WO2024001060A1 - 一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：取混合对照品溶液、空白溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯的含量。液相色谱-质谱联用同时测定苯磺顺阿曲库胺注射液中4种苯磺酸酯类基因毒性杂质含量的方法，简单、准确、灵敏度高，符合检测要求，适用于苯磺顺阿曲库胺注射液中基因毒性杂质的日常检测，同时为本品质量标准中基因毒性杂质检查项的修订提供参考和依据，有效提高药物质量，降低临床用药风险。
Description
本发明属于药物分析检测领域，具体是一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法。
苯磺顺阿曲库胺注射液是新一代肌松剂。主要用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。具有无明显组胺释放，肌松作用小无蓄积作用，且心血管反应小，对肝、肾等脏器的依赖小等优点。
此药在合成过程中可能产生苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯等基因毒性杂质，可能会对人体产生危害，为了有效控制苯磺顺阿曲库胺注射液的质量，保证用药安全，因此急需一种适合用于苯磺顺阿曲库胺注射液中上述4种基因毒性杂质含量的测定，为该药物的质量控制提供参考。
发明内容
本发明的目的是针对以上问题，提供了种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：
分别取混合对照品溶液、空白溶液和供试品溶液各分别注入液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯的含量，
色谱条件为：
色谱柱：Agilent SB-C18 3.0×100mm，1.8μm；
流动相：0.5％甲酸水(A)-甲醇(B)，
洗脱方式：梯度洗脱，
流速：0.4ml/min，
柱温：40℃，
质谱条件为：
离子源及电离方式：ESI源，正离子模式；
监测模式：MRM模式。
离子源温度：350℃；
脱溶剂气流量：35ml/min。
优选的，所述空白溶液为空白溶液：50％的甲醇。
优选的，所述混合对照品溶液的制备：
(1)精密称取苯磺酸甲酯10.25mg、苯磺酸乙酯10.37mg、苯磺酸丙酯10.42mg及苯磺酸异丙酯10.32mg，分别置于10ml量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，分别制成苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯浓度分别为1.025mg/ml，1.037mg/ml，1.042mg/ml及1.032mg/ml的对照品储备液。
(2)分别取步骤(1)中制得的各对照品储备液0.1ml置于同一100ml量瓶中，使用50％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品储备液。
优选的，精密量取苯磺顺阿曲库胺注射液5ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为供试品溶液。
优选的，梯度洗脱时：0-4min，20％-60％B；4-10min，60％-67％B；10min-11min，67％B；11-11.1min，67％B-20％B；11.1-16min，20％B。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明建立了液相色谱-质谱联用同时测定苯磺顺阿曲库胺注射液中4种苯磺酸酯类基因毒性杂质含量的方法，方法简单、准确、灵敏度高，符合检测要求，适用于苯磺顺阿曲库胺注射液中基因毒性杂质的日常检测，同时为 本品质量标准中基因毒性杂质检查项的修订提供参考和依据，有效提高药物质量，降低临床用药风险。
图1为系统适用性色谱图；
图2为空白溶液色谱图；
图3为供试品溶液与色谱图；
图4为苯磺酸甲酯线性关系图；
图5为苯磺酸乙酯线性关系图；
图6为苯磺酸丙酯线性关系图；
图7为苯磺酸异丙酯线性关系图
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1.仪器与试剂
仪器：高效液相色谱-质谱联用仪(岛津液相LC-20AT，质谱AB-6500)；
Analyst工作站；
德国梅特勒XS205电子分析天平。
试剂：苯磺顺阿曲库铵注射液，批号：192319091，192319092，192319093，192419091，192419092，192419093；
苯磺酸甲酯对照品：来源：深圳振强生物技术有限公司，批号：5-SCC-4-1,含量：99.58％。苯磺酸乙酯对照品：来源：HIC，批号：XH21-3356,含量：99.04％。苯磺酸丙酯对照品：来源：HIC，批号：XH21-3358,含量： 99.32％。苯磺酸异丙酯对照品：来源：HIC，批号：XH21-3357,含量：97.83％。甲醇、水、甲酸均为LC-MS级。
2.色谱及质谱条件
2.1色谱条件
色谱柱：Agilent SB-C18 3.0×100mm，1.8μm。
流动相：0.5％甲酸水(A)-甲醇(B)；
洗脱方式：梯度洗脱，0-4min，20％-60％B；4-10min，60％-67％B；10min-11min，67％B；11-11.1min，67％B-20％B；11.1-16min，20％B。
流速：0.4ml/min；
柱温：40℃。
2.2质谱条件
离子源及电离方式：ESI源，正离子模式；
监测模式：MRM模式，具体参数见表1。
离子源温度：350℃；
脱溶剂气流量：35ml/min。
表1 MRM参数
3.溶液配制
空白溶液：50％甲醇。
混合对照品贮备液：精密称取苯磺酸甲酯10.25mg、苯磺酸乙酯10.37mg、苯磺酸丙酯10.42mg及苯磺酸异丙酯10.32mg，分别置于10ml量瓶中，用甲 醇溶解稀释至刻度，摇匀，分别制成苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯浓度分别为1.025mg/ml，1.037mg/ml，1.042mg/ml及1.032mg/ml的对照品储备液。分别取各对照品储备液0.1ml置于同一100ml量瓶中，使用50％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品储备液。
供试品溶液；精密量取苯磺顺阿曲库胺注射液5ml(约相当于苯磺顺阿曲库铵10mg)，置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为供试品溶液。
加标供试品溶液：精密量取本品5ml(约相当于苯磺顺阿曲库铵10mg)，置10ml容量瓶中，精密加入混合对照品溶液1ml用甲醇稀释至刻度，作为加标供试品溶液。
4.方法学验证
4.1专属性试验
取混合对照品溶液、空白溶液和供试品溶液各分别注入液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图。结果如图1-3所示。
结果表明，在该实验条件下，出峰顺序依次为：苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯、苯磺酸丙酯，各成分峰均能达到基线分离。
4.2检出限及定量限试验
精密量取混合对照品溶液逐步稀释使S/N为10，即为定量限溶液。
精密量取定量限溶液逐步稀释至S/N为3，即为检测限溶液。
取定量限溶液注入液相色谱-质谱仪，连续测定6次，记录色谱图。取检测限溶液注入液相色谱-质谱仪，记录色谱图。
表2 定量限试验
表3 检测限实验
由上述试验结果可知：苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯定量限6次测定结果的峰面积RSD分别为2.34％，2.29％，2.61％及0.61％，当对照品浓度分别为5.125ng/ml，5.185ng/ml，5.21ng/ml，5.16ng/ml时，其信噪比s/n不小于10，即为定量限溶液。当对照品浓度分别为1.5375ng/ml，1.5555ng/ml，1.563ng/ml，1.548ng/ml时，其信噪比s/n不小于3，即为检测限溶液。
4.3线性关系考察
精密吸取混合对照品贮备液各0.05ml，0.1ml，0.2ml，0.5ml，1ml，2.5ml，5ml分别置于10mL量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，制成系列对照品溶液(1)、(2)(3)(4)(5)(6)(7)。按上述实验条件进样测定，记录峰面积。
表4 苯磺酸甲酯线性关系试验
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如图4所示，
苯磺酸甲酯在5.125ng/ml～512.5ng/ml范围内，线性方程为y＝19034x-2987.5；相关系数R
2＝1，峰面积A与浓度C(ng/ml)呈显著线性关系。
表5 苯磺酸乙酯线性关系试验
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如图5所示，
苯磺酸乙酯在5.185ng/ml～518.5ng/ml范围内，线性方程为y＝48035x +99353；相关系数R
2＝0.9998，峰面积A与浓度C(ng/ml)呈显著线性关系。
表6 苯磺酸丙酯线性关系试验
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如图6所示，
苯磺酸丙酯在5.21ng/ml～521ng/ml范围内，线性方程为y＝69306x+158046；相关系数R
2＝0.9999，峰面积A与浓度C(ng/ml)呈显著线性关系。
表7 苯磺酸异丙酯线性关系试验
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如图7所示，
苯磺酸异丙酯在5.16ng/ml～516ng/ml范围内，线性方程为y＝66706x-58340；相关系数R
2＝1，峰面积A与浓度C(ng/ml)呈显著线性关系。
4.4准确度试验
供试品溶液：精密量取本品5ml(相当于苯磺顺阿曲库铵10mg)，平行操作9份，分别置10ml容量瓶中，再分别精密加入混合对照品溶液0.5ml，1ml，1.5ml各三份，用甲醇稀释至刻度。精密量取上述溶液分别注入液相色谱-质谱仪，记录色谱图；测得浓度与加入浓度的比值即为回收率。
表8 回收率试验
由以上试验结果可知：苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯、苯磺酸异丙酯的回收率范围分别为88.45％～95.16％(RSD％＝2.6),92.83％～98.78％(RSD％＝2.03)，100.93％～109.34％(RSD％＝0.02)，82.21％～96.28％(RSD％＝0.04)，回收率良好，证明本法准确性良好，符合验证要求。
4.5精密度试验
4.5.1进样精密度试验
取加标供试品溶液注入液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图。重复进样6次，计算RSD，考法的仪器精密度。
表9 进样精密度试验
由试验结果可知：苯磺酸甲酯保留时间RSD为0.0％，峰面积RSD为2.45％，苯磺酸乙酯保留时间RSD为0.0％，峰面积RSD为1.93％，苯磺酸丙酯保留时间RSD为0.06％，峰面积RSD为1.53％，苯磺酸异丙酯保留时间RSD为0.0％，峰面积RSD为4.24％，进样精密度良好。
4.5.2重复性试验
取苯磺顺阿曲库铵注射液1批(批号：192319091)，照拟定供试品溶液制备方法，平行制备6份，分别注入液质联用色谱仪，记录色谱图。考察本法的重复性。
表10 重复性试验结果
结论：同一实验人员重复测定6次，6次测定结果比较苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯均未检出。方法重复性良好。
4.5.3中间精密度试验
不同实验人员按供试品溶液操作，配制6份供试品(批号：192319091)溶液6份。分别注入液相色谱-质谱联用色谱仪，记录色谱图。
表11 中间精密度试验结果
结论：不同实验人员重复测定6次，6次测定结果比较，苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯均未检出。方法重复性良好。
4.6溶液稳定性试验
精密量取加标供试品溶液、系列对照品溶液(3)和供试品溶液，于室温放置0、2、4、6、10小时，精密量取不同放置时间的上述溶液注入液相色谱-质谱仪，记录色谱图。
表12 对照品与供试品溶液稳定性试验结果
由试验结果可知：苯磺酸异丙酯在2h内降解10％左右，溶液不稳定。
综上所述，本专利建立了液相色谱-质谱联用同时测定苯磺顺阿曲库胺注 射液中4种苯磺酸酯类基因毒性杂质含量的方法，方法简单、准确、灵敏度高，符合检测要求，适用于苯磺顺阿曲库胺注射液中基因毒性杂质的日常检测，同时为本品质量标准中基因毒性杂质检查项的修订提供参考和依据，有效提高药物质量，降低临床用药风险。
(二)对比例1
流速不同，余同实施例1。
取加标供试品溶液注入液相色谱-质谱联用仪，考察载气流速0.5mL/min、0.3mL/min条件下4种基因毒性杂质的含量，以各组分计算浓度为评价指标，测定结果见表13。结果在各条件下4种基因毒性杂质均可准确测定。
表13 不同载气流速测定结果
(三)对比例2
流动相B初始比例不同，余同实施例1。
取加标供试品溶液注入液相色谱质谱联用，考察流动相B初始比例为25％及15％条件下4种基因毒性杂质的含量，以各组分计算浓度为评价指标，测定结果见表14。结果在各条件下4种基因毒性杂质均可准确测定。
表14 流动相B初始比例测定结果
(四)对比例3
柱温不同，余同实施例1。
取加标供试品溶液注入液相色谱质谱联用，考察柱温为35℃及45℃条件下4种基因毒性杂质的含量，以各组分计算浓度为评价指标，测定结果见表15。结果在各条件下4种基因毒性杂质均可准确测定。
表15 不同柱温测定结果
需要说明的是，在本申请中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
- 一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：分别取混合对照品溶液、空白溶液和供试品溶液各分别注入液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯的含量，色谱条件为：色谱柱：Agilent SB-C18 3.0×100mm，1.8μm；流动相：0.5％甲酸水(A)-甲醇(B)，洗脱方式：梯度洗脱，流速：0.4ml/min，柱温：40℃，质谱条件为：离子源及电离方式：ESI源，正离子模式，监测模式：MRM模式，离子源温度：350℃，脱溶剂气流量：35ml/min。
- 根据权利要求1所述的一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述空白溶液为空白溶液：50％的甲醇。
- 根据权利要求1所述的一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述混合对照品溶液的制备：(1)称取苯磺酸甲酯10.25mg、苯磺酸乙酯10.37mg、苯磺酸丙酯10.42mg及苯磺酸异丙酯10.32mg，分别置于10ml量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，分别制成苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯及苯磺酸异丙酯浓度分别为1.025mg/ml，1.037mg/ml，1.042mg/ml及1.032mg/ml的对照品储备液。(2)分别取步骤(1)中制得的各对照品储备液0.1ml置于同一100ml量瓶中，使用50％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品储备液。
- 根据权利要求1所述的一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，其特征在于，量取苯磺顺阿曲库胺注射液5ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为供试品溶液。
- 根据权利要求1所述的一种检测苯磺顺阿曲库胺注射液中苯磺酸酯类基因毒性杂质的方法，其特征在于，梯度洗脱时：0-4min，20％-60％B；4-10min，60％-67％B；10min-11min，67％B；11-11.1min，67％B-20％B；11.1-16min，20％B。
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