CN105555766A - 作为补体因子d抑制剂的氨基甲基-联芳基衍生物及其应用 - Google Patents

作为补体因子d抑制剂的氨基甲基-联芳基衍生物及其应用 Download PDF

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J·J·鲍尔斯
S·A·兰德尔
O·罗格尔
A·伍尔佩蒂
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物、本发明化合物的生产方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

Description

作为补体因子D抑制剂的氨基甲基-联芳基衍生物及其应用
发明领域
本发明涉及在患有与补体旁路途径活化有关的情况和疾病，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和相关的眼睛疾病的患者体内抑制补体旁路途径、特别是抑制因子D。
发明背景
补体系统是先天性免疫系统的一个重要组成部分，并且包括一组通常以非活性状态存在的蛋白。这些蛋白被组织在三种活化途径中:经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,临床免疫学：原理和实践(ClinicalImmunology:PrinciplesandPractice),R.R.Rich编辑,MosbyPress；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可激活这些途径，从而导致被称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能通过与配体复合的C-反应蛋白结合以及被包括革兰氏阴性菌在内的许多病原体以不依赖抗体的方式活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而激活。
由于因子D在人血浆中的浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已证实其是补体旁路途径活化的限制酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,NewEng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
黄斑变性是一个用于描述一族特征为与布鲁赫氏膜、脉络膜、视神经网膜和/或视网膜色素上皮细胞的异常有关的中央视觉逐渐丧失的疾病的临床术语。在视网膜的中央是黄斑，其直径为约1/3至1/2cm。因为视锥细胞密度较高且神经节细胞与感光细胞的比例高，黄斑提供了精细视觉，特别是中央(小窝)的精细视觉。血管、神经节细胞、内部核层和细胞、以及网织层都被移置到一侧(而不是停留在感光细胞上面)，从而使得光获得了一条通向视锥细胞的更直接的途径。在视网膜下是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)(其位于视神经网膜和脉络膜之间)。脉络膜的血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是黄斑变性最普遍的形式，其与视野中心部分的视敏度的逐渐丧失、色觉变化和异常的暗适应及敏感度有关。已经将AMD的两种主要临床表现描述为干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、开车或面部识别之类的活动的精细视觉所需的)的萎缩性细胞死亡有关。这些AMD患者中的约10-20％发展为AMD的第二种形式，也被称为新生血管性AMD(也被称为湿性AMD)。
新生血管性AMD的特征为黄斑下血管的异常生长和血管渗出，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致了在数周至数年的时间内视力恶化。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占由于AMD而导致的法定失明的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
新生血管性AMD中的新血管通常源于脉络膜，并且被称为脉络膜新生血管(CNV)。对新脉络膜血管的发病机理知之甚少，但是，诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子之类的因素被认为是很重要的。一项发表的研究表明，在小鼠激光模型中，补体激活造成了CNV(BoraP.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人类遗传学证据暗示了在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机理中涉及补体系统、特别是旁路途径。已经发现了AMD和补体因子H(CFH)的多态性(EdwardsAO等，补体因子H多态性和年龄相关性黄斑变性(ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；HagemanGS等，补体调节基因因子H中一种常见的单体型(HF1/CFH)使个体易患年龄相关性黄斑变性(AcommonhaplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposesindividualstoage-relatedmaculardegeneration).ProcNatlAcadSciUSA.2005年5月17日；102(20):7227-32；HainesJL等，补体因子H变体增加了年龄相关性黄斑变性的风险(ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；KleinRJ等，年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；LauLI等，补体因子H基因中Y402H多态性和中国患者新生血管性年龄相关性黄斑变性的关联(AssociationoftheY402HpolymorphisminComplementfactorHgeneandneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients).InvestOphthalmolVisSci.2006年8月；47(8):3242-6；SimonelliF等，BrJOphthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和ZareparsiS等，补体因子H中在1q32上的Y402H变体和对年龄相关性黄体变性的易感性之间的密切联系(StrongassociationoftheY402HvariantinComplementfactorHat1q32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration).AmJHumGenet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2的多态性(GoldB等，B因子(BF)和补体成分2(C2)基因中的变体和年龄相关性黄斑变性有关(VariationinBfactor(BF)andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmaculardegeneration).NatGenet.2006Apr；38(4):458-62和JakobsdottirJ等，年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因以及与CFH和LOC387715基因的联合作用(C2andCFBgenesinage-relatedmaculopathyandjointactionwithCFHandLOC387715genes).PLoSOne.2008年5月21日；3(5):e2199)以及最近发现的补体C3的多态性(DesprietDD等，补体成分C3和年龄相关性黄斑变性的风险(ComplementcomponentC3andriskofage-relatedmaculardegeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；MallerJB等，补体因子3中的改变和年龄相关性黄斑变性风险有关(VariationinComplementfactor3isassociatedwithriskofage-relatedmaculardegeneration).NatGenet.2007年10月；39(10):1200-1和ParkKH等，补体成分3(C3)单体型和晚期年龄相关性黄斑变性的风险(Complementcomponent3(C3)haplotypesandriskofadvancedage-relatedmaculardegeneration).InvestOphthalmolVisSci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub2009年2月21日)之间有重要关系。综合来看，旁路途径组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
目前对于干性AMD还没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，仍有许多患有新血管性AMD的患者变成法定失明。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径活化的化合物。该类因子D调节剂优选是抑制补体因子D如灵长类动物因子D并且特别是人类因子D的催化活性的高亲和力的因子D抑制剂。
本发明化合物抑制或遏制由C3活化(不管最初活化机理如何，包括例如经典、凝集素或旁路途径的活化)造成的补体系统扩增。
本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
在某些方面中，本文提供的因子D调节剂是式I化合物及其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种治疗活性剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或其子式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
本发明的其它方面在下文讨论。
发明详述
如上所述，本发明提供了调节因子D活化和/或因子D-介导的补体系统的信号转导的化合物。这类化合物可以在体外或体内用于在各种情况中调节(优选抑制)因子D活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其可药用盐。式I化合物如以下结构式所示：
或其盐，其中
A是-C(O)NH-、-C≡C-、-CH2CH2-、S(O)2N(H)-或–CHR10O-，其中碳或硫连接在包含X、Y和Z的环上；或者
A是–N(R16)CH2-或–OCH2-，其中氮或氧连接在包含X、Y和Z的环上；或者
R是羟基、氨基或C1-C4烷氧基；
R1是氢、苯基、C3-C6环烷基、酰氨基、卤代C1-C6烷基或任选地被羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的C1-C6烷基；
R1a是氢或C1-C4烷基，或CR1R1a合在一起形成羰基(C＝O)、亚胺(C＝NH)或3-6元环烷基；
R1a不存在并且CR1和R11合在一起形成饱和的、不饱和的或芳香族的4、5或6元氮杂环；
T是CR2或N；
U是CR14或N；
V是CR12或N；
W是CR13或N，其中T、U、V和W中的0、1或2个是N；或者
V是N、W是S、T不存在并且U是CR14；
B是CR3或N；
X是CR6或N；
Y是CR5或N；
Z是CR7或N，其中B、X、Y和Z中的0或1个是氮；或者
X是N、B是CR3并且Y或Z之一是S或N(H)并且Y或Z中的另一个不存在；
R2是氢、C1-C4烷基或卤素；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NHR8、N(R8)2、N(R8)C(O)R9、-C(O)NHR8、-C(O)N(R8)2、OR9、S(O)2R9、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基和具有5、6、9或10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳基，其中各杂环烷基、杂芳基、苯基任选地被0、1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤素或C3-C6环烷基的取代基取代，其中各杂环烷基或杂芳基任选地进一步被0或1个苯基取代并且其中各烷基、链烯基、炔基、卤代烷基和环烷基任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C3-C6环烷基、氨基、NHR8、N(R8)2、OR9、具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基和具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基的取代基取代，该杂芳基或杂环烷基被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基的取代基取代；
R4表示0、1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4-烷基、C(O)NH2、NHC(O)C1-C4烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基和羟基C1-C4烷基的取代基；
R5是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R6是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，或者
R7是苯基或具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；它们均任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氨基或单-或二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；或者
R3与R5或R7之一合在一起形成–O(CH2)nO-基团，其中n是1或2；或者
R3和R7与它们所连接的原子合在一起形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元芳香族杂环并且其任选地被如下基团取代：C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C4烷基、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基、任选取代的S(O)2苯基，其中的苯基任选地被0、1或2个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代、或C1-C4烷氧基；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苄基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或稠合的苯并环的取代基取代，并且其中各环烷基任选地被0、1或2个独立地选自卤素或C1-C4烷基的取代基取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、被C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或稠合的苯并环的取代基取代，其中的苯并环任选地被卤素取代；
R10是氢或C1-C4烷基，或R7和R10合在一起形成–(CH2)p-基团或–O-(CH2)q-基团，其中p是2、3或4并且q是1或2；
R11是氢或C1-C4烷基；
R12是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R13是氢或卤素；
R14是氢或卤素；
R15是氢、C1-C4烷基或NHC(O)R16；并且
R16是C1-C4烷基或环丙基，它们均任选地被苯基取代；或者
R7和R16合在一起形成二价的C2-C3亚烷基。
在第二个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式Ia化合物及其可药用盐。式Ia化合物如以下结构式所示:
或其盐，其中
A是-C(O)NH-、-C≡C-、-CH2CH2-、S(O)2N(H)-或–CHR10O-，其中碳或硫连接在包含X、Y和Z的环上；或者
A是-NHCH2-或–OCH2-，其中氮或氧连接在包含X、Y和Z的环上；或者
R是羟基、氨基或C1-C4烷氧基；
R1是氢、苯基、C3-C6环烷基、酰氨基、卤代C1-C4烷基或任选地被羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的C1-C4烷基；
R1a是氢或C1-C4烷基，或CR1R1a合在一起形成羰基(C＝O)、亚胺(C＝NH)或3-6元环烷基；
R1a不存在并且CR1和R11合在一起形成饱和的、不饱和的或芳香族的4、5或6元氮杂环；
T是CR2或N；
U是CR14或N；
V是CR12或N；
W是CR13或N，其中T、U、V和W中的0、1或2个是N；或者
V是N、W是S、T不存在并且U是CR14；
B是CR3或N；
X是CR6或N；
Y是CR5或N；
Z是CR7或N，其中B、X、Y和Z中的0或1个是氮；或者
X是N、B是CR3并且Y或Z之一是S或N(H)并且Y或Z中的另一个不存在；
R2和R14独立地选自氢和卤素；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NHR8、N(R8)2、-C(O)NHR8、OR9、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基和具有5、6、9或10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳基，其中各杂环烷基、杂芳基、苯基任选地被0、1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C3-C6环烷基的取代基取代，其中各杂环烷基或杂芳基任选地进一步被0或1个苯基取代并且其中各烷基、卤代烷基和环烷基任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C3-C6环烷基、氨基、NHR8、N(R8)2、OR9和具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基的取代基取代；
R4表示0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷基的取代基；
R5是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R6是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，或者
R7是苯基或具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；它们均任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氨基或单-或二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；或者
R3与R5或R7之一合在一起形成–O(CH2)nO-基团，其中n是1或2；或者
R3和R7与它们所连接的原子合在一起形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元芳香族杂环并且其任选地被如下基团取代：C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C4烷基、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基、任选取代的S(O)2苯基，其中的苯基任选地被0、1或2个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代、或C1-C4烷氧基；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R10是氢或C1-C4烷基，或R7和R10合在一起形成–(CH2)p-基团或–O-(CH2)q-基团，其中p是2、3或4并且q是1或2；
R11是氢或C1-C4烷基；
R12是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R13是氢或卤素；
R14是氢或卤素；并且
R15是氢或C1-C4烷基。
在第三个实施方案中，本发明提供了第一或第二个实施方案中的化合物、其盐和其互变异构体，该化合物如结构式(II)所示
或其盐。
在第四个实施方案中，本发明提供了第一至第三个实施方案中任意一个所述的化合物、其盐和其互变异构体，该化合物如结构式(III)所示，
或其盐，其中
V是CR12，W是CR13并且Z是CR7；或者
V是N，W是CR13并且Z是CR7；或者
V是CR12，W是N并且Z是CR7；或者
V是CR12，W是CR13并且Z是N。
在第五个实施方案中，提供了第一至第四任意一个实施方案所述的化合物，其中V是CR12，W是CR13并且Z是CR7。
在第六个实施方案中，提供了第一至第四任意一个实施方案所述的化合物，其中V是N，W是CR13并且Z是CR7；或者
在第七个实施方案中，提供了第一至第四任意一个实施方案所述的化合物，其中V是CR12，W是N并且Z是CR7。
在第八个实施方案中，提供了第一至第四任意一个实施方案所述的化合物，其中V是CR12，W是CR13并且Z是N。
在第九个实施方案中，提供了第一至第八任意一个实施方案所述的化合物，其中A是CH2O或-C(O)NH-，其中的碳连接在包含X、Y和Z的环上。
在第十个实施方案中，提供了第一至第九任意一个实施方案所述的化合物，其中A是CH2O，其中的碳连接在包含X、Y和Z的环上。
在第十一个实施方案中，提供了第一至第十任意一个实施方案所述的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或氟C1-C4烷基；并且R1a是氢。
在第十二个实施方案中，提供了第一至第十一任意一个实施方案所述的化合物，其中R1是氢、甲基、羟基甲基或氟甲基；并且R1a是氢。
在第十三个实施方案中，提供了第一至第十二任意一个实施方案所述的化合物，其中R11是氢。
在第十四个实施方案中，提供了第一至第十三任意一个实施方案所述的化合物，其中R3是氢或卤素。
在第十五个实施方案中，提供了第一至第十四任意一个实施方案所述的化合物，其中R3是氢或R3是C1-C4烷氧基或C1-C4烷基胺，它们均任选地被C3-C6环烷基或4至6元饱和的杂环所取代，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子。
在第十六个实施方案中，提供了第一至第十五任意一个实施方案所述的化合物，其中R3是氢或R3是甲氧基、乙氧基、甲基氨基或乙基氨基，它们均任选地被三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基或具有4至6个环原子和1或2个环氮原子的饱和氮杂环取代。在第十五个实施方案的某些方面，提供了如下化合物，其中R3是氢或R3是甲氧基或甲基氨基，它们均任选地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基或具有4至6个环原子和1或2个环氮原子的饱和氮杂环取代；
在第十七个实施方案中，提供了第一至第十六任意一个实施方案所述的化合物，其中R5是氢或卤素。
在第十八个实施方案中，提供了第一至第十七任意一个实施方案所述的化合物，其中R6是氢或卤素。
在第十九个实施方案中，提供了第一至第七或第九至第十八任意一个实施方案所述的化合物，其中Z是CR7并且R7是氢或卤素。
在第二十个实施方案中，提供了第一至第十九任意一个实施方案所述的化合物，其中R5、R6和R7是氢。
在第二十一个实施方案中，提供了第一至第七和第九至第十八任意一个实施方案所述的化合物，其中Z是CR7；并且R7和R3合在一起形成–N(H)-N＝CH-，其中的碳连接在Z上。
在第二十二个实施方案中，提供了第一至第二十一任意一个实施方案所述的化合物，其中R14是氢或卤素。
在第二十三个实施方案中，提供了第一至第五和第九至第二十一任意一个实施方案所述的化合物，其中V是CR12并且R12是氢或氟。在第二十三个实施方案的某些化合物中，R12是氟。
在第二十四个实施方案中，提供了第一至第二十三任意一个实施方案所述的化合物，其中R2、R5、R6、R10、R12、R13和R14是氢。
在第二十五个实施方案中，提供了实施方案一或二的化合物，所述化合物及其盐选自：
2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
N-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺；
2-(2-(5'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
2-(2-(5'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
2-(2-(3'-甲脒基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(异唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-溴-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(苯基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙炔基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-4-氯苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-溴苯基)乙酸；
(±)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)丙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-4-溴苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-3-甲基苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-3-氟苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-3-溴苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-6-氯苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-6-溴苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-6-甲基苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-4-氟苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-氟苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-3-氯苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-4-乙基苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-5-氯苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-甲基苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-(1-羟基乙基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸；
2-(2-(4-(3-(氨基甲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)苯基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(4-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-吗啉代噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-环丙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-乙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)苯基)异烟酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(4-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(5-(3-(氨基甲基)苯基)烟酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(4,6-二(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(甲基氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(4-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基磺酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基磺酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(环丙基氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-苯基吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(苄基氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-羟基吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-3-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3,6-二(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(1-氰基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(吡啶-4-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸乙酯；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3,3”-二((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸乙酯；
(±)-2-(2-(3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-(3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-(3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(3'-(1-氨基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(1-氨基环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
3'-(氨基甲基)-5-((2-(羧基甲基)苯基)氨基甲酰基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-丙酰氨基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-异丁酰氨基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(3-甲基丁酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸；
2-(2-(((6-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(2-(((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)甲基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(2-环丙基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-溴-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2,2'-((((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3,5-二基)二(亚甲基))二(氧基))二(2,1-亚苯基))二乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第一种非对映体)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第二种非对映体)；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第一种非对映体)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第二种非对映体)；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第一种非对映体)；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第二种非对映体)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(环己基(羟基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(环己基(羟基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第一种非对映体)；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(环己基(羟基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(第二种非对映体)；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-氟乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(乙基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((5-氨基-3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(环丙基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’,6-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(4-(氨基甲基)吡啶-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(5-(氨基甲基)吡啶-3-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((5’-(氨基甲基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(1H-咪唑-2-基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(吡咯烷-2-基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3-(6-(1-氨基-2-羟基乙基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-2’-氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-2’-氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(2-(1-氨基乙基)吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(2-氨基-1-羟基丙-2-基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3-(2-(1-氨基-2-羟基乙基)吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(2-(氨基甲基)-3-氟吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(2-(氨基甲基)嘧啶-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(环丙基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(环丙基甲氧基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-氟-6-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(乙基氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-2’-氟-5-(异丙基氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3’-((R)-1-氨基乙基)-2’-氟-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((5-氨基-3'-(氨基甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((5-氨基-3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-6-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-6-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-(1-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((4-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-溴苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((4-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(2-羟基-1-(甲基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((6-(3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-溴苯基)乙酸；
(+)或(-)-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸；
(-)或(+)-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((4-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(+)或(-)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸；
(-)或(+)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((4-(3-(1-氨基乙基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((7-(3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((4-(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-(1-(3'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((4-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((4-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((6-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-4-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(1,2-二氨基-2-氧代乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(-)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(+)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((1S,2S)-1-氨基-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-甲基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((1S,2R)-1-氨基-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(6-(1-氨基-3-羟基丙基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(2-(氨基甲基)噻唑-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-甲脒基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-氨基-2-(3'-((2-(羧基甲基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(6-(1-氨基丁基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(2-(1-氨基丁基)吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基(苯基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基戊基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氰基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(氨基(环丙基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-环丙基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-5-(吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基丁基)-2'-氟-5-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3-(1-氨基丁基)-2-氟-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-环丙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯；
(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(环丙基甲氧基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(2,2,2-三氟-1-(苯基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-苯甲酰氨基-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；和
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。
第二十五个实施方案的某些特别优选的化合物包括选自下列的化合物：
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(乙基氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；和
2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸或其可药用盐。
在第二十六个实施方案中，提供了实施方案一的化合物，所述化合物及其盐选自：
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基乙基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(异丙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(异丙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(乙氧基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-溴-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(2-氨基丙-2-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(+)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(噻唑-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡啶-4-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(环戊基甲氧基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(嘧啶-4-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡啶-3-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(噻唑-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环戊基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环戊基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-((环戊基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环戊基甲基)(甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(乙基(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2-氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2-氟乙基)(甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((2,2-二氟乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(环戊基氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((6-(3-((R)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-8-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((6-(3-((R)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-8-((环丙基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((7-(3-((R)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((7-(3-((R)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-5-((环丙基甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(((3'-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸；
2-(2-(((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(((3'-(1-氨基乙基)-5-((2,2-二氟乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环丙基氨基)甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((5-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(+)或(-)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((7-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-(((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((5-氨基-3'-(1-氨基乙基)-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2',4-二氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2',6-二氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(异丁基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(6-((R)-1-氨基乙基)吡啶-2-基)-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((5-乙酰氨基-3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(N-甲基乙酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-2'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3-(6-((R)-1-氨基乙基)吡啶-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(2-环戊基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吗啉-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)(乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-环己基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-环戊基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(氮杂环丁烷-1-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(1-氨基乙基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((6-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-4-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3-氟丙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-4-环丙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-4-乙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4,5-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-((甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-6-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氨基甲酰基苯基)乙酸；
2-(4-(乙酰氨基甲基)-2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(乙基氨基)苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氰基苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氨基甲酰基苯基)乙酸；
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸；
2-乙酰氨基-2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸；和
2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-(2-苯基环丙烷甲酰氨基)乙酸酯。
在第二十七个实施方案中，提供了包含一种或多种可药用载体和治疗有效量的实施方案一至二十六任意一项所述的化合物的药物组合物。
在第二十八个实施方案中，提供了包含治疗有效量的实施方案一至二十六任意一项所述的化合物和第二种治疗活性剂的组合产品、特别是药物组合产品。
上文所列出的化合物中的一些化合物已经以对映体纯的形式(即，大于约80％、大于90％或大于95％对映体纯度)制备得到。其它化合物已经以立体异构体混合物、例如两种或更多种非对映异构体的非对映异构体混合物的形式分离得到。以立体异构体混合物形式分离的每种化合物已经在上面的列表中标记为混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或其子式所定义的化合物或具体公开的本发明化合物中的任意一种以及一种或多种治疗活性剂(优选选自下文列出的那些)。
为了解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环或稠合在一起的多个芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化成各种氧化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烃基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烃基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被取代的”或“任选被……取代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地是1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来标明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)，或根据手性色谱的洗脱时间被制定为对映体1或2(或非对映体1或2)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。在本发明内也包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“可药用的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，其通常在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在许多情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(S)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(乙基氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供了2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I化合物。
本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分，用常规化学方法来进行合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸反应来进行制备。该类反应典型地是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，希望使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington'sPharmaceuticalSciences”,第20版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可以找到其它适宜盐的列表。
本文给定的任何结构式也意指表示该化合物未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的结构式所示的结构，只是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可被混入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，实施下面反应流程或实施例和制备例中所公开的操作来进行制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可提供一些治疗优点，这些治疗优点是由代谢稳定性更高，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善所引起的。应当清楚的是，这一背景中的氘被认为是式(I)化合物的取代基。这类较重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
在某些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物的选择性氘化包括R5的氘化，此时R5是烷酰基，例如C(O)CD3。在另一些实施方案中，脯氨酸环上的某些取代基是选择性氘代的。例如，当R8或R9中任意一个是甲基或甲氧基时，烷基残基优选是氘代的，例如CD3或OCD3。在某些另外的化合物中，当脯氨酸环的两个取代基结合形成环丙基环时，未被取代的亚甲基碳是选择性氘代的。在某些其它的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物中，R10、R11和/或R12是氘代的烷基，优选CD3。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的可药用的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能与适宜的共晶形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“可药用的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonicagent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用都将被考虑。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将在个体体内引起生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程、或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用给个体时，有效地产生如下效果的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由因子D介导或(ii)与因子D活性有关或(iii)特征为补体旁路途径活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子D活性；或(3)降低或抑制因子D表达；或(4)降低或抑制补体系统活化并且特别是降低或抑制C3a、iC3b、C5a或由补体旁路途径的活化产生的膜攻击复合体的产生。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，有效地至少部分降低或抑制因子D和/或补体旁路途径活性；或至少部分降低或抑制因子D和/或补体旁路途径表达的本发明化合物的量。术语“治疗有效量”的含义如上面关于因子D和/或补体旁路途径实施方案中所述。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物典型地是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，该个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，该个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指降低或遏制给定的病症、症状或障碍或疾病，或显著降低生物学活性或过程的基础活性。
本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指疾病或障碍的改善(即，减缓或阻止或降低疾病或者至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，治疗是指缓解或改善至少一种物理参数，包括那些患者可能不能辨别的参数。在另一个实施方案中，治疗是指在身体上(例如可辩别症状的稳定)或生理上(例如物理参数的稳定)或同时在身体上和生理上对疾病或障碍进行调控。在另一个实施方案中，治疗是指阻止或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学、医学或生活质量方面从治疗中获益，则该个体是“需要”所述治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，可利用碱性部分将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
本发明的化合物是以游离形式、以其盐形式或者以其前药衍生物的形式获得的。
当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在被施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见ThePracticeofMedicinalChemistry,第31-32章(编辑Wermuth,AcademicPress,SanDiego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分是旨在增加摄取的前药而言，通常转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸基团来增加亲脂性。
举例性的前药有例如游离羧酸的酯以及硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如在本领域中常规使用的低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式获得或者包含用于其结晶的其它溶剂。
在本申请文本的范围内，只有不是本发明化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基团”，除非上下文另有说明。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应记载于例如标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,NewYork1999，"ThePeptides"；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,LondonandNewYork1981,"MethodenderorganischenChemie"(有机化学方法),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach,andBasel1982,和JochenLehmann,"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计算量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容总体上适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃(包括例如约-80℃至约150℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。
本发明还包括其中可在方法的任意阶段得到的中间体产物被用作原料并且进行其余的步骤、或者其中的原料在反应条件下原位形成、或者其中的反应成分以其盐或光学纯原料的形式使用的本发明方法的任何改变形式。通常，式(I)化合物可以按照下文提供的流程来制备。本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
其中的Sa-d独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷基的化合物如S-3，可通过流程1所列的通用方法制备。
流程1
S-1(例如当Sa是Br，Sb、Sc、Sd是H时，CAS#37777-74-5)中的酸基团可以通过用Boc-酐和DMAP在叔丁醇中在室温下处理以相应的叔丁基酯的形式进行保护。然后可将S-2的硝基用氧化铂作为催化剂，在室温及氢气氛下在乙醇中还原得到S-3。
或者，其中Sa-d独立地选自卤素、烷基或烷氧基的化合物例如S-3可通过流程2中所列的另一种通用方法制备。
流程2
将S-4(例如当Sa、Sb、Sc是H并且Sd是CH3时，CAS#81-20-9)的甲基用叔丁醇钾在THF中于–78℃下脱质子化。可将形成的阴离子用固态CO2颗粒捕获，在纯化后得到相应的酸。然后可将S-5通过流程1中所示的相同的两步流程转化得到S-3。
或者，其中Sa-d独立地选自卤素、烷基或烷氧基的化合物例如S-3可通过流程3中所列的另一种通用方法制备。
流程3
将S-7(例如当Sa、Sb、Sc是H，Sd是F时，CAS#886762-70-5)的溴基团与锌试剂((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)，CAS#321745-86-2)在金属催化条件下(Pd(dba)2(CAS#32005-36-0)，Q-phos(CAS#312959-24-3))在THF中偶联，在纯化后得到相应的叔丁基酯。然后可将S-2通过流程1中所示的相同的两步流程转化得到S-3。
或者，其中S-3中的Sb是Br的化合物例如S-9，可通过流程4所列的通用方法制备。
流程4
其中S-3中的Sb是H的化合物S-8(例如当Sa、Sc、Sd是H时，CAS#98911-34-3)，可以用N-溴琥珀酰亚胺(CAS#128-08-5)在低温下(–30℃)在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中溴化。
其中R4选自C1-C4-烷基或链烯基的化合物例如S-12可通过流程5所列的通用方法制备。
流程5
S-10(例如当S’是Br并且S-2中的Sa、Sb、Sc、Sd是H时，CAS#37777-74-5)或S-13可以与含硼的试剂(例如甲基三氟硼酸钾CAS#13862-28-7)在Pd源(例如PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物,CAS#95464-05-4)的催化下、在碱(例如Cs2CO3)的存在下在适宜的溶剂系统(例如甲苯/水)中偶联得到化合物S-12(在S-11的情况下需要额外的步骤以还原硝基)。
其中Sa-d独立地选自卤素、烷基或烷氧基的化合物例如S-16可通过流程6所列的通用方法制备。
流程6
S-1(特别是当Sa、Sb、Sc、Sd是H时,CAS#3740-52-1)中的酸基团可以通过用Boc-酐和DMAP在叔丁醇中在略高于室温的温度、例如30℃下处理以相应的叔丁基酯(S-2)的形式进行保护。在这些条件下还生成了次要产物S-14。然后可将S-2和S-14的混合物与甲醛在四丁基碘化铵(CAS#311-28-4)和碳酸钾的存在下在溶剂例如甲苯中在50℃下反应3天得到化合物S-15。然后可将S-15内的烯烃和硝基在氢气氛下用催化剂例如氧化铂在溶剂例如乙醇中在室温下还原得到S-16。
其中Qa-d独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷基的化合物例如Q-2可通过流程7所列的通用方法制备。
流程7
Q-1(特别是当Qa、Qb、Qc、Qd是H时,CAS#70340-04-4)可与Boc-酐在三乙胺的存在下用二氯甲烷作为溶剂在40℃下反应4天得到相应的叔丁基酯Q-2(Qe是tBu)。当Qa、Qb、Qc、Qd代表0、1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4-烷基、C(O)NH2、NHC(O)C1-C4烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基的取代基时，它们通常过交叉偶联反应(Pd)引入，特别是当一个或多个Qa、Qb、Qc、Qd是Br或Cl时。
或者，其中Qa-d独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷基的化合物例如Q-2可通过流程8中所列的另一种通用方法制备。
流程8
Q-3(特别是当Qa、Qb、Qc是H，Qd是F时,CAS#845829-94-9)的溴基团可与锌试剂((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II),CAS#321745-86-2)在金属催化条件下(Pd(dba)2(CAS#32005-36-0),Q-phos(CAS#312959-24-3))在THF中偶联，在纯化后得到相应的叔丁基酯。然后用三溴化硼(CAS#10294-33-4)在二氯甲烷中处理除去Q-4的甲基和叔丁基。然后可将得到的混合物与甲醇反应得到相应的甲酯(其中Q-2中的Qe是CH3)。
化合物例如P-3可通过流程9所列的通用方法制备，其中R1是氢、苯基、C3-C6环烷基、酰氨基、卤代C1-C4烷基或任选地被羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的C1-C4烷基；
R1a是氢或C1-C4烷基，或CR1R1a合在一起形成羰基(C＝O)、亚胺(C＝NH)或3-6元环烷基；
R1a不存在并且CR1和R11合在一起形成饱和的、不饱和的或芳香族的4、5或6元氮杂环；
T是CR2或N；
U是CR14或N；
V是CR12或N；
W是CR13或N，其中T、U、V和W中的0、1或2个是N；或者
V是N、W是S、T不存在并且U是CR14；
R2和R14独立地选自氢和卤素；
R12是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R13是氢；或
R14是氢或卤素；并且
P’是Cl、Br或I。
流程9
P-1(例如当T、U、V、W是CH，P’是Br，R1、R1a、R11是H时,CAS#10269-01-9，或例如当T、U、V、W＝CH，P’是Br，R1＝CH2OH，R1a、R11是H时,CAS#209963-05-3)的氨基可与Boc-酐在二氯甲烷中、在存在或不存在碱的情况下在室温下反应得到N-Boc-保护的P-2。P-2的芳基卤化物然后可在典型的Miyaura硼化条件例如(双(频哪醇合)二硼(CAS#73183-34-3)、乙酸钾、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4),110℃,5hr)下转化成相应的硼酸频哪醇酯P-3。
化合物例如P-7可通过流程10所列的通用方法制备。
流程10
P-4(特别是当U、V、W是CH，P’是Br时，CAS#2142-63-4)的甲基酮可以用Selectfluor(CAS#140681-55-6)氟化并同时部分地将酮转化成相应的二甲基缩酮。然后可将得到的混合物用TFA在二氯甲烷和水的混合物中在40℃下处理过夜得到单氟化的产物P-5。将P-5通过两步法(Ti(OiPr)4,NH3,EtOH；然后是NaBH4)还原氨基化得到相应的胺，然后将其用Boc在常规条件下保护(Boc-酐，二氯甲烷)得到P-7。
化合物例如P-1，当不能购买到时，可通过流程11所列的通用方法制备。
流程11
P-8(特别是当T、U、W是CH，V是CCl，P’是Br，R1、R1a是H时,CAS#1261524-75-7)的苄醇可与MsCl在三乙胺的存在下在二氯甲烷中于0℃下反应生成相应的甲磺酸酯P-9，其随后可与胺反应(特别是当R11是H时)得到P-1。
化合物例如P-1d，当不能购买到时，可通过流程12所列的通用方法制备。
流程12
2-碘-1H-咪唑(P-1a,CAS#3034-62-6)可与SEM-Cl在氢化钠的存在下在THF中反应得到化合物P-1b，其随后可与(3-溴苯基)硼酸(P-1c,CAS#89598-96-9)在典型的Suzuki偶联条件下(例如(PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)偶联得到P-1d。
中间体例如P-11可通过流程13所列的通用方法制备，其中:
B是CR3或N；
X是CR6或N；
Y是CR5或N；
Z是CR7或N，其中B、X、Y和Z中的0或1个是氮；或者
X是N，B是CR3并且Y或Z之一是S或N(H)并且Y或Z中的另一个不存在；
R2和R14独立地选自氢和卤素；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NHR8、N(R8)2、-C(O)NHR8、OR9、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基和具有5、6、9或10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳基，其中各杂环烷基、杂芳基、苯基任选地被0、1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C3-C6环烷基的取代基取代，其中各杂环烷基或杂芳基任选地进一步被0或1个苯基取代并且其中各烷基、卤代烷基和环烷基任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C3-C6环烷基、氨基、NHR8、N(R8)2、OR9和具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基的取代基取代；
R4表示0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷基的取代基；
R5是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R6是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基；或者
R7是苯基或具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；它们均任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基烷基、羟基1-C4烷基烷基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氨基或单-或二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；或者
R3与R5或R7之一合在一起形成–O(CH2)nO-基团，其中n是1或2；或者
R3和R7与它们所连接的原子合在一起形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元芳香族杂环并且其任选地被如下基团取代：C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C4烷基、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基、任选取代的S(O)2苯基，其中的苯基任选地被0、1或2个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代、或C1-C4烷氧基；
P”是Cl、Br或I。
流程13
P-3和P-10可在典型的Suzuki偶联条件例如(PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)下反应得到化合物P-11。
中间体例如P-13a(其中P”’是OMe或OtBu)可通过流程14所列的通用方法制备。
流程14
P-10’和P-12可在HATU(CAS#148893-10-1)和二异丙基乙基胺的存在下在DMF中在室温下反应得到相应的酰胺P-13a。
中间体例如P-13和P-10(当不能购买到时)可通过流程15所列的通用方法制备。
流程15
P-10的酸基团和P-12的胺基团(特别是当P”’是OCH3时)可在HATU(CAS#148893-10-1)和二异丙基乙基胺的存在下在DMF中在室温下偶联得到相应的酰胺P-13。在P-10不能购买到的情况下(特别是当B是CR3，R3是NHR8，R8是C1-C4烷酰基时)，其可从P-10a合成。P-10a可与适宜的烷基酸在典型的酰胺偶联条件下(例如HATU，二异丙基乙基胺，DMF，室温，过夜)反应得到P-10b，其在碱性条件下水解(例如LiOH、THF、水、室温)后可以生成P-10。或者，在P-10不能购买到的情况下(特别是当B是CR3，R3是–C(O)NHR8，R8是C1-C4烷基时)，其可从P-10c合成。P-10c可在碱性条件下水解(例如LiOH、THF、水)得到P-10d，其随后可与适宜的烷基胺通过两步法反应(草酰氯、DMF；然后是M’NH2)得到P-10e。P-10e中的甲基酯然后可在碱性条件下水解(例如LiOH、THF、水)得到P-10(其中B是CR3，R3是–C(O)NHR8，R8是C1-C4烷基)。
中间体例如P-16和P-17(其中A是–CHR10O-，R10如实施方案一中所述)可通过流程16所列的通用方法制备。
流程16
化合物P-14(例如当B、X、Y、Z是CH，P”＝Br并且R10＝H时,CAS#15852-73-0)和P-15可在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应得到P-16(其中A是–CHR10O-)。然后可将P-16在典型的Miyaura偶联条件(例如双(频哪醇合)二硼(CAS#73183-34-3),乙酸钾,PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4),110℃,5hr)下转化成相应的硼酸频哪醇酯得到P-17(其中A是–CHR10O-)。
其中A是–OCH2-的中间体例如P-16可通过流程17所列的通用方法制备。
流程17
酸P-18(例如当R4＝H时,CAS#95335-46-9)可通过两步法(草酰氯,DMF,DCM；然后是MeOH,DIPEA)转化成相应的酯P-20(其中P”’是OMe)。酯P-20和P-19(例如当X＝N，B、Y、Z＝CH并且P”＝Cl时,CAS#73018-09-4)然后可在碱(例如碳酸钾)的存在下在溶剂系统(例如DMF/甲苯)中反应得到P-16(其中A是–OCH2-)。
其中B是CR3，R3是OR9的中间体例如P-13可通过流程18所列的通用方法制备。
流程18
化合物P-21(例如当X、Y、Z是CH,R4是H,P”’是O叔丁基,P”是Br时,其在该实施例中通过按照流程15所示偶联3-溴-5-羟基苯甲酸(CAS#140472-69-1)得到)可与醇例如嘧啶-2-基-甲醇(CAS#42839-09-8)在典型的Mitsunobu反应条件下(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)反应得到P-13。或者，P-13还可从酸P-22合成。酸P-22(例如当X、Y、Z是CH,R4是H,R是叔丁基,P”是Br时,CAS#140472-69-1)可与醇R9OH在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应得到P-23。P-23中的酯基可在碱性条件下水解(例如LiOH,THF,H2O,室温)得到酸P-24，其随后可与P-12在典型的酰胺偶联条件下(例如HATU,二异丙基乙基胺,DMF,室温,过夜)偶联得到相应的酰胺P-13。
或者，中间体例如P-16(特别是当B是CR3,R3是OR9时)可通过流程19所列的通用方法制备。
流程19
化合物P-22(特别是当X、Y、Z是CH,P”是Br时,CAS#140472-69-1)的酸基团可在HCl水溶液和甲醇的混合物中在室温下酯化形成化合物P-25。P-25和醇R9OH然后可在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应得到P-26。或者，(特别是当R9是CF3CH2-时)，P-25可与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯在碳酸钾的存在下在DMF中反应得到相应的P-26。P-26然后可用还原剂(例如LiBH4)在溶剂(例如THF)中、在升高的温度下(例如50℃)还原得到相应的醇P-27，然后将其与P-15再次在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应得到P-16。
中间体例如P-16(其中B是CR3,R3是NHR8)可通过流程20所列的通用方法制备。
流程20
P-28(例如当X、Y＝CH并且Z＝CF,P”＝Br时,CAS#1339049-19-2)可用还原剂(例如LiBH4)在溶剂(例如THF)中、在升高的温度(例如50℃)下还原得到相应的醇P-29。P-29和P-15然后可在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应得到P-29’，然后将其与醛(R8-CHO)在典型的还原胺化条件(例如NaBH(OAc)3,二氯乙烷,室温,过夜)下反应得到P-16，其中B是CR3并且R3是NHR8。
中间体例如P-30或相应的盐P-30s(其中X是N,B是CR3并且Y或Z之一是N(H)，Y或Z中的另一个不存在)可通过流程21所列的通用方法制备。
流程21
P-30a/P-30c(特别是当B＝CH并且P”＝H时，分别为CAS#23785-21-9和CAS#33543-78-1)可与SEM-Cl在K2CO3的存在下在DMF中反应，然后与NBS和AIBN在CCl4中在高温例如60℃下反应(对于P-30a而言)或与NBS在DMF/DCM中在室温下反应(对于P-30c而言)，分别得到化合物P30b/P-30d。P-30c/P-30d的酯基可在碱性条件(例如LiOH,THF,H2O)下水解得到化合物P-30或P-30s，其中X是N，B是CR3并且Y或Z之一是N(H)，Y或Z中的另一个不存在。
中间体例如P-33，可通过流程22所列的通用方法制备。
流程22
P-10(特别是当B、X、Y、Z是CH,P”是Br时,CAS#585-76-2)的酸基团和P-31(特别是当R4、Q”是H时,CAS#4103-60-0)的胺基团可在典型的酰胺偶联条件(例如HATU,二异丙基乙基胺,DMF,室温,过夜)下偶联得到相应的酰胺P-33(A是–C(O)NH-)。化合物P-14和P-32可在典型的Mitsunobu条件下反应得到P-34。
中间体例如P-38(其中A是–NHCH2-)可通过流程23所列的通用方法制备。
流程23
化合物P-35(特别是当B、X、Y、Z是CH,P”是Br时,CAS#591-19-5)可与P-3在典型的Suzuki偶联条件(例如PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)下反应得到P-36，然后将其与P-37在典型的还原胺化条件(例如NaBH(OAc)3,DCE,室温)下偶联得到化合物P-38，其中A是–NHCH2-。
中间体例如P-16(其中A是-S(O)2N(H)-)可通过流程24所列的通用方法制备。
流程24
化合物P-39(特别是当B、X、Y、Z是CH,P”是Br时,CAS#2905-24-0)可与P-12在碱(例如吡啶)的存在下反应得到化合物P-16，其中A是-S(O)2N(H)-。
中间体例如P-38(其中A是–CH2CH2-或-C≡C-)可通过流程25所列的通用方法制备。
流程25
化合物P-40(特别是当B、X、Y、Z是CH,P”是Br时,CAS#3989-13-7)可与P-3在典型的Suzuki偶联条件(例如PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)下反应。然后可将形成的偶联产物用碳酸钾在MeOH中处理除去TMS基团得到P-41。化合物P-41可与P-42(特别是当R4是H,R是CH3时,CAS#66370-75-0)在典型的Sonogashira偶联条件(例如CuI,Pd(PPh3)4,甲苯,室温,过夜)下偶联得到其中A是-C≡C-的P-38。其中A是-C≡C-的P-38然后可进一步与氢气在催化剂例如Pd/C的存在下反应得到其中A是–CH2CH2-的P-38。
化合物例如P-45可通过流程26所列的通用方法制备。
流程26
P-16然后可与P-43或P-44在典型的Suzuki偶联条件(例如PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)下偶联得到化合物P-45。当P”’＝OtBu时，可将化合物用TFA/DCM在0℃至室温的温度下或用HCl(4M的二恶烷溶液)在0℃至室温的温度下脱保护；当P”’＝C1-C4烷氧基时，可将化合物用LiOH在MeOH/THF/H2O混合物或CH3CN中在0℃至60℃的温度下脱保护得到化合物P-45(其中R＝OH)；或者，可将P-16与P-3在类似的条件下反应得到P-38。或者，P-38还可从P-46通过3步法(Suzuki偶联，然后是醛的还原，Mitsunobu反应)来合成。当P”’＝OtBu或NH2或OH时，P-38可用TFA/DCM在0℃至室温的温度下或用HCl(4M的二恶烷溶液)在0℃至室温的温度下脱保护得到P-45；当P”’＝C1-C4烷氧基时，将P-38用TFA/DCM在0℃至室温的温度下或用HCl(4M的二恶烷溶液)在0℃至室温的温度下脱保护得到P-45(其中R＝C1-C4烷氧基)，然后用LiOH在MeOH/THF/H2O混合物或CH3CN中在0℃至60℃的温度下脱保护(或顺序相反)得到化合物P-45(其中R＝OH)。或者，P-16还可在典型的Miyaura偶联条件(例如双(频哪醇合)二硼(CAS#73183-34-3),乙酸钾,PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4),110℃,5hr)下转化成相应的硼酸频哪醇酯P-17。然后可将P-17与P-2在典型的Suzuki偶联条件(例如PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)下反应得到P-45(脱保护策略与P-38相同)。或者，可将P-16与P-43a或P-44a在典型的Suzuki偶联条件下反应得到P-49，然后将其在还原条件(例如NiCl2,NaBH4,EtOH；或H2,Pd/C,MeOH)下反应得到P-45(脱保护策略与P-16和P-43/P-44的反应产物相同)。
或者，化合物例如P-45和P-45a(尤其是Z是CR7,R7是芳基或杂芳基)，可通过流程27所列的通用方法制备。
流程27
P-16可与P-3在典型的Suzuki偶联条件下偶联得到P-38，其中Z是CCl。然后可将P-38与不同的芳基/杂芳基硼酸或酯在典型的Suzuki偶联条件下偶联得到P-45(脱保护策略与P-16和P-43/P-44的反应产物相同)，其中Z是CR7并且R7是芳基或杂芳基。或者，P-16可与P-43/P-44在典型的Suzuki偶联条件下偶联得到P-45a(脱保护策略与P-16和P-43/P-44的反应产物相同)。
或者，化合物例如P-38(特别是当B是CR3时)可通过流程28所列的通用方法制备，其中P-49中的Q’是Cl、Br。
流程28
化合物P-49可经历典型的Pd-催化的交叉偶联反应例如Suzuki反应和Buchwald-Hartwig氨基化反应得到P-38。例如，当X、Y、Z、U、V、W是CH，R1、R1a、R4和R11是H，P”’是-OtBu，Q’是Br，T是CF，A是–C(O)NH-时，P-49可与异唑-4-基硼酸在钯催化剂例如X-Phos环钯配合物(palladacycle)(CAS#1028206-56-5)和碱例如磷酸钾的存在下、在溶剂例如DMF和水的混合物中偶联，在90℃加热2小时后得到P-38。或者，当X、Y、Z、U、V、W是CH，R1、R1a、R4和R11是H，P”’是–OtBu，Q’是Br，T是CF，A是–C(O)NH-时，P-49可与苯胺在钯催化剂例如X-Phos环钯配合物和碱例如磷酸钾的存在下、在溶剂例如CH3CN中偶联，在90℃加热2小时后得到P-38。或者，当X、Y、Z、U、V、W是CH，R1、R1a、R4和R11是H，P”’是-OtBu，Q’是Br，T是CF，A是–C(O)NH-时，P-49可与醇例如(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#57203-01-7)在膦配体例如Rockphos(CAS#1262046-34-3)、钯源例如烯丙基氯化钯二聚物(CAS#12012-95-2)和碱例如Cs2CO3的存在下、在溶剂例如甲苯中偶联，在90℃加热过夜后得到P-38。P-38可如流程26所示脱保护。
或者，化合物例如P-38(特别是当B是CR3，R3是NHR8、N(R8)2时)可通过流程29所列的通用方法制备，其中R8在每次出现时独立地选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
流程29
化合物P-49(特别是当X是N，Y、U、V、W是CH，R1、R1a、R4和R11是H，Z是CH，P”’是-OtBu，Q’是Br，T是CF时)可与胺例如甲基胺在碱例如二异丙基乙基胺的存在下、在溶剂例如DMSO中在升高的温度例如180℃下反应例如30分钟得到P-38(其中R3是R8NH或N(R8)2)，然后可如流程26所示将其脱保护得到P-45。
或者，化合物例如P-45(特别是当B是CR3，R3是NHR8、N(R8)2时)可通过流程30所列的通用方法制备。
流程30
化合物P-49可经历典型的Pd-催化的交叉偶联反应例如Suzuki反应和Buchwald-Hartwig氨基化反应得到P-16。在其中R3是NHR8、N(R8)2的情况下，P-16可与P-3在典型的Suzuki偶联条件(例如PdCl2(dppf).CH2Cl2,K3PO4,DMF,110℃,1hr)下偶联得到化合物P-38(其可利用流程26所示的脱保护策略转化成P-45)。或者，P-16(其中R3是NHR8、N(R8)2)可在典型的Suzuki偶联条件下与P-43或P-44偶联直接得到P-45(脱保护策略与流程26中所示的P-16和P-43/P-44的反应产物相同)。
化合物例如P-16，特别是当B是CR3并且R3是任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C3-C6环烷基、氨基、NHR8、N(R8)2、OR9的取代基取代的烷基、卤代烷基和环烷基，并且其中:
R8在每次出现时独立地选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R9在每次出现时独立地选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代时；
可通过流程31所列的一般流程制备。
流程31
其中例如R3是-CH2-OH的P-48(特别是当X＝Y＝Z＝R10＝H并且P”是Br时,CAS#51760-22-6)可与P-15在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应得到P-49。P-49可与NaH和一系列亲电试剂(例如MeI、EtI、CF3CH2OTf)在DMF/THF中反应得到P-16(其中在该实例中R3＝-CH2-OR9)，其随后可进一步按照流程26所示进行反应。P-49的醇可以例如用MnO2在DCM中、在室温至40℃的温度下氧化成醛P-50。然后可将P-50与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在Ti(OiPr)4的存在下在甲苯中在室温下反应，然后加入格氏试剂例如MeMgBr或其它亲核试剂例如TMSCF3得到P-51。可用HCl(4M的二恶烷溶液)在添加或不添加另外的溶剂例如甲醇的条件下在室温下除去tBu(O)S-基团。可将形成的P-16(其中在该实例中R3＝-CH-(R8)-NH2)按照流程26所示进行反应，或者可将NH2基团进一步与例如烷基化或酰化试剂例如三氟甲磺酸甲酯反应(在乙酸乙酯中、在碳酸氢钠的存在下、室温)或与溴苯反应(Cs2CO3、X-Phos(CAS#564483-18-7)和Pd(OAc)2，在100℃下在甲苯中反应16小时)得到P-16(其中在该实例中R3＝-CH-(R8)-NR8R8)，其可如流程26中所示进行反应。还可将P-50与格氏试剂例如MeMgBr在THF中在-78℃至室温的温度下反应，或者可以例如用KOH和碘在MeOH中在室温下将其氧化成其甲酯(P-55)然后与格氏试剂例如MeMgBr在THF中在-78℃至室温的温度下反应得到仲醇和/或叔醇P-52。P-52可进一步与碱(例如NaH)和亲电试剂例如MeI、EtI或CF3CH2Otf反应或直接使用得到P-16(其中在该实例中R3＝-CH-R8-OR9或R3＝-C-(R8)(R8)-OR9或R3＝-CH-(R8)-OH或R3＝CH-C-(R8)(R8)-OH)，其可如流程26所示进行反应。P-50还可与胺例如1,1,1-三氟丙-2-胺在Ti(OiPr)4的存在下在甲苯中、在室温至45℃的温度下反应，然后还原得到P-16(其中在该实例中R3＝-CH2-NHR8)，其可如流程26所示进行反应。其中例如R3是CN的P-53(特别是当X＝Y＝Z＝R10＝H并且P”是Br时,CAS#1205515-06-5)可与P-15在典型的Mitsunobu反应条件(例如PPh3,DIAD,THF,0-23℃,过夜)下反应，然后与CoCl2和NaBH4反应得到P-54。P-54然后可与醛(或等同物)例如1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇在MeOH中、在室温至105℃的温度下反应，然后与NaBH4在室温至50℃的温度的下反应。生成的胺可直接使用或如P-51所示进一步烷基化得到P-16(其中在该实例中R3＝-CH2-NHR8或R3＝-CH2-NR8R8)，其可如流程26所示进行反应。
当B(在通式中)是CHCH2CH2OR9或B是CHCH2CH2R8时，化合物例如P-57和P-59可如流程32所述制得。
流程32
其中例如B是CCl的P-38可与乙烯硼酐吡啶络合物(CAS#442850-89-7)在溶剂混合物例如DME/H2O中、在碱例如K2CO3和钯催化剂例如S-Phos环钯配合物(CAS1028206-58-7)的存在下、在室温至140℃的温度下微波加热进行反应得到P-56。然后可将P-56与硼试剂例如9-BBN在非质子溶剂例如THF中、在0℃至室温的温度下反应，然后与NaOH和H2O2的混合物反应得到P-56a。P-56a可用TFA/DCM在0℃至室温的温度下或用HCl(4M的二恶烷溶液)在0℃至室温的温度下脱保护(当P”’＝OtBu时)，或用TFA/DCM在0℃至室温的温度下脱保护然后用LiOH在MeOH/THF/H2O混合物中在0℃至室温的温度下脱保护(或采用相反的顺序)(当P”’＝OMe时)得到P-57(其中P”’＝OH)。P-56a的醇可如流程31中关于P-49所示进行烷基化，然后用TFA/DCM在0℃至室温的温度下或用HCl(4M的二恶烷溶液)在0℃至室温的温度下脱保护(当P”’＝OtBu时)，或用TFA/DCM在0℃至室温的温度下或用HCl(4M的二恶烷溶液)在0℃至室温的温度下脱保护然后用LiOH在MeOH/THF/H2O的混合物或CH3CN中在0℃至60℃的温度下脱保护(或采用相反的顺序)(当P”’＝OMe时)得到P-57(其中P”’＝OH)。P-56a的醇还可与碘/咪唑反应得到P-58，其可与一系列的格氏试剂例如环丙基溴化镁反应，在采用如关于P-56所述相同的脱保护条件处理后得到化合物如P-59。
当B(在通式中)是CHCH2CH2CH2F时，化合物例如P-63可如流程33所述制得。
流程33
化合物例如P-60(如上所述)可利用Pd偶联与烯丙基三丁基锡反应得到化合物例如P-61。用9-BBN在0℃下氧化，然后进行氧化性后处理(H2O2)得到所需的伯醇，可将其用全氟-1-丁烷磺酰氟、二异丙基乙基胺三氢氟酸盐和二异丙基乙基胺在45℃下转化成所需的P-62中的氟衍生物。利用流程26中所示的反应，可将P-62转化成所需的P-63。
当A是–N(R16)CH2时，化合物例如P-63可按照流程34的描述制得。
流程34
苯胺例如P-64和P-65可利用标准的还原氨基化方法与醛例如P-66反应得到P-16。
当B是CR3，R3是C1-C6烷基，其中各基团任选地被杂环烷基或杂芳基取代时，化合物例如P-63可以按照流程35的描述制得。
流程35
P-49可与三苯基膦和CBr4在非质子溶剂例如DCM中在室温下反应得到苄基溴，其可转化成三苯基盐P-67。P-67与所选择的醛反应，然后进行Pd/C催化的氢化反应可以生成化合物例如P-16。
当B是C-SO2Me时，化合物例如P-16可以按照流程36的描述制得。
流程36
化合物如P-69可与三氟甲磺酸亚铜(I)、甲磺酸钠和N,N-二甲基乙二胺在DMSO(3.0mL)中在110℃下反应得到化合物如P-70，其可按照之前的方案所示的化学方法衍生为P-16。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和眼科施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂，其各自均可适用于眼施用)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物以片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式包含有效量的本发明化合物。用于口服使用的组合物按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适用于眼科应用，例如用于治疗眼疾病，例如在治疗年龄相关性黄斑变性和其它补体介导的眼科病症中用于治疗性或预防性用途。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如含有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如含有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中递送或以气雾剂喷雾形式从使用或不使用适合抛射剂的加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中递送。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与可药用的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明化合物向身体的受控递送的另外优点。这类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的媒介物中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包含在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防和治疗用途
游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如因子D调节性质、补体途径调节性质和补体旁路途径调节性质，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验中所显示的那样，因此适合用于治疗。
本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplificationloop)的活性增加相关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防选自下列的AMD的一种或多种症状或一个或多个方面的方法：眼玻璃疣(oculardrusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥体细胞变性(conedegeneration)、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻源自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’suveitis)、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(oculardicatricialpemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍(immunecomplexdisorder)和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGNII。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体单独或与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如依库珠单抗(Soliris)同时施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的方法。本发明的化合物可用于涉及通过导管使来自患者血管的患者血液进行循环和流回到患者血管的任何操作中，所述导管具有一种包含能造成补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞黏附中的至少一种情况的物质的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者的血液循环中引入人造或外来器官、组织或血管的操作。更具体地讲，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
在另一些实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(S)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(乙基氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，由补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用在血液安瓿、诊断试剂盒以及采集血液和血液采样中所用的其它设备中。本发明化合物在这类诊断试剂盒中的使用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体活化。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
本发明化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包含可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在临施用前由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中制备药剂用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中所述药剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗过。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物治疗过。
药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜脱离或受损的视网膜组织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的能力的分子)组合施用。有用的辅因子的实例包括抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的活性剂包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF剂(包括Lucentis和Avastin)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼疾病的组合治疗。
在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明化合物与选自芬戈莫德、克拉屈滨、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二种MS剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明还提供了通过调节因子D的活性来调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式所定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式所定义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。具体地讲，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)所定义的化合物在制备用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病的药物中的用途。更具体地讲，用于制备治疗个体的以补体旁路途径的过度活化为特征的疾病或障碍的药物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其子式所定义的化合物用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病的用途。更具体地讲，本发明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体旁路途径或旁路途径的C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的活性相关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防选自下列的AMD的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥体细胞变性、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻源自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGNII。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体单独或与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如依库珠单抗(Soliris)同时施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的用途。本发明的化合物可用于涉及通过导管使来自患者血管的患者血液进行循环和流回到患者血管的任何操作中，所述导管具有一种包含能造成补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞黏附中的至少一种情况的物质的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者的血液循环中引入人造或外来器官、组织或血管的操作。更具体地讲，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
下面的实施例用于举例说明本发明，不应将其理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mmHg至100mmHg(=20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和光谱学特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
缩写
Ac乙酰基
AcCN乙腈
ACN乙腈
AcOH乙酸
AIBN偶氮二异丁腈
app表观的
aq.水性的、含水的
atm大气压
双(频哪醇合)二硼
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双-1,3,2-二氧硼戊环
Boc叔丁基羧基
Boc-酐二碳酸二叔丁酯
(Boc)2O二碳酸二叔丁酯
br.宽峰
BrettPhos环钯配合物
氯化[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联
苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
BSA牛血清白蛋白
BuOH丁醇
calcd.计算值
CHAPS3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐
CH3CN乙腈
Cs2CO3碳酸铯
CoCl2.6H2O六水合氯化钴
CVF眼镜蛇毒因子
Cy52-((1E,3E,5E)-5-(1-(5-羧基戊基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚
-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚
-1-钾盐
d二重峰
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
dd双二重峰
DCCN,N'-二环己基碳二亚胺
DCM二氯甲烷
DEA二乙基胺
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DIEAN,N-二异丙基乙基胺
DIBAL-H二异丁基氢化铝
DIPEAN,N-二异丙基乙基胺
DMAP4,4-二甲基氨基吡啶
DME1,4-二甲氧基乙烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
Dess-MartinPeriodinane
Dess-Martin试剂；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰
-3(1H)-酮
DMSO二甲基亚砜
ESI电喷雾电离
EtOAc,AcOEt乙酸乙酯
Et乙基
EtOH乙醇
FCC快速柱色谱
g克
h小时
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲
铵
HBTUO-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸盐
HCHPLC条件
HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
HPLC高效液相色谱
IPA2-丙醇
IR红外光谱
L升
LDA二异丙基氨基锂
TMP2,2’,6,6’-四甲基哌啶,2,2’,6,6’-四甲基哌啶基
M摩尔浓度
MHz兆赫兹
m多重峰
Me甲基
MeCN乙腈
MeI碘甲烷
MeOH甲醇
mg毫克
mm毫米
min分钟
ml毫升
mL毫升
mmol毫摩尔
MP熔点
MS质谱
Ms2O甲磺酸酐
m/z质荷比
N当量浓度
NaBH4硼氢化钠
Na(AcO)3BH三乙酰氧基硼氢化钠
NBSN-溴琥珀酰亚胺
NH4Cl氯化铵
NMR核磁共振
PBS磷酸盐缓冲盐水
Pd/C钯碳
Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2加合物
1,1'-二(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)二氯甲烷配合物
Pd(dba)2二(二亚苄基丙酮)钯(0)
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
Ph苯基
ppm百万分之
PyBOP苯并三唑-1-氧基三吡咯烷-1-基六氟磷酸盐
Q-Phos1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦)二茂铁
rac外消旋
RockPhos2-(二叔丁基膦)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯
RP-反相
rt室温
RuPhos2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯
RuPhos环钯配合物
氯(2-二环己基膦-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基
苯基)]钯(II)
s单峰
sat.饱和的
Selectfluor1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐),N-
氯甲基-N′-氟三乙烯二胺二(四氟硼酸盐)
SEM2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SEMCl2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC超临界液相色谱
Sphos环钯配合物
氯化(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基
苯基)]钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物
t三重峰
tr保留时间
TBAF四正丁基氟化铵
TBAT四丁基铵二氟三苯基硅酸盐
TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷
TEA,Et3N三乙胺
tert-叔
叔丁基Xphos2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
Ti(OiPr)4异丙氧基钛
TLC薄层色谱
TMSCF3三氟甲基三甲基硅烷
TOSMIC甲苯磺酰基甲基异腈
TMS三甲基硅烷基
Ts对甲苯磺酰基
TsOH对甲苯磺酸
UPLC超高效液相色谱
v/v体积/体积比
w/v重量/体积比
w/w重量/重量比
X-Phos2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
X-Phos环钯配合物
氯化(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)
苯基)]钯(II)
下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。如果没有另外提及，则下文所述实施例的化合物的一种或多种互变异构体形式可以就地制备和/或分离。下文所述实施例的化合物的所有互变异构体形式均应被认为是公开了的。温度是以摄氏度给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如光谱学特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
用于保留酸性盐的离子交换柱PL-HCO3MP-SPE由Stratosphere提供(500mg,容量0.9mmol,目录号PL3540-C603SPL)。
相分离柱ISOLUTESPEE由Biotage提供。
用于捕获残留的钯的金属清除树脂Thiol由Silicycle提供(粒度:40-63μm,载量1.39mmol/g,目录号R51030B)。
所有反应在氮气或氩气氛下进行，除非另有说明。旋光度在MeOH中测定。
质子NMR(1HNMR)在氘代溶剂中进行。在某些本文所公开的化合物中，有一个或多个1H位移与残留的溶剂信号重叠；在下文所提供的实验中未报告这些信号。
当本发明的化合物包含一个或多个溴原子时，在质谱数据中报告了多个母离子质量。溴以接近1:1的79Br:81Br摩尔比存在。因此，含有一个溴原子的化合物将显示相差2amu的两个母质量离子。
在制备型HPLC中采用如下制备方法。
方法A:
-固定相:WatersSunFireTMPrepC18OBDTM5μm,30x100mm
-流动相:梯度,水+0.1％TFA/乙腈
方法B:
-固定相:NX5μC18110A100x30mm
-流动相:梯度,水+0.1％(28％氢氧化铵)/乙腈
TLC条件:TLC的Rf值在5x10cmTLC板上测定,硅胶F254,Merck,Darmstadt,德国。
分析型HPLC采用如下方法:
方法C:WatersXBridgeC18,2.5μm,3x30mm,10-98％CH3CN/H2O/3min,98％CH3CN/0.5min,CH3CN和含有0.1％TFA的H2O,流速:1.4mL/min,温度40℃
方法D:WatersUPLCAcquity；柱:AcquityHSST3,1.8μm,2.1*50mm，60℃,洗脱剂A:水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B:ACN+0.04％HCOOH,梯度:在1.4min内从5至98％B,流速:1.0mL/min
方法E:WatersSunFireC18,2.5mm,3*30mm洗脱剂A:H2O+0.1％TFA,B:ACN+0.1％TFA,梯度:在2.5min内从10％至98％B。
在适用的情况下，对本发明的实施方案提供了绝对立体化学和/或旋光度。本发明考虑本文所提供的化合物的所有立体化学形式。当提供了绝对立体化学时，该立体化学的评估是通过X-射线衍射、和/或化学相关法、和/或至少一个手性中心是来自购买的市售光学纯(>15:1er)原料来进行的。在某些情况下，化合物含有两个或多个手性中心。这些化合物的相对立体化学通过NMR研究和/或X-射线衍射来评估。在某些情况下，非对映体对的相对立体化学未进行测定，因此单个的非对映体通过其在所描述的HPLC条件下的保留时间和名称“第一种非对映体”或“第二种非对映体”来标识，或当仅分离出和/或可获得一种异构体时，标识为“单个非对映体”。
在外消旋样品(包括中间体)的情况下、对映体通过色谱法利用手性固定相进行分离并且通过使用手性固定相的HPLC保留时间和名称“对映体-1”或“对映体-2”来标识/区分，和/或当数据可得时，通过涉及偏振光旋转的特定的“+”或“-”符号来标识/区分。
在某些情况下，样品含有酸性官能团，因此在最终的纯化过程中，样品可能含有标题化合物的游离酸和钾和/或锂盐的不确定的混合物。所存在的盐含量的微小变化可改变1HNMR图谱中所观察到的某些峰的化学位移或强度。
尤其可以采用下面的体外试验。
生物学实施例1:人补体因子DELISA测定法
将重组人因子D(在大肠杆菌中表达并且使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在含有7.5mMMgCl2和0.075％(w/v)CHAPS的pH7.4的0.1MPBS中室温孵育1小时。加入眼镜蛇毒因子和人补体因子B底物复合物至终浓度为200nM。于室温孵育1小时后，通过加入pH9.0的含有0.15MNaCl和40mMEDTA的0.1M碳酸钠缓冲液停止酶反应。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba定量。用作为测试化合物浓度的函数的因子D-活性的抑制百分比计算出IC50值。
生物学实施例2:人补体因子DTR-FRET测定法
生物学实施例2.1.2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((((3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
向2-((1E,3E,5E)-5-(1-(5-羧基戊基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-钾盐(Cy-5,CAS#449175-58-0)(162mg,0.233mmol)的DMF(1mL)溶液中在室温下加入HBTU(112mg,0.295mmol)。搅拌10分钟后，加入(2S,4S)-4-(氨基甲基)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(WO2012093101的中间体B15,步骤C)(129mg,0.32mmol)和DIEA(86μL,0.491)。将蓝色溶液搅拌12小时，然后通过制备型HPLC纯化(WatersSunFireC18OBD,5μm,30*100mm,洗脱剂A:H2O+0.1％TFA,B:ACN+0.1％TFA,梯度:在20min内从5％至100％B，保持3min,流速40mL/min)得到蓝色粉末状标题化合物。MS(ESI+)m/z1042.6(M+)。
生物学实施例2.2.2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((((3S,5S)-1-((1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-5-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
将2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((((3S,5S)-1-(叔丁基氨基甲酰基)-5-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(210mg,0.2mmol)在水(2mL)和TFA(93μL,1.2mmol)中的溶液室温搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。此时加入TEA(24.8μL,0.178mmol)的THF(1mL)溶液、3-异氰酰基-1H-吲哚-1-甲酰胺(CAS#1386456-25-2)(33.5mg,0.133mmol)和1mlDMF。将反应混合物室温搅拌4小时，然后通过制备型HPLC纯化(WatersSunFireC18OBD,5μm,30*100mm,洗脱剂A:H2O+0.1％TFA,B:ACN+0.1％TFA,梯度:在20min内从5％至100％B，保持3min,流速40mL/min)，然后是WatersSunFireC18,5μm,100*19mm,洗脱剂A:H2O+0.1％TFA,B:ACN+0.1％TFA,梯度:23％至53％B,流速30mL/min)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z1143.5(M+),HPLC(WatersSunFireC18,2.5mm,3*30mm洗脱剂A:H2O+0.1％TFA,B:ACN+0.1％TFA,梯度:在2.5min内从10％至98％B)tR＝1.752分钟。
生物学实施例2.3.人补体因子DTR-FRET测定法
将用生物素(10nM)标记的重组人因子D(在大肠杆菌中表达并且使用标准方法纯化)、铕标记的链霉亲和素(2nM)和2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((((3S,5S)-1-((1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-5-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(生物学实施例2.2,当采用生物学实施例1的测定法测定时，其对因子D的活性为694nM)(10nM)与不同浓度的测试化合物一起在含有2.5mMMgCl2、0.01％(w/v)BSA和0.05％(w/v)CHAPS的pH7.4的50mMHEPES缓冲液中室温孵育最多2小时。
采用微孔板荧光分光光度计，在337nm激发70μs后，在620nm和665nm记录与标记的和未标记的因子D配体之间的竞争相关的荧光强度的时间选通下降。用作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((((3S,5S)-1-((1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-5-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(生物学实施例2.2,当采用生物学实施例1的测定法测定时，其对因子D的活性为694nM)置换的抑制百分比计算出IC50值。
以下实施例代表了本发明的优选实施方案，其用于说明本发明但不限定其范围。
中间体1.
中间体1-A.2-(2-溴-6-硝基苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-溴-6-硝基苯基)乙酸(CAS#37777-74-5)(2.5g,9.6mmol)和Boc-酐(4.20g,19.2mmol)的t-BuOH(96ml)溶液中加入DMAP(0.352g,2.88mmol)，将反应液在室温下搅拌50分钟。将反应液浓缩并通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z314.2,316.2(M-H)。
中间体1-B.2-(2-氨基-6-溴苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向含有PtO2(0.018g,0.080mmol)的圆底烧瓶中加入2-(2-溴-6-硝基苯基)乙酸叔丁酯(0.127g,0.402mmol)的EtOH(4.02ml)溶液。将其在室温下在氢气氛下搅拌25分钟。将反应液通过过滤，用MeOH冲洗，然后浓缩并通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z286.3,288.2(M+H)。
中间体2.2-(2-氨基-6-氯苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1的描述从2-(2-氯-6-硝基苯基)乙酸(CAS#31912-08-0)合成。MS(ESI+)m/z242.2(M+H)。
中间体3.
中间体3-A.2-(4-氟-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯
向2-(4-氟-2-硝基苯基)乙酸(CAS#39616-95-0)(0.15g,0.75mmol)的THF(7.53ml)溶液中加入t-BuOH(0.720ml,7.53mmol)、Boc-酐(0.329g,1.51mmol)和DMAP(0.028g,0.23mmol)并将其在室温下搅拌20分钟。用水终止反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z254.3(M-H)。
中间体3-B.2-(2-氨基-4-氟苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述合成从2-(4-氟-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z170.1(M-tBu+H)。
中间体4.
中间体4-A.2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸
在氮气氛下，向叔丁醇钾(0.779g,6.95mmol)在THF(66.2ml)中的溶液中在-78℃下加入1,3-二甲基-2-硝基苯(CAS#81-20-9)(1.0g,6.62mmol)的THF(5mL)溶液。15分钟后加入两粒固体CO2。将反应液升温至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液、水和EtOAc。将水层(含有产物)用EtOAc萃取以除去杂质。然后将水层用浓盐酸酸化至pH1，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化直接使用。MS(ESI-)m/z150.1(M-CO2H-H)。
中间体4-B.2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体3-A的描述从2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸合成。MS(ESI-)m/z250.3(M-H)。
中间体4-C.2-(2-氨基-3-甲基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z222.3(M+H)。
中间体5.2-(2-氨基-3-溴苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体4的描述从1-溴-3-甲基-2-硝基苯(CAS#52414-97-8)合成。MS(ESI+)m/z286.1,288.2(M+H)。
中间体6.2-(2-氨基-5-氟苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体4的描述从4-氟-2-甲基-1-硝基苯(CAS#446-33-3)合成。MS(ESI+)m/z226.2(M+H)。
中间体7.2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体4的描述从1-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯(CAS#5345-42-6)合成。MS(ESI+)m/z238.3(M+H)。
中间体8.
中间体8-A.2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向1-溴-3-氟-2-硝基苯(CAS#886762-70-5)(110mg,0.500mmol)的THF(2.00ml)溶液中加入Pd(dba)2(CAS#32005-36-0)(14.4mg,0.025mmol)和Q-Phos(CAS#312959-24-3)(17.8mg,0.025mmol)，然后在最后加入(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(CAS#321745-86-2)(0.5M的乙醚溶液，1.10ml,0.550mmol)并将反应液在室温下搅拌。45分钟后，将反应液直接通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z254.2(M-H)。
中间体8-B.2-(2-氨基-3-氟苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述合成从2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z170.1(M-tBu+H)。
中间体9.
中间体9-A.2-(5-氯-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-溴-4-氯-1-硝基苯(CAS#63860-31-1)(0.20g,0.85mmol)的THF(3.38ml)溶液中加入Pd(dba)2(CAS#32005-36-0)(0.024g,0.042mmol)和Q-Phos(CAS#312959-24-3)(0.030g,0.042mmol)，然后在最后加入(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(CAS#321745-86-2)(0.5M的乙醚溶液，2.11ml,1.06mmol)并将反应液在室温下搅拌。搅拌过夜后，将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z270.2(M-H)。
中间体9-B.2-(2-氨基-5-氯苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(5-氯-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z186.1(M-tBu+H)。
中间体10.2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体9的描述从1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(CAS#5344-78-5)合成。MS(ESI+)m/z182.2(M-tBu+H)。
中间体11.2-(2-氨基-4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体9的描述从1-溴-4-甲基-2-硝基苯(CAS#5326-34-1)合成。MS(ESI+)m/z166.1(M-tBu+H)。
中间体12.2-(2-氨基-3-氯苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体9的描述从1-溴-3-氯-2-硝基苯(CAS#59772-48-4)合成。MS(ESI+)m/z186.1(M-tBu+H)。
中间体13.
中间体13-A.2-(2-甲基-6-硝基苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-溴-6-硝基苯基)乙酸叔丁酯(实施例1-A)(0.240g,0.759mmol)的甲苯(6.90ml)溶液中加入甲基三氟硼酸钾(CAS#13862-28-7)(0.463g,3.80mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.062g,0.076mmol)、Cs2CO3(0.742g,2.28mmol)和水(0.69ml)并将反应液于100℃搅拌。搅拌过夜后，将反应液冷却并加入1NHCl(4mL)。将反应液用EtOAc萃取并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z252.3(M+H)。
中间体13-B.2-(2-氨基-3-甲基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(2-甲基-6-硝基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z222.3(M+H)。
中间体14.
中间体14-A.2-(2-氨基-5-溴苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)(100mg,0.482mmol)的DMF(5mL)溶液中在-30℃下加入NBS(86mg,0.482mmol)。10分钟后，用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(10-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z286.2,288.2(M+H)。
中间体14-B.2-(2-氨基-5-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯
在一个圆底烧瓶中，将2-(2-氨基-5-溴苯基)乙酸叔丁酯(0.474g,1.66mmol)溶于DME(12.42ml)和水(4.14ml)。加入乙烯硼酐吡啶络合物(CAS#442850-89-7)(0.518g,2.15mmol)、Pd(PPh3)4(0.191g,0.166mmol)和K2CO3(0.229g,1.66mmol)并将反应液于110℃加热过夜。将反应液冷却，用水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z178.1(M-tBu+H)。
中间体14-C.2-(2-氨基-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述(所不同的是用EtOAc代替EtOH作为溶剂)，从2-(2-氨基-5-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z180.2(M-tBu+H)。
中间体15.
中间体15-A.2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体3-A的描述(所不同的是使用0.1eq.DMAP和0.9eq.Boc-酐)，从2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸(CAS#37777-71-2)合成。MS(ESI-)m/z270.1(M-H)。
中间体15-B.2-(2-硝基-4-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯(0.750g,2.76mmol)和乙烯硼酐吡啶络合物(CAS#442850-89-7)(0.997g,4.14mmol)在THF(18.40ml)和水(9.20ml)中的溶液中加入XPhos环钯配合物(CAS#1028206-56-5)(0.132g,0.276mmol)和2M磷酸钾水溶液(2.76ml,5.52mmol)。将该溶液置于氮气氛下并在120℃下微波加热1小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z262.1(M-H)。
中间体15-C.2-(2-氨基-4-乙基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述(所不同的是用EtOAc代替EtOH作为溶剂)，从2-(2-硝基-4-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z236.3(M+H)。
中间体16.
中间体16-A.2-(2-硝基苯基)乙酸叔丁酯和2-(2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯
标题化合物(4:1混合物；无法通过快速色谱分离)按照中间体1-A的描述(反应在30℃下进行)，用2-(2-硝基苯基)乙酸(CAS#3740-52-1)合成。MS(ESI-)m/z236.3和336.4(M-H)。
中间体16-B.2-(2-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯
向2-(2-硝基苯基)乙酸叔丁酯和2-(2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯的4:1混合物(2.09g,8.81mmol)的甲苯(11.75ml)溶液中加入四丁基碘化铵(0.130g,0.352mmol)、K2CO3(3.65g,26.4mmol)和甲醛(37％水溶液,3.28ml,44.0mmol)。将反应液于50℃加热3天。将反应液冷却至室温，用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(0-60％DCM:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.10(dd,J＝8.15,1.07Hz,1H)7.75-7.84(m,1H)7.59-7.70(m,1H)7.53(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H)6.38(d,J＝0.76Hz,1H)6.01(d,J＝0.76Hz,1H)1.34(s,9H)。
中间体16-C.(±)-2-(2-氨基苯基)丙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(2-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z166.2(M-tBu+H)。
中间体17.
中间体17-A.2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯
将2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸(CAS#6127-11-3)(0.509g,1.96mmol)和HCl(1.25M的甲醇溶液,15.7ml,19.6mmol)的混合物在室温下搅拌。3天后，将反应液浓缩然后直接通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z272.1,274.1(M-H)。
中间体17-B.2-(2-氨基-4-溴苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z244.1,246.2(M+H)。
中间体18.
中间体18-A.2-(4-甲基-2-硝基苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体13-A的描述从2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(中间体17-A)合成。MS(ESI-)m/z208.2(M-H)。
中间体18-B.2-(2-氨基-4-甲基苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(4-甲基-2-硝基苯基)乙酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z180.3(M+H)。
中间体19.2-(2-氨基-5-溴苯基)乙酸甲酯
向2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(0.50g,2.5mmol)的DMF(24.8ml)溶液中在0℃下加入NBS(0.441g,2.48mmol)并将其在0℃下搅拌。10分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-15％EtOAc:DCM)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z244.1,246.1(M+H)。
中间体20.
中间体20-A.2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体17-A的描述从2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸(CAS#37777-71-2)合成，在该情况下，将反应液仅搅拌1天而不是3天。MS(ESI-)m/z228.2(M-H)。
中间体20-B.2-(2-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体1-B的描述从2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z200.2(M+H)。
中间体21.2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯
向(2-羟基苄基)三苯基溴化(CAS#70340-04-4)(50g,111mmol)的DCM(500mL)悬浮液中在室温下加入Et3N(46.3mL,334mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(40.9mL,178mmol)并将反应液于40℃搅拌4天。将反应液冷却至室温并用DCM和水稀释，分出DCM层，干燥、浓缩并吸附到硅胶上以通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-20％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.39(s,1H)6.98-7.11(m,2H)6.66-6.83(m,2H)3.43(s,2H)1.39(s,9H)。
中间体22.2-(3-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯
在氮气氛下，向1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(CAS#845829-94-9)(2g,9.75mmol)的THF(90mL)溶液中加入Pd(dba)2(CAS#32005-36-0)(0.280g,0.488mmol)和Q-Phos(CAS#312959-24-3)(0.347g,0.488mmol)，然后加入(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(CAS#321745-86-2)(21.46mL,10.73mmol)(0.5M的乙醚溶液)。将反应液搅拌过夜，然后用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶短柱，用10％EtOAc的庚烷溶液洗脱。蒸发后，向粗产物(1g,4.16mmol)的CH2Cl2(30mL)悬浮液中在0℃下加入1MBBr3的庚烷溶液(8.32mL,8.32mmol)。于0℃下搅拌10分钟后，将悬浮液在室温下继续搅拌10分钟。加入甲醇(5mL)并将形成的混合物搅拌15分钟。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配。将有机层分离，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc-庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z185.0(M+H)。
中间体23.3-溴-5-氟苄基氨基甲酸叔丁酯
向(3-溴-5-氟苯基)甲胺(CAS#1094555-68-6)(15g,73.5mmol)的DCM(500mL)溶液中加入Boc-酐(34.1mL,147mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩并直接通过快速色谱纯化(50％EtOAc:庚烷)得到标题产物。MS(ESI-)m/z246.0,248.1(M-tBu-H)。
中间体24.3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向3-溴-5-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体23)(11g,36mmol)的DMF(300mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(CAS#73183-34-3)(18.4g,72.3mmol)、乙酸钾(10.6g,108mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(1.32g,1.62mmol)并将反应液于110℃加热5小时。将反应液冷却，用水终止反应，用EtOAc萃取，干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱纯化(20％EtOAc:庚烷)得到标题产物。MS(ESI+)m/z296.3(M-tBu+H)。
中间体25.(R)-(1-(3-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将Boc-酐(3.71ml,16.0mmol)在室温下加入(R)-1-(3-溴苯基)乙胺(CAS#176707-77-0)(2.0g,10.0mmol)和DIEA(1.83ml,10.5mmol)的DCM(40.0ml)溶液中。搅拌过夜后，将反应液直接通过快速色谱纯化(100％DCM)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49(s,1H)7.35-7.46(m,2H)7.20-7.35(m,2H)4.49-4.68(m,1H)1.18-1.49(m,12H)。
中间体26.(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照中间体24的描述从(R)-(1-(3-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体25)合成。MS(ESI+)m/z292.0(M-tBu+H)。
中间体27.
中间体27-A.(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将Boc-酐(0.405ml,1.74mmol)在室温下加入(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(CAS#1253792-97-0)(0.229g,1.09mmol)和DIEA(0.400ml,2.29mmol)的DCM(4.36ml)溶液中。搅拌2小时后，将反应液直接通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.56(d,J＝7.58Hz,1H)7.40-7.50(m,1H)7.29-7.40(m,1H)7.21(t,J＝7.89Hz,1H)4.88(m,1H)1.05-1.48(m,12H)。
中间体27-B.(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向(R)-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.162g,0.592mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.225g,0.888mmol)和乙酸钾(0.174g,1.77mmol)的二恶烷(5.92ml)溶液中加入X-Phos环钯配合物(CAS1028206-56-5)(0.022g,0.030mmol)并将反应液于70℃搅拌30分钟，然后于90℃搅拌2小时。将反应液冷却，用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z310.1(M-tBu+H)。
中间体28.
中间体28-A.((3-溴苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴苯甲脒盐酸盐(CAS#16796-52-4)(750mg,3.18mmol)、Boc2O(2.29g,10.51mmol)和Et3N(3.11ml,22.29mmol)在甲醇(20mL)中的混合物于75℃加热3小时。将反应液冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z297.1,299.1(M-H)。
中间体28-B.(亚氨基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将脱气的((3-溴苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(410mg,1.370mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(522mg,2.056mmol)、乙酸钾(404mg,4.11mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(50.1mg,0.069mmol)在DMF(10mL)中的混合物于90℃加热过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z347.2(M+H)。
中间体29.
中间体29-A.1-(3-溴苯基)-2-氟乙酮
将氟化钾(2.91g,50.0mmol)加入到2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(CAS#18523-22-3)(2.78g,10.00mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(CAS#174501-65-6)(16mL,10.00mmol)和水(900μL)在CH3CN(32mL)中的混合物中。将混合物于60℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-20％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm8.06(t,J＝1.77Hz,1H)7.76-7.87(m,2H)7.44(t,J＝7.89Hz,1H)5.44-5.64(m,2H)。
中间体29-B.(±)-1-(3-溴苯基)-2-氟乙胺
将1-(3-溴苯基)-2-氟乙酮(526mg,2.424mmol)、Ti(OiPr)4(1.435mL,4.85mmol)和2M氨的乙醇溶液(12mL,24.00mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。补加NH3的EtOH溶液(6mL)和Ti(OiPr)4(0.7mL)。将混合物室温搅拌6小时，然后加入NaBH4(138mg,3.64mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。然后补加NaBH4(138mg)并将混合物继续搅拌3小时。加入6NHCl直至pH达到～1-2。然后将混合物在Et2O和水之间进行分配。将有机层用水萃取。向合并的水层中加入NaOH球使pH达到13。然后将混合物用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到油状残余物。加入1NHCl(2mL)形成白色悬浮液。加入CH3CN(2mL)，混合物变成均相溶液。将其冷冻并冷冻干燥过夜得到标题化合物的盐酸盐。1HNMR(HCl盐,400MHz,DMSO-d6)δppm8.99(d,J＝13.77Hz,3H)7.83(br.s.,1H)7.52-7.70(m,2H)7.35-7.51(m,1H)4.84(d,J＝4.80Hz,1H)4.65-4.78(m,2H)。
中间体29-C.(S)-(1-(3-溴苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-1-(3-溴苯基)-2-氟乙胺(CAS#138462-26-5)(1.0g,4.59mmol)的二氯甲烷(23.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.5g,6.88mmol)和三乙胺(1.92mL)。将混合物在室温下搅拌数小时然后真空浓缩。将残余物在EtOAc和冷的1.0NHCl水溶液之间进行分配；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δppm7.53(s,1H)7.44(d,J＝7.79Hz,1H)7.30-7.34(m,1H)7.24-7.29(m,1H)4.58-4.40(m,3H)1.51(s,9H)。
中间体30.
中间体30-A.(R)-(1-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙-1-醇(CAS#1213827-47-4)(0.66g,2.87mmol)、Boc2O(1mL,4.30mmol)和Et3N(1.2mL,8.60mmol)在甲醇(10mL)中的混合物室温搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物在DCM和水之间进行分配。将混合物分离并将水层用DCM萃取。将DCM层合并并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z229.9,231.9(M-Boc)。
中间体30-B.(R)-(3-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-(1-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(948mg,2.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(1093mg,4.31mmol)、乙酸钾(845mg,8.61mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(105mg,0.144mmol)。将反应混合物于110℃加热2小时。将反应混合物冷却，用水终止反应，用EtOAc/庚烷(50％)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，蒸发并用FCC纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z378.1(M+H)。
中间体31.(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体30中所述类似的方式从(R)-1-(3-溴苯基)丁-1-胺盐酸盐(CAS#1391542-02-1)合成。
MS(ESI+)m/z376.1(M+H)。
中间体32.(R)-(1-(3-溴-2-氟苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-(3-溴-2-氟苯基)丁-1-胺盐酸盐(CAS#1213129-43-1)(830mg,2.94mmol)、Boc2O(1.023ml,4.41mmol)和Et3N(1.228ml,8.81mmol)在甲醇(10mL)中的混合物室温搅拌2小时。将混合物浓缩将残余物在DCM和水之间进行分配。将两层分离并将水层用DCM萃取。将DCM层合并，用硫酸镁干燥并浓缩得到白色固体状粗产物。MS(ESI+)m/z289.9291.9(M-tBu)。
中间体33.
中间体33-A.1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮
将1-(3-溴-2-氟苯基)乙酮(CAS#161957-61-5)(8g,36.9mmol)和Selectfluor(CAS#140681-55-6)(20.89g,59.0mmol)在甲醇(200mL)中的混合物于65℃加热10天。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物用DCM(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)并加入TFA(10mL)和水(10mL)。将形成的混合物于45℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-30％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.95(ddd,J＝7.96,6.19,1.77Hz,1H)7.81(ddd,J＝7.99,6.54,1.77Hz,1H)7.20(t,J＝7.89Hz,1H)5.31-5.59(m,2H)。
中间体33-B.(±)-1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙胺
将1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮(5.64g,24.00mmol)、Ti(OiPr)4(10.66ml,36.0mmol)和2M氨的乙醇溶液(120ml,240mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。补加2MNH3的EtOH溶液(20mL)和Ti(OiPr)4(4mL)。将混合物室温搅拌8小时，然后加入NaBH4(1.362g,36.0mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。分批加入6NHCl(50mL)直至pH～1。加入Celite并将混合物室温搅拌2小时，然后过滤。向合并的水层中加入NaOH球直至pH～13。然后将混合物用EtOAc萃取(3X)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到油状残余物。将该物质溶于EtOAc并用1NHCl萃取。将合并的水层冷冻干燥得到标题化合物的HCl盐。1HNMR(HCl盐,400MHz,DMSO-d6)δppm8.92(br.s.,3H)7.82(t,J＝7.39Hz,1H)7.68(br.s.,1H)7.30(t,J＝7.96Hz,1H)4.68-5.02(m,3H)。
中间体33-C.(±)-(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体32中所述类似的方式从(±)-1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙胺(中间体33-B)合成。MS(ESI+)m/z280.0282.0(M-tBu)。
(±)-(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33-C)的拆分通过手性SFC利用WhelkO1(R,R柱)来实现，用5-55％IPA和5mMNH4OH的CO2溶液洗脱得到第一种对映体中间体33-C1(RT＝1.35min,采用分析型WhelkO1(S,S柱)，5-55％IPA和5mMNH4OH的CO2溶液)和第二种对映体中间体33-C2(RT＝1.07min,采用分析型WhelkO1(S,S柱)，5-55％IPA和5mMNH4OH的CO2溶液)。
中间体34.
中间体34-A.(S)-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(17.47mL,75mmol)分三份加入到冰冷的(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-乙-1-醇(CAS#209963-05-3)(10g,39.6mmol)在THF(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)的混合物中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌18小时然后用乙酸乙酯和水稀释。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至20:80)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.31-7.23(m,3H),4.82(t,J＝5.7Hz,1H),4.50(q,J＝6.8Hz,1H),3.52-3.43(m,2H),1.37(s,9H)。
中间体34-B.(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g,18.34mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(9.32g,36.7mmol)的DMF(55.0mL)溶液中加入KOAc(5.4g,55.0mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.750g,0.917mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热16小时。将反应液冷却至室温，用Celite塞过滤，将滤液在EtOAc/H2O之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至50:50)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.61(s,1H)7.53(d,J＝7.20Hz,1H)7.37-7.42(m,1H)7.29-7.34(m,1H)7.27(d,J＝8.46Hz,1H)4.74(t,J＝5.81Hz,1H)4.49(d,J＝5.68Hz,1H)3.41-3.57(m,2H)1.36(br.s,9H),1.30(s,12H)。
中间体35.2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将3-溴-5-氯-苄基醇(CAS#917562-09-5)(5.0g,22.58mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)(4.88g,29.3mmol)和PPh3(7.70g,29.3mmol)的THF(100mL)溶液在冰/水浴中在氮气氛下冷却至0℃。分批加入DIAD(5.71ml,29.3mmol)。将形成的溶液升温至室温然后搅拌过夜。将反应液用水终止反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。
中间体36.(S)-(1-(3-溴苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将MeI(1.908mL,30.5mmol)在室温下加入到(S)-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-A)(0.965g,3.05mmol)和氧化银(I)(0.707g,3.05mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中。将形成的悬浮液搅拌两天。加入另一份1.9mL的MeI并将反应液搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用过滤，浓缩并通过FCC纯化(10％乙酸乙酯至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z272.0,274.0(M-tBu-H)。
中间体37.(S)-(1-(3-溴苯基)-2-乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将NaH(37.9mg,0.949mmol)在0℃下一次性加入到(S)-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-A)(300mg,0.949mmol)和EtI(0.115mL,1.423mmol)的DMF(5mL)溶液中。将反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并用FCC纯化，用100％庚烷至20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z243.9,245.9(M-Boc)。
中间体38.((4-氯嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐(CAS#944902-16-3)(0.109g,0.605mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1.5mL)。加入Boc2O(0.176mL,0.757mmol)并将反应液在室温下搅拌2小时。将反应液用DCM稀释并使其通过相分离器得到标题化合物。MS(ESI+)m/z187.9(M-tBu+H)。
中间体39.
中间体39-A.3-溴-2-氯苄基甲磺酸酯
向(3-溴-2-氯苯基)甲醇(CAS#1261524-75-7)(0.253g,1.142mmol)的DCM(11.4mL)溶液中在0℃下加入TEA(0.398mL,2.86mmol)，然后加入MsCl(0.134mL,1.713mmol)并移走冰浴，将溶液在室温下搅拌30分钟。此时，将反应液置于冰浴中并用DCM和饱和的碳酸氢钠溶液稀释。将该混合物通过相分离器除去水层。将有机层干燥并浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.85(dd,J＝8.07,1.47Hz,1H)7.63(dd,J＝7.70,1.47Hz,1H)7.37(t,J＝7.83Hz,1H)5.37(s,2H)3.29(s,3H)。
中间体39-B.(3-溴-2-氯苯基)甲胺
向3-溴-2-氯苄基甲磺酸酯(0.33g,1.102mmol)中加入7N氨的甲醇溶液(35mL,245mmol)并将反应液于65℃加热30分钟。将反应液冷却至室温并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z219.9,221.8(M+H)。
中间体40-A.3'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸
在一个圆底烧瓶中加入3-二羟硼基苯甲酸(1.63g,9.83mmol)、3-溴-5-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体23)(2.3g,7.6mmol)、DMF(68.1ml)和H2O(7.56ml)。然后，加入2MK3PO4水溶液(18.9ml,37.8mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.618g,0.756mmol)并将反应液在氮气氛下在110℃搅拌。40分钟后，将其在冰浴中冷却，用1NHCl稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z344.3(M-H)。
中间体40-B.6-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶-2-甲酸
在一个圆底烧瓶中加入6-氯吡啶-2-甲酸(CAS#4684-94-0)(1.17g,7.40mmol)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(2.0g,5.7mmol)、DMF(51.2ml)和H2O(5.7ml)。然后，加入2MK3PO4水溶液(14.2ml,28.5mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.465g,0.569mmol)。将反应液在氮气氛下在110℃搅拌。1小时后，将反应液用水和EtOAc稀释。形成3层:在底部的少量含水层、在顶部的含有大部分杂质的有机层以及含有产物和少量杂质的中间层。将中间层用饱和NH4Cl水溶液稀释直至pH～8，然后用EtOAc萃取并用3:1DCM:iPrOH混合物萃取。将水层用浓盐酸酸化至pH～1，然后再次用3:1DCM:iPrOH混合物萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z345.4(M-H)。
中间体41.2-(2-(6-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸甲酯
在一个40mL的小瓶中，向2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(1g,4.96mmol)、6-氯吡啶-2-甲酸(CAS#4684-94-0)(0.938g,5.95mmol)和DIEA(2.165mL,12.40mmol)的DMF(10mL)溶液中在室温下一次性加入HATU(2.263g,5.95mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌(2.5小时)。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(两次)并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过FCC纯化(10:1庚烷/乙酸乙酯至1:1庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z305.3(M+H)。
中间体42.2-(2-(2-氯异烟酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物利用中间体41中所述的方法从2-氯异烟酸(CAS#6313-54-8)制备。MS(ESI+)m/z305.2(M+H)。
中间体43.2-(2-(4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物利用中间体41中所述的方法从4-氯吡啶-2-甲酸(CAS#5470-22-4)制备。MS(ESI+)m/z305.3(M+H)。
中间体44.2-(2-(5-溴烟酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物利用中间体41中所述的方法从5-溴烟酸(CAS#20826-04-4)制备。MS(ESI+)m/z349.0,351.2(M+H)。
中间体45.2-(2-(3,6-二氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物利用中间体41中所述的方法从3,6-二氯吡啶-2-甲酸(CAS#1702-17-6)制备。MS(ESI-)m/z379.0(M-H)。
中间体46.
中间体46-A.1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将SEMCl(1.519mL,8.56mmol)加入到K2CO3(1.972g,14.27mmol)和咪唑-2-甲酸乙酯(CAS#33543-78-1)(1g,7.14mmol)的DMF(10mL)悬浮液中。在温和的放热反应减弱后，将混合物在室温下搅拌1小时然后加入水和乙酸乙酯终止反应。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物通过FCC纯化(100％庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z271.4(M+H)。
中间体46-B.5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将NBS(1.116g,6.27mmol)一次性加入到1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.13g,4.18mmol)的DCM(5.50ml)/DMF(5.50ml)溶液中。将形成的溶液在室温下搅拌过夜。将反应液在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并通过FCC纯化(10％乙酸乙酯/庚烷至90％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝7.84(s,1H),5.66(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.56-3.50(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.86-0.80(m,2H),-0.05--0.07(m,9H)。
中间体46-C.5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸
将5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(345mg,0.988mmol)在THF(3mL)和LiOH(1.482mL,2.96mmol,2M水溶液)中的溶液在室温下搅拌过夜。将水相冷冻干燥并将标题化合物不经进一步纯化直接以其锂盐的形式用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝7.29(s,1H),5.83(s,2H),3.49(d,J＝16.0Hz,2H),0.84-0.79(m,J＝8.0Hz,2H),-0.05(s,9H)。
中间体46-D.2-(2-(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物利用中间体41中所述的方法从5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸锂和2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)制备。MS(ESI+)m/z510.2,512.3(M+H)。
中间体47.
中间体47-A.1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照中间体46-A中所述从1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CAS#23785-21-9)制备。MS(ESI+)m/z271.4(M+H)。
中间体47-B.2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(733mg,2.71mmol)、NBS(511mg,2.87mmol)和AIBN(22.26mg,0.136mmol)的四氯化碳(20mL)悬浮液于60℃加热3小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过FCC纯化(10％乙酸乙酯的庚烷溶液至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z349.1,351.3(M+H)。
中间体47-C.2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
标题化合物利用关于中间体46-C所述的方法从2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯制备并以锂盐的形式分离得到。MS(ESI-)m/z319.2,321.2(M-H)。
中间体47-D.2-(2-(2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物利用中间体41中所述的方法从2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸锂制备。MS(ESI+)m/z510.4,512.4(M+H)。
中间体48.2-(2-(3-溴苯基磺酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个40mL的小瓶中，向2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)(0.639g,3.08mmol)的吡啶(1mL)溶液中在室温下一次性加入3-溴苯磺酰氯(CAS#2905-24-0)(0.75g,2.94mmol)。2小时后，加入乙酸乙酯和水并将有机相用水(两次)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过FCC纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱(梯度0-100％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z424.2,426.3(M-H)。
中间体49.
中间体49-A.2-(2-(4,6-二氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个100mL的圆底烧瓶中，向DIEA(1.149mL,6.58mmol)、4,6-二氯吡啶-2-甲酸(CAS#88912-25-8)(1g,4.82mmol)和2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)(0.842g,4.39mmol)的DMF(20mL)溶液中在室温下一次性加入HATU(1.834g,4.82mmol)。1.5小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物通过FCC纯化(10:1Hex/EtOAc至1:10Hep/EtOAc)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z379.3(M-H)。
中间体49-B.2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
向一个40mL的小瓶中加入PdCl2(PPh3)2(0.046g,0.066mmol)、Cs2CO3(0.812g,2.492mmol)、(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#832114-05-3)(0.461g,1.836mmol)和2-(2-(4,6-二氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-A)(0.5g,1.311mmol)。加入二恶烷(5mL)和水(1mL)，将小瓶的顶部空间用氮气净化然后将小瓶密封。将悬浮液在室温下搅拌5分钟后，将反应混合物于45℃加热5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水、盐水洗涤并干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品残余物通过FCC纯化，用20-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z552.6(M+H)。
中间体50.2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(1.685mL,12.09mmol)加入到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸(CAS#269409-73-6)(1g,4.03mmol)和HATU(1.686g,4.43mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物中。30分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(0.666g,4.03mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用4:1EtOAc/庚烷混合物和水稀释。将水相用4:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc+10％MeOH,100:0至0:100)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z396.4(M+H)。
中间体51.2-(2-(3-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(0.271mL,1.948mmol)加入到3-溴茴香酸(CAS#101084-39-3)(0.15g,0.649mmol)和HATU(0.272g,0.714mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中。70分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(0.107g,0.649mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。将反应液用4:1EtOAc/庚烷混合物和水稀释。将水相用4:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm9.67(br.s.,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.14-7.24(m,2H),3.97(s,2H),3.74(s,6H)。
中间体52.2-(2-((3,5-二溴苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(0.84g,4.0mmol)溶于DMF(20.2mL)，加入K2CO3(0.641g,4.64mmol)，然后加入1,3-二溴-5-(溴甲基)苯(CAS#56908-88-4)(1.46g,4.44mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应液用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将反应液通过快速色谱纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(t,J＝1.77Hz,1H)7.66(d,J＝1.77Hz,2H)7.16-7.29(m,2H)6.98(d,J＝7.58Hz,1H)6.92(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.13(s,2H)3.55(s,2H)1.34(s,9H)。
中间体53.2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体52的描述从1-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯(CAS#762292-63-7)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d2)δppm7.44-7.53(m,2H)7.38(t,J＝1.64Hz,1H)7.17-7.24(m,2H)6.96(d,J＝1.01Hz,1H)6.86(d,J＝8.21Hz,1H)5.02(s,2H)3.60(s,2H)1.42(s,9H)。
中间体54.2-(2-((3-溴-5-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体52的描述从3-溴-5-(溴甲基)苄腈(CAS#124289-24-3)合成。MS(ESI-)m/z400.1,402.2(M-H)。
中间体55.2-(2-((3-溴-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(CAS#172023-97-1)(0.525g,2.06mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(0.557g,2.67mmol)和PPh3(0.702g,2.67mmol)的THF(20.6mL)溶液在氮气氛下在冰/水浴中冷却至0℃。滴加DIAD(0.520mL,2.67mmol)。将反应液升温至室温然后搅拌过夜。将反应液用水终止反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.97(s,1H)7.93(s,1H)7.84(s,1H)7.16-7.31(m,2H)7.01(d,J＝7.58Hz,1H)6.88-6.97(m,1H)5.23(s,2H)3.56(s,2H)1.31(s,9H)。
中间体56.2-(2-((3-溴-5-氟苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体52的描述从1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯(CAS#216755-57-6)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.46-7.56(m,2H)7.32(dd,J＝10.61,1.26Hz,1H)7.16-7.28(m,2H)6.99(d,J＝7.58Hz,1H)6.92(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.15(s,2H)3.56(s,2H)1.34(s,9H)。
中间体57.
中间体57-A.3-溴-5-羟基苯甲酸甲基酯
向3-溴-5-羟基苯甲酸(CAS#140472-69-1)(5.25g,24.19mmol)的甲醇(81mL)溶液中加入浓HCl(10mL,329mmol)，将反应液在室温下搅拌16小时然后于60℃加热4小时。将反应液冷却至室温，浓缩并用水和乙酸乙酯稀释，然后分出乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)，浓缩并吸附到硅胶上以通过FCC纯化(0-30％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z229.0,230.6(M-H)。
中间体57-B.3-溴-5-乙氧基苯甲酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述从3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯和乙醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.62(t,J＝1.58Hz,1H)7.37-7.47(m,2H)4.11(q,J＝6.95Hz,2H)3.86(s,3H)1.33(t,J＝6.95Hz,3H)。
中间体57-C.(3-溴-5-乙氧基苯基)甲醇
向3-溴-5-乙氧基苯甲酸甲酯(0.458g,1.77mmol)的THF(17.7mL)溶液中在氮气氛下加入LiBH4(0.128g,5.30mmol)并将反应液于50℃搅拌。90分钟后，将反应液冷却至室温并补加LiBH4(0.128g,5.30mmol)，然后再次在50℃下搅拌。过夜后，将反应液冷却，用水、饱和盐水和乙酸乙酯稀释。将各层分离并将水层用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.06(t,J＝1.45Hz,1H)6.97(t,J＝2.08Hz,1H)6.86(dd,J＝2.27,1.26Hz,1H)5.28(t,J＝5.87Hz,1H)4.45(d,J＝5.94Hz,2H)4.03(q,J＝6.95Hz,2H)1.25-1.38(m,3H)。
中间体57-D.2-(2-((3-溴-5-乙氧基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-乙氧基苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.11-7.31(m,3H)6.81-7.07(m,4H)5.05(s,2H)4.04(q,J＝6.99Hz,2H)3.58(s,2H)1.26-1.48(m,12H)。
中间体58.
中间体58-A.3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
向3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(中间体57-A)(0.311g,1.35mmol)的DMF(13.5mL)溶液中在室温下在氮气氛下加入碳酸钾(0.372g,2.69mmol)，然后加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.469g,2.02mmol)。过夜后，将反应液用水和EtOAc稀释，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.74(t,J＝1.52Hz,1H)7.65(dd,J＝2.40,1.77Hz,1H)7.56(dd,J＝2.46,1.33Hz,1H)4.92(q,J＝8.84Hz,2H)3.87(s,3H)。
中间体58-B.(3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇
标题化合物按照中间体57-C的描述从3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.11-7.24(m,2H)6.92-7.05(m,1H)5.34(t,J＝5.81Hz,1H)4.79(q,J＝8.88Hz,2H)4.47(d,J＝5.81Hz,2H)。
中间体58-C.2-(2-((3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体57-D的描述从(3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.30-7.34(m,1H)7.28(t,J＝2.02Hz,1H)7.18-7.27(m,2H)7.12-7.18(m,1H)6.98(d,J＝7.58Hz,1H)6.91(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.10(s,2H)4.82(q,J＝8.84Hz,2H)3.56(s,2H)1.34(s,9H)。
中间体59.
中间体59-A.2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(5-溴-1,3-亚苯基)二甲醇(CAS#51760-22-6)(32.5g,150mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(15.6g,74.9mmol)和PPh3(39.3g,150mmol)的THF(250mL)溶液在冰/水浴中冷却至0℃。滴加DIAD(29.1mL,150mmol)并将形成的黄色溶液升温至室温。过夜后，将反应液用水终止反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.50(s,1H)7.46(s,1H)7.36(s,1H)7.16-7.27(m,2H)7.01(d,J＝8.07Hz,1H)6.91(td,J＝7.40,0.87Hz,1H)5.34(t,J＝5.73Hz,1H)5.11(s,2H)4.50(d,J＝5.69Hz,2H)3.55(s,2H)1.34(s,9H)。
中间体59-B.2-(2-((3-溴-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(28.5g,70.0mmol)的DCM(350mL)溶液中在室温下加入MnO2(122g,1399mmol)并将其于40℃加热。过夜后，将反应液通过过滤，浓缩并直接通过快速色谱纯化(100％DCM)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.99(s,1H)8.05(s,1H)7.97(s,2H)7.16-7.30(m,2H)7.03(d,J＝8.08Hz,1H)6.93(t,J＝7.33Hz,1H)5.23(s,2H)3.57(s,2H)1.32(s,9H)。
中间体60.2,2'-((((5-溴-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(氧基))二(2,1-亚苯基))二乙酸二叔丁酯
标题化合物作为次要产物从中间体59-A所述的反应中分离出来。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.60(s,2H)7.51(s,1H)7.15-7.29(m,4H)7.01(d,J＝8.08Hz,2H)6.91(t,J＝7.26Hz,2H)5.12(s,4H)3.56(s,4H)1.23-1.38(m,18H)。
中间体61.2-(2-((3-溴-5-(甲氧基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-A)(0.36g,0.88mmol)的THF(8.84mL)溶液中在0℃下加入NaH(60％的矿物油分散液,0.049g,1.2mmol)，然后加入MeI(0.077mL,1.2mmol)并将其在室温下搅拌。3小时后，补加NaH(0.049g,1.2mmol)和MeI(0.077mL,1.2mmol)。再经过90分钟后，补加NaH(0.049g,1.2mmol)和MeI(0.077mL,1.2mmol)。过夜后，用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.53(s,1H)7.45(s,1H)7.30(s,1H)7.16-7.25(m,2H)6.94(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)6.87(d,J＝8.08Hz,1H)5.04(s,2H)4.43(s,2H)3.60(s,2H)3.40(s,3H)1.41(s,9H)。
中间体62.(±)-2-(2-((3-溴-5-(1-羟基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-((3-溴-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-B)(0.40g,0.99mmol)的THF(9.9mL)溶液中在0℃下加入MeMgBr(3.0M的乙醚溶液,0.493mL,1.48mmol)并将反应液升温至室温。10分钟后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.48(s,2H)7.38(s,1H)7.16-7.28(m,2H)7.01(d,J＝7.58Hz,1H)6.86-6.95(m,1H)5.31(d,J＝4.40Hz,1H)5.10(s,2H)4.65-4.78(m,1H)3.54(s,2H)1.25-1.38(m,12H)。
中间体63.(±)-2-(2-((3-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-((3-溴-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-B)(0.404g,0.997mmol)的THF(4.75mL)溶液中在0℃下加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.467mL,2.99mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,2.99mL,2.99mmol)。10分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和盐水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.67(s,1H)7.63(s,1H)7.57(s,1H)7.16-7.30(m,2H)6.96-7.08(m,2H)6.91(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.18-5.28(m,1H)5.14(s,2H)3.55(s,2H)1.26-1.40(m,9H)。
中间体64.(±)-2-(2-((3-溴-5-(环己基(羟基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-((3-溴-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-B)(0.40g,0.99mmol)的THF(9.87mL)溶液中在0℃下加入环己基氯化镁(2.0M的乙醚溶液,0.617mL,1.23mmol)并将其升温至室温。2小时后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.48(s,1H)7.39(s,1H)7.30(s,1H)7.15-7.27(m,2H)7.00(d,J＝7.58Hz,1H)6.90(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.22(d,J＝4.55Hz,1H)5.11(s,2H)4.21-4.30(m,1H)3.54(s,2H)1.73(d,J＝11.49Hz,4H)1.39-1.50(m,1H)1.34(s,9H)0.87-1.15(m,6H)。
中间体65.
中间体65-A.3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
在氮气氛下，向2-(2-((3-溴-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-B)(0.30g,0.74mmol)在甲醇(7.40mL)中的悬浮液中加入KOH(0.125g,2.22mmol)的甲醇(3mL)溶液。将其冷却至0℃并加入碘(0.244g,0.962mmol)的甲醇(3mL)溶液。过夜后，用饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.97-8.06(m,2H)7.94(t,J＝1.71Hz,1H)7.15-7.31(m,2H)7.02(d,J＝7.58Hz,1H)6.92(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.21(s,2H)3.87(s,3H)3.55(s,2H)1.32(s,9H)。
中间体65-B.2-(2-((3-溴-5-(2-羟基丙-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.28g,0.643mmol)的THF(6.43mL)溶液中在0℃下加入MeMgBr(3.0M的乙醚溶液,0.643mL,1.93mmol)并将反应液升温至室温。30分钟后，补加MeMgBr(0.107mL)。再经过1分钟后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将反应液通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.60(t,J＝1.71Hz,1H)7.50(s,1H)7.43-7.49(m,1H)7.15-7.29(m,2H)7.01(d,J＝7.70Hz,1H)6.85-6.94(m,1H)5.18(s,1H)5.10(s,2H)3.54(s,2H)1.42(s,6H)1.32(s,9H)。
中间体66.2-(2-((3-溴-4-甲基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-4-甲基苯基)甲醇(CAS#68120-35-4)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.64(s,1H)7.31(d,J＝1.38Hz,1H)7.21-7.28(m,3H)6.97(td,J＝7.43,0.92Hz,1H)6.92(d,J＝8.07Hz,1H)5.05(s,2H)3.63(s,2H)2.44(s,3H)1.44(s,9H)。
中间体67.2-(2-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(CAS#83647-43-2)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.54(d,J＝7.96Hz,1H)7.40(d,J＝7.45Hz,1H)7.19-7.28(m,2H)7.06(t,J＝7.83Hz,1H)6.90-6.98(m,2H)5.06(s,2H)3.57(s,2H)2.43(s,3H)1.36(s,9H)。
中间体68.(±)-2-(2-((3-溴-5-(1-甲氧基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体61的描述从2-(2-((3-溴-5-(1-羟基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体62)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.51-7.61(m,1H)7.41-7.49(m,1H)7.38(s,1H)7.15-7.30(m,2H)7.02(d,J＝7.45Hz,1H)6.91(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.04-5.20(m,2H)4.33(q,J＝6.40Hz,1H)3.54(s,2H)3.14(s,3H)1.24-1.40(m,12H)。
中间体69.2-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-4-氟苯基)甲醇(CAS#77771-03-0)和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.63(dd,J＝6.57,2.15Hz,1H)7.29-7.35(m,1H)7.20-7.28(m,2H)7.13(t,J＝8.40Hz,1H)6.96(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)6.86-6.90(m,1H)5.02(s,2H)3.69(s,2H),3.67(s,3H)。
中间体70.2-(2-((3-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-2-氟苯基)甲醇(CAS#261723-32-4)和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.51(td,J＝7.29,1.58Hz,1H)7.42-7.48(m,1H)7.20-7.29(m,2H)7.03-7.09(m,1H)6.90-6.99(m,2H)5.17(s,2H)3.68(s,2H),3.65(s,3H)。
中间体71.2-(2-((7-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体52的描述从4-溴-6-(溴甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(CAS#859968-65-3)和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.10-7.23(m,2H)6.93-6.99(m,1H)6.87(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)6.80(d,J＝8.21Hz,1H)6.76(d,J＝0.88Hz,1H)5.97(s,2H)4.88(s,2H)3.61(brs.,3H)3.59(s,2H)。
中间体72.2-(2-((3-溴-4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(CAS#38493-59-3)和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.61(d,J＝2.02Hz,1H)7.31(dd,J＝8.46,2.15Hz,1H)7.17-7.26(m,2H)6.84-7.00(m,3H)4.99(s,2H)3.91(s,2H)3.67(s,3H)。
中间体73.
中间体73-A.(R)-3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述从3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(中间体57-A)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#22415-59-4)合成。MS(ESI+)m/z314.8,316.8(M+H)。
中间体73-B.(R)-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)甲醇
向(R)-3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.127g,0.403mmol)的THF(4mL)溶液中在0℃下加入1MLiAlH4的THF溶液(0.806mL,0.806mmol)并搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液在0℃下终止反应，用乙酸乙酯和饱和酒石酸钾钠溶液稀释。将各层分离并取出有机层，干燥并浓缩成油，将其吸附在硅胶上并通过FCC纯化(0-100％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z286.7,288.7(M+H)。
中间体73-C.(R)-2-(2-((3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向(R)-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)甲醇(88mg,0.306mmol)的THF(3mL)溶液中在0℃下依次加入DIAD(77μl,0.398mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)(76mg,0.460mmol)和三苯基膦(104mg,0.398mmol)并搅拌16小时。将反应液用水和乙酸乙酯稀释，将各层分离并取出有机层，干燥(硫酸钠)，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-40％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z435.3,437.2(M+H)。
中间体74.2-(2-((3-溴-5-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与中间体73相同的方式合成，在步骤中间体73-A中用甲醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#22415-59-4)。MS(ESI+)m/z364.9,367.0(M+H)。
中间体75.
中间体75-A.3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述从3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(中间体57-A)和环丙基甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.61(t,J＝1.52Hz,1H)7.42-7.45(m,1H)7.41(dd,J＝2.40,1.39Hz,1H)3.91(d,J＝7.07Hz,2H)3.86(s,3H)1.15-1.28(m,1H)0.55-0.61(m,2H)0.31-0.37(m,2H)。
中间体75-B.(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)甲醇
标题化合物按照与中间体73-B相同的方式从3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z256.8,258.7(M+H)。
中间体75-C.2-(2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述用(3-溴-5-(环丙基甲氧基)苯基)甲醇和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。MS(ESI+)m/z404.8,406.8(M+H)。
中间体76.(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将脱气的(R)-2-(2-((3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体73-C)(0.55g,1.263mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(0.802g,3.16mmol)、乙酸钾(0.310g,3.16mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.055g,0.076mmol)在DCE(6.32mL)中的混合物于80℃加热2小时。将反应液冷却至室温然后上样到硅胶柱上以通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z483.2(M+H)。
中间体77.
中间体77-A.2-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
向2-碘-1H-咪唑(CAS#3034-62-6)(0.86g,4.43mmol)的THF(22.17mL)溶液中在0℃下加入NaH(0.213g,5.32mmol)，然后加入SEMCl(0.944mL,5.32mmol)并将混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后升温至室温搅拌2小时。将混合物在冰浴中冷却并用氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯稀释。将各层分离并将有机层干燥(硫酸钠)，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z324.9(M+H)。
中间体77-B.2-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在一个装有搅拌棒的2-5mL的微波小瓶中加入(3-溴苯基)硼酸(CAS#189079-40-1)(250mg,1.245mmol)和2-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(484mg,1.494mmol)在DMF(3.7mL)和水(0.415mL)中的溶液。然后加入2Maq.K3PO4(2.5mL,4.98mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(50.8mg,0.062mmol)。将小瓶密封并将反应液于110℃加热60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分出乙酸乙酯层，干燥并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-30％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z352.8,355.2(M+H)。
中间体78.
中间体78-A.2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(0.437g,2.101mmol)和K2CO3(0.334g,2.416mmol)的DMF(21mL)悬浮液中加入3-溴苄基溴(CAS#823-78-9)(0.578g,2.311mmol)并将反应液升温至40℃过夜反应16小时。将反应液浓缩并通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z377.0,379.0(M+H)。
中间体78-B.2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.63g,1.670mmol)的二恶烷(17ml)溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(0.594g,2.338mmol)、乙酸钾(0.492g,5.01mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.136g,0.167mmol)，将其置于真空下并用氮气净化，然后将混合物于100℃加热16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z442.2(M+H2O),369.1(M-tBu+H)。
中间体79.(3-氨基-5-溴-2-氟苯基)甲醇
将LiBH4(220mg,10.08mmol)在室温下加入到3-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(CAS#1339049-19-2)(500mg,2.016mmol)在THF(10mL)中的混合物中，然后加入MeOH(0.408mL,10.08mmol)。将反应混合物室温搅拌2小时。加入饱和NH4Cl并将形成的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm6.91(dd,J＝5.68,2.40Hz,1H)6.85(dd,J＝7.64,2.46Hz,1H)4.69(s,2H)3.79(br.s.,2H)1.75(br.s.,1H)。
中间体80.
中间体80-A.(3-氨基-5-溴-4-氟苯基)甲醇
标题化合物按照中间体79的描述从3-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(CAS#1403483-84-0)合成。MS(ESI+)m/z219.9,221.9(M+H)。
中间体80-B.(±)-(3-溴-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)甲醇
将(3-氨基-5-溴-4-氟苯基)甲醇(388mg,1.763mmol)和(±)-四氢呋喃-2-甲醛(CAS#7681-84-7)(353mg,3.53mmol)的DCE(8mL)溶液室温搅拌1.5小时。加入Na(AcO)3BH(561mg,2.64mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物和原料的不可分离的混合物，将其进一步通过制备型HPLC分离(方法B)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z304.0,306.0(M+H)。
中间体80-C.(±)-2-(2-((3-溴-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将DIAD(0.111mL,0.572mmol)在0℃下滴加到(3-溴-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)甲醇(145mg,0.477mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)和PPh3(150mg,0.572mmol)的THF(5mL)溶液中。将形成的溶液升温至室温然后搅拌3小时。加入饱和NH4Cl并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z494.1,496.1(M+H)。
中间体81.
中间体81-A.3-(6-甲酰基吡啶-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向小瓶中加入(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#832114-05-3)(562mg,2.240mmol)、碳酸钾(774mg,5.60mmol)、6-溴吡啶甲醛(CAS#34160-40-2)(500mg,2.69mmol)和PdCl2(PPh3)2(79mg,0.112mmol)。加入DME(5mL)和水(0.556mL)，将顶部空间用氮气净化并将混合物于90℃加热。搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过快速色谱纯化(10-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.07(s,1H),8.25(d,J＝7.3Hz,1H),8.15(t,J＝7.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝6.9Hz,1H),7.53-7.34(m,3H),4.24(d,J＝6.1Hz,2H),1.41(s,9H)。
中间体81-B.3-(6-(羟基甲基)吡啶-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(33.9mg,0.896mmol)一次性加入到3-(6-甲酰基吡啶-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.896mmol)的甲醇(5mL)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将反应液浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。经快速色谱(10-90％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.96(s,1H),7.93-7.85(m,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),5.43(t,J＝5.9Hz,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(d,J＝5.9Hz,2H),1.41(s,9H)。
中间体82.((3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照中间体81的描述从3-溴苯甲醛(CAS#3132-99-8)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.58(s,1H),7.54-7.47(m,3H),7.45-7.37(m,3H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),5.23(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(d,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H)。
中间体83.
中间体83-A.6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
将浓HCl(40.3mL,1328mmol)加入到6-溴吲唑-4-甲酸(CAS#885523-08-0)(4g,16.59mmol)的MeOH(100mL)悬浮液中并将形成的悬浮液于50℃加热4天。冷却至室温后，将形成的沉淀过滤并真空干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z408.9,410.9(M+H)。
中间体83-B.(6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲醇
将硼氢化锂(1.063mL,2.126mmol,2M的THF溶液)在室温下加入到6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(580mg,1.417mmol)和甲醇(0.086mL,2.126mmol)的乙醚(10mL)悬浮液中。将悬浮液搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z380.9,382.9(M+H)。
中间体84.以下化合物采用与中间体55中所述类似的方法用适宜的醇和酚原料制备。
中间体85.2-(2-((5-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体52的描述从2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯(CAS#261763-21-7)和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。MS(ESI)m/z359.1(M+H)。
中间体86.(±)-2-(2-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体24的描述从(±)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-B)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.64-7.60(m,2H),7.36-7.27(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.91(dt,J＝1.0,7.4Hz,1H),5.83(dd,J＝4.9,6.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.49(d,J＝5.4Hz,2H),3.09-3.00(m,1H),2.91(s,1H),2.59(d,J＝6.8Hz,1H),1.94(d,J＝6.1Hz,1H),1.27(d,J＝2.1Hz,12H)。
中间体87.(±)-2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体24的描述从2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-H)合成。MS(ESI+)m/z440.2(M+H2O)。
中间体88.(S)-(2-甲氧基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照中间体24的描述从(S)-(1-(3-溴苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36)合成。MS(ESI+)m/z378.1(M+H)。
中间体89.2-(2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体75-C的描述用2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)代替2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。MS(ESI+)m/z391.0,393.0(M-tBu+H)。
中间体90.2-(2-((3-溴苄基)氧基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体52的描述从3-溴苄基溴(CAS#823-78-9)和2-(3-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯(中间体22)合成。MS(ESI+)m/z352.9,354.9(M+H)。
中间体91.2-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体34-B的描述从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)合成。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm7.57-7.61(m,2H)7.49(s,1H)7.08-7.18(m,2H)6.81-6.88(m,2H)4.97(s,2H)3.49(s,2H)1.30(s,9H)1.25(s,12H)。
中间体92.2-(2-((3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体34-B的描述从2-(2-((3-溴-5-(甲氧基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体61)合成。MS(ESI+)m/z413.2(M-tBu+H)。
中间体93.2-(2-((3-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体34-B的描述从2-(2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体89)合成。MS(ESI+)m/z439.3(M-tBu+H)。
中间体94.
中间体94-A.2-(2-((3-氯-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将DMSO(1.444mL,20.34mmol)的DCM(4ml)溶液滴加到冷却至-70℃的草酰氯(0.872mL,10.17mmol)的DCM(6ml)溶液中。将反应混合物于-70℃搅拌30分钟。然后在-70℃下向混合物中滴加2-(2-((3-氯-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-M)的DCM(10ml)溶液。将反应混合物保持该温度搅拌5小时。然后加入TEA(4.96mL,35.6mmol)并将反应混合物升温至室温搅拌30分钟。用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:319.1(M+H)。
中间体94-B.(±)-(E)-2-(2-((3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-氯-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(1.27g,3.98mmol)和(±)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.531g,4.38mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入Ti(OiPr)4(1.699g,5.98mmol)。将形成的浆液混合物于50℃搅拌48小时。通过加入水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用NaCl洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至70:30)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:421.9(M+H),Rf(环己烷:EtOAc8:2)＝0.19。
中间体94-C.(±)-2-(2-((3-氯-5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将(±)-(E)-2-(2-((3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-5-氯苄基)氧基)苯基)-乙酸甲酯(1.3g,3.08mmol)和TBAT(3.55g,6.57mmol)在无水THF(35ml)中的溶液在氩气氛下冷却至-65℃。向混合物中滴加TMSCF3(1.070ml,7.17mmol)的5mlTHF溶液。混合物变为白色悬浮液，将其保持该温度搅拌2小时。2小时后，将混合物升温至0℃然后用NH4Cl终止反应。将混合物搅拌30分钟然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至40:60)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:492.1(M+H)。
中间体95.(±)-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-氯-5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(30mg,0.061mmol)和(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#832114-05-3)(18.37mg,0.073mmol)的二恶烷(2.0ml)溶液中加入Pd2(dba)3(0.558mg,0.610μmol)、X-Phos(CAS#564483-18-7)(1.163mg,2.439μmol)和CsF(27.8mg,0.183mmol)。将反应混合物在微波炉中于120℃加热30分钟。将黑色的混合物用DCM稀释并依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层分离，在相分离短柱上过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:663.3(M+H)。
中间体96.(±)-2-(2-((3-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-氯-5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体94-C)(1.20g,2.44mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入4MHCl的二恶烷溶液(1.220mL,4.88mmol)并将反应混合物于23℃搅拌1小时。将混合物浓缩至干。然后将油状残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用相分离短柱干燥并浓缩得到粗品标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。MS(ESI+)m/z:388.1(M+H)。
中间体97.
中间体97-A.(±)-2-(2-((3-氯-5-(2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体96)(250mg,0.026mmol)的乙酸乙酯(2.0ml)溶液中加入碳酸氢钠(271mg,3.22mmol)的水(1.0ml)溶液，然后加入三氟甲磺酸甲酯(116mg,0.709mmol)的EtOAc(1.0ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将有机相进行萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至50:50)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:402.1(M+H),HPLC(方法C):1.864min,Rf(环己烷/EtOAc75:25):0.37。
中间体97-B.(±)-2-(2-((3-氯-5-(1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物作为副产物在中间体97-A所述的反应中得到。MS(ESI+)m/z:416.1(M+H),HPLC(方法C):2.176min,Rf(环己烷/EtOAc75:25):0.53。
中间体98.(±)-2-(2-((3-氯-5-(2,2,2-三氟-1-(苯基氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体96)(200mg,0.516mmol)、溴苯(121mg,0.774mmol)和Cs2CO3(336mg,1.032mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在氩气氛下净化5分钟，然后加入X-Phos(CAS#564483-18-7)(49.2mg,0.103mmol)和Pd(OAc)2(11.58mg,0.052mmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，随后通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至65:35)得到无色油状标题化合物。MS(ESI+)m/z:464.1(M+H)。
中间体99.(±)-2-(2-((3-(1-苯甲酰氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体96)(18mg,0.046mmol)的DCM(1.0ml)溶液中依次加入苯甲酰氯(6.47μl,0.056mmol)和TEA(7.76μl,0.056mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水终止反应。将有机相萃取，干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至60:40)得到无色油状标题化合物。MS(ESI+)m/z:492.1(M+H)。
中间体100.
中间体100-A.2-(2-((3-(氨基甲基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
在氩气氛下，向冷却至0℃的2-(2-((3-氯-5-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-N)(1.27g,4.02mmol)和CoCl2.6H2O(1.435g,6.03mmol)的THF(30ml)/水(10.7ml)溶液中分批加入NaBH4(457mg,12.07mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液终止反应并用DCM萃取3次。将合并的有机相干燥(短柱)，蒸发并随后通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯100:0至0:100，然后DCM/DCM:MeOH9:,100:0至0:100)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:320.1(M+H)。
中间体100-B.2-(2-((3-氯-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3-(氨基甲基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(220mg,0.688mmol)和1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(0.156ml,1.376mmol)的混合物于105℃加热。3小时后，将混合物冷却至室温，溶于甲醇(6ml)并用冰浴冷却至0℃。然后在氩气氛下缓慢加入NaBH4(52.1mg,1.376mmol)并将反应液于50℃加热过夜。将反应液通过加入NH4Cl溶液终止反应并用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(短柱)并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100:0至57:43)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:402.1(M+H)。
中间体101.(±)-2-(2-((3-氯-5-(((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-氯-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体94-A,120mg,0.376mmol)的甲苯(6ml)溶液中依次加入1,1,1-三氟丙-2-胺(85mg,0.753mmol)和Ti(OiPr)4(214mg,0.753mmol)。将反应混合物于45℃搅拌过夜，然后冷却至室温并用EtOAc稀释。形成悬浮液，将其过滤并用EtAOc洗涤数次。将收集的滤液蒸发。将得到的油状残余物溶于MeOH(3ml)并在氩气氛下加入NaBH4(28.5mg,0.753mmol)。将反应混合物于50℃搅拌两天然后冷却至室温，用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后将有机相干燥(短柱)，蒸发并通过制备型HPLC纯化(WatersSunFireC18OBD,5μm,30*100mm,洗脱剂A:H2O+0.1％TFA,B:ACN+0.1％TFA,梯度:在20分钟内从20％至100％B，保持3分钟,流速40mL/min)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:416.1(M+H),HPLC(方法C):2.104min。
中间体102.
中间体102-A.2-(2-((3-溴-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与中间体100类似的方式用中间体84-O制备。MS(ESI+)m/z:446.1,448.1(M+H)。
中间体102-B.2-(2-((3-溴-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-溴-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(100mg,0.224mmol)的乙酸乙酯(3.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(94mg,1.120mmol)的水(1ml)溶液，然后加入三氟甲磺酸甲酯(40.5mg,0.246mmol)的EtOAc(1.0ml)溶液。将反应混合物于25℃搅拌1小时，然后加入EtOAc。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干得到粗品油状残余物。将残余物通过快速FCC色谱纯化(环己烷/EtOAc,梯度:在15分钟内从0％至35％)。将收集的级分合并，蒸发并在高真空下干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:460.1,462.1(M+H)。
中间体103.2-(2-((3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体35)(500mg,1.353mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(422mg,2.029mmol)的二恶烷(12mL)和水(2mL)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(110mg,0.135mmol)和2Maq.Na2CO3(2.029mL,4.06mmol)。将反应混合物脱气并在微波中加热至105℃加热30分钟。将反应液溶于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用相分离器干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化(硅胶:24g,环己烷/EtOAc(35ml/min.)100/0至65/35(35min.)梯度洗脱)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:371.3(M+H),HPLC(方法C):2.71min。
中间体104.以下化合物采用与中间体95中所述类似的方法用适宜的卤化物和硼酸或硼酸酯作为原料制备。
中间体105.(S)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照中间体27的描述从(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(CAS#1313593-59-7)合成。MS(ESI+)m/z310.2(M-tBu+H)。
中间体106.(S)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照中间体25和26的描述从(S)-1-(3-溴苯基)乙胺(CAS#139305-96-7)合成。MS(ESI+)m/z292.3(M-tBu+H)。
中间体107.2-(2-((3-溴-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-A)(0.400g,0.982mmol)和1,1'-(偶氮二甲酰)二哌啶(0.496g,1.96mmol)的甲苯(9.8ml)溶液中在氮气氛下加入三正丁基膦(0.485ml,1.96mmol)。10分钟后，加入三氟乙醇(0.567ml,7.86mmol)并将其在室温下搅拌。10分钟后，补加甲苯(9.8ml)。45分钟后，将反应液浓缩并通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.60(s,1H)7.50(s,1H)7.41(s,1H)7.15-7.28(m,2H)7.01(d,J＝7.45Hz,1H)6.91(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.13(s,2H)4.67(s,2H)4.12(q,J＝9.35Hz,2H)3.55(s,2H)1.33(s,9H)。
中间体108.
中间体108-A.(3-溴-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇
在室温下，向(5-溴-1,3-亚苯基)二甲醇(CAS#51760-22-6)(10.0g,46.1mmol)的DCM(598ml)溶液中在氮气氛下加入咪唑(3.76g,55.3mmol)，然后加入TBSCl(7.64g,50.7mmol)。40分钟后，将反应液用水和盐水稀释。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.37(s,1H)7.34(s,1H)7.21-7.28(m,1H)5.29(t,J＝5.81Hz,1H)4.70(s,2H)4.48(d,J＝5.56Hz,2H)0.90(s,9H)0.08(s,6H)。
中间体108-B.((3-溴-5-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向(3-溴-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(3.10g,9.36mmol)的DCM(94ml)溶液中在氮气氛下加入PPh3(3.68g,14.0mmol)和CBr4(4.65g,14.0mmol)。5分钟后，将反应液部分浓缩并直接通过快速色谱纯化(0-15％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.51-7.59(m,1H)7.42(s,1H)7.39(s,1H)4.71(s,2H)4.69(s,2H)0.91(s,9H)0.08(s,6H)。
中间体108-C.((3-溴-5-(异丙氧基甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在0℃下，向2-丙醇(0.586ml,7.61mmol)的DMF(25.4ml)溶液中在氮气氛下加入NaH(60％的矿物油分散液,0.203g,5.07mmol)并将其搅拌20分钟。加入((3-溴-5-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.0g,2.54mmol)的DMF(5mL)溶液并将反应液在室温下搅拌。50分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用庚烷稀释，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.77-4.64(m,2H),4.45(d,J＝0.9Hz,2H),3.63(hept,J＝6.1Hz,1H),1.14(d,J＝6.1Hz,6H),1.01-0.81(m,9H),0.15-0.03(m,6H)。
中间体108-D.(3-溴-5-(异丙氧基甲基)苯基)甲醇
在室温下，向((3-溴-5-(异丙氧基甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.45g,1.20mmol)的THF(12.0ml)溶液中在氮气氛下加入TBAF(1.0M的THF溶液,1.45ml,1.45mmol)。10分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用EtOAc萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-70％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39(s,1H)7.35(s,1H)7.20-7.28(m,1H)5.30(t,J＝5.87Hz,1H)4.48(d,J＝5.81Hz,2H)4.44(s,2H)3.64(hept,J＝6.11Hz,1H)1.14(d,J＝6.06Hz,6H)。
中间体108-E.2-(2-((3-溴-5-(异丙氧基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-(异丙氧基甲基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.54(s,1H)7.45(s,1H)7.38(s,1H)7.17-7.27(m,2H)7.01(d,J＝7.58Hz,1H)6.91(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.11(s,2H)4.46(s,2H)3.64(hept,J＝6.11Hz,1H)3.54(s,2H)1.33(s,9H)1.14(d,J＝6.06Hz,6H)。
中间体109.
中间体109-A.(3-溴-5-(乙氧基甲基)苯基)甲醇
在0℃下，向(5-溴-1,3-亚苯基)二甲醇(1.0g,4.61mmol)的THF(46.1ml)溶液中在氮气氛下加入NaH(60％的矿物油分散液,0.295g,7.37mmol)，然后加入EtI(0.596ml,7.37mmol)并将其在室温下搅拌。过夜后，补加NaH(60％的矿物油分散液,0.295g,7.37mmol)和EtI(0.596ml,7.37mmol)并将其在氮气氛下室温搅拌3天。将反应液用水和盐水稀释，然后用EtOAc萃取2次。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.40(s,1H)7.35(s,1H)7.22-7.29(m,1H)5.31(t,J＝5.87Hz,1H)4.49(d,J＝5.56Hz,2H)4.44(s,2H)3.48(q,J＝6.99Hz,2H)1.15(t,J＝6.95Hz,3H)。
中间体109-B.2-(2-((3-溴-5-(乙氧基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-(乙氧基甲基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55(s,1H)7.46(s,1H)7.38(s,1H)7.16-7.27(m,2H)7.01(d,J＝7.58Hz,1H)6.91(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.12(s,2H)4.46(s,2H)3.54(s,2H)3.49(q,J＝6.99Hz,2H)1.33(s,9H)1.16(t,J＝7.01Hz,3H)。
中间体110.
中间体110-A.((3-溴-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在0℃下，向6-氯苯并二氢吡喃-4-醇(CAS#18385-76-7)(0.955g,5.17mmol)的DMF(25.9ml)溶液中在氮气氛下加入NaH(60％的矿物油分散液,0.155g,3.88mmol)并将其搅拌20分钟。加入((3-溴-5-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体108-B)(1.02g,2.59mmol)的DMF(5mL)溶液并将反应液在室温下搅拌。40分钟后，将反应液用饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用庚烷稀释，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.44(s,1H)7.40(s,1H)7.34(s,1H)7.30(d,J＝2.65Hz,1H)7.20-7.26(m,1H)6.77-6.86(m,1H)4.65-4.77(m,3H)4.56-4.65(m,1H)4.54(t,J＝3.92Hz,1H)4.25(dt,J＝10.89,4.09Hz,1H)4.16(td,J＝10.86,2.78Hz,1H)2.08-2.20(m,1H)1.91-2.08(m,1H)0.89(s,9H)0.07(s,6H)。
中间体110-B.(3-溴-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)甲醇
标题化合物按照中间体108-D的描述从((3-溴-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42(s,2H)7.29-7.35(m,2H)7.23(dd,J＝8.78,2.72Hz,1H)6.83(d,J＝8.72Hz,1H)5.32(t,J＝5.75Hz,1H)4.57-4.74(m,2H)4.54(t,J＝3.98Hz,1H)4.50(d,J＝5.43Hz,2H)4.22-4.31(m,1H)4.11-4.22(m,1H)2.09-2.19(m,1H)1.97-2.07(m,1H)。
中间体110-C.2-(2-((3-溴-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-(((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.57(s,1H)7.53(s,1H)7.44(s,1H)7.32(d,J＝2.65Hz,1H)7.16-7.28(m,3H)7.01(d,J＝7.71Hz,1H)6.90(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)6.83(d,J＝8.84Hz,1H)5.12(s,2H)4.72(d,J＝12.13Hz,1H)4.60(d,J＝12.13Hz,1H)4.55(t,J＝3.92Hz,1H)4.13-4.29(m,2H)3.54(s,2H)2.07-2.20(m,1H)1.94-2.07(m,1H)1.31(s,9H)。
中间体111.
中间体111-A.((3-溴-5-氯苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
标题化合物按照中间体108-A的描述从(3-溴-5-氯苯基)甲醇(CAS#917562-09-5)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.59(t,J＝1.83Hz,1H)7.45-7.50(m,1H)7.36(dd,J＝1.89,1.26Hz,1H)4.72(s,2H)0.90(s,9H)0.08(s,6H)。
中间体111-B.叔丁基((3-氯-5-乙烯基苄基)氧基)二甲基硅烷
标题化合物按照中间体14-B的描述从((3-溴-5-氯苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42-7.46(m,1H)7.35(s,1H)7.24(s,1H)6.72(dd,J＝17.68,10.86Hz,1H)5.84-5.94(m,1H)5.34(d,J＝11.37Hz,1H)4.71(s,2H)0.91(s,9H)0.09(s,6H)。
中间体111-C.2-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氯苯基)乙醇
将叔丁基((3-氯-5-乙烯基苄基)氧基)二甲基硅烷(0.88g,3.11mmol)的THF(31.1ml)溶液在氮气氛下冷却至0℃并滴加9-BBN(0.5M的THF溶液,18.7ml,9.33mmol)。将其升温至室温并搅拌过夜。将其再次冷却至0℃并加入NaOH水溶液(2.0M,9.33ml,18.7mmol)和H2O2(50％aq.,1.14ml,18.7mmol)，然后将其再次升温至室温。15分钟后，将其用饱和硫代硫酸钠水溶液和EtOAc稀释，用EtOAc萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.16(s,2H)7.11(s,1H)4.68(s,2H)4.64(t,J＝5.18Hz,1H)3.59(td,J＝6.76,5.18Hz,2H)2.71(t,J＝6.82Hz,2H)0.90(s,9H)0.08(s,6H)。
中间体111-D.叔丁基((3-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基)氧基)二甲基硅烷
向2-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氯苯基)乙醇(0.390g,1.30mmol)的THF(13.0ml)溶液中在0℃下依次加入NaH(60％的矿物油分散液,0.073g,1.81mmol)和MeI(0.113ml,1.81mmol)并将其在室温下搅拌。过夜后，补加NaH(60％的矿物油分散液,0.036g,0.90mmol)和MeI(0.056ml,0.90mmol)。再经过5小时后，补加NaH(60％的矿物油分散液,0.036g,0.90mmol)和MeI(0.056ml,0.90mmol)并将其再次搅拌过夜。将反应液用饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.15(m,2H),7.13(s,1H),4.68(s,2H),3.53(t,J＝6.6Hz,2H),3.22(s,3H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
中间体111-E.(3-氯-5-(2-甲氧基乙基)苯基)甲醇
标题化合物按照中间体108-D的描述从叔丁基((3-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基)氧基)二甲基硅烷合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.14(m,2H),7.12(s,1H),5.27(t,J＝5.7Hz,1H),4.46(dd,J＝5.5,0.9Hz,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H)。
中间体111-F.2-(2-((3-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-氯-5-(2-甲氧基乙基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(t,J＝1.7Hz,1H),7.29-7.16(m,4H),7.01(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.59-3.50(m,4H),3.23(s,3H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),1.33(s,9H)。
中间体112.
中间体112-A.(3-溴-5-((二氟甲氧基)甲基)苯基)甲醇
在室温下，向(5-溴-1,3-亚苯基)二甲醇(2.10g,9.66mmol)的乙腈(38.6ml)溶液中在氮气氛下加入Na2SO4(0.274g,1.93mmol)。将其加热至50℃并加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.998ml,9.66mmol)。2小时后，将反应液冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-70％EtOAc:庚烷)得到含有标题化合物的混合物。将其溶于甲醇(40mL)并加入NaOH(0.773g,19.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应液用饱和氯化铵水溶液和水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-70％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.46(m,1H),7.44(ddt,J＝2.0,1.3,0.7Hz,1H),7.33(tt,J＝1.4,0.8Hz,1H),6.80(t,J＝75.5Hz,1H),5.35(t,J＝5.7Hz,1H),4.91(s,2H),4.51(dd,J＝5.6,0.9Hz,2H)。
中间体112-B.2-(2-((3-溴-5-((二氟甲氧基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-((二氟甲氧基)甲基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(t,J＝1.6Hz,1H),7.55(t,J＝1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),7.02(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.91(d,J＝1.1Hz,1H),6.81(t,J＝75.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.93(s,2H),3.55(s,2H),1.33(s,9H)。
中间体113.
中间体113-A.3-溴-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯
将TBSCl(4.31g,28.6mmol)在23℃下加入到3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(6g,26.0mmol)和咪唑(2.30g,33.8mmol)的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在1:1EtOAc/庚烷和水之间进行分配。将水层用1:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体113-B.(3-溴-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)甲醇
将LiBH4(2.83g,130mmol)在-78℃下加入到3-溴-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(8.98g,26mmol)的THF(100mL)溶液中，然后加入MeOH(5.26mL,130mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并缓慢加入饱和NH4Cl以破坏过量的LiBH4。然后将混合物用EtOAc萃取(3X)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.15(ddt,J＝2.0,1.4,0.7Hz,1H),6.97(td,J＝2.0,0.6Hz,1H),6.82(ddt,J＝2.2,1.4,0.7Hz,1H),4.63(q,J＝0.6Hz,2H),1.03(s,10H),0.25(s,6H)。
中间体113-C.2-(2-((3-溴-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将DIAD(5.49mL,28.2mmol)在0℃下滴加到(3-溴-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)甲醇(7.46g,23.51mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(5.88g,28.2mmol)和PPh3(7.40g,28.2mmol)的THF(100mL)溶液中。将形成的黄色溶液升温至室温然后搅拌2小时。加入NH4Cl并将混合物用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物和其中脱除了TBS的游离酚产物的混合物。将该混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
中间体113-D.2-(2-((3-溴-5-羟基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将TBAF(14.38mL,14.38mmol)在0℃下加入到2-(2-((3-溴-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和相应的游离酚的混合物(7.30g,14.38mmol)的THF(100mL)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl水溶液并将各层分离。将水层用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(EtOAc-庚烷0-30％)得到白色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.27–7.12(m,2H),7.11–6.80(m,5H),4.97(s,2H),3.57(s,2H),1.37(s,9H)。
中间体114.
中间体114-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将位于密封小瓶中的2-(2-((3-溴-5-羟基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体113-D)(1300mg,3.31mmol)、(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体27B)(1328mg,3.64mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(135mg,0.165mmol)、乙腈(10ml)和K3PO4(2M水溶液,4.96ml,9.92mmol)的脱气的混合物在100℃下微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，将有机层过滤并通过快速柱纯化(EtOAc/庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z550.4(M-H)。
中间体114-B.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体X-A中所述类似的方式从2-(2-((3-溴-5-羟基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体#-D)和(S)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体105)合成。MS(ESI-)m/z550.4(M-H)。
中间体115.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(吡啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体114-A)(50mg,0.091mmol)、吡啶-2-基甲醇(19.78mg,0.181mmol)和PPh3(30.9mg,0.118mmol)的THF(3mL)溶液在氮气氛下在冰/水浴中冷却至0℃。滴加DIAD(0.023mL,0.118mmol)。将形成的黄色溶液升温至室温然后在室温下搅拌16小时。将混合物用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc/庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z643.5(M+H)。
中间体116.以下化合物采用与中间体115中所述类似的方法用适宜的酚和醇作为原料制备。
中间体117.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体114-B中所述类似的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)和(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI+)m/z592.4,594.4(M+Na)。
中间体118.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((2-氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将位于密封小瓶中的预先脱气的(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体117)(100mg,0.175mmol)、2-氟乙胺(12.17mg,0.193mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(7.01mg,8.77μmol)和Cs2CO3(171mg,0.526mmol)在MeCN(2ml)中的悬浮液在110℃下微波加热60分钟。此时，将其冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z619.5(M+Na)。
中间体119.
以下中间体按照与中间体118中所述类似的方式用(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体117)和适宜的胺作为原料合成。
中间体120.2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将位于密封小瓶中的预先脱气的2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(440mg,1.069mmol)、环丙基甲胺(99mg,1.389mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(42.7mg,0.053mmol)和Cs2CO3(1045mg,3.21mmol)在MeCN(10ml)中的悬浮液在110℃下微波加热60分钟。然后将其冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)得到标题产物。MS(ESI+)m/z346.1,348.1(M-叔丁基)。
中间体121.以下化合物按照与中间体120中所述类似的方法用2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)和适宜的胺作为原料制备。
中间体122.
2-(2-((3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(1000mg,2.429mmol)和4-乙烯基吡啶(511mg,4.86mmol)的DMF(10ml)溶液。然后加入三-邻甲苯基膦(111mg,0.364mmol)、三乙胺(1.016ml,7.29mmol)和乙酸钯(II)(82mg,0.364mmol)，将小瓶密封并在140℃下微波加热2小时。将混合物用100mL70％EtOAc/庚烷稀释。用100mL水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过快速柱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z436.3,438.3(M+H)。
中间体123.2-(2-((3-((环丙基甲基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体120)(200mg,0.498mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(190mg,0.746mmol)、乙酸钾(147mg,1.493mmol)、SPhos环钯配合物(Cas#1028206-58-7)(16.73mg,0.025mmol)并将反应液于120℃加热1小时。冷却至室温，倒入水中，用EtOAc/庚烷(50％)萃取两次，蒸发并用FCC纯化(0-30％EtOAc/庚烷)得到标题产物。MS(ESI+)m/z494.4(M+H)。
中间体124.以下化合物采用与中间体123中所述类似的方法用适宜的苯基氯化物制备。
中间体125.2-(2-((3-氯-5-((环戊基甲基)(甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-氯-5-((环戊基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体121-A)(0.107g,0.25mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入甲醛(0.101mL,1.250mmol)。加入数滴3MHCl调节pH至6左右。加入聚合物结合的硼氢化锌(0.119g,1.250mmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后将其过滤并浓缩并将其不经纯化直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z444.3,446.3(M+H)。
中间体126.
中间体126-A.8-溴-6-氯苯并二氢吡喃-4-醇
将NaBH4(0.145g,3.82mmol)加入到8-溴-6-氯苯并二氢吡喃-4-酮(1g,3.82mmol)的甲醇(15mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到米白色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),4.71(t,J＝4.8Hz,1H),4.42–4.25(m,2H),2.10(m,1H),2.03–1.92(m,1H)。
中间体126-B.2-(2-((8-溴-6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将DIAD(0.266mL,1.366mmol)在0℃下滴加到8-溴-6-氯苯并二氢吡喃-4-醇(300mg,1.138mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(285mg,1.366mmol)和PPh3(358mg,1.366mmol)的THF(7.5mL)溶液中。将形成的黄色溶液升温至室温然后搅拌过夜。加入饱和NH4Cl并将混合物用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到所需产物。MS(ESI+)m/z453.0,455.0(M+H)。
中间体126-C.2-(2-((6-氯-8-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
将2-(2-((8-溴-6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(190mg,0.293mmol)、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(44.5mg,0.440mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(11.71mg,0.015mmol)、Cs2CO3(287mg,0.879mmol)在乙腈(3mL)中的白色悬浮液于110℃微波加热60分钟。将绿色的反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc/庚烷)得到所需产物。
中间体127.2-(2-((6-氯-8-((环丙基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
标题化合物按照中间体126-C中所示的类似方法从环丙基甲胺合成。
中间体128.2-(2-((7-氯-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
标题化合物按照中间体126-C中所示的类似方法从5-溴-7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮合成。
中间体129.2-(2-((7-氯-5-((环丙基甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
标题化合物按照中间体126-C中所示的类似方法从环丙基甲胺合成。
中间体130.
中间体130-A.3-溴-5-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
将NaOH(1N水溶液,4.87mL,4.87mmol)加入到5-溴间苯二甲酸二甲酯(1.33g,4.87mmol)的甲醇(25mL)/THF(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1NHCl中和过量的碱。将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩。将粗品酸悬浮在二氯甲烷(50mL)中，在0℃下加入草酰氯(0.512mL,5.84mmol)和DMF(0.038mL,0.487mmol)。15分钟后，加入二甲基胺的乙醇溶液(8.70mL,48.7mmol)。将反应混合物搅拌2小时并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-60％)得到所需产物。MS(ESI+)m/z386.0,388.0(M+1)。
中间体130-B.3-溴-5-(羟基甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
将LiBH4(55.6mg,2.55mmol)在室温下加入到3-溴-5-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(730mg,2.55mmol)的THF(15mL)溶液中，然后加入MeOH(0.103mL,2.55mmol)。4小时后，补加LiBH4(55.6mg)和MeOH(0.103mL)。再经过2小时后，加入饱和NH4Cl并将形成的混合物用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到白色固体状所需产物。MS(ESI+)m/z258.0,260.0(M+1)。
中间体130-C.2-(2-((3-溴-5-(二甲基氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体126-B中所示的类似方法从3-溴-5-(羟基甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺合成。
中间体130-D.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-溴-5-(二甲基氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(142.8mg,0.319mmol)、(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27B)(128mg,0.350mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(13.00mg,0.016mmol)的乙腈(2mL)溶液。加入K3PO4(2M溶液)(0.478ml,0.956mmol)。在溶剂上方吹氮气并将小瓶密封，然后在100℃微波加热60分钟。将深色的反应混合物冷却至室温，将有机层过滤并通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-70％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z607.5(M+H)。
中间体131.(+)和(-)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-((环丙基甲基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体123)(0.19g,0.385mmol)、(±)-1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙胺(中间体33-B)(0.136g,0.501mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.014g,0.019mmol)的乙腈(3mL)溶液。加入K3PO4(2M水溶液,0.963ml,1.925mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。将有机层过滤并通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z523.4(M+H)。(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯的拆分通过手性SFC用OJ-H柱来完成，用30％MeOH和5mMNH4OH的CO2溶液洗脱得到第一种对映体中间体131-A1(tr＝4.1min)和第二种对映体中间体131-A2(tr＝6.0min)。
中间体132.以下化合物采用与中间体131中所述类似的方法用适宜的硼酸酯和芳基溴化物制备。
中间体133.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环戊基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-氯-5-((环戊基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体124-A)(100mg,0.233mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(110mg,0.302mmol)的MeCN(2ml)溶液。然后加入K3PO4(2M溶液)(0.349ml,0.698mmol)和SPhos环钯配合物(Cas#1028206-58-7)(7.82mg,0.012mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。将有机层过滤并将滤液浓缩。将残余物通过快速柱纯化(0-50％EtOAC/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z633.6(M+H)。
中间体134.以下化合物采用与中间体133中所述类似的方法用适宜的苯基氯化物和硼酸酯制备。
中间体135.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((2-氟乙基)(甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((2-氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体118)(0.091g,0.153mmol)的CF3CH2OH(5ml)溶液中加入多聚甲醛(0.046g,1.525mmol)和NaBH4(0.023g,0.610mmol)。将混合物加热至90℃加热30分钟后，加入另一份多聚甲醛(0.046g,1.525mmol)和NaBH4(0.023g,0.610mmol)。将混合物于90℃继续加热30分钟。冷却至室温，过滤并用CF3CH2OH洗涤，将滤液浓缩并将残余物通过快速柱纯化(0-30％EtOAc/庚烷)得到标题产物。MS(ESI+)m/z633.6(M+Na)。
中间体136.以下化合物采用与中间体135中所述类似的方法用适宜的苯胺和醛制备。
中间体137.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体134-F)(0.2g,0.313mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd-C(0.10g,0.094mmol)，将混合物脱气并置于氢气下2小时。加入数滴NH4OH。将混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z641.6(M+H)。
中间体138.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体137中所述类似的方式从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((2,2-二氟乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体134-G)合成。MS(ESI+)m/z641.6(M+H)。
中间体139.2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体137中所述类似的方式从2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟乙基)-2'-氟-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体132-B)合成。MS(ESI+)m/z659.6(M+H)。
中间体140.
中间体140-A.2-(2-(((3-溴-5-氯苯基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(1g,5.61mmol)的CF3CH2OH(10ml)溶液于40℃搅拌5分钟。加入3-溴-5-氯苯胺(1.275g,6.17mmol)并剧烈搅拌。5分钟后，加入NaBH4(0.276g,7.30mmol)并通过LCMS监测反应。3小时后，将反应液过滤并用DCM洗涤；将滤液浓缩并将残余物通过快速柱纯化(0-60％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z368.0,370.0,372.0(M+H)。
中间体140-B.2-(2-(((3-溴-5-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-(((3-溴-5-氯苯基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1800mg,4.88mmol)的CF3CH2OH(20ml)溶液中加入多聚甲醛(1466mg,48.8mmol)和NaBH4(739mg,19.5mmol)。将混合物加热至90℃加热30分钟并在此时再次加入多聚甲醛(460mg,15.3mmol)和NaBH4(230mg,6.1mmol)。30分钟后，将混合物过滤并用CF3CH2OH和DCM洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱纯化(0-30％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z382.0,384.0,386.0(M+H)。
中间体141.
以下中间体采用中间体120中所述类似的方法用2-(2-(((3-溴-5-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(中间体140-B)和适宜的胺作为原料制备。
中间体142.
(R)-2-(2-(((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸
在一个2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-(((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(中间体141-A)(200mg,0.536mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(235mg,0.644mmol)的MeCN(3ml)溶液。然后加入K3PO4(2M溶液)(0.805ml,1.609mmol)和SPhos环钯配合物(Cas#1028206-58-7)(18.04mg,0.027mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。将有机层过滤。向滤液中加入1MLiOH(1mL)。将混合物于50℃加热2小时。加入1MHCl(1mL)并过滤。将滤液通过HPLC纯化(10-100％ACN/水+0.1％NH4OH)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z562.3(M+H)。
中间体143.
以下中间体采用中间体142中所述类似的方法用适宜的苯基氯化物作为原料制备。
中间体144.
(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-甲酰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个20mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-溴-5-甲酰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59B)(700mg,1.727mmol)、(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(694mg,1.90mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(70.5mg,0.086mmol)的乙腈(10ml)溶液，加入K3PO4(2M溶液)(2.59ml,5.18mmol)，将小瓶密封并于100℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，将有机层过滤并通过快速柱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z586.5(M+Na)。
中间体145.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环丙基氨基)甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-甲酰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体144)(96mg,0.17mmol)的CF3CH2OH(2ml)溶液于40℃搅拌5分钟。加入环丙胺(29.1mg,0.510mmol)并剧烈搅拌5分钟。加入NaBH4(19.29mg,0.510mmol)并将反应液搅拌1小时，然后过滤并用DCM洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱纯化(0-60％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z605.5(M+H)。
中间体146.以下中间体采用与中间体145中所述类似的方法用适宜的胺制备。
中间体147.(R)-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将Boc-酐(1.162mL,5.00mmol)在室温下一次性加入到(R)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(CAS#263718-60-1)(0.743g,3.13mmol)和DIEA(1.147mL,6.57mmol)的DCM(15.64mL)溶液中。搅拌45分钟后，将反应液直接通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z300.9,302.(M+H)。
中间体148.3-氯-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯
将(3-氯-2-氟苯基)甲胺(CAS#72235-55-3)(0.205mL,1.629mmol)溶于DCM(8.15mL)，加入TEA(0.500mL,3.58mmol)和Boc-酐(0.416mL,1.792mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释然后分出DCM层，干燥、浓缩并通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z160.0(M-Boc)+。
中间体149(R)-2-(2-((3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体73-C相同的方式从(R)-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)甲醇(中间体73-B)和中间体21合成。MS(ESI+)m/z420.8,422.8(M-叔丁基)+。
中间体150.(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与中间体76相同的方式从(R)-2-(2-((3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z469.1(M-叔丁基)+。
中间体151.2-(2-((3-溴-5-(溴甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向中间体59-A(400mg,0.982mmol)的DCM(9mL)溶液中在氮气氛下加入PPh3(386mg,1.473mmol)和CBr4(489mg,1.473mmol)。1小时后，将反应液直接通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33(s,9H)3.55(s,2H)4.69(s,2H)5.11(s,2H)6.91(td,J＝7.40,0.98Hz,1H)7.01(d,J＝7.70Hz,1H)7.17-7.28(m,2H)7.51(s,1H)7.59(s,1H)7.64(t,J＝1.65Hz,1H)。
中间体152.2-(2-((3-溴-5-((三苯基膦)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯氢溴酸盐
向2-(2-((3-溴-5-(溴甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.4148g,0.882mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入三苯基膦(0.243g,0.926mmol)并将反应液于110℃加热30分钟。将反应液冷却至室温，滤出固体得到标题化合物的HBr盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.87-7.96(m,3H)7.63-7.79(m,12H)7.59(d,J＝1.26Hz,1H)7.18(dt,J＝7.26,2.05Hz,2H)7.06(s,1H)6.99(d,J＝1.77Hz,1H)6.87-6.94(m,1H)6.84(d,J＝8.46Hz,1H)5.16(d,J＝15.79Hz,2H)4.95(s,2H)3.46(s,2H)1.31(s,9H)。
中间体153.2-(2-((3-溴-5-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-((三苯基膦)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯氢溴酸盐(0.57g,0.776mmol)的水(7.7mL)溶液中加入呋喃-2-甲醛(0.129ml,1.552mmol)和NaOH(0.047g,1.164mmol)，然后加入约1mL的4:1ACN:水以帮助溶解反应物。将反应液于100℃加热10分钟，然后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯和盐水稀释。分出有机层，干燥并浓缩，然后吸附到硅胶上以通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z413.1,415.1(M-叔丁基)+。
中间体154.4-苄基-2-乙烯基吗啉
向烯丙基氯化钯二聚物(31.5mg,0.086mmol)的DCM(18mL)溶液中加入BINAP(230mg,0.369mmol)，将其置于氮气氛下并将黄色的溶液在室温下搅拌30分钟。向深红色的溶液中加入2-(苄基氨基)乙醇(1.052mL,7.31mmol)，然后加入(Z)-丁-2-烯-1,4-二基二乙酸酯(1.254mL,7.94mmol)和KF(0.95g,16.35mmol)，所形成的红色溶液变为深黑色/紫色，将其于40℃加热24小时。将反应液用水终止反应并用DCM稀释。分出DCM层，干燥，浓缩并通过FCC纯化(0-100％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z204.9(M+H)+。
中间体155.2-(2-((3-(2-(4-苄基吗啉-2-基)乙烯基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个小瓶中加入2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.342g,0.831mmol)和4-苄基-2-乙烯基吗啉(0.13g,0.640mmol)。然后加入三-邻甲苯基膦(0.019g,0.064mmol)、三乙胺(0.267mL,1.919mmol)和乙酸钯(II)(0.014g,0.064mmol)并将小瓶于140℃加热1小时。将反应液冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-70％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z534.4,536.4.(M+H)。
中间体156.2-(3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例155相同的方式从2-(2-((3-溴-5-((三苯基膦)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯氢溴酸盐(中间体152)和2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS#117625-90-8)合成。MS(ESI+)m/z415.95,417.98(M-叔丁基-Boc)+。
实施例157.(R)-2-(2-(5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI+)m/z631.6(M-Boc)+。
中间体158.2-(2-((3-溴-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体156)(0.2577g,0.450mmol)的乙酸叔丁酯(0.900mL)溶液中加入硫酸(0.036mL,0.675mmol)并在室温下搅拌3小时。补加硫酸(0.036ml,0.675mmol)。将反应液用过量的饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用水和乙酸乙酯稀释，然后分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩得到油状物，将其吸附在硅胶上以通过FCC纯化(20-30％MeOH(含10％氢氧化铵):DCM)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z471.9,473.9(M+H)。
中间体159.2-(2-((3-溴-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.1g,0.212mmol)的甲醇(2.1mL)溶液中加入多聚甲醛(0.013g,0.423mmol)并将反应液搅拌45分钟。加入氰基硼氢化钠(0.027g,0.423mmol)，30分钟后，将反应液用1NNaOH(2mL)稀释，然后用乙酸乙酯稀释。分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-100％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z486.2,488.2(M+H)。
中间体160.3-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将Boc-酐(6.87mL,29.6mmol)在室温下加入到1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺(3.7g,18.49mmol)和DIEA(6.78mL,38.8mmol)的CH2Cl2(74mL)溶液中。搅拌16小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc/环己烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49(d,J＝7.95Hz,1H)7.42(s,1H)7.34(t,J＝7.75Hz,1H)7.23(d,J＝7.55Hz,1H)4.37(s,2H)2.78(s,3H)1.48(s,9H)。MS(UPLC-MS):244.0/246.4[M-tBu+H]+。
中间体161.甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将3-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.67mmol)的无水二恶烷(24.5mL)溶液加入到含有双(频哪醇合)二硼(CAS#73183-34-3)(0.63g,2.50mmol)、乙酸钾(0.65g,6.66mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.136g,0.167mmol)的小瓶中。将小瓶密封并将反应液于80℃加热36小时。将反应液冷却，用EtOAc稀释并用硅藻土垫过滤。将粗品混合物浓缩并通过快速色谱纯化(0-30％EtOAc/环己烷)得到标题产物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1/1)＝0.77。MS(UPLC-MS):292.2[M-tBu+H]+,348.3[M+H]+,365.3[M+18]+。Rt(UPLC-MS,方法C):1.42min。
中间体162.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(60mg,0.179mmol)、甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(62.2mg,0.179mmol)、K3PO4(2N的水溶液,0.27mL,0.537mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(7.31mg,8.95μmol)在CH3CN(2.23mL)中的混合物微波加热至120℃加热40分钟，然后冷却，用乙酸乙酯稀释并用硅藻土垫过滤。将粗品反应混合物浓缩并按照如下方法用金属清除剂处理以除去残余的钯:将混合物用THF(4mL)稀释，加入Thiol(Silicycle,粒径:40-63μm,上样量1.39mmol/g,每1当量反应中所用的Pd配合物使用4当量)(25.8mg,0.036mmol)并将混合物于40℃振摇1小时。将混合物过滤，用THF洗涤，将滤液浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0-20％EtOAc/环己烷)得到标题化合物。MS(UPLC-MS):420.2[M-tBu+H]+,476.2[M+H]+,493.4[M+18]+,474.2[M-H]-。Rt(UPLC-MS,方法C):1.46min。
中间体163.2-(2-((3'-((甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(60mg,0.126mmol)在HCl(4N的二恶烷溶液,0.315mL,1.26mmol)和二恶烷(2mL)中室温搅拌45分钟，然后冷冻干燥得到标题化合物的HCl盐。MS(UPLC-MS):376.2[M+H]+,751.5[2M+H]+。Rt(UPLC-MS,方法C):0.90min。
中间体164.2-(2-((3-溴-4-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(180mg,0.864mmol)的THF(6mL)溶液中依次加入三苯基膦(249mg,0.951mmol)和3-溴-4-氰基苄基醇(202mg,0.951mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.185mL,0.951mmol)并将混合物于0℃搅拌，然后升温至室温过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层干燥(相分离器)，浓缩并经粗品混合物通过快速色谱纯化(0-100％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1):0.85。MS(UPLC-MS):402.2/404.0[M+H]+,419.2/421.1[M+18]+,400.1/402.2[M-H]-,446.2/448.1[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.69min。
中间体165.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-6-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯所述相同的方法用2-(2-((3-溴-4-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯制备。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1):0.90。MS(UPLC-MS):529.4[M+H]+,546.4[M+18]+,1074.8[2M+18]+,573.3[M+HCOO]-,1101.8[2M+HCOO-]-。Rt(HPLC,方法E):2.84min。
中间体166.2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下，将2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(60mg,0.16mmol)在氮气氛下加入到NaH(60％的矿物油分散液,12.7mg,0.32mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌20分钟，加入碘甲烷(20μL,0.32mmol)并将反应混合物继续搅拌6小时，同时缓慢升温至室温。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)，浓缩并将粗品混合物不经纯化直接用于下一步骤。MS(UPLC-MS):391.1/393.1[M+H]+,408.2/410.2[M+18]+,335.1/337.1[M+H-tBu]+。
中间体167.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯所述相同的方法用2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯(65mg,0.16mmol)、3-(N-Boc-氨基甲基)苯基硼酸频哪醇酯(79mg,0.24mmol)、K3PO4(2N的水溶液,0.237mL,0.47mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.44mg,7.89μmol)的乙腈(2mL)溶液制备。TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1):0.45。MS(UPLC-MS):518.4[M+H]+,535.4[M+18]+,562.4[M+HCOO]-。
中间体168.2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯
在0℃下，向4-溴-2-羟基苯基乙酸(1.08g,4.67mmol)的甲醇(10mL)溶液中在氩气氛下滴加亚硫酰氯(0.682mL,9.35mmol)。将反应液缓慢升温至室温并室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干得到标题化合物，其不经纯化直接用于下一步骤。TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:7):0.85。MS(UPLC-MS):243.0/245.0[M+H]+。Rt(HPLC,方法E):1.71min。
中间体169.2-(4-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3-溴-4-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯所述相同的方法用2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯和((3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。将粗品混合物通过快速色谱纯化(0-80％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc8:2):0.4。MS(UPLC-MS):540.2-542.2[M+H]+,584.1-586.1[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.85分钟。
中间体170.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸甲酯
向2-(4-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(80mg,0.148mmol)、乙基硼酸(43.7mg,0.592mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.04mg,7.40μmol)的混合物中在氩气氛下加入甲苯(1.1mL)、二恶烷(0.275mL)和NaHCO3(2N的水溶液,0.52mL,1.04mmol)。将形成的悬浮液搅拌并于85℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤。加入水和EtOAc，将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩。将粗品残余物用金属清除剂按照制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯中所述的相同方法进行处理，然后通过快速硅胶色谱纯化(0-20％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc9:1):0.35。MS(UPLC-MS):490.3[M+H]+,507.3[M+18]+,488.3[M-H]-,534.3[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.89min。
中间体171.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸甲酯(46mg,0.094mmol)在甲醇(0.85mL)和水(85μL)中的混合物中加入NaOH(1N的水溶液,470μL,0.470mmol)并将反应混合物在室温下搅拌直至反应完成。将反应混合物用1NHCl酸化，加入CH2Cl2和水，将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取(2次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩得到标题化合物，其不经纯化直接用于下一步骤。MS(UPLC-MS):476.3[M+H]+,968.6[2M+18]+,474.2[M-H]-,949.5[2M-H]-。Rt(HPLC,方法E):2.69分钟。
中间体172.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸甲酯
将2-(4-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(178mg,0.329mmol)、氰化锌(38.7mg,0.329mmol)、Pd(PPh3)4(114mg,0.099mmol)的混合物在氩气氛下在DMF(2.2mL)中于120℃微波加热40分钟。将反应混合物用硅藻土垫过滤。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，将各层分离并将水层用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。将粗品残余物用金属清除剂按照制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯中所述的相同方法进行处理并通过快速硅胶色谱纯化(0-30％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc8:2):0.30。MS(UPLC-MS):487.3[M+H]+,990.5[2M+18]+,485.2[M-H]-,531.3[M+HCOO]-,1017.5[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.61min。
中间体173.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氨基甲酰基苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸甲酯(60mg,0.123mmol)、乙酰胺(30.6mg,0.518mmol)、PdCl2(2.2mg,0.012mmol)在THF(0.18mL)和水(0.06mL)中的混合物室温搅拌5小时。加入EtOAc和水，将各层分离并将水层用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。将粗品残余物用金属清除剂按照制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯中所述的相同方法进行处理，滤出清除剂并浓缩后得到标题化合物，其不经纯化直接用于下一步骤。MS(UPLC-MS):505.3[M+H]+,522.3[M+18]+,549.3[M+HCOO]-,1053.5[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.25min。
中间体174.2-(4-(氨基甲基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
在氮气氛下，向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸甲酯(79mg,0.162mmol)和CoCl2.6H2O(77mg,0.325mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中在0℃下分批加入NaBH4(30.7mg,0.812mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入3当量NaBH4并将混合物继续室温搅拌21小时。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩得到标题化合物，其不经纯化直接用于下一步骤。MS(UPLC-MS):491.3[M+H]+,981.6[2M+H]+,489.3[M-H]-,535.2[M+HCOO]-,1025.5[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.01min。
中间体175.2-(4-(乙酰氨基甲基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(4-(氨基甲基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(79mg,0.161mmol)和三乙胺(0.045mL,0.322mmol)在CH2Cl2(0.65mL)中的混合物中加入乙酰氯(0.023mL,0.322mmol)并将反应混合物室温搅拌2小时。加入CH2Cl2和水，将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取(2次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩。将粗品残余物通过快速硅胶色谱纯化(0-100％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(EtOAc):0.4。MS(UPLC-MS):533.3[M+H]+,550.3[M+18]+,1082.7[2M+18]+,577.3[M+HCOO]-,1109.6[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.32min。
中间体176.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(乙基氨基)苯基)乙酸甲酯
向2-(4-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(60mg,0.111mmol)、BrettPhos前催化剂(4.43mg,5.55μmol)、BrettPhos(2.98mg,5.55μmol)和Cs2CO3(72.3mg,0.222mmol)的混合物中在氩气氛下加入甲苯(1.1mL)和乙基胺(2M的THF溶液,0.056mL,0.111mmol)。将反应混合物搅拌并于90℃加热19小时。为了反应完全，再次加入BrettPhos前催化剂(4.43mg,5.55μmol)、BrettPhos(2.98mg,5.55μmol)和乙基胺(2M的THF溶液,0.056mL,0.111mmol)并将反应混合物继续搅拌70小时。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤。将溶剂蒸发并将粗品残余物用金属清除剂按照制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯中所述的相同方法进行处理并通过快速硅胶色谱纯化(0-30％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。MS(UPLC-MS):505.3[M+H]+,1009.6[2M+H]+,549.3[M+HCOO]-,1053.6[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.09min。
中间体177.2-(5-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3-溴-4-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯所述相同的方法用2-(5-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯和((3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。将粗品混合物通过快速色谱纯化(0-80％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc8:2):0.45。MS(UPLC-MS):554.2-556.2[M+H]+,571.2-576.2[M+18]+,598.2-600.3[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.94分钟。
中间体178.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氰基苯基)乙酸乙酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸甲酯所述相同的方法用2-(5-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯制备。TLC,Rf(环己烷/EtOAc8:2):0.3。MS(UPLC-MS):501.3[M+H]+,518.3[M+18H]+,1018.6[2M+18H]+,555.3[M+HCOO]-,1045.5[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.67分钟。
中间体179.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氨基甲酰基苯基)乙酸乙酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氨基甲酰基苯基)乙酸甲酯所述相同的方法用2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氰基苯基)乙酸乙酯制备。TLC,Rf(环己烷/EtOAc8:2):0.3。MS(UPLC-MS):519.3[M+H]+,536.3[M+18]+,1037.7[2M+H]+,563.3[M+HCOO]-,1081.6[2M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.32分钟。
中间体180.2-氨基-2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向(S)-2-氨基-2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)乙酸(ChemSpiderID:27466595)(400mg,1.22mmol)的甲醇(20mL)悬浮液中小心地加入亚硫酰氯(0.178mL,2.44mmol)并将反应混合物缓慢加热至50℃并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，再次小心地加入亚硫酰氯(0.178mL,2.44mmol)并将混合物于50℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干得到黄色粉末状标题化合物。MS(UPLC-MS):306.1/308.1[M+H]+,311.3/613.2[2M+H]+。Rt(HPLC,方法E):1.61分钟。
中间体181.2-乙酰氨基-2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-氨基-2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(150mg,0.394mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中依次加入DIPEA(0.344mL,1.97mmol)、乙酸(0.027mL,0.473mmol)和丙基磷酸酐(0.423mL,0.710mmol)。将反应混合物于23℃搅拌16小时。加入CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液，将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩。将粗品混合物通过快速色谱纯化(0-50％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1):0.4。MS(UPLC-MS):348.2/350.1[M+H]+,346.2/347.2[M-H]-,392.2/394.3[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.01分钟。
中间体182.2-乙酰氨基-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
在氩气氛下，向微波小瓶中加入2-乙酰氨基-2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(40mg,0.115mmol)、3-(N-Boc氨基甲基)苯基硼酸频哪醇酯(57.5mg,0.17mmol)、Pd2dba3(2.1mg,2.3μmol)、X-Phos(4.39mg,9.2μmol)、CsF(61.1mg,0.40mmol)和二恶烷(3.2mL)。将小瓶于120℃下微波加热1小时。再次加入Pd2dba3(2.1mg,2.3μmol)和X-Phos(4.39mg,9.2μmol)并将反应混合物继续在120℃下微波加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入饱和NaHCO3水溶液，将各层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩。将粗品残余物用金属清除剂按照制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯中所述的相同方法进行处理并通过快速硅胶色谱纯化(0-50％AcOEt/环己烷)得到标题化合物。TLC,Rf(EtOAc):0.8。MS(UPLC-MS):519.3[M+H]+,563.3[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.37min。
中间体183.2-乙酰氨基-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-乙酰氨基-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(45mg,0.07mmol)的甲醇(1.4mL)和CH3CN(1.4mL)溶液中加入NaOH(1N的水溶液,721μL,0.72mmol)并将反应液在室温下搅拌16小时。将MeOH部分蒸发并加入CH2Cl2和10％KHSO4水溶液。将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩得到标题化合物，其不经纯化直接用于下一步骤。MS(UPLC-MS):505.2[M+H]+,503.2[M-H]-,1007.5[2M-H]-。Rt(HPLC,方法E):2.20分钟。
实施例1
实施例1-A.3'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
将3-溴苯甲酸(CAS#585-76-2)(1g,4.97mmol)、3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基硼酸(CAS#832114-05-3)(1.249g,4.97mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.203g,0.249mmol)和2Maq.K3PO4(7.46ml,14.92mmol)在CH3CN(25mL)中的脱气的混合物于90℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z326.2(M-H)。
实施例1-B.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(0.255mL,1.833mmol)在23℃下加入到3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(200mg,0.611mmol)和HATU(256mg,0.672mmol)在DMF中的混合物中。15分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#35613-44-6)(130mg,0.611mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将形成的混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。将各层分离并将水层用4:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用5％LiCl水溶液洗涤，然后将洗涤后的有机相用硫酸钠干燥，将干燥的溶液过滤并将过滤后的溶液浓缩。将得到的粗品通过硅胶色谱纯化(10-70％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z473.4(M-H)。
实施例1-C.2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(50mg,0.105mmol)加入到HCl溶液(2M的Et2O溶液,1.05mL,2.11mmol)中。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过反相HPLC利用条件A纯化。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,甲醇-d4)δppm8.26(s,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),7.77-7.84(m,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.34-7.42(m,2H),7.25-7.32(m,1H),4.22(s,2H),3.78(s,2H),3.63(s,3H)。HRMS计算值：C23H22N2O3(M+H)+375.1700,实测值：375.1696。
实施例2
实施例2-A.2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(0.276mL,1.984mmol)在23℃下加入到3-溴苯甲酸(199mg,0.992mmol)和HATU(415mg,1.091mmol)在DMF中的混合物中。在另一个小瓶中，将2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(200mg,0.992mmol)与TEA(0.276mL,1.980mmol)一起在DMF(0.5mL)中搅拌。5分钟后，将2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(200mg,0.992mmol)的溶液加入到3-溴苯甲酸(199mg,0.992mmol)混合物中并将形成的混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用5％LiCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-60％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z348.0,350.0(M+H)。
实施例2-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例2-A)(90mg,0.258mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(63.0mg,0.336mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(10.55mg,0.013mmol)和2MK3PO4水溶液(0.388mL,0.775mmol)在9:1MeCN/H2O(2.8mL)中的混合物在微波反应器中于110℃加热60分钟。将有机层过滤并将滤液直接通过反相HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,加入1滴TFA)δppm10.13(s,1H)8.28(s,1H)8.23(brs,3H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)7.87-7.94(m,2H)7.81(d,J＝7.83Hz,1H)7.66(t,J＝7.77Hz,1H)7.54-7.61(m,1H)7.46-7.53(m,2H)7.30-7.39(m,2H)7.21-7.28(m,1H)4.15(q,J＝5.81Hz,2H)3.70(s,2H)。HRMS计算值：C22H20N2O3(M+H)+361.1552,实测值：361.1550。
实施例3
实施例3-A.N-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3-溴苯甲酰胺
将TEA(0.347mL,2.487mmol)在23℃下加入到3-溴苯甲酸(250mg,1.244mmol)和HATU(520mg,1.368mmol)在DMF中的混合物中。5分钟后，向混合物中加入2-(2-氨基苯基)乙酰胺(CAS#4103-60-0)(187mg,1.244mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。将各层分离并将水层用4:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用5％LiCl水溶液洗涤，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷10-70％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z333.1,335.1(M+H)。
实施例3-B.N-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
将N-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(50mg,0.150mmol)、3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(36.6mg,0.195mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.13mg,7.50μmol)和2Maq.K3PO4(0.225mL,0.450mmol)在9:1MeCN/H2O(1.5mL)中的混合物在微波反应器中在110℃加热60分钟。将有机层过滤并将滤液直接通过反相HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CH3OH+D2O)δppm8.35(br.s.,1H)8.02(d,J＝7.58Hz,1H)7.86(dd,J＝13.33,7.89Hz,2H)7.74(br.s.,1H)7.54-7.68(m,2H)7.45(t,J＝7.58Hz,1H)7.28-7.41(m,3H)7.14-7.26(m,1H)3.91(s,2H)3.64(s,2H)。HRMS计算值：C22H21N3O2(M+H)+360.1712,实测值：360.1717。
实施例4
实施例4-A.2-(2-(5'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例2-A)(60mg,0.172mmol)、5-(氨基甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(CAS#1072946-46-3)(46.0mg,0.224mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(7.04mg,0.09mmol)和2Maq.K3PO4(0.258mL,0.517mmol)在9:1MeCN/H2O(1.8mL)中的混合物在微波反应器中在110℃加热60分钟。将有机层过滤并将滤液直接通过反相HPLC纯化(CH3CN-水(0.1％NH4OH)10-100％)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.16(s,1H)8.02(d,J＝7.71Hz,1H)7.82(dd,J＝7.77,1.07Hz,1H)7.61-7.73(m,2H)7.46-7.58(m,2H)7.24-7.42(m,4H)4.19(s,2H)3.77(s,2H)3.63(s,3H)。HRMS计算值：C23H21FN2O3(M+H)+393.1614,实测值：393.1612。
实施例4-B.2-(2-(5'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物作为副产物从实施例4-A的反应中得到，将其以类似的方式纯化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.18(s,1H)8.03(d,J＝7.96Hz,1H)7.82(dd,J＝7.77,1.07Hz,1H)7.58-7.74(m,3H)7.51(ddd,J＝8.46,4.55,2.40Hz,1H)7.22-7.42(m,4H)4.19(s,2H)3.73(s,2H)。HRMS计算值：C22H19FN2O3(M+H)+379.1458,实测值：379.1463。
实施例5.2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例2中的描述从3-乙酰氨基-5-溴苯甲酸(CAS#78238-11-6)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.39(t,J＝1.77Hz,1H)8.19(t,J＝1.52Hz,1H)7.91-8.06(m,3H)7.75(d,J＝7.96Hz,1H)7.54(t,J＝7.64Hz,1H)7.43(d,J＝7.71Hz,1H)7.24-7.35(m,2H)7.12(td,J＝7.52,1.26Hz,1H)4.19(s,2H)3.62(s,2H)2.19(s,3H)。HRMS计算值：C24H23FN3O4(M+H)+418.1767,实测值：418.1757。
实施例6
实施例6-A.2-(2-(3'-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5'-氟联苯-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例2-A)(100mg,0.172mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(101mg,0.316mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(11.7mg,0.014mmol)和2Maq.K3PO4(0.431mL,0.862mmol)在MeCN(3mL)中的混合物在微波反应器中在110℃加热75分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z477.4(M-H)。
实施例6-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将TFA(0.5mL,6.49mmol)在室温下加入到2-(2-(3'-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-5'-氟联苯-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸(57mg,0.119mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物室温搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.46(s,1H)8.08(dt,J＝7.80,1.34Hz,1H)7.85-7.97(m,2H)7.81(s,1H)7.65(t,J＝7.77Hz,1H)7.56(d,J＝9.60Hz,1H)7.27-7.38(m,2H)7.20-7.27(m,1H)7.17(dd,J＝7.45,1.26Hz,1H)4.23(s,2H)3.65(s,2H)。HRMS计算值：C22H19FN2O3(M+H)+379.1458,实测值：379.1450。
实施例7
实施例7-A.2-(2-(3-溴-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将氢氧化钠(1N水溶液,4.39mL,4.39mmol)加入到5-溴间苯二甲酸二甲酯(CAS#51760-21-5)(1.2g,4.39mmol)的甲醇(21.97mL)/THF(21.97mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用1NHCl终止反应，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。将粗品溶于二氯甲烷(46.3mL)，在0℃下加入草酰氯(0.487mL,5.56mmol)和DMF(0.036mL,0.463mmol)。15分钟后，加入甲胺(23.16mL,46.3mmol)并将反应液搅拌2小时。将反应混合物用硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷1:1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z272.0,274.0(M+H)。
实施例7-B.3-溴-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸
将2-(2-(3-溴-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(1.2g,4.41mmol)溶于THF(26.5mL)、MeOH(8.82mL)和H2O(8.82mL)的混合物。加入LiOH(0.158g,6.62mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入1NHCl以中和过量的碱并将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI-)m/z256.3,258.3(M-H)。
实施例7-C.2-(2-(3-溴-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
向3-溴-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸(210mg,0.814mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中在0℃下加入草酰氯(0.107mL,1.22mmol)和DMF(0.006mL,0.081mmol)。15分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#35613-44-6)(269mg,1.63mmol)并将反应液搅拌2小时。将反应混合物用硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷1:1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z405.2,407.1(M+H)。
实施例7-D.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(3-溴-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(60mg,0.148mmol)、3-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(36.1mg,0.192mmol)、2MK3PO4(0.222mL,0.444mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.05mg,7.40μmol)在9:1MeCN/H2O(1.5mL)中的混合物在微波反应器中在110℃加热60分钟。将有机层过滤并将滤液浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,甲醇-d4)δppm8.42(dd,J＝3.28,1.52Hz,2H)8.33(t,J＝1.64Hz,1H)7.80-7.92(m,2H)7.57-7.67(m,2H)7.53(s,1H)7.33-7.45(m,2H)7.29(dd,J＝7.33,1.26Hz,1H)4.23(s,2H)3.76(s,2H)2.98(s,3H)。HRMS计算值：C24H23N3O4(M+H)+418.1767,实测值：418.1755。
实施例8
实施例8-A.2-(2-(3'-(氨基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照实施例2中的描述从3-溴-4-甲氧基苯甲酸(CAS#99-58-1)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.91-8.03(m,2H)7.44-7.58(m,3H)7.17-7.44(m,6H)3.84-3.94(m,5H)3.75(s,2H)3.61(s,3H)。HRMS计算值：C24H24N2O4(M+H)+405.1814,实测值：405.1809。
实施例8-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物作为副产物从实施例8-A的反应中得到，将其以类似的方式纯化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.21(d,J＝2.40Hz,1H)8.09(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H)7.91(d,J＝7.07Hz,1H)7.72-7.82(m,2H)7.41-7.49(m,1H)7.34-7.41(m,1H)7.21-7.33(m,3H)7.07-7.14(m,1H)4.17(s,2H)3.92(s,3H)3.58(s,2H)。HRMS计算值：C23H22N2O4(M+H)+391.1658,实测值：391.1653。
实施例9.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照实施例8中的描述用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.05(dd,J＝8.59,2.40Hz,1H)8.00(d,J＝2.40Hz,1H)7.59(d,J＝7.45Hz,1H)7.48(s,1H)7.39-7.45(m,1H)7.31-7.39(m,2H)7.17-7.29(m,3H)4.19(s,2H)3.93(s,3H)3.71(s,2H)。HRMS计算值：C23H21FN2O4(M+H)+409.1564,实测值：409.1556。
实施例10
实施例10-A.2-(2-(3'-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)联苯-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例2-A)(50mg,0.144mmol)、亚氨基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体28-B)(80mg,0.230mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(5.86mg,7.18μmol)和2Maq.K3PO4(0.215ml,0.431mmol)在CH3CN(1.5mL)中的脱气的混合物于110℃微波加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(DCM-MeOH0-20％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z474.4(M+H)。
实施例10-B.2-(2-(3'-甲脒基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将TFA(0.5ml,0.034mmol)加入到2-(2-(3'-(N-(叔丁氧羰基)甲脒基)联苯-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸(16mg,0.034mmol)的DCM(2ml)溶液中并将反应混合物室温搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.15(s,1H)9.30(br.s.,3H)8.84(s,1H)8.57(s,1H)7.98-8.18(m,4H)7.84(d,J＝8.08Hz,1H)7.67(t,J＝7.77Hz,2H)7.16-7.30(m,2H)6.99-7.11(m,1H)3.49(s,2H)。HRMS计算值：C22H19N3O3(M+H)+374.1498,实测值：374.1505。
实施例11
实施例11-A.2-(2-(3,5-二溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将TEA(6.72mL,48.2mmol)在23℃下加入到3,5-二溴苯甲酸(CAS#618-58-6)(7g,25.01mmol)、2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)(5g,24.12mmol)和HATU(9.63g,25.3mmol)在DMF中的混合物中。将棕色的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在1:1EtOAc/庚烷和水之间进行分配。将水层用1:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI-)m/z468.2,466.2,470.2(M-H)。
实施例11-B.2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(3,5-二溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(11.32g,24.13mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(5.30g,12.06mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.985g,1.206mmol)和2Maq.K3PO4(24.13mL,48.3mmol)在CH3CN(30mL)中的脱气的混合物于80℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z611.5,613.5(M-H)。
实施例11-C.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(异唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(60mg,0.098mmol)、异唑-4-基硼酸(CAS#1008139-25-0)(33.1mg,0.293mmol)、X-Phos环钯配合物(CAS1028206-56-5)(3.61mg,4.89μmol)和2Maq.K3PO4(0.147mL,0.293mmol)在DMF(1mL)中的脱气的混合物于90℃加热2小时。将反应混合物用1:1EtOAc-庚烷稀释并用水洗涤。将水层用1:1EtOAc-庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗品标题化合物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI-)m/z600.7(M-H)。
实施例11-D.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(异唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将TFA(300μl,3.89mmol)在室温下加入到粗品2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(异唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(30.1mg,0.049mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.72(s,1H)8.51(s,1H)8.16(s,1H)7.70-7.89(m,2H)7.61(d,J＝7.58Hz,1H)7.50(d,J＝9.73Hz,1H)7.08-7.38(m,5H)4.15(s,2H)3.62(s,2H)。HRMS计算值：C25H20FN3O4(M+H)+446.1516,实测值：446.1497。
实施例12.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-溴-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物作为副产物从实施例11-C的反应中获得并用相同的HPLC条件分离。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.10(s,1H)8.70(s,1H)8.23(t,J＝1.58Hz,1H)8.05-8.14(m,2H)7.98(d,J＝7.20Hz,1H)7.78(d,J＝9.98Hz,1H)7.32(d,J＝9.47Hz,1H)7.19-7.28(m,2H)7.06(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)4.13(s,2H)3.54(s,2H)。HRMS计算值：C22H18BrFN2O3(M+H)+457.0563和459.0543，实测值：457.0539和459.0522。
实施例13
实施例13-A.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(苯基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例11-B)(60mg,0.098mmol)、苯胺(0.027mL,0.293mmol)、X-Phos环钯配合物(CAS1028206-56-5)(3.61mg,4.89μmol)和2Maq.K3PO4(104mg,0.489mmol)在CH3CN(1mL)中的脱气的混合物于90℃加热2小时。将反应混合物用1:1EtOAc-庚烷稀释并用水洗涤。将水层用1:1EtOAc-庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物的粗品，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI-)m/z624.7(M-H)。
实施例13-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(苯基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例11-D的描述从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(苯基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯制得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.56(br.s.,1H)8.60-9.12(m,2H)8.51(s,1H)8.10(d,J＝7.58Hz,2H)7.97(d,J＝7.58Hz,1H)7.67(s,1H)7.50-7.60(m,2H)7.15-7.37(m,7H)7.04(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)6.92(t,J＝7.26Hz,1H)4.14(s,2H)3.52(s,2H)。HRMS计算值：C28H24FN3O3(M+H)+470.1880,实测值：470.1870。
实施例14.下表中的化合物按照实施例13-B中的描述合成。
实施例15
实施例15-A.(S)-2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例11-B)(100mg,0.163mmol)、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#57203-01-7)(41.6mg,0.407mmol)、Rockphos(CAS#1262046-34-3)(18.05mg,0.024mmol)、烯丙基氯化钯二聚物(CAS#12012-95-2)(2.98mg,8.15μmol)和Cs2CO3(106mg,0.326mmol)在甲苯(2mL)中的脱气的混合物于90℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗品标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI-)m/z633.7(M-H)。
实施例15-B.(S)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将TFA(500μL,6.49mmol)加入到粗品(S)-2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(103mg,0.163mmol)的DCM(3mL)溶液中并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.71(s,1H)8.30(s,1H)8.11(s,1H)7.98(d,J＝7.96Hz,1H)7.74(d,J＝10.10Hz,1H)7.57(d,J＝1.26Hz,1H)7.50(d,J＝2.15Hz,1H)7.17-7.31(m,3H)7.05(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)4.18-4.27(m,1H)4.03-4.18(m,4H)3.76-3.87(m,1H)3.67-3.76(m,1H)3.52(s,2H)1.98-2.10(m,1H)1.79-1.98(m,2H)1.68-1.79(m,1H)。HRMS计算值：C27H27FN2O5(M+H)+479.1971,实测值：479.1982。
实施例16
实施例16-A.((3'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((3-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(CAS#3983-13-7)(500mg,1.975mmol)、(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#832114-05-3)(545mg,2.172mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(81mg,0.099mmol)和2Maq.K3PO4(1.975mL,3.95mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物于110℃微波加热1小时。将反应混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗品混合物溶于MeOH(5mL)并加入K2CO3(84mg,0.606mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜然后浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-40％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm7.77(t,J＝1.64Hz,1H)7.64(dt,J＝7.71,1.52Hz,1H)7.50-7.57(m,3H)7.41-7.49(m,2H)7.33(d,J＝7.45Hz,1H)4.39(br.s.,2H)3.21(s,1H)1.49(s,9H)。
实施例16-B.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯
在-78℃下，将((3'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(124mg,0.403mmol)、2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(CAS#66370-75-0)(557mg,2.017mmol)、CuI(15.37mg,0.081mmol)、Pd(PPh3)4(46.6mg,0.040mmol)在甲苯(3mL)中的混合物置于高真空下3分钟，然后用氮气回填。加入二异丙基胺(0.172mL,1.210mmol)并将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过FCC纯化(EtOAc-庚烷0-40％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm7.82(t,J＝1.77Hz,1H)7.60-7.66(m,2H)7.54-7.60(m,3H)7.45-7.52(m,2H)7.32-7.40(m,4H)4.41(d,J＝5.94Hz,2H)3.97(s,2H)3.72(s,3H)1.49(s,9H)。
实施例16-C.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙炔基)苯基)乙酸
将TFA(1mL,12.98mmol)在室温下加入到2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(75mg,0.165mmol)的DCM(5mL)溶液中。2小时后，将混合物浓缩并将残余物溶于乙腈(2mL)。加入LiOH(2Maq.,1mL,1.00mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并直接上样到反相HPLC上(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.88(t,J＝1.45Hz,1H)7.69(s,1H)7.16-7.66(m,10H)3.91(s,2H)3.81(s,2H)。HRMS计算值：C23H19NO2(M+H)+342.1494,实测值：342.1495。
实施例16-D.2-(2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙基)苯基)乙酸
将2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(实施例16-B)(75mg,0.165mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液用装置在1巴压力下用Pd/C(10％)反应3小时。将溶液浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(5mL)。加入TFA(1mL,12.98mmol)并将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩。将粗产物溶于乙腈(2mL)并加入LiOH(1mL,1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并直接上样到反相HPLC上(方法B)。收集含有所需产物的级分，将收集的级分冷冻并冷冻干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.61(s,1H)7.26-7.52(m,6H)7.19-7.26(m,2H)7.03-7.17(m,3H)3.90(s,2H)3.54(s,2H)2.86-3.07(m,4H)。HRMS计算值：C23H23NO2(M+H)+346.1807,实测值：346.1811。
实施例17
实施例17-A.2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)-4-氯苯基)乙酸甲酯
向3-溴苯甲酸(CAS#585-76-2)(17.1mg,0.085mmol)在DCM(0.85ml)和DMF(1.32μl,0.017mmol)中的悬浮液中加入草酰氯(9.32μl,0.106mmol)并将其在室温下搅拌。90分钟后，补加草酰氯(9.32μl,0.106mmol)。再经过5分钟后，将反应液浓缩并加入2-(2-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯(中间体20-B)(17mg,0.085mmol)和DIPEA(29.7μl,0.170mmol)的DCM(0.85ml)溶液。此时，将反应液在室温下搅拌。80分钟后，将反应液浓缩并直接通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z382.2,384.2(M+H)。
实施例17-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-4-氯苯基)乙酸
向一个装有搅拌棒的2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)-4-氯苯基)乙酸甲酯(0.017g,0.044mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#352525-94-1)(0.012g,0.067mmol)、MeCN(0.800ml)和H2O(0.089ml)。然后加入2Maq.K3PO4(0.089ml,0.18mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(1.8mg,2.2μmol)。将小瓶密封并将反应混合物于110℃微波加热1小时。将有机层过滤并直接通过制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm12.44(br.s.,1H)10.19(s,1H)8.10-8.36(m,4H)7.85-8.02(m,3H)7.80(d,J＝7.96Hz,1H)7.67(t,J＝7.77Hz,1H)7.53-7.63(m,2H)7.45-7.53(m,1H)7.39(d,J＝8.34Hz,1H)7.31(dd,J＝8.27,2.21Hz,1H)4.06-4.22(m,2H)3.72(s,2H)。HRMS计算值：C22H19ClN2O3(M+H)+395.1162,实测值：395.1154。
实施例18
实施例18-A.2-(5-溴-2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
向3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸(中间体40-A)(54mg,0.16mmol)的DCM(1.56ml)和DMF(2.4μl,0.031mmol)溶液中加入草酰氯(27.4μl,0.313mmol)并将反应液在室温下搅拌。5分钟后，将反应液浓缩，然后溶于DCM(1.56ml)并依次加入2-(2-氨基-5-溴苯基)乙酸甲酯(中间体19)(45.8mg,0.188mmol)和DIPEA(68.3μl,0.391mmol)并将反应液在室温下搅拌。10分钟后，将反应液直接通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)，然后进行第二次快速色谱(0-10％EtOAc:DCM)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z569.5,571.5(M-H)。
实施例18-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-溴苯基)乙酸
向2-(5-溴-2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(64mg,0.11mmol)的乙醚(0.56ml)悬浮液中加入HCl(2.0M的乙醚溶液，1.12ml,2.24mmol)并将反应液于40℃搅拌4小时。将反应液浓缩，溶于THF(0.60ml)、MeOH(0.20ml)和水(0.20ml)并加入LiOH.H2O(14.1mg,0.336mmol)。5分钟后，将反应液过滤并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.44(t,J＝1.64Hz,1H)8.10(d,J＝8.46Hz,1H)7.85-7.95(m,2H)7.70(s,1H)7.63(t,J＝7.83Hz,1H)7.35-7.52(m,3H)7.17(d,J＝9.73Hz,1H)4.05(s,2H)3.58(s,2H)。HRMS计算值：C22H18BrFN2O3(M+H)+457.0563和459.0543,实测值：457.0556和459.0540。
实施例19
实施例19-A.(±)-2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)丙酸叔丁酯
向3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸(中间体40-A)(122mg,0.352mmol)的DCM(3.52ml)和DMF(5.46μl,0.070mmol)溶液中加入草酰氯(61.7μl,0.705mmol)并将其在室温下搅拌。5分钟后，将反应液浓缩，将其溶于DCM(3.52ml)，依次加入2-(2-氨基苯基)丙酸叔丁酯(中间体16-C)(78mg,0.35mmol)和DIPEA(154μl,0.881mmol)并将反应液在室温下搅拌。10分钟后，将混合物浓缩并直接通过快速色谱纯化(0-10％EtOAc:DCM)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z547.6(M-H)。
实施例19-B.(±)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)丙酸
向2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)丙酸叔丁酯(109mg,0.199mmol)在二恶烷(3.97ml)中的悬浮液中加入HCl(4.0M的二恶烷溶液,1.49ml,5.96mmol)并将反应液于60℃搅拌。搅拌过夜后，将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.53(s,1H)8.07-8.16(m,1H)7.86-7.95(m,2H)7.84(s,1H)7.65(t,J＝7.83Hz,1H)7.55(ddd,J＝9.98,2.02,1.89Hz,1H)7.35(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H)7.10-7.32(m,3H)4.21(s,2H)3.82(q,J＝7.16Hz,1H)1.50(d,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值：C23H21FN2O3(M+H)+393.1614,实测值：393.1601。
实施例20
实施例20-A.2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例19-A中的描述从6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶-2-甲酸(中间体40-B)和2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)合成并在快速色谱中采用(0-20％EtOAc:DCM)。MS(ESI-)m/z534.5(M-H)。
实施例20-B.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(68mg,0.13mmol)溶于DCM(1.0ml)和TFA(1.0ml)并在室温下搅拌。30分钟后，将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.20(s,1H)9.20(s,1H)8.37(dd,J＝7.45,1.52Hz,1H)8.07-8.22(m,2H)8.02(d,J＝9.98Hz,1H)7.78-7.90(m,1H)7.36(d,J＝9.22Hz,1H)7.16-7.31(m,2H)7.01-7.14(m,1H)4.11(s,2H)3.41(s,2H)。HRMS计算值：C21H18FN3O3(M+H)+380.1410,实测值：380.1418。
实施例21.以下化合物采用与实施例18-20中所述类似的方法利用中间体1-19的苯胺和中间体40的羧酸制备。
实施例22
实施例22-A.2-(5-溴-2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例18-A中的描述从3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸(中间体40-A)和2-(2-氨基-5-溴苯基)乙酸叔丁酯(中间体14-A)合成。MS(ESI-)m/z611.7,613.6(M-H)。
实施例22-B.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-甲基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体13-A的描述从2-(5-溴-2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例22-A)合成，在快速色谱中使用(0-10％EtOAc:DCM)。MS(ESI-)m/z547.6(M-H)。
实施例22-C.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-甲基苯基)乙酸
标题化合物按照实施例19-B中的描述从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-甲基苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.49(s,1H)8.09(d,J＝7.71Hz,1H)7.90(d,J＝8.21Hz,1H)7.85(s,1H)7.81(d,J＝8.34Hz,1H)7.64(t,J＝7.83Hz,1H)7.55(d,J＝9.85Hz,1H)7.22(d,J＝8.84Hz,1H)7.06-7.16(m,2H)4.23(s,2H)3.58(s,2H)2.33(s,3H)。HRMS计算值：C23H21FN2O3(M+H)+393.1614,实测值：393.1608。
实施例23
实施例23-A.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，将2-(5-溴-2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例22-A)(0.120g,0.196mmol)溶于DME(1.47ml)和水(0.49ml)。加入乙烯硼酐吡啶络合物(CAS#442850-89-7)(0.061g,0.25mmol)、Pd(PPh3)4(0.023g,0.020mmol)和K2CO3(0.027g,0.20mmol)并将反应液于100℃微波加热1小时。将反应液用水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z559.5(M-H)。
实施例23-B.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述(所不同的是用EtOAc代替EtOH作为溶剂)，从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI-)m/z561.6(M-H)。
实施例23-C.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸
标题化合物按照实施例19-B中的描述从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.49(s,1H)8.09(ddd,J＝8.05,1.36,1.07Hz,1H)7.86-7.94(m,1H)7.79-7.86(m,2H)7.64(t,J＝7.77Hz,1H)7.55(dd,J＝9.85,1.77Hz,1H)7.21(d,J＝8.84Hz,1H)7.05-7.18(m,2H)4.22(s,2H)3.60(s,2H)2.64(q,J＝7.58Hz,2H)1.24(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计算值：C24H23FN2O3(M+H)+407.1771,实测值：407.1757。
实施例24.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-(1-羟基乙基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例19-B中的描述从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯(实施例23-A)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.68(br.s.,1H)8.69(s,1H)8.13(s,1H)8.00(dd,J＝9.98,8.97Hz,2H)7.91(d,J＝8.08Hz,1H)7.57-7.77(m,2H)7.30(d,J＝9.35Hz,1H)7.11-7.24(m,2H)5.09(br.s.,1H)4.69(d,J＝4.55Hz,1H)4.15(s,2H)3.52(s,2H)1.32(d,J＝6.32Hz,3H)。HRMS计算值：C24H23FN2O4(M+H)+423.1720,实测值：423.1705。
实施例25-A.2-(2-(3-溴-5-碘苯甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯
将三乙胺(0.367ml,2.63mmol)在室温下加入到3-溴-5-碘苯甲酸(CAS#188815-32-9)(0.452g,1.38mmol)、2-(2-氨基-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体14-C)(0.310g,1.32mmol)和HATU(0.526g,1.38mmol)在DMF(6.59ml)中的混合物中。2小时后，将混合物在1:1EtOAc/庚烷和水之间进行分配。将水层用1:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z542.2,544.2(M-H)。
实施例25-B.2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(3-溴-5-碘苯甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯(0.063g,0.12mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(0.041g,0.093mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(4.73mg,5.79μmol)和2MK3PO4水溶液(0.116ml,0.232mmol)在DMF(1.16ml)中的脱气的混合物于50℃加热2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z639.6,641.5(M-H)。
实施例25-C.(S)-2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯(0.190g,0.296mmol)、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS#7175-81-7)(0.030g,0.30mmol)、Cs2CO3(0.289g,0.888mmol)和BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(0.012g,0.015mmol)在乙腈(2.96ml)中的悬浮液于110℃加热60分钟。将溶液用乙酸乙酯和水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z660.8(M-H)。
实施例25-D.(S)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从(S)-2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)-5-乙基苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.75-7.87(m,2H)7.69(t,J＝1.39Hz,1H)7.47(dt,J＝9.88,1.94Hz,1H)7.31-7.36(m,1H)7.06-7.21(m,4H)4.20(s,2H)4.12-4.19(m,1H)3.86-3.97(m,1H)3.78(td,J＝7.74,6.38Hz,1H)3.58(s,2H)2.63(q,J＝7.58Hz,2H)2.04-2.17(m,1H)1.85-2.04(m,2H)1.74(ddt,J＝12.03,8.56,7.07,7.07Hz,1H)1.24(t,J＝7.64Hz,3H)。HRMS计算值：C29H32FN3O4(M+H)+506.2455,实测值：506.2436。
实施例26
实施例26-A.2-(2-(4-溴噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
向4-溴噻唑-2-甲酸(CAS#88982-82-5)(0.112g,0.538mmol)的DCM(5.38mL)和DMF(8.34μL,0.108mmol)悬浮液中加入草酰氯(0.059mL,0.67mmol)并将其在室温下搅拌。30分钟后，将反应液浓缩。将固体溶于DCM(5.38mL)，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#35613-44-6)(0.089g,0.538mmol)和DIPEA(0.188mL,1.077mmol)并将反应液在室温下搅拌。5分钟后，将反应液部分浓缩然后直接通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z353.1,355.1(M-H)。
实施例26-B.2-(2-(4-(3-(氨基甲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物(TFA盐)按照实施例17-B中的描述从2-(2-(4-溴噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯合成。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm12.75(br.s.,1H)10.48(s,1H)8.46(s,1H)8.07-8.41(m,5H)7.71(d,J＝7.83Hz,1H)7.58(t,J＝7.83Hz,1H)7.51(d,J＝7.83Hz,1H)7.31-7.43(m,2H)7.18-7.31(m,1H)4.13(br.s.,2H)3.74(s,2H)。HRMS计算值：C19H17N3O3S(M+H)+368.1069,实测值：368.1056。
实施例27.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)苯基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例26中的描述从2-溴噻唑-4-甲酸(CAS#5198-88-9)合成。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(br.s.,1H)10.22(s,1H)8.52(s,1H)8.06-8.35(m,5H)7.80(d,J＝7.96Hz,1H)7.56-7.69(m,2H)7.28-7.44(m,2H)7.21(td,J＝7.52,1.26Hz,1H)4.16(br.s.,2H)3.72(s,2H)。HRMS计算值：C19H17N3O3S(M+H)+368.1069,实测值：368.1060。
实施例28
实施例28-A.2-(2-(4-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸
在一个装有搅拌棒的2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-(4-溴噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例26-A)(54mg,0.15mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(93mg,0.20mmol)、MeCN(1.37ml)和H2O(0.152ml)。然后加入2Maq.K3PO4(0.304ml,0.608mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.21mg,7.60μmol)。将小瓶密封并将反应混合物于110℃微波加热1小时。补加3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.21mg,7.60μmol)并将反应液再次于110℃微波加热1小时。将有机层过滤并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z484.5(M-H)。
实施例28-B.2-(2-(4-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸
向2-(2-(4-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)噻唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸(38mg,0.078mmol)的乙醚(0.391ml)悬浮液中加入HCl(2.0M的乙醚溶液，0.783ml,1.565mmol)并将反应液于40℃搅拌。搅拌2小时后，补加HCl(2.0M的乙醚溶液，0.783ml,1.565mmol)。再经过2小时后，将反应液浓缩然后通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.34(s,1H)8.80(s,1H)8.59(s,1H)7.89-7.94(m,1H)7.86(d,J＝9.60Hz,1H)7.18-7.31(m,3H)7.03-7.13(m,1H)4.10(s,2H)3.50(s,2H)。HRMS计算值：C19H16FN3O3S(M+H)+386.0975,实测值：386.0965。
实施例29.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例28中的描述从2-溴噻唑-4-甲酸(CAS#5198-88-9)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.71(s,1H)8.79(s,1H)8.45(s,1H)7.91-8.02(m,1H)7.77(d,J＝8.72Hz,1H)7.39(d,J＝9.60Hz,1H)7.14-7.30(m,2H)7.00-7.12(m,1H)4.12(s,2H)3.48(s,2H)。HRMS计算值：C19H16FN3O3S(M+H)+386.0975,实测值：386.0964。
实施例30
实施例30-A.2-溴-5-氯噻唑-4-甲酸
向2-溴-5-氯噻唑-4-甲酸甲酯(CAS#1053655-63-2)(1.0g,3.9mmol)在THF(23.4ml)、MeOH(7.80ml)和水(7.80ml)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.245g,5.85mmol)并将反应液在室温下搅拌。40分钟后，将反应液浓缩，然后溶于水。加入浓HCl至pH1。将有机相用EtOAc萃取，合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z241.9,244.0(M+H)。
实施例30-B.2-(2-(2-溴-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例19-A中的描述从2-溴-5-氯噻唑-4-甲酸和2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)合成，并在快速色谱中使用(0-30％EtOAc:庚烷)。MS(ESI-)m/z429.2,431.3(M-H)。
实施例30-C.2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向2-(2-(2-溴-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(1.06g,2.46mmol)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(1.03g,2.34mmol)的DME(17.5ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.540g,0.468mmol)，然后加入K2CO3(0.339g,2.46mmol)的H2O(5.85ml)溶液并将反应液在氮气氛下于80℃搅拌。搅拌过夜后，将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z574.5(M-H)。
实施例30-D.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例19-B中的描述从2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.52(s,1H)7.89-8.00(m,1H)7.63(dt,J＝8.84,2.02Hz,1H)7.23-7.37(m,3H)7.14(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)4.23(s,2H)3.64(s,2H)。HRMS计算值：C19H15ClFN3O3S(M+H)+420.0585,实测值：420.0574。
实施例31
实施例31-A.2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个2-5mL的微波容器中加入2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例30-C)(125mg,0.217mmol)、甲胺(33％的EtOH溶液,0.810ml,6.51mmol)、DIPEA(45.5μl,0.260mmol)和DMSO(1.45ml)。将反应液于180℃微波加热30分钟。然后将反应液用乙酸乙酯和水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。MS(ESI-)m/z569.6(M-H)。
实施例31-B.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δppm8.36(s,1H)7.93(d,J＝7.52Hz,1H)7.35(d,J＝9.17Hz,1H)7.21-7.29(m,2H)7.13(d,J＝9.35Hz,1H)7.08(td,J＝7.45,1.15Hz,1H)4.20(s,2H)3.61(s,2H)3.11(s,3H)。HRMS计算值：C20H19FN4O3S(M+H)+415.1240,实测值：415.1235。
实施例32.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-吗啉代噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例31中的描述合成，在实施例31-A中用7.5当量吗啉代替甲胺并于130℃加热60分钟。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.53(s,1H)7.93(dd,J＝7.96,0.88Hz,1H)7.45(dt,J＝9.09,1.89Hz,1H)7.16-7.32(m,3H)7.05-7.15(m,1H)4.21(s,2H)3.89(dd,J＝5.56,3.79Hz,4H)3.61(s,2H)3.37-3.45(m,4H)。HRMS计算值：C23H23FN4O4S(M+H)+471.1502,实测值：471.1482。
实施例33.(S)-2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例31中的描述合成，在实施例31-A中用10当量(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS#7175-81-7)代替甲胺并于130℃加热60分钟。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.33(s,1H)7.87-7.94(m,1H)7.34(d,J＝9.35Hz,1H)7.20-7.29(m,2H)7.03-7.16(m,2H)4.13-4.23(m,3H)3.87-3.98(m,1H)3.74-3.84(m,1H)3.61(s,2H)3.44-3.54(m,1H)3.33-3.42(m,1H)2.02-2.17(m,1H)1.87-2.02(m,2H)1.67-1.80(m,1H)。HRMS计算值：C24H25FN4O4S(M+H)+485.1659,实测值：485.1637。
实施例34
实施例34-A.2-(2-(2-溴-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例30-B中的描述从2-(2-氨基-4-甲基苯基)乙酸叔丁酯(中间体11)合成。MS(ESI-)m/z443.2,445.2(M-H)。
实施例34-B.2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(2-溴-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸叔丁酯(390mg,0.700mmol)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(246mg,0.700mmol)的DME(7.00ml)溶液中在氮气氛下加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(57.2mg,0.070mmol)，然后加入2MK2CO3水溶液(0.700ml,1.40mmol)并将反应液在氮气氛下于80℃搅拌。搅拌过夜后，将反应液用水、饱和盐水和EtOAc稀释，将各层分离并将水层用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z588.2(M-H)。
实施例34-C.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸
标题化合物按照实施例31中的描述从2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)-4-甲基苯基)乙酸叔丁酯合成并在实施例31-A中于130℃加热30分钟。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.35(s,1H)7.76(s,1H)7.34(d,J＝9.60Hz,1H)7.07-7.19(m,2H)6.90(d,J＝7.71Hz,1H)4.19(s,2H)3.56(s,2H)3.11(s,3H)2.35(s,3H)。HRMS计算值：C21H21FN4O3S(M+H)+429.1397,实测值：429.1383。
实施例35
实施例35-A.2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-环丙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例30-C)(120mg,0.208mmol)和环丙基三氟硼酸钾(CAS#1065010-87-8)(61.6mg,0.417mmol)的DME(1.56ml)溶液中加入H2O(0.52ml)、K2CO3(57.6mg,0.417mmol)并在最后加入Pd(PPh3)4(48.1mg,0.042mmol)。将反应液于120℃微波加热1小时。补加环丙基三氟硼酸钾(61.6mg,0.417mmol)、K2CO3(57.6mg,0.417mmol)和S-Phos环钯配合物(CAS1028206-58-7)(28.0mg,0.042mmol)并将反应液再次于120℃加热1小时。补加S-Phos环钯配合物(CAS1028206-58-7)(28.0mg,0.042mmol)并将反应液于150℃搅拌1小时。将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z580.5(M-H)。
实施例35-B.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-环丙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-环丙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.52(s,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)7.49(d,J＝9.22Hz,1H)7.17-7.36(m,3H)7.05-7.17(m,1H)4.20(s,2H)3.64(s,2H)3.34-3.39(m,1H)1.24-1.42(m,2H)0.77-0.93(m,2H)。HRMS计算值：C22H20FN3O3S(M+H)+426.1288,实测值：426.1280。
实施例36
实施例36-A.2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-乙烯基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-氯噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例30-C)(120mg,0.208mmol)和乙烯硼酐吡啶络合物(CAS#442850-89-7)(100mg,0.417mmol)的DME(1.56ml)溶液中加入H2O(0.52ml)、K2CO3(57.6mg,0.417mmol)并在最后加入Pd(PPh3)4(48.1mg,0.042mmol)，将反应液于120℃微波加热1小时。补加乙烯硼酐吡啶络合物(50mg)、Pd(PPh3)4(24mg)和K2CO3(29mg)并将反应液再次在微波下于120℃搅拌45分钟。将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z566.5(M-H)。
实施例36-B.2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-乙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述(用EtOAc代替EtOH作为溶剂)，从2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-乙烯基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI-)m/z568.6(M-H)。
实施例36-C.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)-5-乙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-(2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)-5-乙基噻唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.55(s,1H)7.90-8.00(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.22-7.35(m,3H)7.07-7.18(m,1H)4.22(s,2H)3.64(s,2H)3.44(q,J＝7.49Hz,2H)1.41(t,J＝7.52Hz,3H)。HRMS计算值：C21H20FN3O3S(M+H)+414.1288,实测值：414.1273。
实施例37.2-(2-(3'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(3-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例2-A)(0.15g,0.431mmol)、(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(CAS#1072946-44-1)(0.109g,0.646mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.018g,0.022mmol)和2Maq.K3PO4(0.646mL,1.292mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物于110℃加热1小时。将混合物浓缩并将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.82(s,1H)8.23(s,1H)8.09(d,J＝7.82Hz,1H)7.93(d,J＝7.95Hz,1H)7.61-7.71(m,1H)7.50-7.60(m,1H)7.43(t,J＝7.58Hz,2H)7.16-7.23(m,1H)7.04-7.15(m,2H)6.87-6.99(m,1H)3.80(s,2H)3.30(s,2H)。HRMS计算值：C22H19FN2O3(M+H)+379.1451,实测值：379.1458。
实施例38.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)苯基)异烟酰氨基)苯基)乙酸
向装有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(79mg,0.423mmol)、2-(2-(2-氯异烟酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体42)(86mg,0.282mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(11.52mg,0.014mmol)。加入乙腈(2.5mL)、水(0.250mL)和2Maq.K3PO4(0.564mL,1.129mmol)，向微波小瓶中充氮气并密封。将形成的悬浮液于110℃微波加热60分钟。将有机相分离，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法B)，在冷冻干燥后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.84(br.d,J＝1.0Hz,1H),8.60(br.s,1H),8.18(s,2H),8.03-7.96(m,2H),7.59(t,J＝1.0Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.15(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),4.17(s,2H),3.64(s,2H)。HRMS计算值：C21H19N3O3(M+H)+362.1505,实测值：362.1484。
实施例39.2-(2-(4-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例38的描述从2-(2-(4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体43)制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(br.s,1H),7.95(dd,J＝0.9,8.0Hz,1H),7.87(dd,J＝1.8,5.1Hz,1H),7.85(br.s,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(td,J＝7.5,14.8Hz,2H),7.34-7.25(m,2H),7.15(dt,J＝1.3,7.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.30(s,2H)。HRMS计算值：C21H19N3O3(M+H)+362.1505,实测值：362.1496。
实施例40.2-(2-(5-(3-(氨基甲基)苯基)烟酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例38的描述从2-(2-(5-溴烟酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体44)制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm9.21(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.83(t,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.98(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝1.0Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.35-7.24(m,3H),7.14(q,J＝14.9Hz,1H),4.01(s,2H),3.63(br.s,2H)。HRMS计算值：C21H19N3O3(M+H)+362.1505,实测值：361.1494.
实施例41.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)(51mg,0.092mmol)的DCM(0.5mL)溶液用TFA(0.5mL)在室温下处理。1小时后，加入乙腈(1mL)并将溶液浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,甲醇-d4)δppm8.53(s,1H),8.32-8.25(m,2H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.24(dt,J＝1.3,7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.80(s,2H)。HRMS计算值：C21H18ClN3O3(M+H)+396.1115,实测值：395.1098。
实施例42.2-(2-(4,6-二(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用中间体49-B所述的方法从2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)和(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸制备。将粗品残余物用1/1TFA/DCM(2mL)处理然后通过制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm11.56-11.23(m,1H),8.89(br.s.,1H),8.58(d,J＝1.4Hz,1H),8.48(d,J＝1.4Hz,1H),8.41(d,J＝7.3Hz,1H),9.03-8.21(m,5H),8.16(s,1H),8.13-8.05(m,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.54(m,4H),7.38-7.31(m,2H),7.18(dt,J＝1.0,7.3Hz,1H),7.48-6.89(m,2H),4.21(s,2H),4.18(s,2H),3.65(s,2H)。HRMS计算值：C28H26N4O3(M+H)+467.2083,实测值：467.2192。
实施例43.2-(2-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例38所述的方法从2-(2-(2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体47-D)和3-氨基甲基苯基硼酸HCl(CAS#146285-80-5)制备。将粗品残余物用1/1TFA/DCM(2mL)处理然后通过制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,甲醇-d4)δppm8.18(br.s,1H),8.11(br.s,1H),8.05(td,J＝2.0,6.7Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.33-7.24(m,1H),4.28(s,2H),3.76(s,2H)。HRMS计算值：C19H18N4O3(M+H)+351.1457,实测值：351.1548。
实施例44.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代吡啶酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)(50mg,0.091mmol)、吗啉(0.024mL,0.272mmol)和DIEA(0.019mL,0.109mmol)的DMSO(0.2mL)溶液于130℃微波加热90分钟。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物用1/1TFA/DCM(2mL)处理3小时，浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,甲醇-d4)δppm8.11(s,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.78-7.64(m,3H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.32(dt,J＝1.3,7.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.90(s,8H),3.79(s,2H)。HRMS计算值：C25H26N4O4(M+H)+447.2033,实测值：447.2012。
实施例45.(S)-2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例44所述的方法从2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS#7175-81-7)(10当量,3h,130℃)制备。1HNMR(TFA盐,400MHz,甲醇-d4)δppm8.44(br.s,1H),8.10(br.d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(dt,J＝1.1,7.4Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),4.16(dq,J＝4.4,6.8Hz,1H),3.91(td,J＝6.8,8.1Hz,1H),3.82-3.74(m,3H),3.49-3.34(m,2H),2.16-2.05(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.80-1.65(m,1H)。HRMS计算值：C26H28N4O4(M+H)+461.2189,实测值：461.2169。
实施例46.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(甲基氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例45的描述用甲胺(2M的THF溶液,20当量,6h,180℃)并利用制备型HPLC(方法B)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.94(s,1H),9.22(s,1H),9.69-8.83(m,3H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.29-7.16(m,4H),7.10-7.02(m,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),4.07(s,2H),3.38(s,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H)。HRMS计算值：C22H22N4O3(M+H)+391.1770,实测值：391.1753。
实施例47.2-(2-(4-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例38所述的方法从2-(2-(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体46-D)和3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)制备。将粗品残余物用1/1TFA/DCM(2mL)处理然后通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.17(br.s,1H),8.11(br.s,1H),8.05(td,J＝2.0,6.7Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.29(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.76(s,2H)。HRMS计算值：C19H18N4O3(M+H)+351.1457,实测值：351.1449。
实施例48.2-(2-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基磺酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例47的描述从2-(2-(3-溴苯基磺酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体48)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.83(br.s,2H),8.47(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(dd,J＝1.3,7.5Hz,1H),6.99(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),6.82(dt,J＝0.9,7.4Hz,1H),4.09(s,2H),3.36(s,2H)。HRMS计算值：C21H20N2O4S(M+H)+397.1222,实测值：397.1217。
实施例49.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基磺酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例38所述的方法从2-(2-(3-溴苯基磺酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体48)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)制备。将粗品残余物用1/1TFA/DCM(2mL)处理然后通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.29(br.s,1H),8.02-7.94(m,1H),7.84(br.d,J＝7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.59(td,J＝1.8,10.4Hz,1H),7.32(br.d,J＝9.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.03(d,J＝4.3Hz,2H),7.00-6.92(m,1H),4.12(s,2H),3.47(s,2H)。HRMS计算值：C21H19FN2O4S(M+H)+415.1128,实测值：415.1115。
实施例50.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(环丙基氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例45所述的方法从2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)和环丙基胺(80当量,8h,180℃)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.94(s,1H),9.26-9.17(m,1H),9.21(br.s,2H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.43-7.30(m,4H),7.26-7.16(m,2H),7.06(dt,J＝1.0,7.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.38(s,2H),2.64-2.56(m,1H),0.88-0.80(m,2H),0.53-0.47(m,2H)。HRMS计算值：C24H24N4O3(M+H)+417.1927,实测值：417.1913。
实施例51.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例50的描述用1-苯基哌嗪(2当量,2h,130℃)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.05(s,1H),9.28-9.24(m,1H),9.27(br.s,2H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),7.07(dt,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),4.08(s,2H),3.79-3.65(m,4H),3.39(s,2H),3.34(s,2H)。HRMS计算值：C31H31N5O3(M+H)+522.2505,实测值：522.2488。
实施例52.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-苯基吡啶酰氨基)苯基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)(105mg,0.19mmol)、Pd(PPh3)4(11mg,0.05mmol)、苯基硼酸(32mg,0.266mmol)、碳酸铯(124mg,0.38mmol)，然后加入二恶烷(1mL)和水(0.2mL)。将微波小瓶于110℃加热1小时，浓缩并用1/1TFA/DCM(2mL)处理。将混合物用制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.29(s,1H),9.37(s,1H),9.25(br.s,2H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.39-8.32(m,2H),8.08-7.98(m,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.44(m,6H),7.30-7.19(m,2H),7.10(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.43(s,2H)。HRMS计算值：C27H23N3O3(M+H)+438.1818,实测值：438.1805。
实施例53.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(苄基氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
向小瓶中加入2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)(78mg,0.141mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(2.82mg,3.53μmol)、苄基胺(0.019mL,0.170mmol)和叔丁醇钠(16.29mg,0.170mmol)。加入二恶烷(1mL)，将顶部空间用氮气净化。将密封的小瓶于50℃加热过夜。将粗品反应混合物过滤，浓缩，然后用1/1TFA/DCM(2mL)处理2小时。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.92(s,1H),9.27(br.s,2H),9.19(s,1H),7.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝6.4Hz,1H),7.47-7.29(m,9H),7.29-7.15(m,3H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),4.06(s,2H),3.37(s,2H)。HRMS计算值：C28H26N4O3(M+H)+467.2083,实测值：467.2064。
实施例54.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例53的描述用三氟乙胺制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.97(br.s,1H),9.22(s,1H),9.39-9.12(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.43-7.38(m,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.07(dt,J＝1.4,7.4Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),4.07(br.s,2H),3.39(s,2H)。HRMS计算值：C23H21F3N4O3(M+H)+459.1644,实测值：459.1643。
实施例55.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-羟基吡啶酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-4-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体49-B)(100mg,0.181mmol)、KOH(51mg,0.91mmol)、2Maq.K3PO4(77mg,0.362mmol)、Pd(OAc)2(CAS#3375-31-3)(2.03mg,9.06μmol)和t-BuX-Phos(CAS#857356-94-6)(8.71mg,0.018mmol)的甲苯悬浮液于110℃微波加热1小时。将粗反应液过滤，用TFA/DCM(2mL)处理然后通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.99(br.s,1H),11.16(br.s,1H),9.20(s,1H),9.18(br.s,2H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.30-7.16(m,2H),7.08(dt,J＝1.1,7.4Hz,1H),4.09(s,2H),3.42(s,2H)。HRMS计算值：C21H19N3O4(M+H)+378.1454,实测值：378.1447。
实施例56
实施例56-A.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-3-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用中间体49-B所述的方法从2-(2-(3,6-二氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体45)和(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.03(s,1H),9.27(br.s,1H),9.19(s,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),7.29-7.17(m,1H),7.09(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),4.13-4.05(m,2H),3.39(s,2H)。HRMS计算值：C21H18N3O4(M+H)+396.1115,实测值：396.1113。
实施例56-B.2-(2-(3,6-二(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物作为实施例56-A的反应副产物获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.99(br.s,1H),9.23(br.s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.36-7.28(m,3H),7.28-7.21(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.03(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),4.10(s,2H),3.81(s,2H),3.41(s,2H)。HRMS计算值：C28H26N4O3(M+H)+467.2083,实测值：467.2046。
实施例57.2-(2-(6-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例38所述的方法从2-(2-(6-氯吡啶酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体41)和3-氨基甲基苯基硼酸HCl(CAS#146285-80-5)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.22(br.s,1H),9.32(br.s,1H),9.13(br.s,2H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.20-8.06(m,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.09(t,J＝6.9Hz,1H),4.10(s,2H),3.41(s,2H)。HRMS计算值：C21H19N3O3(M+H)+362.1505,实测值：362.1502。
实施例58
实施例58-A.((3'-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴苯胺(600mg,3.49mmol)、3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基硼酸(1051mg,4.19mmol)、Pd(PPh3)4(202mg,0.174mmol)和2Maq.K3PO4(1481mg,6.98mmol)在二恶烷(15mL)和水(3mL)中的脱气的混合物于100℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.30-7.51(m,4H)7.18(d,J＝7.20Hz,1H)7.09(t,J＝7.77Hz,1H)6.81(t,J＝1.83Hz,1H)6.74(d,J＝7.58Hz,1H)6.55(dt,J＝6.92,1.15Hz,1H)5.14(s,2H)4.17(d,J＝6.06Hz,2H)1.40(s,9H)。
实施例58-B.2-(2-(((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(111mg,0.523mmol)在室温下加入到((3'-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(104mg,0.349mmol)和2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(CAS#63969-83-5)(74.5mg,0.418mmol)的DCE(4mL)溶液中。将反应混合物室温搅拌2.5小时。将反应混合物在EtOAc和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z461.4(M+H)。
实施例58-C.2-(2-(((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸酯(110mg,0.239mmol)的DCM(1ml)和TFA(1ml)溶液在室温下搅拌15小时。加入DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)。然后加入固体NaHCO3至pH～8。将两层分离并将有机层浓缩。将残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z361.3(M+H)。
实施例58-D.2-(2-(((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸
向2-(2-(((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(86mg,0.239mmol)的THF(1ml)溶液中加入LiOH(2M溶液,0.598ml,1.195mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物用2mL水稀释。加入HCl至pH＝4并将水层用EtOAc萃取。然后加入NH4OH至pH＝10并将水层用EtOAc萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并通过反相HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.80(s,1H)7.52-7.61(m,1H)7.30-7.41(m,2H)7.03-7.26(m,5H)6.85-6.91(m,1H)6.81(t,J＝1.96Hz,1H)6.77(ddd,J＝8.02,2.34,0.88Hz,1H)4.52(s,2H)4.09(s,2H)3.59(s,2H)。HRMS计算值：C22H22N2O2(M+H)+347.1760,实测值：347.1756。
实施例59
实施例59-A.2-(2-(3-溴-5-羟基苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(2.248mL,16.13mmol)在23℃下加入到3-溴-5-羟基苯甲酸(CAS#140472-69-1)(1000mg,4.61mmol)、2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(978mg,4.61mmol)和HATU(1927mg,5.07mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入K2CO3(1911mg,13.82mmol)并将混合物加热至100℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过快速硅胶柱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z364.1,366.1(M+1)。
实施例59-B.2-(2-(3'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-(3-溴-5-羟基苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(40mg,0.110mmol)和3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基硼酸(33.1mg,0.132mmol)的MeCN(2ml)溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.16mL,0.329mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(4.48mg,5.49μmol)。将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，将有机层通过HPLC过滤器过滤。将滤液直接上样到HPLC上(方法B)。收集含有所需产物的级分并冷冻干燥得到所需的标题化合物。MS(ESI+)m/z477.4(M+H)。
实施例59-C.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例58-C所述的相同方法从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.92(d,J＝7.33Hz,1H)7.82(t,J＝1.45Hz,1H)7.70(s,1H)7.58(d,J＝7.83Hz,1H)7.47-7.51(m,1H)7.41(t,J＝7.64Hz,1H)7.21-7.35(m,4H)7.10(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)3.88(s,2H)3.58(s,2H)。HRMS计算值：C22H20N2O4(M+H)+377.1501,实测值：377.1492。
实施例60.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例59的描述从2-(2-(3-溴-5-羟基苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例59-A)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.90-7.97(m,2H)7.76(s,1H)7.52(dd,J＝2.27,1.64Hz,1H)7.41-7.47(m,1H)7.23-7.33(m,3H)7.18(d,J＝8.84Hz,1H)7.12(td,J＝7.48,1.33Hz,1H)4.15(s,2H)3.61(s,2H)。HRMS计算值：C22H19FN2O4(M+H)+395.1407,实测值：395.1391。
实施例61
实施例61-A.2-(2-(3-溴-5-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-(3-溴-5-羟基苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例59-A)(75mg,0.206mmol)、嘧啶-2-基甲醇(CAS#42839-09-8)(45.4mg,0.412mmol)和三苯基膦(108mg,0.412mmol)的THF(3mL)溶液中在0℃下滴加DEAD(40％的甲苯溶液)(0.163ml,0.412mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过快速硅胶柱纯化(EtOAc-庚烷0至100％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z456.3,458.3(M+1)。
实施例61-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-(3-溴-5-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(35mg,0.077mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(14.38mg,0.077mmol)的MeCN(2mL)溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.12mL,0.24mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(3.13mg,3.84μmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温并直接上样到HPLC上(方法B)。收集含有所需产物的级分并冷冻干燥得到所需产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.84(d,J＝4.93Hz,2H)8.10(s,1H)7.92(m,1H)7.68-7.71(m,1H)7.37-7.57(m,3H)7.23-7.33(m,2H)7.08-7.18(m,2H)6.66-6.83(m,2H)5.45(s,2H)4.11(s,2H)3.60(s,2H)。HRMS计算值：C27H24N4O4(M+H)+469.1876,实测值：469.1858。
实施例62.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例61中所述类似的方式合成，用吡啶-4-基甲醇(CAS#586-95-8)代替嘧啶-2-基甲醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.51-8.60(m,2H)8.10(s,1H)7.94(d,J＝7.33Hz,1H)7.89(s,1H)7.68-7.75(m,2H)7.61(d,J＝6.19Hz,2H)7.45-7.56(m,2H)7.40(d,J＝7.20Hz,1H)7.22-7.35(m,2H)7.12(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)5.36(s,2H)4.08(s,2H)3.60(s,2H)。HRMS计算值：C28H25FN3O4(M+H)+468.1917,实测值：468.1912。
实施例63.(±)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例61中所述类似的方式用(±)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#97-99-4)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.08(t,J＝1.45Hz,1H)7.90-8.00(m,2H)7.76(d,J＝7.83Hz,1H)7.63(dd,J＝2.40,1.52Hz,1H)7.52(t,J＝7.71Hz,1H)7.45(dd,J＝2.40,1.52Hz,1H)7.42(d,J＝7.83Hz,1H)7.24-7.34(m,2H)7.09-7.16(m,1H)4.33(qd,J＝6.80,3.73Hz,1H)4.14-4.21(m,3H)4.06-4.13(m,1H)3.90-3.98(m,1H)3.84(td,J＝7.64,6.06Hz,1H)3.62(s,2H)1.80-2.20(m,4H)。HRMS计算值：C27H28N2O5(M+H)+461.2076,实测值：461.2065。
实施例64.(±)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(1-氰基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例61中所述类似的方式用(±)-2-羟基丙腈(CAS#78-97-7)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.20-8.25(m,1H)7.93-8.01(m,2H)7.75-7.80(m,2H)7.51-7.59(m,2H)7.44(d,J＝7.83Hz,1H)7.25-7.34(m,2H)7.09-7.16(m,1H)5.44(q,J＝6.69Hz,1H)4.18(s,2H)3.63(s,2H)1.81(d,J＝6.69Hz,3H)。HRMS计算值：C25H23N3O4(M+H)+430.1767,实测值：430.1749。
实施例65.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(吡啶-4-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例62的描述合成，用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)代替(3-(氨基甲基)苯基)硼酸。将偶联产物(15mg,0.026mmol)的THF(1mL)溶液用HCl(4M的二恶烷溶液,0.256mmol,0.064mL)处理并于50℃搅拌2小时。将粗品用HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.54-8.58(m,2H)8.12(s,1H)7.94(d,J＝7.83Hz,1H)7.78(s,1H)7.73-7.76(m,1H)7.60(d,J＝6.19Hz,2H)7.55(dd,J＝2.34,1.58Hz,1H)7.51(d,J＝9.73Hz,1H)7.24-7.33(m,2H)7.20(d,J＝8.46Hz,1H)7.12(td,J＝7.52,1.26Hz,1H)5.37(s,2H)4.15(s,2H)3.61(s,2H)。HRMS计算值：C28H24FN3O4(M+H)+486.1824,实测值：486.1843。
实施例66.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例61中所述类似的方式合成，用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(CAS#84547-62-6)代替嘧啶-2-基甲醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.06(s,1H)7.93(d,J＝8.21Hz,1H)7.87(s,1H)7.67-7.73(m,2H)7.56(d,J＝2.27Hz,1H)7.45-7.51(m,2H)7.38(d,J＝7.58Hz,1H)7.24-7.33(m,2H)7.09-7.15(m,1H)6.41(d,J＝2.27Hz,1H)5.20(s,2H)4.06(s,2H)3.89(s,3H)3.61(s,2H)。HRMS计算值：C27H26N4O4(M+H)+471.2032,实测值：471.2011。
实施例67
实施例67-A.2-(2-(3-乙酰氨基-5-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(0.324mL,2.325mmol)于23℃下加入到3-乙酰氨基-5-溴苯甲酸(CAS#78238-11-6)(200mg,0.775mmol)和HATU(324mg,0.852mmol)在DMF(3mL)中的混合物中。5分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(165mg,0.775mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在4:1EtOAc/庚烷和水之间进行分配。将水层用4:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用5％LiCl水溶液洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc/庚烷20-80％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z405.2,407.2(M+H)。
实施例67-B.2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例65的描述从2-(2-(3-乙酰氨基-5-溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.33(s,1H)8.19(s,1H)8.07(d,J＝1.64Hz,1H)7.94(d,J＝7.71Hz,1H)7.79(s,1H)7.49(d,J＝9.73Hz,1H)7.19-7.34(m,3H)7.09-7.16(m,1H)4.22(s,2H)3.62(s,2H)2.19(s,3H)。HRMS计算值：C24H22FN3O4(M+H)+436.1673,实测值：436.1661。
实施例67-C.2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸乙酯
向小瓶中加入2-(2-(5-乙酰氨基-3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸(215mg,0.494mmol)的EtOH(2mL)溶液。然后加入4NHCl的二恶烷溶液(1.235mL,4.94mmol)，将小瓶密封并于23℃搅拌3小时。将混合物浓缩。将残余物通过HPLC纯化(方法B)。收集含有所需产物的级分并冷冻干燥得到所需产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.11(d,J＝1.64Hz,2H)7.97(s,1H)7.51-7.57(m,2H)7.32-7.40(m,3H)7.24-7.30(m,1H)7.17(d,J＝9.47Hz,1H)4.10(q,J＝7.12Hz,2H)3.90(s,2H)3.77(s,2H)2.19(s,3H)1.13(t,J＝7.14Hz,3H)。HRMS计算值：C24H22FN3O4(M+H)+464.1980,实测值：464.1959。
实施例68.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例65中所述类似的方式合成，用嘧啶-2-基甲醇代替吡啶-4-基甲醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.84(d,J＝4.93Hz,2H)8.12(t,J＝1.45Hz,1H)7.91(d,J＝8.21Hz,1H)7.84(s,1H)7.71(dd,J＝2.46,1.45Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)7.46(t,J＝4.99Hz,1H)7.24-7.33(m,2H)7.22(d,J＝8.84Hz,1H)7.09-7.16(m,1H)5.45(s,2H)4.22(s,2H)3.62(s,2H)。HRMS计算值：C27H23FN4O4(M+H)+487.1776,实测值：487.1767。
实施例69.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例65中所述类似的方式合成，用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇代替吡啶-4-基甲醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.10(t,J＝1.45Hz,1H)7.94(d,J＝7.20Hz,1H)7.83(s,1H)7.72(dd,J＝2.34,1.58Hz,1H)7.49-7.59(m,3H)7.25-7.33(m,2H)7.21(d,J＝9.09Hz,1H)7.09-7.16(m,1H)6.41(d,J＝2.27Hz,1H)5.21(s,2H)4.22(s,2H)3.90(s,3H)3.62(s,2H)。HRMS计算值：C27H25FN4O4(M+H)+489.1933,实测值：489.1922。
实施例70.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例61中所述类似的方式合成，用4-(羟基甲基)-N-甲基吡啶酰胺(CAS#332013-43-1)代替嘧啶-2-基甲醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.63(d,J＝4.93Hz,1H)8.25(s,1H)8.11(s,1H)7.89-7.96(m,2H)7.68-7.76(m,3H)7.56(dd,J＝2.40,1.52Hz,1H)7.51(t,J＝7.64Hz,1H)7.41(d,J＝7.20Hz,1H)7.24-7.32(m,2H)7.12(td,J＝7.48,1.20Hz,1H)5.41(s,2H)4.10(s,2H)3.60(s,2H)2.97(s,3H)。HRMS计算值：C30H28N4O5(M+H)+525.2138,实测值：525.2123。
实施例71.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例65中所述类似的方式合成，用4-(羟基甲基)-N-甲基吡啶酰胺代替吡啶-4-基甲醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.63(dd,J＝5.05,0.76Hz,1H)8.24(d,J＝0.88Hz,1H)8.12(s,1H)7.94(d,J＝8.34Hz,1H)7.74-7.78(m,2H)7.70(d,J＝4.93Hz,1H)7.55-7.59(m,1H)7.51(d,J＝10.11Hz,1H)7.24-7.33(m,2H)7.19(d,J＝8.97Hz,1H)7.12(td,J＝7.48,1.33Hz,1H)5.41(s,2H)4.13(s,2H)3.60(s,2H)2.97(s,3H)。HRMS计算值：C30H27FN4O5(M+H)+543.2038,实测值：543.2032。
实施例72
实施例72-A.2-(2-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与实施例61-A中所述类似的方式合成。MS(ESI+)m/z422.3,424.3(M+1)。
实施例72-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向一个微波小瓶中加入2-(2-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(500mg,1.184mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(289mg,1.539mmol)的MeCN(10mL)溶液。然后加入K3PO4(2M水溶液,2.96ml,5.92mmol)和Xphos环钯配合物(43.7mg,0.059mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液(3mL)使产物沉淀。过滤收集固体然后溶于MeOH、水和DMSO的混合物。将混合物通过HPLC过滤器过滤并将滤液直接上样到HPLC上(方法B)。收集含有所需产物的级分并冷冻干燥得到所需产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.08(t,J＝1.45Hz,1H)7.91-8.00(m,2H)7.75(d,J＝8.21Hz,1H)7.63(dd,J＝2.40,1.52Hz,1H)7.52(t,J＝7.71Hz,1H)7.39-7.47(m,2H)7.24-7.33(m,2H)7.12(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)4.24-4.32(m,2H)4.18(s,2H)3.77-3.85(m,2H)3.62(s,2H)3.45(s,3H)。HRMS计算值：C25H26N2O5(M+H)+435.1920,实测值：435.1914。
实施例73
实施例73-A.2-(2-(3'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例72中所述类似的方式合成，用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)代替(3-(氨基甲基)苯基)硼酸。MS(ESI+)m/z553.6(M+H)。
实施例73-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸(200mg,0.362mmol)在HCl(1.25M的甲醇溶液,2.9mL,3.62mmol)中的溶液于50℃加热2小时。将混合物浓缩并将得到的标题化合物不经进一步纯化直接用于随后的反应。MS(ESI+)m/z467.5(M+H)。
实施例73-C.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(169mg,0.362mmol)的THF(3mL)溶液中加入LiOH(1.810ml,1.810mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯和水稀释，分层。将有机层用5mL1NNaOH溶液洗涤。将水层合并并用饱和的NH4Cl溶液酸化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.07(d,J＝1.39Hz,1H)7.94(d,J＝7.83Hz,1H)7.81(s,1H)7.64(dd,J＝2.34,1.58Hz,1H)7.52(dt,J＝9.92,1.86Hz,1H)7.41-7.46(m,1H)7.25-7.33(m,2H)7.17-7.23(m,1H)7.13(td,J＝7.52,1.26Hz,1H)4.24-4.30(m,2H)4.20(s,2H)3.77-3.83(m,2H)3.62(s,2H)3.44(s,3H)。HRMS计算值：C25H25FN2O5(M+H)+453.1820,实测值：453.1811。
实施例74
实施例74-A.((R)-四氢呋喃-2-基)甲基3-溴-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸酯
向3-溴-5-羟基苯甲酸(CAS#140472-69-1)(1000mg,4.61mmol)、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#22415-59-4)(1035mg,10.14mmol)和三苯基膦(3021mg,11.52mmol)的THF(20mL)溶液中在0℃下滴加DEAD(40％的甲苯溶液)(5.25ml,11.52mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过快速柱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z385.3387.3(M+1)。
实施例74-B.(R)-3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸
向((R)-四氢呋喃-2-基)甲基3-溴-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸酯(1600mg,4.15mmol)的THF(20mL)溶液中在室温下加入LiOH(1M溶液)(12.46ml,12.46mmol)。将反应液在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将水层用浓HCl酸化至pH1。然后将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到标题化合物,其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI-)m/z299.1301.1(M-H)。
实施例74-C.(R)-2-(2-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与实施例59-A中所述类似的方式合成。MS(ESI+)m/z448.3450.3(M+1)。
实施例74-D.(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例72-B中所述类似的方式从(R)-2-(2-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(s,1H)8.78(br.s.,2H)8.27(d,J＝18.06Hz,2H)7.98(d,J＝7.07Hz,1H)7.83(d,J＝7.96Hz,1H)7.44-7.56(m,3H)7.39(d,J＝7.71Hz,1H)7.15-7.28(m,2H)7.04(td,J＝7.45,1.26Hz,1H)4.18-4.29(m,1H)4.04-4.18(m,4H)3.76-3.90(m,1H)3.71(td,J＝7.67,6.13Hz,1H)3.51(s,2H)1.65-2.14(m,4H)。HRMS计算值：C27H28N2O5(M+H)+461.2076,实测值：461.2070。
实施例75
实施例75-A.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-((3-溴苄基)氧基)-3-氟苯基)乙酸甲酯(中间体90)(100mg,0.283mmol)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)(134mg,0.368mmol)的MeCN(2mL)溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.708ml,1.416mmol)和Xphos环钯配合物(10.46mg,0.014mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，用1NHCl溶液酸化至pH～5。将有机层过滤。向滤液中加入0.5mL1NLiOH并搅拌过夜。加入HCl至pH～5。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z494.2(M-H)。
实施例75-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸
将(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(45mg,0.088mmol)在DCM(1mL)和TFA(0.680mL,8.83mmol)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.11(s,1H)8.07(s,1H)7.69-7.73(m,1H)7.63(d,J＝7.70Hz,1H)7.41-7.51(m,2H)7.34-7.39(m,2H)6.96-7.05(m,3H)5.23(s,2H)4.38(dd,J＝8.53,4.74Hz,1H)3.86-3.99(m,2H)3.53-3.67(m,2H)。HRMS计算值：C23H22FNO4(M+H)+396.1611,实测值：396.1600。
实施例76.(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例73中所述类似的方式从(R)-2-(2-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(实施例74-C)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.06(t,J＝1.39Hz,1H)7.94(d,J＝7.20Hz,1H)7.80(s,1H)7.63(dd,J＝2.34,1.58Hz,1H)7.52(dt,J＝9.79,1.99Hz,1H)7.42(dd,J＝2.34,1.58Hz,1H)7.24-7.33(m,2H)7.09-7.21(m,2H)4.31(qd,J＝6.80,3.60Hz,1H)4.12-4.22(m,3H)4.04-4.11(m,1H)3.89-3.98(m,1H)3.83(td,J＝7.64,5.94Hz,1H)3.62(s,2H)1.77-2.19(m,4H)。HRMS计算值：C27H27FN2O5(M+H)+479.1982,实测值：479.1974。
实施例77
实施例77-A.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例11-B)(100mg,0.163mmol)、吗啉(71.0mg,0.815mmol)、Cs2CO3(159mg,0.489mmol)和RuPhos环钯配合物(CAS#1028206-60-1)(5.94mg,8.15μmol)在CH3CN(2mL)中的悬浮液在160℃下微波加热60分钟。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，用1NHCl溶液酸化至pH5，用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z620.8(M+H)。
实施例77-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(101mg,0.163mmol)在DCM(2mL)和TFA(1mL)中的溶液于23℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.91-7.97(m,2H)7.81(s,1H)7.65-7.69(m,1H)7.55(dt,J＝10.04,1.93Hz,1H)7.41-7.44(m,1H)7.25-7.32(m,2H)7.20(d,J＝8.97Hz,1H)7.09-7.15(m,1H)4.21(s,2H)3.85-3.92(m,4H)3.61(s,2H)3.30-3.35(m,4H,与残留的MeOH信号重叠)。HRMS计算值：C26H26FN3O4(M+H)+464.1986,实测值：464.1978。
实施例78
实施例78-A.2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(5-溴-3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例11-B)(100mg,0.163mmol)、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(CAS#118430-74-3)(44.7mg,0.326mmol)、Cs2CO3(159mg,0.489mmol)和BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(6.51mg,8.15μmol)在CH3CN(2mL)中的混合物在160℃下微波加热60分钟。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，用1NHCl酸化至pH5。将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z670.8(M+H)。
实施例78-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例77-B所述类似的方式从2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.89-7.95(m,2H)7.80(s,1H)7.51-7.55(m,1H)7.38-7.44(m,1H)7.24-7.32(m,3H)7.20(d,J＝9.09Hz,1H)7.09-7.15(m,1H)5.84(s,1H)4.21(s,2H)3.66(s,3H)3.61(s,2H)1.87(tt,J＝8.46,5.05Hz,1H)0.85-0.95(m,2H)0.67-0.75(m,2H)。HRMS计算值：C26H26FN3O4(M+H)+514.2249,实测值：514.2250。
实施例79.下表中的化合物按照实施例78中的描述合成。
实施例80
实施例80-A.(S)-2-(2-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与实施例74-A至74-C中所述类似的方式合成，用(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#57203-01-7)代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS#22415-59-4)。MS(ESI+)m/z448.3450.3(M+1)。
实施例80-B.(S)-2-(2-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将(S)-2-(2-(3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(200mg,0.446mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(227mg,0.892mmol)、乙酸钾(109mg,1.115mmol)和Xphos环钯配合物(16.48mg,0.022mmol)在MeCN(3mL)中的脱气的混合物于70℃加热16小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z496.5(M+H)。
实施例80-C.2-(2-(3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向一个微波小瓶中加入(S)-2-(2-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(30mg,0.061mmol)和(R)-1-(3-溴苯基)乙胺(CAS#176707-77-0)(36.4mg,0.182mmol)的MeCN(1ml)溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.151ml,0.303mmol)和Xphos环钯配合物(2.2mg,3.03μmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，用1NHCl溶液酸化至pH5。将有机层过滤并通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.11(s,1H)8.01(s,1H)7.93(d,J＝7.58Hz,1H)7.77(d,J＝8.46Hz,1H)7.62-7.65(m,1H)7.54(t,J＝7.77Hz,1H)7.41-7.48(m,2H)7.26-7.33(m,2H)7.13(td,J＝7.52,1.26Hz,1H)4.54(q,J＝7.03Hz,1H)4.29-4.37(m,1H)4.16-4.21(m,1H)4.08-4.13(m,1H)3.91-3.98(m,1H)3.80-3.88(m,1H)3.58-3.67(m,2H)1.81-2.20(m,4H)1.70(d,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值：C28H30FN3O4(M+H)+475.2233,实测值：475.2209。
实施例81.2-(2-(3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例80中所述类似的方式合成，用(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)代替(R)-1-(3-溴苯基)乙胺。利用实施例77-B中所述的条件将Boc脱保护。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.12(s,1H)8.00(s,1H)7.96(d,J＝7.96Hz,1H)7.78(d,J＝7.96Hz,1H)7.62-7.65(m,1H)7.54(t,J＝7.71Hz,1H)7.45-7.48(m,1H)7.42(d,J＝7.83Hz,1H)7.25-7.34(m,2H)7.09-7.15(m,1H)4.42(t,J＝6.51Hz,1H)4.33(dq,J＝6.57,3.37Hz,1H)4.15-4.21(m,1H)4.07-4.13(m,1H)3.89-3.98(m,3H)3.80-3.88(m,1H)3.56-3.67(m,2H)1.81-2.19(m,4H)。HRMS计算值：C28H30N2O6(M+H)+491.2182,实测值：491.2159。
实施例82
实施例82-A.2-(2-(3,5-二溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将TEA(6.72mL,48.2mmol)在23℃下加入到3,5-二溴苯甲酸(7g,25.01mmol)、2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)(5g,24.12mmol)和HATU(9.63g,25.3mmol)在DMF中的混合物中。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物在1:1EtOAc/庚烷和水之间进行分配。将水层用1:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI-)m/z466.3,468.2,470.2(M-H)。
实施例82-B.2-(2-(3,3”-二((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例81中所述类似的方式从2-(2-(3,5-二溴苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.42(d,J＝1.52Hz,2H)8.15(t,J＝1.64Hz,1H)8.00(d,J＝7.58Hz,1H)7.93(s,2H)7.80(d,J＝8.21Hz,2H)7.53(t,J＝7.71Hz,2H)7.44(d,J＝7.70Hz,2H)7.26-7.36(m,2H)7.14(td,J＝7.52,1.26Hz,1H)4.26(dd,J＝8.02,4.61Hz,2H)3.83-3.91(m,2H)3.75-3.83(m,2H)3.58-3.70(m,2H)。HRMS计算值：C31H31N3O5(M+H)+526.2342,实测值：526.2318。
实施例83
实施例83-A.2-(2-(3-溴-5-氯苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将TEA(1.184mL,8.49mmol)在23℃下加入到3-溴-5-氯苯甲酸(1g,4.25mmol)、2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(CAS#98911-34-3)(0.880g,4.25mmol)和HATU(1.776g,4.67mmol)在DMF中的混合物中。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物在1:1EtOAc/庚烷和水之间进行分配。将水层用1:1EtOAc/庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速柱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z424.3(M+H)。
实施例83-B.2-(2-(3-氯-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-(3-溴-5-氯苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(1.1g,2.59mmol)、2-甲氧基乙胺(CAS#109-85-3)(0.195g,2.59mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(0.103g,0.129mmol)和Cs2CO3(2.53g,7.77mmol)在MeCN(2mL)中的悬浮液于110℃微波加热60分钟。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过快速柱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z417.4(M-H)。
实施例83-C.(S)-2-(2-(3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯
向一个微波小瓶中加入2-(2-(3-氯-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(50mg,0.119mmol)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)(65.0mg,0.179mmol)的MeCN(2ml)溶液。此时加入K3PO4(2M水溶液,0.298ml,0.597mmol)和Sphos环钯配合物(CAS#1375325-64-6)(4.01mg,5.97μmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，用1NHCl溶液酸化至pH5。将有机层过滤并通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z618.7(M-H)。
实施例83-D.(S)-2-(2-(3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
将(S)-2-(2-(3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸叔丁酯(73.7mg,0.119mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液于23℃搅拌60分钟。将反应混合物浓缩并将残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.92-7.98(m,2H)7.70-7.75(m,2H)7.50(t,J＝7.71Hz,1H)7.37(d,J＝7.83Hz,1H)7.24-7.34(m,3H)7.08-7.14(m,2H)4.39(t,J＝6.57Hz,1H)3.91(d,J＝6.57Hz,2H)3.58-3.67(m,4H)3.37-3.43(m,5H)。HRMS计算值：C26H29N3O5(M+H)+464.2185,实测值：464.2166。
实施例84
实施例84-A.2-(2-((3-氯-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与实施例83-B中所述类似的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体35)合成。MS(ESI+)m/z364.1(M+H)。
实施例84-B.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照与实施例83-C中所述类似的方式从2-(2-((3-氯-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z565.2(M+H)。
实施例84-C.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
将(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(135mg,0.24mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液于23℃搅拌60分钟。将反应混合物浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z464.9(M+H)。
实施例84-D.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(111mg,0.24mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入1Maq.LiOH(1.20mL,1.20mmol)。将形成的混合物于50℃搅拌60分钟。再加入7ml甲醇。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.85(s,1H)7.57(d,J＝7.83Hz,1H)7.40(t,J＝7.64Hz,1H)7.29(d,J＝7.58Hz,1H)7.16-7.22(m,2H)7.10-7.16(m,1H)6.94(d,J＝7.58Hz,1H)6.82-6.88(m,2H)6.76(s,1H)5.03-5.14(m,2H)4.15(dd,J＝7.77,5.12Hz,1H)3.72-3.82(m,2H)3.57-3.65(m,4H)3.39(s,3H)3.35(t,J＝5.49Hz,2H)。HRMS计算值：C26H30N2O5(M+H)+451.2227,实测值：451.2162。
实施例85.(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸乙酯
标题化合物按照与实施例67-C中所述类似的方式从(R)-2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸(实施例14-D)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.57(d,J＝7.70Hz,1H)7.49(d,J＝11.37Hz,2H)7.29-7.38(m,3H)7.22-7.28(m,2H)7.09-7.15(m,2H)4.13-4.20(m,1H)4.10(q,J＝7.20Hz,2H)3.87-3.95(m,3H)3.75-3.82(m,3H)3.33-3.39(m,1H,与溶剂部分重叠)3.23-3.33(m,1H,与溶剂部分重叠)2.04-2.14(m,1H)1.87-2.04(m,2H)1.68-1.79(m,1H)1.14(t,J＝7.14Hz,3H)。HRMS计算值：C26H27N3O4(M+H)+506.2449,实测值：506.2422。
实施例86.(±)-2-(2-(3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向一个微波小瓶中加入2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体50)(65mg,0.164mmol)和(±)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙醇(CAS#188586-75-6)(46.2mg,0.214mmol)在9:1MeCN/H2O(2mL)中的溶液。加入2Maq.K3PO4(0.247mL,0.493mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.71mg,8.22μmol)并将反应混合物于110℃微波加热90分钟。将有机层分离并通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.48(s,1H),8.08(d,J＝6.3Hz,1H),7.86-7.98(m,3H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.34(m,2H),7.09-7.15(m,1H),4.25-4.32(m,1H),3.75-3.90(m,2H),3.57-3.64(m,2H)。HRMS计算值：C23H22N2O4(M+H)+391.1658,实测值：391.1647。
实施例87.(±)-2-(2-(3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体50)和(±)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙-1-醇盐酸盐(CAS#1379957-89-7)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.52(s,1H),8.06-8.10(m,1H),7.98-8.02(m,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.10-7.15(m,1H),4.44-4.52(m,1H),3.65-3.73(m,1H),3.51-3.63(m,3H),2.11-2.32(m,2H)。HRMS计算值：C24H24N2O4(M+H)+405.1815,实测值：405.1803。
实施例88.(R)-2-(2-(3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体50)和(R)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙-1-醇盐酸盐(CAS#1213637-86-5)合成。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm12.37(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.15-8.50(m.,4H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.30-7.38(m,2H),7.22-7.27(m,1H),4.82(br.s.,1H),4.47(br.s.,1H),3.69(s,2H),3.26-3.34(m,1H),2.07-2.18(m,1H),1.95-2.05(m,1H)。HRMS计算值：C24H24N2O4(M+H)+405.1815,实测值：405.1819。
实施例89.(S)-2-(2-(3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体50)和(S)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙-1-醇盐酸盐(CAS#1213186-22-1)合成。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm12.37(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.14-8.48(m.,4H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.30-7.38(m,2H),7.24(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),4.83(br.s.,1H),4.44-4.53(m,1H),3.69(s,2H),3.25-3.34(m,1H),2.07-2.20(m,1H),1.93-2.06(m,1H)。HRMS计算值：C24H24N2O4(M+H)+405.1815,实测值：405.1810。
实施例90.(R)-2-(2-(3'-(1-氨基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体50)和(R)-1-(3-溴苯基)乙胺(CAS#176707-77-0)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+5μLTFA)δppm10.13(s,1H),8.14-8.48(m.,4H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.94(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.1Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),7.29-7.39(m,2H),7.20-7.27(m,1H),4.48-4.59(m,1H),3.69(s,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。HRMS计算值：C23H22N2O3(M+H)+375.1709,实测值：375.1694。
实施例91.2-(2-(3'-(氨基甲基)-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基)乙酸甲酯(中间体51)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.83-7.92(m,3H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.10-7.17(m,1H),4.14(br.s.,2H),3.61(s,2H),3.50(s,3H)。HRMS计算值：C23H22N2O4(M+H)+391.1658,实测值：391.1649。
实施例92.2-(2-(3'-(1-氨基环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体50)和1-(3-溴苯基)环丙胺(CAS#546115-65-5)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.53(br.s.,1H),8.57(s,1H),7.98-8.07(m,3H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.12-7.24(m,3H),7.02(td,J＝7.3,0.8Hz,1H),3.44(s,2H),1.13(br.s.,4H)。HRMS计算值：C24H22N2O3(M+H)+387.1709,实测值：387.1698。
实施例93
实施例93-A.2-(2-(3'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5'-氟-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例86的描述从2-(2-(3-溴-2-甲氧基-苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(中间体51)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)合成。MS(ESI+)m/z509.5(M+H)。
实施例93-B.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
在一个20mL的小瓶中，将2-(2-(3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5'-氟-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸(32mg,0.063mmol)溶于THF(0.5mL)，加入HCl(4M的二恶烷溶液)(0.157mL,0.629mmol)并将反应液在室温下搅拌6小时。真空除去溶剂得到标题化合物的HCl盐。1HNMR(HCl盐,400MHz,甲醇-d4)δppm7.94(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.33-7.41(m,3H),7.22-7.32(m,2H),4.23(s,2H),3.75(s,2H),3.56(s,3H)。HRMS计算值：C23H21FN2O4(M+H)+409.1564,实测值：409.1556。
实施例94
实施例94-A.2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例83-B中所述类似的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)和环丙基甲胺合成。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)。
实施例94-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例83-C中所述类似的方式从2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和(R)-(3-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体30-B)合成。MS(ESI+)m/z617.3(M+H)。
实施例94-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例83-D中所述类似的方式从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.14(s,1H)7.64(d,J＝8.21Hz,1H)7.42(t,J＝7.64Hz,1H)7.36(s,1H)7.28(d,J＝7.45Hz,1H)7.12-7.19(m,2H)6.94(d,J＝7.71Hz,1H)6.82-6.89(m,2H)6.67(s,1H)5.02-5.15(m,2H)4.45(t,J＝7.33Hz,1H)3.60-3.70(m,2H)3.45-3.56(m,2H)3.03(d,J＝6.69Hz,2H)2.24-2.36(m,1H)2.11-2.23(m,1H)1.08-1.15(m,1H)0.51-0.59(m,2H)0.25-0.31(m,2H)。HRMS计算值：C28H32N2O4(M+H)+461.2440,实测值：461.2434。
实施例95
实施例95-A.3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
将TEA(0.726mL,5.21mmol)加入到3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(CAS#161796-10-7)(0.50g,1.737mmol)和HATU(0.727g,1.911mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中。20分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.360g,1.737mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯和水稀释。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至55:45)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm10.04(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.40(dt,J＝11.4,1.6Hz,2H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.43(m,1H),7.32(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.68(s,2H),1.51(s,9H)。MS(ESI-)m/z446.3,448.3(M-H)。
实施例95-B.3'-(氨基甲基)-5-((2-(羧基甲基)苯基)氨基甲酰基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸
在一个微波小瓶中加入3-溴-5-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(0.28g,0.625mmol)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(0.285g,0.812mmol)在9:1MeCN/H2O中的溶液。加入2Maq.K3PO4(0.937mL,1.874mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.026g,0.031mmol)并将反应混合物在110℃微波加热90分钟。将形成的反应混合物用水稀释、中和并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品物质在DCM(1mL)中与TFA(0.5mL)一起在室温下搅拌。20分钟后，通过旋转蒸发除去溶剂并将粗品物质通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.71(t,J＝1.6Hz,1H),8.64(t,J＝1.6Hz,1H),8.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(dt,J＝9.9,1.9Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.25(dt,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.15(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.24(s,2H),3.65(s,2H)。HRMS计算值：C23H19FN2O5(M+H)+423.1356,实测值：423.1347。
实施例96
实施例96-A.3-溴-5-丙酰氨基苯甲酸甲酯
将TEA(0.909mL,6.52mmol)加入到丙酸(0.211mL,2.83mmol)和HATU(1.157g,3.04mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物。20分钟后，加入3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(CAS#706791-83-5)(0.5g,2.173mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯和水稀释。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.20(s,1H),7.91(app.d,J＝2.0Hz,2H),7.15(br.s.,1H),3.93(s,3H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例96-B.3-溴-5-丙酰氨基苯甲酸
将3-溴-5-丙酰氨基苯甲酸甲酯(0.5g,1.748mmol)溶于THF(5mL)。加入1MLiOH溶液(5mL,5.00mmol)并将反应液在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并加入1NHCl得到大量白色沉淀，将其用EtOAc萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.33(br.s.,1H),10.23(s,1H),8.17(t,J＝1.9Hz,1H),8.11(t,J＝1.5Hz,1H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),2.34(q,J＝7.4Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例96-C.2-(2-(3-溴-5-丙酰氨基苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯
将TEA(0.231mL,1.654mmol)加入到3-溴-5-丙酰氨基苯甲酸(0.15g,0.551mmol)和HATU(0.231g,0.606mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。10分钟后，加入2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(CAS#49851-36-7)(0.111g,0.551mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌48小时。将反应液用乙酸乙酯和水稀释。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm9.49(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.90-7.95(m,2H),7.83(t,J＝1.5Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.18(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.72(s,2H),2.41(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例96-D.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-丙酰氨基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
向一个微波小瓶中加入2-(2-(3-溴-5-丙酰氨基-苯甲酰氨基)苯基)乙酸甲酯(63mg,0.150mmol)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(68.6mg,0.195mmol)的MeCN(1mL)溶液以及2Maq.K3PO4(0.225mL,0.451mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.14mg,7.51μmol)。将反应混合物于110℃微波加热90分钟。加入1NHCl将混合物调至pH5。加入DCM，将有机相分离并真空浓缩。向得到的残余物中加入DCM(1mL)和TFA(0.5mL)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩然后通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.71(br.s.,1H),10.20(s,1H),8.93(br.s.,2H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.11(app.d,J＝11.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝10.1Hz,1H),7.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.19-7.27(m,2H),7.05(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.15(s,2H),3.53(s,2H),2.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS计算值：C25H24FN3O4(M+H)+450.1829,实测值：450.1810。
实施例97.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-异丁酰氨基-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例96的描述，用异丁酸代替丙酸进行合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(br.s.,1H),10.17(s,1H),8.89(br.s.,2H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),8.14(t,J＝1.4Hz,1H),8.10(br.s.,1H),7.98(d,J＝7.1Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.31(d,J＝9.3Hz,1H),7.17-7.27(m,2H),7.05(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.15(s,2H),3.53(s,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。HRMS计算值：C26H26FN3O4(M+H)+464.1986,实测值：464.1969。
实施例98.2-(2-(3'-(氨基甲基)-5'-氟-5-(3-甲基丁酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基甲酰氨基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例96的描述，用3-甲基丁酸代替丙酸进行合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(br.s.,1H),10.20(s,1H),8.98(br.s,2H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝9.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),7.05(t,J＝6.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.53(s,2H),2.25(d,J＝7.1Hz,2H),2.05-2.19(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。HRMS计算值：C27H28FN3O4(M+H)+478.2142,实测值：478.2126。
实施例99
实施例99-A.2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(CAS#95335-46-9)(0.73g,4.0mmol)在DCM(39.5mL)和DMF(0.061mL,0.79mmol)中的溶液中在氮气氛下加入草酰氯(0.519mL,5.93mmol)并将反应液在室温下搅拌。15分钟后，将反应液浓缩，然后将其溶于DCM(39.5mL)并依次加入甲醇(1.60mL,39.5mmol)和DIPEA(1.38mL,7.91mmol)并将混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应液用水终止反应，用DCM萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39-7.50(m,1H)7.21-7.39(m,3H)4.79(s,2H)3.84(s,2H)3.62(s,3H)。MS(ESI+)m/z199.1(M+H)。
实施例99-B.2-(2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯
向6-氯吡啶-2-醇(CAS#73018-09-4)(52.2mg,0.403mmol)在甲苯(0.67mL)和DMF(1.34mL)中的溶液中加入K2CO3(83mg,0.60mmol)并将反应液加热至70℃。在1小时内滴加2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(CAS#95360-33-1)(80mg,0.40mmol)的DMF(1.34mL)溶液。然后将反应液加热至80℃。30分钟后，将反应液冷却，用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.77(dd,J＝8.15,7.52Hz,1H)7.43-7.52(m,1H)7.24-7.37(m,3H)7.11(dd,J＝7.58,0.63Hz,1H)6.75-6.85(m,1H)5.31(s,2H)3.82(s,2H)3.58(s,3H)。MS(ESI+)m/z292.2(M+H)。
实施例99-C.2-(2-(((6-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例17-B中的描述从2-(2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯合成，所不同的是用DMF代替MeCN，并且用制备型HPLC(方法B)完成纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.20(s,1H)7.88-7.98(m,1H)7.72(dd,J＝8.21,7.45Hz,1H)7.38-7.52(m,3H)7.32-7.38(m,1H)7.25-7.32(m,1H)7.11-7.25(m,2H)6.80(d,J＝7.71Hz,1H)5.68(s,2H)3.97(s,2H)3.66(s,2H)。HRMS计算值：C21H20N2O3(M+H)+349.1552,实测值：349.1554。
实施例100.2-(2-(((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)甲基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例99-B和99-C中的描述合成，所不同的是在实施例99-B中使用3-溴苯酚(CAS#591-20-8)，并且在实施例99-C中加热2小时而不是1小时。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.71(s,1H)7.54(d,J＝7.83Hz,1H)7.13-7.43(m,9H)7.02(ddd,J＝8.21,2.53,0.88Hz,1H)5.33(s,2H)3.96(s,2H)3.60(s,2H)。HRMS计算值：C22H21NO3(M+H)+348.1600,实测值：348.1593。
实施例101
实施例101-A.2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)(10g,60.2mmol)和K2CO3(9.56g,69.2mmol)的DMF(100mL)悬浮液中加入3-溴苄基溴(CAS#823-78-9)(16.54g,66.2mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用水洗涤四次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的标题化合物直接以粗品形式用于下一步骤。MS(ESI+)m/z334.9,336.9(M+H)。
实施例101-B.2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(21g,62.7mmol)的DMF(100mL)溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(22.27g,88mmol)、乙酸钾(18.45g,188mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(1.834g,2.506mmol)。将反应液于110℃加热90分钟。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc+10％MeOH＝100:0至70:30)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z383.1(M+H)。
实施例101-C.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(3.04g,6.36mmol)和(S)-(1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-A)(2.112g,6.68mmol)的CH3CN(30mL)/水(15mL)溶液与固体K3PO4(6.75g,31.8mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.206g,0.282mmol)的混合物加热至90℃加热1小时然后用乙酸乙酯和饱和NH4Cl溶液稀释。将各层分离并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc+10％MeOH＝100:0至60:40)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.70(s,1H),7.56-7.67(m,2H),7.44-7.56(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.18-7.33(m,4H)7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.57-4.63(m,1H),3.66(s,2H),3.54(t,J＝6.2Hz,2H),3.48(s,3H),1.3(s,9H)。
实施例101-D.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(2.1g,4.27mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入MeOH(5mL)、水(10mL)和LiOH(0.51g,21.36mmol)并将反应液在室温下搅拌72小时。将反应混合物用1NHCl和10％柠檬酸酸化至pH＝6然后与EtOAc一起搅拌。将各层分离并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc+10％MeOH＝95:5至50:50)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z476.2(M-H)。
实施例101-E.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(1.70g,3.56mmol)在Et2O(60mL)、DCM(60mL)和HCl(2M的Et2O溶液,26.7mL,53.4mmol)的混合物中在室温下搅拌72小时。滤出形成的沉淀并用Et2O洗涤得到标题化合物的HCl盐。1HNMR(HCl盐,400MHz,DMSO-d6)δppm12.18(br.s.,1H),8.36(br.s.,3H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.56(m,4H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(dt,J＝0.7,7.4Hz,1H),5.55-5.61(m,1H),5.20(s,2H),4.38(br.s.,1H),3.69-3.82(m,2H),3.60(s,2H)。HRMS计算值：C23H23NO4(M+H)+378.1706,实测值：378.1721。
实施例102
实施例102-A.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(2.5g,6.1mmol)和(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#199609-62-6)(1.91g,7.59mmol)在乙腈(55.2mL)和水(5.52mL)中的溶液中在氮气氛下加入2MK3PO4水溶液(9.11mL,18.2mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.248g,0.304mmol)并将其于110℃搅拌。30分钟后，将反应液冷却至室温，然后用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z536.3(M-H)。
实施例102-B.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.16(s,1H)8.01(s,1H)7.68(d,J＝8.21Hz,1H)7.61(t,J＝1.77Hz,1H)7.46(t,J＝7.64Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.11-7.23(m,2H)6.94(d,J＝7.83Hz,1H)6.88(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.20(s,2H)4.18(s,2H)3.60(s,2H)。HRMS计算值：C22H20ClNO3(M+H)+382.1210,实测值：382.1205。
实施例103
实施例103-A.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例102-A)(120mg,0.223mmol)和环丙基三氟硼酸钾(CAS#1065010-87-8)(66.0mg,0.446mmol)的DME(1.67mL)溶液中加入H2O(0.558mL)和K2CO3(61.6mg,0.446mmol)并在最后加入S-Phos环钯配合物(CAS1028206-58-7)(30.0mg,0.045mmol)。将反应液于140℃微波加热1小时。然后将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z544.5(M+H)。
实施例103-B.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.12(s,1H)7.84(s,1H)7.67(d,J＝7.83Hz,1H)7.43(t,J＝7.64Hz,1H)7.25-7.35(m,2H)7.11-7.24(m,2H)7.04(s,1H)6.94(d,J＝7.96Hz,1H)6.86(t,J＝7.20Hz,1H)5.16(s,2H)4.16(s,2H)3.60(s,2H)1.92-2.08(m,1H)0.93-1.07(m,2H)0.69-0.82(m,2H)。HRMS计算值：C25H25NO3(M+H)+388.1913,实测值：388.1905。
实施例104.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例103中的描述合成，在实施例103-A中用乙基三氟硼酸钾(CAS#44248-07-9)代替环丙基三氟硼酸钾并于140℃加热2小时。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.14(s,1H)7.89(s,1H)7.68(d,J＝7.70Hz,1H)7.37-7.49(m,2H)7.30(d,J＝7.58Hz,1H)7.11-7.23(m,3H)6.95(d,J＝7.58Hz,1H)6.87(td,J＝7.36,1.07Hz,1H)5.18(s,2H)4.16(s,2H)3.60(s,2H)2.74(q,J＝7.58Hz,2H)1.30(t,J＝7.64Hz,3H)。HRMS计算值：C24H25NO3(M+H)+376.1913,实测值：376.1908。
实施例105
实施例105-A.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例103-A中的描述从乙烯硼酐吡啶络合物(CAS#442850-89-7)合成。MS(ESI-)m/z528.3(M-H)。
实施例105-B.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(508mg,0.959mmol)的THF(9.59mL)溶液在氮气氛下冷却至0℃并滴加9-BBN(0.5M的THF溶液,5.75mL,2.88mmol)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物再次冷却至0℃并加入NaOH(2.0M水溶液,2.88mL,5.75mmol)和H2O2(50％水溶液,0.353mL,5.75mmol)，然后再次升温至室温。15分钟后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液和EtOAc稀释，将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z546.3(M-H)。
实施例105-C.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.14(s,1H)7.92(s,1H)7.70(d,J＝7.96Hz,1H)7.48(s,1H)7.43(t,J＝7.71Hz,1H)7.30(d,J＝7.96Hz,1H)7.23(s,1H)7.11-7.20(m,2H)6.95(d,J＝7.83Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.19(s,2H)4.16(s,2H)3.83(t,J＝6.95Hz,2H)3.60(s,2H)2.91(t,J＝6.95Hz,2H)。HRMS计算值：C24H25NO4(M+H)+392.1862,实测值：392.1850。
实施例106.(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例105-A)(72mg,0.136mmol)在二恶烷(0.906mL)和水(0.453mL)中的溶液中加入H2SO4(0.145mL,2.72mmol)并将反应液于60℃搅拌1天，然后于80℃继续搅拌24小时。将反应液用NH4OH(0.706mL,5.44mmol)终止反应，将有机层分离并直接通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.15(s,1H)7.97(s,1H)7.71(d,J＝8.08Hz,1H)7.62(s,1H)7.44(t,J＝7.71Hz,1H)7.26-7.39(m,2H)7.09-7.24(m,2H)6.95(d,J＝7.58Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.21(s,2H)4.92(q,J＝6.44Hz,1H)4.17(s,2H)3.60(s,2H)1.50(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值：C24H25NO4(M+H)+392.1862,实测值：392.1855。
实施例107
实施例107-A.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-碘乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将PPh3(59.9mg,0.228mmol)和咪唑(15.5mg,0.228mmol)的DCM(1.83mL)溶液在氮气氛下冷却至0℃并加入碘(57.9mg,0.228mmol)。将反应液搅拌25分钟。加入2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例105-B)(100mg,0.183mmol)的DCM(0.9mL)溶液，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液通过过滤，用DCM冲洗。将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z658.2(M+H),680.2(M+Na)。
实施例107-B.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-环丙基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-碘乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(66mg,0.10mmol)和CuCl(1.0mg,0.010mmol)的THF(0.50mL)溶液中在氮气氛下加入环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液,0.442mL,0.221mmol)并将反应液在室温下搅拌。20分钟后，补加环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液,0.442mL,0.221mmol)。40分钟后，补加环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液,0.442mL,0.221mmol)并将形成的混合物搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z572.4(M+H)。
实施例107-C.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(2-环丙基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(2-环丙基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.14(s,1H)7.89(s,1H)7.67(d,J＝8.08Hz,1H)7.37-7.48(m,2H)7.29(d,J＝8.08Hz,1H)7.10-7.24(m,3H)6.94(d,J＝8.08Hz,1H)6.86(t,J＝7.83Hz,1H)5.18(s,2H)4.17(s,2H)3.60(s,2H)2.76-2.86(m,2H)1.48-1.67(m,2H)0.68-0.81(m,1H)0.37-0.50(m,2H)0.04-0.12(m,2H)。HRMS计算值：C27H29NO3(M+H)+416.2226,实测值：416.2219。
实施例108
实施例108-A.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(0.50g,1.2mmol)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)(0.545g,1.27mmol)在乙腈(7.20mL)和水(0.900mL)中的混合物中加入2MK3PO4水溶液(1.21mL,2.43mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.040g,0.049mmol)并将形成的混合物于110℃微波加热60分钟。将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z568.2(M+H)。
实施例108-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(65mg,0.114mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌8小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.12-8.27(m,1H)8.01(s,1H)7.59-7.78(m,2H)7.44-7.53(m,1H)7.31-7.43(m,2H)7.13-7.23(m,2H)6.83-6.98(m,2H)5.09-5.26(m,2H)4.36(dd,J＝8.78,4.61Hz,1H)3.80-4.02(m,2H)3.50-3.68(m,2H)。HRMS计算值：C23H22ClNO4(M+H)+412.1316,实测值：412.1331。
实施例109
实施例109-A.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例103-A中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例108-A)合成。MS(ESI+)m/z574.4(M+H)。
实施例109-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.14(s,1H)7.84(s,1H)7.68(d,J＝8.08Hz,1H)7.45(t,J＝7.71Hz,1H)7.28-7.35(m,2H)7.11-7.20(m,2H)7.05(s,1H)6.95(d,J＝7.83Hz,1H)6.86(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.06-5.22(m,2H)4.33(dd,J＝8.84,4.55Hz,1H)3.94(dd,J＝11.68,8.91Hz,1H)3.85(dd,J＝11.75,4.67Hz,1H)3.50-3.68(m,2H)1.92-2.09(m,1H)0.94-1.06(m,2H)0.70-0.82(m,2H)。HRMS计算值：C26H27NO4(M+H)+418.2018,实测值：418.2005。
实施例110
实施例110-A.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例105-A中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例108-A)合成。MS(ESI+)m/z560.3(M+H)。
实施例110-B.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体1-B的描述(用EtOAc代替EtOH作为溶剂)，从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-乙烯基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z562.3(M+H)。
实施例110-C.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.16(s,1H)7.89(s,1H)7.69(d,J＝8.08Hz,1H)7.39-7.49(m,2H)7.30(d,J＝7.71Hz,1H)7.10-7.25(m,3H)6.96(d,J＝7.83Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.08-5.25(m,2H)4.34(dd,J＝8.84,4.55Hz,1H)3.95(dd,J＝11.68,8.91Hz,1H)3.85(dd,J＝11.68,4.61Hz,1H)3.49-3.69(m,2H)2.73(q,J＝7.58Hz,2H)1.29(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计算值：C25H27NO4(M+H)+406.2018,实测值：406.2025。
实施例111
实施例111-A.(S)-2-(2-((5-溴-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例102-A中的描述从2-(2-((3,5-二溴苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体52)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)合成。MS(ESI+)m/z612.2,614.1(M+H)。
实施例111-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-溴-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从(S)-2-(2-((5-溴-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.17(s,1H)8.06(s,1H)7.74-7.80(m,1H)7.69(d,J＝7.96Hz,1H)7.55(s,1H)7.48(t,J＝7.71Hz,1H)7.36(d,J＝7.71Hz,1H)7.12-7.23(m,2H)6.95(d,J＝7.71Hz,1H)6.82-6.92(m,1H)5.11-5.25(m,2H)4.36(dd,J＝8.72,4.55Hz,1H)3.95(dd,J＝11.68,8.78Hz,1H)3.86(dd,J＝11.68,4.61Hz,1H)3.50-3.68(m,2H)。HRMS计算值：C23H22BrNO4(M+H)+456.0810和458.0790,实测值：456.0804和458.0809。
实施例112
实施例112-A.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向(S)-2-(2-((5-溴-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例111-A)(150mg,0.245mmol)和甲基三氟硼酸钾(CAS#13862-28-7)(90mg,0.73mmol)在乙腈(2.18mL)和水(0.272mL)中的溶液中加入2MK3PO4水溶液(0.367mL,0.735mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(20.0mg,0.024mmol)并将反应液于110℃搅拌1小时。补加2MK3PO4水溶液(0.367mL,0.735mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(20.0mg,0.024mmol)以及甲基三氟硼酸钾(90mg,0.73mmol)并将反应液于110℃加热2小时。将反应液用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z548.2(M+H)。
实施例112-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.15(s,1H)7.88(s,1H)7.69(d,J＝7.83Hz,1H)7.39-7.51(m,2H)7.30(d,J＝7.71Hz,1H)7.09-7.24(m,3H)6.95(d,J＝8.08Hz,1H)6.80-6.92(m,1H)5.09-5.22(m,2H)4.34(dd,J＝8.97,4.55Hz,1H)3.95(dd,J＝11.62,8.97Hz,1H)3.85(dd,J＝11.68,4.61Hz,1H)3.50-3.68(m,2H)2.42(s,3H)。HRMS计算值：C24H25NO4(M+H)+392.1862,实测值：392.1850。
实施例113
实施例113-A.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例102-A中的描述从2-(2-((3-溴-5-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体54)合成。MS(ESI-)m/z527.2(M-H)。
实施例113-B.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.37(s,1H)8.20(s,1H)7.99(s,1H)7.68-7.79(m,2H)7.49(t,J＝7.71Hz,1H)7.39(d,J＝7.83Hz,1H)7.12-7.25(m,2H)6.95(d,J＝7.96Hz,1H)6.85-6.93(m,1H)5.25(s,2H)4.18(s,2H)3.60(s,2H)。HRMS计算值：C23H20N2O3(M+H)+373.1552,实测值：373.1553。
实施例114
实施例114-A.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例102-A中的描述从2-(2-((3-溴-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体55)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)合成。MS(ESI+)m/z602.3(M+H)。
实施例114-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.145g,0.241mmol)溶于二恶烷(2.41mL)并加入HCl(4M的二恶烷溶液,3.62mL,14.5mmol)。搅拌过夜后，将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.35(s,1H)8.24(s,1H)7.88(s,1H)7.75(d,J＝8.34Hz,1H)7.69(s,1H)7.51(t,J＝7.71Hz,1H)7.39(d,J＝7.71Hz,1H)7.14-7.24(m,2H)6.98(d,J＝7.83Hz,1H)6.82-6.94(m,1H)5.19-5.34(m,2H)4.37(dd,J＝8.78,4.61Hz,1H)3.97(dd,J＝11.68,8.78Hz,1H)3.87(dd,J＝11.68,4.61Hz,1H)3.51-3.69(m,2H)。HRMS计算值：C24H22F3NO4(M+H)+446.1579,实测值：446.1569。
实施例115.以下化合物采用与实施例102-A和114-B中所述类似的方法用中间体56-58的芳基溴化物和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)制备。
实施例116.以下化合物采用与实施例108-A中所述类似的方法用中间体59-67的芳基溴化物和适宜的硼酸或硼酸酯[(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#199609-62-6)或中间体26或中间体34-B制备，然后用实施例20-B、114-B或108-B的方法脱保护。
实施例117
实施例117-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59-A)(105mg,0.258mmol)和(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31)(102mg,0.271mmol)在DMF(2.29mL)和水(0.286mL)中的混合物中加入2MK3PO4水溶液(0.258mL,0.516mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(8.4mg,0.010mmol)。将反应液于110℃微波加热60分钟。将反应液用水和EtOAc稀释，将水层用EtOAc萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z576.3(M+H)。
实施例117-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例20-B中的描述从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.16(t,J＝1.58Hz,1H)7.99(s,1H)7.65-7.75(m,1H)7.61(s,1H)7.45(t,J＝7.64Hz,1H)7.35(s,1H)7.28(d,J＝7.45Hz,1H)7.11-7.22(m,2H)6.96(d,J＝7.71Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.09-5.27(m,2H)4.70(s,2H)4.24(dd,J＝9.03,6.13Hz,1H)3.50-3.70(m,2H)1.90-2.13(m,2H)1.13-1.41(m,2H)0.85-1.00(m,3H)。HRMS计算值：C26H29NO4(M+H)+420.2175,实测值：420.2169。
实施例118.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例117-A和20-B中的描述从2-(2-((3-溴-5-(甲氧基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体61)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.18(s,1H)8.02(s,1H)7.65-7.73(m,1H)7.58(s,1H)7.45(t,J＝7.71Hz,1H)7.34(s,1H)7.28(d,J＝7.83Hz,1H)7.12-7.22(m,2H)6.96(d,J＝7.83Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.10-5.28(m,2H)4.55(s,2H)4.24(dd,J＝8.97,6.19Hz,1H)3.49-3.69(m,2H)3.42(s,3H)1.89-2.15(m,2H)1.12-1.41(m,2H)0.84-1.03(m,3H)。HRMS计算值：C27H31NO4(M+H)+434.2331,实测值：434.2349。
实施例119
实施例119-A.2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
在微波小瓶中，向(±)-2-(2-((3-溴-5-(1-甲氧基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体68)(0.180g,0.413mmol)和(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(0.151g,0.434mmol)的DMF(3.76mL)和水(0.376mL)溶液中加入2MK3PO4水溶液(0.620mL,1.24mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.017g,0.021mmol)并将其于110℃微波加热1小时。将反应液用水、饱和盐水、饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用庚烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z576.4(M+H)。
实施例119-B.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
标题化合物按照实施例114-B中的描述从2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.22(s,1H)8.02(s,1H)7.63-7.72(m,1H)7.54(s,1H)7.46(t,J＝7.71Hz,1H)7.25-7.36(m,2H)7.09-7.24(m,2H)6.98(d,J＝8.21Hz,1H)6.81-6.91(m,1H)5.11-5.28(m,2H)4.37-4.56(m,2H)3.51-3.71(m,2H)3.26(d,J＝0.88Hz,3H)1.68(d,J＝6.95Hz,3H)1.47(d,J＝6.44Hz,3H)。HRMS计算值：C26H29NO4(M+H)+420.2175,实测值：420.2155。
实施例120.以下化合物采用与实施例119-A和114-B中所述类似的方法用中间体52、59-A、61、62、65-B、68和107-112的芳基卤化物和中间体26、27-B、34-B、105和106的适宜硼酸酯制备。
实施例121
实施例121-A.(±)-2-(2-((3-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向(±)-2-(2-((3-溴-5-(1-甲氧基乙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体68)(0.289g,0.664mmol)的DMF(6.64mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(CAS#73183-34-3)(0.253g,0.996mmol)、乙酸钾(0.195g,1.99mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.027g,0.033mmol)并将反应液加热至110℃。2小时后，将反应液冷却，用水终止反应，用EtOAc萃取两次，用庚烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z505.3(M+Na)。
实施例121-B.2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-氟乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
标题化合物按照实施例119-A中的描述从2-(2-((3-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和(S)-1-(3-溴苯基)-2-氟乙胺(CAS#1386462-26-5)合成。MS(ESI+)m/z494.3(M+H)。
实施例121-C.2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-氟乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
标题化合物按照实施例114-B中的描述从2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-氟乙基)-5-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+～5uLTFA)δppm8.71(br.s.,3H)7.86(s,1H)7.77(d,J＝7.96Hz,1H)7.69(s,1H)7.53-7.62(m,2H)7.47-7.53(m,1H)7.43(s,1H)7.18-7.29(m,2H)7.07(d,J＝7.83Hz,1H)6.85-6.98(m,1H)5.20(s,2H)4.68-4.91(m,3H)4.41(q,J＝6.32Hz,1H)3.60(s,2H)3.18(s,3H)1.41(d,J＝6.44Hz,3H)。HRMS计算值：C26H28FNO4(M+H)+438.2081,实测值：438.2079。
实施例122.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例75的描述，用2-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体69)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)合成。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm8.07(s,1H)7.82-7.87(m,1H)7.63(d,J＝3.76Hz,1H)7.45-7.49(m,1H)7.37-7.43(m,1H)7.35(d,J＝7.34Hz,1H)7.29(dd,J＝11.10,8.34Hz,1H)7.06-7.22(m,2H)6.96(d,J＝7.89Hz,1H)6.81(t,J＝7.24Hz,1H)5.15(s,2H)4.17(dd,J＝6.88,4.40Hz,1H)3.65-3.77(m,2H)3.29-3.47(m,2H)。HRMS计算值：C23H22FNO4(M+H)+396.1566,实测值：396.1592。
实施例123.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例122中的描述用2-(2-((3-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体70)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.52-7.74(m,4H)7.42-7.50(m,2H)7.18-7.34(m,3H)7.05(d,J＝7.71Hz,1H)6.94(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)5.24(s,2H)4.43(dd,J＝8.08,4.29Hz,1H)3.91-4.00(m,1H)3.80-3.89(m,1H)3.65(s,2H)。HRMS计算值：C23H22FNO4(M+H)+396.1611,实测值：396.1615。
实施例124.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例122中的描述用2-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体69)和(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.05(s,1H)7.94(dd,J＝7.77,2.08Hz,1H)7.70(dt,J＝7.77,1.42Hz,1H)7.41-7.47(m,2H)7.33-7.40(m,1H)7.12-7.21(m,3H)6.97(d,J＝7.83Hz,1H)6.83-6.90(m,1H)5.01-5.25(m,2H)4.48(q,J＝6.91Hz,1H)3.45-3.64(m,2H)1.68(d,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值：C23H22FNO3(M+H)+380.1662,实测值：380.1653。
实施例125.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例122中的描述用2-(2-((3-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体70)和(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.67(brs,1H)7.54-7.65(m,3H)7.43-7.52(m,2H)7.19-7.33(m,3H)7.06(d,J＝7.96Hz,1H)6.91-6.98(m,1H)5.24(s,2H)4.54(q,J＝6.78Hz,1H)3.65(s,2H)1.68(d,J＝6.82Hz,3H)。HRMS计算值：C23H22FNO3(M+H)+380.1662,实测值：380.1656。
实施例126
实施例126-A.2-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((7-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体71)(70mg,0.185mmol)和3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(52mg,0.277mmol)的DMF(2.0mL)/水(0.22mL)溶液中加入2.0MK3PO4水溶液(0.37mL,0.738mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(15.0mg,0.018mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤；用硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化直接使用。MS(ESI+)m/z406.1(M+H)。
实施例126-B.2-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(50mg,0.123mmol)溶于MeOH(1.0mL)，加入2.0MLiOH溶液(0.245mL,0.491mmol)并将该混合物在油浴中于60℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δppm7.93(s,1H)7.89(d,J＝7.61Hz,1H)7.49(t,J＝7.75Hz,1H)7.39(d,J＝7.70Hz,1H)7.32(s,1H)7.18-7.24(m,2H)6.99(d,J＝8.07Hz,1H)6.94(d,J＝1.47Hz,1H)6.91(t,J＝7.38Hz,1H)6.05(s,2H)5.10(s,2H)4.18(s,2H)3.65(s,2H)。HRMS计算值：C23H21NO5(M+H)+392.1498,实测值：392.1489。
实施例127
实施例127-A.2-(2-((4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-溴-4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体72)(352mg,0.964mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼戊环)(CAS#73183-34-3)(306mg,1.205mmol)的二恶烷(4.5mL)溶液中加入KOAc(284mg,2.89mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(79mg,0.096mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热8小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至50:50)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.60(d,J＝2.15Hz,1H)7.39(dd,J＝8.53,2.34Hz,1H)7.08-7.17(m,2H)6.84-6.88(m,2H)6.80(d,J＝8.59Hz,1H)4.93(s,2H)3.77(s,3H)3.58(s,2H)3.53-3.57(m,3H)1.22-1.35(m,12H)。
实施例127-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例126中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(CAS#209963-05-3)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.59-7.68(m,2H)7.45-7.49(m,2H)7.40-7.44(m,1H)7.33-7.38(m,1H)7.16-7.26(m,2H)7.09(d,J＝8.46Hz,1H)7.02(d,J＝7.71Hz,1H)6.86-6.93(m,1H)5.09(s,2H)4.38(dd,J＝8.46,4.42Hz,1H)3.85-4.01(m,2H)3.81(s,3H)3.62(s,2H)。HRMS计算值：C24H25NO5(M+H)+408.1811,实测值：408.1810。
实施例128
实施例128-A.2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(400mg,0.972mmol)和环丙基甲胺(104mg,1.457mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入碳酸铯(950mg,2.91mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入BrettPhos环钯配合物(39.0mg,0.049mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)。
实施例128-B.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.249mmol)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)(136mg,0.373mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4水溶液(0.622mL,1.244mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入Sphos环钯配合物(8.4mg,0.012mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z603.4(M+H)。
实施例128-C.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例108-B中的描述从(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.11(s,1H)7.65(d,J＝8.08Hz,1H)7.43(t,J＝7.71Hz,1H)7.36(s,1H)7.28(d,J＝7.45Hz,1H)7.10-7.20(m,2H)6.94(d,J＝7.58Hz,1H)6.82-6.89(m,2H)6.67(s,1H)4.99-5.23(m,2H)4.33(dd,J＝8.97,4.55Hz,1H)3.79-4.04(m,2H)3.44-3.72(m,2H)3.03(d,J＝6.69Hz,2H)1.12(m,1H)0.45-0.62(m,2H)0.20-0.35(m,2H)。HRMS计算值：C27H30N2O4(M+H)+447.2284,实测值：447.2285。
实施例129.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(乙基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例128中的描述用乙胺合成。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δppm8.11(s,1H)7.65(d,J＝7.98Hz,1H)7.42(t,J＝7.70Hz,1H)7.36(s,1H)7.28(d,J＝7.52Hz,1H)7.11-7.19(m,2H)6.94(d,J＝7.79Hz,1H)6.82-6.88(m,2H)6.66(s,1H)5.01-5.20(m,2H)4.32(dd,J＝8.99,4.49Hz,1H)3.79-4.01(m,2H)3.49-3.69(m,2H)3.20(q,J＝7.15Hz,2H)1.27(t,J＝7.15Hz,3H)。HRMS计算值：C25H28N2O4(M+H)+421.2113,实测值：421.2117。
实施例130.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例128中的描述用异丙基胺合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.80(s,1H)7.72-7.77(m,1H)7.64(s,1H)7.57(t,J＝7.71Hz,1H)7.45-7.50(m,1H)7.37(s,1H)7.29(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.00(d,J＝7.83Hz,1H)6.94(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)5.25(s,2H)4.45(dd,J＝8.02,4.36Hz,1H)3.77-4.04(m,3H)3.71(s,2H)1.32(d,J＝6.44Hz,6H)。HRMS计算值：C26H30N2O4(M+H)+435.2239,实测值：435.2270。
实施例131.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例128中的描述用甲胺合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.66-7.84(m,2H)7.53(t,J＝7.71Hz,1H)7.42(d,J＝7.71Hz,1H)7.31(s,1H)7.18-7.28(m,2H)7.08(s,1H)6.98-7.03(m,2H)6.92(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.18(s,2H)4.43(dd,J＝8.21,4.29Hz,1H)3.82-4.02(m,2H)3.70(s,2H)2.94(s,3H)。HRMS计算值：C24H26N2O4(M+H)+407.1926,实测值：407.1956。
实施例132.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例128中的描述用二甲胺合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.69-7.79(m,2H)7.53(t,J＝7.71Hz,1H)7.42(d,J＝7.33Hz,1H)7.19-7.28(m,3H)7.10(d,J＝6.06Hz,2H)7.02(d,J＝7.71Hz,1H)6.88-6.95(m,1H)5.19(s,2H)4.43(dd,J＝8.27,4.36Hz,1H)3.82-4.05(m,2H)3.70(s,2H)3.11(s,6H)。HRMS计算值：C25H28N1O4(M+H)+,421.2083,实测值：421.2106。
实施例133.(S)-2-(2-((5-氨基-3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例128中的描述用环丙基胺合成。在最后的脱保护步骤中除去环丙基。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.78(s,1H)7.68-7.74(m,1H)7.51-7.59(m,2H)7.45(d,J＝7.83Hz,1H)7.29(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.18(s,1H)7.00(d,J＝7.83Hz,1H)6.90-6.96(m,1H)5.20(s,2H)4.44(dd,J＝8.08,4.29Hz,1H)3.81-4.08(m,2H)3.71(s,2H)。HRMS计算值：C23H24N2O4(M+H)+393.1814,实测值：393.1806。
实施例134.2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
在一个装有搅拌棒的2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-溴-5-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体74)(0.125g,0.342mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(0.096g,0.513mmol)的DMF(3.1mL)和水(0.342mL)溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.685mL,1.369mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.014g,0.017mmol)。将小瓶密封并将反应混合物于110℃微波加热60分钟。将反应液用水和乙酸乙酯稀释，分出乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物溶于1mLMeOH然后加入2Maq.NaOH(0.919mL,1.838mmol)并于55℃加热1小时。将反应液浓缩，过滤然后通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+10μLofTFA)δppm8.19(br.s.)7.82(s,1H)7.73(d,J＝7.82Hz,1H)7.49-7.57(m,1H)7.42-7.48(m,1H)7.36(s,1H)7.20-7.27(m,2H)7.17(t,J＝1.83Hz,1H)7.01-7.10(m,2H)6.87-6.95(m,1H)5.18(s,2H)4.08-4.16(m,2H)3.85(s,3H)3.61(s,2H)。HRMS计算值：C23H23NO4(M+H)+378.1697,实测值：378.1705。
实施例135.(R)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
在一个2-5mL的微波小瓶中加入(R)-2-(2-((3-溴-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体73-C)(0.1g,0.230mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(0.065g,0.345mmol)在DMF(2.1mL)和水(0.230mL)中的溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.459mL,0.919mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(9.38mg,0.011mmol)。将小瓶密封并将反应液于110℃加热60分钟。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，分出乙酸乙酯层，干燥并浓缩。将粗产物溶于1mLMeOH然后加入2MNaOH(1.149mL,2.297mmol)并于55℃加热1小时。将反应液浓缩，过滤然后通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.18(br.s.)7.83(s,1H)7.73(d,J＝7.83Hz,1H)7.48-7.56(m,1H)7.42-7.47(m,1H)7.36(s,1H)7.16-7.27(m,3H)7.01-7.10(m,2H)6.86-6.95(m,1H)5.17(s,2H)3.97-4.23(m,5H)3.76-3.84(m,1H)3.65-3.74(m,1H)3.61(s,2H)1.97-2.09(m,1H)1.79-1.96(m,2H)1.63-1.77(m,1H)。HRMS计算值：C27H29NO5(M+H)+448.2117,实测值：448.2124。
实施例136.2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(环丙基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例135相同的方式从2-(2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体75-C)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+10μLTFA)δppm7.86(s,1H)7.73(s,1H)7.59(s,1H)7.53(d,J＝7.46Hz,1H)7.33-7.40(m,1H)7.25-7.32(m,1H)7.00-7.20(m,4H)6.88-6.97(m,1H)6.73-6.84(m,1H)5.20(s,2H)5.09(s,2H)4.23(d,J＝2.93Hz,1H)3.92(d,J＝6.97Hz,2H)3.76(s,1H)1.10-1.35(m,1H)0.48-0.68(m,2H)0.24-0.43(m,2)。HRMS计算值：C26H27NO4(M+H)+418.2007,实测值：418.2018。
实施例137.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’,6-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例135相同的方式从2-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体69)和(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(CAS#1072946-44-1)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.60-7.66(m,1H)7.50-7.60(m,2H)7.25-7.36(m,3H)7.15-7.22(m,1H)7.03-7.09(m,1H)6.88-6.95(m,1H)6.77-6.85(m,1H)5.07-5.13(m,2H)3.80(s,2H)3.22-3.28(m,2H)。HRMS计算值：C22H19F2NO3(M+H)+384.1407,实测值：384.1411。
实施例138.以下化合物按照与实施例135中所述类似的方法，用适宜的硼酸酯(中间体76或实施例101-B)和芳基卤化物(见表)合成，并采用制备型HPLC方法A或方法B进行纯化。
实施例139.2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例102-A)(110mg,0.204mmol)、环丙基甲胺(21.81mg,0.307mmol)、BrettPhos环钯配合物(8.17mg,10.22μmol)和Cs2CO3(333mg,1.022mmol)在CH3CN(2ml)中的悬浮液于140℃微波加热60分钟。使产物通过硅胶垫，用1:1庚烷/EtOAc洗脱。将得到的残余物(103mg,0.180mmol)溶于的DCM(0.899mL)，加入TFA(0.139mL,1.798mmol)并将溶液在室温下搅拌22小时。将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(s,1H)7.56(d,J＝7.95Hz,1H)7.37(t,J＝7.64Hz,1H)7.19-7.27(m,2H)7.08(qd,J＝7.36,1.65Hz,2H)6.89(d,J＝7.70Hz,1H)6.76-6.84(m,2H)6.58(s,1H)5.74(br.s.,1H)5.08(s,2H)3.94(s,2H)3.40(s,2H)2.94-3.01(m,2H)1.01-1.15(m,1H)0.45-0.53(m,2H)0.20-0.28(m,2H)。HRMS计算值：C26H28N2O3(M+H)+417.2175,实测值：417.2178。
实施例140.(S)-2-(2-((3’-(氨基甲基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例139相同的方式用(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS#7175-81-7)代替环丙基甲胺进行合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(s,1H)7.56(d,J＝7.82Hz,1H)7.37(t,J＝7.64Hz,1H)7.19-7.28(m,2H)7.02-7.13(m,2H)6.83-6.92(m,2H)6.79(td,J＝7.34,0.86Hz,1H)6.61(s,1H)5.66(t,J＝5.81Hz,1H)5.08(s,2H)3.99-4.07(m,1H)3.94(s,2H)3.75-3.84(m,1H)3.61-3.70(m,1H)3.40(s,2H)3.07-3.23(m,2H)1.94-2.04(m,1H)1.77-1.92(m,2H)1.56-1.68(m,1H)。HRMS计算值：C27H30N2O4(M+H)+447.2273,实测值：447.2284。
实施例141.
实施例141-A.(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-2’-氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个装有搅拌棒的2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体78-B)(0.14g,0.330mmol)和(S)-2-氨基-2-(3-溴-2-氯苯基)乙醇盐酸盐(CAS#1388090-97-8)(0.114g,0.396mmol)在DMF(1.9mL)和水(0.2mL)中的溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.660mL,1.320mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.013g,0.016mmol)。将小瓶密封并将反应液于110℃加热60分钟。将反应液用乙酸乙酯和水稀释并除去水层，干燥，浓缩并通过FCC纯化(0-10％MeOH(含10％氢氧化铵):DCM)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z468.1(M+H)。
实施例141-B.(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-2’-氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-2’-氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.14g,0.299mmol)溶于DCM(1.5mL)并用1mLTFA在0℃处理，然后在1小时内升温至室温。将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.68(dd,J＝7.70,1.59Hz,1H)7.43-7.50(m,3H)7.39(t,J＝7.64Hz,1H)7.30-7.36(m,1H)7.17-7.28(m,3H)7.06(d,J＝7.82Hz,1H)6.90(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.17(s,2H)4.40(dd,J＝7.64,3.85Hz,1H)3.60(dd,J＝10.45,3.97Hz,1H)3.56(s,2H)3.25(dd,J＝10.45,7.76Hz,1H)。HRMS计算值：C23H22ClNO4(M+H)+412.1314,实测值：412.1316。
实施例142.以下化合物采用与实施例141-A中所述类似的方法，用中间体78-B的硼酸酯和适宜的芳基卤化物(见表)制备，并采用实施例141-B或实施例114-B的脱保护方法。
实施例143
实施例143-A.2-(2-((3’-氰基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式(所不同的是用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物作为催化剂)从2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体78-B)和3-氯-2-甲基苄腈(CAS#54454-12-5)合成。MS(ESI+)m/z358.0(M-tBu+H)。
实施例143-B.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.144g,0.348mmol)的EtOH(6.9ml)溶液中加入NiCl2(0.090g,0.696mmol)并将混合物在冰浴中冷却。加入硼氢化钠(0.053g,1.393mmol)并移走冰浴。10分钟后补加NiCl2(0.090g,0.696mmol)和硼氢化钠(0.053g,1.393mmol)以及1mLMeOH。10分钟后，将反应液通过过滤，用甲醇(250mL)洗涤，浓缩，吸附到硅胶上并通过FCC纯化(0-10％MeOH(含10％氢氧化铵):DCM)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z418.2(M+H)。
实施例143-C.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例141-B相同的方式从2-(2-((3'-(氨基甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39-7.48(m,3H)7.35(d,J＝7.46Hz,1H)7.08-7.28(m,5H)6.98(d,J＝7.83Hz,1H)6.86(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.19(s,2H)3.83(s,2H)3.44-3.51(m,2H)2.13(s,3H)。HRMS计算值：C23H23NO3(M+H)+362.1754,实测值：362.1756。
实施例144
实施例144-A.2-(2-((3’-氰基-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体78-B)和3-溴-2-羟基苄腈(CAS#13073-28-4)合成。MS(ESI+)m/z416.1(M+H)。
实施例144-B.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例143-B相同的方式从2-(2-((3'-氰基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z419.9(M+H)。
实施例144-C.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.68(s,1H)7.30-7.47(m,3H)7.19(t,J＝8.80Hz,3H)7.00-7.11(m,2H)6.79-6.91(m,2H)5.16(s,2H)4.00(s,2H)3.57(s,1H)3.52(s,2H)。HRMS计算值：C22H21NO4(M+H)+364.1551,实测值：364.1549。
实施例145.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例144相同的方式从2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体78-B)和3-溴-2-甲氧基苄腈(CAS#874472-98-7)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.68(s,1H)7.37-7.50(m,4H)7.12-7.28(m,4H)7.03(d,J＝7.82Hz,1H)6.84-6.91(m,1H)5.18(s,2H)3.81(s,2H)3.53(s,2H)3.26(s,3H)。HRMS计算值：C23H23NO4(M+H)+378.1716,实测值：378.1705。
实施例146
实施例146-A.2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酰胺
向密封管中加入2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-A)(0.65g,1.939mmol)、氯化钙(0.215g,1.939mmol)和NH3(7N的甲醇溶液,12mL,84mmol)。将反应混合物于80℃加热过夜达18小时。将反应液冷却至室温，浓缩，吸附到硅胶上并通过FCC纯化(0-100％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z319.9,321.9(M+H)。
实施例146-B.(S)-(1-(3’-((2-(2-氨基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酰胺和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)合成。MS(ESI+)m/z477.2(M+H)。
实施例146-C.(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(S)-(1-(3'-((2-(2-氨基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.77(s,1H)7.69(s,1H)7.60(td,J＝4.46,1.83Hz,1H)7.53(dt,J＝7.49,1.51Hz,1H)7.47(d,J＝4.77Hz,2H)7.32-7.42(m,2H)7.26(br.s.,1H)7.17-7.23(m,2H)7.02-7.07(m,1H)6.86-6.95(m,2H)5.19(s,2H)4.78(t,J＝5.38Hz,1H)3.94(dd,J＝7.64,4.83Hz,1H)3.51(dt,J＝10.30,5.06Hz,1H)3.46(s,2H)。HRMS计算值：C23H24N2O3(M+H)+377.1857,实测值：377.1865。
实施例147
实施例147-A.(S)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-(环丙基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体89)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)合成。MS(ESI+)m/z504.3(M-Boc+H)。
实施例147-B.(S)-2-(2-((3’-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(环丙基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(S)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-(环丙基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.13(s,1H)7.62(d,J＝7.95Hz,1H)7.50(s,1H)7.27-7.36(m,1H)7.22(d,J＝7.70Hz,1H)7.09(s,1H)6.99-7.06(m,2H)6.92(s,1H)6.85(d,J＝7.95Hz,1H)6.67-6.78(m,1H)5.08(s,2H)4.08(dd,J＝6.85,4.52Hz,1H)3.85(d,J＝6.97Hz,2H)3.56-3.68(m,2H)3.25-3.44(m,2H)1.19(s,1H)0.49-0.56(m,2H)0.28(dd,J＝4.77,1.34Hz,2H)。HRMS计算值：C27H29NO5(M+H)+448.2109,实测值：448.2124。
实施例148.(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(环丙基甲氧基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例147相同的方式从2-(2-((3-溴-5-(环丙基甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体89)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49-7.59(m,1H)7.37(td,J＝7.52,1.71Hz,1H)7.13-7.28(m,4H)6.94-7.06(m,3H)6.88(td,J＝7.37,0.79Hz,1H)5.14(s,2H)4.35(q,J＝6.60Hz,1H)3.81-3.93(m,2H)3.54(s,2H)1.33(d,J＝6.72Hz,3H)1.17-1.29(m,1H)0.51-0.62(m,2H)0.29-0.39(m,2H)。HRMS计算值：C27H28FNO4(M+H)+450.2072,实测值：450.2081。
实施例149.2-(2-((3’-(氨基甲基)-2’-氟-6-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例147相同的方式从2-(2-((3-溴-4-甲基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体66)和(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(CAS#1072946-44-1)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49(td,J＝7.18,1.77Hz,1H)7.39(d,J＝1.59Hz,1H)7.27-7.34(m,2H)7.13-7.26(m,4H)7.00(d,J＝7.95Hz,1H)6.86(td,J＝7.34,0.86Hz,1H)5.10(s,2H)3.82(br.s.,2H)3.48(s,2H)2.14(s,3H)。HRMS计算值：C23H22FNO3(M+H)+380.1650,实测值：380.1662。
实施例150
实施例150-A.(R)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI-)m/z569.1(M-H)。
实施例150-B.(R)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(111mg,0.195mmol)中加入环丙基甲胺(0.034mL,0.389mmol)、BrettPhos环钯配合物(7.78mg,9.74μmol)和Cs2CO3(317mg,0.974mmol)的CH3CN(1.9mL)溶液并于110℃加热60分钟。将反应液冷却至室温，浓缩，吸附到硅胶上并通过FCC纯化(0-30％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z549.4(M-tBu+H)。
实施例150-C.(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环丙基甲基)氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52(td,J＝7.21,1.59Hz,1H)7.30(td,J＝7.49,1.77Hz,1H)7.14-7.24(m,3H)7.01(d,J＝7.95Hz,1H)6.87(td,J＝7.37,0.92Hz,1H)6.78(s,1H)6.61-6.70(m,2H)5.79(br.s.,1H)5.04(s,2H)4.27-4.39(m,1H)3.54(s,2H)2.88-2.97(m,2H)1.31(d,J＝6.72Hz,3H)0.98-1.11(m,1H)0.41-0.52(m,2H)0.18-0.26(m,2H)。HRMS计算值：C27H29FN2O3(M+H)+449.2242,实测值：449.2240。
实施例151.(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-5-(乙基氨基)-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例150-B和150-C相同的方式合成，用乙胺代替环丙基甲胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52(td,J＝7.21,1.59Hz,1H)7.30(td,J＝7.49,1.77Hz,1H)7.13-7.25(m,3H)7.01(d,J＝8.07Hz,1H)6.87(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)6.78(s,1H)6.64(d,J＝7.58Hz,2H)5.66(br.s.,1H)5.05(s,2H)4.34(d,J＝6.60Hz,1H)3.54(s,2H)3.07(q,J＝6.64Hz,2H)1.31(d,J＝6.60Hz,3H)1.17(t,J＝7.09Hz,3H)。HRMS计算值：C25H27FN2O3(M+H)+423.2069,实测值：423.2084。
实施例152.(R)-2-(2-((3’-(1-氨基乙基)-2’-氟-5-(异丙基氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例150-B和150-C相同的方式合成，用丙-2-胺代替环丙基甲胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52(td,J＝7.27,1.59Hz,1H)7.29(td,J＝7.46,1.83Hz,1H)7.15-7.24(m,3H)7.02(d,J＝7.95Hz,1H)6.83-6.91(m,1H)6.75(s,1H)6.63(d,J＝4.89Hz,2H)5.51(d,J＝7.70Hz,1H)5.04(s,2H)4.33(q,J＝6.56Hz,1H)3.49-3.65(m,3H)1.31(d,J＝6.60Hz,3H)1.14(d,J＝6.36Hz,6H)。HRMS计算值：C26H29FN2O3(M+H)+437.2231,实测值：437.2240。
实施例153.2-(2-((3’-((R)-1-氨基乙基)-2’-氟-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例150-B和150-C相同的方式合成，用(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS#7202-43-9)代替环丙基甲胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52(td,J＝7.21,1.59Hz,1H)7.30(td,J＝7.49,1.77Hz,1H)7.14-7.25(m,3H)7.01(d,J＝7.95Hz,1H)6.87(td,J＝7.37,0.79Hz,1H)6.79(s,1H)6.65-6.72(m,2H)5.72(t,J＝5.62Hz,1H)5.04(s,2H)4.34(q,J＝6.60Hz,1H)3.95-4.04(m,1H)3.74-3.82(m,1H)3.59-3.68(m,1H)3.54(s,2H)3.03-3.19(m,2H)1.90-2.01(m,1H)1.74-1.90(m,2H)1.52-1.65(m,1H)1.32(d,J＝6.72Hz,3H)。HRMS计算值：C28H31FN2O4(M+H)+479.2343,实测值：479.2346。
实施例154
实施例154-A.(±)-(5-溴-2-氟-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)甲醇
将(3-氨基-5-溴-2-氟苯基)甲醇(中间体79)(400mg,1.818mmol)和(±)-四氢呋喃-2-甲醛(CAS#7681-84-7)(218mg,2.181mmol)在DCE(15mL)中的混合物室温搅拌45分钟。分批加入Na(AcO)3BH(578mg,2.73mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-100％)得到标题化合物和回收的原料(3-氨基-5-溴-2-氟苯基)甲醇的混合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z303.9,305.9(M+H)。
实施例154-B.2-(2-((3-氨基-5-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和(±)-2-(2-((5-溴-2-氟-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将DIAD(0.384mL,1.973mmol)在0℃下滴加到(5-溴-2-氟-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)甲醇和(3-氨基-5-溴-2-氟苯基)甲醇的混合物(431mg)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)和PPh3(517mg,1.973mmol)的THF(10mL)溶液中。将形成的溶液升温至室温然后搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物的混合物。2-(2-((3-氨基-5-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯,MS(ESI+)m/z353.9,355.9(M-tBu+H)和2-(2-((5-溴-2-氟-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯,MS(ESI+)m/z494.1,496.1(M+H)。
实施例154-C.a)2-(2-((5-氨基-3'-(氨基甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸和b)(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((3-氨基-5-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和2-(2-((5-溴-2-氟-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(113mg)、(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#199609-62-6)(92mg,0.366mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(19.90mg,0.024mmol)和2Maq.K3PO4(0.366mL,0.731mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物于110℃微波加热1小时。将混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-60％)，将得到的物质溶于二氯甲烷(2mL)并加入TFA(0.5mL,6.49mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。
a):1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.97(s,1H)7.59(d,J＝7.83Hz,1H)7.41(t,J＝7.71Hz,1H)7.25-7.35(m,2H)7.13-7.22(m,2H)7.09(dd,J＝8.21,2.27Hz,1H)6.81-6.99(m,2H)5.21(s,2H)4.13(s,2H)3.62(s,2H)。HRMS计算值：C22H21FN2O3(M+H)+381.1614,实测值：381.1616。
b)(非对映体的混合物):1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.63(d,J＝8.08Hz,1H)7.36-7.47(m,1H)7.24-7.34(m,2H)7.12-7.23(m,2H)6.96-7.05(m,1H)6.84-6.95(m,2H)5.21(s,2H)4.17(qd,J＝6.88,4.36Hz,1H)4.11(s,2H)3.91(dt,J＝8.05,6.77Hz,1H)3.74-3.85(m,1H)3.61(s,2H)3.34-3.43(m,1H)3.21-3.28(m,1H)2.02-2.19(m,1H)1.87-2.02(m,2H)1.67-1.82(m,1H)。HRMS计算值：C27H29FN2O4(M+H)+465.2190,实测值：465.2184。
实施例155.a)(S)-2-(2-((5-氨基-3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸和b)2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
标题化合物按照与实施例154-C相同的方式，用(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)代替(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸进行合成。
a):1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.08(s,1H)7.60(d,J＝7.96Hz,1H)7.37-7.48(m,2H)7.27(d,J＝7.71Hz,1H)7.12-7.22(m,2H)7.09(dd,J＝8.21,2.40Hz,1H)6.94(d,J＝7.96Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.14-5.31(m,2H)4.32(dd,J＝8.84,4.55Hz,1H)3.89-3.99(m,1H)3.81-3.89(m,1H)3.50-3.69(m,2H)。HRMS计算值：C23H23FN2O4(M+H)+411.1720,实测值：411.1715。
b):(非对映体的混合物):1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.08(s,1H)7.64(d,J＝8.08Hz,1H)7.42(t,J＝7.71Hz,1H)7.36(dd,J＝6.13,2.08Hz,1H)7.28(d,J＝7.71Hz,1H)7.12-7.23(m,2H)7.01(dd,J＝8.02,2.21Hz,1H)6.94(d,J＝7.58Hz,1H)6.87(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.16-5.33(m,2H)4.33(dd,J＝8.91,4.61Hz,1H)4.10-4.23(m,1H)3.74-4.03(m,4H)3.49-3.72(m,2H)3.21-3.44(m,2H)2.02-2.18(m,1H)1.86-2.02(m,2H)1.65-1.83(m,1H)。HRMS计算值：C28H31FN2O5(M+H)+495.2295,实测值：495.2283。
实施例156
实施例156-A.(±)-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-6-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3-溴-4-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体80-C)(68mg,0.138mmol)、(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(CAS#199609-62-6)(51.8mg,0.206mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(11.23mg,0.014mmol)和2Maq.K3PO4(0.206mL,0.413mmol)在CH3CN(1.5mL)中的混合物于110℃微波加热1小时。将残余物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z621.4(M+H)。
实施例156-B.(±)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-6-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将TFA(1mL,12.98mmol)在室温下加入到2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-6-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(77mg,0.124mmol)的DCM(2mL)溶液中。将混合物于室温搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(方法B)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.93(s,1H)7.69(dt,J＝7.86,1.50Hz,1H)7.35-7.45(m,1H)7.28-7.35(m,1H)7.11-7.24(m,3H)6.93(d,J＝7.83Hz,1H)6.75-6.90(m,2H)5.09(s,2H)4.09-4.26(m,3H)3.91(dt,J＝8.18,6.71Hz,1H)3.73-3.83(m,1H)3.53-3.59(m,2H)3.20-3.41(m,2H)2.02-2.15(m,1H)1.86-2.01(m,2H)1.73(ddt,J＝11.95,8.54,7.06,7.06Hz,1H)。HRMS计算值：C27H29FN2O4(M+H)+465.2190,实测值：465.2178。
实施例157.2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-6-氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
标题化合物按照实施例156中的描述，用(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)代替(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.96(s,1H)7.71(dt,J＝7.86,1.50Hz,1H)7.37-7.48(m,1H)7.30-7.37(m,1H)7.11-7.21(m,3H)6.92-7.01(m,1H)6.85(ddd,J＝14.87,7.48,1.39Hz,2H)5.00-5.14(m,2H)4.33(dd,J＝8.72,4.67Hz,1H)4.11-4.24(m,1H)3.83-4.01(m,3H)3.74-3.83(m,1H)3.47-3.64(m,2H)3.20-3.41(m,2H)2.02-2.15(m,1H)1.88-2.02(m,2H)1.67-1.81(m,1H)。HRMS计算值：C28H31FN2O5(M+H)+495.2295,实测值：495.2274。
实施例158
实施例158-A.2-(2-((3-(4-氰基嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个装有搅拌棒的小瓶中加入2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体78-B)(0.131g,0.309mmol)和2-氯嘧啶-4-腈(CAS#75833-38-4)(0.054g,0.386mmol)在DMF(2.8ml)和水(0.3ml)中的溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.617ml,1.235mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.013g,0.015mmol)。将小瓶密封并将反应液于45℃加热过夜。将反应液用水和乙酸乙酯稀释并分出乙酸乙酯层，干燥并通过快速色谱纯化(0-100％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z401.9(M+H)。
实施例158-B.2-(2-((3-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-(4-氰基嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(77mg,0.192mmol)的甲醇(3.8mL)溶液中加入10％Pd/C(10.21mg,9.59μmol)，将混合物抽真空并用气囊填充氢气，然后搅拌2小时。将反应液过滤并用MeOH洗涤，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-20％MeOH(含10％氢氧化铵):DCM)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z406.0(M+H)。
实施例158-C.2-(2-((3-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例141-B相同的方式从2-(2-((3-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.71-8.92(m,2H)8.33(d,J＝7.58Hz,1H)7.48-7.60(m,2H)7.43(d,J＝5.14Hz,1H)7.13(dd,J＝7.58,1.83Hz,2H)6.95(d,J＝7.95Hz,1H)6.84(t,J＝7.27Hz,1H)5.22(s,2H)4.05(s,2H)3.39-3.48(m,2H)。HRMS计算值：C20H19N3O3(M+H)+350.1521,实测值：350.1505。
实施例159.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
在一个微波小瓶中加入2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-A)(109mg,0.325mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(13.28mg,0.016mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(76mg,0.406mmol)。加入乙腈(1.3mL)、2MK3PO4水溶液(0.488mL,0.976mmol)和水(0.130mL)，将小瓶用氮气净化，密封并于110℃微波加热60分钟。加入THF(4mL)和2MLiOH水溶液(0.813mL,1.626mmol)并将混合物于50℃加热4小时。补加2MLiOH水溶液(0.813mL,1.626mmol)并将反应液于50℃加热过夜。将混合物用2NHCl酸化至pH4-5，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δppm7.89-7.84(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(dt,J＝1.8,7.6Hz,2H),7.27-7.19(m,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),6.88(dt,J＝0.9,7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),5.00(s,2H),3.92(s,2H),3.57(s,2H)。HRMS计算值：C22H21NO3(M+H)+348.1600,实测值：348.1589。
实施例160.2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-A)(167mg,0.361mmol)和2MLiOH水溶液(0.903mL,1.805mmol)在THF(2mL)中于50℃加热过夜。将反应液用1NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌两小时。将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.40(s,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.50(quin,J＝4.2Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(t,J＝8.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.93(s,2H),3.48(s,2H)。HRMS计算值：C21H20N2O3(M+H)+349.1552,实测值：349.1545。
实施例161.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-A)(124mg,0.370mmol)、(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(135mg,0.388mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(15.11mg,0.018mmol)加入到微波小瓶中。加入乙腈(1.5mL)、2MK3PO4水溶液(0.555mL,1.110mmol)和水(0.300mL)，将小瓶的顶部空间用氮气净化并将悬浮液于110℃微波加热60分钟。此时，加入2mL2MLiOH水溶液并将反应液于60℃加热2小时。将混合物用2NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌两小时。将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.36(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.69-7.62(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.33-7.26(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(t,J＝1.0Hz,1H),5.21-5.17(m,2H),4.32-4.24(m,1H),3.45-3.35(m,2H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H)。HRMS计算值：C23H23NO3(M+H)+362.1756,实测值：362.1756。
实施例162.(±)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸
将S-Phos环钯配合物(14.43mg,0.021mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(97mg,0.515mmol)、(±)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-B)(155mg,0.429mmol)加入到微波小瓶中。加入乙腈(1.5mL)、2MaqK3PO4(0.536mL,1.073mmol)和水(0.300mL)，将反应液的顶部空间用氮气净化并将悬浮液于110℃微波加热60分钟。加入2mL2MLiOH水溶液并将混合物于60℃加热2小时。将反应混合物用2NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.37(s,1H),8.01(s,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.33(m,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.06(m,J＝8.6,8.6Hz,2H),6.87(t,J＝7.5Hz,1H),5.67(t,J＝7.3Hz,1H),4.04(d,J＝13.9Hz,1H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),3.62(d,J＝16.0Hz,1H),3.10(d,J＝15.8Hz,1H),3.06-2.86(m,2H),2.10-1.92(m,2H)。HRMS计算值：C24H23NO3(M+H)+374.1756,实测值：374.1747。
实施例163.(±)-2-(2-(1-(3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例162所述的方法从(±)-2-(2-(1-(3-氯苯基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-C)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.15(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝1.7,7.4Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),6.78-6.68(m,2H),5.63(q,J＝6.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.79(d,J＝14.3Hz,1H),3.09(d,J＝14.4Hz,1H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H)。HRMS计算值：C23H23NO3(M+H)+362.1756,实测值：362.1745。
实施例164.2-(2-((4-(3-(氨基甲基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
将S-Phos环钯配合物(17.40mg,0.026mmol)、2-(2-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-D)(151mg,0.518mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(179mg,0.621mmol)加入到微波小瓶中。加入乙腈(2mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.647mL,1.294mmol)，将反应液的顶部空间用氮气净化并将悬浮液于110℃微波加热60分钟。将反应液用2NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌一小时。将反应液浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.00(s,2H),3.44(s,2H)。HRMS计算值：C21H20N2O3(M+H)+349.1552,实测值：349.1530。
实施例165.2-(2-((3'-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将S-Phos环钯配合物(16.12mg,0.024mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(108mg,0.575mmol)、2-(2-((5-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体85)(172mg,0.479mmol)加入到微波小瓶中。加入乙腈(1.5mL)、2MK3PO4水溶液(0.599mL,1.199mmol)和水(0.300mL)，将反应液的顶部空间用氮气净化并将悬浮液于110℃微波加热60分钟。加入THF(1mL)和2NNaOH(2mL)并将混合物于55℃加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用1NHCl中和，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.35(s,1H),8.29(s,1H),7.93-7.71(m,3H),7.50-7.32(m,2H),7.17-7.05(m,2H),6.88-6.76(m,2H),5.35(s,2H),3.98(s,2H),3.42(s,2H)。HRMS计算值：C23H20F3NO3(M+H)+416.1474,实测值：416.1460。
实施例166.2-(2-((3'-(氨基甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((5-溴-2-氟苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-E)(100mg,0.283mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(42.7mg,0.283mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(9.25mg,0.011mmol)加入到微波小瓶中。加入乙腈(1.0mL)、2Maq.K3PO4(0.425mL,0.849mmol)和水(0.200mL)，将反应液的顶部空间用氮气净化并将悬浮液于110℃微波加热60分钟。加入4mL2MNaOH并将混合物于50℃加热4小时。将反应液用1NHCl中和，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.21(s,1H),8.10(dd,J＝2.1,7.0Hz,1H),7.73-7.68(m,J＝4.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.13-7.06(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.97(s,2H),3.40(s,2H)。HRMS计算值：C22H20FNO3(M+H)+366.1505,实测值：366.1502。
实施例167.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将S-Phos环钯配合物(9.37mg,0.014mmol)、(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)(124mg,0.307mmol)、2-(2-((5-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体85)(100mg,0.279mmol)加入到微波小瓶中。加入乙腈(1.0mL)、2Maq.K3PO4(0.348mL,0.697mmol)和水(0.200mL)，将反应液的顶部空间用氮气净化并将悬浮液于110℃微波加热60分钟。加入THF(2mL)和2NNaOH(3mL)并将混合物于50℃加热过夜。将反应液用1NHCl中和，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌两小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.34(br.s.,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),6.85(s,2H),5.34(s,2H),4.20(t,J＝5.7Hz,1H),3.79-3.69(m,2H),3.48(d,J＝15.5Hz,1H),3.38(d,J＝15.0Hz,1H)。HRMS计算值：C24H22F3NO4(M+H)+446.1579,实测值：446.1566。
实施例168.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-溴苯基)乙酸
将5N氢氧化钠水溶液(0.555mL,2.78mmol)在室温下加入到2-(5-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-F)(150mg,0.278mmol)的THF(0.5mL)溶液中然后于50℃加热过夜。将反应液冷却，用HCl水溶液酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌两小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.66(t,J＝9.2Hz,2H),7.46-7.43(m,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.23(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.99(s,2H),3.39(s,2H)。HRMS计算值：C22H20BrNO3(M+H)+426.0705和428.0685,实测值：426.0700和428.0683。
实施例169.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例167所述的方法从(S)-(1-(3-溴苯基)-2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36)和2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)制备，用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物代替S-Phos环钯配合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.37(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(dt,J＝0.9,7.3Hz,1H),5.17(s,2H),4.26(dd,J＝5.1,8.4Hz,1H),3.78(dd,J＝8.6,9.6Hz,1H),3.55-3.48(m,1H),3.44(d,J＝8.2Hz,2H),3.29(s,3H)。HRMS计算值：C24H25NO4(M+H)+392.1862,实测值：392.1858。
实施例170.(S)-2-(2-((4-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例167所述的方法从2-(2-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-D)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.59(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝1.6,5.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(dt,J＝0.9,7.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(dd,J＝4.7,6.8Hz,1H),3.78-3.68(m,2H),3.55-3.35(m,2H)。HRMS计算值：C22H22N2O4(M+H)+379.1658,实测值：379.1653。
实施例171.(±)-2-(2-((3'-(2-羟基-1-(甲基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例166所述的方法从2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)和(±)-2-(3-溴苯基)-2-(甲基氨基)乙醇(CAS#1184796-75-5)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.95(d,J＝4.4Hz,2H),7.66-7.55(m,2H),7.48-7.34(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.16-7.04(m,2H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(dt,J＝0.9,7.3Hz,1H),5.15(s,2H),3.79-3.68(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.58-3.47(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.34(d,J＝8.0Hz,3H)。HRMS计算值：C24H25NO4(M+H)+392.1862,实测值：392.1862。
实施例172.(±)-2-(2-((6-(3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例169所述的方法从(±)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-B)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.79-7.69(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45-7.34(m,4H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),6.96(dd,J＝2.1,17.2Hz,1H),6.91-6.84(m,1H),6.66(dd,J＝2.3,8.1Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),3.68-3.56(m,2H),3.44-3.31(m,1H),3.29-3.13(m,1H),3.05-2.85(m,2H),2.05-1.84(m,2H)。HRMS计算值：C25H25NO4(M+H)+404.1875,实测值：404.1858。
实施例173.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例169所述的方法从(S)-(1-(3-溴苯基)-2-乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体37)和2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),7.47-7.39(m,3H),7.38-7.33(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(dt,J＝0.9,7.3Hz,1H),5.17(s,2H),4.24(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),3.79(dd,J＝8.7,9.7Hz,2H),3.56(dd,J＝5.0,9.9Hz,1H),3.49(dq,J＝1.1,7.0Hz,2H),3.43(d,J＝8.1Hz,1H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。HRMS计算值：C25H27NO4(M+H)+406.2018,实测值：406.2015。
实施例174.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-溴苯基)乙酸
将5NNaOH水溶液(0.756mL,3.78mmol)在室温下加入到2-(3-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-G)(408mg,0.756mmol)的THF(2.0mL)溶液中然后于50℃加热过夜。将反应液冷却，用HCl水溶液酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌三小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)，冷冻干燥，将得到的物质用甲醇洗涤并过滤得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.27(d,J＝9.2Hz,2H),7.72(t,J＝8.5Hz,2H),7.51-7.40(m,3H),7.35(dd,J＝7.8,11.3Hz,2H),7.22(dd,J＝1.6,7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.01(s,2H),3.49(s,2H)。HRMS计算值：C22H20BrNO3(M+H)+426.0705和428.0685,实测值：426.0687和428.0668。
实施例175.a)(±)-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例165所述的方法从2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-H)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.43-8.37(m,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.18-7.11(m,J＝1.8Hz,1H),7.08(s,2H),6.82(dt,J＝1.0,7.3Hz,1H),5.45(dd,J＝5.4,8.6Hz,1H),4.02(d,J＝13.1Hz,1H),3.92(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝15.5Hz,1H),3.06(d,J＝15.7Hz,1H),2.86-2.79(m,2H),2.47-2.40(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.80-1.65(m,1H)。HRMS计算值：C25H25NO3(M+H)+388.1913,实测值：388.1904。
b)(+)或(-)-2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸
将(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸的对映体通过手性SFC用AD-H柱进行拆分，用30％IPA+5mMNH4OH的CO2溶液洗脱得到(+)或(-)-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(tr＝4.1min)和(-)或(+)-(2-((7-(3-(氨基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(tr＝9.5min)。
实施例176.2-(2-((4-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例166所述的方法从2-(2-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-D)和(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(CAS#1072946-46-3)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.61(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(dd,J＝2.0,7.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.68-7.58(m,1H),7.45(br.s.,1H),7.33(dd,J＝8.4,11.3Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝6.9Hz,1H),5.29(s,2H),3.97(s,2H),3.41(s,2H)。HRMS计算值：C21H19FN2O3(M+H)+367.1458,实测值：367.1457。
实施例177.a)(±)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例165所述的方法从2-(2-((6-氯苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-I)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.36(s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.91-6.83(m,2H),5.54(dd,J＝5.4,8.0Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),4.01(d,J＝13.0Hz,1H),3.92(d,J＝13.3Hz,1H),3.58(d,J＝15.5Hz,1H),3.08(d,J＝15.8Hz,1H),2.08-1.95(m,2H)。HRMS计算值：C24H23NO4(M+H)+390.1705,实测值：390.1697。
b)(+)或(-)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸的对映体通过手性SFC用AD-H柱进行拆分，用45％IPA+5mMNH4OH的CO2溶液洗脱得到(+)或(-)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸(tr＝3.2min)和(-)或(+)-2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)苯并二氢吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸(tr＝8.8min)。
实施例178.2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2MK3PO4水溶液(0.254mL,0.507mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)(80mg,0.317mmol)、2-(2-((6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体84-J)(145mg,0.254mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(9.28mg,0.013mmol)的DMF(2.0mL)悬浮液在110℃下微波加热1小时。将反应液过滤，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌两小时。然后将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.77(d,J＝0.8Hz,1H),8.28(s,2H),8.07(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.15-7.03(m,2H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(dt,J＝0.9,7.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.00(s,2H),3.41(s,2H),2.33(s,3H)。HRMS计算值：C30H27N3O5S(M+H)542.1927,实测值：542.1963。
实施例179.2-(2-((6-(3-(氨基甲基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例169所述的方法从2-(2-((6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体84-J)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(CAS#146285-80-5)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),5.56(s,2H),3.99(s,2H),3.45(s,2H)。HRMS计算值：C23H21N3O3(M+H)+388.1661,实测值：388.1726。
实施例180.(R)-2-(2-((4-(3-(1-氨基乙基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(148mg,0.426mmol)、2-(2-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-D)(113mg,0.387mmol)、2MK3PO4水溶液(0.581mL,1.162mmol)和S-Phos环钯配合物(13.0mg,0.019mmol)的DMF(2mL)悬浮液于110℃微波加热1.5小时。加入5NNaOH水溶液(0.387mL,1.94mmol)并将反应液于50℃加热过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品溶于1:1TFA/DCM(2mL)并在室温下搅拌两小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(dd,J＝1.8,5.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(dq,J＝1.7,7.4Hz,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(dt,J＝0.9,7.4Hz,1H),5.31-5.19(m,2H),4.31(q,J＝6.8Hz,1H),3.51-3.33(m,2H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H)。HRMS计算值：C22H22N2O3(M+H)+363.1709,实测值：363.1707。
实施例181.2-(2-((7-(3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
将2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体87)(270mg,0.639mmol)、(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-乙-1-醇(CAS#209963-05-3)(210mg,0.831mmol)、2MK3PO4水溶液(0.320mL,0.639mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(23.4mg,0.032mmol)的DMF(3mL)悬浮液于110℃微波加热1小时然后于140℃加热30分钟。补加(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-乙-1-醇(CAS#209963-05-3)(210mg,0.831mmol)、2MK3PO4水溶液(0.320mL,0.639mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(23.4mg,0.032mmol)并将其于140℃微波加热1小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品溶于MeOH(4mL)，加入NaOH(35.4mg,0.885mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜然后于50℃加热1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.33-8.27(m,1H),8.18-8.14(m,1H),8.09-8.06(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.82-7.74(m,1H),7.57-7.40(m,3H),7.07(s,10H),6.89-6.76(m,2H),5.51-5.46(m,1H),5.46-5.39(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.70-4.57(m,1H),4.00-3.88(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.60-3.46(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.15-3.02(m,2H),2.92-2.71(m,4H),2.25-2.10(m,3H),2.01-1.84(m,4H)。HRMS计算值：C26H27NO4(M+H)+418.2018,实测值：418.2018。
实施例182.2-(2-((4-(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例165所述的方法从2-(2-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-D)和(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(CAS#1072946-44-1)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+5μLTFA)δppm8.76-8.67(m,1H),8.40-8.14(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.29-7.19(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.29(br.s.,2H),4.17(q,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,2H)。HRMS计算值：C21H19FN2O3(M+H)+367.1458,实测值：367.1452。
实施例183.(±)-2-(2-(1-(3'-(氨基甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例165所述的方法从(±)-2-(2-(1-(3-氯苯基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-C)和(3-(氨基甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(CAS#1072946-44-1)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm＝7.60(s,1H),7.56(dt,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.35-7.32(m,1H),7.17(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),7.07(dt,J＝1.7,7.9Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.47(q,J＝6.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.69-3.66(m,J＝4.2Hz,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。HRMS计算值：C23H22FNO3(M+H)+380.1662,实测值：380.1656。
实施例184.(S)-2-(2-((4-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)苯基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例165所述的方法从2-(2-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-D)和(S)-(2-甲氧基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体88)制备，所不同的是用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.61-8.54(m,1H),8.20-8.18(m,1H),8.14-8.08(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.83-6.76(m,1H),5.17(s,2H),4.13-4.01(m,1H),3.51-3.38(m,4H),3.19(s,3H)。HRMS计算值：C23H24N2O4(M+H)+393.1814,实测值：393.1819。
实施例185.(S)-2-(2-((4-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)(213mg,0.586mmol)、2-(2-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体84-K)(163mg,0.469mmol)、2MK3PO4水溶液(0.703mL,1.406mmol)和S-Phos环钯配合物(15.8mg,0.023mmol)的DMF(2mL)悬浮液于110℃微波加热1小时。将反应液过滤，用水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于DCM(1mL)，然后在室温下加入4NHCl的二恶烷溶液(4mL)并搅拌3小时。加入乙腈，将反应混合物浓缩然后通过制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物的TFA盐。1HNMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm8.40(br.d,J＝3.4Hz,3H),7.94(s,1H),7.85(td,J＝1.9,6.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.29-7.20(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(dt,J＝0.9,7.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.46-4.34(m,1H),3.84-3.69(m,2H),3.66(s,2H),2.60(s,3H)。HRMS计算值：C23H24N2O4(M+H)+393.1814,实测值：393.1807。
实施例186.(S)-2-(2-((6-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例178所述的方法从2-(2-((6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体84-J)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-B)制备，所不同的是用乙腈代替DMF作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.81(d,J＝0.7Hz,1H),8.30(d,J＝4.8Hz,2H),8.06(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,3H),7.15-7.04(m,2H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(t,J＝7.0Hz,1H),5.60-5.47(m,2H),4.21(dd,J＝4.7,6.7Hz,1H),3.80-3.68(m,2H),3.51-3.33(m,2H),2.33(s,3H)。HRMS计算值：C31H29N3O6S(M+H)+572.1856,实测值：572.1810。
实施例187.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例169所述的方法从2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-A)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体24)制备，用DMF代替乙腈作为溶剂。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(s,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.53(br.s.,1H),7.47(t,J＝6.4Hz,2H),7.41(d,J＝10.1Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.22(d,J＝6.1Hz,2H),3.57(s,2H)。HRMS计算值：C22H20FNO3(M+H)+366.1505,实测值：366.1492。
实施例188.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-4-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物利用实施例185所述的方法从2-(2-((5-氯-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体84-L)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-A)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.27(s,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(s,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(dt,J＝1.0,7.7Hz,1H),5.26(s,2H),4.18(dd,J＝5.0,6.4Hz,1H),3.78-3.68(m,2H),3.51-3.33(m,2H)。HRMS计算值：C24H22F3NO5(M+H)+462.1528,实测值：462.1516。
实施例189.(±)-2-(2-((3'-(1,2-二氨基-2-氧代乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)(0.1g,0.209mmol)和(±)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙酰胺(CAS#1105679-26-2)(0.072g,0.314mmol)的MeCN(1ml)溶液。然后加入K3PO4(2M水溶液,0.523mL,1.046mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(7.66mg,10.46μmol)，将小瓶密封并于140℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温并用1NHCl溶液酸化至pH～3。将有机层过滤并向滤液中加入0.5mL1NLiOH水溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。将有机层过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.85(t,J＝1.64Hz,1H)7.77-7.81(m,2H)7.60-7.64(m,1H)7.54-7.59(m,1H)7.46-7.52(m,3H)7.20-7.26(m,2H)7.02(d,J＝7.83Hz,1H)6.92(td,J＝7.45,0.88Hz,1H)5.21(s,2H)5.04(s,1H)3.69(s,2H)。HRMS计算值：C23H22N2O4(M+H)+391.1658,实测值：391.1656。
实施例190.以下化合物采用与实施例189中所述类似的方法，用实施例101-B的硼酸酯和适宜的芳基溴化物制备。
实施例191.2-(2-((3'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-A)(100mg,0.298mmol)和(3-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸(CAS#775351-30-9)(85mg,0.448mmol)的MeCN(1mL)溶液。然后加入2Maq.K3PO4(0.746mL,1.492mmol)和Xphos环钯配合物(11.02mg,0.015mmol)，将小瓶密封并于140℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，将有机层过滤。向滤液中加入0.5mL1NLiOH水溶液并搅拌过夜。加入TFA直至pH～5。将粗产物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.34(t,J＝1.64Hz,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)7.88-7.93(m,1H)7.85(s,1H)7.64-7.71(m,2H)7.51(d,J＝5.05Hz,2H)7.20-7.28(m,2H)7.05(d,J＝8.08Hz,1H)6.89-6.95(m,1H)5.22(s,2H)3.69(s,2H)。HRMS计算值：C22H18N4O3(M+H)+387.1457,实测值：387.1456。
实施例192
实施例192-A.2-(2-((3'-(N-(叔丁氧羰基)甲脒基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向微波小瓶中加入2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)(0.1g,0.209mmol)和((3-溴苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体28-A)(0.094g,0.314mmol)的MeCN(2mL)溶液。然后加入K3PO4(2M水溶液,0.523ml,1.046mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(7.66mg,10.46μmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，用1NHCl溶液酸化至pH～3。将有机层过滤并通过制备型HPLC纯化(方法A)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z475.2(M+H)。
实施例192-B.2-(2-((3'-甲脒基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((3'-(N-(叔丁氧羰基)甲脒基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(20mg,0.042mmol)的DCM(1mL)和TFA(1mL)溶液室温搅拌60分钟。将混合物浓缩并将残余物溶于2mLMeOH和0.5mL1NLiOH水溶液。将混合物搅拌过夜。加入TFA调节至pH～5。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.11(t,J＝1.64Hz,1H)8.05(dt,J＝7.74,1.50Hz,1H)7.86(s,1H)7.76-7.80(m,1H)7.64-7.72(m,2H)7.49-7.52(m,2H)7.20-7.26(m,2H)7.02(d,J＝8.21Hz,1H)6.89-6.95(m,1H)5.23(s,2H)3.69(s,2H)。HRMS计算值：C22H20N2O3(M+H)+361.1552,实测值：361.1545。
实施例193.(S)-2-氨基-2-(3'-((2-(羧基甲基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酸
向微波小瓶中加入2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)(100mg,0.262mmol)和(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(CAS#1213908-25-8)(83mg,0.340mmol)的DMF(2mL)溶液。然后加入K3PO4(2M水溶液,0.654mL,1.308mmol)和Xphos环钯配合物(9.66mg,0.013mmol)，将小瓶密封并于140℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，用1NHCl溶液酸化至pH～5。将有机层过滤。向滤液中加入0.5mLLiOH(1M水溶液)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用HCl酸化至pH～7。将混合物过滤并将滤液通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.87(d,J＝6.44Hz,2H)7.67(dt,J＝5.53,2.61Hz,1H)7.59(d,J＝7.20Hz,1H)7.39-7.50(m,4H)7.16-7.23(m,2H)6.99(d,J＝7.96Hz,1H)6.89(t,J＝7.45Hz,1H)5.20(s,2H)4.72(s,1H)3.65(s,2H)。HRMS计算值：C23H21NO5(M+H)+392.1498,实测值：392.1487。
实施例194.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例75中所述类似的方式从(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.10(t,J＝1.64Hz,1H)8.07(s,1H)7.68(dt,J＝8.05,1.22Hz,1H)7.61-7.65(m,1H)7.41-7.49(m,2H)7.34-7.38(m,1H)7.31(d,J＝7.58Hz,1H)6.94-7.05(m,3H)5.20-5.28(m,2H)4.26(dd,J＝8.91,6.25Hz,1H)3.63-3.69(m,1H)3.51-3.58(m,1H)1.95-2.11(m,2H)1.18-1.43(m,2H)0.92-0.99(m,3H)。HRMS计算值：C25H26FNO3(M+H)+408.1975,实测值：408.1995。
实施例195
实施例195-A.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向微波小瓶中加入2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)(0.15g,0.314mmol)和(R)-1-(3-溴-2-氟苯基)丁-1-胺盐酸盐(CAS#1213129-43-1)(0.115g,0.408mmol)的乙腈(2mL)溶液。加入K3PO4(2M水溶液,0.785ml,1.570mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(0.011g,0.016mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。将有机层过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z422.2(M+H)。
实施例195-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(65mg,0.154mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入LiOH(1M水溶液,0.463ml,0.463mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用HCl中和至pH～7并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.71(s,1H)7.38-7.53(m,5H)7.24-7.29(m,1H)7.21(dd,J＝7.45,1.64Hz,1H)7.13(td,J＝7.83,1.64Hz,1H)6.95(d,J＝7.45Hz,1H)6.86(td,J＝7.42,1.07Hz,1H)5.17(s,2H)4.35(t,J＝7.33Hz,1H)3.57(s,2H)1.86(q,J＝7.58Hz,2H)1.22-1.45(m,2H)0.92-0.98(m,3H)。HRMS计算值：C25H26FNO3(M+H)+408.1975,实测值：408.1984。
实施例196.以下化合物采用与实施例195中所述类似的方法，用实施例101-B的硼酸酯和适宜的芳基溴化物制备。
实施例197.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-((环丙基甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例94-B和94-C中所述类似的方式制备，在实施例94-B中使用(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.10(s,1H)7.62(d,J＝7.71Hz,1H)7.41(t,J＝7.71Hz,1H)7.35(s,1H)7.24(d,J＝7.71Hz,1H)7.13-7.19(m,2H)6.94(d,J＝7.71Hz,1H)6.83-6.88(m,2H)6.67(s,1H)5.10-5.15(m,1H)5.01-5.07(m,1H)4.21(dd,J＝9.03,6.13Hz,1H)3.62-3.68(m,1H)3.49-3.55(m,1H)3.03(d,J＝6.69Hz,2H)1.93-2.09(m,2H)1.07-1.39(m,3H)0.90-0.97(m,3H)0.52-0.59(m,2H)0.25-0.31(m,2H)。HRMS计算值：C29H34N2O3(M+H)+459.2642,实测值：459.2632。
实施例198
实施例198-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向一个50mL的圆底烧瓶中加入2-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体91)(0.8g,1.744mmol)和(R)-(1-(3-溴-2-氟苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体32)(0.785g,2.267mmol)的MeCN(10mL)溶液。然后加入Xphos环钯配合物(0.064g,0.087mmol)和K3PO4(2M水溶液,4.36ml,8.72mmol)并将烧瓶于70℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，将有机层分离并过滤，将滤液浓缩并通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z598.2(M+H)。
实施例198-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.167mmol)、吗啉(43.7mg,0.502mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(6.68mg,8.36μmol)和Cs2CO3(163mg,0.502mmol)在MeCN(2mL)中的悬浮液于140℃微波加热60分钟。将有机层过滤并将滤液通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z649.4(M+H)。
实施例198-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-5-吗啉代-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例77-B中所述类似的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.52(td,J＝7.52,1.77Hz,1H)7.37-7.43(m,1H)7.27-7.32(m,2H)7.19(dd,J＝7.39,1.58Hz,1H)7.14(td,J＝7.83,1.64Hz,1H)7.09(s,1H)6.99(s,1H)6.94(d,J＝7.58Hz,1H)6.86(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.13(s,2H)4.51(t,J＝7.64Hz,1H)3.83-3.88(m,4H)3.57(s,2H)3.19-3.24(m,4H)1.93-2.04(m,2H)1.23-1.45(m,2H)0.97(t,J＝7.39Hz,3H)。HRMS计算值：C29H33FN2O4(M+H)+493.2503,实测值：493.2487。
实施例199.以下化合物采用与实施例198中所述类似的方法，用实施例198-B中的适宜的胺制备。
实施例200
实施例200-A.(R)-2-(2-((3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-氟-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例198-A)(50mg,0.084mmol)、苯基硼酸(15.29mg,0.125mmol)、SPhos环钯配合物(CAS#1375325-64-6)(2.81mg,4.18μmol)在K3PO4(2M水溶液,0.125ml,0.251mmol)和MeCN(2mL)中的悬浮液于110℃微波加热60分钟。将有机层过滤并将滤液通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z640.4(M+H)。
实施例200-B.(R)-2-(2-((3-(1-氨基丁基)-2-氟-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例77-B中所述类似的方式用(R)-2-(2-((3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-氟-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.85(s,1H)7.66-7.72(m,4H)7.62(td,J＝7.58,1.77Hz,1H)7.41-7.49(m,3H)7.32-7.39(m,2H)7.13-7.23(m,2H)6.99(d,J＝7.45Hz,1H)6.88(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.22-5.30(m,2H)4.55(dd,J＝8.65,6.76Hz,1H)3.60(s,2H)1.94-2.09(m,2H)1.25-1.48(m,2H)0.95-1.02(m,3H)。HRMS计算值：C31H30FNO3(M+H)+484.2288,实测值：484.2283。
实施例201.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例84中所述类似的方式合成并在实施例84-B中使用(R)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.57-7.62(m,1H)7.40(t,J＝7.71Hz,1H)7.29(s,1H)7.24(d,J＝7.58Hz,1H)7.12-7.20(m,2H)6.94(d,J＝7.45Hz,1H)6.83-6.89(m,2H)6.71(s,1H)5.01-5.16(m,2H)4.14(dd,J＝8.27,6.76Hz,1H)3.59-3.68(m,3H)3.50-3.56(m,1H)3.39(s,3H)3.33-3.38(m,2H)1.87-2.01(m,2H)1.13-1.41(m,2H)0.89-0.98(m,3H)。HRMS计算值：C28H34N2O4(M+H)+463.2597,实测值：463.2584。
实施例202
实施例202-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-环丙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例198-A)(100mg,0.167mmol)、环丙基硼酸(28.7mg,0.334mmol)、SPhos环钯配合物(CAS#1375325-64-6)(5.62mg,8.36μmol)、Ruphos(CAS#787618-22-8)(3.90mg,8.36μmol)和Cs2CO3(163mg,0.502mmol)在二恶烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的悬浮液于110℃微波加热60分钟。将有机层过滤并将滤液通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z626.4(M+Na)。
实施例202-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-5-环丙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例77-B中所述类似的方式用(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-环丙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.59(s,1H)7.52(td,J＝7.55,1.71Hz,1H)7.38-7.43(m,1H)7.29-7.33(m,1H)7.12-7.21(m,4H)6.94(d,J＝8.08Hz,1H)6.86(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.13(s,2H)4.54(dd,J＝8.53,6.76Hz,1H)3.58(s,2H)1.94-2.06(m,3H)1.25-1.44(m,2H)0.90-1.02(m,5H)0.73-0.78(m,2H)。HRMS计算值：C28H30FNO3(M+H)+448.2288,实测值：448.2273。
实施例203.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基丁基)-2'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例200中所述类似的方式用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(CAS#761446-44-0)代替苯基硼酸进行合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.22(s,1H)7.93(d,J＝0.63Hz,1H)7.68(s,1H)7.62(s,1H)7.53(t,J＝6.38Hz,1H)7.37-7.45(m,2H)7.23-7.29(m,1H)7.20(ddd,J＝7.20,4.42,2.53Hz,2H)7.04(d,J＝7.96Hz,1H)6.89(t,J＝6.88Hz,1H)5.19(s,2H)4.17(t,J＝6.76Hz,1H)3.87(s,3H)3.56(s,2H)1.61(q,J＝7.33Hz,2H)1.21-1.42(m,2H)0.87(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值：C29H30FN3O3(M+H)+488.2349,实测值：488.2331。
实施例204
实施例204-A.2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)
将2-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体91)(100mg,0.218mmol)、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS#7175-81-7)(33.1mg,0.327mmol)、BrettPhos环钯配合物(CAS#1148148-01-9)(8.71mg,10.90μmol)和Cs2CO3(213mg,0.654mmol)在MeCN(2mL)中的悬浮液于110℃微波加热60分钟。将混合物冷却并过滤。向滤液中加入(±)-1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙胺盐酸盐(中间体33-B)(0.077g,0.283mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(7.98mg,10.90μmol)、K3PO4(2M水溶液,0.545ml,1.090mmol)。将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温；将有机层过滤并通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z553.3(M+H)。
实施例204-B.2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
标题化合物按照与实施例77-B中所述类似的方式以非对映体的混合物的形式从2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(非对映体的混合物)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.41-7.50(m,2H)7.24-7.29(m,1H)7.14-7.22(m,2H)6.96(d,J＝8.21Hz,2H)6.85-6.90(m,1H)6.80(s,1H)6.73(s,1H)5.08(s,2H)4.59-4.74(m,3H)4.06-4.17(m,1H)3.84-3.94(m,1H)3.73-3.81(m,1H)3.60-3.64(m,2H)3.16-3.26(m,2H)1.85-2.12(m,3H)1.64-1.76(m,1H)。HRMS计算值：C28H30F2N2O4(M+H)+497.2246,实测值：497.2222。
实施例205
实施例205-A.(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向微波小瓶中加入2-(2-((3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体92)(0.08g,0.171mmol)、(±)-1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙胺盐酸盐(中间体33-B)(0.061g,0.222mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(6.25mg,8.54μmol)的乙腈(2mL)溶液。加入K3PO4(2M水溶液,0.427ml,0.854mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。将有机层过滤并通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z498.3(M+H)。
实施例205-B.(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例77-B中所述类似的方式从2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.59-7.65(m,2H)7.47-7.53(m,3H)7.35-7.40(m,1H)7.21(d,J＝7.45Hz,2H)7.01(d,J＝7.96Hz,1H)6.91(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.19(s,2H)4.92-5.00(m,1H)4.89(d,J＝5.68Hz,1H)4.77(d,J＝5.68Hz,1H)4.54(s,2H)3.65(s,2H)3.41(s,3H)。HRMS计算值：C25H25F2NO4(M+H)+442.1824,实测值：442.1802。
实施例206.(±)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(环丙基甲氧基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例205中所述类似的方式从2-(2-((3-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体93)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.59(td,J＝7.64,1.77Hz,1H)7.46-7.51(m,1H)7.33-7.38(m,1H)7.19-7.25(m,3H)7.07(s,1H)6.98-7.02(m,2H)6.88-6.93(m,1H)5.15(s,2H)4.85-4.97(m,2H)4.75(d,J＝5.56Hz,1H)3.88-3.91(m,2H)3.65(s,2H)1.21-1.32(m,1H)0.58-0.64(m,2H)0.34-0.39(m,2H)。HRMS计算值：C27H27F2NO4(M+H)+468.1981,实测值：468.1961。
实施例207
实施例207-A.(±)-2-(2-((5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向(±)-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体95)(32mg,0.048mmol)的甲醇(0.6ml)溶液中加入4MHCl的二恶烷溶液(0.024ml,0.097mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物浓缩至干。然后将油状残余物溶于DCM并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用相分离短柱干燥并蒸发得到粗品标题化合物。将粗品残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)。
实施例207-B.(±)-2-(2-((5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(±)-2-(2-((5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(15mg,0.033mmol)的THF/MeOH/水5:1:1(0.5ml/0.1ml/0.1ml)溶液中加入LiOH.H2O(0.784mg,0.033mmol)。在室温下搅拌16小时后，蒸除溶剂并将化合物通过制备型HPLC纯化(WatersSunFireC18-OBD,5μm,30x100mm,洗脱剂:在12分钟内从5％至60％CH3CN的H2O水溶液,CH3CN和H2O(含0.1％TFA),流速:40mL/min)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z445.1(M+H)；Rf(DCM:MeOH8:2)＝0.56。
实施例208.以下化合物采用与实施例207中所述类似的方法，用中间体104的适宜中间体作为原料制备。
实施例209.以下化合物按照与实施例208-H类似的方式制备:
实施例210
实施例210-A.(R)-2-(2-((5-溴-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例119-A中的描述从2-(2-((3,5-二溴苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体52)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI+)m/z614.4,616.3(M+H)。
实施例210-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照实施例112-A中的描述从(R)-2-(2-((5-溴-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z550.5(M+H)。
实施例210-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例114-B中的描述从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.54(t,J＝6.44Hz,1H)7.44(s,1H)7.35(td,J＝7.52,1.64Hz,1H)7.14-7.31(m,5H)7.02(d,J＝7.96Hz,1H)6.82-6.92(m,1H)5.14(s,2H)4.34(d,J＝6.82Hz,1H)3.53(s,2H)2.38(s,3H)1.33(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值：C24H24FNO3(M+H)+394.1818,实测值：394.1824。
实施例211
实施例211-A.(R)-2-(2-((6-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物利用实施例169所述的方法从2-(2-((6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体84-J)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)制备。MS(ESI-)m/z728.5(M-H)。
实施例211-B.(R)-2-(2-((6-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将碳酸钾(101mg,3equiv)加入到(R)-2-(2-((6-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(150mg)的甲醇(4mL)溶液中并将形成的溶液搅拌过夜。加入水并真空蒸除甲醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到棕色油，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI-)m/z574.4(M-H)。
实施例211-C.(R)-2-(2-((6-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(R)-2-(2-((6-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯用1/1TFA/DCM(2mL)处理2小时，然后将其浓缩并通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J＝1.0Hz,1H),7.75–7.61(m,2H),7.57–7.35(m,3H),7.29–7.18(m,2H),7.12(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.85(m,1H),3.67(brs,2H),1.72(d,J＝6.9Hz,3H)。HRMS计算值：C24H22FN3O3(M+H)+420.1723,实测值：420.1716。
实施例212
实施例212-A.(-)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例205中所述类似的方式从(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体150)和(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33-C1)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.55–7.43(m,2H),7.34–7.25(m,2H),7.25–7.14(m,2H),7.09(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),6.89(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.80–4.67(m,2H),4.68–4.55(m,1H),4.27(qd,J＝6.8,3.7Hz,1H),4.12–3.76(m,4H),3.62(s,2H),2.15–1.94(m,2H),1.98–1.89(m,1H),1.89–1.77(m,1H)。HRMS计算值：C28H29F2NO5(M+H)+498.2092,实测值：498.2073。
实施例212-B.(+)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例205中所述类似的方式从(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体150)和(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33-C2)合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.55–7.43(m,2H),7.34–7.25(m,2H),7.25–7.14(m,2H),7.09(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),6.89(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.80–4.67(m,2H),4.68–4.55(m,1H),4.27(qd,J＝6.8,3.7Hz,1H),4.12–3.76(m,4H),3.62(s,2H),2.15–1.94(m,2H),1.98–1.89(m,1H),1.89–1.77(m,1H)。HRMS计算值：C28H29F2NO5(M+H)+498.2092,实测值：498.2070。
实施例213.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(吡啶-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体115)(58.5mg,0.091mmol)在HCl(4M的二恶烷溶液)(0.910mL,3.64mmol)中的溶液在室温下搅拌2小时。LCMS显示完全转化成所需产物。加入乙腈(2mL)和NH4OH(0.425mL,3.64mmol)。过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化(SunfireC18；10-70％ACN/H2Ow/0.1％NH4OH)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.58–8.52(m,1H),7.88(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.27(m,5H),7.25–7.06(m,4H),7.00–6.82(m,2H),5.26(d,J＝4.9Hz,2H),5.15(d,J＝3.3Hz,2H),4.73(q,J＝7.0Hz,1H),3.60(d,J＝17.0Hz,2H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H)。HRMS计算值：C29H27FN2O4(M+H)+487.2033,实测值：487.2027。
实施例214
以下化合物采用与实施例213中所述类似的方法用中间体116的适宜中间体制备。
实施例215.2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例196-F中所述类似的方式用实施例101-B的硼酸酯和芳基溴化物中间体33-C2合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.74(s,1H)7.44-7.55(m,5H)7.28-7.34(m,1H)7.16-7.22(m,2H)6.99(d,J＝7.96Hz,1H)6.89(td,J＝7.42,1.07Hz,1H)5.18(s,2H)4.62-4.78(m,3H)3.61(s,2H)。HRMS计算值：C23H21F2NO3(M+H)+398.1568,实测值：398.1530。
实施例216
以下化合物采用与实施例77-B中所述类似的方法用适宜的中间体制备。
实施例217
实施例217-A.2-(2-((3-溴-5-(吗啉代甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体59A)(2000mg,4.91mmol)和甲磺酰氯(562mg,4.91mmol)的THF(20mL)溶液在冰/水浴中冷却。滴加TEA(1.369mL,9.82mmol)。将形成的溶液升温至室温。2小时后，加入吗啉(1.283mL,14.73mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水终止反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:476.1,478.1(M+H)。
实施例217-B.2-(2-((3-(吗啉代甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-(吗啉代甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(600mg,1.259mmol)的DMF(10mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(640mg,2.52mmol)、乙酸钾(371mg,3.78mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(51.4mg,0.063mmol)并将反应液加热至110℃加热2小时。然后将反应液冷却至室温，倒入水中，用EtOAc/庚烷(50％)萃取，蒸发并用FCC纯化(0-30％EtOAc/庚烷)得到标题产物。MS(ESI+)m/z523.9(M+H)。
实施例217-C.(+)或(-)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟乙基)-2'-氟-5-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
在一个2-5mL的微波小瓶中加入2-(2-((3-(吗啉代甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(300mg,0.430mmol)、(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33-C2)(159mg,0.473mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(15.73mg,0.021mmol)的乙腈(3mL)溶液。加入K3PO4(2M水溶液,0.645ml,1.289mmol)，将小瓶密封并于110℃微波加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。将有机层过滤并通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z653.1(M+H)。
实施例217-D.(+)或(-)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-2'-氟-5-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟乙基)-2'-氟-5-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.153mmol)溶于TFA(1.180mL,15.32mmol)和DCM(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将其浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(SunfireC18；10-70％ACN/H2Ow/0.1％NH4OH)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.63(dt,J＝8.2,1.7Hz,2H),7.54–7.45(m,3H),7.31(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),7.02–6.96(m,1H),6.88(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.76–4.53(m,3H),3.81(s,2H),3.79(s,4H),3.58(s,2H),2.74–2.65(m,4H)。HRMS计算值：C28H30F2N2O4(M+H)+497.2246,实测值：497.2227。
实施例218
实施例218-A.3-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
将3-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3g,10.1mmol)、CuI(0.193g,1.01mmol)、Pd(PPh3)4(0.585g,0.506mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在-78℃下置于高真空下3分钟，然后用氮气回填。加入乙炔基三甲基硅烷(1.71mL,12.1mmol)和二异丙基胺(4.33mL,30.4mmol)并将形成的混合物升温至室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到白色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.88(t,J＝1.5Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝2.1,1.5Hz,1H),3.80(s,3H),0.15(s,9H)。
实施例218-B.(3-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇
将LiBH4(0.612g,28.1mmol)在-78℃下加入到3-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(2.5g,9.37mmol)的THF(100mL)溶液中，然后加入MeOH(1.14mL,28.1mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌4.5小时。LC-MS显示反应完成。将混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl以破坏过量的LiBH4。然后将混合物用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到无色油状所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.36–7.17(m,3H),4.56(s,2H),0.18(s,9H)。
实施例218-C.2-(2-((3-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将DIAD(1.88mL,9.65mmol)在0℃下滴加到(3-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇(1.92g,8.04mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(2.01g,9.65mmol)和PPh3(2.53g,9.65mmol)的THF(100mL)溶液中。将形成的黄色溶液升温至室温然后搅拌2小时。加入饱和NH4Cl并将混合物用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到黄色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.42–7.30(m,3H),7.24–7.09(m,2H),6.97–6.86(m,1H),6.83(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),4.97(d,J＝0.9Hz,2H),3.52(s,2H),1.34(s,9H),0.19(s,9H)。
实施例218-D.2-(2-((3-氯-5-乙炔基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将K2CO3(0.966g,6.99mmol)在室温下加入到2-(2-((3-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3g,6.99mmol)的甲醇(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-50％)得到白色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.39(m,3H),7.24–7.09(m,2H),6.95–6.87(m,1H),6.87–6.80(m,1H),4.98(s,2H),3.52(s,2H),3.14(s,1H),1.34(s,9H)。
实施例218-E.2-(2-((3-氯-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3-氯-5-乙炔基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(300mg,0.841mmol)、3-碘-1-甲基-1H-吡唑(350mg,1.68mmol)、CuI(16.0mg,0.084mmol)和Pd(PPh3)4(48.6mg,0.042mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在-78℃下置于高真空下3分钟，然后用氮气回填。加入二异丙基乙基胺(0.359mL,2.52mmol)并将形成的混合物升温至室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和1NHCl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-60％)得到白色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.59–7.47(m,3H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.20(m,2H),7.05–6.91(m,2H),6.50(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.96(d,J＝0.7Hz,3H),3.63(s,2H),1.44(d,J＝0.7Hz,9H)。
实施例218-F.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3-氯-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(360mg,0.824mmol)、(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(331mg,0.906mmol)和第一代S-Phos环钯化合物(27.7mg,0.041mmol)的混合物置于高真空下并用氮气回填。加入DMF(5mL)，然后加入K3PO4(2M)(1.24ml,2.47mmol)。将反应混合物于110℃微波加热1小时，然后在EtOAc和饱和NH4Cl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-60％)得到黄色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.67(s,2H),7.42(d,J＝2.2Hz,6H),7.08–6.94(m,2H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),5.18(s,2H),3.95(s,3H),3.63(s,3H),1.37(s,9H),1.24(s,9H)。
实施例218-G.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将TFA(0.5mL,6.49mmol)在室温下加入到(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(80mg,0.125mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(CH3CN-水(0.1％NH4OH)得到白色固体状所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,3H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,3H),7.03(d,J＝1.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.1Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),5.23(s,2H),4.38(d,J＝6.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。HRMS计算值：C29H26FN3O3(M+H)+484.2036,实测值：484.1997。
实施例218-H.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(150mg,0.234mmol)的甲醇(10mL)溶液在1大气压的H2下以1mL/min通过H-Cube1小时，用Pd/C(10％)作为催化剂。将得到的溶液浓缩得到所需产物。MS(ESI+)m/z644.6(M+1)。
实施例218-I.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物采用与实施例216所述类似的方法用(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.67(dt,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.53-7.37(m,3H),7.36-7.10(m,5H),7.01-6.82(m,2H),6.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.72(q,J＝6.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.58(s,2H),3.06-2.90(m,4H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H)。HRMS计算值：C29H30FN3O3(M+H)+488.2340,实测值：488.2319。
实施例219
实施例219-A.2-(2-((7-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(CAS#63969-83-5)(150mg,0.842mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(214mg,1.010mmol)的DCM(4ml)溶液中在室温下加入7-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(230mg,0.926mmol)(CAS#114744-51-3)。将反应混合物室温搅拌6小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(53.5mg,0.25mmol)并将反应混合物搅拌60小时，然后加入水终止反应。将有机相用DCM萃取两次，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯100:0至70:30)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z:374.1,376.1(M+H)。
实施例219-B.(R)-2-(2-((7-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体130-D的描述用2-(2-((7-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI+)m/z:533.3(M+H)。
实施例219-C.(R)-2-(2-((7-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照实施例77B中的描述用(R)-2-(2-((7-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z:433.2(M+H)。
实施例219-D.(R)-2-(2-((7-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((7-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(45mg,0.104mmol)的CH3CN(2ml)溶液中加入LiOH(1M,0.468ml,0.468mmol)。将反应混合物室温搅拌16小时。将有机层过滤并浓缩，然后将残余物用制备型HPLC纯化方法B纯化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.32(tdd,J＝8.1,8.1,6.2,1.8Hz,2H),7.20-7.06(m,5H),7.02-6.98(m,1H),6.66-6.58(m,2H),4.68-4.49(m,3H),3.61-3.43(m,4H),2.86(q,J＝5.3,5.3,4.4Hz,2H),2.06(tt,J＝10.3,10.3,6.0,6.0Hz,2H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H)。HRMS计算值：C26H27FN2O2(M+H)+419.2135,实测值：419.2132。
实施例220
实施例220-A.2-(2-(((3-溴苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(538mg,2.54mmol)在室温下加入到3-溴-N-甲基苯胺(236mg,1.27mmol)和2-(2-甲酰基苯基)乙酸甲酯(226mg,1.27mmol)的DCE(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，LC-MS显示约50％转化。将反应混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-30％)得到所需产物。MS(ESI+)m/z348.1,350.1(M+1)。
实施例220-B.(R)-2-(2-(((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(((3-溴苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(114mg,0.327mmol)、(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(143mg,0.393mmol)、K3PO4(0.491mL,0.982mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(13.37mg,0.016mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物于110℃微波加热1小时。将形成的混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc-庚烷0-30％)得到所需产物。MS(ESI+)m/z507.5(M+1)。
实施例220-C.(R)-2-(2-(((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将TFA(1mL,12.98mmol)在室温下加入到(R)-2-(2-(((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(159mg,0.314mmol)的DCM(3mL)溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩。将残余物溶于CH3CN并将溶液通过HCO3 -SCX短柱以除去任何残留的TFA。将滤液浓缩并将残余物直接用于下一步反应。MS(ESI+)m/z407.3(M+1)。
实施例220-D.(R)-2-(2-(((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸
将LiOH(1ml,1.000mmol)加入到(R)-2-(2-(((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(128mg,0.314mmol)的乙腈(2mL)溶液中并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤液上样到反相HPLC上以通过反相HPLC纯化(CH3CN-水(0.1％NH4OH)10-60％)得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.36(dtd,J＝11.8,7.3,1.8Hz,2H),7.28–6.99(m,6H),6.90–6.67(m,3H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),4.54(q,J＝6.8Hz,1H),3.56(s,2H),3.09(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)。HRMS计算值：C24H25FN2O2(M+H)+393.1978,实测值：393.1967。
实施例221.a)(R)-2-(2-((5-氨基-3'-(1-氨基乙基)-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸和b)2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2',4-二氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(非对映体的混合物)
标题化合物以与实施例154-C相同的方式合成，用(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)代替(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸。
a):1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.45(dtd,J＝22.3,7.2,6.7,1.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.23–7.11(m,3H),7.01–6.92(m,2H),6.88(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.74(m,1H),3.57(s,2H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H)。HRMS计算值：C23H22F2N2O3(M+H)+413.1677,实测值：413.1680。
b):(非对映体的混合物):1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.51(t,J＝6.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.29–7.15(m,3H),7.11–7.03(m,1H),6.99–6.81(m,3H),5.46(d,J＝7.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.43(t,J＝6.6Hz,1H),4.15–3.99(m,1H),3.77(ddd,J＝8.1,7.0,6.0Hz,1H),3.64(q,J＝7.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.19(dt,J＝12.7,6.0Hz,1H),1.84(t,J＝6.6Hz,3H),1.69–1.56(m,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,3H)。HRMS计算值：C28H30F2N2O4(M+H)+497.2252,实测值：497.2236。
实施例222.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2',6-二氟-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物以与实施例154-B相同的方式合成，用(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)代替(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.58–7.42(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(dtd,J＝18.1,7.5,2.5Hz,2H),7.02–6.78(m,4H),5.06(s,2H),4.74(t,J＝6.9Hz,1H),4.15(dt,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.89(dt,J＝8.2,6.6Hz,1H),3.77(td,J＝7.8,6.4Hz,1H),3.57(s,2H),3.37(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.21(dd,J＝13.2,7.1Hz,1H),2.16–1.83(m,3H),1.78–1.61(m,4H)。HRMS计算值：C28H30F2N2O4(M+H)+497.2240,实测值：497.2237。
实施例223
实施例223-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例150-B相同的方式用(R)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例150-A)和2-甲氧基乙胺合成。MS(ESI+)m/z609.4(M+H)。
实施例223-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52(td,J＝7.21,1.59Hz,1H)7.31(td,J＝7.49,1.77Hz,1H)7.14-7.25(m,3H)6.97-7.06(m,1H)6.87(td,J＝7.40,0.98Hz,1H)6.79(s,1H)6.61-6.71(m,2H)5.66-5.79(m,1H)5.05(s,2H)4.27-4.41(m,1H)3.54(s,2H)3.50(t,J＝5.62Hz,2H)3.28(s,3H)3.20-3.26(m,2H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C26H29FN2O4(M+H)+453.2190,实测值：453.2185。
实施例224
实施例224-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(异丁基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例150-B相同的方式用(实施例150-A)(R)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯和2-甲基丙-1-胺合成。MS(ESI+)m/z551.5(M-叔丁基)+。
实施例224-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(异丁基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52(td,J＝7.21,1.59Hz,1H)7.29(td,J＝7.49,1.77Hz,1H)7.14-7.24(m,3H)7.02(d,J＝7.95Hz,1H)6.83-6.91(m,1H)6.76(s,1H)6.65(s,2H)5.77(t,J＝5.56Hz,1H)5.04(s,2H)4.33(q,J＝6.56Hz,1H)3.55(s,2H)2.82-2.90(m,2H)1.85(dt,J＝13.36,6.71Hz,1H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)0.94(d,J＝6.60Hz,6H)HRMS计算值：C27H31FN2O3(M+H)+451.2397,实测值：451.2389。
实施例225
实施例225-A.(R)-2-(2-((3-(6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)吡啶-2-基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体91)和(R)-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体147)合成。MS(ESI+)m/z553.4,555.4(M+H)。
实施例225-B.2-(2-((3-(6-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)吡啶-2-基)-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例150-B相同的方式合成。MS(ESI+)m/z618.6(M+H)。
实施例225-C.2-(2-((3-(6-((R)-1-氨基乙基)吡啶-2-基)-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79-7.87(m,2H)7.72(d,J＝7.70Hz,1H)7.32(d,J＝7.58Hz,1H)7.16(s,1H)7.04-7.13(m,2H)6.88(d,J＝7.82Hz,1H)6.80(td,J＝7.34,0.73Hz,1H)6.69(s,1H)5.65(t,J＝5.26Hz,1H)5.06(s,2H)4.29(q,J＝6.81Hz,1H)3.98-4.08(m,1H)3.77-3.86(m,1H)3.60-3.71(m,1H)3.29-3.43(m,2H)3.08-3.26(m,2H)1.94-2.05(m,1H)1.76-1.93(m,2H)1.62(ddt,J＝11.92,8.68,6.88,6.88Hz,1H)1.46(d,J＝6.85Hz,3H)。HRMS计算值：C27H31N3O4(M-H)+460.2236,实测值：460.2232。
实施例226
实施例226-A.2-(2-((3-氯-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(0.27g,0.656mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.103ml,1.312mmol)、BrettPhos+Pd(II)(0.026g,0.033mmol)和Cs2CO3(0.641g,1.967mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物于110℃加热30分钟。补加0.050mL2,2,2-三氟乙胺并继续加热。将反应液冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。分出乙酸乙酯，干燥，浓缩并通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z374.1,376.1(M-叔丁基)+。
实施例226-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-氯-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和中间体27-B合成。MS(ESI+)m/z633.3(M+H)。
实施例226-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.53(td,J＝7.24,1.65Hz,1H)7.31(td,J＝7.46,1.71Hz,1H)7.10-7.25(m,3H)6.96-7.05(m,1H)6.75-6.93(m,4H)6.37(t,J＝6.97Hz,1H)5.06(s,2H)4.33(d,J＝6.72Hz,1H)3.96(dd,J＝9.54,6.97Hz,2H)3.53(br.s.,2H)1.31(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C25H24F4N2O3(M-H)+475.1645,实测值：475.1651。
实施例227.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例226相同的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)和(1-甲基环丙基)甲胺盐酸盐(CAS#98137-40-7)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.47-7.55(m,1H)7.29(dd,J＝7.52,1.77Hz,1H)7.15-7.24(m,3H)7.02(d,J＝7.83Hz,1H)6.88(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)6.76(s,1H)6.65-6.70(m,2H)5.69(s,1H)5.04(s,2H)4.34(d,J＝6.72Hz,1H)3.55(br.s.,2H)2.95(d,J＝5.26Hz,2H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)1.12(s,3H)0.40-0.46(m,2H)0.24-0.31(m,2H)。HRMS计算值：C28H31FN2O3(M+H)+463.2397,实测值：463.2398。
实施例228
实施例228-A.2-(2-((3-乙酰氨基-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(0.16g,0.389mmol)的叔丁醇(2.398mL)溶液中加入K3PO4(0.583mL,1.166mmol)、Pd(OAc)2(8.72mg,0.039mmol)、乙酰胺(0.046g,0.777mmol)和叔丁基BrettPhos(0.019g,0.039mmol)，将混合物脱气并用氮气净化，然后于110℃加热30分钟。将反应液用乙酸乙酯和水稀释，分出乙酸乙酯层，干燥并浓缩，然后吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-100％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z388.2,390.2(M-H)+。
实施例228-B.(R)-2-(2-((5-乙酰氨基-3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例226相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.07(s,1H)7.73(s,1H)7.65(s,1H)7.51-7.59(m,1H)7.29-7.36(m,2H)7.23-7.28(m,1H)7.16-7.22(m,2H)6.99-7.06(m,1H)6.88(td,J＝7.37,0.92Hz,1H)5.15(s,2H)4.35(d,J＝6.72Hz,1H)3.54(s,2H)2.06(s,3H)1.34(s,3H)。HRMS计算值：C25H25FN2O4(M-H)+435.1720,实测值：435.1737。
实施例229.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(N-甲基乙酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例226相同的方式合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.93(br.s.,1H)7.34(td,J＝7.40,1.71Hz,1H)7.13-7.26(m,6H)6.85-6.98(m,2H)5.21(s,2H)4.39(q,J＝6.72Hz,1H)3.67(s,2H)3.33(s,3H)1.96(s,3H)1.57(d,J＝6.72Hz,3H)。HRMS计算值：C26H27FN2O4(M-H)+449.1877,实测值：449.1896。
实施例230.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例103相同的方式从(R)-2-(2-((3’-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-2’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例150-A)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.80(d,J＝0.61Hz,1H)7.76(br.s.,1H)7.66(s,1H)7.47(s,1H)7.35-7.42(m,2H)7.10-7.26(m,4H)6.84-6.91(m,2H)5.17(s,2H)4.36(d,J＝6.60Hz,1H)3.95(s,3H)3.62(s,2H)1.50(d,J＝6.72Hz,3H)。HRMS计算值：C27H26FN3O3(M+H)+460.2036,实测值：460.2024。
实施例231
实施例231-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体58-C)和中间体27-B合成。MS(ESI+)m/z632.3(M-H)。
实施例231-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52-7.61(m,1H)7.37-7.44(m,1H)7.35(s,1H)7.16-7.30(m,4H)7.14(s,1H)7.01(d,J＝7.95Hz,1H)6.89(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.18(s,2H)4.83(q,J＝8.93Hz,2H)4.35(d,J＝6.60Hz,1H)3.55(s,2H)1.34(d,J＝6.72Hz,3H)。HRMS计算值：C25H23F4NO4(M+H)+478.1641,实测值：478.1631。
实施例231-E.2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体150)和(S)-2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙醇盐酸盐(CAS#1391506-22-1)合成。MS(ESI+)m/z552.5(M+H)。
实施例231-F.2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55(t,J＝6.42Hz,1H)7.38(td,J＝7.49,1.53Hz,1H)7.15-7.29(m,4H)6.96-7.09(m,3H)6.84-6.93(m,1H)5.15(s,2H)4.12-4.28(m,2H)3.94-4.06(m,2H)3.75-3.83(m,1H)3.64-3.72(m,1H)3.53-3.60(m,2H)3.46(d,J＝7.46Hz,2H)3.37(dd,J＝10.45,7.52Hz,1H)1.94-2.08(m,1H)1.77-1.94(m,2H)1.62-1.74(m,1H)。HRMS计算值：C28H30FNO6(M+H)+496.2135,实测值：496.2124。
实施例232.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114相同的方式从(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体150)和(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(CAS#1253792-97-0)合成，在偶联步骤中用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.51-7.60(m,1H)7.38(td,J＝7.55,1.65Hz,1H)7.15-7.29(m,4H)7.05(s,1H)6.96-7.03(m,2H)6.83-6.92(m,1H)5.15(s,2H)4.35(q,J＝6.60Hz,1H)4.12-4.22(m,1H)3.92-4.07(m,2H)3.75-3.83(m,1H)3.64-3.73(m,1H)3.55(s,2H)1.95-2.06(m,1H)1.77-1.94(m,2H)1.62-1.75(m,1H)1.33(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C28H30FNO5(M+H)+480.2186,实测值：480.2166。
实施例233.2-(2-((3'-((S)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例232相同的方式用(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(CAS#1313593-59-7)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49-7.61(m,1H)7.38(td,J＝7.55,1.65Hz,1H)7.14-7.29(m,4H)7.06(s,1H)7.01(s,2H)6.88(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.15(s,2H)4.35(q,J＝6.60Hz,1H)4.11-4.22(m,1H)3.93-4.08(m,2H)3.74-3.86(m,1H)3.68(td,J＝7.70,6.24Hz,1H)3.54(s,2H)1.93-2.06(m,1H)1.76-1.93(m,2H)1.60-1.75(m,1H)1.33(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C28H30FNO5(M+H)+480.2186,实测值：480.2163。
实施例234
实施例234-A.(R)-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从(R)-2-(2-((3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体150)和3-氯-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(中间体148)合成。在偶联步骤中用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物。MS(ESI+)m/z622.5(M+H)。
实施例234-B.(R)-2-(2-((3'-(氨基甲基)-2'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2'-氟-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.35-7.52(m,2H)7.14-7.28(m,4H)7.05(s,1H)6.96-7.02(m,2H)6.87(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.16(s,2H)4.17(qd,J＝6.70,3.97Hz,1H)3.93-4.06(m,2H)3.83(s,2H)3.76-3.81(m,1H)3.64-3.72(m,1H)3.54(s,2H)1.94-2.06(m,1H)1.77-1.94(m,2H)1.62-1.75(m,1H)。HRMS计算值：C27H28FNO5(M+H)+466.2030,实测值：466.2016。
实施例235.2-(2-((3-(6-((R)-1-氨基乙基)吡啶-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例234相同的方式用适宜的中间体合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.28(s,1H)7.79-7.94(m,2H)7.47(s,1H)7.36(d,J＝7.20Hz,1H)7.02-7.15(m,3H)6.75-6.91(m,2H)5.15(s,2H)4.32(q,J＝6.82Hz,1H)4.15-4.25(m,1H)3.98-4.12(m,2H)3.77-3.87(m,1H)3.71(td,J＝7.64,6.19Hz,1H)3.27-3.43(m,2H)1.98-2.10(m,1H)1.80-1.98(m,2H)1.66-1.78(m,1H)1.41-1.53(m,3H)。HRMS计算值：C27H30N2O5(M-H)+461.2076,实测值：461.2091。
实施例236
实施例236-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体153)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI+)m/z472.3(M-boc-叔丁基)+。
实施例236-B.2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(.3g,0.478mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％Pd-C(0.153g,0.143mmol)，将混合物脱气并置于氢气(气囊)下2小时。将反应液过滤然后浓缩，吸附到硅胶上并通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z578.5(M-叔丁基)+。
实施例236-C.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.68(s,1H)7.52(td,J＝7.55,1.65Hz,1H)7.40-7.47(m,1H)7.26-7.34(m,3H)7.10-7.22(m,2H)6.94(d,J＝7.95Hz,1H)6.86(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.16(s,2H)4.72(q,J＝6.93Hz,1H)3.81-3.91(m,2H)3.68-3.77(m,1H)3.57(s,2H)2.67-2.88(m,2H)1.98-2.09(m,1H)1.76-1.98(m,4H)1.67(d,J＝6.85Hz,3H)1.47-1.60(m,1H)。HRMS计算值：C29H32FNO4(M-H)+476.2229,实测值：476.2237。
实施例237.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(2-环戊基乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例236相同的方式合成，用环戊烷甲醛代替呋喃-2-甲醛。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50-7.59(m,1H)7.45(s,1H)7.36(td,J＝7.52,1.71Hz,1H)7.17-7.32(m,5H)7.03(d,J＝7.82Hz,1H)6.85-6.92(m,1H)5.15(s,2H)4.34(q,J＝6.48Hz,1H)3.54(s,2H)2.62-2.69(m,2H)1.70-1.82(m,3H)1.53-1.67(m,4H)1.43-1.53(m,2H)1.33(d,J＝6.60Hz,3H)1.08-1.19(m,2H)。HRMS计算值：C30H34FNO3(M+H)+476.2601,实测值：476.2609。
实施例238.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例236相同的方式合成，用2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替呋喃-2-甲醛。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.66(s,1H)7.37-7.45(m,1H)7.28-7.31(m,2H)7.15-7.22(m,3H)7.05-7.13(m,1H)6.84(t,J＝7.27Hz,1H)6.73(d,J＝8.19Hz,1H)5.13-5.37(m,2H)4.46(q,J＝6.72Hz,1H)3.46-3.81(m,2H)3.02-3.13(m,1H)2.85-3.00(m,2H)2.72-2.81(m,2H)2.24(d,J＝5.26Hz,1H)1.60-1.87(m,5H)1.44-1.51(m,3H)。HRMS计算值：C29H33FN2O3(M+H)+477.2553,实测值：477.2550。
实施例239
实施例239-A.(R)-2-(2-((5-(2-(4-苄基吗啉-2-基)乙烯基)-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-(2-(4-苄基吗啉-2-基)乙烯基)-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体155)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成；在偶联步骤中用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物。MS(ESI+)m/z737.8(M+H)。
实施例239-B.2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(吗啉-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向(R)-2-(2-((5-(2-(4-苄基吗啉-2-基)乙烯基)-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(0.1g,0.136mmol)的甲醇(2.7mL)溶液中加入1,1,2-三氯乙烷(0.014mL,0.149mmol)，然后加入Pd-C(0.037g,0.035mmol)并将混合物置于真空下，用来自气囊的氢气回填并搅拌30分钟，然后过滤并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z649.6(M+H)。
实施例239-C.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(吗啉-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(吗啉-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.39-7.46(m,2H)7.32-7.38(m,2H)7.28-7.31(m,2H)7.15-7.24(m,2H)7.02(d,J＝8.07Hz,1H)6.94(td,J＝7.40,0.98Hz,1H)4.91-5.16(m,2H)4.47(q,J＝6.72Hz,1H)3.74-3.87(m,2H)3.46-3.68(m,3H)3.16(d,J＝11.13Hz,1H)2.81-3.01(m,3H)2.69(ddd,J＝14.21,7.73,3.48Hz,2H)2.48-2.58(m,1H)1.83-1.98(m,1H)1.72(td,J＝9.72,3.91Hz,1H)1.48(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C29H33FN2O4(M-H)+491.2346,实测值：491.2334。
实施例240
实施例240-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烯基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体159)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)合成。MS(ESI+)m/z645.3(M+H)。
实施例240-B.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例240相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.51-7.58(m,1H)7.44(s,1H)7.32-7.39(m,2H)7.15-7.31(m,4H)7.02(d,J＝7.95Hz,1H)6.84-6.90(m,1H)5.16(s,2H)4.34(q,J＝6.64Hz,1H)3.52(s,2H)2.93-3.01(m,1H)2.58-2.74(m,2H)2.24(s,3H)2.10-2.19(m,2H)1.86-2.04(m,2H)1.60-1.71(m,2H)1.42-1.58(m,2H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C30H35FN2O3(M-H)+489.2553,实测值：489.2556。
实施例241
实施例241-A.2-(2-((3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例226-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)和哌啶合成。MS(ESI+)m/z416.2,418.2(M+H)。
实施例241-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和中间体27-B合成。MS(ESI+)m/z619.5(M+H)。在偶联步骤中用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物。
实施例241-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49-7.57(m,1H)7.36(td,J＝7.55,1.77Hz,1H)7.15-7.26(m,3H)6.98-7.07(m,3H)6.94(s,1H)6.88(td,J＝7.40,0.86Hz,1H)5.11(s,2H)4.36(d,J＝6.60Hz,1H)3.55(s,2H)3.16-3.24(m,4H)1.50-1.68(m,6H)1.33(d,J＝6.72Hz,3H)。HRMS计算值：C28H31FN2O3(M+H)+463.2397,实测值：463.2401。
实施例242
实施例242-A.2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)(乙基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(实施例94-A)(0.13g,0.323mmol)的DCE(1.6mL)溶液中依次加入乙酸(0.037mL,0.647mmol)和乙醛(0.036mL,0.647mmol)并在室温下搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.103g,0.485mmol)并继续在室温下搅拌。30分钟后，将反应液用DCM:水(3mL:3mL)稀释。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，将各层分离并将有机层干燥，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-40％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z430.2,432.2(M+H)。
实施例242-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环丙基甲基)(乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-氯-5-((环丙基甲基)(乙基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和中间体27-B合成。MS(ESI+)m/z633.5(M+H)。在偶联步骤中用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物。
实施例242-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)(乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((环丙基甲基)(乙基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49-7.56(m,1H)7.34(td,J＝7.46,1.71Hz,1H)7.15-7.26(m,3H)7.03(d,J＝7.83Hz,1H)6.84-6.91(m,1H)6.82(s,2H)6.71(s,1H)5.10(s,2H)4.35(d,J＝6.60Hz,1H)3.56(s,2H)3.46(q,J＝6.93Hz,2H)3.21(d,J＝6.24Hz,2H)1.32(d,J＝6.72Hz,3H)0.98-1.15(m,4H)0.42-0.52(m,2H)0.21-0.29(m,2H)。HRMS计算值：C29H33FN2O3(M-H)+475.2397,实测值：475.2404。
实施例243
实施例243-A.2-(2-((5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从中间体532-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(CAS#141091-37-4)合成。MS(ESI+)m/z357.3,359.2(M-叔丁基)+。
实施例243-B.(R)-2-(2-((3”-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2”-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯和中间体27-B合成。MS(ESI+)m/z516.4(M-Boc)+。在偶联步骤中用S-Phos环钯配合物代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物。
实施例243-C.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-环己基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例236-B相同的方式从(R)-2-(2-((3”-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2”-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。MS(ESI+)m/z462.3(M-Boc-叔丁基)+。
实施例243-D.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-环己基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例114-B相同的方式从(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-环己基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.65(s,1H)7.50(td,J＝7.55,1.65Hz,1H)7.40-7.46(m,1H)7.24-7.33(m,3H)7.19(dd,J＝7.46,1.59Hz,1H)7.14(td,J＝7.79,1.77Hz,1H)6.95(d,J＝7.34Hz,1H)6.86(td,J＝7.40,0.98Hz,1H)5.15(s,2H)4.69(q,J＝6.85Hz,1H)3.57(s,2H)2.56-2.66(m,1H)1.83-1.96(m,4H)1.77(d,J＝12.47Hz,1H)1.65(d,J＝6.85Hz,3H)1.40-1.59(m,4H)1.26-1.39(m,1H)。HRMS计算值：C29H32FNO3(M+H)+462.2444,实测值：462.2459。
实施例244.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-环戊基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例243相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50-7.60(m,1H)7.45(s,1H)7.29-7.39(m,3H)7.14-7.28(m,3H)7.04(d,J＝7.82Hz,1H)6.89(td,J＝7.37,1.04Hz,1H)5.15(s,2H)4.34(q,J＝6.85Hz,1H)2.98-3.11(m,1H)3.54(s,2H)2.00-2.12(m,2H)1.74-1.85(m,2H)1.52-1.72(m,4H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C28H30FNO3(M+H)+448.2288,实测值：448.2269。
实施例245.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例242相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.61(m,2H)7.30-7.38(m,1H)7.17-7.25(m,2H)7.04(d,J＝7.82Hz,1H)6.82-6.93(m,3H)6.78(s,1H)5.11(s,2H)4.59-4.68(m,1H)3.58(s,2H)3.28(d,J＝6.36Hz,2H)2.98(s,3H)1.52(d,J＝6.72Hz,3H)0.94-1.07(m,1H)0.40-0.48(m,2H)0.20-0.27(m,2H)。HRMS计算值：C28H31FN2O3(M+H)+463.2397,实测值：463.2398。
中间体246
中间体246-A.2-(2-((3-溴-5-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-((三苯基膦)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯氢溴酸盐(中间体152)(0.11g,0.150mmol)在EtOH(1.498ml)中的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(CAS#29943-42-8)(0.017mL,0.180mmol)和乙醇钠(0.0138g,0.195mmol)并加热至80℃，4小时后补加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3eq)并将反应液在相同的温度下搅拌过夜。此时，加入NaOH(5mg,0.125mmol)。1小时后，将反应液冷却至室温。将溶液用乙酸乙酯和水稀释并将乙酸乙酯层分离，干燥，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-50％EA:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z417.15,419.11(M-叔丁基)+。
实施例246-B.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例141-A相同的方式从2-(2-((3-溴-5-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯和中间体27-B合成。MS(ESI+)m/z632.5(M+H)。
实施例246-C.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例236相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.51-7.59(m,1H)7.47(s,1H)7.36(td,J＝7.52,1.71Hz,1H)7.16-7.29(m,5H)7.02(d,J＝8.07Hz,1H)6.84-6.91(m,1H)5.16(s,2H)4.34(d,J＝6.60Hz,1H)3.80(dd,J＝11.25,2.81Hz,2H)3.54(s,2H)3.18-3.28(m,2H)2.58(d,J＝7.09Hz,2H)1.70-1.83(m,1H)1.50(d,J＝11.13Hz,2H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)1.15-1.28(m,2H)。HRMS计算值：C29H32FNO4(M+H)+478.2394,实测值：478.2386。
实施例247.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(氮杂环丁烷-1-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例241相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.53(td,J＝7.27,1.59Hz,1H)7.29-7.37(m,1H)7.15-7.26(m,3H)7.01(d,J＝7.95Hz,1H)6.83-6.95(m,2H)6.53(s,1H)6.43(s,1H)5.09(s,2H)4.34(q,J＝6.60Hz,1H)3.84(t,J＝7.15Hz,4H)3.54(s,2H)2.31(quin,J＝7.18Hz,2H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值：C26H27FN2O3(M+H)+435.2084,实测值：435.2082。
实施例248.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例246相同的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.51-7.60(m,1H)7.46(s,1H)7.16-7.39(m,6H)7.02(d,J＝7.82Hz,1H)6.85-6.92(m,1H)5.16(s,2H)4.34(q,J＝6.68Hz,1H)3.82(dd,J＝11.37,2.81Hz,2H)3.54(s,2H)3.24(td,J＝11.65,1.90Hz,2H)2.63-2.72(m,2H)1.43-1.68(m,5H)1.27-1.36(m,3H)1.12-1.26(m,2H)。HRMS计算值：C30H34FNO4(M+H)+492.2550,实测值：492.2550。
实施例249.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯
向2-(2-((3’-((R)-1-氨基乙基)-2’-氟-5-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(实施例153)(0.055g,0.115mmol)的EtOH(1.2mL)溶液中加入硫酸(50μL)并将反应液于80℃加热。3小时后将反应液浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水稀释。分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩并吸附在硅胶上以通过FCC纯化(0-20％MeOH(含10％NH4OH):DCM)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.54(td,J＝7.15,1.83Hz,1H)7.15-7.30(m,4H)7.05(d,J＝7.58Hz,1H)6.89(td,J＝7.40,0.98Hz,1H)6.63-6.75(m,3H)5.75(t,J＝5.87Hz,1H)5.02(s,2H)4.30(q,J＝6.60Hz,1H)3.88-4.05(m,3H)3.74-3.83(m,1H)3.58-3.68(m,3H)3.05-3.18(m,2H)1.74-2.01(m,3H)1.52-1.64(m,1H)1.28(d,J＝6.60Hz,3H)0.98-1.05(m,3H)。HRMS计算值：C30H35FN2O4(M+H)+507.2659,实测值：507.2654。
实施例250
实施例250-A.(3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇
将(3-溴-5-碘苯基)甲醇(CAS#18813-08-3)(1000mg,3.2mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯配合物(CAS#42152-46-5)(80mg,0.160mmol)和甲烷亚磺酸钠(CAS#20277-69-4)(427mg,4.19mmol)在反应瓶中混合。在反应液的顶部吹氮气流5.0分钟；然后将小瓶用隔膜帽密封并通过注射器依次加入N,N-二甲基乙二胺(CAS#110-70-3)(28.2mg,0.320mmol)和DMSO(3.0mL)；将该混合物于110℃加热16小时然后冷却至室温。将反应液用乙酸乙酯/H2O稀释，用硅藻土垫过滤然后分液。将有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物。将该物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至0:100)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.18(br.s,1H)7.98-8.02(m,1H)7.86-7.92(m,1H)7.81(br.s,1H)4.80(s,2H)3.07(s,3H)。
实施例250-B.2-(2-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述用(3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.88-8.27(m,3H)7.19-7.25(m,2H)6.93-7.01(m,1H)6.86(d,J＝7.58Hz,1H)5.14(s,2H)3.61(s,2H)3.10(s,3H)1.40(s,9H)。
实施例250-C.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(105mg,0.231mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(93mg,0.254mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.519mL,1.038mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.41mg,0.012mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤并将滤液在EtOAc/H2O之间进行分配，将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z612.5(M-H)。
实施例250-D.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(80mg,0.130mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过RP-HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.27(s,1H)8.03(d,J＝9.60Hz,2H)7.63(td,J＝7.55,1.71Hz,1H)7.50-7.57(m,1H)7.35-7.42(m,1H)7.12-7.23(m,2H)6.98(d,J＝7.58Hz,1H)6.89(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.31(s,2H)4.70-4.78(m,1H)3.57(s,2H)3.21(s,3H)1.69(d,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值：C24H24FNO5S(M+H)+458.1393,实测值：458.1413。
实施例251.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例250相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.44(s,1H)8.28(t,J＝1.64Hz,1H)8.17(t,J＝1.64Hz,1H)7.97(s,1H)7.74-7.81(m,1H)7.52(t,J＝7.71Hz,1H)7.41(d,J＝7.71Hz,1H)7.15-7.23(m,2H)6.99(d,J＝7.96Hz,1H)6.90(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.30(d,J＝3.03Hz,2H)4.50(q,J＝6.91Hz,1H)3.50-3.70(m,2H)3.21(s,3H)1.68(d,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值：C24H25NO5S(M+H)+440.1487,实测值：440.1502。
实施例252.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例250相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.26(s,1H)8.03(d,J＝9.60Hz,2H)7.63(td,J＝7.58,1.64Hz,1H)7.46-7.57(m,1H)7.38(t,J＝7.77Hz,1H)7.13-7.28(m,2H)6.98(d,J＝8.08Hz,1H)6.89(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)5.30(s,2H)4.72-4.78(m,1H)3.57(s,2H)3.21(s,3H)1.69(d,J＝6.82Hz,3H)。HRMS计算值：C24H24FNO5S(M+H)+458.1393,实测值：458.1410。
实施例253
实施例253-A.(6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向6-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(CAS#33842-18-1)(1.0g,4.05mmol)的THF(25.0mL)溶液中在氮气氛下加入LiBH4(0.551g,25.31mmol)和甲醇(1.03mL,25.31mmol)。将反应液于室温搅拌3天，然后将反应液小心地用水、饱和盐水和EtOAc稀释。将各层分离并将水层用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。1HNMR(600MHz,氯仿-d2)δppm7.06(d,J＝1.65Hz,1H)6.94(d,J＝1.74Hz,1H)6.03(s,2H)4.68(s,2H)1.68(br.s.,1H)。
实施例253-B.6-溴-4-(溴甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
向(6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(860mg,3.72mmol)的溶液中于0℃下加入四溴甲烷(CAS#558-13-4)和三苯基膦。然后将反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应液浓缩，向其中加入EtOAc/H2O并分液；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品物质用快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至75:25)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)dppm6.99(d,J＝1.77Hz,1H)6.89(d,J＝1.77Hz,1H)6.04(s,2H)4.38(s,2H)。
实施例253-C.2-(2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向6-溴-4-(溴甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(1.0g,3.43mmol)和2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)(0.650g,3.12mmol)的DMF(15.0mL)溶液中于室温下加入碳酸钾(0.539g,3.90mmol)和碘化钾(CAS#7681-11-0)(51mg,0.312mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc/H2O之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物，将其通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至80:20)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.12-7.25(m,3H)6.85-7.01(m,3H)6.01(s,2H)5.01(s,2H)3.59(s,2H)1.42(s,9H)。
实施例253-D.(R)-2-(2-((6-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(117mg,0.278mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(112mg,0.305mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.555mL,1.111mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(11.33mg,0.014mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z602.4(M+Na)。
实施例253-E.(R)-2-(2-((6-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((6-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.173mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50(t,J＝6.63Hz,1H)7.28-7.38(m,1H)7.13-7.25(m,4H)7.01-7.11(m,2H)6.80-6.94(m,1H)6.13(s,2H)5.12(s,2H)4.33(q,J＝6.99Hz,1H)3.50(s.,2H)1.33(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值：C24H22FNO5(M+H)+424.1560,实测值：424.1550。
实施例254.(R)-2-(2-((6-(3-(1-氨基乙基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例253类似的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.12(s,1H)7.52-7.64(m,2H)7.40(t,J＝7.71Hz,1H)7.26(d,J＝7.71Hz,1H)7.14-7.21(m,2H)7.09(d,J＝1.64Hz,1H)6.94(d,J＝7.96Hz,1H)6.88(t,J＝7.39Hz,1H)6.06(s,2H)5.08-5.31(m,2H)4.45(d,J＝6.95Hz,1H)3.50-3.70(m,2H)1.66(d,J＝6.82Hz,3H)HRMS计算值：C24H23NO5(M+H)+406.1654,实测值：406.1647。
实施例255.(S)-2-(2-((6-(3-(1-氨基-2-羟基乙基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例253类似的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.09(s,1H)7.54-7.62(m,2H)7.41(t,J＝7.71Hz,1H)7.26(d,J＝7.70Hz,1H)7.13-7.21(m,2H)7.09(d,J＝1.77Hz,1H)6.94(d,J＝7.83Hz,1H)6.88(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)6.06(s,2H)5.10-5.24(m,2H)4.32(dd,J＝8.97,4.55Hz,1H)3.79-4.01(m,2H)3.50-3.68(m,2H)。HRMS计算值：C24H23NO6(M+H)+,422.1604,实测值：422.1589。
实施例256
实施例256-A.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-乙氧基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体57-D)(108mg,0.256mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(103mg,0.282mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.513mL,1.025mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(10.47mg,0.013mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z602.4(M+Na)。
实施例256-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.121mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6TFA盐)δppm12.17(brs.,1H)8.33(br.s.,2H)7.52-7.65(m,2H)7.35-7.45(m,1H)7.15-7.27(m,3H)7.09(s,1H)6.98-7.06(m,2H)6.83-6.95(m,1H)5.16(s,2H)4.71(br.s.,1H)4.09(q,J＝6.95Hz,2H)3.59(s,2H)1.56(d,J＝6.82Hz,3H)1.35(t,J＝7.01Hz,3H)。HRMS计算值：C25H26FNO4(M+H)+424.1924,实测值：424.1924。
实施例257.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例256类似的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.13(br.s.,1H)7.60-7.69(m,2H)7.44(t,J＝7.77Hz,1H)7.31(br.s.,1H)7.14-7.22(m,2H)7.11(s,1H)6.91-6.99(m,2H)6.87(t,J＝7.26Hz,1H)5.02-5.33(m,2H)4.44(br.s.,1H)4.13(q,J＝6.99Hz,2H)3.50-3.68(m,2H)1.65(d,J＝5.81Hz,3H)1.42(t,J＝7.01Hz,3H)。HRMS计算值：C25H27NO4(M+H)+406.2018,实测值：406.2010。
实施例258
实施例258-A.2-(2-((3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-乙氧基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(242mg,0.574mmol)(中间体57-D)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(219mg,0.862mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入KOAc(169mg,1.72mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(23.5mg,0.029mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热2小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.37(d,J＝0.63Hz,1H)7.11-7.28(m,4H)6.99(d,J＝7.58Hz,1H)6.90(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.05(s,2H)4.06(q,J＝6.99Hz,2H)3.57(s,2H)1.25-1.44(m,24H)。
实施例258-B.2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.213mmol)和(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33-C)(93mg,0.278mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.320mL,0.640mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(8.71mg,0.011mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z620.4(M+Na)。
实施例258-C.2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟乙基)-5-乙氧基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(50mg,0.084mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.43-7.55(m,2H)7.24-7.32(m,2H)7.15-7.23(m,2H)7.05(s,1H)6.95-7.01(m,2H)6.85-6.92(m,1H)5.14(s,2H)4.68-4.79(m,2H)4.56-4.67(m,1H)4.10(q,J＝6.99Hz,2H)3.62(s,2H)1.40(t,J＝7.01Hz,3H)。HRMS计算值：C25H25F2NO4(M+H)+442.1830,实测值：442.1822。
实施例259
实施例259-A.3-溴-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯甲酸甲酯
标题化合物按照中间体55的描述用3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(中间体57-B)和(1-甲基环丙基)甲醇(CAS#2746-14-7)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.62(t,J＝1.52Hz,1H)7.35(dd,J＝2.40,1.26Hz,1H)7.13(t,J＝2.08Hz,1H)3.79(s,3H)3.63(s,2H)1.10(s,3H)0.42(m,2H)0.33(m,2H)。
实施例259-B.(3-溴-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)甲醇
在氮气氛下，向3-溴-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.850g,2.84mmol)的THF(18.0mL)溶液中加入1.0M氢化铝锂的THF溶液(3.13mL,3.13mmol)并将反应液于0℃搅拌60分钟，然后缓慢滴加H2O(1.0mL)、15％NaOH溶液(1.0mL)和H2O(3.0mL)终止反应；有白色沉淀从反应液中析出；将该混合物在室温下继续搅拌1.0小时然后滤出固体。将剩余的溶液用EtOAc/H2O稀释并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.00(s,1H)6.89(s,1H)6.77(s,1H)4.56(s,2H)3.64(s,2H)1.62(br.s,1H)1.14(s,3H)0.42-0.52(m,2H)0.33-0.38(m,2H)。
实施例259-C.2-(2-((3-溴-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)甲醇和2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.11-7.24(m,3H)6.81-7.04(m,4H)5.01(s,2H)3.72(s,2H)3.60(s,2H)1.38-1.43(m,9H)1.21(s,3H)0.49-0.57(m,2H)0.37-0.45(m,2H)。
实施例259-D.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(115mg,0.249mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(100mg,0.274mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.498mL,0.997mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(10.17mg,0.012mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z642.6(M+Na)。
实施例259-E.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(80mg,0.129mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.49-7.56(m,1H)7.39-7.48(m,2H)7.27-7.34(m,1H)7.17-7.22(m,1H)7.11-7.17(m,1H)7.00(s,1H)6.91-6.98(m,2H)6.86(t,J＝6.95Hz,1H)5.14(s,2H)4.68-4.76(m,1H)3.83(s,2H)3.57(s,2H)1.67(d,J＝6.82Hz,3H)1.25(s,3H)0.52-0.65(m,2H)0.36-0.45(m,2H)。HRMS计算值：C28H30FNO4(M+H)+464.2237,实测值：464.2209。
实施例260.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.48-7.54(m,1H)7.43(d,J＝13.39Hz,2H)7.27-7.33(m,1H)7.19(d,J＝9.09Hz,1H)7.14(t,J＝7.71Hz,1H)7.00(s,1H)6.91-6.98(m,2H)6.86(t,J＝7.58Hz,1H)5.14(s,2H)4.67-4.74(m,1H)3.83(s,2H)3.57(s,2H)1.66(d,J＝6.82Hz,3H)1.25(s,3H)0.54-0.62(m,2H)0.38-0.44(m,2H)。HRMS计算值：C28H30FNO4(M+H)+464.2237,实测值：464..2207。
实施例261.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.17(s,1H)7.61-7.70(m,2H)7.44(t,J＝7.71Hz,1H)7.31(d,J＝7.58Hz,1H)7.14-7.21(m,2H)7.11(t,J＝1.89Hz,1H)6.90-6.97(m,2H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.07-5.22(m,2H)4.46(q,J＝6.95Hz,1H)3.81-3.88(m,2H)3.50-3.69(m,2H)1.67(d,J＝6.82Hz,3H)1.26(s,3H)0.54-0.63(m,2H)0.40-0.46(m,2H)。HRMS计算值：C28H31NO4(M+H)+446.2314,实测值：446.2331。
实施例262.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.50-7.56(m,1H)7.42-7.48(m,2H)7.28-7.34(m,1H)7.20(d,J＝7.45Hz,1H)7.09-7.17(m,2H)7.05(s,1H)6.94(d,J＝7.45Hz,1H)6.83-6.90(m,1H)5.16(s,2H)4.70(d,J＝5.94Hz,2H)4.49-4.79(m,1H)4.46(d,J＝5.94Hz,2H)4.13(s,2H)3.58(s,2H)1.65(d,J＝6.82Hz,3H)1.46(s,3H)。HRMS计算值：C28H30FNO5(M+H)+480.2186,实测值：480.2150。
实施例263.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.56-7.66(m,2H)7.43(t,J＝7.64Hz,1H)7.32(d,J＝7.71Hz,1H)7.12-7.22(m,3H)7.06(s,1H)6.96(d,J＝7.58Hz,1H)6.83-6.91(m,1H)5.06-5.28(m,2H)4.71(d,J＝5.94Hz,2H)4.46(d,J＝5.94Hz,2H)4.33(q,J＝6.11Hz,1H)4.15(s,2H)3.51-3.69(m,2H)1.58(d,J＝6.82Hz,3H)1.47(s,3H)。HRMS计算值：C28H31NO5(M+H)+462.2280,实测值：462.2252。
实施例264.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δppm7.54(t,J＝7.15Hz,1H)7.40-7.48(m,2H)7.28-7.35(m,1H)7.19(d,J＝6.69Hz,1H)7.15(t,J＝7.34Hz,1H)6.98-7.08(m,2H)6.94(d,J＝8.07Hz,1H)6.87(t,J＝7.43Hz,1H)5.16(s,2H)3.95-4.05(m,3H)3.70-3.80(m,1H)3.59(s,2H)3.48-3.56(m,1H)3.09-3.22(m,1H)1.91(br.s.,1H)1.73(d,J＝12.10Hz,1H)1.68(d,J＝6.88Hz,3H)1.55-1.65(m,2H)1.46-1.53(m,1H)1.29(t,J＝7.24Hz,1H)。HRMS计算值：C29H32FNO5(M+H)+494.2298,实测值：494.2315。
实施例265.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.18(s,1H)7.70(s,1H)7.65(d,J＝7.96Hz,1H)7.44(t,J＝7.64Hz,1H)7.31(d,J＝7.58Hz,1H)7.11-7.23(m,3H)6.92-6.99(m,2H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.08-5.24(m,2H)4.46(q,J＝6.91Hz,1H)3.96-4.08(m,3H)3.71-3.81(m,1H)3.50-3.68(m,3H)1.88-1.96(m,1H)1.75(d,J＝12.13Hz,1H)1.66(d,J＝6.95Hz,3H)1.45-1.64(m,4H)。HRMS计算值：C29H33NO5(M+H)+476.2392,实测值：476.2404。
实施例266.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-2'-氟-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(600MHz,甲醇-d4)δppm7.47(t,J＝7.06Hz,1H)7.35-7.40(m,2H)7.25(t,J＝7.70Hz,1H)7.17-7.22(m,2H)7.13-7.17(m,1H)7.05(s,1H)6.95(d,J＝8.25Hz,1H)6.87(t,J＝7.38Hz,1H)5.18(d,J＝2.11Hz,2H)4.45(q,J＝6.66Hz,1H)4.31(d,J＝6.79Hz,2H)3.80-3.90(m,1H)3.56(d,J＝3.48Hz,2H)3.24(d,J＝1.83Hz,2H)2.13-2.22(m,1H)2.05-2.13(m,1H)1.96-2.05(m,1H)1.82-1.91(m,1H)1.48(d,J＝6.69Hz,3H)。HRMS计算值：C28H31FN2O4(M+H)+479.2546,实测值：479.2556。
实施例267.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例259相同的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.01(s,1H)7.55-7.66(m,2H)7.44(t,J＝7.71Hz,1H)7.33(d,J＝7.58Hz,1H)7.07-7.21(m,4H)6.95(d,J＝8.21Hz,1H)6.87(t,J＝7.39Hz,1H)5.12-5.23(m,2H)4.38(q,J＝6.86Hz,1H)4.19-4.26(m,1H)4.10-4.18(m,1H)3.68-3.78(m,1H)3.50-3.64(m,2H)3.04-3.24(m,2H)2.07-2.19(m,1H)1.88-2.06(m,2H)1.71-1.84(m,1H)1.61(d,J＝6.82Hz,3H)。HRMS计算值：C28H32N2O4(M+H)+461.2636,实测值：461.2657。
实施例268
实施例268-A.2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯
向EtOH(200mL)中加入AcCl(2.0mL)。将混合物室温搅拌5分钟然后向该溶液中加入2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-A)(1.0g,2.98mmol)并将其在80℃下回流过夜。加入饱和碳酸氢盐溶液(10.0mL)然后将反应液真空浓缩以除去大部分EtOH。将残余物在EtOAc/饱和碳酸氢盐溶液之间进行分配并萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(t,J＝0.9Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.0,1.9,1.0Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.17(m,3H),7.00(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例268-B:(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯
向2-(2-((3-溴苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(100mg,0.286mmol)和(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例34-B)(114mg,0.315mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.572mL,1.14mmol)。将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(11.7mg,0.014mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z406.3(M-BOC+H)。
实施例268-C:(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯
向(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(200mg,0.396mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物在室温下搅拌数小时然后真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝100:0至90:10)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.71(d,J＝15.16Hz,2H)7.59(dd,J＝7.52,1.83Hz,2H)7.39-7.48(m,3H)7.34-7.38(m,1H)7.17-7.28(m,2H)7.04(d,J＝7.96Hz,1H)6.87-6.95(m,1H)5.17(s,2H)4.56(br.s.,1H)3.99(q,J＝7.07Hz,2H)3.79(dd,J＝10.93,4.74Hz,1H)3.64-3.68(m,1H),3.66(s,2H),1.06(t,J＝7.14Hz,3H)。HRMS计算值：C25H27NO4(M+H)+406.2018,实测值：406.2004。
实施例269
实施例269-A.2-(2-((3-烯丙基-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体53)(1.0g,2.43mmol)的DMF(10.0mL)溶液中加入烯丙基三丁基锡(CAS#24850-33-7)(0.885g,2.67mmol)。将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(CAS#14221-01-3)(140mg,0.121mmol)。将该混合物在密封的容器中于120℃加热过夜。将反应液用硅藻土垫过滤，用50wt％KF冲洗，在EtOAc/H2O之间进行分配并萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅黄色油状粗产物。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.30(s,1H)7.18-7.25(m,2H)7.10-7.14(m,2H)6.94(td,J＝7.42,1.07Hz,1H)6.88(d,J＝8.08Hz,1H)5.85-6.01(m,1H)5.11-5.14(m,1H)5.09(dq,J＝6.58,1.55Hz,1H)5.02(s,2H)3.60(s,2H)3.37(d,J＝6.82Hz,2H)1.36-1.45(m,9H)。
实施例269-B.2-(2-((3-氯-5-(3-羟基丙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((3-烯丙基-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(870mg,2.33mmol)的THF(26.0mL)溶液在氮气氛下冷却至0℃并滴加9-BBN(0.5M的THF溶液,14.0mL,7.0mmol)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物再次冷却至0℃并加入NaOH(2.0M水溶液,7.0mL,14.0mmol)和H2O2(50％水溶液,0.858mL,14.0mmol)，然后再次升温至室温。15分钟后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液和EtOAc稀释，将各层分离并将水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.18-7.25(m,3H)7.14(d,J＝8.97Hz,2H)6.91-6.97(m,1H)6.85(d,J＝8.08Hz,1H)5.04(s,2H)3.63(br.s,1H)3.59-3.62(m,4H)2.71(t,J＝7.52Hz,2H)1.77-1.95(m,2H)1.35-1.46(m,9H)。
实施例269-C.2-(2-((3-氯-5-(3-氟丙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-氯-5-(3-羟基丙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(395mg,1.010mmol)的溶液中加入全氟-1-丁烷磺酰氟(CAS#375-72-4)(611mg,2.02mmol)、二异丙基乙基胺三氢氟酸盐(CAS#131600-43-6)(287mg,1.586mmol)和二异丙基乙基胺(588mg,4.55mmol)。将该混合物密封并于45℃加热过夜。将反应液在EtOAc/H2O之间进行分配并将各层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至80:20)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.30(s,1H)7.18-7.25(m,2H)7.11-7.16(m,2H)6.94(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)6.87(d,J＝8.21Hz,1H)5.03(s,2H)4.51(t,J＝5.87Hz,1H)4.39(t,J＝5.87Hz,1H)3.60(s,2H)2.65-2.81(m,2H)1.88-2.13(m,2H)1.40(s,9H)。
实施例269-D.(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-氯-5-(3-氟丙基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.255mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(139mg,0.382mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.636mL,1.272mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入S-Phos环钯配合物(8.55mg,0.013mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1.0小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤，将滤液在乙酸乙酯/水之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z618.4(M+Na)。
实施例269-E.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(R)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2'-氟-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(120mg,0.201mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.70(s,1H)7.53(td,J＝7.58,1.77Hz,1H)7.41-7.48(m,1H)7.27-7.34(m,3H)7.10-7.22(m,2H)6.95(d,J＝7.71Hz,1H)6.86(td,J＝7.39,0.88Hz,1H)5.16(s,2H)4.72(q,J＝6.91Hz,1H)4.52(t,J＝6.00Hz,1H)4.40(t,J＝5.94Hz,1H)3.57(s,2H)2.74-2.89(m,2H)1.96-2.16(m,2H)1.67(d,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值：C26H27F2NO3(M+H)+440.2037,实测值：440.2024。
实施例270.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例269中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.65(s,1H)7.42-7.53(m,2H)7.27-7.34(m,3H)7.20(dd,J＝7.45,1.52Hz,1H)7.11-7.17(m,1H)6.95(d,J＝7.33Hz,1H)6.86(td,J＝7.45,1.01Hz,1H)5.16(s,2H)4.66(q,J＝6.78Hz,1H)4.52(t,J＝5.94Hz,1H)4.40(t,J＝5.94Hz,1H)3.54-3.61(m,2H)2.73-2.88(m,2H)1.95-2.14(m,2H)1.63(d,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值：C26H27F2NO3(M+H)+440.2037,实测值：440.1989。
实施例271.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例269中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.16(s,1H)7.91(s,1H)7.62-7.70(m,1H)7.40-7.48(m,2H)7.31(d,J＝7.71Hz,1H)7.22(s,1H)7.14-7.20(m,2H)6.97(d,J＝7.83Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.06-5.30(m,2H)4.52(t,J＝5.94Hz,1H)4.38-4.48(m,2H)3.47-3.71(m,2H)2.75-2.91(m,2H)1.95-2.17(m,2H)1.65(d,J＝6.82Hz,3H)。HRMS计算值：C26H28FNO3(M+H)+422.1831,实测值：422.1802。
实施例272.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-(3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例269中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.17(s,1H)7.92(s,1H)7.70(d,J＝8.34Hz,1H)7.40-7.54(m,2H)7.32(d,J＝7.70Hz,1H)7.09-7.26(m,3H)6.96(d,J＝7.83Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.06-5.27(m,2H)4.52(t,J＝6.00Hz,1H)4.27-4.43(m,2H)3.79-4.03(m,2H)3.48-3.68(m,2H)2.74-2.89(m,2H)1.95-2.20(m,2H)。HRMS计算值：C26H28FNO4(M+H)+438.2003,实测值：438.1974。
实施例273
实施例273-A.2-(2-((5-溴-2-甲基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物按照中间体35的描述用(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(CAS#25886-04-3)和2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS#22446-37-3)合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.45-7.52(m,2H)7.21-7.30(m,2H)6.98-7.06(m,2H)6.93(t,J＝7.45Hz,1H)5.04(s,2H)3.83(s,3H)3.66(s,2H)2.50(s,3H)。
实施例273-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例210的描述从实施例273-A合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.79(s,1H)7.39-7.48(m,2H)7.33-7.38(m,1H)7.25-7.31(m,2H)7.19-7.25(m,1H)7.12-7.18(m,1H)6.97(d,J＝8.08Hz,1H)6.84-6.91(m,1H)5.16(s,2H)4.57-4.65(m,1H)3.56(s,2H)2.42(s,3H)1.59(d,J＝6.82Hz,3H)。HRMS计算值：C24H24FNO3(M+H)+394.1818,实测值：394.1813。
实施例274.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例273中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.85(br.s.,1H)7.39-7.51(m,2H)7.25-7.37(m,3H)7.12-7.22(m,2H)6.96(d,J＝8.84Hz,1H)6.84-6.92(m,1H)5.16(s,2H)4.64-4.72(m,1H)3.57(s,2H)2.41(s,3H)1.50-1.78(m,3H)。HRMS计算值：C24H24FNO3(M+H)+394.1818,实测值：394.1829。
实施例275:(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-4-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例273中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.97(s,1H)7.49-7.53(m,1H)7.43-7.49(m,3H)7.25-7.31(m,1H)7.21(d,J＝7.58Hz,1H)7.12-7.18(m,1H)6.86-6.95(m,2H)5.26(s,2H)4.57-4.64(m,1H)3.58(s,2H)1.58(d,J＝6.82Hz,3H)。HRMS计算值：C23H21ClFNO3(M+H)+414.1272,实测值：414.1281。
实施例276.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例273中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.87(br.s.,1H)7.35-7.50(m,3H)7.22-7.29(m,1H)7.19(d,J＝7.45Hz,1H)7.06-7.16(m,2H)6.82-6.92(m,2H)5.18(s,2H)4.64-4.71(m,1H)3.94(s,3H)3.57(s,2H)1.64(d,J＝7.07Hz,3H)。HRMS计算值：C24H24FNO4(M+H)+410.1767,实测值：410.1757。
实施例277
实施例277-A.(S)-(1-(3-溴-5-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-氨基-2-(3-溴-5-氯苯基)乙醇(CAS#134417-25-9)(500mg,1.997mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(544mg,2.46mmol)和三乙胺(0.417mL,3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌数小时然后真空浓缩。将残余物在EtOAc和冷的1.0NHCl水溶液之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.44(t,J＝1.71Hz,1H)7.35(s,1H)7.20-7.29(m,1H)5.30(t,J＝3.28Hz,1H)4.70(br.s.,1H)3.70-3.93(m,2H)1.90(br.s.,1H)1.44(s,9H)。
实施例277-B.(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(实施例101-B)(181mg,0.472mmol)和(S)-(1-(3-溴-5-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(138mg,0.394mmol)的CH3CN(2.0mL)溶液与2.0MK3PO4溶液(0.69mL,1.377mmol)的混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(CAS#95464-05-4)(16.0mg,0.020mmol)并将混合物于90℃加热2.0小时，然后冷却至室温。将粗品反应混合物用硅藻土垫过滤并将滤液用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品物质通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.71-7.77(m,1H)7.54-7.60(m,3H)7.41-7.50(m,2H)7.34(s,1H)7.18-7.28(m,2H)7.04(d,J＝8.08Hz,1H)6.89-6.95(m,1H)5.17(s,2H)4.70(br.s.,1H)3.65-3.77(m,2H)3.69(s,2H)3.54(s,3H)1.43(br.s.,9H)。
实施例277-C.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-羟基乙基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(S)-2-(2-((3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(100mg,0.190mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌数小时然后真空浓缩。然后将得到的物质溶于甲醇(1.0mL)，加入2.0MLiOH溶液(0.470mL,0.939mmol)并将该混合物在油浴中于60℃加热2.0小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.01(br.s.,2H)7.37-7.69(m,5H)7.10-7.26(m,2H)6.96(d,J＝7.45Hz,1H)6.87(td,J＝7.39,1.01Hz,1H)5.16-5.23(m,2H)4.20-4.31(m,1H)3.78-3.89(m,2H)3.51-3.66(m,2H)。HRMS计算值：C23H22ClNO4(M+H)+412.1315,实测值：412.1330。
实施例278
实施例278-A.(1-(3-溴苯基)-3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS#924817-81-2)(727mg,2.202mmol)的溶液中加入全氟-1-丁烷磺酰氟(CAS#375-72-4)(1.33g,4.40mmol)、二异丙基乙基胺三氢氟酸盐(CAS#131600-43-6)(625mg,3.30mmol)和二异丙基乙基胺(1.28g,9.91mmol)。将该混合物密封并于45℃加热过夜。将反应液在EtOAc/H2O之间进行分配并将各层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.38-7.44(m,2H)7.22(d,J＝4.67Hz,2H)5.02(br.s.,1H)4.75-4.93(m,1H)4.32-4.61(m,2H)1.98-2.24(m,2H)1.42(br.s.,9H)。
实施例278-B.2-(2-((3'-(1-氨基-3-氟丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例277中的描述合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.83(br.s.,1H),8.06(br.s.,1H)7.91-8.00(m,1H)7.62(t,J＝6.51Hz,2H)7.36-7.49(m,3H)7.24-7.33(m,1H)7.04-7.18(m,2H)6.95(d,J＝8.08Hz,1H)6.81(t,J＝7.33Hz,1H)5.15(s,2H)4.22-4.66(m,3H)4.06(t,J＝7.14Hz,1H)3.38-3.42(m,1H)3.17(s,2H)2.01-2.26(m,2H)。HRMS计算值：C24H24FNO3(M+H)+394.1818,实测值：394.1808。
实施例279
实施例279-A.(R)-(1-(3-溴苯基)-3-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例278-A中的描述从(R)-(1-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸酯(中间体30-A)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.38-7.44(m,2H)7.22(d,J＝4.55Hz,2H)5.01(br.s.,1H)4.84(br.s.,1H)4.31-4.62(m,2H)2.04-2.27(m,2H)1.41(br.s.,9H)。
实施例279-B.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基-3-氟丙基)-5-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例277中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.27(s,1H)8.02(s,1H)7.71(d,J＝8.46Hz,1H)7.63(s,1H)7.49(t,J＝7.71Hz,1H)7.41(s,1H)7.35(d,J＝7.58Hz,1H)7.13-7.22(m,2H)6.96(d,J＝7.83Hz,1H)6.84-6.92(m,1H)5.08-5.28(m,2H)4.42-4.65(m,2H)4.17-4.38(m,1H)3.49-3.69(m,2H)2.26-2.65(m,2H)。HRMS计算值：C24H23ClFNO3(M+H)+428.1429,实测值：428.1413。
实施例280.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-4-环丙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例277中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.87(br.s.,1H)7.39-7.50(m,2H)7.36(d,J＝7.83Hz,1H)7.24-7.30(m,1H)7.12-7.22(m,3H)6.96(d,J＝8.34Hz,1H)6.83-6.90(m,1H)5.37(s,2H)4.63-4.73(m,1H)3.53-3.65(m,2H)1.97-2.12(m,1H)1.64(d,J＝6.95Hz,3H)0.97-1.12(m,2H)0.66-0.78(m,2H)。HRMS计算值：C26H26FNO3(M+H)+420.1975,实测值：420.1959。
实施例281
实施例281-A:3-溴-5-(2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)苯甲酸乙酯
向2,2-二氟环丙烷甲酸(CAS#847926-81-2)(149mg,1.221mmol)的溶液中加入HATU(CAS#148893-10-1)(535mg,1.408mmol)的DMF(4.0mL)溶液并将混合物室温搅拌10分钟。然后加入3-氨基-5-溴苯甲酸乙酯(CAS#690260-95-8)和二异丙基乙基胺(0.687mL,3.94mmol)并将该混合物于室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯/H2O稀释并萃取；将有机相用盐水洗涤(3X)，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z348.0350.0(M+H)。
实施例281-B.(3-溴-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)苯基)甲醇
向3-溴-5-(2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)苯甲酸乙酯(240mg,0.689mmol)的溶液中在室温下加入硼烷二甲硫醚络合物(CAS#13292-87-0)(1.0M的THF溶液,3.45mL,3.45mmol)。将该混合物于室温下搅拌1.0小时，然后回流2.0小时，然后冷却至室温。小心地滴加1.0NHCl溶液终止反应；当停止气体溢出后，将反应液用2.0NNaOH溶液碱化至pH9-10，然后在EtOAc/H2O之间进行分配并萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至50:50)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm6.79-6.90(m,1H),6.64-6.73(m,1H),6.50-6.60(m,1H),4.54-4.62(m,2H),3.27-3.41(m,1H),3.13-3.25(m,1H),2.08-2.28(m,1H),1.82-1.99(m,1H),1.66(t,J＝18.57Hz,1H),1.50(tdd,J＝11.72,11.72,7.71,4.36Hz,1H)and1.05-1.20(m,1H)。
实施例281-C.2-(2-((3-溴-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(3-溴-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)苯基)甲醇和2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)合成。MS(ESI+)m/z484.1486.2(M+H)。
实施例281-D.2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((3-溴-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(110mg,0.228mmol)和(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-B)(104mg,0.285mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入2.0MK3PO4溶液(0.570mL,1.140mmol)；将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.3mg,0.011mmol)。将反应密封并在油浴中于110℃加热1.0小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土垫过滤并将滤液在EtOAc/H2O之间进行分配并将各层分离；将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z663.3(M+Na)。
实施例281-E.2-(2-((3'-((R)-1-氨基乙基)-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(100mg,0.156mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4.0MHCl的二恶烷溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌4小时然后真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化(方法B)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.51(td,J＝7.55,1.83Hz,1H)7.39-7.46(m,1H)7.26-7.32(m,1H)7.07-7.23(m,3H)6.93(d,J＝7.96Hz,1H)6.85(td,J＝7.42,0.95Hz,1H)6.74-6.81(m,1H)6.65-6.72(m,1H)5.09(s,2H)4.72(q,J＝6.99Hz,1H)3.57(s,2H)3.25-3.36(m,2H)1.91-2.04(m,1H)1.63-1.71(m,3H)1.50(tdd,J＝11.84,11.84,7.71,4.36Hz,1H)1.15-1.26(m,1H)。HRMS计算值：C27H27F3N2O3(M+H)+485.2052,实测值：485.2071。
实施例282
实施例282-A.2-(2-((2-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照中间体55的描述从(2-溴-5-氯苯基)甲醇(CAS#60666-70-8)和2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(中间体21)合成。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.62(d,J＝2.53Hz,1H)7.49(d,J＝8.46Hz,1H)7.21-7.28(m,2H)7.17(dd,J＝8.46,2.53Hz,1H)6.97(t,J＝7.45Hz,1H)6.91(d,J＝8.08Hz,1H)5.09(s,2H)3.65(s,2H)1.42(s,9H)。
实施例282-B.2-(2-((5-氯-2-乙烯基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
向2-(2-((2-溴-5-氯苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(600mg,1.457mmol)的DMF(7.0mL)溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(CAS#7486-35-3)(485mg,1.530mmol)。将该混合物用氮气脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(CAS#14221-01-3)(113mg,0.098mmol)。将该混合物在密封容器中于120℃加热过夜。将反应液用硅藻土垫过滤，用50wt％KF冲洗，在EtOAc/H2O之间进行分配并萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅黄色油状粗产物。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至70:30)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.49(d,J＝2.20Hz,1H)7.46(d,J＝8.31Hz,1H)7.27-7.31(m,1H)7.19-7.25(m,2H)6.84-6.98(m,3H)5.66(dd,J＝17.36,1.10Hz,1H)5.37(dd,J＝10.94,1.16Hz,1H)5.06(s,2H)3.58(s,2H)1.38(s,9H)。
实施例282-C.2-(2-((5-氯-2-乙基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-((5-氯-2-乙烯基苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(142mg,0.396mmol)的1:1iPrOH/甲苯(4.0mL)溶液用氮气脱气10分钟。然后加入Cs2CO3(12.9mg,0.040mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(CAS#12112-67-3)(26.6mmol,0.040mmol)和1,3-二(二苯基膦)丙烷(CAS#6737-42-4)(16.3mg,0.040mmol)，将该混合物密封并于80℃加热过夜。将反应液用硅藻土垫过滤然后真空浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至75:25)得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.48(d,J＝2.15Hz,1H)7.22-7.29(m,3H)7.14-7.21(m,1H)6.91-6.99(m,2H)5.03(s,2H)3.59(s,2H)2.66(q,J＝7.58Hz,2H)1.38(s,9H)1.23(t,J＝7.52Hz,3H)。
实施例282-D.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-4-乙基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例277-B和277-C类似的方式合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.91(br.s.,1H)7.51(td,J＝7.55,1.71Hz,1H)7.37-7.46(m,2H)7.25-7.36(m,2H)7.11-7.22(m,2H)6.95(d,J＝7.71Hz,1H)6.84-6.90(m,1H)5.22(s,2H)4.67-4.77(m,1H)3.57(s,2H)2.78(q,J＝7.66Hz,2H)1.67(d,J＝6.95Hz,3H)1.30(t,J＝7.52Hz,3H)。HRMS计算值：C25H26FNO3(M+H)+408.1975,实测值：408.1970。
实施例283.(R)-2-(2-((3'-(1-氨基乙基)-2'-氟-4,5-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照实施例273中的描述合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.59(br.s.,1H)7.38-7.45(m,2H)7.19-7.29(m,3H)7.12-7.18(m,1H)6.98(d,J＝7.96Hz,1H)6.84-6.89(m,1H)5.15(s,2H)4.69-4.79(m,1H)3.55(s,2H)2.38(s,3H)2.32(s,3H)1.56(d,J＝5.81Hz,3H)。HRMS计算值：C25H26FNO3(M+H)+408.1975,实测值：408.1976。
实施例284
实施例284-A.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
将PdCl2(dppf)CH2Cl2复合物(83mg,0.102mmol)、乙酸钾(400mg,4.08mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(388mg,1.529mmol)、2-(2-((3-溴-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体102-A,430mg,0.964mmol)在3ml无水二恶烷中的混合物在氩气氛下于80℃搅拌12小时。将混合物冷却至25℃然后用50mlEtOAc稀释。然后将棕色的溶液用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。然后将得到的棕色残余物用环己烷(50ml)稀释。将混合物过滤并将橙色的滤液浓缩，然后在高真空下干燥得到980mg粗产物。向该粗产物(150mg,0.152mmol)和(S)-1-(3-溴苯基)-2-氟乙胺(中间体29-C,43.1mg,0.198mmol)的10mlDMF溶液中加入K3PO4(0.304mL,0.608mmol)和S-Phos(3.12mg,7.60μmol)。将反应液在微波炉中于110℃加热1小时40分钟。
将黑色的混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢盐溶液洗涤两次。将有机层萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱用IsoleraOne系统纯化(25gKP-SILBiotageSiO2柱，流动相:环己烷/EtOAc,梯度:在31:55分钟内从0％至100％，然后100％EtOAc8分钟,在254nm下收集,流速25ml/min)得到24mg无色油状的(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯。MS(ESI+)m/z505.3(M+H)。
实施例284-B.(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(24mg,0.043mmol)在0.5mlTHF和0.1mL水中的溶液中加入LiOH.H2O(4.49mg,0.107mmol)。将反应混合物于25℃搅拌12小时。将混合物浓缩至干得到棕色固体。将残余物加入2ml4MHCl/二恶烷4M(2ml)中，超声处理，然后离心并过滤。将橙色的滤液浓缩，然后溶于ACN/水并冷冻干燥过夜得到33mg米黄色粉末。将粗品物质通过超临界液相色谱在PrincetonPPU柱100A-5μm上纯化(流速100ml/min,梯度：在10分钟内从31至35％DCM-MeOH)得到(S)-2-(2-((3'-(1-氨基-2-氟乙基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸。MS(ESI+)m/z491.2(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.79(s,1H),7.76–7.60(m,2H),7.56–7.35(m,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.78(t,J＝8.5Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),4.55(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),4.45(ddd,J＝12.9,7.6,4.9Hz,1H),3.89(s,2H),3.54(s,2H),3.24(q,J＝10.2Hz,2H)。
实施例285.以下化合物按照与实施例284类似的方式合成:
实施例286
实施例286-A2-(2-((3-(氨基甲基)-5-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
在0℃下，向2-(2-((3-溴-5-氰基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(3.21g,8.47mmol)的THF(68ml)/H2O(17ml)溶液中加入六水合氯化钴(II)(3.02g,12.7mmol)。在0℃下分批加入NaBH4(1.95g,51mmol)。在0℃的冰-水中24小时后，向黑色的反应混合物中加入NaHCO3溶液和CH2Cl2(350ml)。将悬浮液用Hyflo超凝胶介质过滤并将滤液用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱在ARMENSpot上纯化(Rf,TeledyneIsco,120g)，梯度：CH2Cl2、0.2％Et3N/CH2Cl2、MeOH10％(80ml/min.)从100/0(10分钟)至90/10(10–20分钟)至0/100(20–40分钟)得到纯净的2-(2-((3-(氨基甲基)-5-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(1.333g)MS(ESI+)m/z364.1,366.1(M+NH4)。
实施例286-B.2-(2-((3-溴-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-((3-(氨基甲基)-5-溴苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(400mg,1.098mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(574mg,3.29mmol)和3A分子筛(480mg)在甲苯(9.6ml)、AcOH(1.3ml)中的混合物于90℃加热8小时，然后在室温下搅拌12小时。将溶液与分子筛分离，用甲苯稀释并蒸发。向残余物中加入新的分子筛、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(574mg,3.29mmol)和AcOH(1.5ml)并将混合物再次在Dean-Stark-分水器中加热回流5小时。将反应液真空浓缩。将残余物(660mg)溶于MeOH(10ml)并在23℃下加入NaCNBH3(414mg,6.59mmol)。将混合物于45℃加热2.25小时。将反应混合物用H2O/Na2CO3/盐水终止反应并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物(660mg,橙色油)通过快速色谱在ARMENSpot上纯化(Rf,TeledyneIsco,80g),梯度：环己烷/EtOAc(80ml/min.)从100/0(2min.)至70/30(2-20min.))得到标题化合物。MS(ESI+)m/z522.2,524.2(M+H)。
实施例286-C.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-((3-溴-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(100mg,0.191mmol)的二恶烷(3mL)/水(1mL)溶液中依次加入(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(60.1mg,0.239mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.37mg,7.66μmol)和K3PO4*H2O(110mg,0.479mmol)。将反应混合物于100℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用相分离器干燥并蒸发至干。
向粗品物质中加入4mlTHF并加入4.0eq.负载量为1.39mmol/g的SiliaMetSThiol(30mg)。将悬浮液于40℃搅拌1小时。将悬浮液过滤并将溶液蒸发至干。将粗产物通过快速色谱纯化(ISCO，12g硅胶)，用环己烷/EtOAc(30ml/min.)从100/0至80/20(30min.)梯度洗脱得到无色油状的2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(83mg,0.115mmol)。MS(ESI+)m/z649.5(M+H)。
实施例286-D.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(83mg,0.128mmol)的四氢呋喃(3mL)/水(1.500mL)溶液中加入LiOH.H2O(13.42mg,0.320mmol)。将反应混合物于23℃搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并用0.25MHCl洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用相分离器干燥并蒸发至干得到无色油状的2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(81mg)。MS(ESI+)m/z635.5(M+H)。
实施例286-E.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80mg,0.126mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入TFA(0.049mL,0.630mmol)。将反应混合物于23℃搅拌2小时。向反应液中补加TFA(0.049mL,0.630mmol)。3小时后，将溶液蒸发至干。将粗产物溶于CH2Cl2/MeOH并用超临界液相色谱纯化(条件:250x30PrincetonPPU100A5μm–流速100ml/min,说明:在10分钟内从26至35％-(MeOH/DCM))得到标题化合物。MS(ESI+)m/z535.3(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.68–7.50(m,4H),7.43(qd,J＝6.7,6.3,2.3Hz,4H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.18–7.07(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.37(q,J＝8.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.82(d,J＝14.0Hz,1H),3.66(d,J＝14.1Hz,1H),3.44(s,2H)。
实施例287-A.2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
在5℃下，向2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(3.5g,20mmol)、(5-溴-1,3-亚苯基)二甲醇(4.34g,20mmol)和三苯基膦(5.51g,21mmol)的THF(200ml)溶液中滴加DEAD(40％的甲苯溶液,9.63ml,21mmol)。移走冰浴，将浅橙色的溶液于23℃搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并用H2O/盐水终止反应。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到橙色油(20g)。将粗产物分成两份通过快速色谱在ARMENSpot上纯化(Rf,TeledyneIsco,120g)，用环己烷/EtOAc(75ml/min.)从100/0(4min.)到70/30(5-50min.)梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z382.1,384.1(M+NH4),TLC(EtOAc/环己烷＝1:2)Rf0.32(UV254nm)。
实施例287-C.3-溴-5-((2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸
向2-(2-((3-溴-5-(羟基甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(2220mg,5.96mmol)的CH3CN(35ml)溶液中加入TEMPO(65.2mg,0.417mmol)、TBAHSO4(81mg,0.238mmol)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)(22.2ml)。将混合物于35℃加热并同时加入NaClO2(80％,1.347g,11.91mmol)的H2O(6.0ml)溶液和NaOCl(4％,0.4ml)。颜色由浅黄-橙色变为红棕色。混合物再次变为黄色，将其于35℃搅拌5小时。补加1mlNaOCl。将反应混合物(浅黄色的两层混合物)冷却至室温，用水稀释并加入Na2SO3(1.6g)。然后用4NHCl(2ml)酸化至pH1-2。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在乙醚(12ml)中研磨，在超声浴中处理2分钟并过滤得到标题化合物。MS(ESI+)m/z378.9,380.9(M+H)。
实施例287-D.(S)-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
将3-溴-5-((2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸(400mg,1.055mmol)、(S)-(2-羟基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(536mg,1.477mmol)、K3PO4.H2O(729mg,3.16mmol)和PdCl2(PPh3)2(37mg,0.053mmol)在DME(4.0ml)/H2O(1.3ml)中的混合物于85℃搅拌1.75小时。将反应混合物用H2O/盐水终止反应，用4NHCl酸化(pH2)并通过Chem-elut萃取短柱用EtOAc过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱在ARMENSpot上纯化(Rf,TeledyneIsco,80g)，环己烷/[环己烷/EtOAc/AcOH＝100/100/1](75ml/min.)从100/0(5分钟)到0/100(5-25分钟–45分钟)梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z536.2(M+H)。
实施例287-E.2-(2-((3'-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
向(S)-3'-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(71mg,0.125mmol)、(S)-苯并二氢吡喃-4-胺(27.9mg,0.187mmol)和DIPEA(65.3ul,0.374mmol)的CH2Cl2(1.3ml)溶液中在23℃下加入丙基磷酸酐溶液(50％的DMF溶液,111ul,0.187mmol)。将反应混合物于23℃搅拌4小时。将反应混合物用H2O/盐水终止反应并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油。将粗产物通过快速色谱在ARMENSpot上纯化(Rf,TeledyneIsco,12g)，用环己烷/[环己烷/EtOAc＝2:1](40ml/min.)从100/0(4分钟)到0/100(4-10分钟并保持20分钟)梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z667.32(M+H)。
实施例287-F.2-(2-((3'-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
将2-(2-((3'-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(61mg,0.091mmol)和LiOH(9.8mg,0.41mmol)在THF(1.3ml)/H2O(0.45ml)中的混合物于35℃搅拌9小时。将反应混合物减压浓缩并用1NHCl(0.45ml)酸化。将形成的悬浮液用EtOAc萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z653.3(M+H)。
实施例287-G.2-(2-((3'-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
在23℃下，向2-(2-((3'-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基乙基)-5-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(57.5mg,0.088mmol)的二恶烷(0.22ml)溶液中加入HCl(4N的二恶烷溶液,0.22ml)。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶于H2O并冷冻干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z553.3(M+H),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(t,J＝1.5Hz,1H),8.00–7.89(m,2H),7.80(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.61–7.45(m,2H),7.32–7.12(m,4H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.98–6.80(m,3H),5.58(d,J＝36.2Hz,1H),5.42–5.31(m,1H),5.26(s,2H),4.45–4.23(m,3H),3.86–3.71(m,2H),3.62(s,2H),2.14(ddtt,J＝17.4,10.3,7.0,3.4Hz,2H)。
实施例288.2-(2-((3'-((甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-((甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(中间体163)(50mg,0.121mmol)在甲醇(0.37mL)和水(37μL)中的混合物中加入NaOH(1N的水溶液,728μL,0.728mmol)并将反应液在室温下搅拌72小时。将混合物用2NHCl(0.37mL,0.728mmol)中和，蒸除溶剂，将粗品混合物用甲醇稀释并通过制备型HPLC-MS(方法A)纯化。将纯化的级分冷冻干燥得到标题化合物。MS(UPLC-MS):362.2[M+H]+,723.5[2M+H]+,360.2[M-H]-,721.5[2M-H]-。Rt(HPLC,方法D):4.25分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.69(d,J＝7.75Hz,1H),7.67(d,J＝7.65Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.30(d,J＝7.45Hz,1H),7.15(d,J＝7.35Hz,1H),7.10(t,J＝7.45Hz,1H),6.93(d,J＝8.05Hz,1H),6.82(d,J＝7.25Hz,1H),5.23(s,2H),3.99(s,2H),3.45(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例289.2-(2-((3'-(氨基甲基)-6-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-6-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体165)(110mg,0.198mmol)的二恶烷(2mL)溶液中加入HCl(4N的二恶烷溶液,0.99mL,3.95mmol)并将反应混合物室温搅拌48小时。蒸除溶剂并将粗品混合物通过制备型HPLC-MS(方法A)纯化。将纯化的级分冷冻干燥得到标题化合物。MS(UPLC-MS):373.2[M+H]+,745.5[2M+H]+,371.2[M-H]-,743.4[2M-H]-。Rt(HPLC,方法D):2.99分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.9(m,2H),7.74(d,J＝7.85Hz,1H),7.62(d,J＝8.65Hz,1H),7.51(t,J＝7.70Hz,1H),7.44(d,J＝7.70Hz,1H),7.10(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(t,J＝7.35Hz,1H),5.31(s,2H),4.00(s,2H),1.90(s,2H)。
实施例290.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯(中间体167)(82mg,0.16mmol)的二恶烷(2.7mL)溶液中加入HCl(4N的二恶烷溶液,1.18mL,4.73mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后浓缩并将粗品混合物通过制备型HPLC-MS纯化(方法C)。MS(UPLC-MS):362.3[M+H]+,360.3[M-H]-。Rt(HPLC,方法B):3.36分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+1滴TFA)δppm8.22(br.s.,3H),7.83(m,2H),7.75(d,J＝7.85Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.56-7.46(m,4H),7.25(m,2H),7.10(d,J＝8.25Hz,1H),6.96(t,J＝7.55Hz,1H),5.23(s,2H),4.14(m,2H),4.01(m,1H),1.38(d,J＝7.15Hz,3H)。
实施例291.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与实施例277相同的方式合成。MS(UPLC-MS):382.2[M+H]+,763.3[2M+H]+,380.2[M-H]-,761.3[2M-H]-。Rt(HPLC,方法B):3.48分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.13-7.08(m,2H),7.93(d,J＝8.05Hz,1H),6.83(t,J＝7.45Hz,1H),5.23(s,2H),3.98(s,2H),3.42(s,2H)。
实施例292
实施例292-A.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
标题化合物按照与制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯所述相同的方法用2-(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)乙酸叔丁酯(60mg,0.141mmol)、1-(3-溴-5-甲基苯基)甲胺盐酸盐(AnichemNC2184)(66.9mg,0.283mmol)、K3PO4(2N的水溶液,0.283mL,0.566mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(7.77mg,7.07μmol)在乙腈(3mL)中制备。将粗品混合物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1):0.3。MS(UPLC-MS):418.3[M+H]+,935.5[2M+H]+,416.4[M-H]+,462.2[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.20min。
实施例292-B.2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
标题化合物按照与制备实施例291所述相同的方法用2-(2-((3'-(氨基甲基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯制备。MS(UPLC-MS):362.2[M+H]+,723.3[2M+H]+,360.1[M-H]-,721.4[2M-H]-。Rt(HPLC,方法D):3.37分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.65(d,J＝7.65Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J＝7.75Hz,1H),7.37(d,J＝7.55Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(t,J＝7.45Hz,1H),5.22(s,2H),3.92(s,2H),3.41(s,2H),2.37(s,3H)。
实施例293.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸
向2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(中间体171)(44mg,0.093mmol)的二恶烷(1.2mL)溶液中加入HCl(4N的二恶烷溶液,0.46mL,1.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌直至反应完成，然后将其浓缩并将粗品混合物通过制备型HPLC-MS(方法A)纯化。MS(UPLC-MS):376.2[M+H]+,751.4[2M+H]+,374.2[M-H]-,749.4[2M-H]-。Rt(HPLC,方法D):3.74分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.68(m,2H),7.47-7.37(m,3H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.21(s,2H),3.98(s,2H),3.36(s,2H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H,与DMSO的信号重叠),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例294
下表中的化合物按照实施例293中的描述用中间体172-179合成。
(1)在第二次Boc脱保护步骤中，将粗品混合物在CH2Cl2中研磨并滤出沉淀得到HCl盐形式的标题化合物。
实施例295
实施例295-A.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸甲酯
在氩气氛下，向2-(4-溴-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(80mg,0.148mmol)、环丙基甲基三氟硼酸钾(28.8mg,0.178mmol)、Pd(OAc)2(2mg,8.9μmol)、Ruphos(8.29mg,0.018mmol)和K2CO3(61.4mg,0.444mmol)的混合物中加入甲苯(0.750mL)和水(0.075mL)。将反应混合物于80℃下搅拌加热17小时。为使反应完全，将反应混合物用下述方法进行后处理并通过加入相同量的环丙基甲基三氟硼酸钾、Pd(OAc)2、K2CO3和溶剂重新开始反应并搅拌21小时。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤。加入水和EtOAc，将各层分离并将水层用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩。将粗品残余物用金属清除剂按照制备2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯中所述的相同方法进行处理并通过快速硅胶色谱纯化(0-20％AcOEt/环己烷)得到含有杂质2-(4-(丁-3-烯-1-基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯的标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc7:3):0.7。MS(UPLC-MS):516.3[M+H]+,533.3[M+18]+,514.5[M-H]-,560.3[M+HCOO]-。Rt(HPLC,方法E):2.97min。
实施例295-B.2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸
向含有杂质2-(4-(丁-3-烯-1-基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯的2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸甲酯(22mg,0.043mmol)在甲醇(0.4mL)和水(40μL)中的混合物中加入NaOH(1N的水溶液,213μL,0.213mmol)并将反应液室温搅拌16小时。再次加入NaOH(1N的水溶液,213μL,0.213mmol)并将混合物继续搅拌直至反应完成。将反应混合物用1NHCl水溶液酸化，加入CH2Cl2和水，将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩得到含有杂质2-(4-(丁-3-烯-1-基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸的标题化合物。MS(UPLC-MS):500.3[M-H]-,1001.5[2M-H]-,502.3[M+H]+,519.3[M+18]+,1020.6[2M+18]+。Rt(HPLC,方法D):6.20分钟。向含有杂质2-(4-(丁-3-烯-1-基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯的2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸(25mg,0.050mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(13.47mg,0.10mmol)在丙酮(970μL)和水(162μL)中的混合物中加入四氧化锇(4％的水溶液,31.7μL,4.98μmol)。将反应混合物室温搅拌22小时以使2-(4-(丁-3-烯-1-基)-2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯完全转化成相应的二醇。加入1N硫代硫酸钠水溶液(3mL)并将混合物搅拌2小时。加入水和CH2Cl2，将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取(2次)。将合并的有机萃取液干燥(相分离器)并浓缩得到含有杂质2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(3,4-二羟基丁基)苯基)乙酸的标题化合物。MS(UPLC-MS,方法D):Rt:1.47min502.2[M+H]+,1020.6[2M+18]+,500.2[M-H]-,1001.5[2M-H]-；Rt:1.08min:536.2[M+H]+,553.3[M+18]+,1088.5[2M+18]+,534.2[M-H]-,1069.6[2M-H]-。
实施例295-C.2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸
向含有杂质2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(3,4-二羟基丁基)苯基)乙酸的2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸(28mg,0.056mmol)的二恶烷(0.7mL)溶液中加入HCl(4N的二恶烷溶液,0.42mL,1.675mmol)。将反应混合物室温搅拌22小时，然后将其浓缩并将粗品混合物通过制备型HPLC-MS(方法A)纯化。将纯化的级分冷冻干燥得到白色粉末。加入CH3CN和HCl水溶液(0.5N,0.3mL)，将溶液室温搅拌15分钟，然后冷冻干燥得到HCl盐形式的标题化合物。MS(UPLC-MS):402.3[M+H]+,803.4[2M+H]+,400.3[M-H]-,446.2[M+HCOO]-,801.5[2M-H]-。Rt(HPLC,方法D):4.03分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.07(br.s.,3H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝7.75Hz,1H),7.48(d,J＝7.35Hz,1H),7.39-7.28(m,4H),6.95(d,J＝7.50Hz,1H),6.81(s,1H),6.63(d,J＝7.55Hz,1H),5.03(s,2H),3.95(s,2H),3.38(s,2H),2.31(m,2H,与DMSO信号重叠),0.78(m,1H),0.26(m,2H),0.01(m,2H)。
实施例296.2-乙酰氨基-2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸
向2-乙酰氨基-2-(2-((3'-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(中间体183)(0.07mmol)的二恶烷(1mL)溶液中加入HCl(4N的二恶烷溶液,0.52mL,2.08mmol)。将反应混合物室温搅拌14小时，然后将其浓缩并将粗品混合物通过制备型HPLC-MS(方法A)纯化。将纯化的级分冷冻干燥得到两种对映体的混合物形式的标题化合物(73％ee,通过分析型HPLC测定:ChiralcelOZ-I20um,250x4.0mm,流动相:Hept/CH2Cl2/EtOH/TFA70:25:5:0.1,流速:0.7ml/min,UV检测254nM,Rt(主要的对映体):14.15min,Rt(次要的对映体):20.90min)。MS(UPLC-MS):405.2[M+H]+,403.2[M-H]-,807.3[2M-H]-。Rt(HPLC,方法B):2.69分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.30(m,2H),7.99(d,J＝7.75Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.28(m,2H),7.02(t,J＝7.75Hz,1H),6.79(m,2H),5.64(d,J＝7.70Hz,1H),5.35(s,2H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.94(d,J＝13.7Hz,1H),1.86(s,3H)。
实施例297-A:2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)-2-(2-苯基环丙烷甲酰氨基)乙酸甲酯
2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)-2-(2-苯基环丙烷甲酰氨基)乙酸甲酯按照与中间体180相同的方法用外消旋的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酸制备。将形成的两种非对映体通过快速色谱(0-30％AcOEt/环己烷)分离。
非对映体1:MS(ESI+)m/z450.2/452.2(M+H)；TLCRf(环己烷/EtOAc8:2)＝0.29。
非对映体2:MS(ESI+)m/z450.2/452.2(M+H)；TLCRf(环己烷/EtOAc8:2)＝0.25。
实施例297-B:2-(2-((3'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-(2-苯基环丙烷甲酰氨基)乙酸
标题化合物按照与实施例296和之前的步骤类似的方式用2-(2-((3-氯苄基)氧基)苯基)-2-(2-苯基环丙烷甲酰氨基)乙酸甲酯(非对映体1)制备。MS(ESI+)m/z507.3(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.94–8.78(m,1H),8.23(s,3H),7.86(d,J＝4.7Hz,2H),7.81–7.60(m,2H),7.60–7.43(m,4H),7.41–7.09(m,8H),7.09–6.93(m,1H),5.94(dd,J＝8.1,6.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.15(s,2H),2.34–2.10(m,2H),1.36–1.06(m,2H)。
本发明的化合物具有抑制因子D的活性。表1中的数据利用生物学实施例2的试验获得。
表1.

Claims (35)

1.式(I)的化合物
或其盐，其中
A是-C(O)NH-、-C≡C-、-CH2CH2-、S(O)2N(H)-或–CHR10O-，其中碳或硫连接在包含X、Y和Z的环上；或者
A是–N(R16)CH2-或–OCH2-，其中氮或氧连接在包含X、Y和Z的环上；或者
R是羟基、氨基或C1-C4烷氧基；
R1是氢、苯基、C3-C6环烷基、酰氨基、卤代C1-C6烷基或任选地被羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的C1-C6烷基；
R1a是氢或C1-C4烷基，或CR1R1a合在一起形成羰基、亚胺或3-6元环烷基；
R1a不存在并且CR1和R11合在一起形成饱和的、不饱和的或芳香族的4、5或6元氮杂环；
T是CR2或N；
U是CR14或N；
V是CR12或N；
W是CR13或N，其中T、U、V和W中的0、1或2个是N；或者
V是N、W是S、T不存在并且U是CR14；
B是CR3或N；
X是CR6或N；
Y是CR5或N；
Z是CR7或N，其中B、X、Y和Z中的0或1个是氮；或者
X是N、B是CR3并且Y或Z之一是S或N(H)并且Y或Z中的另一个不存在；
R2是氢、C1-C4烷基或卤素；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NHR8、N(R8)2、N(R8)C(O)R9、-C(O)NHR8、-C(O)N(R8)2、OR9、S(O)2R9、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基和具有5、6、9或10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳基，其中各杂环烷基、杂芳基、苯基任选地被0、1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤素或C3-C6环烷基的取代基取代，其中各杂环烷基或杂芳基任选地进一步被0或1个苯基取代并且其中各烷基、链烯基、炔基、卤代烷基和环烷基任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C3-C6环烷基、氨基、NHR8、N(R8)2、OR9、具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基和具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基的取代基取代，该杂芳基或杂环烷基被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基的取代基取代；
R4表示0、1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4-烷基、C(O)NH2、NHC(O)C1-C4烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基和羟基C1-C4烷基的取代基；
R5是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R6是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，或者
R7是苯基或具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；它们均任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氨基或单-或二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；或者
R3与R5或R7之一合在一起形成–O(CH2)nO-基团，其中n是1或2；或者
R3和R7与它们所连接的原子合在一起形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元芳香族杂环并且其任选地被如下基团取代：C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C4烷基、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基、任选取代的S(O)2苯基，其中的苯基任选地被0、1或2个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代、或C1-C4烷氧基；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苄基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或稠合的苯并环的取代基取代，并且其中各环烷基任选地被0、1或2个独立地选自卤素或C1-C4烷基的取代基取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、被C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或稠合的苯并环的取代基取代，其中的苯并环任选地被卤素取代；
R10是氢或C1-C4烷基，或R7和R10合在一起形成–(CH2)p-基团或–O-(CH2)q-基团，其中p是2、3或4并且q是1或2；
R11是氢或C1-C4烷基；
R12是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R13是氢或卤素；
R14是氢或卤素；
R15是氢、C1-C4烷基或NHC(O)R16；并且
R16是C1-C4烷基或环丙基，它们均任选地被苯基取代；或者
R7和R16合在一起形成二价的C2-C3亚烷基。
2.式(Ia)的化合物
或其盐，其中
A是-C(O)NH-、-C≡C-、-CH2CH2-、S(O)2N(H)-或–CHR10O-，其中碳或硫连接在包含X、Y和Z的环上；或者
A是-NHCH2-或–OCH2-，其中氮或氧连接在包含X、Y和Z的环上；或者
R是羟基、氨基或C1-C4烷氧基；
R1是氢、苯基、C3-C6环烷基、酰氨基、卤代C1-C4烷基或任选地被羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代的C1-C4烷基；
R1a是氢或C1-C4烷基，或CR1R1a合在一起形成羰基(C＝O)、亚胺(C＝NH)或3-6元环烷基；
R1a不存在并且CR1和R11合在一起形成饱和的、不饱和的或芳香族的4、5或6元氮杂环；
T是CR2或N；
U是CR14或N；
V是CR12或N；
W是CR13或N，其中T、U、V和W中的0、1或2个是N；或者
V是N、W是S、T不存在并且U是CR14；
B是CR3或N；
X是CR6或N；
Y是CR5或N；
Z是CR7或N，其中B、X、Y和Z中的0或1个是氮；或者
X是N、B是CR3并且Y或Z之一是S或N(H)并且Y或Z中的另一个不存在；
R2和R14独立地选自氢和卤素；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NHR8、N(R8)2、-C(O)NHR8、OR9、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基和具有5、6、9或10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳基，其中各杂环烷基、杂芳基、苯基任选地被0、1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C3-C6环烷基的取代基取代，其中各杂环烷基或杂芳基任选地进一步被0或1个苯基取代并且其中各烷基、卤代烷基和环烷基任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C3-C6环烷基、氨基、NHR8、N(R8)2、OR9和具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基的取代基取代；
R4表示0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷基的取代基；
R5是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R6是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，或者
R7是苯基或具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；它们均任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基、氨基或单-或二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；或者
R3与R5或R7之一合在一起形成–O(CH2)nO-基团，其中n是1或2；或者
R3和R7与它们所连接的原子合在一起形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元芳香族杂环并且其任选地被如下基团取代：C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C4烷基、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基、任选取代的S(O)2苯基，其中的苯基任选地被0、1或2个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代、或C1-C4烷氧基；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C1-C4烷基任选地被C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C1-C4烷基、CH2CO2H、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、CO2C1-C4烷基、C(O)NHC1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R10是氢或C1-C4烷基，或R7和R10合在一起形成–(CH2)p-基团或–O-(CH2)q-基团，其中p是2、3或4并且q是1或2；
R11是氢或C1-C4烷基；
R12是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R13是氢或卤素；
R14是氢或卤素；并且
R15是氢或C1-C4烷基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，该化合物如式(II)所示
或其盐。
4.权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中的化合物如式(III)所示:
或其盐，其中
V是CR12，W是CR13并且Z是CR7；或者
V是N，W是CR13并且Z是CR7；或者
V是CR12，W是N并且Z是CR7；或者
V是CR12，W是CR13并且Z是N。
5.权利要求1至4任意一项所述的化合物，其中V是CR12，W是CR13并且Z是CR7。
6.权利要求1至4任意一项所述的化合物，其中V是N，W是CR13并且Z是CR7；或
7.权利要求1至4任意一项所述的化合物，其中V是CR12，W是N并且Z是CR7。
8.权利要求1至4任意一项所述的化合物，其中V是CR12，W是CR13并且Z是N。
9.权利要求1至8任意一项所述的化合物，其中A是CH2O或-C(O)NH-，其中的碳连接在包含X、Y和Z的环上。
10.权利要求1至9任意一项所述的化合物，其中A是CH2O，其中的碳连接在包含X、Y和Z的环上。
11.权利要求1至10任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或氟C1-C4烷基；并且
R1a是氢。
12.权利要求1至11任意一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、羟基甲基或氟甲基；并且
R1a是氢。
13.权利要求1至12任意一项所述的化合物，其中R11是氢。
14.权利要求1至13任意一项所述的化合物，其中R3是氢或卤素。
15.权利要求1至14任意一项所述的化合物，其中R3是氢或R3是C1-C4烷氧基或C1-C4烷基胺，它们均任选地被C3-C6环烷基或4至6元饱和的杂环所取代，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子。
16.权利要求1至15任意一项所述的化合物，其中R3是氢或R3是甲氧基、乙氧基、甲基氨基或乙基氨基，它们均任选地被三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基或具有4至6个环原子和1或2个环氮原子的饱和氮杂环取代。
17.权利要求1至16任意一项所述的化合物，其中R5是氢或卤素。
18.权利要求1至17任意一项所述的化合物，其中R6是氢或卤素。
19.权利要求1至7和9至18任意一项所述的化合物，其中Z是CR7并且R7是氢或卤素。
20.权利要求1至19任意一项所述的化合物，其中R5、R6和R7是氢。
21.权利要求1至7和9至18任意一项所述的化合物，其中Z是CR7；并且R7和R3合在一起形成–N(H)-N＝CH-，其中的碳连接在Z上。
22.权利要求1至21任意一项所述的化合物，其中R14是氢或卤素。
23.权利要求1至5或9至22任意一项所述的化合物，其中V是CR12并且R12是氢或氟。
24.权利要求1至23任意一项所述的化合物，其中R2、R5、R6、R10、R12、R13和R14是氢。
25.包含一种或多种可药用载体和治疗有效量的权利要求1-24任意一项所述的化合物的药物组合物。
26.包含治疗有效量的权利要求1-24任意一项所述的化合物和第二种治疗活性剂的组合产品、特别是药物组合产品。
27.在个体中调节补体旁路途径活性的方法，其中该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1-24任意一项所述的化合物。
28.在个体中治疗由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-24任意一项所述的化合物。
29.权利要求28所述的方法，其中的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉旁路手术或肾旁路手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
30.治疗年龄相关性黄斑变性的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的包含权利要求1-24任意一项所述的化合物的组合物。
31.治疗肾小球肾炎的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的包含权利要求1-24任意一项所述的化合物的组合物。
32.用作药物的权利要求1-24任意一项所述的化合物。
33.权利要求1-24任意一项所述的化合物在生产用于在个体中治疗由补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的药物中的用途。
34.权利要求1-24任意一项所述的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
35.权利要求1-24任意一项所述的化合物用于在个体中治疗由补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
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