DE2158077A1 - Derivate des l-(3,3-Diphenyl-propyl)piperidins, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Derivate des l-(3,3-Diphenyl-propyl)piperidins, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2158077A1
DE2158077A1 DE19712158077 DE2158077A DE2158077A1 DE 2158077 A1 DE2158077 A1 DE 2158077A1 DE 19712158077 DE19712158077 DE 19712158077 DE 2158077 A DE2158077 A DE 2158077A DE 2158077 A1 DE2158077 A1 DE 2158077A1
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Description

  • Derivate des l-(3,3-Diphenyl-propyl)-giperidins, ibre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft neue Derivate des Piperidins, das Substituenten in 1- und 4-Stellung trägt, ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren, ihre Herstellung und die dies. Substanzen :umfassenden Arzneimittel.
  • Es handelt sich zunächst um Verbindungen der Formel 1 worin R einen Hydroxylreat oder eine -O-CO-R1-, -CR2-OH-, -CH2-0-COR1- oder -CO-R1-Gruppe darstellt, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Danach handelt es sich um Verbindungen der Formel II worin "Aryl" entweder Phenyl oder m-Trifluormethyl-phenyl, R im ersteren Falle -CE, -CO-N(R2)2 oder -G-CO-R1 und im zweiten Falle -OH oder -O-CO-R1, und R1, wie es weiser oben angegeben ist, einen Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R2 H, CH3 oder C2H5 oder -N(R2)2 noch einen Stickstoffnheterocyclus, insbesondere einen Pyrrolidinring, darstellen.
  • Insbesondere handelt es sich um Verbindungen. für die R CN, CONH2, OCOO2H5 oder wenn "Aryl" Phenyl bedeutet, und um solche, für die R OH oder OCOC2H5 darstellt, wenn "Aryl" m-Trifluormethyl-phenyl- bedeutet, sowie um ihre Hydrochloride und Maleate.
  • Diese Verbindungen stellt man hauptsäohlich durch Realtion des der folgenden Formel entsprechenden Piperidinderitats oder mit einem 1-Halogen-3,3-diphenyl-propan her, doch sind zahlreiche Varianten möglich, wie die nachfolgend dargestellten, nicht begrenzenden Reaktionsschemata andeuten: 1. R1 = OH Schema A x = Halogen, insbesondere Brom.
  • Man arbei@et vort.eilhafterweise in Gegenwart eines nichtpolaren Lösungsmittels wie beispielsweise Toluol oder eines anderen @@hlenwasserstoffs, und man kann eine Chlorwasserstoff aufnehmende tertiäre Base wie beispielsweise Pyridin oder Triathylamin vorlegen.
  • Schema 9 Die Grignard-Reaktion läuft unter üblichen Bedingungen in Lösung vor,ugsweise in @ther oder Tetrahydrofuran ab. Schema C Die Reduktion wird vorzugsweise katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/tohle in einem alkoholischen Lösungsmittel wie in Methanol durchgeführt.
  • Schem D Der erste Syntheseschritt erfolgt unter Bedingungen ähnlich denen, die für Schema A angegeben sind.
  • Die Bromierung wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, und die Hydrolyse in alkalischen Medium. Im allgemeinen wird die bromierte Zwischenstufe nicht isoliert.
  • Schema S Hier erfolgt die Reduktion katalytisch oder chemisch, wobei die Methode der Wahl in der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid unter den üblichen Bedingungen besteht.
  • Schema F Die Herstellung des Amids und die Grignard-Reaktion werden in üblicher Weise durchgeführt, die Reduktion in vorteilhafter ifeise unter den fiir das Schema E genannten Bedingungen.
  • 2. R = O-COR Schema G Der Ausgangsalkohol wird gemäss irgendeinem der Schemeta A bis F hergestellt. Das funktionelle Säurederivat ist insbesondere ein Anhydrid oder ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, und Reaktion wird in der Wärme in einem nich+-polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform durchgeführt.
  • Schema E X = Halogen, insbesondere Brom.
  • Da die Ester instabil sind, muss man sie unmittelbar durch Umsetzung von 4-Phenyl-piperidin-4-ol mit einem gewünschten funktionel@en Derivat der aliphatischen Saure (insbesondere dem Chlorid) herstellen, sie sodann alsbald mit dem 3,@-Diphenyl-propylhalogenid re@gieren lassen.
  • Schema I Die Reaktion ist; eine Variante der Reaktion, die im Schema C beschrieben ist, und wird in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei die unter H erwähnten Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.
  • n. R = -CH20H Schema J Diese Reaktion wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt (siehe Schemata A, D und H).
  • Schema K Die Reduktion der beiden Carbonylgruppen wird gleichzeitig durchgeführt, katalytisch oder chemisch, insbesondere mit Hilfe von Lithium-Aluminiumhydrid in einem nichtpolaren Lösungsmittel"/beispielsweise Tetrahydrofuran.
  • 4. R = -CH2-O-COR1 Schema 1 Die Basisverbindung wird nach den Schemata J oder K erhalten, und die Endreaktion wird ähnlich wie unter G beschrieben durchgeführt.
  • 5. R = COR1 Schema M X = Halogen, insbesondere Brom.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem nichtpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart einer Base als Akzeptor für Halogenwasserstoffsäure und bei Siedetemperatur durchgeführt.
  • X = ein Halogen, insbesondere Brom.
  • Die Reaktion wird dann vorzugsweise in einem nichtpolaren verdünnenden Mittel, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart einer Base als Akzeptor.für Halogenwasserstoffsäure und bei Rückflusstemperatur durchgeführt.
  • Schema O Man kann die freie Säure durch alkalische Esterverseifung erhalten; das Säurechlorid kann nach den klassischen Methoden zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs hergestellt werden, wobei die Synthese der Wahl durch Umsetzung von Oxalylchlorid mit der Säure in einem nichtpolaren Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform erfolgt.
  • Die Überführung des Säurechlorids (oder des Esters) ins Amid kann durch Umsetzung mit einem sekundären Amin oder, wenn R= H, mit Ammoniak in Gegenwart oder abwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Wasser, oder eines nichtpolaren Lösungsmittels, insbesondere Chloroform, durchgeführt werden.
  • Schema P Diese Reaktion wird unter Bedingungen ähnlich denen, die unter Schema N vorstehend beschrieben sind, durchgeführt.
  • 10. R = -O - CO - OR1 und Aryl = C6H5 Schema R Die Reaktion wird vorzugsweise bei Siedetemperatur eines nichtpoaren Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base als Halogenwasserstoffsäure Akzeptor durchgeführt.
  • Die erfindungsgemässen Produkte können in der human- und veterinärmedizinischen Therapie, insbesondere als Analgetikum, Antitussivum ur.d/oder Spasmolyticum eingesetzt werden.
  • Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele machen die Durchführung der erfindung leicht verständlich.
  • Beispiel 1: 1-(5,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-piperidin-4-ol (R = OH) Kennziffer 70-264 R und C) Herstellung nach Schema h.
  • Das 4-Phenyl-piperidin-4-ol ist eine bekannte Verbindung, die nach irgendeinem der in der Literatur beschriebenen Verfahran und insbesendere nach dem von mac Elvain und Mc Mahon, J.Am. Chem. Soc. 1943, 71, 901 hergestellt werden kann.
  • In einen Dreihalskolben mit einem Rührer, einem Brombehälter und einem Kühler bringt man 22,0 g (0,12 Mol) 4-Phenylpiperidin-4-ol und 200 ml Toluol ein. Man bringt das Gemisch bis zur vollständigen Lösung zum Rückfluss und tropft dann eine Lösung von 19,4 g (0,07 Mol) 1-Brom-3;3-diphenolpropan in 15 ml Toluol in etwa einer Stunde zu. Man hält 20 Stunden unter Rückfluss.
  • Nach dem Abkühlen filtriert man das Hydrobromid des 4-Phenylpiperidin-4-ols ab und wäscht es mit Äther. Das Filtrat und die vereinigten waschflüssigkeiten werden eingedampft. Das kristallisierte Produkt wird in Äther aufgenommen, man filtriert und verdampft von neuem. Die Verbindung 70-264 R und C wird in Hexan umkristallisiert.
  • Ausbeute 14,7 g, 66 « Schmp. 106-107°.
  • Das Hydrochlorid wird mit Hilfe von trockener Chlorwasserstoffsäure in Ätherlösung hergestellt.
  • Schmp. 2600.
  • Analyse: Cl (als Chlorid, in) berechnet 8,71 gefunden 8,75 Beispiel 2: 1-(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-piperidin-4-ol (R = OH) (Kennziffer 70-264 P. und C).
  • Herstellung gemäss Schema C.
  • Man hydriert in g gegenwart von Palladium/Kohle eine Lösung von 21 g (C, 1 ol) 3,3-Diphenyl-propionaldehyd und 17,7 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-piperidin-4-ol in 200 ml Methanol.
  • Wenn die Absorption aufgehört hat, filtriert man den Katalysator ab und engt die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgeommen. Beim Durchleiten von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure erhält man das Hydrochlorid des gesuchten Produkts, das/mit Wasser wäscht, um das Hydrochlorid des nichtumgesetzten 4-Phenyl-piperidin-4-ols zu entfernen.
  • Man kristallisiert das 3alz in einem Gemisch aus Alkohol und Äther um. Man erhält 24,8 g Produkt, das bei 260° schmilzt, was einer Ausbeute von 61 % entspricht.
  • Analyse: Cl (als Chlorid, in%) berechnet 8,71 gefunden 8,73 Beispiel 3: 1-(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-piperidin 4-ol (R = OH) (Kennziffer 70-264 R und C).
  • Herstellung gemäss Schema D.
  • Das 4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin kann nach einer in der Literatur und insbesondere von Schmidle und Mansfield, J.Am.Chem. Soc. 1956, 78 1702. beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • In einem 500 ml-Erlenmeyer-Kolben mit einem Kühler, einem Brombehälter und einem Magnetrührer werden 23,4 g (0,147 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 150 ml Toluol mit einigen Kristallen NatriumJodid gelöst Man bringt zum Rückfluss und tropft eine Lösung von 20,2 g (0,0735 Mol) 1-Brom-3§3-diphenyl-propan in 100 ml des gleichen Lösungsmittel-; zu. Man halt 15 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert den Niedewschlag des Hydrobromids des 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydrojpyridins, dis min mit Äther wünscht. Das Toluol wird verdampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, und die sbgtrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und uner vermindertem Druck konzentriert.
  • Beim Abkühlen kristallisieren 16,3 g (6% Ausbeute) 1-(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tyetrahydropyridin.
  • Sein schmelpunkt ist 104°. Das Hydrochlorid (in Isopropanol hergestellt unä durch Äther ausgefällt) schmilzt bei 185°.
  • Analysa: Aminbestimmung: Äouivalent berechnet ist gefunden 354.
  • Eine Lösung von 17,6 g (0,05 Mol) dieser Zwischenstufe (in freier Form) in 200 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 150 mit gasförmiger Bromwasserstoffsäure gesättigt. Man lässt eine Nacht ruhig stehen, filtriert den Niederschlag ab und behandelt ihn eine halbe Stunde auf dem Datpfbad in wässrigem Äthanol. Nach dem Abkühlen macht man mit eine Uberschuss einer iOn Sodalösung alkalisch. Der nach dem Verdampfen des Alkohols erhaltene Niederschlag wird filtriert und in Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute ist 7,4 g entsprechend 40 «. Der Schmelzpunkt ist 1060.
  • Man überführt in Hydrochlorid (entsprechend den Beispielen 1 und 2). Das Salz schmilzt bei 2600.
  • Analyse: al (als Chlorid, in %) berechnet s, 71 gefunden 8,70 Beispiel 4r 1-(3,3-Diphenyl-prop-lvyl)-4-phenyl-4-propionyloxy-piperidin (R - -O-OOC2H5) (Kammziffer 7o-285 R und C).
  • Herstallung gemäss Schema G.
  • In einem Erlenmeyer-Kolben mit einem Kühler, einem Brombehälter und einem Magnetrührer löst man 3,7 g 0,1 Mol) 1-(3,3-Diphenyl-prop-l-yl)-4-phenyl-piperidin-4-ol in 10 ml Chloroform und bringt das Gemisch zum Sieden. Dann tropft mun 1,20g (C,017, Mol) Propionylchlorid hinzu. Während der Zugabe stellt man eine ziemlich markante Temperaturerhöhung fest. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Man fügt erneut 0,3 ml Propionylchlorid hinzu und erhitzt eine Stunde bei 7C°. Man lässt 2 Tage still stehen und engt das Gemisch fast zur Trockne ein. Durch Verreiben des Rückstands in petreläther kristallisiert das Produkt.
  • Man nimmt in Alkohol auf, säuert die Lösung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure an und engt zur Trockne ein. Nach Smkristallisieren aus Isopropanol erhält man 2,8 g Hydrochlorid der Verbindung 70-285 R und C, entsprechend einer Ausbeute von 60 %.
  • Schmp.: 1900.
  • Analyse: Cl (als Chlorid, in ,) berechnet 7,6 gefunden 7,6 Beispiel 5: 1-(3,3-Diphenyl-prep-1-yl)-4-phenyl-4-hydroxymethyl-piperidin (R = -CH2OH) (Kennzitfer 70-263 R und C).
  • Herstellung gemäss Schema J.
  • Das 4-Phenyl-4-hydrooxymethyl-piperidin ist schon in der Literatur beschrieben, doch wurde eine verbesserte Herstellung dieser Verbindung gefunden, die im folgenden beschrieben ist.
  • Einer Lösung von 1 g (0,0263 Mol) Lithium-Aluminiumhydrid in 100 nl Äther tropft man eine Lösung von 2,33 g (0,01 Mol) 4-Phenyl-4-Äthoxycarbenyl-piperidin (hergestellt insbesondere nach Eisleb, Berichte 1941, 7430 1433) in 2C ml des gleichen Lösungsmittels zu. Dann bringt man 2 Stunden zum Rückfluss, läsjt eine macht stehen und hydrolysiert mit einer 10 %igen Natrium-Kalium-Tartratlösung. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und in siedendem Benzol oder in Chloroform in der Kälte aufgenommen. Man filtriert erneut und engt das Filtrat ein.
  • Man erhält; 1,2 g eines feinen weissen Feststoffs als Verdampfungsrückstand.
  • Ausbeute 63 %. Schmp. 172° nach Umkristallisieren in Benzol/Tsopropanol.
  • Analyse: aminbestimmung: Ä uivalent; berechnet 191,3 gefunden 193,4.
  • Das Hydrochlorid wird durch Zusatz einer Lösung gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zu einer Lösung der Base in dem gleichen Lösungsmittel hergestellt. Man fällt d Salz durch ein grosses Volumen Äther aus.
  • Schmp. 2640 nach Umkristallisieren aus wenig Äthanol enthaltendem Isopropanol.
  • Die Kondensation des 4-Phenyl-4-hydroxymethyl-piperidins mit dem 1-Bro-3,3-diphenyl-propan erfolgt unter Bedingungen ähnlich denen, die in den Beispielen 1, 3 oder 7 beschrieben sind.
  • ie Verbindung 70-263 R und C ist ein sehr viskoses öl von glasigem Aussehen, das bei 210 bis 2150/0,04 mm siedet.
  • Man erhält es in einer Ausbeute von 62 %.
  • Analyse: Aminbestimmung (Äquivalent) berechnet 385; gefunden 387.
  • Das Hydrochlorid wird durch Lösen der Base in Äther und Zusetzen wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Lösung in dem gleichen Lösungsmittel bis zu einem deu lich sauren pH erhalten.
  • Es stellt ein weisses Pulver dar, das mit Äther gewaschen und im Trockenschrank getrocknet wird.
  • Schmp. 158°; Analyse: Cl (als Chlorid, in %) berechnet 8,42; 09823/1170 gefunden 8,47.
  • Beispiel 6; 1-(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-4-hydroxymethyl-plperidin (R = -CH2OH) (Kennziffer 70-263 R und C).
  • Herstellung gemäss Schema K Das Ausg.lngs-1-(3,-Diphenyl-propionyl)-4-phenyl-4-äshOxnrcarbonyl-piperid-in wird durch Umsetzung von 4-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-piperidin (s. Beispiel 5) mit 3,3-Diphenyl-prjopionylchlorid hergestellt.
  • Einer gerührten Lösung von 7 g (0,03 Mol) 4-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-piperidin in 100 ml Toluol setzt man bei etwa -5° eine Lösung von 3,7 g (0,015 Mol) 3,3-Diphenvl-propionylchlrid in 50 ml des gleichen Lösungsmittels zu. Man lässt auf Normaltemperatur steigen und beendet die Umsetzung durch Erwärmen auf 500 für 30 Minuten.
  • Man engt die Toluollösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein; den Rückstand nimmt man in Äther auf, sodann in Wasser, um das Amijnhydrochlorid zu entfernen. Der in Wasser und Äther unlösliche Anteil wird im Trockenschrank getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Man erhält 5,9 g (entsprechend 91 % Ausbeute) der Zwischenverbindung.
  • Schmp. 1500; Analyse: N (%) berechnet 3,18 gefunden 3,20.
  • lu einer gerührten Suspension von 0,74 g (0,02 Mol) Lithium-Aluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man unter Stickstoffatmosphäre 4,4 g (0,01 Mol) des vorigen Produkts in Lösung in 100 ml des gleichen Lösungsmittels zu.
  • Nach 4 Stunden Rückfluss kühlt man das Reaktionsgemisch ab und hydrolysiert es mit einer wässrigen, 20 %igen Natrium-Kalium-Tantratl~sung. Wenn die Reaktion beendet ist, trocknet man den Niederschlag an der Luft, wäscht ihn mit Äther und konzentriert die Filtrate zur Trockne. Der Rückstand wird fraktioniert.
  • Man erhält 3,1 g der Verbindung 70-263 R und C, entsprechend einer Ausbeute von 80 %.
  • Sdp. 210 - 215/0,94 mm Analyse: Aminbestimmung: Äquivalent, berechnet 385, gefunden 389.
  • Beispiel 7: 1-(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-4-propionyl-piDeridin (R= -COC2H5) (Kennziffer 70-286 Rund C).
  • Herstellung gemäss Schema M.
  • Das Ausgangs-4-Phenyl-4-propionyl-piperidin ist ein in der Literatur beschriebenes Produkt. Man kann ea insbesondere nach den Verfahren von Eisleb, Berichte 1941, 71B, 1433 (der das Ausgangsmaterial )bsöhreibt) von Mc Farlan and Co Ltd, britisches Patent 841 120 oder von Boggiano et al. J. Chem. Soc. 1959, 1143-50, herstellen.
  • Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2080.
  • Man bringt 2,17 g (0,01 Mol) der Base in einen glatten Erlenmeyer-Kolben mit einem Magnetrührer und fügt 1,01g (o,oi Mol) Triäthylamin und 40 ml Chloroform hinzu. Man kühlt in einem Eisbad und tropft in 0,5 Stunden ,75 g (0,01 Mol) 1-Brom-3,3-diphenyl-propan, gelöst in 15 ml CHCl3, zu.
  • Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluss.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne nimmt man den Rückstand mit Äther auf, um das gebildete riathylimin-Hydrobromid auszufällen (man erhält 1,6 g; theoretische Menge 1,82 g:. Man zieht den Äther des Filtrats b und erhält ),71 g, entsprechend einer ausbeute von 90 %, der Verbindung 7C-°U6 R und C in Form eines braunen klaren öls, das durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wird, wobei das Elutionsmittel ein 50/50-Aceton/Methanol-Gemisch ist.-Man löst 1,2 g Maleinsäure in 50 ml Isopropanol und fügt nach und nach unter Rühren 3,4 g der zuvor erhaltenen ölartigen und in 50 ml Isopropanol gelösten Base hinzu. Nach einiger Zeit fällt das Maleat aus. Man versetzt mit einem Überschuss ether, filtriert das Salz, wäscht es mit Isopropanol, dann mit Äther und trocknet es im Trockenschrank.
  • Man erhält 2 gentsprechend einer Ausbeute von etwa 50 %.
  • Schmp. 1590.
  • Analyse: Aminbestimmung: Äquivalent, berechnet 527, gefunden 526.
  • Beispiel 8: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-cuano-piperidin, [1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-piperidyl] -carbonitril, und sein Hydrocholorid (II, R=CN, Aryl = C6H5) (Kennziffer 7--308 R und C; Herstellung gemäss Schema N).
  • In einen 250 ml-Erlenmeyer Kolben mit einem Magnetrührer werden 0,96 g Natrium (0,04 Mol) in 100 ml Äthanol eingebracht. Wenn alles Metall gelöst ist, fügt man in anteilen 9,1 g (0,04 Mol) 4-Phenyl-4-nitrilo-piperidin-hydrochlorid oder 4-Phenyl-4-piperidyl-carbonitril-hydrochlorid (hergestellt nach KWARTHET und LUCASJACS. 1947, 69, 25#82) hinzu.
  • Man rührt eine Stunde, engt zur Trockne ein, setzt äthe zu, der d NaCl ausfälljt, und filtriert das Salz ab. Die Ätherlösung wird zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml Chloroform auf und fügt 4,04 g Tri-Äthylamin in 35 ml Chloroform hinzu.
  • Diese Lösung wird in einem Einsband abgekühlt und man fügt tropfenweise etwa eine halbe Stunde/lang 11 g (0,04 Mol) 3,3-Diphenyl-propylbromid, gelöst in 60 ml des gleichen Lösungsmitvels, hinzu. Man erhitzt 8 Stunden unter Rückfluss, lässt dann 2 Tage stehen. Man zieht das Chloroform ab, nimmt den Rückstand in Äther auf und filtriert das gebildete Triäthylamin-Hydrobromid ab. Nach Trocknen der ätherischen Phase säuert man mit Chlorwasserstoffsäure in ätherischer Lösung an. Man erhält 7,5 g eines weissen Niederschlags. Da eine Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel = Aceton/Methanol, 75/25, Entwickler = Jod) zeigte, dass das erhaltene Produkt mit Ausgangspiperidin verunreinigt war, nimmt man die nichtreine Verbindung in 50 ml Wasser auf, filtriert den unlöslichen Anteil ab, trocknet ihn im Trockenscbrank und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. Man erhält 4,4 g des gewünschten Hydrochlorids, entsprechend einer Ausbeute von 26 %, was sich durch die schwache Löslichkeit dieser Substanz in Wasser erklärt. Die Ausbeute wird verbessert, wenn man 2 Moleküle Amin auf 1 Mol kül 3,3-Diphenyl-propylbromid einsetzt.
  • Analyse: Chlorid berechnet 8,52 % gefunden 8,56 %.
  • Dns Salz schmilzt bei 2220, die Löslichkeit in Wasser liegt unter 1C 4 %.
  • Beispiel 9: 1-(3,3-Diphenyl-pr@pyl)-4-äthoxy-carbonyloxyl-4- phenyl piperidin und sein Hydrochorid (II, R=O-CO-CO2H5 und Arhyl = C6H8).
  • (Kennziffer 71-119 R und C; Herstellung gemäss Schema R).
  • In einen glatten 250 ml Erlenmeyer-Kolben mijt einem Kühler mit Kalziukchloridrohr zum Schutz gegen Feuchtigkei4 bringt man 9,7 g (0,025 Mol) ###- 1-(3,3-Diphenyl-propyl) -4-phenylpiperidin-4-ol und 3 g (0,098 Mol) Chorameisensäurenäthylester, in 150 ml trockenem Chloroform gelöst, ein und bringt das gemisch 25 Stunden auf Räckfluss. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Äthanol auf und überführt die Base durch Durchleiten von gasförmiger Chlorwassertoffsäure in Hydrochlorid. Man verdampft den Alkohol; der Rückstand, ein amorphes Pulver, wird durch Lösen in der Mindestmenge Isopropanol, Zusatz von 500 ml Äther und Aufbewahren für eine Nacht in einem Kühlschrank kristallisiert.
  • Man erhält 7,9 g des gewunschten- Salzes, gut kristallisier+, mit einer Ausbeute von 66,66 %.
  • Analyse: Chlorid berechnet 7,40 % gefunden 7,33 %.
  • Das Produkt schmilzt bei 1220. Seine Wasserlöslichkeit ist 5 x 10-4%, der pH der gesättigten Lösung ist 5.
  • Bejspiel 10: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-pyrrolidinocarboxamidpiperidin und sein Maleat (II, Aryl= C6H5). (Kennziffer 71-206 R und C; Herstellung gemäse Schein O).
  • Das Ausgangs-4-Phenyl-piperidin wird nach dem Verfahren von Eisleb, Berichte 1941, 74B. 1435, abgewandelt von Thorp und Walter, J.C.S. 1948, 559 und Dalkhom,Acta Chem. Scand. 1963, 17, 227 hergestellt. Durch Umsetzen dieses Prridukts mit 3,3-Diphenyl-propylbromid in Chloroform unter Rückfluss erhal man das 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-carbathoxy-piperidin, das nicht weiter gereinigt wurde.
  • Man löst 4 g 0,1 Mol) Natrium in der gerade ausreichenden Menge Äthanol, fügt dann in der Kälte 10,8 g (0,025 Mol) des obigen Esters hinzu, gelöst in dem Minimum des gleichen Lösungsmittels. Nach 4 Stunden Rückfluss ist die Verseifung beendet.
  • Man verdampft den Alkohol und nimmt den festen Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Äther auf; man dekantiert die Phasen, trennt die organische Phase ab und wäscht sie.
  • Die wässrigen Phasen werden angesäuert; es scheide sich ein Harz ab, das rasch zu einem feinen,/fart-enen Peststoff kristallisiert, den man an der Luft trocknet, mit Wa3ser, dann mit Isopropanol und schliesslich mit Äther wäscht. So gewinnt man 9 g 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-carbonsäure-4-Hydrochlorid, mit einer Ausbeute von 82,5 %. Dies Salz scmilzt bei 2580.
  • Anzlyse: Chlorid berechnet 8,15 % gefunden 3,07 %.
  • Man suspendiert @,4 g (0, 142 Mol) dieser Substanz in 150 ml wasserfreiem @@@ roform, kahlt dann In einem Eisbad ab.
  • Dann tropft man dem Gemisch 15 ml Cxalylchlorid zu. Eian ässt nach und nach auf Raumtemperatur kommen, bringt dann und hält 30 Stunden unter Rückf@uss. Man setzt 5 Uxalylchlorid hinzu und erhitzt noch 20 Stunden zum Sieden.
  • Man engt bis zur Trockne ein. Der erhaltene ölige Feststoff wird in einem Gemisch aus Äther und Aceton aufgenommen und durch Reiben-völlig verfestigt. Man lass- an der Luft trocknen, wäscht und trocknet. Man erhält d Hydrochlorid des Säurechloride.
  • HCl in der Form eines feinen weissen Feststoffs Ausbeute 52,5 ffi (3,5 g).
  • Analyse: Gesamtchlor berechnet 15,65 % gefunden 15,67 %.
  • In eine eisgekählte Lösung von 7 ml redestilliertem Pyrrolidin in 30 ml wasserfreien Chlorofom tropft man eine Lösung von 1,5 g (0,0033 Mol) des obigen Säurechlorid-}Iydro-.
  • chlorides in 30 ml des gleichen Lösungsmittels zu. Man erhitz 2 Tage unter Rückfluss. Das Chloroform verdampft man und nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Wasser, Äther und Benze. uf. Nach dem Filtrieren dekantiert man die wässrige Phase, wäscht die crganische Phase mi+ Wasser, trocknet sie dann und engt ein.
  • Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenomen, man fügt 1 g Soda und einige Tropfen Wasser hinzu und lässt ungefähr 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann filtriert man, um dio braunen Verunreinigungen zu entfernen; das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand erneut in einem Gemisch aus Wasser, Äther und Benzol aufgencnmen. Die organische Phase wird dekantiert, gewaschen, getrocknet und noch einmal konzentriert.
  • Man erhält ein b lassgbelbes Cl, das man durch Reiben mit Äther und Petroläther zu einem weissen Feststoff krist<illisiert. Man trocknet das Amid an der Luft, wäscht es und trocknet es.
  • Man erhält 1 g feiner Kristalle des Produkts, entsprechend einer Ausbeute von 67 *; es schmilzt bei 1270, und seine Reinheit wird E;innschich'chromatographisch nachgewiesen.
  • Analyse: Bsstimmung der Aminofunktion M berechnet 452,5 M gefunden 455,8.-Das Maleat dieses Amids wurde auf folgende Weise hergestellt. Man mischt in Äthanol 1,6 g der Base mit 408 mg Maleinsäure, filtriert und engt die erhaltene klare Lösung zur Trockne ein. Man erhalt einen kristallisierten weissen Feststoff; man nimmt ihn in- Äther auf, pulverisiert ihn, trocknet ihn an der Luft, wäscht ihn mi+ Äther und trocknet ihn. Man erhält 1,95 g des Salzes, entsprechend einer Ausbeute von 97,5 %. Das Produkt schmilzt bei 1830. Die Wasserlöslichkeit ist 2,5 x 10 4%, wobei der pH der gesättigten Lösung 5,1 ist.
  • Beispiel 11: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-carboxamido-piperidin und sein Hydrochlorid (II, R = -CONH2, Aryl = C6H5). (Kennziffer 71-254 R und C; Herstellung gemäss Schema 0).
  • Man trägt ziemlich rasch mit einem Spatel 4,7 g (0,01035 Mol) des Säurechlorid-Hydrochlorides HCl hergestellt gemäss Bei spiel 10, in 150 ml konzentriertem Ammoniak, auf 2° gekühlt, ein.
  • Das sich spontan erhitzende Gemisch rührt man kräftig 2 Tage. Den weissen Feststoff trocknet man an der Luft, presst ihn stark und wäscht ihn sorfgältig mit Wasser, dann- trocknet man ihn.- Man löst ihn nun in Aceton unter Rühren und entfernt eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigung durch Filtration. Man behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert sie, engt zur Trockne ein. Es entsteht ein Öl, das man mit einigen Schwierigkeiten in einem Gemisch aus Cyclohexan und Benzol kristallisiert. Die Ausbeute ist 85 %. Das Produkt schmilzt bei 1270.
  • Analyse: Bestimmung der Aminofunktion M berechnet 398 M gefunden 399.
  • Die Reinheit wird dünnschichtchromatographisch nachgewiesen.
  • Das Hydrochlrid des Amids wurde auf folgende Weise hergestellt: man löst die (rohe) Base in einem Gemisch aus Aceton und Äther, dann tropft man eine ätherische Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem eindeutig sauren PH zu; den Niederschlag trocknet man an der' Luft, wäsoht ihn mehrmals mit Äther und trocknet ihn im Trockenschrank.
  • Man erhält 4 g Salz, entsprechend einer Ausbeute von 89 %.
  • Dies Hydrochlorid schmilzt bei 2520. Seine Wasserlöslichkeit liegt unter 1 x 10-4%.
  • Analyse: Cholorid berechnet 8,17 % gefunden 8,14 % Beispiel 12: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-ol und sein Hydrochlorid (II, R= OH, (Eennziffer 71-276 R und C; Herstellung gemäss Schema A).
  • In einen glatten 250 ml Kolben mit einem Kühler und einem Brombehälter bringt man 7,37 g (0,0301 Mol) 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-ol, 5 g Natriumcarbonat, 125 ml Methyl-isolbutyl-keton und einige Kristalle Nattiumjodid ein.
  • Man erhitzt das Cemisch auf 80°, tropft dann 8,3 g (0,0301 Mol) 3,3-Diphenyl-propylbromid, gelöst in 30 ml Methyl-isobutylketon, zu. Man erhitzt 4 lage unter Rückfluss. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in einem Äther/Wasser-Gemisch auf. Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie mi+ Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat.
  • Ansotliessend stellt man das Hydrochlorid des Piperidinols durch Zufügen ton ätherischer Chlorwasserstoffsäure zur vorgenannten getrockneten Lösung her. Man erhält 12 g des Salzes, entsprechend einer Ausbeute von 83,8%.
  • Das Produkt schmilzt bei 1850. Seine Wasserlöslichkeit liegt unter 1 x 10-4%.
  • Analyse: Chlorid berechnet 7,46 % gefunden 7,47% Beispiel 13: 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-4-proionyloxy-piperidin und sein Hydrochlorid (II, R=-O-COC2H5 (Kennziffer 71-275 R und C; Herstellung gemäss Schema G).
  • In einen glatten 100 ml -Kolben mit einem Kühler bringt man 3,5 g (0,008 Mol) des in Beispiel 12 beschriebenen Produkts, 50 ml wasserfreies Chloroform und 0,88 ml (0,01 Mol) Propionylchlorid ein. Man erhitzt das Ganze 3 Tage unter Rückfluss. Man verdampft das Lösungsmittel und reibt den erhaltenen Rückstand mit Äther. Man erhält 3,7 g des gewünschten Salzes (entsprechend einer Ausbeute von 87,3 %).
  • Es schmilzt bei 2240. Seine Wasserlöslichkeit liegt unter 1 x 10-4%.
  • Analyse: Chlorid berechnet 6,68 % gefunden 6,67 *.
  • Die erfindungsgemässen Produkt wurden einer pharmakologischon Untersuchung unterzogen, die ihre interessanten Eigenschaften zum Vorschein bringt, insbesondere die analgetischenm soansmolytischen und Antitussivum-Eigenschaften. Von den -beispielsweise angegebenen Verbindungen wurden 70-286 R und C und 71-206 R und C in Pore ihrer Maleat und die anderen in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Gewichten der Base ausgedrückt.
  • Akute Toxizität Die Versuche wurden an Mäusen beiderlei Geschlechts aus Schweizer Stamm mit einem Gewicht zwischen 18 und 22 g durchgeführt. Die DL50-Werte wurden nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. @ed. 1944, 57, 261) berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen Ia und Ib zusammengefasst, die auch die DL50 der Vergleichssubstanz, des,Hydrochlorids des 1-(3-Cyano-3,3-diphenyl-propyl)-piperidin-äthylcarboxylats oder Diphenoxdats, angeben.
  • Wirkungsaufzeichnung Die einleitenden Beobachtungen sind ebenfalls in den Tabellen Ia und Ib wiedergegeben.
  • Tabelle Ia
    Produkte DL 50 in mg/kg Wirkungsaufzeich-
    R und C i.v. i.p. oral nung
    70-263 - 90 - Bei toxischen Dosen
    Mydriasie und Verminde-
    rung der motorischen
    Aktivität
    70-264 - 75 550 Bei subtoxischen Dosen
    Reizbarkeit, Analgesie,
    ittern und Krämpfe.
    ei toxischen Dosen
    Straub'sches Phänomen
    0-285 43 220 Bei 500 Bei nichttoxischen Do-
    keine Mor- sen Mydriasis, Reiz-
    talität in barkeit und Straub'sches
    24 Stunden hänomen. Analgesie.
    Bei subtoxischen Dosen
    Exophtalmie, Schreien
    und Krämpfe. Tod durch
    temstop.
    70-286 - 1200 - Bei nichttoxischen Do-
    sen Analgesie und
    Mydriasis. Bei toxi-
    schen Dosen Verminde-
    rung der motorischen
    Aktivität und des Mus-
    keltonus. Straub'sches
    Phänomen.
  • Tabelle Ib
    Produkt DL 50 DL 50
    R und C i.p. oral Wirkungsaufzeichnung
    mg/kg mg/kg
    70-308 >1600 >3000 Bei nichttoxischen Dosen
    Analgesie und Verminde-
    rung des Muskeltonus.
    71-119 >1600 >3000 Bei nichttoxischen Dosen
    Analgesie, motorische
    Unregelmässigkeit, Reiz-
    barkeit, Verminderung des
    Muskeltonus und Mydriasis.
    71-206 150 >1000 Bei nichttoxischen Dosen
    Verminderung des. Muskel-
    tonus und der motorischen
    Aktivität, Mydriasis. Bei
    toxischer Dosis das gleiche
    und Krämpfe.
    71-254 350 >2000 Bei nichttoxischen Dosen
    motorische Unregelmässig-
    keit, Zittern, Verminderung
    der motorischen Aktivität.
    Bei subtoxischen Dosen
    Krämpfe, Mydriasis, Herab-
    setzung des Umkehrreflexes
    71-275 1760 2200 Bei nichttoxischen Dosen
    Analgesie.
    71-276 75 240 Bei nichttoxischen Dosen
    Analgesie, Mydriasis, mo-
    torische Unregelmässigkeit,
    Zittern, Herabsetzung der
    motorischen Aktivität und
    des Muskeltonus und
    Straub'sches Phänomen.
    Vergleichs-
    verbindung: - 500
    Diphenoxy-
    lat
    Analgetische Wirkung.
  • a) 2-Phenyl-benzochinon-1,4-Methode Das Protokoll von Siegmund und Coll (Proo. Soc. Exp.
  • Biol. Méd. 1957, 95, 729) mit der Abwandlung von Brittain und Coll (Nature, Lond. 1963, 20, 895) wurde angewandt.
  • Die intraperitoneala Injektion des 2-Phenyl-benzochinon-1,4 ruft bei der' Maus ein besonderes Syndrom hervor, dessen Analgetica Antagonisten sind. Der 20 Minuten nach der Anwendung der Produkte auf oralem Wege ausgeübte Schutz wurde untersucht. Die Bezugesubetanzen waren Aminopyrin und Dextromoramid.
  • Die Tabellen IIa und IIb zeigen die Prozentsätze der Herabsetzung der Anzahl der Verdrehungen (contorsions) von behandelten Tieren.
  • Tabelle lIa
    Produkte orale Dosis Herebsetzung (%) der
    mg/kg Zahl der Verdrehungen
    #ontorsionen
    70-263 R und c 50 25
    esgl. 100 78
    70-264 R und ¢ 25 65
    desgl. 100 100
    70-285 R und 4 0,187 38
    desgl. 0,375 55
    I1 0,750 73
    70-286 R und C 3 5?
    esgl. 6 83
    12,5 71,7
    minopyrin 5C 52
    extromoremid 4 71
    Tabelle IIb
    Produkte orale Dosis Herabestzung (%)
    R & C mg/kg der Zahl der Verdrehun
    gen (Kontorsionen)
    70-308 100 10
    71-119 6,25 41
    71-206 25 53
    71-254 50
    71-275 12,5 43
    71-276 25 58
    Vergleichssub-
    stanz:
    Aminopyrin 50 51
    Diohenoxylat 7,50 50
    b) Heizplattenmethode Die Technik von Boissier (Anesth. Analg. 1956, 13. 569) wurde bei Mäusen angewandt. Die Ergebnisse, zusammengefaser in der Tabelle IIIa für dis das Proudkt 70-285 Rund C und' in der Tabelle IIIb für dis Proudukte 71-119 und 71-206 R und C, drücken die Erhöhung (%) der Reaktionszeit der Tiere aus.
  • c) Thermische Anregung des Schwanzes der Maus (von Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1941, 72, 74) Es wurde die Abwandlung von Carron und Mitarbeitern (Therapie 1952, l, 27) angewandt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle IIIa für die Verbindung 70-285 R und C wiedergegeben.
  • Tabelle IIIa
    Produkte orale Dosen % Erhöhung der Reaktions-
    mg/kg zeit nach:
    30 min 90 min
    Heiz- Mäuse- Heiz- Mäuse-
    platte schwanz platte schwanz
    70-285 R & C 0,5 30 - 0 -
    desgl. 1 62 - 30 -
    Aminopyrin 150 78 - 60 -
    Pentazocin 50 @10 - @10 -
    Dextromora- 5 87 - 75 -
    mid
    70-285 R & C 2 - 25 - 0
    desgl. 5 - 100 - 25
    Dextromora- 5 - 25 - 0
    mid
    desgl. 10 - 50 - 12
    Tabelle III b
    Produkt orale Dosis % Erhöhung der Reaktions-
    mg/kg @@@it @@@@@@
    R & C mg/kg zeit nach:
    50 min 90 min
    71-119 50 42 64
    71-205 75 17 18
    ergleichssub-
    stanz 150 75 62
    Aminopyrin
    dl Stimulation des Kaninchenzahns.
  • Es wurde das Versuchsprotokoll von Laffargue angewandt (Doktorarbeit der Pharmacie der Universität Paris, vorgelegt am 10.6.1963: Beitrag zur Anwendung der elektrischen Stimulation der Zahnpulpe des Kaninchens zum -Studium der antipyretischen analgetischen Erscheinungen).
  • Die tabelle IIIc zeigt die Ergebnisse und Prozentsätze er Erhöhung der Schwellenspannung für die Verbindung 70-285 R und C und das Vergleichsprodukt (Aminopyrin).
  • Tabelle IIIC
    Produkte Dosis i.v. Erhöhung(%) der Spannungsschwelle nach
    mg/kg
    5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min 35 min 40 min 45 min 50 min 55 m.
    70-285 R & C 0,330 verkrampf- verkrampf- verkrampf- 66 108 125 91 75 58 33 8
    te Kiefer te kiefer te Kiefer
    Aminopyrin 50 0 10 40 50 65 65 50 35 10 5 0
    Respiratorische Aktivität.
  • a) Für die Verbindung 70-285 R und C wurde die durch Einsetzen einer mit einer Marey-Kapsel verbundenen Kanüle in die Trachee die nicht deprimierte Atmung des Kaninchens aufgezeichnet; 75/ug/kg (i.v.) der Verbindung 70-285 R und C haben die gleiche deprimierende Wirksamkeit wie 15/ug/kg Dextromoramid, auf dem gleichen Wege injiziert.
  • b) Verbindungen 71-119, 206, 275 und 276. -Eine Maus, intraperitoneal mit einem der untersuchten Produkte behandelt, wurde hermetisch abgeschlossen untergebracht, und die durch ihre Atembewegungen ausgelösten Druckschwankungen wurden mit einer Niederdruck-Statham-Zelle1 auf einem Schwartzer-Polygraphen aufgehängt, aufgezeichnet. Die Messung wurde 5 Minuten flach Injektion begonnen, und es wurde die Zahl der Atembewegungen, aufgezeichnet für 5-Sekunden-Zeiträume, auf der erhaltenen Linie gezählt. Die Ergebnisse sind in % Atmungsdepression ausgedrückt, im Vergleich zu der, die durch die Bezugssubstanz, das Diphenxylat, gegeben ist. Sie wurden in Tabelle IV zusammengestellt.
  • Tabelle IV
    Produkt zip Dosis %Atmungsdepression
    R und C mg/kg/ i. p.
    71-113 25 46
    71-206 25 46
    71-275 25 32
    71-276 25 45
    Bezugssub@tanz;
    Diphenoxylat 6,25 65
    Wirkung auf den Darmdurchsatz.
  • a) Mach der Technik von Janssen undJageneau (J.Pharm.
  • Pharmacol. 1957,', 381) unter Anwendung des Studiums des Darmdurchgangs einer Kohlemahlzeit bei der Maus wurde festgestellt, dass 1 mgskg 70-285 R und C, i.p.
  • angewandt, die gleiche verzögernde Wirkung hatte wie 5 mgZkg Deitromoramid oder 80 mg/kg auf dem gleichen Wege eingeführtes Codeinphosphat.
  • b) Für andere Verbindungen wurde die Methode von Macht (J.Am.Pharm. Assoe. 1931, 20, 550) angewandt, die es erlaubt, den Durchgang einer Kohlemahlzeit durch den Darm bei der Maus zu verfolgen, und die erhaltenen Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die mit der Bezugssubstanz, dem Diphenoxylat, beobachtet werden.
  • Die Ergebnisse zeigt die Tabelle V. Sie sind ausgedrückt in % Inhibierung der Darmdurchgangegeschwindigkeit.
  • Tabelle V
    Produkt orale Dosis %Inhibierung
    R und C mg/kg
    70-308 300 50
    71-119 15 38
    71-206 15 40
    71-254 60 48
    71-275 15 41
    71-276 15 53
    Vergleichssubstanz:
    Diphenoxyls+ 15 50
    Antitussiver Effekt Der antitussive Effekt wurde beim hamster untersucht, der einem Zitronensäureserosl ausgesetzt war, nach dem Versuchsprotokoll von Tiffensau, (Therapie, 1956, 11, 265), abgswandelt von Charlier und Prost (Arch. Int. Pharmacodun.
  • 1961, 134, Nr. 3/4).
  • Die Bezugssbstanz war Codeinphosphat.
  • Die Ergebnisse, in Tabelle VI wisdergegeben, sind ausgedrückt in V Verminderung der Zahl der Hustenanfälle.
  • Tabelle VI
    Produkt Dosis l. p. Verminderung der Zahl
    R & C mg/kg der Hustenanfälle
    70-308 1 63
    71-119 1 46
    71-206 1 45
    71-254 1 37
    71-275 1 50
    Vergleichssub-
    stanz: 15 37
    Godeinphosphat
    Nach den vorstehenden Ergehnissen sicht man, dass die erfindungsgemäassen Produkte ahalgetische, spasmolytische und/ oder antitussive Wirkungen besitzen. Insbesondere die Verbindung 70-285 R und C ist ein Analgeticum, das eine 2 bis 5 mal so starke Wirkung ausübt, wie das Dextromoramid, mit einer Atmungsdepressionswirkung, die 5 mal schwächer ist.
  • Die Verbindung 71-119 R und O erweist sich als ein Analgeticum, das 3 bis 7 mal stärker ist als Aminopyrin; die Verbindungen 71-119, 71-206 und 71-275 R und C haben eine spasmolytische Aktivität, die mit der des Diphenoxylats vergleichbar ist bei, einer deutlich schwächeren Toxizität: alle eingesetzten Verbindungen zeigen eine antitussive Aktivität, die der von Codein sehr überlegen ist. Darüberhinaus verursachen sie eine Atmungsdepressio, die stark unter der des Diphenoxylats liegt.
  • Mit ihren Eigenschaften können diese Verbindungen also in der Human- und Veterinär-Therapie zur Behandlung von Schmerzen (Kopfschmerzen, postoperativon Schmerzen, Leber- und Nierenkoliken usw.), für die Vorbehandlung von Eingriffen, hinsichtlioh Diagnostik, Pflege oder chirurgischen Operationen, für die Behandlung akuter und chronischer Durchfälle infektiösen, parasitären oder nachrungten Ursprungs, schliesslich zur Behandlung von Kampf- ober Reizhusten, von Luftröhrenentzündung und aller Hustenerscheinungen verwendet' werden, die die Infektionen aes Atmungssystems begleiten.
  • Die Anwendungsweise ist oral, rektal oder parenteral (insbesondere subcutan und intramunskulär) für die Verbindungen der Beispiel 1 bis 7, insbesondere die Verbindungen 70-285, 70-286, 70-263 und 70-264; sie ist oral für die Verbindungen der Beispiele 8 bis 13, insbesondere für die Ver- Für die orale Anwendung Kann man Pastillen, Dragees, zum Schlucken bestimmte Ampullen usw. verwenden, für die rektale Anwendung Suppositorien und für die pa@enterale Anwendung InJektionslösungen, zusammen mit Excipientien, wie sie für diese Arten-von Medikamenten üblich sind.
  • (Trinkampullen) Die Gebrauchaanweisung ist wie folgt: a) 70-285 R und C: oral, Dosis pro Einnahme 0,2 - 5,0 mg, tägliche Maximaldosis 50 mg; rektal sind diese Mengen jeweils 0,2 - 10 mg und 100 mg; parenteral sind sie 0,1 - 5 mg und 25 mg.
  • b) 70-286 R und C: oral, Dosis pro Einnahme 1 - 50 mg, tätliche Maximaldosis 0,5g; rektal sind diese Mengen Jeweils 1 - 100 mg und 1 g; parenteral 0,5 - 50 mg und 250 mg.
  • c) 70-263 R und C und 70-264 R und e: orale Dosis pro Einnahme 20 - 500 mg, tägliche Maximaldosis 2 g; rektal sind diese Mengen jeweils 20 - 1000 mg und 3 g; parenteral 5 - 100 mg und 500 mg.
  • d) Verbindungen 71-119, 70-308, 71-206, 71-254, 71-275 und 71-276 R und C: orale Dosis pro Einnahme 1 - 100 mg, tägliche Maximaldosis 0,5 g; rektale Mengen jeweils 1 -200 mg und 1 g.
  • Die folg/enden nichtbeschränkenden Beispiele zeigen pharmazeutische Formen.
  • Pastillen Hydrochlorid von 71-119 R und C 2,5 mg Excipiens ausreichende Menge für 1 Pastille von 20 mg Suppositorien Hvdrochlorid von 70-308 R und C 10 mg Immhausen-Excipiens ausreichende Menge für 1 Erwachsenen-Suppositorium a AA - - -

Claims (16)

  1. Patentansprüche =========================== Piperidin-Derivate mit 3 Substituenten in 1, 4, 4-tellung der allgemeinen Formel I worin Aryl "Phenyl" und R eine der Gruppen OH, -O-COR1, CH20H, -CH2-0-COR1, COR1, CN, oder -O-CO-OR1, oder worin Aryl m-Trifluormethyl-phenyl" und R zu e einen Hydroxylrest bedutet, der durch einen Rest -COR1 acyliert sein kann, wobei R1 ein Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich und @ H, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder der Reat ist, der einen Stickstoffheterocyclus bildet, sowie die Additionssalze bilder dieser Derivate mit Mineral- und organischen, pharmazeutisch annehmbarEn Säuren.
  2. 2. 1 T( 3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-piperidin-4-ol und sein Hydrochlorid.
  3. 3. 1-(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-phenyl-4-propionylolxypiperidin und sein Hydrochlorid.
  4. 4. 1-tS3,3-Diphenyl-pro-1-yl)-4-»henyl-4-hydroxymethylpiperidin und sein Hyudrochlorid.
  5. 5 ,3-Diphenyl-prop-1-yl)-4-»henyl-4-»rdpionylopiperidin und sein Maleat.
  6. 6. 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-cyano-piperidin und sein Hvdroohlorid.
  7. 7. 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-äthoxy carbony-4-phenyl piperidin und sein HYdrochlorid.
  8. 8. 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-(pyrrolidinocarboxamido) piperidin und sein Maleat.
  9. 9t 1 -(3, 3-Diphenyl-propyl)-4-phenyl-4-carboxamido'-piperidin und sein Hydrochlorid.
  10. 10. 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-(3-trifluromeethyl-phenyl)-piperdin-4-ol und sein Hydrochlorid.
  11. 11. 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-4-propionyloxy-4-(3-trifluor methyl-phenvl)-piperidin und sein Hydroxhlorid.
  12. 12, Arzneimittel zur human- und veterinärmedizinischen Therapie mitwenigstens einer der Verbindungen gemäss einem der ansprüche 1 bis 11 als wirksamem Prinzip.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäse Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein 1-Halogen-3,3-diphenyl-propan mit einem piperidin der Formel worin Aryl und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass das Halogen Brom ist.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 15 oder 14, dedurch g e -k e n n z e i c h n e t , dass man in einen nichtpol@ren Lösungsmittel arbeitet.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 - 15, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass min in Gegenwart einer tertiären Base zur Aufnahme der Halogenwasserstoffsäure arbeitet.
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