KR20070007885A - 신규한 벤조티아졸 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특히 신규한 화학적 화합물, 특히 신규한 벤조티아졸 유도체, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 의약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
벤조티아졸 유도체, 키나제 활성 조절, 항암 활성
Description
본 발명은 특히 신규한 화학적 화합물, 특히 신규한 벤조티아졸 유도체, 이를 함유하는 조성물, 및 의약 생성물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 단백질, 특히 키나제 활성 조정을 통한 항암 활성을 갖는 벤조티아졸의 신규한 술폰산 에스테르에 관한 것이다.
현재, 화학요법에서 사용되는 대부분의 상업적인 화합물들은 세포독성이며, 이는 부작용 및 환자의 내약성의 주된 문제를 야기한다. 사용되는 의약 생성물이 건강한 세포를 제외한 암세포에 선택적으로 작용한다면, 이들 효과들은 제한될 것이다. 따라서, 화학요법의 해로운 효과들을 제한하는 해법 중 한 가지는 대사 경로 또는 이들 경로의 구성 성분, 주로 암세포에서 발현되고 건강한 세포에서는 거의 또는 전혀 발현되지 않는 것에 작용하는 의약 생성물을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다.
단백질 키나제는 단백질의 특정 잔기, 예를 들어 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실 기의 인산화를 촉매하는 효소 군이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 크게 변형시킬 수 있으며; 따라서, 단백질 키나제는 매우 다양한 세포 활동, 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 포함하는 것들을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제 활성이 수반되는 다양한 세포 기능들 중, 특정 과정은 암 질환 및 기타 질환을 치료하는데 매력적인 표적들을 보여준다.
따라서, 본 발명 목적들 중 하나는 특히 키나제에 작용함으로써 항암 활성이 있는 조성물을 제안하는 것이다. 활성의 조정이 바람직한 키나제들 중, 시클린-의존성 키나제 및 오로라-2(Aurora-2)가 바람직하다.
세포 주기의 진행은 흔히 시클린-의존성 키나제(CDK)에 의해 지배되며, 이는 시클린 군에 속하는 단백질들과의 상호작용에 의해 활성화되며, 이 활성화는 기질의 인산화 및 마지막으로는 세포 분열로 끝난다. 뿐만 아니라, 활성화되는 내인성 CDK 억제제(INK4 및 KIP/CIP 군)는 CDK의 활성을 음성적으로 조절한다. 정상 세포의 성장은 CDK 활성자(시클린) 및 내인성 CDK 억제제 사이의 균형에 기인한다. 몇몇 유형의 암에 있어, 이들 세포 주기 조절자들의 발현 및 이상 활성이 설명되고 있다.
시클린 E는 키나제 Cdk2를 활성화시키며, 이는 나중에 단백질 pRb(망막아세포종 단백질)을 인산화시키는 작용을 하여, 비가역적 세포 분열에 참여시키고, S 기로 전이시킨다 (문헌 [PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6) 487-498]). 키나제 CDK2 및 가능하게는 CDK3은 G1 기 진행 및 S 기 진입에 필요하다. 시클린 E와의 복합체를 형성하는 동안, 이들은 pRb의 과인산화를 유지시켜 G1 기의 S 기로의 진행을 돕는다. 시클린 A와의 복합체의 형태로, CDK2는 E2F를 불활 성화시키는데 작용하고, S 기로 진행하는데 필수적이다 (문헌 [T.D. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3]).
CDK1/시클린 B 복합체는 G2 기와 M 기 사이의 세포 주기 진행을 조절한다. CDK/시클린 B 복합체의 음성 조절은 G2 기가 정확하고 완전히 수행되기 전에 정상 세포가 S 기로 진입하는 것을 방지한다 (문헌 [K.K. Roy 및 E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687]).
일정 수준의 CDK 활성 조절이 존재한다. 시클린-의존성 키나제 활성자(CAK)는 CDK에 대해 양성적 조절 작용을 보인다. CAK는 트레오닌 잔기에서 CDK를 인산화하여 표적 효소를 완전히 활성화시킨다.
세포 주기에 참여하는 분자들의 결함이 존재하면, CDK의 활성화 및 주기의 진행이 야기된다; 암세포의 세포 성장을 방지하기 위해서는 CDK 효소의 활성을 억제하는 것을 바라는 것이 정상적이다.
염색체 분리 및 방추사 합체에 수반되는 많은 단백질들이 효모 및 초파리에서 확인되었다. 이들 단백질의 해체는 염색체 분리의 부재 및 단일극성 또는 해체된 방추사를 야기한다. 이들 단백질들 중, 각각 초파리 및 에스.세레비지애(S. cerevisiae)로부터 유래한, 오로라 및 Ipl1을 포함하는, 특정 키나제들이 염색체의 분리 및 센트로솜의 분리에 필수적이다. 효모 IPl1의 인간 상동체는 최근에 클로닝되었으며, 많은 실험실에서 특성화되었다. 오로라(Aurora) 2, STK15 또는 BTAK로 알려진 이 키나제는 세린/트레오닌 키나제 군에 속한다. 비쇼프 등(Bischoff et al.)은 오로라 2가 종양원성이고, 인간 결장직장암에서 증폭된다는 것을 밝혔다 (문헌 [Bischoff et al., EMBO J, 1998, 17, 3052-3065]). 이는 또한, 유방암과 같은 상피 종양을 수반하는 암에서 예시된다.
본 발명은 신규한 벤조티아졸 유도체에 관한 것이다. 따라서, 이는 벤조티아졸 유도체의 키나제 억제제, 더욱 특히는 항암제로서의 벤조티아졸 유도체의 용도에 관한 것이다. 이들 중, 본 발명은 바람직하게는 벤조티아졸의 술폰산 에스테르에 관한 것이다. 이는 또한, 사람 치료를 위한 의약 생성물을 제조하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
지금까지 알려진 벤조티아졸의 술폰산 에스테르를 설명하는 선행 기술 중, 공개된 특허 출원 JP 0539036이 언급될 수 있는데, 이는 하기 화학식을 갖는 유도체를 제조하는 방법을 설명한다.
상기 식 중,
Y1는 황 원자를 나타낼 수 있고,
n은 0일 수 있고,
Z는 아실아미노 기일 수 있고,
X1, X2, X3 및 X4 기는 H이거나 알킬술포닐옥시 기를 나타낼 수 있다.
상기 참고된 특허의 화학식에 포함되는 매우 다양한 화합물들 중, 어느 것도 본 발명에 따른 활성 화합물에 상응하는 화합물을 설명하지 않았고, 벤조티아졸의 합성을 설명하지도 않았다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 I에 해당한다.
상기 식 중,
X는 공유결합 (CH2)n으로부터 선택되는 기를 나타내고 (n은 1 또는 2),
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며; 이 기는 임의적으로, 알킬 기, 할로겐, NR1R2 (R1 및 R2은 수소 기, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되거나, 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성할 수 있으며, 이들 기들 자체는 임의적으로 치환됨), SO2알크, S알킬, 알콕시, 헤테로아릴 또는 아릴 기로부터 선택되는 기로 치환되고,
R은 수소 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시 또는 아미노 기로부터 선택되는 기를 나타내며; R은 임의적으로, R에서 정의된 것들과 동일한 라디칼로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있다.
R1 및 R2 기 상의 가능한 치환기는 특별히 히드록실, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 아미노알킬 기로부터 선택된다.
본 발명의 목적에 있어, 용어 "알킬 기"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유 하는 직선형 또는 분지형 사슬을 의미한다.
본 발명의 목적에 있어, 용어 "시클로알킬 기"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬 사슬을 의미한다.
본 발명의 목적에 있어, 용어 "헤테로시클로알킬 기"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 시클릭 알킬 사슬을 의미한다.
본 발명의 목적에 있어, 용어 기 "NR1R2"은 아미노 기, 바람직하게는 2차 아미노 기, 즉 하나 이상의 치환기가 수소인 기를 의미한다.
이들 모든 기들은 임의적으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 기로 치환된다.
본 발명의 목적에 있어, 용어 "아릴 라디칼" 및 "헤테로아릴 라디칼"은 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 라디칼, 또는 다른 5- 또는 6-원 고리에 융합되고 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중, 페닐, 피리딜, 피리미딘, 트리아진, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 아자인다졸릴, 이소벤조푸릴, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 아릴비닐렌, 아릴아미도, 아릴카르복사미드, 아르알킬아민, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 나프티리딜, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 기가 언급될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기 중, 임의적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 기가 바람직하게 선택된다.
페닐 기의 치환기들 중, 아미노 기 및 할로겐, 특히 염소 및 불소가 바람직하며, 따라서, 아릴 기 중 디- 및 트리플루오로페닐 및 모노알킬아미노페닐이 가장 특히 바람직하며, 알킬 사슬은 임의적으로 히드록실 또는 디알킬아미노 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물들 중에서, X가 공유결합을 나타내고, R이 시클로알킬 라디칼을 나타내는 것들을 선택하는 것 또한 바람직하다.
화학식 I에 해당하는 화합물들 중, 하기 화합물들이 언급될 수 있다:
4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-시클로펜틸아미노벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-메틸아미노벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판-카르보닐아 미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판-카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-[4-(4-피리드-3-일이미다졸-1-일)부틸아미노]벤젠술폰산 2-(시클로-프로판카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-에틸아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일-아세틸-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일-아세틸-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-에틸아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일-아미노)-벤조티 아졸-6-일 에스테르;
4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]벤젠술폰산 2-(8-아미노-옥타노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일-프로피오닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노)벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일프로피오닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-에틸아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일프로피오닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노]벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일-프로피오닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일프로피오닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
티오펜-2-술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)아미노]벤조티아졸-6-일 에스테 르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
티오펜-2-술폰산 2-(3-피페리드-4-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
티오펜-2-술폰산 2-(2-아미노아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
티오펜-2-술폰산 2-(2-메틸아미노아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
티오펜-2-술폰산 2-(3-아미노프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
티오펜-2-술폰산 2-(8-아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
티오펜-2-술폰산 2-(3-디에틸아미노프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
티오펜-2-술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-[(아제티딘-3-카르보닐)-아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-[(1-아미노시클로-펜탄-카르보닐)아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일-아세틸 아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아세틸아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-메톡시아세틸-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로펜탄-카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2- 디이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2-(6- 아미노헥사노일 -아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2- 디이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2-(7- 아미노헵타노일 -아미노) 벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-이소부티릴아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2- 디이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 프로피오닐아미노 - 벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-히드록시-2- 메틸프로필아미노 )벤젠술폰산 2- 프로피오닐아미노 - 벤조티아졸 -6-일 에 스테르;
4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로부탄-카르보닐아미 노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4- 플루오로벤젠술폰산 2-(3-피리딘-3- 일프로피오닐아미노 ) 벤조티아졸 -6-일 에스테르;
4-(2- 디이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2-(3-피리딘-3-일- 프로피오닐아미노 ) 벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2-히드록시-2- 메틸프로필아미노 )벤젠술폰산 2-(3-피리딘-3-일- 프로피오닐아미노 ) 벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(1- 옥실 -2,2,6,6- 테트라메틸피페리딘 -4- 일아미노 )벤젠술폰산 2-( 시클로프로판카르보닐아미노 )벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-히드록시-2- 메틸프로필아미노 )벤젠술폰산 2-(3-피페리딘-4-일- 프로피오닐아미노 ) 벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2- 디이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 부티릴아미노 - 벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2- 이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 부티릴아미노 - 벤조티아졸 -6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
4-(2- 이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 이소부티릴아미노 - 벤조티아졸 -6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
4-(2-히드록시-2- 메틸프로필아미노 )벤젠술폰산 2- 부티릴아미노벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2- 이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 프로피오닐아미노 - 벤조티아 졸 -6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
4-(2- 이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 아세틸아미노벤조티아졸 -6-일 에스테르;
4-(2- 이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2- 아세틸아미노벤조티아졸 -6-일 에스테르 히드로클로라이드;
4-(2- 이소프로필아미노에틸아미노 )벤젠술폰산 2-(2- 메톡시아세틸 -아미노) 벤조티아졸 -6-일 에스테르;
4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로펜탄-카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로부탄카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물;
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
5-피리딘-2-일티오펜-2-술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르;
4-(2-메틸-2-포스포노옥시프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르.
본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 방법들 중 하나는 하기 방식으로 개략적으로 표시될 수 있다:
1. R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 1의 화합물이 합 성 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 5-메톡시벤조티아졸-2-일아민(상업적 화합물)로부터 쉽게 제조될 수 있다.
첫 번째 단계에서, 출발 물질은 산성 매질, 바람직하게는 아세트산/수성 브롬화수소산 혼합물 중에서 탈메톡시화된다.
두 번째 단계에서, 5-히드록시벤조티아졸-2-일아미드(4)는 적합한 용매 중 HATU 또는 HBTU와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서의, 5-히드록시벤조티아졸-2-일아민(2)과 화학식 3(R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 산 사이의 반응에 의해 얻어진다. 사용될 수 있는 용매들 중, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄이 언급될 수 있다. 이 반응을 수행하기 위해 선택되는 온도는 실온 및 환류점 사이이다.
세 번째 단계에서, 화학식 6의 술포노 에스테르가 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서의 불활성 용매(아세톤, THF, 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중의, 5-히드록시벤조티아졸-2-일아미드(4)와 화학식 (5)의 술포닐 클로라이드(X 및 Ar은 화학식 I에서 정의된 바와 같음) 사이의 반응에 의해 얻어진다.
XAr이 4-플루오로페닐에 해당하는 경우, 화학식 8의 유도체를 얻기 위한, 화학식 7의 아민(R1R2은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)을 이용한 F의 친핵성 치환은 밀봉된 튜브 중에서 또는 마이크로웨이브에 의해 90 내지 130℃ 범위의 온도에서 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다.
2. R이 알콕시, 시클로알콕시 또는 헤테로시클로알콕시인 본 발명의 화합물은 합성 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 5-메톡시벤조티아졸-2-일아민(상업적 화합물)로부터 쉽게 제조될 수 있다.
첫 번째 단계에서, 출발 물질은 산성 매질, 바람직하게는 아세트산/수성 브롬산 혼합물 중에서 탈메톡시화된다.
두 번째 단계에서, 화학식 4의 술포노 에스테르는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서의, 불활성 용매(아세톤, THF, 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중에서의 5-히드록시벤조티아졸-2-일아민(2)과 화학식 3(X 및 Ar은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 술포닐 클로라이드 사이의 반응에 의해 얻어진다.
XAr이 4-플루오로페닐에 해당하는 경우, 화학식 7의 유도체를 얻기 위한, 화학식 6의 아민(R1R2은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)을 이용한 F의 친핵성 치환은 밀봉된 튜브 중에서 또는 마이크로웨이브에 의해 90 내지 130℃ 범위의 온도에서 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다.
카르바메이트(8)는 적합한 용매 중 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨과 같은 광염기(mineral base)의 존재 하에서의, 화학식 4 및 7의 아민과 화학식 5의 클로로포르메이트(R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같음) 사이의 반응에 의해 얻어진다. 사용될 수 있는 용매들 중, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄이 언급될 수 있다. 이 반응을 수행하기 위해 선택되는 온도는 0℃ 및 환류점 사이이다.
3. R이 알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로아미노인 본 발명의 화합물은 합성 반응식 3에 따라 제조될 수 있다 .
화학식 10의 우레아는 밀봉된 튜브 중에서 또는 마이크로웨이브에 의한, 90℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서의, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서의 화학식 8의 카르바메이트(R3은 바람직하게는 Me)와 화학식 9의 아민(R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같음) 사이의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 인간 치료, 보다 바람직하게는 암 치료, 더욱 특히는 오로라-2 억제제 및 Cdk2 억제제에 민감한 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 이어지는 실시예들의 도움으로 보다 완전히 설명될 것이며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
탈착 화학적 이온화(반응 기체: 암모니아, 피니건(Finnigan) SSQ7000 기기)에 의해 DCI 스펙트럼을 얻었다.
플랫폼(Platform) II (마이크로매스(Micromass)) 기기를 사용하여 전기분무(ES+) 스펙트럼을 얻었다.
LC
/
MS
분석
LC
/
MS
분석법 (방법 A1)
HP 1100 기기에 연결된 마이크로매스 LCT 모델 기기 상에서 LC/MS 분석을 수행하였다. 200-600 nm 파장 범위에 걸친 HP G1315A 다이오드 배열 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광-산란 검출기를 사용하여 생성물의 양을 측정하였다. 180 내지 800 범위에 걸쳐 질량 스펙트럼을 얻었다. 마이크로매스 매스링크스(MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 1 ml/분의 유속으로 3.5분에 걸쳐, 0.05%(v/v) 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 물 중의 0.05%(v/v) TFA를 함유하는 아세토니트릴 5% 내지 90%의 선형 구배로 용리하는, 3 ㎛ (50 x 4.6 mm) 하이퍼실(Hypersil) BDS C18 컬럼 상에서 분리를 수행하였다. 컬럼 재평형 시간을 포함한 총 분석 시간은 7분이다.
LC
/
MS
분석법 (방법 A2)
마이크로매스 플랫폼 모델 기기 상에서 LC/MS 분석을 수행하였다. 200-400 nm 파장 범위에 걸친 HP G1315A 다이오드 배열 검출기 및 세덱스 65 광-산란 검출기를 사용하여 생성물의 양을 측정하였다. 50 내지 1500 범위에 걸쳐 질량 스펙트럼을 얻었다. 마이크로매스 매스링크스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 0.7 ml/분의 유속으로 9분에 걸쳐, 0.1%(v/v) 포름산을 함유하는 물 중의 아세토니트릴 5% 내지 95%의 선형 구배로 용리하는, 3.5 ㎛ (50 x 2.1 mm) 엑스테랄(Xterral) 컬럼 상에서 분리를 수행하였다. 컬럼 재평형 시간을 포함한 총 분석 시간은 9분이다.
정제용 LC / MS 정제 (방법 B):
워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 리에이전트 매니저(Waters Reagent Manager) 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동주입기, 2개의 레오다인(Rheodyne) 랩프로(LabPro) 모델 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 배열 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광계 및 길슨(Gilson) 모델 204 분획 수집기로 구성되는 워터스 프랙션링크스(FractionLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 생성물을 정제하였다. 워터스 프랙션링크스 소프트웨어로 시스템을 제어하였다. 한 컬럼은 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 95/5(v/v) 물/아세토니트릴 혼합물로 재생을 수행하고, 다른 컬럼은 분리를 수행하는 2개의 워터스 시메트리(Symmetry) 컬럼(C18, 5 μM, 19x50 mm, 카탈로그 번호 186000210) 상에서 분리를 교대로 수행하였다. 10 ml/분의 유속으로, 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 5% 내지 95%의 선형 구배를 사용하여 컬럼을 용리하였다. 분리 컬럼 유출구에서, 유출물의 1000분의 1을 LC 패킹 애큐레이트(Packing Accurate)로 분리하고, 메틸 알코올로 희석하고 (유속은 0.5 ml/분), 검출기로 보냈다 (다이오드 배열 검출기로 75%, 질량 분광계로 나머지 25%). 유출물의 나머지(999/1000)는 분획 수집기로 보내는데, 여기서 예상되는 생성물의 질량이 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 검출되지 않으면 흐름을 버린다. 예상되는 생성물의 분자식을 프랙션링크스 소프트웨어 에 제공하며, 이는 검출된 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 해당하는 경우 생성물의 수집을 개시한다. 특정한 경우, 분석 LC/MS 결과에 따라, [M+2H]++에 해당하는 강한 이온이 검출되는 경우, 계산된 분자량의 절반(MW/2)에 해당하는 값 또한 프랙션링크스 소프트웨어에 제공된다. 이들 조건 하에서는, 이온 [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++의 질량 신호가 검출되는 경우, 또한 수집이 개시된다. 생성물들을 무게를 잰 유리 튜브 중에 수집하였다. 수집 후, 사반트(Savant) AES 2000 또는 제네박(Genevac) HT8 원심분리 증발기 중에서 용매를 증발시키고, 용매를 증발시킨 후 튜브의 중량을 재서 생성물 질량을 측정하였다.
플래시 크로마토그래피에 의한 정제: 0.5 bar의 아르곤 압력 하에서 입자 크기가 15-35 ㎛인 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하였다. 예상되는 생성물에 해당하는 분획을 합치고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다.
본 발명은 이어지는 실시예들의 도움으로 보다 완전히 이해될 것이며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다:
중간체 1: 2-아미노벤조티아졸-6-올의 제조
65 ml의 아세트산 중의 2-아미노-6-에톡시벤조티아졸(5 g, 25.74 mmol) 및 48%의 물 중의 브롬화수소산(130 ml, 1.141 mol) 용액을 10개의 20 ml 마이크로웨 이크 튜브에 분배하고 나서, 200초 동안 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 가열하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔류물을 200 ml의 물 중에 녹이고, 75 ml의 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 3.4 g의 2-아미노벤조티아졸-6-올(회색 분말)을 얻었다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+=167.00, 체류시간: 1.07 분.
중간체 2: 4-(6-히드록시벤조티아졸-2-일-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
3 ml의 DMF 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르(276 mg, 1.203 mmol), HATU (549 mg, 1.444 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(187 mg, 1.44 mmol) 용액을 15분 실온에서 교반하였다. 3 ml의 DMF 중에 용해된 2-아미노벤조티아졸-6-올(중간체 1)(200 mg, 1.203 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물(20 ml) 중의 10 % Na2CO3 용액 내로 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 반응 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/ 헵탄 (1/1))으로 정제하여 401 mg의 4-(6-히드록시벤조티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (흰색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 378.0, 체류 시간: 3.9분.
중간체 3: 4-[6-(4-플루오로벤젠-술포닐옥시)-벤조티아졸-2-일카르바모일]피 페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
10 ml의 아세톤 중의 4-(6-히드록시벤조티아졸-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 2) (454 mg, 1.20 mmol), 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(234 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민(320 ㎕) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 반응 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헵탄 (7/3))으로 정제하여 400 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 535.9, 체류 시간: 4.9분.
중간체 4: 4-플루오로벤젠술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
디클로로메탄(4.5 ml) 중의 4-[6-(4-플루오로벤젠술포닐옥시)벤조티아졸-2-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 3) (100 mg, 0.187 mmol) 및 TFA(0.5 ml) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 물 중에 녹이고, 10% Na2CO3 수용액을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 55 mg의 4-플루오로벤젠 술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 435.9, 체류 시간: 3.0분.
실시예 5: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠-술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
0.5 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 4) (50 mg, 0.114 mmol) 및 4-(4-피리드-3-일-이미다졸-1-일)부틸아민 (40.93 mg, 0.459 mmol) 용액을 5분 동안 마이크로웨이브에 의해 130℃로 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS (염기성 매질(pH 9))로 정제하여 해동 건조 후 21 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로-프로판-카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (연노란색 고형물)를 얻었다.
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 505.2, 체류 시간: 2.70 분.
중간체 6: 시클로프로판카르복실산 (6-히드록시-벤조티아졸-2-일)아미드 제조
40 ml의 디메틸포름아미드 중의 2-아미노벤조티아졸-6-올 (중간체 1) (850 mg, 4.6 mmol), 시클로프로판카르복실산 (1.564 g, 18.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 ml, 24.4 mmol) 및 HBTU (4.1 g, 5.53 mmol) 용액을 16시간 동안 실온에서, 자석 막대를 갖춘 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 150 ml의 물을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 893 mg의 시클로프로판카르복실산 2-(시클로-프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다. LC/MS: [M+H]+=303.18, 체류시간=3.53 분. 50 ml의 메탄올 및 5 ml의 물 중의 수산화리튬 일수화물(200 mg, 4.768 mmol) 용액을 이 생성물에 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 2 N 염산 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 100 ml의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로, 그리고 나서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 건조될 때까지 증발시켜 72%의 수율로 500 mg의 시클로프로판카르복실산 (6-히드록시-벤조티아졸-2-일)아미드를 얻었다 (베이지색 분말).
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz) - δ(ppm) :
0.90 내지 1.00 (비분해된 복합체, 4H); 1.98 (비분해된 복합체, 1H); 6.88 (dd, J = 8.5 및 3.0 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 9.51 (넓은 s, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 7: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판-카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
43 ml의 아세톤 중의 시클로프로판카르복실산 (6-히드록시벤조티아졸-2-일)아미드 (중간체 6) (1.81 g, 7.72 mmol), 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 g, 7.72 mmol) 및 트리에틸아민 (2.14 ml, 15.45 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안, 자석 막대를 갖춘 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 및 에틸 에테르로 세정하여 66%의 수율로 1.92 g의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (회백색 분말).
질량: IE: m/z 392 [M+.], m/z 324: [M+.]-COC3H5 , m/z 233: [M+.]-SO2PhF, m/z 165: 324-SO2PhF, m/z 69 (기준 피크): [COC3H5]+.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz) - δ (ppm) :
0.92 내지 1.03 (비분해된 복합체, 4H); 2.02 (비분해된 복합체, 1H); 7.04 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H); 7.54 (비분해된 복합체, 2H); 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.97 (비분해된 복합체, 2H); 12.75 (넓은 s, 1H).
실시예 8: 4-시클로펜틸아미노벤젠술폰산 2-(시클로-프로판-카르보닐-아미 노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조:
0.5 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (50 mg, 127.4 μmol) 및 시클로펜틸아민 (51 ㎕, 0.51 mmol) 용액을 5분 동안 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS(염기성 매질(pH 9))에 의해 정제하여 동결 건조 후 38 mg의 4-시클로-펜틸-아미노-벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 458.0, 체류 시간: 4.39 분.
실시예 9: 4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (100 mg, 0.255 mmol) 및 3-이미다졸-1-일-프로필-아민 (123 ㎕, 1.019 mmol) 용액을 5분 동안 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS(염기성 매질(pH 9))에 의해 정제하여 동결 건조 후 63 mg의 4-(3-이미다졸-1-일프로필-아미노)-벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 498.0, 체류 시간: 2.90 분.
실시예 10: 4-메틸아미노벤젠술폰산 2-(시클로프로판-카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조:
300 ㎕의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (25 mg, 63.71 μmol) 및 메틸아민 (MeOH 중 2N, 200 ㎕) 용액을 3분 동안 마이크로웨이브로 150℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS(염기성 매질(pH 9))로 정제하여 동결 건조 후 6.7 mg의 4-메틸-아미노-벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (베이지색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 404.1, 체류 시간: 3.83 분.
실시예 11: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조:
2 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (100 mg, 255 μmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (91 mg, 1.02 mmol) 용액을 5분 동안 마이크로웨이브로 150℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS(염기성 매질(pH 9))로 정제하여 동결 건조 후 61 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (베이지색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 462.1, 체류 시간: 3.83 분.
실시예 12: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (100 mg, 255 μmol) 및 N,N-디이소프로필-에탄-1,2-디아민 (147 mg, 1.02 mmol) 용액을 10분 동안 마이크로웨이브로 110℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS(염기성 매질(pH 9))로 정제하여 동결 건조 후 66 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로-프로판-카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (베이지색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 517.1, 체류 시간: 2.93 분.
실시예 13: 4-[4-(4-피리드-3-일이미다졸-1-일)부틸아미노]-벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
0.5 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (50 mg, 127.4 μmol) 및 4-(4-피리드-3-일 이미다졸-1-일)부틸아민 (110.2 mg, 0.51 mmol) 용액을 8분 동안 마이크로웨이브로 150℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 정제용 LC/MS(염기성 매질(pH 9))로 정제하여 동결 건조 후 36 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로-프로판-카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (베이지색 고형물).
LC/MS (A2 방법): [M+H]+ = 589.0, 체류 시간: 3.14 분.
중간체 14: (6-히드록시벤조티아졸-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 제조
50 ml의 디클로로메탄 중의 2-아미노벤조티아졸-6-올 (중간체 1) (1.91 g, 11.49 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.52 g, 34.47 mmol), 트리에틸아민 (4.9 ml, 34.47 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (168 mg, 1.38 mmol) 용액을 밤새 실온에서, 자석 막대를 갖춘 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 증발시키고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 에테르로 세정하여 정량적인 수율로 4.2 g의 카르본산 2-tert-부톡시-카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LC/MS: [M+H]+:311.16, 체류 시간: 5.27 분.
110 ml의 메탄올 중의 수산화나트륨(920 mg, 22.8 mmol) 용액을 이 생성물에 첨가하였다. 반응 매질을 초음파 처리에 의해 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 2 N 염산 용액으로 pH 4로 산성화시켰다.
반응 매질을 건조될 때까지 증발시키고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 에테르로 세정하여 77%의 수율로 2.35 g의 (6-히드록시-벤조티아졸-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다(베이지색 분말).
질량: IE: m/z 266 [M+.], m/z 166 (기준 피크): [M+.]-CO2tBu
IR: KBr
3422; 3263; 3091; 2981; 1725; 1608; 1562; 1468; 1278; 1245; 1154; 1049; 862 및 852 cm-1
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz ) -δ (ppm):
1.52 (s, 9H); 6.85 (dd, J = 9.0 및 3.0 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 9.44 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 11.5 (넓은 비분해된 복합체, 1H).
중간체 15: 4-플루오로벤젠술폰산 2-tert-부톡시-카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
65 ml의 아세톤 중의 (6-히드록시벤조티아졸-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 14) (3.61 g, 13.08 mmol), 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (2.56 g, 13.08 mmol) 및 트리에틸아민 (3.63 ml, 26.16 mmol) 용액을 밤새 실온에서, 자석 막대를 갖춘 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여 과하고, 여과물을 건조될 때까지 증발시켰다. 건조 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 62%의 수율로 5.02 g의 4-플루오로벤젠술폰산 2-tert-부톡시-카르보닐-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다(흰색 분말).
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz ) -δ (ppm) :
1.53 (s, 9H); 7.02 (dd, J = 9.0 및 2.5 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 9.0 Hz, 2H); 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.98 (dd, J = 5.0 및 9.0 Hz, 2H); 11.9 (넓은 s, 1H).
중간체 16: 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
10 ml의 디클로로메탄, 및 1 ml의 물 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 15) (1.7 g, 3.60 mmol), 10 ml의 트리플루오로아세트산 (130 mmol) 용액을 2시간 동안 실온에서, 자석 막대를 갖춘 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 에테르로 세정하여 83%의 수율로 트리플루오로아세트산 염(흰색 분말)의 형태로 된 1.31 g의 4-플루오로-벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+:325.13, 체류 시간: 3.12 분.
중간체 17: 4-{[6-(4-플루오로벤젠술포닐옥시)-벤조티아졸-2-일카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
12 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (580 mg, 1.32 mmol), 4-카르복시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (640 mg, 2.63 mmol), HBTU (1.1 g, 2.9 mmol), 및 N,N-디이소프로필아민 (1.2 ml, 6.89 mmol) 용액을 3일 동안 실온에서, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 200 ml의 물을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 나서, 유기 상을 물, 그리고 나서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 100분에 걸쳐 5% 내지 30%의 시클로헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 갖는, 15-35 μ의 다공성을 갖는 50 g의 실리카를 함유하는 바리안(Varian) 플래시 카트리지(flash cartridge) 상에서 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 96%의 수율로 700 mg의 4-{[6-(4-플루오로벤젠술포닐옥시)벤조티아졸-2-일카르바모일]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다(노란색 오일).
LC/MS (A1 방법): [M+H]+:550.11, 체류 시간: 4.14 분.
실시예 18: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
1 단계: 3 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-{[6-(4-플루오로벤젠술포닐옥시)벤조티아졸-2-일-카르바모일]-메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 17) (174 mg, 0.318 mmol), N-이소프로필에틸렌디아민 (97 mg, 0.954 mmol) 및 탄산세슘 (103 mg, 0.318 mmol) 용액을 밤새 90℃에서, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 100 ml의 물을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 나서, 유기 상을 물, 그리고 나서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 50%의 수율로 103 mg의 4-({6-[4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노)-벤젠술포닐옥시]벤조티아졸-2-일카르바모일}-메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (흰색 분말).
2 단계: 디옥산 중의 103 mg의 4-({6-[4-(3-이미다졸-1-일프로필-아미노)-벤젠술포닐옥시]벤조티아졸-2-일카르바모일}메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 2 ml의 디옥산 및 2 ml의 4 N 염산을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디옥산 및 에틸 에테르로 세정하여, 88%의 수율로 110 mg의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸 아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다 (흰색 분말).
질량: LCMS: m/z 532 [M+H]+, m/z 407 (기준 피크): [M+H]+ - C5H10NCH2CO
IR: KBr
3432; 2960; 2793; 2464; 2598; 1560; 1470; 1364; 1162; 1120; 1093; 915; 853 및 753 cm-1
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz ) -δ (ppm) :
1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.48 (m, 2H); 1.83 (넓은 d, J = 12.5 Hz, 2H); 2.12 (비분해된 복합체, 1H); 2.52 (차폐, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.10 (비분해된 복합체, 2H); 3.28 (넓은 d, J = 12.5 Hz, 2H); 3.36 (mt, J = 7.0 Hz, 1H); 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 6.78 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.03 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H); 7.30 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 7.56 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.58 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 8.81 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 9.00 (넓은 비분해된 복합체, 2H); 12.5 (넓은 s, 1H).
실시예 19: 실시예 18에서와 동일한 방법을 사용하고, 다양한 아민들과 합쳐진 전구체(중간체 17)로서 4-{[6-(4-플루오로벤젠술포닐옥시)벤조티아졸-2-일카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 하기 실시예들을 제조하였다. 하기 실시예들에 있어서, 1단계 후에 얻어진 화합물을 유속이 10 ml/분이고, 5% 내지 10%의 디클로로메탄 중의 메탄올 구배를 갖는 5 g의 인터킴 (Interchim) 실리카 (15-35 μ)의 플래시 카트리지 상에서 정제하였다. 이들 실시예들을 하기 표에 나타내었다.
중간체 20: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(8-tert-부톡시-카르보닐아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간체 17의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16)와 Boc-8-아미노카프릴산을 합침으로써, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(8-tert-부톡시-카르보닐아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+:566.01, 체류 시간: 4.21 분.
실시예 21: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
실시예 18의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(8-tert-부톡시카르보닐아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 20)와 N-이소프로필에틸렌디아민을 합침으로써, 4-(2-이소프로필아미노-에틸-아미노)-벤젠-술폰산 2-(8-아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 제조하였다. 1단계로부터 얻어진 화합물인 (4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-tert-부톡시-카르보닐-아미노-옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 4% 내지 15%의 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 갖는 실리카 상에서 정제하였다.
질량: EI: m/z 406: [M+.] - C8H16O, m/z 335: [M+.] - C4H10N, m/z 72 C4H10N (기준 피크).
CI: m/z 548 [M+H]+ (기준 피크), m/z 407: [M+H]+ - C8H16NO
IR: KBr
3426; 2923; 2448; 1717; 1597; 1563; 1472; 1371; 1165; 1092; 911; 857; 755; 574 및 548 cm-1
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400 MHz ) -δ (ppm) :
1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 1.33 (비분해된 복합체, 6H); 1.58 (비분해된 복합체, 2H); 1.67 (비분해된 복합체, 2H); 2.52 (차폐, 2H); 2.79 (비분해된 복합 체, 2H); 3.01 (비분해된 복합체, 2H) ; 3.36 (mt, J = 7.0 Hz, 1H); 3.48 (비분해된 복합체, 2H); 6.78 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.02 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H); 7.30 (비분해된 복합체, 1H); 7.56 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.82 (넓은 비분해된 복합체, 3H); 9.00 (넓은 비분해된 복합체, 2H); 12.45 (넓은 s, 1H).
실시예 22: 실시예 21에서와 동일한 방법을 사용하고, 다양한 아민들과 합쳐진 전구체로서 4-플루오로벤젠술폰산 2-(8-tert-부톡시-카르보닐아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 20)를 사용하여 하기 실시예들을 제조하였다. 이들 실시예들을 하기 표에 나타내었다.
중간체 23: 4-{2-[6-(4-플루오로벤젠술포닐옥시)-벤조티아졸-2-일카르바모일]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
중간쳬 17에 대한 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) 와 N-Boc-4-피페리딘프로피온산을 합침으로써, 4-{2-[6-(4-플루오로-벤젠-술포닐옥시)벤조티아졸-2-일카르바모일]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. LC/MS (A1 방법): [M+H]+:564.16, 체류 시간: 4.24 분.
실시예 24: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드
실시예 18의 방법에 따라, 4-{2-[6-(4-플루오로벤젠-술포닐옥시)-벤조티아졸-2-일카르바모일]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23)와 N,N-디이소프로필아민을 합침으로써, 4-(2-이소프로필-아미노에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-(3-피페리드-4-일프로피오닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 제조하였다. 1단계로부터 얻어진 화합물인 (4-(2-{6-[4-(2-이소프로필아 미노에틸아미노)벤젠-술포닐옥시]-벤조티아졸-2-일카르바모일}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 1% 내지 10%의 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 갖고, 15-35 μ다공성을 갖는 5 g 실리카의 플래시 카트리지 상에서 정제하였다.
질량: LCMS: m/z 546 [M+H]+, m/z 407: [M+H]+ - C5H10NC2H4CO, m/z 274: [M+2H]2+ m/z 294 (기준 피크).
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz ) -δ (ppm) :
1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H); 1.45 내지 1.65 (비분해된 복합체, 3H); 1.81 (넓은 d, J = 12.5 Hz, 2H); 2.52 (차폐, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.07 (비분해된 복합체, 2H); 3.25 (넓은 d, J = 12.5 Hz, 2H); 3.35 (차폐, 1H); 3.45 (비분해된 복합체, 2H); 6.73 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.99 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H); 7.20 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 7.52 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.40 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 8.65 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 8.87 (넓은 비분해된 복합체, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 25: 실시예 24에서와 동일한 방법을 사용하여, 다양한 아민들과 합쳐진 전구체(중간체 23)로서 4-{2-[6-(4-플루오로벤젠-술포닐옥시)-벤조티아졸-2-일카르바모일]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 하기 실시예들을 제조하였다. 이들 실시예들을 하기 표에 나타내었다.
중간체 26: 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
12 ml의 DMSO 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 15) (1 g, 2.32 mmol), 이소부틸아민 (517 mg, 7.07 mmol) 및 탄산세슘 (845 mg, 2.59 mmol) 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 60 ml의 물을 반응 매질에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 세정하여, 80%의 수율로 880 mg의 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (베이지색 고형물).
LC/MS (A1 방법): [M+H]+:478.01, 체류 시간: 4.31 분.
중간체 27: 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
6 ml의 디클로로메탄 및 600 ㎕의 물 중의 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 26) (880 mg, 1.93 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5.7 ml, 74 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 매질을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 세정하여, 52%의 수율로 트리플루오로아세트산 염의 형태로 된 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 고형물).
LC/MS(A1 방법): [M+H]+:378.05, 체류 시간: 3.60 분.
실시예 28: 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
1 단계:
4 ml의 디메틸 포름아미드 중의 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 27) (300 mg, 0.495 mmol), 4-카르복시-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (361 mg, 1.485 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (432 ㎕, 2.475 mmol) 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 그리고 나서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 다이나맥스(Dynamax) C18, 60 Å, 21 x 300 mm 컬럼 상에서 (5분 동안 95/5의 물/아세토니트릴 혼합물로, 5분 동안 5% 내지 40%의 물 중의 구배로, 30분 동안 40% 내지 80%의 물 중의 아세토니트릴 구배로, 5분 동안 80% 내지 95%의 물 중의 아세토니트릴 구배로, 그리고 나서 5분 동안 5/95의 물/아세토니트릴 혼합물로), 20 ml/분의 유속으로 HPLC에 의해 정제하였다. 용매는 각각, 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유하였다. 분획을 매 30초마다 수집하고, 1 ml/분의 유속으로 10분에 걸쳐, 0 내지 100%의 물 중의 아세토니트릴 구배를 갖는 하이퍼실(Hypersil) C18, 4.6 x 50 mm 컬럼 상에서 분석용 HPLC에 의해 모니터링하였다. 용매는 각각, 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 건조될 때까지 농축시켜, 4-{[6-(4-이소부틸아미노-벤젠-술포닐옥시)벤조티아졸-2-일-카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
2 단계: 디옥산 중의 4-{[6-(4-이소부틸아미노-벤젠술포닐옥시)-벤조티아졸-2-일카르바모일]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 182 μmol), 디옥산 (2 ml) 및 4N 염산 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 농축시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 에테르로 세정하여, 64%의 수율로 183 mg의 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다 (흰색 분말).
질량: IE: m/z 502 [M+.], m/z 377: [M+.] - C7H12NO, m/z 212: [SO2PhNHiBu]+. m/z 165: [377 - 212] +., m/z 126: [C7H12NO]+. (기준 피크).
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz ) -δ (ppm) :
0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 1.45 (m, 2H); 1.77 내지 1.88 (비분해된 복합체, 3H); 2.10 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 2.52 (차폐, 2H); 2.83 (m, 2H); 2.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.25 (넓은 d, J = 12.5 Hz, 2H); 6.67 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.00 (dl, J = 9.0 Hz, 1H); 7.15 (매우 넓은 비분해된 복합체, 1H); 7.45 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.62 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 8.85 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 12.5 (넓은 s, 1H)
실시예 29: 실시예 28에서와 동일한 방법을 사용하고, 다양한 아민들과 합쳐진 전구체(중간체 27)로서 4-이소부틸아미노벤젠술폰산 2-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르를 사용하여 하기 실시예들을 제조하였다. 이들 실시예들을 하기 표에 나타내었다.
중간체 30: 티오펜-2-술폰산 2-tert-부톡시-카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
10 ml의 아세톤 중의 (6-히드록시벤조티아졸-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 14) (527 mg, 1.979 mmol), 2-티오펜술포닐 클로라이드 (433 mg, 2.37 mmol) 및 트리에틸아민 (677 ㎕, 4.75 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물, 아세톤, 그리고 나서 에틸 에테르로 세정하여, 76%의 수율로 621 mg의 티오펜-2-술폰산 2-tert-부톡시-카르보닐-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (연회색 분말).
LC/MS: [M+H]+=412.98, 체류 시간: 3.99 분.
중간체 31: 티오펜-2-술폰산 2-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
15 ml의 디클로로메탄 및 600 ㎕의 물 중의 티오펜-2-술폰산 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 30) (1.5 g, 3.63 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (15 ml, 196 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 농축시켜, 76%의 수율로 트리플루오로아세트산 염(오일) 형태로 된 900 mg의 티오펜-2-술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+:313, 체류 시간: 3.11 분.
실시예 32: 티오펜-2-술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물 제조
1 단계: 4 ml의 디메틸 포름아미드 중의 티오펜-2-술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 31) (80 mg, 0.256 mmol), Boc-이소니페코틴산 (176 mg, 0.768 mmol) HBTU (291 mg, 0.768 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (223 ㎕, 1.28 mmol) 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 30 ml의 물을 반응 매질에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 4-[6-티오펜-2-술포닐옥시)벤조티아졸-2-일-카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LC/MS:[M+H]+:523.96, 체류 시간: 4.00 분.
2 단계: 1.5 ml의 디클로로메탄 및 100 ㎕의 물 중의 4-[6-티오펜-2-술포닐옥시)벤조티아졸-2-일 카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산 (1.5 ml) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 500 ㎕의 DMSO 중에 녹이고, 샘플을 정제용 LC/MS로 정제하여(방법 B), 3 mg의 티오펜-2-술폰산 2-[(피페리딘-4-카르보닐)아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물을 얻었다.
LC/MS: [M+H]+:423.97, 체류 시간: 2.74 분.
실시예 33: 실시예 32에서와 동일한 방법을 사용하고, 다양한 아민과 합쳐진 전구체(중간체 31)로서 티오펜-2-술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 사용하여 하기 실시예들을 제조하였다. 이들 실시예들을 하기 표에 나타내었다; LC/MS는 A1 방법에 따라 수행되었다.
중간체 34: 4-(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-벤젠-술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
5 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (100 mg, 0.225 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 (395 ㎕, 2.25 mmol) 용액을 20분 동안 "엠리스(Emrys)TM 옵티마이저(Optimizer) 기기"를 사용하여 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 가열하였다. 반응 조생성물을 50 ml의 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 얻어지는 용액을 50 ml의 물로 5회 세정하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 100 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸-아미노)벤젠술폰산 2-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+ = 449.22, 체류 시간: 2.36 분.
중간체 35: 3-{6-[4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)-벤젠-술포닐옥시]-벤조티아졸-2-일카르바모일}아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
68 mg의 아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르, 256 mg의 HBTU 및 235 ㎕의 DIEA를 5 ml의 디메틸 포름아미드 중의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34) (100 mg, 0.225 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 매질을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 700 mg의 조 오일(crude oil)을 얻었다. 이 오일을 20 g의 실리카 상에서의, 유속이 10 ml/분인 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중의 용리에 의해 정제하여, 39 mg의 3-{6-[4-(2-디이소프로필아미노-에틸-아미노)-벤젠-술포닐옥시]벤조티아졸-2-일카르바모일}아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LC/MS: [M+H]+: 632.11 체류 시간: 3.00 분. A1 방법.
중간체 36: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)-벤젠-술폰산 2-(8-tert-부톡시카르보닐아미노-옥타노일아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 정제
175 mg의 8-tert-부톡시카르보닐아미노옥탄산, 256 mg의 HBTU 및 235 ㎕의 DIEA를 5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸-아미노)-벤 젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34) (100 mg, 0.225 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 매질을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 338 mg 의 조 오일을 얻었다. 이 오일을 10 g의 실리카 상에서의, 유속이 10 ml/분인 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중의 용리에 의해 정제하여, 153 mg의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-tert-부톡시카르보닐-아미노-옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
LC/MS: [M+H]+: 690.33 체류 시간: 3.25 분. A1 방법.
중간체 37: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠-술폰산 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜탄-카르보닐)아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조.
155 mg의 1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜탄카르복실산, 256 mg의 HBTU 및 235 ㎕의 DIEA를 5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-(2-디이소-프로필-아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34) (100 mg, 0.225 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시 켜, 720 mg 의 조 오일을 얻었다. 이 오일을 10 g의 실리카 상에서의, 유속이 10 ml/분인 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중의 용리에 의해 정제하여, 120 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸-아미노)-벤젠-술폰산 2-[(1-tert-부톡시카르보닐 아미노시클로-펜탄-카르보닐)-아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
LC/MS: [M+H]+: 660.56 체류 시간: 3.11 분. A1 방법.
중간체 38: 4-({6-[4-(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-벤젠-술포닐옥시]벤조티아졸-2-카르바모일}메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
164 mg의 4-카르복시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 256 mg의 HBTU 및 235 ㎕의 DIEA를 5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34) (100 mg, 0.225 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 매질을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 380 mg 의 조 오일을 얻었다. 이 오일을 10 g의 실리카 상에서의, 유속이 10 ml/분인 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중의 용리에 의해 정제하여, 90 mg의 4-({6-[4-(2-디이소프로필-아미노-에틸-아미노)-벤젠-술포닐옥시]벤조티아졸-2-카르바모일}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LC/MS: [M+H]+: 674.57 체류 시간: 3.11 분. A1 방법.
실시예 39: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-[(아제티딘-3-카르보닐)아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
1.5 ml의 염산 디옥산을 1.5 ml의 디옥산 중의 39 mg의 3-{6-[4-(2-디이소-프로필아미노-에틸아미노)-벤젠-술포닐옥시]벤조티아졸-2-일-카르바모일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 35) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에서 증발시켜 49 mg의 오일을 얻고, 이를 LC/MS로 정제하여 9.7 mg의 4-(2-디이소-프로필-아미노-에틸아미노)벤젠술폰산 2-[(아제티딘-3-카르보닐)-아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
MS: DCI: m/z=532 [M+H]+
ES+: m/z=532 [M+H]+; m/z=266.8 [M+2H]++
실시예 40: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조.
3 ml의 염산 디옥산을 3 ml의 디옥산 중의 153 mg의 3-{6-[4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠-술포닐옥시]벤조티아졸-2-일-카르바모일}-아제티딘-1-카 르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 36) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에서 증발시켜 152 mg의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(8-아미노옥타노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
MS: DCI: m/z=590 [M+H]+
ES+: m/z=590 [MH]+; m/z=295.95 [M+2H]++
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz) - δ(ppm) :
1.20 내지 1.38 (비분해된 복합체, 16H); 1.42 내지 1.68 (비분해된 복합체, 6H); 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.74 (비분해된 복합체, 4H); 3.16 (비분해된 복합체, 2H); 3.50 내지 3.80 (비분해된 복합체, 2H); 6.71 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.96 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.51 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.68 (넓은 s, 1H); 7.85 (넓은 비분해된 복합체, 3H); 9.98 (비분해된 복합체, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 41: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-[(1-아미노시클로펜탄카르보닐)아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
3 ml의 염산 디옥산을 3 ml의 디옥산 중의 120 mg의 4-(2-디이소프로필아미노에틸-아미노)벤젠술폰산 2-[(1-tert-부톡시카르보닐-아미노-시클로-펜탄-카르보 닐)-아미노]벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 37) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에서 증발시켜 90 mg의 오일을 얻고, 이를 LC/MS로 정제하여 32 mg의 4-(2-디이소프로필아미노에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-[(1-아미노시클로펜탄카르보닐)-아미노]-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 + AcOD 1 방울, 300 MHz ) - δ(ppm) :
1.26 (d, J = 6.5 Hz, 12H); 1.85 내지 2.02 (비분해된 복합체, 6H); 2.35 (비분해된 복합체, 2H); 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.68 (mt, J = 6.5 Hz, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.98 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H); 7.55 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.85 (d, J =2.5 Hz, 1H).
실시예 42: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
3 ml의 염산 디옥산을 3 ml의 디옥산 중의 90 mg의 4-({6-[4-(2-디이소프로필아미노에틸-아미노)-벤젠-술포닐옥시]벤조티아졸-2-카르바모일}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 38) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에서 증발시켜 90 mg의 오일을 얻고, 이를 LC/MS로 정제하여 101 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노에틸아미노)-벤젠-술폰 산 2-(2-피페리드-4-일아세틸-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
LC/MS: [M+H]+: 574.23 체류 시간: 2.24 분. A1 방법.
MS: DCI: m/z=574 [MH+]
ES+: m/z=574 [MH+]; m/z=287.9 [(M+2H)/2]+
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 + AcOD 1 방울, 383 K(110℃), 400 MHz ) - δ(ppm) :
1.33 (d, J = 7.0 Hz, 12H); 1.42 내지 1.58 (비분해된 복합체, 2H); 1.85 내지 1.95 (비분해된 복합체, 2H); 2.15 (비분해된 복합체, 1H); 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 2.87 내지 2.97 (비분해된 복합체, 2H); 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.24 내지 3.32 (비분해된 복합체, 2H); 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.65 내지 3.75 (비분해된 복합체, 2H); 6.75 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.08 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H); 7.58 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 43: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아세틸-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
28 mg의 아세트산, 177.5 mg의 HBTU 및 163 ㎕의 DIEA를 4 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노-벤조티아졸- 6-일 에스테르 (중간체 34) (70 mg, 0.156 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 130 mg의 조 오일을 얻었다. 이 오일을 LC/MS로 정제하여 15 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸-아미노)벤젠술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
IR: 3420; 2989; 2680; 1674; 1599; 1542; 1452; 1367; 1268; 1202; 1176; 1161; 1134; 1094; 914; 851; 831; 753; 720 및 579 cm-1
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz ) - δ(ppm) :
1.30 (d, J = 6.5 Hz, 12H); 2.22 (s, 3H); 3.23 (비분해된 복합체, 2H); 3.51 (비분해된 복합체, 2H); 3.72 (비분해된 복합체, 2H); 6.74 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.90 (넓은 비분해된 복합체, 1H); 7.03 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.56 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 8.46 (비분해된 복합체, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 43a: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠-술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조:
10 ml의 디클로로메탄 중의 57 mg (0.557 mmol)의 아세트산 무수물 및 216 mg (1.671 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민이 있는 용액으로서의 250 mg(0.557 mmol)의 4-(2-디이소프로필-아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34)로부터 실시예 43a를 합성하였다. 반응 매질을 밤새 교반하고 나서, 동량의 아세트산 무수물 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 2회 첨가하고, 실온에서 3일 동안 계속 반응시켰다. 그리고 나서, 50 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 매질을 물로 세정하였다. 2 N 염산 용액을 유기 상에 pH 3까지 첨가하고 나서, 얻어진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜, 48%의 수율로 140 mg의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
질량: ES m/z=491 MH+ 기준 피크
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스(Bruker Avance) DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.90 내지 1.35 (m, 12H); 2.20 (s, 3H); 3.18 (넓은 m, 2H); 3.53 (넓은 m, 2H); 3.60 내지 3.77 (넓은 m, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.00 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.04 (넓은 m, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 9.09 (넓은 m, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
IR:KBr
3427; 2978; 2658; 1693; 1598; 1542; 1452; 1367; 1267; 1160; 1093; 913; 850 및 578 cm-1
실시예 44: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-메톡시-아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르
42.1 mg의 메톡시아세트산, 177.5 mg의 HBTU 및 163 ㎕의 DIEA를 4 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34) (70 mg, 0.156 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 98 mg의 조 오일을 얻었다. 이 오일을 LC/MS로 정제하여 47.8 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
IR: 3390; 2993; 2666; 1674; 1599; 1541; 1452; 1365; 1269; 1202; 1175; 1161; 1125; 1094; 914; 852; 830; 757; 720 및 570 cm-1
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 300 MHz ) - δ(ppm) :
1.29 (d, J = 6.5 Hz, 12H); 3.23 (비분해된 복합체, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.52 (비분해된 복합체, 2H); 3.72 (넓은 비분해된 복합체, 2H); 4.22 (s, 2H); 6.75 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.90 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.05 (dd, J = 9.0 및 2.5 Hz, 1H); 7.55 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.48 (비분해된 복합체, 1H); 12.35 (s, 1H).
실시예 44a: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠-술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조:
실시예 44의 방법에 따라 실시예 44a를 합성하였는 바, 750 mg(1.672 mmol)의 4-2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34)로부터 출발하여, 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠-술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 조물질을 얻었다. 이 생성물을 1 ml의 메탄올 및 3 ml의 디옥산 중에 용해시켰다. 4 ml의 디옥산/4 N HCl을 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 실온에서 교반하고 나서, 건조될 때까지 증 발시켰다. 얻어진 잔류물을 0 내지 10%의 디클로로메탄 중의 메탄올 구배로 20 g의 첫 번째 실리카 카트리지 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물이 90%의 순도를 갖고 있었기 때문에, 두 번째 정제는 20 ml/분의 유속으로 1 시간 30분에 걸쳐 0 내지 10%의 디클로로메탄 중의 메탄올 구배로 50 g의 실리카 카트리지 상에서 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조될 때까지 농축시킨 후, 22%의 수율로 205 mg의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠-술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
질량: ES m/z=521 MH+ 기준 피크
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.80 내지 1.40 (m, 12H); 2.90 내지 3.70 (부분 차폐 m, 6H); 3.38 (s, 3H); 4.20 (s, 2H); 6.68 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.00 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.49 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 12.35 (넓은 s, 1H).
IR:KBr
3388; 2965; 2653; 1704; 1598; 1539; 1451; 1363; 1160; 1093; 914; 852; 754 및 567 cm-1
실시예 45: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로-펜탄카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르.
42.1 mg의 메톡시아세트산, 177.5 mg의 HBTU 및 163 ㎕의 DIEA를 4 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 34) (70 mg, 0.156 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 135 mg의 조 오일을 얻었다. 이 오일을 LC/MS로 정제하여 55.2 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
IR: 3423; 2968; 2672; 1673; 1599; 1541; 1451; 1365; 1261; 1202; 1175; 1161; 1137; 1094; 916; 852; 829; 752; 720 및 568 cm-1
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 + AcOD 1 방울, 300 MHz ) - δ(ppm) :
1.27 (d, J = 6.5 Hz, 12H); 1.52 내지 1.80 (비분해된 복합체, 7H); 1.90 (비분해된 복합체, 1H); 2.97 (mt, J = 7.5 Hz, 1H); 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.69 (mt, J = 6.5Hz, 2H); 6.71 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.04 (dd, J = 9.0 및 2.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
중간체 46: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노헥사노일 아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 DMF 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16, 브레벳(brevet) 벤조티아졸_V2) (0.15 g, 0.46 mmol), BOC-6-아미노헥산산 (0.128 g, 0.555 mmol), HATU (0.211 g, 0.555 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (95 ㎕, 0.555 mmol) 용액을 5시간 동안 약 60℃(ext.)에서, 자석 막대를 갖춘 20 ml 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다.
반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, N 염산 용액, 그리고 나서 물로 세정하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 나서, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 97/3 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 혼합물로 용리하는, 바이오티지(Biotage) 카트리지(40 g의 실리카) 상에서 콰드(Quad) 12/25를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 0.199 g의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노헥사노일-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 80%의 수율로 회수하였다.
중간체 47: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)-벤젠-술폰산 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노헥사노일아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
4 ml의 NMP 중의 0.194 g의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(6-tert-부톡시-카르보닐-아미노-헥사노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (0.194 g, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 (0.33 ml, 1.8 mmol) 용액을 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 조생성물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 나서, 증발시켜 1.8 g(노란색 액체)을 얻었다. 이 물질을 93/7 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 용리하는, 실리카 60 (40-63 ㎛) 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 용매를 증발시킨 후, 검(0.215 g)을 얻었으며, 이를 물로 연화처리하였다. 물을 제거하고 나서, 검을 톨루엔 중에 녹이고, 건조될 때까지 증발시켜, 54%의 수율로 0.13 g의 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸아미노)벤젠술폰산 2-(6-tert-부톡시카르보닐-아미노-헥사노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
실시예 49: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(6-아미노헥사노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조.
0.12 g의 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(6-tert-부톡시-카르보닐-아미노헥사노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 자석 막대를 갖춘 10 ml 둥근바닥 플라스크 내의 2 ml의 EtOAc 중에 위치시킨 후, EtOAc에 용해된 0.5 ml의 염산을 적가하였다. 검이 형성되었고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 매질을 물 중에 녹이고, 28% 수성 암모니아를 이용하여 pH 8로 맞추었아. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고 나서, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 건조될 때까지 증발시켜 0.1 g의 흰색 분말을 얻었고, 이를 5 ml의 메탄올 중에 용해시키고 나서, EtOAc 중에 용해된 염산을 이용하여 pH 2로 맞추었다. 현탁액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 5 ml의 물 중에 녹이고 나서, 동결 건조시켜 91 mg의 4-(2-디이소프로필-아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(6-아미노헥사노일-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다 (수율은 80%).
중간체 50: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(7-tert-부톡시-카르보닐아미노헵타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간쳬 46의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16, 브레벳벤조티아졸_V2)와 BOC- 7-아미노- 헵탄산의 작용을 통해, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(7-tert-부톡시카르보닐아미노헵타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하여, 0.164 g의 생성물을 얻었다.
중간체 51: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)-벤젠-술폰산 2-(7-tert-부톡시카르보닐-아미노헵타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간체 47의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(7-tert-부톡시카르보닐아미노헵타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르와 N,N-디이소프로필에틸렌디아민의 작용을 통해, 4-(2-디이소프로필-아미노-에틸-아미노)-벤젠-술폰산 2-(7-tert-부톡시카르보닐-아미노-헵타노일아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 생성물을 95/5 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 용리하는 바이오티지 컬럼(8 g의 실리카) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 86 mg의 생성물을 얻었다 (수율은 44%).
실시예 52: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(7-아미노헵타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조.
중간쳬 49의 방법에 따라, EtOAc 중에 용해된 염산의 존재 하에서의 4-(2-디이소프로필아미노-에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-(7-tert-부톡시카르보닐아미노헵타노일-아미노)-벤조-티아졸-6-일의 가수분해를 통해, 4-(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-벤젠-술폰산 2-(7-아미노헵타노일아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 제조하여 47 mg의 히드로클로라이드를 얻었다 (수율은 77%).
실시예 53: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
4.5 ml의 NMP 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 53, 브레벳 벤조티아졸_V2) (145 mg, 0.37 mmol) 및 N-이소프로필에틸렌디아민 (233 ㎕, 1.85 mmol) 용액을 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 조생성물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세정하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 나서, 건조될 때까지 증발시켰다. 165 mg의 조생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 8 g AIT 컬럼, 용리액: 90/10/1 CH2Cl2/-MeOH/-NH4OH. 얻어진 고형물 (96 mg)을 EtOAc 중에 용해시키고 나서, EtOAc 중에 용해된 염산으로 pH 2로 맞추었다. 현탁액을 건조될 때까지 증발시키고, 5 ml의 물 중에 녹이고 나서, 동결 건조시켜 76 mg의 4-(2-이소프로필아미노-에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-(시클로-프로판-카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
중간체 54: 플루오로벤젠술폰산 2-이소부티릴-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간체 46의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16, 브레벳벤조티아졸_V2)와 이소부티르산의 작용을 통해, 4-플루오로벤젠술폰산 2-이소부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 반응 조생성물을 에틸 에테르로부터 결정화하고, 흡입 여과한 후 0.17 g의 무색 고형물을 단리하였다 (수율은 86%).
실시예 55: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-이소부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
실시예 53의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-이소부티릴아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르와 N,N-디이소프로필에틸렌디아민의 작용을 통해, 2,4-(2-디이소프로필아미노-에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-이소부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 제조하였다. 반응 조생성물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 나서, 증발시켰다: 0.327 g의 조생성물을 얻었고, 이를 90/10 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 용리하는, 바이오티지 실리카 (40 g)의 컬럼 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 얻어진 오일을 헵탄으로부터 결정화하였다. 생성물을 5 ml의 EtOAc 중에 재용해시키고 나서, EtOAc 중의 염산 용액을 pH 2까지 적가하였다.
히드로클로라이드를 흡입 여과하고, EtOAc로 세정하고 나서, 40℃에서 진공 건조시켰다. 0.112 g의 4-(2-디이소프로필아미노-에틸-아미노)벤젠-술폰산 2-이소부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 단리하였다 (수율은 42%).
중간체 56: 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐-아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간체 46의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16, 브레벳 벤조티아졸_V2)와 프로피온산의 작용을 통해, 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 0.397 g의 생성물을 93%의 수율로 얻었다.
실시예 57: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조.
실시예 53의 방법에 따라, 150℃에서 마이크로웨이브에 의해 10분 동안 가열함으로써, 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르와 N,N-디이소프로필에틸렌디아민의 작용을 통해, 4-(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 정제 후에, 0.09 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다 (수율은 45%).
실시예 58: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)-벤젠-술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
실시예 53의 방법에 따라, 150℃에서 마이크로웨이브에 의해 20분 동안 가열함으로써, 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르와 1-아미노-2-메틸프로판 -2-올의 작용을 통해, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필-아미노)-벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 정제 후에, 0.096 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다 (수율은 50%).
중간체 59: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로부탄카르보닐-아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르
중간체 46의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르와 시클로부탄카르복실산의 작용을 통해, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로부탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다.
실시예 60: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로부탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
실시예 53의 방법에 따라, 150℃에서 마이크로웨이브에 의해 10분 동안 가열함으로써, 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르와 N,N-디이소프로필에틸렌디아민의 작용을 통해, 4-(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-벤젠술폰산 2-(시클로부탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 정제 후에, 0.054 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다 (수율은 18%).
중간체 61: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일-프로피오닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조.
중간체 46의 방법에 따라, 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르와 3-(3-피리딜)프로피온산의 작용을 통해, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 생성물을 정량적인 수율로 얻었다.
실시예 62: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조.
실시예 7의 방법에 따라, 150℃에서 마이크로웨이브에 의해 10분 동안 가열함으로써, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일-프로피오닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르와 N,N-디이소프로필에틸렌디아민의 작용을 통해, 4-(2-디이소프로필아미노에틸-아미노)-벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 정제 후에, 0.045 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다 (수율은 23%).
실시예 63: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠-술폰산 2-(3-피리드-3-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조.
실시예 53의 방법에 따라, 150℃에서 마이크로웨이브에 의해 20분 동안 가열함으로써, 4-플루오로벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르와 1-아미노-2-메틸프로판-2-올의 작용을 통해, 4-(2-히드록시-2-메틸-프로필-아미노)벤젠술폰산 2-(3-피리드-3-일프로피오닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 제조하였다. 정제 후에, 0.104 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 얻었다 (수율은 52%).
중간체 64: 4-플루오로벤젠술폰산 2-아세틸아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (101.2 mg, 0.312 mmol), 아세트산 (56.2 mg, 0.936 mmol), HBTU (355 mg, 0.936 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (326 ㎕, 1.872 mmol) 용액을 실온에서 20시간 동안, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교 반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 혼합물이 있는 다공성(15-35 μ) 실리카 5g을 함유하는 바리안 플래시 카트리지 상에서 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 58%의 수율로 66 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (노란색 오일). LC/MS (A1 방법): [M+H]+: 367.14, 체류 시간: 3.50 분.
실시예 65: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 64) (66 mg, 0.180 mmol), N-이소프로필에틸렌디아민 (55.2 mg, 0.540 mmol) 및 탄산세슘 (58.6 mg, 0.180 mmol) 용액을 80℃에서 밤새, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 나서, 유기 상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. LC/MS에 의해 정제된 잔류물은 53$의 수율로 43 mg의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 분말).
LC/MS (A1 방법): [M+H]+: 449.35, 체류 시간: 3.28 분.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
TFA로 염화된 생성물이라고 강하게 추정됨:
1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.20 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.20 내지 3.35 (차폐 m, 1H); 3.41 (m, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 6.93 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.01 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.30 (넓은 m, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
중간체 66: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(2-메톡시-아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (101.2 mg, 0.312 mmol), 메톡시아세트산 (84.3 mg, 0.936 mmol), HBTU (355 mg, 0.936 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (326 ㎕, 1.872 mmol) 용액을 실온에서 20시간 동안, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 혼합물이 있는 다공성(15-35 μ) 실리카 5g을 함유하는 바리안 플래시 카트리지 상에서 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 72%의 수율로 89 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-부트 -3-엔오일 아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (노란색 오일). LC/MS (A1 방법): [M+H]+: 397.11, 체류 시간: 3.59 분.
실시예 67: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 66) (89 mg, 0.224 mmol), N-이소프로필에틸렌디아민 (68.7 mg, 0.672 mmol) 및 탄산세슘 (73 mg, 0.224 mmol) 용액을 80℃에서 밤새, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 나서, 유기 상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. LC/MS로 정제된 잔류물로부터 43%의 수율로 46.6 mg의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 분말).
LC/MS (A1 방법): [M+H]+: 479.35, 체류 시간: 3.33 분.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
TFA로 염화된 생성물이라고 강하게 추정됨:
1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.07 (넓은 t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.15 내지 3.35 (차폐 m, 1H); 3.38 (s, 3H); 3.41 (m, 2H); 4.20 (s, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 6.93 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.10 내지 8.45 (넓은 m, 2H); 12.0 내지 12.5 (매우 넓은 m, 1H).
중간체 68: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로펜탄 카르보닐아미노)벤조티아 졸-6-일 에스테르 정제
5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (101.2 mg, 0.312 mmol), 시클로펜탄카르복실산 (53.4 mg, 0.936 mmol), HBTU (355 mg, 0.936 mmol) 및 N,N-디이소프로필-아민 (326 ㎕, 1.872 mmol) 용액을 실온에서 20시간 동안, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 혼합물이 있는 다공성(15-35 μ) 실리카 5g을 함유하는 바리안 플래시 카트리지 상에서 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 68%의 수율로 90 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로펜탄 카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (노란색 오일). LC/MS (A1 방법): [M+H]+: 421.13, 체류 시간: 4.05 분.
실시예 69: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로펜탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(2-메톡시아세틸아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 68) (90 mg, 0.214 mmol), N-이소프로필에틸렌디아민 (65.6 mg, 0.642 mmol) 및 탄산세슘 (69.7 mg, 0.214 mmol) 용액을 80℃에서 밤새, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 나서, 유기 상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. LC/MS로 정제된 잔류물로부터 24%의 수율로 26.2 mg의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-(시클로펜탄카르보닐-아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다 (흰색 분말).
LC/MS (A1 방법): [M+H]+: 503.39, 체류 시간: 3.68 분.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
TFA로 염화된 생성물이라고 강하게 추정됨:
1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.50 내지 1.80 (m, 6H); 1.82 내지 1.98 (m, 2H); 2.98 (m, 1H); 3.04 (m, 2H); 3.15 내지 3.55 (m, 3H); 6.71 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 6.92 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.65 내지 7.70 (m, 2H); 8.05 내지 8.45 (매우 넓은 m, 2H); 12.4 (넓은 m, 1H).
중간체 70: 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
6.5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (500 mg, 1.14 mmol), 프로피온산 (253 mg, 3.42 mmol), HBTU (1.23 g, 3.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (737 mg, 5.7 mmol) 용액을 실온에서 밤새, 자석 막대를 갖춘 테스트 튜브에서 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 증발시켰다. 건조 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물로 세정하였다. 그리고 나서, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 증발시켰다. 얻어진 오일을 35 ml의 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고 나서, 0.07% 트리플루오로아세트산으로 보충된, 물 중의 0.07% 트리플루오로아세트산으로 보충된 5% 내지 95% 아세토니트릴 구배로 52분에 걸쳐 뉴클레오두르(Nucleodur) C18, 100 Å 10 ㎛ 역상 컬럼 상에서 정제용 HPLC에 의해 7회 정제하였다. 유속은 70 ml/분이었다. 투명한 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜, 69%의 수율로 300 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 2.50 (부분 차폐 m, 2H); 7.01 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.51 (넓은 t, J = 9.0 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.94 (넓은 dd, J = 5.5 및 9.0 Hz, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 71: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물 제조
4 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 70) (300 mg, 0.789 mmol), N-이소프로필에틸렌디아민 (242 mg, 2.37 mmol) 및 탄산세슘 (256 mg, 0.789 mmol) 용액을 7시간 30분 동안 교반하면서 80℃, 그리고 나서 2일 동안 실온에서 유지시켰다. 반응 매질을 여 과하고, 8 ml의 디메틸 술폭시드로 세정하였다. 예상되는 생성물을 중간체 70에서와 동일한 조건 하에서 정제용 HPLC로 3회 정제하였다. 56%의 수율로 205 mg의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-프로피오닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물을 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
1.11 (t, J = 7.5
Hz
, 3H); 1.22 (d, J = 6.5
Hz
, 6H); 2.45 내지 2.54 (부분 차폐 m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.22 내지 3.47 (부분 차폐 m, 3H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0
Hz
, 2H); 6.93 (넓은 t, J = 6.0
Hz
, 1H); 7.02 (
dd
, J = 2.5 및 8.5
Hz
, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0
Hz
, 2H); 7.67 (d, J = 8.5
Hz
, 1H); 7.69 (d, J = 2.5
Hz
, 1H); 8.22 내지 8.38 (넓은 m, 2H); 12.35 (넓은 s, 1H).
중간체 72: 4-
플루오로벤젠술폰산
2-
부티릴아미노
-
벤조티아졸
-6-일 에스테르 제조
중간쳬 70에 대한 방법에 따라, 중간체 72를 부티르산을 사용하여 합성하였다. 80 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-부티릴아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르를 18%의 수율로 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.48 (부분 차폐 m, 2H); 7.01 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.51 (넓은 t, J = 9.0 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.93 (넓은 dd, J = 5.5 및 9.0 Hz, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 73: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물 제조
실시예 71의 방법에 따라, 중간체 72와 N-이소프로필에틸렌디아민을 사용하여 실시예 73을 얻었다. 37 mg의 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물을 36%의 수율로 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 1.63 (m, 2H); 2.47 (부분 차폐 t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.20 내지 3.37 (차폐 m, 1H); 3.41 (m, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.94 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.32 (넓은 m, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
중간체 74: 4-플루오로벤젠술폰산 2-이소부티릴-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간체 70에 대한 방법에 따라, 이소부티르산을 사용하여 중간체 74를 합성하였다. 75 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-이소부티릴-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 17%의 수율로 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
1.14 (d, J = 7.0
Hz
, 6H); 2.79 (m, 1H); 7.02 (
dd
, J = 2.5 및 8.5
Hz
, 1H); 7.51 (넓은 t, J = 9.0
Hz
, 2H); 7.68 (d, J = 8.5
Hz
, 1H); 7.79 (d, J = 2.5
Hz
, 1H); 7.93 (넓은
dd
, J = 5.5 및 9.0
Hz
, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예
75: 4-(2-
이소프로필아미노에틸아미노
)벤젠술폰산 2-
이소부티릴아미노벤조티아졸
-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물 제조
실시예 71의 방법에 따라, 중간체 74와 N-이소프로필에틸렌디아민을 사용하여 실시예 75를 얻었다. 49 mg의 4-(2-이소프로필-아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-이소부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물을 44%의 수율로 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 2.79 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 3.25 내지 3.37 (차폐 m, 1H); 3.41 (m, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.93 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.64 내지 7.70 (m, 2H); 8.30 (넓은 m, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
중간체 76: 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로부탄-카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
중간체 70에 대한 방법에 따라, 시클로부탄카르복실산을 사용하여 중간체 76을 합성하였다. 185 mg의 플루오로벤젠술폰산 2-(시클로부탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 40%의 수율로 얻었다.
실시예 77: 4-(2-이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 (2-시클로부탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물 제조
실시예 71의 방법에 따라, 중간체 76과 N-이소프로필에틸렌디아민을 사용하여 실시예 77을 얻었다. 41 mg의 4-(2-이소프로필-아미노에틸아미노)벤젠술폰산 (2-시클로부탄카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물을 37%의 수율로 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화 학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
1.22 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 1.84 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.10 내지 2.30 (m, 4H); 3.07 (m, 2H); 3.20 내지 3.47 (차폐 m, 4H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.97 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.01 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.27 내지 8.44 (넓은 m, 2H); 12.3 (넓은 s, 1H).
중간체 78: 4-플루오로벤젠술폰산 2-부티릴아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
5.5 ml의 디메틸포름아미드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 16) (359 mg, 1.107 mmol), 부티르산 (146 mg, 1.66 mmol), HATU (631 mg, 1.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.286 ml, 1.66 mmol) 용액을 60℃에서 8시간 동안, 자석 막대를 갖춘 20 ml 둥근바닥 플라스크에서 교반하고 나서, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 그리고 나서 0.1 N 염산 용액으로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건 조시키고, 여과하고 나서, 건조될 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물(567 mg의 연노란색 고형물)을 9/1 톨루엔/이소프로판올 혼합물로 용리하는, 40 g 바이오티지 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 239 mg의 4-플루오로벤젠술폰산 2-부티릴아미노-벤조티아졸-6-일 에스테르를 55%의 수율로 얻었다 (흰색 고형물).
질량:
LC/MS: m/z 395: [M+H]+, m/z 393: [M-H]-
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz), 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.9ns 1 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.47 (부분 차폐 t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.01 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.51 (넓은 t, J = 9.0 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.93 (dd, J = 6.0 및 9.0 Hz, 2H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 79: 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
3 ml의 N-메틸 피롤리돈 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 78) (100 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 (185 ㎕, 1.01 mmol) 용액을 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 10분 동안, 자석 막대가 갖춰진 5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 나서, 건조될 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 머크(Merck) 실리카(40-63 ㎛) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 41 mg의 무색 오일(건조시 결정화됨)을 얻었다. 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 나서, 4 N 염산을 디옥산 중의 용액으로서 첨가하였다. 매질을 침전시키고, 농축하고, 물 중에 녹이고 나서, 밀렉스(Milex) 45 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 용액을 침전시키고, 진공 여과하고 나서 40℃에서 진공 건조시킨 후에 31 mg(28% 수율)의 4-(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
질량:
IE: m/z 114: (C3H7)2NCH2+ (기준 피크) 분자 이온 부재.
IC: m/z 519 [M+H]+ (기준 피크).
LC/MS: m/z 519 [M+H]+, m/z 517: [M-H]-
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.20 내지 1.32 (넓은 m, 12H); 1.63 (m, 2H); 2.42 내지 2.55 (부분 차폐 t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.69 (넓은 m, 2H); 6.72 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.97 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.53 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.63 내지 7.69 (m, 2H); 8.78 (넓은 m, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
실시예 80: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠-술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
3 ml의 N-메틸 피롤리돈 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 78) (135 mg, 0.34 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (153 mg, 1.718 mmol) 용액을 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 20분 동안, 자석 막대가 갖춰진 5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20 ml), 물로 세정하였다(4 x 25 ml). 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 나서, 건조될 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 9/1 에틸 아세테이트 /시클로헥산 혼합물로 용리하는, 8 g 15-35 ㎛ AIT 컬럼 상에서, 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 55 mg의 무색 고형물을 얻었다. 생성물을 최소량의 디옥산 중에 용해시키고 나서, 디옥산 중에 용해된 4 N 염산을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 흡입 여과하고, 디옥산으로 세정하고 나서, 40℃에서 진공 건조시켜 42 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-부티릴아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다 (수율은 25%).
질량:
IE: m/z 463: [M+.], m/z 228: [M+.]-SO2PhNCH2C3H7O
IC: m/z 464: [M+H]+
LC/MS: m/z 464: [M+H]+, m/z 462: [M-H]-
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz), 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) : 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.15 (s, 6H); 1.66 (m, 2H); 2.46 내지 2.59 (부분 차폐 m, 2H); 3.04 (s, 2H); 6.76 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.98 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.42 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
중간체 81: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠-술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
5 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 15) (300 mg, 0.707 mmol), 탄산세슘 (230 mg, 0.707 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판 -2-올 (126 mg, 1.414 mmol) 용액을 72시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 마지막으로 건조될 때까지 증발시켜 290 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르를 83%의 수율로 얻었다.
중간체 82: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠-술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물 제조
10 ml의 디클로로메탄 및 100 ㎕의 물 중의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 81) (170 mg, 0.344 mmol) 및 트리 플루오로아세트산 (14.9 g, 130.7 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물로, 그리고 나서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 130 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-아미노벤조티아졸-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물을 96%의 수율로 얻었다.
LC/MS: [M+H]+=394.06, 체류 시간 = 2.90 분.
중간체 83: 4-(2-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)-벤젠술포닐옥시] 벤조티아졸-2-일카르바모일}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 제조
10 ml의 디메틸포름아미드 중의 1-Boc-피페리딘-4-일프로피온산 (176 mg, 0.686 mmol), HBTU (260 mg, 0.686 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (185 mg, 1.435 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고 나서, 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 건조될 때까지 농축시켰다. 건조 잔류물을, 0.07% 트리플루오로아세트산으로 보충된, 물 중의 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 5분 동안, 그리고 나서 40% 내지 80% 구배로 30분 동안, 300 x 20 mm 다이나맥스 C18 컬럼 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조될 때까지 증발시켜, 111 mg의 4-(2-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)-벤젠술포닐옥시]벤조티아졸-2-일카르바모일}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 51%의 수율로 얻었다. .
LC/MS: [M+H]+=633.00, 체류 시간 = 3.94 분.
실시예 84: 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠-술폰산 2-(3-피페리딘- 4-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드 제조
8 ml의 디옥산 및 8 ml의 디옥산/4 N HCl 중의 4-(2-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)-벤젠술포닐옥시]벤조티아졸-2-일카르바모일}에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.173 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 메탄올 중에 용해시키고 나서, 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 103 mg의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(3-피페리딘-4-일프로피오닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 히드로클로라이드를 95% 수율로 얻었다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+=533.04, 체류 시간 = 2.66 분.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
혼합물의 80%에 대해, 다음을 얻었다:
1.13 (s, 6H); 1.22 내지 1.40 (m, 2H); 1.42 내지 1.65 (m, 3H), 1.75 내지 1.85 (m, 2H); 2.40 내지 2.58 (부분 차폐 m, 2H); 2.75 내지 2.90 (m, 2H); 3.02 (s, 2H); 3.15 내지 3.30 (m, 2H); 6.73 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.97 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.41 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.32 내지 8.53 (넓은 m, 1H); 8.65 내지 8.80 (넓은 m, 1H); 12.4 (넓은 s, 1H).
IR:KBr
3405; 2971; 1725; 1597; 1539; 1470; 1365; 1161; 1094; 915; 856; 748 및 578 cm-1
실시예 85: 5-피리딘-2-일티오펜-2-술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
2 ml의 아세톤 중의 시클로프로판카르복실산 (6-히드록시벤조티아졸-2-일)아미드 (중간체 6) (60 mg, 0.256 mmol), 피리딘 (80 ㎕, 0.991 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg, 0.025 mmol) 및 5-(2-피리딜)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (99 mg, 0.384 mmol) 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 건조될 때까지 농축시키고, 2 ml의 DMSO 중에 녹이고, 정제용 LC/MS에 의해 4회 정제하여(B 방법), 10 mg의 5-피리딘-2-일티오펜-2-술폰산 2-(시클로프로판카르보닐-아미노)벤조 티아졸-6-일 에스테르를 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.98 내지 1.10 (m, 4H); 1.90 (m, 1H); 7.15 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30 내지 7.38 (m, 2H); 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.67 (넓은 s, 1H); 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.87 (넓은 t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.99 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.55 (넓은 d, J = 5.0 Hz, 1H); 13.5 (넓은 m, 1H).
MS:IE m/z=457 M+.
m/z=389 (M-C4H4O)+.
m/z=325 (m/z=389-SO2)+.
m/z=69 C4H5O+ 기준 피크
실시예 87: 4-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)-벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 제조
3.5 ml의 디메틸 술폭시드 중의 4-플루오로벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 7) (0.352 mmol, 138 mg), 4-아미노-TEMPO (0.387 mmol, 66 mg) 및 탄산세슘 (0.352 mmol, 114 mg) 용액을 24시간 동안 교반하였다. 24 및 48시간 후에, 4-아미노-TEMPO를 2회 첨가하였다(2회 66 mg). 48시간 후에, 반응물을 48시간 동안 실온에 위치시켰다. 그리고 나서, 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 건조될 때까지 증발시켜, 258 mg의 조생성물을 얻었다. 이 생성물을 5 g의 실리카 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 사용된 용리액은 각각, 디클로로메탄 및 1%의 7 M 0.01% 암모니아칼 메탄올이 있는 디클로로메탄이었다. 28 mg의 4-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 14%의 수율로 얻었다.
MS:ES m/z=544 MH+ 기준 피크
IR:KBr
3388; 3252; 2925; 1686; 1598; 1546; 1451; 1327; 1266; 1167; 1094; 907; 852 및 747 cm-1
중간체 88: 4-[2-(비스-벤질옥시포스포릴옥시)-2-메틸-프로필아미노]벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 합성
6.4 ml의 디클로로메탄 중의 4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (실시예 11) (0.855 mmol, 394 mg), 1H-테트라졸 (2.563 mmol, 179 mg) 및 디벤질 디이소프로필 포스포라미다이트 (1.70 mmol, 590 mg) 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 7℃로 냉각시키고, 1.2 ml의 디클로로메탄 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(1.025 mmol, 252 mg) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 교반하였다.
10 ml의 1 M 메타중아황산나트륨 용액을 첨가하였다. 그리고 나서, 유기 상을 10 ml의 1 M 메타중아황산나트륨 용액으로, 10 ml의 중탄산나트륨 용액으로 두 번, 그리고 나서 10 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다.
유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 건조 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 나서, 시클로헥산 중의 20% 내지 50%의 에틸 아세테이트 구배를 갖는 50 g의 실리카 (15-35 μ)를 함유하 는 인터킴 플래시 카트리지 상에서 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획으로부터 용매를 증발시킨 후, 419 mg의 4-[2-(비스-벤질옥시포스포릴옥시-2-메틸프로필아미노]벤젠술폰산 2-(시클로프로판 카르보닐아미노)-벤조티아졸-6-일 에스테르를 68%의 수율로 얻었다.
LC/MS (A1 방법): [M+H]+=722.13, 체류 시간: 4.13 분.
실시예 89: 4-(2-메틸-2-포스포노옥시프로필아미노)벤젠-술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 합성
15 ml의 에탄올 중의 4-[2-(비스-벤질옥시포스포릴옥시-2-메틸프로필아미노]벤젠술폰산 2-(시클로프로판카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르 (중간체 88) (0.441 mmol, 318 mg) 및 암모늄 포르메이트 (4.41 mmol, 278 mg) 용액에 300 mg의 10% 목탄 상 팔라듐을 첨가하였다.
반응 매질을 교반하면서 밤새 환류시켰다. LC/MS 분석을 통해 모노벤질 생성물이 남아 있음을 확인하였다. 280 mg (4.41 mmol)의 암모늄 포르메이트 및 100 mg의 10% 목탄 상 팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 여과하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 오일을 15 ml의 에탄올 중의 278 mg의 암모늄 포르메이트(4.41 mmol) 및 300 mg의 10% 목탄 상 팔라듐과 다시 반응시켰다. 반응 매질을 교반하면서 1시간 20분 동안 환류시켰다. 반응 매질을 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여(B 방법), 6.2 mg의 4-(2-메틸-2-포스포노옥시프로필아미노)벤젠술폰산 2-(시클로프로판-카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 에스테르를 3%의 수율로 얻었다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz), 브루커 어밴스 DPX-300 분광계로 측정, 화학적 이동(δ (ppm)) - 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 용매 (기준값 2.50 ppm) :
0.90 내지 1.01 (m, 4H); 1.41 (s, 6H); 2.00 (m, 1H); 3.10 내지 3.50 (차폐 m, 2H); 6.75 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.89 (넓은 t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.97 (dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H); 7.43 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 12.7 (넓은 s, 1H).
생화학적 시험들의 실험 프로토콜
1. CDK2/시클린 E 프로토콜:
IMAC(고정화 금속 친화성 크로마토그래피)에 의한 CDK2/시클린 E-(His)6 복합체의 정제:
각각 CDK2 및 시클린 E를 코딩하는 인간 서열(후자는 C-말단 헥사-히스티딘 태그를 포함)을 갖는 2개의 재조합 바큘로바이러스를 사용하여 곤충 Sf21 세포를 공감염시켰다. 공감염 개시 후 2 내지 3일에, 원심분리에 의해 세포를 수거하고 나서, 사용할 때까지 -40℃에 보관하였다. 세포를 해동하고, 기계적으로 용균시킨 후, 용균 상등액에 존재하는 복합체를 니켈 친화 크로마토그래피(IMAC)에 의해 정제하고, -80℃에서 보관하였다.
96-웰 포맷에서의
CDK2
/
시클린
E 플래시플레이트(
Flashplate
) 시험
스트렙타비딘으로 코팅된 96-웰 플레이트 포맷을 사용하여 CDK2/시클린 E의 키나제 활성에 대한 화합물들의 활성을 시험하였다.
이 시험을 수행하기 위해, 바이오티닐화된 펩티드 기질, pRb 단백질 단편(바이오티닐 -SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)을, 110 ㎕ 분취액 형태로 -20℃에 보관하는 원액을 제조하려고, 1 mM 농도로 키나제 완충액(HEPES/NaOH 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.5) 중에 용해시켰다. 실험 당일에, 이 용액의 한 분취액을 해동하고, 1 mM의 디티오트레이톨을 함유하는 키나제 완충액 중에 희석시키고, 14.3 μM의 농도를 얻기 위해 즉석에서 완충액에 첨가하였다. 100 ㎕의 최종 반응 매질 부피 중에서 수행되는 효소 반응 동안 10 μM의 최종 기질 농도를 얻기 위해, 70 ㎕의 이 용액을 플래시플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (하기 참조).
다양한 농도로 된 억제제(본 발명 생성물)의 중간 희석물들을 별도의 튜브로 10 mM의 원액으로부터 DMSO 중에 제조하였다. 1000 μM, 333.3 μM, 111.1 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM 및 1.37 μM의 희석액을 그에 따라 제조하였다. 각각 이들 용액 1 ㎕ (또는 대조군용으로 DMSO 1 ㎕)을 시험 플레이트의 웰 내로 옮겼다.
그리고 나서, 전체 ATP의 농도가 5.26 μM이고, 33P의 농도가 52.6 μCi/ml인 키나제 완충액 중의 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 ATPy 33P의 혼합물 용액 19 ㎕을 각 웰 내로 첨가하였다. 효소 반응은, 1 mM의 디티오트레이톨을 함유하는 키나제 완충액 중의 200 nM의 CDK2/시클린 E 용액을 웰 당 10 ㎕ (또는 대조 반응에 있어서는 1 mM의 디티오트레이톨을 함유하는 10 ㎕의 키나제 완충액)을 첨가함으로써 개시시켰다.
각각의 시약을 첨가한 후, 각 웰의 최종 부피는 100 ㎕, 최종 기질 농도는 10 μM, 최종 억제제 농도는 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.123 μM, 0.041 μM 및 0.014 μM (중간 희석물의 농도에 따라), 최종 ATP 농도는 1 μM, 33P의 최종량은 1 μCi/웰이고, CDK2/시클린 E 복합체의 최종 농도는 20 nM이었다. 모든 시약들을 첨가한 후, 플레이트를 650 rpm에서 오비탈 교반하면서 30℃에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션이 완료된 후, 플레이트를 웰 당 300 ㎕의 PBS(인산염-완충 염수, pH = 7.4, 칼슘 또는 마그네슘 없음, 참조 10010-015, 집코 BRL(Gibco BRL))로 3번 세정하였다. 팩커드 탑카운트. NXT(Packard Topcount. NXT) 기기를 사용하는 섬광 계수기로 펩티드로의 33P의 혼입을 정량하였다. 본 발명 생성물의 억제 활성은 50%의 효소 활성 감소를 보이는 억제 농도(IC50)을 측정함으로써 평가하였다.
2. CDK4/시클린 D1 프로토콜:
IMAC(고정화 금속 친화성 크로마토그래피)에 의한 CDK4-HA/시클린 D1-(His)6 복합체의 정제:
각각 CDK4-HA(헤마글루티닌 태그로 C-말단 융합) 및 시클린 D1-(His)6 을 코딩하는 인간 서열을 갖는 2개의 재조합 바큘로바이러스를 사용하여 곤충 Sf9 세포를 공감염시켰다. 공감염 개시 후 60 시간에, 원심분리에 의해 세포를 수거하고 나서, 사용할 때까지 -20℃에 보관하였다. 완충액 A(HEPES 200 mM pH 7.0, NaCl 50 mM, MgCl2 2 mM, 이미다졸 25 mM, TCEP 1 mM, 글리세롤 10% (p/v), NaF 1 mM, Na3VO4 1 mM) 중에 해동하고, 4℃에서 1시간 동안 교반하고, 원심분리한 후, 용균 상등액에 존재하는 복합체를 니켈 친화 크로마토그래피(IMAC)에 의해 정제하고, -80℃에서 보관하였다.
96-웰 포맷에서의
CDK4
/
시클린
D1
플래시플레이트 시험
스트렙타비딘으로 코팅된 96-웰 "플래시플레이트" 플레이트에서의 시험을 이용하여 본 발명 생성물에 의한 CDK4/시클린 D1 키나제 복합체의 억제를 평가하였다. 이 시험을 수행하기 위해, 바이오티닐화된 펩티드 기질, pRb 단백질 단편(바이오티닐-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-아미드)을, 110 ㎕ 분취액 형태로 -20℃에 보관하는 원액을 제조하려고, 2 mM 농도로 키나제 완충액(HEPES/NaOH 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.5) 중에 용해시켰다. 실험 당일에, 이 용액의 한 분취액을 해동하고, 1 mM 의 디티오트레이톨을 함유하는 키나제 완충액 중에 희석시키고, 2.571 μM의 최종 펩티드 농도를 얻기 위해 즉석에서 완충액에 첨가하였다. 100 ㎕의 최종 반응 매질 부피 중에서 수행되는 효소 반응 동안 1.8 μM의 최종 기질 농도를 얻기 위해, 70 ㎕의 이 용액을 플래시플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (하기 참조). 다양한 농도로 된 억제제(본 발명 생성물)의 중간 희석물들을 별도의 튜브로 10 mM의 원액으로부터 DMSO 중에 제조하였다. 1000 μM, 333.3 μM, 111.1 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM 및 1.37 μM의 희석액을 그에 따라 제조하였다. 각각 이들 용액 1 ㎕ (또는 대조군용으로 DMSO 1 ㎕)을 시험 플레이트의 웰 내로 옮겼다. 그리고 나서, 전체 ATP의 농도가 5.26 μM이고, 33P의 농도가 78.9 μCi/ml인 키나제 완충액 중의 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 ATPy 33P의 혼합물 용액 19 ㎕을 각 웰 내로 첨가하였다. 효소 반응은, 1 mM의 디티오트레이톨을 함유하는 키나제 완충액 중의 250 nM의 CDK4/시클린 D1 용액을 웰 당 10 ㎕ (또는 대조 반응에 있어서는 1 mM의 디티오트레이톨을 함유하는 10 ㎕의 키나제 완충액)을 첨가함으로써 개시시켰다. 다양하게 첨가한 후, 각 웰의 최종 부피는 100 ㎕, 최종 기질 농도는 1.8 μM, 최종 억제제 농도는 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.123 μM, 0.041 μM 및 0.014 μM (중간 희석물의 농도에 따라), 최종 ATP 농도는 1 μM, 33P의 최종량은 1.5 μCi/웰이고, CDK4/시클린 D1 복합체의 최종 농도는 25 nM이었다.
모든 시약들을 첨가한 후, 시험 플레이트를 650 rpm에서 오비탈 교반하면서 30℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 완료된 후, 플레이트를 웰 당 300 ㎕의 PBS(인산염-완충 염수, pH = 7.4, 칼슘 또는 마그네슘 없음, 참조 10010-015, 집코 BRL)로 3번 세정하였다. 팩커드 탑카운트. NXT 기기를 사용하는 섬광 계수기로 기질 펩티드로의 33P의 혼입을 정량하였다. 본 발명 생성물의 억제 활성은 50%의 효소 활성 감소를 보이는 억제 농도(IC50)을 측정함으로써 평가하였다.
3. 오로라 2
키나제 오로라 2에 대한 본 화합물들의 억제 효과는 방사능 섬광 시험을 통해 측정하였다.
N-말단이 히스티딘으로 표지된 완전한 재조합 오로라 2 효소를 이.콜리(E.coli)에서 발현시키고, 거의 동질하게 정제하였다.
N-말단이 히스티딘으로 표지된, 이.콜리에서 발현된 NuMA(세포분열 기구와 결합되는 핵 단백질)의 C-말단 단편(Q1687-H2101)을 니켈 킬레이트가 있는 크로마토그래피에 의해 정제하고, 오로라 2 키나제 시험에서 기질로 사용하였다.
오로라 2의 키나제 활성은 니켈 킬레이트로 포화된 마이크로플레이트 상에서 섬광으로 측정하였다 (뉴잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear), SMP107 모델). 각 웰은 100 ㎕ 의 하기 용액을 함유하였다: 0.02 μM의 오로라 2; 0.5 μM의 NuMA 기질; 0.5 μCi의 ATP-[33P]로 보충된 1 μM의 ATP. 용액을 37℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 그리고 나서 시험 완충액을 제거하고, 웰을 300 ㎕의 키나제 완충액으로 2번 세정하였다. 팩커드 모델 탑카운트 NXT 기기를 사용하여 각 웰에서 방사능을 측정하였다.
나머지 샘플에서와 동일한 방식으로 처리된 완충된 키나제를 함유하고 방사능 ATP만을 함유하는 웰에서 백그라운드 노이즈를 2번 측정하였다 .
시험 화합물이 없는 완전한 시험 혼합물(ATP, 오로라 2 및 NuMA 기질)에서의 방사능을 2번 측정함으로써 대조군의 활성을 측정하였다.
본 발명 화합물의 오로라 2 활성 억제를 시험 화합물이 없는 대조군 활성의 억제에 대한 백분율로서 표현하였다. 스타우로스포린을 억제 대조군으로서 각 플레이트에 첨가하였다.
Claims (14)
- 하기 화학식 I에 따른 화합물.< 화학식 I >
상기 식 중,X는 공유결합 (CH2)n으로부터 선택되는 기를 나타내고 (n은 1 또는 2),Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며; 이 기는 임의적으로, 알킬 기, 할로겐, NR1R2 (R1 및 R2은 수소 기, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되거나, 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성할 수 있으며, 이들 기들 자체는 임의적으로 치환됨), SO2알크, S알킬, 알콕시, 헤테로아릴 또는 아릴 기로부터 선택되는 기로 치환되고,R은 수소 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시 또는 아미노 기로부터 선택되는 기를 나타내며; R은 임의적으로, R에서 정의된 것들과 동일한 라디칼로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2 기 상의 가능한 치환기가 히드록실, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 아미노알킬 기로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 알킬 기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬인 화합물.
- 제1항에 있어서, 시클로알킬 기가 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬 사슬인 화합물.
- 제1항에 있어서, 헤테로시클로알킬 기가 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 시클릭 알킬 사슬인 화합물.
- 제1항에 있어서, NR1R2에서 R1 또는 R2 기 중 하나가 수소 원자인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 R, R1 및 R2 기가 임의적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 기로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 모노시클릭 라디칼, 또는 다른 5- 또는 6-원 고리에 융합되고 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 라디칼로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 페닐, 피리딜, 피리미딘, 트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 아자인다졸릴, 이소벤조푸릴, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 아릴비닐렌, 아릴아미도, 아릴카르복사미드, 아르알킬아민, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 나프티리딜, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기로부터 선택되는 화합물.
- 제9항에 있어서, 아릴 및 헤테로아릴이 임의적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피라졸릴 및 이마다졸릴 기로부터 선택되는 화합물.
- 제10항에 있어서, 페닐 기가 아미노 기 및 할로겐, 특히 염소 및 불소로부터 선택되는 기로 치환되는 화합물.
- 제11항에 있어서, 아릴 기가 디- 및 트리플루오로페닐 및 모노알킬아미노페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 공유결합을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 시클로알킬 라디칼을 나타내는 것인 화합물.
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