50％线性溶液的配制：分别精密量取L-脯氨酰胺对照品母液与3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液各0.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.2.5 80％线性溶液的配制：分别精密量取L-脯氨酰胺对照品母液与3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液各0.8ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.2.6 100％线性溶液的配制：分别精密量取L-脯氨酰胺对照品母液与3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液各1.0ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.2.7 120％线性溶液的配制：分别精密量取L-脯氨酰胺对照品母液与3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液各1.2ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.2.8 150％线性溶液的配制：分别精密量取L-脯氨酰胺对照品母液与3-氨基-1-金刚烷醇对照品母液各1.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
精密量取上述溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，按实施例一中“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录色谱图，以浓度为横坐标x，以峰面积为纵坐 标Y，绘制标准曲线图，并计算回归方程和相关系数，3-氨基-1-金刚烷醇的线性试验结果见表4及图7，L-脯氨酰胺的线性试验结果见表5及图8。
表4：3-氨基-1-金刚烷醇的线性试验结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000004
表5：L-脯氨酰胺的线性试验结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000005
试验结果表明，3-氨基-1-金刚烷醇(r＝0.9956，R 2＝0.9912)和L-脯氨酰胺(r＝0.9966,R2＝0.9933)对照品溶液在50％～150％的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。
3.3定量限试验
溶剂：甲醇与二甲基亚砜的混合溶液，两者体积比为80：20。
3.3.1定量限溶液①配制：同“3.2线性与范围试验”项下的50％线性溶液；
3.3.2定量限溶液②配制：精密量取定量限溶液1 1ml，置50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置20ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.3.3定量限溶液③：精密量取定量限溶液1 1ml，置50ml量瓶中，加 溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.3.4定量限溶液④：精密量取“3.2线性与范围试验”项下的L-脯氨酰胺对照品母液0.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液Ⅰ，另取“3.2线性与范围试验”项下的3-氨基-1-金刚烷醇母液0.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液Ⅱ，另分别精密量取对照品溶液Ⅰ2.5ml与对照品溶液Ⅱ1.0ml，同置50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
精密量取溶剂2μl注入气相色谱仪，进样测定，作为空白信噪；接着，精密量取定量限溶液①2μl，注入气相色谱仪，按实施例一中“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录色谱图，依据色谱峰的峰高，再结合其浓度，以信噪比为10：1时的样品浓度作为定量限浓度，连续进样6次，结果见表6的定量限试验结果。
表6：L-脯氨酰胺与3-氨基-1-金刚烷醇的定量限
Figure PCTCN2021115040-appb-000006
试验结果表明，该分析方法测定本品3-氨基-1-金刚烷醇、L-脯氨酰胺的专属性强，灵敏度良好，L-脯氨酰胺的定量限为5ng，3-氨基-1-金刚烷醇的定量限为2ng。
3.4准确度试验
溶剂：甲醇与二甲基亚砜的混合溶液，两者体积比为80：20。
3.4.1对照品母液配制：分别精密称取L-脯氨酰胺与3-氨基-1-金刚烷 醇对照品各约25mg，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
3.4.2系统适用性溶液配制：取维格列汀约1g，精密称定，置10ml量瓶中，精密量取对照品母液1ml，同置上述量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀；
3.4.3供试品溶液配制：取维格列汀约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
3.4.4 50％回收率供试品溶液配制：取维格列汀约2g，精密称定，置20ml量瓶中，精密量取对照品母液1ml，同置上述量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，同法配制三份；
3.4.5 100％回收率供试品溶液：取维格列汀约2g，精密称定，置20ml量瓶中，精密量取对照品母液2ml，同置上述量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，同法配制三份；
3.4.6 150％回收率供试品溶液：取维格列汀约2g，精密称定，置20ml量瓶中，精密量取对照品母液3ml，同置上述量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，同法配制三份；
精密量取上述溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，按实施例一中“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录色谱图，结果见表7及表8。
表7：L-脯氨酰胺对照品回收率试验结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000007
Figure PCTCN2021115040-appb-000008
表8：3-氨基-1-金刚烷醇对照品回收率试验结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000009
试验结果表明，L-脯氨酰胺平均回收率为103.3％，RSD(％)为2.15，3-氨基-1-金刚烷醇平均回收率为106.8％，RSD(％)为1.23，说明本方法回收率良好，准确度较高。
对比例1至对比例6
对比例1至对比例6为上述实施例一的对比试验，区别在于：对比例1中的溶剂为100％甲醇，对比例2、3、4、5中的溶剂均为甲醇与二甲基亚砜的混合物，其体积比分别为90:10、85:15、75:25、70:30，对比例6中的溶剂为100％二甲基亚砜，其余操作步骤及参数与实施例一相同，每个对比试验均重复进样6次，维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺的保留时间和峰面积的RSD见表9、表10。
表9：3-氨基-1-金刚烷醇检测结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000010
表10：L-脯氨酰胺检测结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000011
对比结果表明，在各类溶液配制时，所使用的溶剂采用甲醇与二甲基亚砜的混合物后，由于溶剂的挥发性减弱，无需严格要求进样瓶，简化了操作，同时检测的精密度提高，从表9、表10还可以看出,甲醇及二甲基亚砜的体积比为75:25～85：15时A RSD的值相对较小，效果较好，其中甲醇及二甲基 亚砜最佳的体积比为80:20，此时3-氨基-1-金刚烷醇的A RSD为最低值，仅为1.88％，L-脯氨酰胺的A RSD也是最低值，仅为1.52％。
对比例7、对比例8
对比例7、对比例8为上述实施例一的对比试验，区别在于：对比例7使用的载气为氢气、对比例8使用的载气为氮气，其余操作步骤及参数与实施例一相同，每个对比试验均重复进样6次，维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺的保留时间和峰面积的RSD见表11。
表11：色谱系统的检测结果
Figure PCTCN2021115040-appb-000012
载气改用氢气与氮气的混合气体后，首先降低了单独使用氢气时发生爆炸的危险性，从上述对比结果表明，改用混合气体后由于改善了载气的粘度和扩散常数，从而改善了色谱峰型及分离度。从表11可以看出，实施例一的分离度大于对比例7及对比例8，说明当使用氢气与氮气的混合气体作为载气时，相较于单独使用氢气或氮气具有较好的分离度；实施例一中3-氨基-1-金刚烷醇及L-脯氨酰胺的拖尾因子均小于对比例7及对比例8，说明当使用氢气与氮气的混合气体作为载气时其色谱峰型较好。
以上说明内容仅为本发明较佳实施例，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

  1. 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，采用气相色谱法进行检测。
  2. 根据权利要求1所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    S1、供试品溶液配制：取本品1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
    S2、对照品溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品和L-脯氨酰胺对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg的混合溶液；
    S3、系统适用性溶液配制：分别精密称取3-氨基-1-金刚烷醇对照品、L-脯氨酰胺对照品及维格列汀各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含3-氨基-1-金刚烷醇100μg、L-脯氨酰胺100μg及维格列汀0.1g的混合溶液；
    S4、系统适用性溶液的检测：精密量取2μl的系统适用性溶液注入气相色谱仪，按L-脯氨酰胺及3-氨基-1-金刚烷醇的顺序洗脱，记录色谱图；
    S5、供试品溶液及对照品溶液的检测：精密量取供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；
    S6、含量计算：按外标法以峰面积计算3-氨基-1-金刚烷醇及L-脯氨酰胺的含量。
  3. 根据权利要求2所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，步骤S1至S3中的溶剂为甲醇及二甲基亚砜的混合物，甲醇及二甲基亚砜的体积比为75:25～85：15。
  4. 根据权利要求3所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰 胺含量的方法，其特征在于，甲醇与二甲基亚砜的体积比为80：20。
  5. 根据权利要求4所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，色谱条件为：
    色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；
    柱温：190～200℃；
    维持时间：12～20min；
    进样口温度：200～250℃；
    检测器温度：220～295℃；
    柱流量：1～6ml/min；
    进样量：1～4μl；
    分流比：10：1；
    隔垫吹扫流量：5.0mL/min；
    检测器：氢火焰离子化检测器。
  6. 根据权利要求5所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，色谱条件为：
    色谱柱：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；
    柱温：190℃；
    维持时间：12min；
    进样口温度：225℃；
    检测器温度：290℃；
    柱流量：6ml/min；
    进样量：2μl；
    分流比：10：1；
    隔垫吹扫流量：5.0mL/min；
    检测器：氢火焰离子化检测器。
  7. 根据权利要求6所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其中气相色谱仪的载气为氢气与氮气的混合气体。
  8. 根据权利要求7所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其中氢气与氮气混合的体积比为1:1。
  9. 根据权利要求8所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，该方法的检出时间为12min。
  10. 根据权利要求9所述的测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和L-脯氨酰胺含量的方法，其特征在于，该方法中，3-氨基-1-金刚烷醇的定量限为2ng/ml，L-脯氨酰胺的定量限为5ng/ml。
PCT/CN2021/115040 2020-12-08 2021-08-27 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法 WO2022121383A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011421690.X 2020-12-08
CN202011421690.XA CN112394127B (zh) 2020-12-08 2020-12-08 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022121383A1 true WO2022121383A1 (zh) 2022-06-16

Family

ID=74604481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/115040 WO2022121383A1 (zh) 2020-12-08 2021-08-27 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN112394127B (zh)
WO (1) WO2022121383A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115453008A (zh) * 2022-10-13 2022-12-09 山东科源制药股份有限公司 一种盐酸普罗帕酮残留溶剂的检测方法
CN116500172A (zh) * 2023-06-29 2023-07-28 成都普康唯新生物科技有限公司 一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法
CN117491522A (zh) * 2023-11-03 2024-02-02 江苏创健医疗科技股份有限公司 一种n-羟基琥珀酰亚胺残留量的检测方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112394127B (zh) * 2020-12-08 2022-05-10 海南通用三洋药业有限公司 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法
CN114088849A (zh) * 2021-11-18 2022-02-25 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种柱前衍生化法测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇残留量的方法
CN114646701B (zh) * 2022-03-01 2023-09-29 浙江国邦药业有限公司 一种l-脯氨酰胺中有关物质的hplc测试方法
CN114814050B (zh) * 2022-03-29 2024-08-16 浙江美诺华药物化学有限公司 一种3-氨基-1-金刚烷醇的杂质检测方法
CN114965778B (zh) * 2022-05-30 2023-11-17 江西威科油脂化学有限公司 一种硬脂酸酰胺产品中棕榈酸酰胺和硬脂酸酰胺的测定方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022690A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Zentiva, K.S. A method of preparation of highly pure vildagliptin
CN105085360A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 南京理工大学 一种高纯度维格列汀的制备方法
CN108226329A (zh) * 2017-12-25 2018-06-29 浙江天宇药业股份有限公司 L-脯氨酰胺的液相色谱分析方法
CN108689905A (zh) * 2017-12-27 2018-10-23 河北医科大学 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
CN112394127A (zh) * 2020-12-08 2021-02-23 海南通用三洋药业有限公司 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR064833A1 (es) * 2007-01-10 2009-04-29 Medichem Sa Un procedimiento para la preparacion de vildagliptin
CN102180823B (zh) * 2011-03-12 2016-03-02 浙江华海药业股份有限公司 一种精制脯氨酰胺的方法
CN105669468A (zh) * 2015-12-18 2016-06-15 天津民祥生物医药股份有限公司 一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺
CN106338564B (zh) * 2016-09-27 2018-10-12 海口南陆医药科技股份有限公司 一种用于检测维格列汀中间体中对映异构体的方法
CN110642769B (zh) * 2019-11-01 2022-03-25 烟台万润药业有限公司 一种维格列汀的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022690A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Zentiva, K.S. A method of preparation of highly pure vildagliptin
CN105085360A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 南京理工大学 一种高纯度维格列汀的制备方法
CN108226329A (zh) * 2017-12-25 2018-06-29 浙江天宇药业股份有限公司 L-脯氨酰胺的液相色谱分析方法
CN108689905A (zh) * 2017-12-27 2018-10-23 河北医科大学 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
CN112394127A (zh) * 2020-12-08 2021-02-23 海南通用三洋药业有限公司 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASTALDI MICHELE; BARATELLA MARCO; MENEGOTTO IVAN G.; CASTALDI GRAZIANO; GIOVENZANA GIOVANNI B.: "A concise and efficient synthesis of vildagliptin", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 58, no. 35, 1 January 1900 (1900-01-01), Amsterdam , NL , pages 3426 - 3428, XP085150303, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.07.062 *
WU WENHUI, SHAOQING WANG: "Determination of Three Ｒesidual Solvents in Vildagliptin by GC", SHANDONG HUAGONG = SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY., SHANDONG SHENG HUAGONG XINXI ZHONGXIN, CN, vol. 48, no. 16, 31 December 2019 (2019-12-31), CN , XP055941176, ISSN: 1008-021X, DOI: 10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2019.16.048 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115453008A (zh) * 2022-10-13 2022-12-09 山东科源制药股份有限公司 一种盐酸普罗帕酮残留溶剂的检测方法
CN116500172A (zh) * 2023-06-29 2023-07-28 成都普康唯新生物科技有限公司 一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法
CN116500172B (zh) * 2023-06-29 2023-09-05 成都普康唯新生物科技有限公司 一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法
CN117491522A (zh) * 2023-11-03 2024-02-02 江苏创健医疗科技股份有限公司 一种n-羟基琥珀酰亚胺残留量的检测方法
CN117491522B (zh) * 2023-11-03 2024-05-07 江苏创健医疗科技股份有限公司 一种n-羟基琥珀酰亚胺残留量的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112394127A (zh) 2021-02-23
CN112394127B (zh) 2022-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022121383A1 (zh) 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法
WO2021022876A1 (zh) 测定水合氯醛或其制剂中卤代酸含量的方法
WO2024001060A1 (zh) 一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类杂质的方法
BHATKAR et al. " Stability Indicating RP-HPLC Method Development and Validation for the Estimation of Remogliflozin Etabonate in Bulk and Pharmaceutical Dosage Form".
Feng et al. Analysis of four antidepressants in plasma and urine by gas chromatography-mass spectrometry combined with sensitive and selective derivatization
WO2023065521A1 (zh) 一种测定基因毒杂质1,3-二氯-2-丙醇的气相色谱质谱联用方法
CN114280191B (zh) 一种双半胱氨酸及其制剂中有关物质的检测方法
Patil et al. Development and validation of new RP-HPLC method for the estimation of Alfuzosin hydrochloride in bulk and tablet dosage form
CN114264765B (zh) 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法
CN114354815A (zh) 一种重组胰岛素原料药中乙醇、乙腈残留量的测定方法
CN112557520B (zh) Tgr-1中tgr-1-对应异构体的检测方法
CN111380982A (zh) 一种检测盐酸氯哌丁原料中2-氯乙醇含量的方法
Morris-Kukoski γ-Hydroxybutyrate: bridging the clinical-analytical gap
CN114324673B (zh) 一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法
WO2023123146A1 (zh) 一种测定基因毒杂质14-溴-4'-表柔红霉素的超高效液相色谱质谱联用方法
CN115327006B (zh) 一种氧化氯吡格雷异构体的检测方法
CN118150745B (zh) 一种同时测定莱博雷生原料药中多类基因毒性杂质的方法
CN117330659B (zh) 一种检测四肽非活化酯异构体的高效液相色谱分析方法
CN116124926B (zh) 一种测定质粒中2-巯基吡啶含量的方法
CN117147736B (zh) 一种D-葡萄糖-δ-内酯有关物质的检测方法
CN112305100B (zh) 一种药物中基因毒性杂质溴化苄含量的检测方法
CN113049686A (zh) 一种用于中药注射液的ulpc一测多评检测方法
CN112730707B (zh) 采用高效液相色谱法测定神经酸含量的方法
Davoli et al. Trace analysis of methanol in rat serum by headspace high resolution gas chromatography/selected ion monitoring
CN118130653A (zh) 一种工业羊毛醇的色谱检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21902091

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21902091

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1