AT365191B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen

Info

Publication number
AT365191B
AT365191B AT0812377A AT812377A AT365191B AT 365191 B AT365191 B AT 365191B AT 0812377 A AT0812377 A AT 0812377A AT 812377 A AT812377 A AT 812377A AT 365191 B AT365191 B AT 365191B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
dihydrospiro
sep
Prior art date
Application number
AT0812377A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA812377A (de
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Priority to AT0812377A priority Critical patent/AT365191B/de
Publication of ATA812377A publication Critical patent/ATA812377A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT365191B publication Critical patent/AT365191B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/685—Compositions containing spiro-condensed pyran compounds or derivatives thereof, as photosensitive substances

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter   1, 3-Dihydro-spiro[iso-   benzofurane]. 



   Spiro [phthalan-piperidine] der Formel 
 EMI1.1 
 in welcher   R   Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt und   R   Wasserstoff oder Benzyl ist und   Z-CH-oder-CO-darstellt,   sind von W. J. Houlihan et al. in der US-PS Nr. 3, 686, 186 beschrieben worden. Das gleiche gilt für die Naturprodukte der Formel 
 EMI1.2 
 die von Y. Inubushi et al. (Chem. and Pharm.   Bull. Japan, 12,   749 [1964]) beschrieben werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen substituierten   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofurane]   haben die allgemeine Formel 
 EMI1.3 
 in welcher
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, die Trifluoromethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die
Methylendioxygruppe darstellt ;

  
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl- gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel CH2-(CH2)n-PhR, eine Diphenylalkylgruppe der Formel (CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel (CH2)n-OCHPh2, eine
Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel   -CO(CH-)-PhR,   eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der
Formel   (CH,)-COPhR,   eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel   (CH,)n-CHOHPhR   oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen symbolisiert oder, falls 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
R die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe darstellt, auch für Wasserstoff oder
Benzyl stehen kann,
Ph Phenyl,

   m 1 oder 2 und n und n'ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,   z. B.   der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Fumarate und Maleate. 



   Die neuen substituierten   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofurane]   der allgemeinen Formel (IV) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein (a-Hydroxy-o-to]yI)-cycloazaIkanol oder dessen Äther der Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 einem Katalysator, wie Palladiumschwarz, in einem Lösungsmittel, wie   z. B.   Äthanol, Essigsäure oder Wasser, in Gegenwart einer Säure, wie z. B.

   Salzsäure oder Perchlorsäure, bei einer Temperatur 
 EMI3.1 
 
3-Dihydro-spiro [ isobenzofurancycloazalkan]R, Wasserstoff ist, kann hergestellt werden, indem man ein wie oben angegeben erhaltenes N-substituiertes   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofurancycloazalkan] der Formel   (IV) mit einem Chlorameisensäurealkyl- oder phenylester bei einer Temperatur von 25 bis 125 C während eines Zeitraums von 0, 25 bis 24 h in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Benzol, umsetzt, wobei man das entsprechende 
 EMI3.2 
 während 0, 25 bis 24 h bei einer Temperatur von 25 bis   125 C   behandelt werden kann. 



   Ein wie oben angegeben erhaltenes N-unsubstituiertes 1, 3-Dihydro-spiro [isobenzofurancycloazalkan] der Formel (IV) kann mit einem Alkanoylchlorid   oder -anhydrid, Aroylchlorid   oder -anhydrid, Aralkanoylchlorid, Alkylhalogenid, Alkenylhalogenid, Cycloalkanoylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Aroylalkylhalogenid umgesetzt werden und ergibt dann das entsprechende N-Alkanoyl, 
 EMI3.3 
 
3-dihydro-spiro [isobenzofurancycloazalkane]N-Cycloalkylalkyl-, oder   N-Aralkyl-1, 3-dihydrospiro [ isobenzofurancycloazalkanen]   (IV) reduziert werden. 



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten (a-Hydroxytolyl)- - cycloazalkanole oder deren Äther der Formel (III) können wie folgt erhalten werden :
Ein   o-Halogenobenzylalkohol   oder dessen Äther der Formel 
 EMI3.4 
 in welcher R und m die gleiche Bedeutung haben wie oben angegeben, Hal für Halogen steht und Ra Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist, wird in das Dilithiumderivat durch Behandlung mit einem Alkyllithium mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von-30 bis   100 C,   während eines Zeitraumes von 10 min bis 12 h, in einem   Lösungsmittel,   wie Äther, Hexan oder Tetrahydrofuran überführt.

   Alternativ kann ein o-Halogenobenzyläther der Formel (I), in 
 EMI3.5 
 Grignard-Reagens wird dann mit einem Cycloazalkanon der Formel 
 EMI3.6 
 worin   R,, n   und n'obige Bedeutung haben, während eines Zeitraumes von 0, 25 bis 24 h unter 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Reaktionsbedingungen, die im allgemeinen für diese Art von Reaktionen verwendet werden,   z. B.   bei einer Temperatur von-80 bis   100 C,   vorzugsweise-80 bis   20 C,   in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Hexan zur Reaktion gebracht, wobei ein   (o-Hydroxytolyl)-cyclo-   azalkanol oder dessen Äther der Formel (III) erhalten wird. 



   Das (o-Hydroxytolyl)-cycloazalkanol (III) kann auch ausgehend von einem 1, 3-Dihydro-   spiro[isobenzofuran-cycloazalkan ]-3-on der   Formel 
 EMI4.1 
 worin   R,, n,   n', R und m die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden, indem dieses   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan] -3-on   mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithium-Aluminium-Hydrid oder   Natrium-bis (2-methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid,   bei einer Temperatur von 0 bis   110 C   in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraumes von 10 min bis 24 h behandelt wird. 



   Auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren können die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weiterhin als Tranquilizer verwendet werden. Diese Wirksamkeit wurde im Mäusebeobachtungsverfahren festgestellt, einem Normtest für Antidepressiva (Psychopharmacologia, 9, 259 [1966]). So liegt   z. B.   die minimal effektive Dosis   [MED],   bei der   1, 3-Dihydro-l'-methylspiro [isobenzofuran-l, 4'-piperidin] eine   signifikante Wirkung auf das Verhalten und die Reflexdepression zusammen mit einer Muskelentspannung zeigt, bei 50 mg/kg. 



   Auf Grund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei solchen Tieren zu lindern, können die neuen Verbindungen ebenfalls als Analgetika verwendet werden. Die analgetische Eigenschaft der neuen Verbindungen wurde im   2-Phenyl-1,   4-chinon-induzierten Writhing-Test an Mäusen, einem Standard-Test 
 EMI4.2 
 salicylsäure und Propoxyphenhydrochlorid, die bekannte Analgetika sind, nur eine Inhibition von 34 bzw. 50% bei Dosen von 60 und 28 mg/kg. Diese Werte zeigen, dass die neuen Verbindungen für die Linderung von Schmerzen bei Säugetieren verwendet werden können, wenn sie in Dosen von 1 bis zirka 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können den Patienten auf jede beliebige 
 EMI4.3 
 einem essbaren Trägerstoff oder in Gelatinekapseln oder Tabletten. 



   Zur oralen Verabreichung in der Therapie können die neuen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen vermischt werden und dann in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi oder ähnlichen Präparaten verwendet werden. Diese Präparate sollten zumindestens 0,5% an Wirksubstanz enthalten, aber diese Menge kann je nach der besonderen Form verändert werden und liegt meistens zwischen 7 bis 70% des Gewichts der Dosierungseinheit. Die Menge an Wirkstoff in diesen Präparaten ist jedoch so zu bemessen, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird.

   Die bevorzugten Zusammensetzungen und Präparate mit den erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen als Wirkstoff sind so formuliert, dass eine orale Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg Wirksubstanz enthält. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 b) durch Reduktion von 1'-Acetyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on mit
Lithium-Aluminium-Hydrid nach dem Verfahren von Abschnitt A) b) erhält man farblose 
 EMI6.1 
 bis   117 C.   



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen   in  C   angegeben sind. 



   Beispiel 1 :
Eine Lösung von 2, 0 g   4-Hydroxy-4- (a-hydroxy-2-tolyl)-1-methylpiperidin,   15 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 min lang auf   110'C   erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristal- 
 EMI6.2 
    [isobenzofuran-l, 4'-- piperidin]. Schmelzpunkt   76 bis   77 C.   



   Beispiel 2 :
Durch Behandeln von   l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-4- (a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin   mit Salz- 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C. <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 21 <SEP> NO. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 6B <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 51 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 90. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   3 :   a) Durch saure Behandlung von   1-Benzyl-4-hydroxy-4-(&alpha;-hydroxy-2-tolyl)-piperidin   nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man 1'-Benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] in der Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 67 bis   68, 5 C.   b) Eine Lösung von 5, 8 g 1'-Benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 40 ml Benzol und 2, 5 ml Chlorameisensäureäthylester wird 18 h lang unter Rückfluss erhitzt und zu einem festen Rückstand eingeengt.

   Durch Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan erhält man farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1'-äthoxycarbonylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] mit einem Schmelzpunkt von 57, 5 bis 58, 5 C. c) Eine Lösung von   7,   0g 1,3-Dihydro-1'-äthoxycarbonylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 100ml Äthanol und 250 ml 20% wässerigem Kaliumhydroxyd wird 12 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, auf 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt.

   Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man farblose Kristalle von   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofuran-l, 4'-   - piperidin] mit einem Schmelzpunkt von 84 bis   85,5C.   d) Ein Gemisch aus   4,   0 g 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 6,04 g a-Chlor-p-   -fluorbutyrophenon-äthylenketal,   10 g Kaliumkarbonat und 50 ml 1-Butanol wird 65 h lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches in 50 ml Äthanol und 50 ml 3 n-Salzsäure gelöst wird. Nach 2 h wird die Lösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert.

   Durch Einengung der Benzollösung erhält man   1, 3-Dihydro-l'-   -   [3- (4-fluorbenzoyl)-propyl] spiro [isobenzofuran-l, 4'-piperidin]   in Form einer festen Substanz ; Hydrochlorid : Schmelzpunkt 215 bis   217 C.   



   Analyse : 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHFNO. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 77 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 47 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 6,40 <SEP> N <SEP> 3,46.
<tb> 
 



   Beispiel 4 :
Durch Behandlung von   1-Äthyl-4-hydroxy-4-(&alpha;-hydroxy-2-tolyl)-piperidin   mit Ameisensäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man 1,3-Dihydro-1'-äthylspiro[isobenzofuran-1,4-piperidin] in der Form eines Öls.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1, 3-Dihydro-spiro [isobenzofuranen] der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, die Trifluoromethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe darstellt ;
    R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl- gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel -CH2-(CH2)n-PhR. eine Diphenylalkylgruppe der Formel EMI7.2 (PhR),, eineAlkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH,)-PhR. eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel (CH,)-COPhR, eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel (CH,)n -CHOHPhR oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen symbolisiert oder, falls R die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe darstellt, auch für Wasserstoff oder Benzyl stehen kann, Ph Phenyl, m 1 oder 2 und n und n'ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten,
    sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, z. B. der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Furmarate und Maleate, dadurch gekennzeichnet, EMI7.3 EMI7.4 worin Ru Wasserstoff oder eine ätherbildende Gruppe bedeutet, mit einer Säure behandelt, um die Cyclisierung zum entsprechenden l, 3-Dihydrospiro- (isobenzofurancydoazalkan) der Formel (IV) zu bewirken, wobei in den oben angegebenen Formeln die Substituenten R, R, sowie m, n und n' die oben angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls bzw. erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte anschliesst :
    EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 welcher R, Wasserstoff ist, zu erhalten, c) ein erhaltenes 1, 3-Dihydrospiro-Cisobenzofurancycloazalkan) der Formel (IV), in welcher R 1 Wasserstoff darstellt, zum entsprechenden N-alkylierten oder N-acylierten Derivat alkyliert oder acyliert, EMI8.2 3-Dihydrospiro-Cisobenzofurancycloazalkan)R, eine Alkylgruppe ist, reduziert, e) ein erhaltenes 1, 3-Dihydrospiro- (isobenzofurancycloazalkan) der Formel (IV), in welcher R eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt, um die entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindungen zu erhalten, f) ein erhaltenes 1, 3-Dihydrospiro- (isobenzofurancycloazalkan) der Formel (IV), in welcher R, eine Carbonylgruppe enthält,
    zum entsprechenden N-substituierten Hydroxyderivat reduziert und gegebenenfalls erhaltene freie Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.
AT0812377A 1973-12-12 1977-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen AT365191B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0812377A AT365191B (de) 1973-12-12 1977-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/424,080 US3962259A (en) 1973-12-12 1973-12-12 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
AT988374A AT352125B (de) 1973-12-12 1974-12-11 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydro-spiro- (isobenzofuranen) und ihren salzen
AT0812377A AT365191B (de) 1973-12-12 1977-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA812377A ATA812377A (de) 1981-05-15
AT365191B true AT365191B (de) 1981-12-28

Family

ID=23681366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT988374A AT352125B (de) 1973-12-12 1974-12-11 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydro-spiro- (isobenzofuranen) und ihren salzen
AT0812377A AT365191B (de) 1973-12-12 1977-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT988374A AT352125B (de) 1973-12-12 1974-12-11 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydro-spiro- (isobenzofuranen) und ihren salzen

Country Status (14)

Country Link
US (2) US3962259A (de)
JP (1) JPS5089363A (de)
AT (2) AT352125B (de)
BE (1) BE823279A (de)
CA (1) CA1051886A (de)
CH (2) CH620214A5 (de)
DE (1) DE2458176A1 (de)
DK (1) DK142055B (de)
FR (1) FR2254332B1 (de)
GB (1) GB1495286A (de)
IE (1) IE40297B1 (de)
IL (1) IL46202A (de)
LU (1) LU71460A1 (de)
NL (1) NL7415940A (de)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166120A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4301292A (en) * 1979-09-06 1981-11-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated 1-[2-(4,5-Dihydro-4,4-dialkyl-2-oxazolyl)phenyl]-4-(dialkylamino)cyclohexanol
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US4268515A (en) * 1980-02-04 1981-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
FR2519636A2 (en) * 1982-01-14 1983-07-18 Delalande Sa Spiro iso:benzofuran and iso:benzothiophene derivs. - with anticonvulsant and analgesic activities
FR2498603A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Delalande Sa Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4374137A (en) * 1981-08-07 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro[benzofuranisoquinoline]s and their use as pharmaceuticals
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP0450761A1 (de) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclische Oxtocin-Antagonisten
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5693643A (en) * 1991-09-16 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5239110A (en) * 1992-12-30 1993-08-24 Sterling Winthrop, Inc. Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders
AU2223495A (en) * 1994-04-15 1995-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compound and medicinal composition thereof
WO1997029079A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
CA2308461A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Kazuhito Ikeda Amide derivatives
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
EP1184367A4 (de) * 1999-04-21 2002-11-13 Sumitomo Pharma Amid-derivate
AU3679800A (en) * 1999-04-23 2000-11-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Apoptosis inhibitors
WO2002034719A1 (en) * 2000-04-21 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Nitrogenous saturated heterocycle compounds
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
EP1781288A2 (de) 2004-08-19 2007-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatoren von muskarinischen rezeptoren
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
CN101155587A (zh) * 2004-11-29 2008-04-02 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
JP2009507800A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2007100670A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) * 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
EP1847542A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran]- oder Spiro[benzofuran]derivative als Sigma Rezeptor Antagonisten
CN101500565A (zh) * 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
CN101553231A (zh) * 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CA2660974A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2008307440A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US8785634B2 (en) * 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes

Also Published As

Publication number Publication date
US3962259A (en) 1976-06-08
IE40297B1 (en) 1979-04-25
IL46202A0 (en) 1975-03-13
DE2458176A1 (de) 1975-06-26
BE823279A (de) 1975-06-12
LU71460A1 (de) 1976-11-11
IE40297L (en) 1975-06-12
NL7415940A (nl) 1975-06-16
CA1051886A (en) 1979-04-03
US3985889A (en) 1976-10-12
FR2254332A1 (de) 1975-07-11
ATA812377A (de) 1981-05-15
FR2254332B1 (de) 1978-07-21
GB1495286A (en) 1977-12-14
DK142055C (de) 1981-01-12
AT352125B (de) 1979-09-10
IL46202A (en) 1980-02-29
ATA988374A (de) 1979-02-15
CH620214A5 (de) 1980-11-14
JPS5089363A (de) 1975-07-17
CH624407A5 (de) 1981-07-31
DK142055B (da) 1980-08-18
DK645074A (de) 1975-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT365191B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen
DE69231854T2 (de) Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0004952B1 (de) Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel
CH619228A5 (de)
DE2760372C2 (de)
DE69826891T2 (de) Piperidinderivate
DD299431A5 (de) Neue 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DD216716A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydrobenzo (f)chinolinen
DE69116237T2 (de) Derivate von Hexahydroazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0004951A1 (de) N-(3-Benzoyl-propyl)-spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel
DE1294375B (de) Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracenen
CH372667A (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1805029A1 (de) Oxotremorin-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH622768A5 (de)
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2840786C2 (de)
DD139842A5 (de) Verfahren zur herstellung quaternaerer ammoniumsalze von phenylpropylaminen und phenylbutylaminen
EP0123998A2 (de) 4-Phenyl-tetrahydro-furano-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2003744C2 (de) In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel
AT395852B (de) Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate
DE3523002A1 (de) Neue in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT347459B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) sowie von optischen antipoden und saeure- additionssalzen dieser verbindungen
DD209621A5 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomeren substituierter phenylazacycloalkane

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee