JP2007530644A - 新規ベンゾチアゾール及びその医薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Y1は、硫黄原子を表すことができ、
nは、ゼロと等しくすることができ、
Zは、アシルアミノ基であり得、
X1、X2、X3及びX4基は、Hと等しいか、又はアルキルスルホニルオキシ基を表すことができる。)
を有する誘導体の調製方法を記載する公開特許出願JP0539036号を挙げることができる。
Xは、共有結合、(CH2)n(nは、1又は2に等しい。)から選択される基を表し、
Arは、アリール又はヘテロアリール基を表し、この基は、アルキル基、ハロゲン、NR1R2(R1及びR2は、水素基、アルキル、シクロアルキルから選択され、又は複素環基若しくはヘテロアリール基を両者で形成することができ、これらの基自体が場合により置換される。)、SO2アルク、Sアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はアリール基から選択される基で場合により置換されており、
Rが、水素及びアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ又はアミノ基から選択される基を表し;Rは、Rに対して定義される基と同一の基から選択される1つ以上の基で場合により置換されることができる。)
に対応する。
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−[(ピペリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−フルオロベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−シクロペンチルアミノベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−メチルアミノベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−[4−(4−ピリド−3−イルイミダゾール−1−イル)ブチルアミノ]ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−エチルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチルアミノ]ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−エチルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチルアミノ]ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−エチルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチルアミノ]ベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
チオフェン−2−スルホン酸2−[(ピペリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
チオフェン−2−スルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
チオフェン−2−スルホン酸2−(2−アミノアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
チオフェン−2−スルホン酸2−(2−メチルアミノアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
チオフェン−2−スルホン酸2−(3−アミノプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
チオフェン−2−スルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
チオフェン−2−スルホン酸2−(3−ジエチルアミノプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
チオフェン−2−スルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−[(アゼチジン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−[(1−アミノシクロペンタンカルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−アセチルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−メトキシアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロペンタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(6−アミノヘキサノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(7−アミノヘプタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−イソブチリルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−プロピルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−プロピオニルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロブタン−カルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−フルオロベンゼンスルホン酸2−(3−ピリジン−3−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピリジン−3−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピリジン−3−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリジン−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−ブチリルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−ブチリルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−イソブチリルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−ブチリルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−プロピオニルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−アセチルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−アセチルアミノベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−メトキシアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロペンタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロブタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル;
4−(2−メチル−2−ホスホノオキシプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル。
1.R=アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである式(I)の化合物は、合成スキーム1に従って調製できる。
LC/MS分析方法(方法A1)
LC/MS分析は、HP1100装置に接続したMicromass LCTモデル装置上で実行した。200−600nmの波長範囲におけるHP G1315Aダイオードアレイ検出器及びSedex 65光拡散検出器を使用して、生成物の存在量を測定した。質量スペクトルは、180〜800の範囲で得た。Micromass MassLynxソフトウェアを使用してこのデータを分析した。3.5分間にわたり、1ml/分の流速で、トリフルオロ酢酸(TFA)0.05%(v/v)を含有する水中のTFA0.05%(v/v)を含有する5%〜90%アセトニトリルの直線勾配で溶出し、Hypersil BDS C18カラム、3μm(50×4.6mm)上にて、分離を行なった。カラム再平衡化時間を含む合計分析時間は、7分である。
Micromass Platformモデル装置上で、LC/MS分析を実行した。200−400nmの波長範囲におけるHP G1315Aダイオードアレイ検出器及びSedex65光拡散検出器を使用し、生成物の存在量を測定した。質量スペクトルは、50〜1500の範囲で得た。Micromass MassLynxソフトウェアを使用して、このデータを分析した。9分間にわたり、0.7ml/分の流速で、ギ酸0.1%(v/v)を含有する水中の直線勾配5%〜95%アセトニトリルで溶出し、Xterral3.5μm(50×2.1mm)カラム上にて、分離を行なった。カラム再平衡化時間を含む合計分析時間は、9分である。
Watersモデル600勾配ポンプ、Watersモデル515再生ポンプ、Waters Reagent Manager希釈ポンプ、Watersモデル2700自動注入装置、Rheodyne LabProモデルバルブを2つ、Watersモデル996ダイオードアレイ検出器、WatersモデルZMD質量分析計及びGilsonモデル204フラクションコレクタからなるWaters FractionLynxシステムを使用するLC/MSにより、生成物を精製した。このシステムは、Waters FractionLynxソフトウェアで調節した。分離は、2つのWaters Symmetryカラム(C18、5μM、19×50mm、カタログ参照186000210)上で交互に行った。トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する95/5(v/v)の水/アセトニトリルの混合物で1つのカラムの再生を行ないながら、別のカラムで分離を行なった。トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する水中のトリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する直線勾配5%〜95%アセトニトリルを使用し、10ml/分の流速にて、これらのカラムを溶出した。分離カラムの出口で、1000分の1の流出液を、LC Packing Accurateにより分離し、メチルアルコールで希釈して、0.5ml/分の流速にて検出器へ送るが、75%の流出液をダイオードアレイ検出器へ、残りの25%を質量分析計へ送る。流出液の残り(999/1000)は、フラクションコレクターへ送られ、ここでは、FractionLynxソフトウェアによって予測される生成物の質量が検出されない限り、フローは廃棄される。検出された質量シグナルが、イオン[M+H]+及び/又は[M+Na]+に対応する場合には、目的生成物の分子式がFractionLynxソフトウェアへ供給され、これによって、生成物の収集が開始される。場合によっては、分析LC/MSの結果に応じて、[M+2H]++に対応する強度のイオンが検出される場合、算出された分子量の半分(MW/2)に対応する値もFractionLynxソフトウェアに供給される。これらの状況下では、イオン[M+2H]++及び/又は[M+Na+H]++の質量シグナルが検出される際にも収集が開始される。生成物は、風袋計量ガラス管中に収集した。収集後、Savant AES2000又はGenevac HT8遠心エバポレータ中で、この溶媒を蒸発し、溶媒蒸発後のガラス管を秤量することにより、生成物の質量を決定した。
0.5バールのアルゴン圧力下にて、粒径15−35μmのシリカ上のクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。目的生成物に対応する画分を混合し、ロータリーエバポレータ上で、減圧下にて濃縮する。
4−[6−(4−フルオロベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−[(ピペリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
シクロプロパンカルボン酸(6−ヒドロキシベンゾチアゾール−2−イル)アミドの調製
4−フルオロベンゼンスルホン酸2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製。
4−シクロペンチルアミノベンゼンスルホン2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−メチルアミノベンゼンスルホン2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−[4−(4−ピリド−3−イルイミダゾール−1−イル)ブチルアミノ]−ベンゼンスルホン2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
IR:KBr
3422;3263;3091;2981;1725;1608;1562;1468;1278;1245;1154;1049;862及び852cm−1
1H NMRスペクトル(300MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6中:
1.52(s,9H);6.85(dd,J=9.0及び3.0Hz,1H);7.24(d,J=3.0Hz,1H);7.49(d,J=9.0Hz,1H);9.44(ブロード未分割複合体,1H);11.5(ブロード未分割複合体,1H)。
1.53(s,9H);7.02(dd,J=9.0及び2.5Hz,1H);7.55(t,J=9.0Hz,2H);7.65(d,J=9.0Hz,1H);7.78(d,J=2.5Hz,1H);7.98(dd,J=5.0及び9.0Hz,2H);11.9(ブロード s,1H)。
LC/MS(方法1):[M+H]+:325.13、保持時間3.12分。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリドの調製
磁気棒を備えた試験管内の、ジメチルスルホキシド3ml中の、4−{[6−(4−フルオロベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体17)(174mg、0.318mmol)、N−イソプロピルエチレンジアミン(97mg、0.954mmol)及び炭酸セシウム(103mg、0.318mmol)の溶液を、90℃で一晩撹拌する。水100mlを、この反応媒体に添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。次いで有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液でも洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発し、4−({6−[4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)−ベンゼンスルホニルオキシ]ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(白い粉末)103mgを、収率50%で得る。
ジオキサン中の4−({6−[4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)−ベンゼンスルホニルオキシ]ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル103mg、ジオキサン2ml及び4N塩酸2mlの溶液を、室温で3時間撹拌する。取得した沈殿物をろ過し、ジオキサン及び酢酸エチルで洗浄し、4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド(白い粉末)110mgを、収率88%で得る。
IR:KBr
3432;2960;2793;2464;2598;1560;1470;1364;1162;1120;1093;915;853及び753cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6中:
1.28(d,J=7.0Hz,6H);1.48(m,2H);1.83(ブロード d,J=12.5Hz,2H);2.12(未分割複合体,1H);2.52(遮蔽,2H);2.92(m,2H);3.10(未分割複合体,2H);3.28(ブロード d,J=12.5Hz,2H);3.36(mt,J=7.0Hz,1H);3.50(t,J=6.0Hz,2H);6.78(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.03(dd,J=8.5及び2.5Hz,1H);7.30(ブロード未分割複合体,1H);7.56(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.71(d,J=8.5Hz,1H);7.78(d,J=2.5Hz,1H);8.58(ブロード未分割複合体,1H);8.81(ブロード未分割複合体,1H);9.00(ブロード未分割複合体,2H);12.5(ブロード s,1H)。
実施例18と同様の方法を使用し、前駆体としての4−{[6−(4−フルオロベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体17)を様々なアミンとともに用いて、次の実施例を調製する。次の実施例において、ジクロロメタン中の勾配5%〜10%メタノールで、流速10ml/分にて、Interchimシリカ(15−35μ)5gのフラッシュカートリッジ上で、第1段階後に取得した化合物を精製する。これらの実施例を次の表中に示す:
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリドの調製
IR:KBr
3426;2923;2448;1717;1597;1563;1472;1371;1165;1092;911;857;755;574及び548cm−1
1H NMRスペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6中:
1.30(t,J=7.0Hz,6H);1.33(未分割複合体,6H);1.58(未分割複合体,2H);1.67(未分割複合体,2H);2.52(遮蔽,2H);2.79(未分割複合体,2H);3.01(未分割複合体,2H);3.36(mt,J=7.0Hz,1H);3.48(未分割複合体,2H);6.78(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.02(dd,J=8.5及び2.5Hz,1H);7.30(未分割複合体,1H);7.56(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.70(d,J=8.5Hz,1H);7.77(d,J=2.5Hz,1H);7.82(ブロード未分割複合体,3H);9.00(ブロード未分割複合体,2H);12.45(ブロード s,1H)。
実施例21と同様の方法を使用し、前駆体としての4−フルオロベンゼンスルホン酸2−(8−tert−ブトキシカルボニルアミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステル(中間体20)を様々なアミンとともに使用し、次の実施例を調製する。これらの実施例を次の表中に示す:
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(3−ピペリド−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド
1.25(d,J=7.0Hz,6H);1.32(m,2H);1.45〜1.65(未分割複合体,3H);1.81(ブロード d,J=12.5Hz,2H);2.52(遮蔽,2H);2.82(m,2H);3.07(未分割複合体,2H);3.25(ブロード d,J=12.5Hz,2H);3.35(遮蔽,1H);3.45(未分割複合体,2H);6.73(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.99(dd,J=8.5及び2.5Hz,1H);7.20(ブロード未分割複合体,1H);7.52(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.67(d,J=8.5Hz,1H);7.73(d,J=2.5Hz,1H);8.40(ブロード未分割複合体,1H);8.65(ブロード未分割複合体,1H);8.87(ブロード未分割複合体,2H);12.4(ブロード s,1H)。
実施例24と同様の方法を使用し、様々なアミンと共に、前駆体としての4−{2−[6−(4−フルオロベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、次の実施例を調製する。これらの実施例を、次の表中で示す。
4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリドの調製
ジメチルホルムアミド4ml中の4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−アミノベンゾチアゾール−6−イルエステル(中間体27)(300mg、0.495mmol)、4−カルボキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(361mg、1.485mmol)、HBTU(563mg、1.485mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(432μl、2.475mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルで抽出した反応媒体へ水を添加する。有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させる。20ml/分の流速で、水/アセトニトリルの95/5の混合物で5分間、水中の5%〜40%のグラジエントで5分間、水中の40%〜80%のアセトニトリルのグラジエントで30分間、水中の80%〜95%のアセトニトリルのグラジエントで5分間、次いで水/アセトニトリルが5/95の混合物で5分間、Dynamax C18、60Å、21×300mmカラム上のHPLCにより、取得した残留物を精製する。各溶媒は、トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する。この画分を30秒ごとに収集し、流速1ml/分にて、10分間にわたり、水中の勾配0〜100%アセトニトリルを用い、Hypersil C18、4.6×50mmカラム上の分析HPLCによりモニターする。各溶媒は、トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する。目的生成物を含有する画分を濃縮乾燥させ、4−{[6−(4−イソブチルアミノベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
ジオキサン中の4−{[6−(4−イソブチルアミノベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、182μmol)、ジオキサン(2ml)及び4N塩酸の溶液を、室温で2時間撹拌する。この反応媒体を濃縮乾燥させ、取得した残留物を酢酸エチルで洗浄し、4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルヒドロクロリド(白い粉末)183mgを、収率64%にて得る。
0.94(d,J=6.5Hz,6H);1.45(m,2H);1.77〜1.88(未分割複合体,3H);2.10(ブロード未分割複合体,1H);2.52(遮蔽,2H);2.83(m,2H);2.91(d,J=6.5Hz,2H);3.25(ブロード d,J=12.5Hz,2H);6.67(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.00(dl,J=9.0Hz,1H);7.15(非常にブロードの未分割複合体,1H);7.45(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.67(d,J=9.0Hz,1H);7.73(d,J=2.5Hz,1H);8.62(ブロード未分割複合体,1H);8.85(ブロード未分割複合体,1H);12.5(ブロード s,1H)。
実施例28と同様の方法を使用し、様々な酸と共に、前駆体としての4−イソブチルアミノベンゼンスルホン酸2−アミノベンゾチアゾール−6−イルエステル(中間体27)を用いて、次の実施例を調製する。これらの実施例を、次の表中に示す。
チオフェン−2−スルホン酸2−[(ピペリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステル、トリフルオロ酢酸との化合物の調製
ジメチルホルムアミド4ml中のチオフェン−2−スルホン酸2−アミノベンゾチアゾール−6−イルエステル(中間体31)(80mg、0.256mmol)、Boc−イソニペコチン酸(176mg、0.768mmol)、HBTU(291mg、0.768mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(223μl、1.28mmol)の溶液を、室温で3日間撹拌する。酢酸エチルで抽出するこの反応媒体へ水30mlを添加する。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させて、4−[6−チオフェン−2−スルホニルオキシ)ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
ジクロロメタン1.5ml及び水100μl中の4−[6−チオフェン−2−スルホニルオキシ]ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸(1.5ml)の溶液を、室温で一晩撹拌する。この反応媒体を濃縮乾燥させ、残留物をDMSO500μl中で取り出し、試料を分取LC/MS(方法B)により精製し、チオフェン−2−スルホン酸2−[(ピペリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステル、トリフルオロ酢酸との化合物3mgを得る。
実施例32と同様の方法を使用し、様々な酸と共に前駆体としてのチオフェン−2−スルホン酸2−アミノベンゾチアゾール−6−イルエステル(中間体31)を用いて、次の実施例を調製する。これらの実施例を、次の表中で示し、LCMSを方法A1に従って実行する。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−アミノベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
3−{6−[4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)−ベンゼンスルホニルオキシ]ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−tert−ブトキシカルボニルアミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−[(1−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボニル)アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
4−({6−[4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)−ベンゼンスルホニルオキシ]ベンゾチアゾール−2−カルバモイル}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−[(アセチジン−3−カルボニル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
ES+:m/z=532[M+H]+;m/z=266.8[M+2H]++
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸2−(8−アミノオクタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルエステルの調製
ES+:m/z=590[M+H]+;m/z=295.95[M+2H]++
1H NMRスペクトル(300MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6中:
1.20〜1.38(未分離複合体,16H);1.42〜1.68(未分離複合体,6H);2.29(t、J=7.0Hz,2H);2.74(未分離複合体,4H);3.16(未分離複合体,2H);3.50〜3.80(未分離複合体,2H);6.71(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.96(ブロード d,J=9.0Hz,1H);7.33(ブロード t,J=6.0Hz,1H);7.51(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.64(d,J=9.0Hz,1H);7.68(ブロード s,1H);7.85(ブロード未分離複合体,3H);9.98(未分離複合体,1H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−[(1−アミノシクロペンタンカルボニル)アミノ]ベンゾチオゾール−6−イル エステルの調製
1.26 (d,J=6.5 Hz, 12H);1.85 ないし 2.02(未分離複合体, 6H); 2.35(未分離複合体, 2H); 3.19(t,J=7.0Hz,2H );3.50(t,J=7.0Hz,2H);3.68(mt,J=6.5Hz,2H);6.72(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.98(dd,J=8.5及び2.5Hz,1H);7.55(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.76(d,J=8.5Hz,1H);7.85(d,J=2.5Hz,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(2−ピペリド−4−イルアセチルアミノ)ベンンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
MS: DCl:m/z=574[MH+]
ES+:m/z=574[MH+];m/z=287.9[(M+2H)/2]+
1H NMRスペクトル(400MHz)δ:ppm、DMSO‐d6中にAcOD1滴添加、383K(110℃):
1.33(d、J=7.0Hz,12H);1.42ないし1.58(未分離複合体,2H);1.85ないし1.95(未分離複合体,2H);2.15(未分離複合体、1H);2.31(d,J=7.0Hz,2H);2.87ないし2.97(未分離複合体,2H);3.22(t,j=6.5Hz,2H);3.24ないし3.32(未分離複合体,2H);3.58(t,J=6.5Hz,2H);3.65ないし3.75(未分離複合体,2H);6.75(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.08(dd,j=8.5及び2.5Hz,1H);7.58(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.62(d,J=2.5Hz,1H);7.65(d,J=8.5Hz,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−アセチルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
1.30(d,j=6.5Hz,12H);2.22(s,3H);3.23(未分離複合体,2H);3.51(未分離複合体,2H);3.72(未分離複合体,2H),6.74(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.90(braod 未分離複合体,1H);7.03(ブロード d,J=9.0Hz,1H);7.56(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.68(d,J=9.0Hz,1H);7.70(d,J=3.0Hz,1H);8.46(未分離複合体,1H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−アセチルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステル 塩酸塩の調製
NMR:1H NMRスペクトル 300MHz、Bruker Avance DPX−300分光計(化学シフト、δ:ppm)、溶媒:ジメチルスルホキシド−d6(DMSO‐d6)2.50ppm基準:
0.90ないし1.35(m,12H);2.20(s,3H);3.18(ブロード m,2H);3.53(ブロード m,2H);3.60ないし3.77(ブロード m,2H);6.72(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.00(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.04(ブロード m,1H);7.53(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.66(d,j=8.5Hz,1H);7.68(d,J=2.5Hz,1H);9.09(ブロード m,1H);12.4(ブロード s,1H)。
3427;2978;2658;1693;1598;1542;1452;1367;1267;1160;1093;913;850及び578cm−1.
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(2−メトキシアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル
1H NMRスペクトル(300MHz)δ:ppm、DMSO−d6中:
1.29(d,J=6.5Hz,12H);3.23(未分離複合体,2H);3.40(s,3H);3.52(未分離複合体,2H);3.72(ブロード 未分離複合体,2H);4.22(s,2H);6.75(ブロード d,J=9,0Hz,2H);6.90(ブロード t,J=6.0Hz,1H);7.05(dd,J=9.0及び2.5Hz,1H);7.55(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.70(d,J=9.0Hz,1H);7.72(d,J=2.5Hz,1H);8.48(未分離複合体,1H);12.35(s,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(2−メトキシアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
NMR:1H NMRスペクトル 300MHz、Bruker Avance DPX−300分光計(化学シフト、δ:ppm)、溶媒:ジメチルスルホキシド−d6(DMSO‐d6)、2.50ppm基準:
0.80ないし1.40(m,12H);2.90ないし3.70(部分遮蔽 m,6H);3.38(s,3H);4.20(s,2H);6.68(ブロード d,J=8.5Hz,2H);7.00(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7,49(ブロード d,J=8.5Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,1H);7,70(d,J=2.5Hz,1H);12.35(ブロード s,1H)。
3388;2965;2653;1704;1598;1539;1451;1363;1160;1093;914;852;754及び567cm1.
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(シクロ−ペンタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル
1H NMRスペクトル(300MHz)δ:ppm、DMSO−d6中にAcOD1滴添加:
1.27(d,J=6.5Hz,12H);1,52ないし1.80(未分離複合体,7H);1.90(未分離複合体,1H);2,97(mt,J=7.5Hz,1H);3,20(t,J=6.5Hz,2H);3.50(t,J=6.5Hz,2H);3.69(mt,J=6.5Hz,2H);6.71(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.04(dd,J=9.0及び2.5Hz,1H);7.53(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7,58(d,J=2.5Hz,1H);7.64(d,J=9.0Hz,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(6−アミノヘキサノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(7−アミノヘプタノイルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−プロピオニルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
4−(2−ヒドロキシ−2メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−プロピオニルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
4−フルオロベンゼンスルホン酸 2−(シクロブタンカルボニル−アミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(シクロブタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(3−ピリジ−3−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(3−ピリジ−3−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−アセチルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
TFAで塩化された生成物に対する強い推定の根拠は以下による:
1.21(d,J=7.0Hz,6H);2.20(s,3H);3.07(m,2H);3.20ないし3.35(遮蔽 m,1H);3.41(m,2H);6.72(ブロード d,J=8.5Hz,2H);6.93(ブロード t,J=6,0Hz,1H);7.01(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.53(ブロード d,J=8.5Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,1H);7.69(d,J=2.5Hz,1H);8.30(ブロード m,2H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(2−メトキシアセチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
TFAで塩化された生成物に対する強い推定の根拠は以下による:
1.21(d,J=7,0Hz,6H);3.07(ブロード t,J=6.5Hz,2H);3.15ないし3.35(遮蔽 m,1H);3.38(s,3H);3.41(m,2H);4.20(s,2H);6.72(ブロード d,J=8.5Hz,2H);6.93(ブロード t,J=6.0Hz,1H) ; 7.03 (dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.53(ブロード d,J=8.5Hz,2H);7.69(d,J=8,5Hz,1H);7.71(d,J=2.5Hz,1H);8.10ないし8.45(ブロード m,2H);12.0ないし12.5(very ブロード m,1H)。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(シクロペンタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
1.11(t,J=7,5Hz,3H);2.50(部分遮蔽 m,2H);7,01(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.51(ブロード t,J=9.0Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,1H);7.79(d,J=2.5Hz,1H);7.94(ブロード dd,J=5.5及び9.0Hz,2H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−プロピニルアミノベンゾチオゾール−6−イル エステル;トリフルオロ酢酸との化合物の調製
1.11(t,J=7.5Hz,3H):1.22(d,J=6.5Hz,6H):2.45ないし2.54(部分遮蔽 m,2H):3.07(m,2H):3.22ないし3.47(部分遮蔽 m,3H):6.72(ブロード d,J=9.0Hz,2H):6.93(ブロード t,J=6.0Hz,1H):7.02(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H):7.53(ブロード d,J=9.0Hz,2H):7.67(d,J=8,5Hz,1H):7.69(d,J=2.5Hz,1H):8.22ないし8.38(ブロード m,2H):12.35(ブロード s,1H)。
0.92(t,J=7.5Hz,3H);1.64(m,2H);2.48(部分遮蔽 m,2H);7.01(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.51(ブロード t,J=9.0Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,1H);7.78(d,J=2.5Hz,1H);7.93(ブロード dd,J=5.5及び9.0Hz,2H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−ブチルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステル、フルオロ酢酸を含む化合物、の調製
0.91(t,J=7,5Hz,3H);1.22(d,J=6.5Hz,6H);1.63(m,2H);2.47(部分遮蔽 t,J=7.5Hz,2H);3.07(m,2H);3.20ないし3.37(遮蔽 m,1H);3.41(m,2H);6.72(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.94(ブロード t ,J=6.0Hz,1H);7.02(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.53(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,1H);7.69(d,J=2.5Hz,1H);8.32(ブロード m,2H);12,4(ブロード s,1H)。
1.14(d,J=7.0Hz,6H):2.79(m,1H);7.02(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H):7.51(ブロード t,J=9.0Hz,2H):7.68(d,J=8.5Hz,1H):7.79(d,J=2.5Hz.1H);7.93(ブロード dd,J=5.5及び9.0Hz,2H):12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−イソブチルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステル、トリフルオロ酢酸を含む化合物、の調製
1.14(d,J=6,5Hz,6H);1.22(d,J=6.5Hz,6H);2.79(m,1H);3.07(m,2H);3.25ないし3.37(遮蔽 m,1H);3.41(m,2H);6.72(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.93(ブロード t,J=6.0Hz,1H);7.03(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.53(ブロード d,J=9,0Hz,2H);7.64ないし7.70(m,2H);8.30(ブロード m,2H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−イソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 (2−シクロブタンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル、トリフルオロ酢酸との化合物、の調製
1.22(d,J=6.5Hz,6H);1.84(m,1H);1.99(m,1H);2.10ないし2.30(m,4H);3.07(m,2H);3.20ないし3.47(遮蔽 m,4H);6.72(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.97(ブロード t,J=6.0Hz,1H);7.01(dd,J=2.5及び8,5Hz,1H);753(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.67(d,J=8.5Hz,1H);7.69(d,J=2,5Hz,1H);8.27ないし8.44(ブロード m,2H);12.3(ブロード s,1H)。
4−フルオロベンゼンスルホン酸 2−ブチルアミノベンゾチアゾール−6−イル−エステルの調製
LC/MS:m/z 395:[M+H]+,m/z 393:[M+H]−
1H NMRスペクトル 400MHz、化学シフト(δ:ppm)、溶媒:ジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)、2.50ppm基準:
0.9ns 1(t,J=7.5Hz,3H);1.64(m,2H);2.47(部分遮蔽 t,J=7.5Hz,2H);7.01(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.51(ブロード t,J=9.0Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz,1H);7.79(d,J=2.5Hz,1H);7.93(dd,J=6.0及び9.0Hz,2H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−ジイソプロピルアミノエチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−ブチルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
・IE:m/z 114:(C3H7)2NCH2+(基準ピーク)分子イオン非存在.
・IC:m/z 519[M+H]+(基準ピーク)。
1H NMRスペクトル 300MHz、化学シフト(δ:ppm)、溶媒:ジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)、2.50ppm基準:
0.91(t,J=7,5Hz,3H);1.20ないし1.32(ブロード m,12H);1.63(m,2H);2.42ないし2.55(部分遮蔽 t,J=7.5Hz,2H);3.19(m,2H);3.51(m,2H);3.69(ブロード m,2H);6,72(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.97(ブロード t,J=6.0Hz,1H);7.02(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.53(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.63ないし7.69(m,2H);8.78(ブロード m,1H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−ブチリルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
・ IE:m/z 463:[M+],m/z 228:[M+]−SO2PhNCH2C3H7O
・ IC:m/z 464:[M+H]+
・ LC/MS:m/z 464:[M+H]+,m/z 462:[M−H]―
1H NMRスペクトル 400MHz(δ:ppm)、溶媒:ジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)、2.50ppm基準:
0.93(t,J=7.5Hz,3H);1.15(s,6H);1.66(m,2H);2.46ないし2.59(部分遮蔽 m,2H);3.04(s,2H);6.76(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.98(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.42(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,1H);7.70(d,J=2.5Hz,1H);12.4(ブロード s,1H)。
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−アミノベンゾチアゾール−6−イル エステル、トリフルオロ酢酸を含む化合物、の調製
4−(2−{6−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−ベンゼンスルホニルオキシ]ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステルの調製
4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(3−ピペリジン−4−イルプロピオニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステル塩酸塩の調製
混合物の80%に対して、以下のデータがある:
1.13(s,6H);1.22ないし1.40(m,2H);1.42ないし1.65(m,3H);1.75ないし1.85(m,2H);2.40ないし2.58(部分遮蔽 m,2H);2.75ないし2.90(m,2H);3.02(s,2H);3.15ないし3.30(m,2H);6.73(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.97(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.41(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.65(d,J=8.5Hz,1H);7.70(d,J=2.5Hz,1H);8.32ないし8.53(ブロード m,1H);8.65ないし8.80(ブロード m,1H);12.4(ブロード s,1H)。
3405;2971;1725;1597;1539;1470;1365;1161;1094;915;856;748及び578cm−1
5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルフォン酸 2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
0.98ないし1.10(m,4H);1.90(m,1H);7.15(ブロード d,J=8.5Hz,1H);7.30ないし7.38(m,2H);7.61(d,J=4.0Hz,1H);7.67(ブロード s,1H);7.77(d,J=4.0Hz,1H);7.87(ブロード t,J=8.0Hz,1H);7.99(ブロード d,J=8.0Hz,1H);8.55(ブロード d,J=5.0Hz,1H);13.5(ブロード m,1H)。
m/z=389 (M−C4H4O)+
m/z=325 (m/z=389−SO2)+
m/z=69 C4H5O+基準ピーク
4−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホン酸 2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの調製
IR:KBr
3388;3252;2925;1686;1598;1546;1451;1327;1266;1167;1094;907;852及び747cm−1
4−[2−(ビス−ベンジルオキシホスホリルオキシ)−2−メチル−プロピルアミノ]ベンゼンスルホン酸 2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの合成
4−(2−メチル−2−ホスホノオキシプロピルアミノ)ベンゼンスルホン酸 2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イル エステルの合成
0.90ないし1.01(m,4H);1.41(s,6H);2.00(m,1H);3.10ないし3.50(遮蔽 m,2H);6.75(ブロード d,J=9.0Hz,2H);6.89(ブロード t,J=6.0Hz,1H);7.97(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H);7.43(ブロード d,J=9.0Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,1H);7.70(d,J=2.5Hz,1H);12.7(ブロード s,1H)。
1.プロトコールCDK2/サイクリンE
IMAC(Immobilized Metal Affinity Chromatography)によるCDK2/サイクリンE−(His)6複合体の精製
それぞれ、CDK2及びサイクリンEをコードするヒト配列を有する2個の組み換えバキュロウィルス、(後者は、C末端ヘキサヒスチジン・タグを含む)は、同時感染昆虫Sf21細胞に使用される。同時感染して2、3日後、細胞を遠心分離によって集め、使用時まで−40℃で保管する。細胞の解凍及び機械的な溶解後、溶解した上清中に存在する複合体を、ニッケル上のアフィニティクロマトグラフィ(IMAC)によって精製し、−80℃で保管する。
CDK2/サイクリンEのキナーゼ活性についての化合物の活性度を試験するために、ストレプトアビジンをコートした、96ウェルプレートのフォーマットを使用する。
IMAC(Immobilized Metal Affinity Chromatography)によるCDK4−HA/サイクリンD1−(His)6複合体の精製
ヒトのシーケンス・コードを担う、2個の組み換えバキュロ・ウィルス、それぞれ、CDK4−HA(ヘマグルチニン・タグをもつC末端融合)及びサイクリンD1−(His)6は、同時感染昆虫Sf9細胞に使用される。同時感染開始6時間後、細胞を遠心分離により集め、使用時まで−20℃で凍結する。緩衝液A(HEPES:200mM、pH7.0、NaCl:50mM、MgCl2:2mM、イミダゾール:25mM、TCEP:1mM、グリセロール:10%(p/v)、NaF:1mM、Na3VO4:1mM)中で解凍後、4℃で1時間攪拌し、遠心分離して、溶解した上澄み中に存在する複合体を、ニッケル(IMAC)上のアフィニティクロマトグラフィにより精製し、−80℃で保管する。
ストレプトアビジンをコートした、96ウェル「フラッシュプレート」における試験は、本発明の生成物による、CDK4/サイクリンD1のキナーゼ複合体の阻害を評価するのに使用する。
キナーゼAurora2に対する化合物の阻害効果は、放射能シンチレーション試験によって決定される。
Claims (14)
- 下記の一般式(I)に対応する化合物
Xは、共有結合、(CH2)n(nは、1又は2に等しい。)から選択される基を表し、
Arは、アリール又はヘテロアリール基を表し、この基は、アルキル基、ハロゲン、NR1R2(R1及びR2は、水素基、アルキル、シクロアルキルから選択され、又は両者で複素環基若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらの基自体が場合により置換される。)、SO2アルキル、Sアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はアリール基から選択される基で場合により置換されており、
Rが、水素及びアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ又はアミノ基から選択される基を表し;Rは、Rに対して定義される基と同一の基から選択される1つ以上の基で場合により置換されることができる。)。 - 基R1及びR2上に存在し得る置換基が、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びアミノアルキル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- アルキル基が、1ないし10個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖である、請求項1に記載の化合物。
- シクロアルキル基が、3ないし10個の炭素原子を含有する環状アルキル鎖である、請求項1に記載の化合物。
- ヘテロシクロアルキル基が、3ないし10個の炭素原子を含有し、並びにO、N及びSから選択される少なくとも1つの複素原子を含有する環状アルキル鎖である請求項1に記載の化合物。
- 基NR1R2において、基R1又はR2の1つが水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- 基R、R1及びR2の全てが、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はハロゲン基で場合により置換されている、請求項1から6に記載の化合物。
- アリール基及びヘテロアリール基が、O、N及びSから選択される1つ以上の複素原子を場合により含む単環基又は別の5員環若しくは6員環に縮合され並びにO、N及びSから選択される1ないし3個の複素原子を場合により含む基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- アリール又はヘテロアリール基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジン基、トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、アザインダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、アリールビニレン基、アリールアミド基、アリールカルボキサミド基、アラルキルアミン基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- アリール及びヘテロアリール基が、場合により置換されたフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基から選択される、請求項9に記載の化合物。
- フェニル基が、アミノ基及びハロゲン、特に塩素及びフッ素から選択される基で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- アリール基が、ジトリフルオロフェニル及びトリフルオロフェニル並びにモノアルキルアミノフェニルから選択される、請求項11に記載の化合物。
- Xが、共有結合を表す、請求項1に記載の化合物。
- Rが、シクロアルキル基を表す、請求項1に記載の化合物。
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