DE2023400A1

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Publication number: DE2023400A1
Application number: DE19702023400
Authority: DE
Priority date: 1969-05-14
Filing date: 1970-05-13
Publication date: 1970-11-19
Also published as: FR2060320A1; GB1254836A; NL7006841A; CH532589A; BE750206A; IL34402A0; AU1436170A; FR2060320B1

Description

f13. MAI 1970

Dr. Ing. A. van der Werth Dr. Franz Lederer PATENTANWÄLTE

RAN 4410/45-1

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Phenazin-Derivaten sowie von neuen Zwischenprodukten, die in diesem Verfahren verwendbar sind.

Das neue Verfahren gemäss der Erfindung betrifft die Herstellung von Phenazin-Derivaten der Formel ■

Μη/21Λ.197Ο

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in der R geradkettiges niederes Alkyl darstellt, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

in der R die oben gegebene Bedeutung hat und M eine base-stabile,säure-labile Schutzgruppe darstellt,

mit verdünnter Säure behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel

III

in der R die oben gegebene Bedeutung hat; mit einem Hydroperoxid umsetzt.

Der Ausdruck "geradkettiges niederes Alkyl" bedeutet einen geradkettigen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit

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1-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, n-Progiyl, η-Butyl und ähnliche andere. Besonders bevorzugt sind die geradkettigen Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Aethyl und Propyl.

Der Ausdruck "base-stabile, säure-labile Schutzgruppe" bezeichnet solche Gruppen, die ausreichend stabil gegenüber einer Base sind um eine selektive Alkylierung der Hydroxygruppe g zu gewährleisten und ferner ausreichend labil gegenüber einer Säure, um die Entfernung der Schutzgruppe durch Säuren ohne Desalkylierung der alkylierten Hydroxygruppe zu gewährleisten. Als Beispiele solcher Gruppen seien die Methoxymethylgruppe und die Benzylgruppe genannt. Geeignete Reagenzien, die diese Schutzgruppen liefern, sind Halogenmethyl-niedere Alkyläther und Benzylhalogenide, in denen das Halogen bevorzugt Chlor oder Brom darstellt.

Das erfindungsgemäs se Verfahren wird durch Behandeln der neuen Verbindung der Formel II mit einem schwach sauren Medium, beispielsweise ,mit verdünnter wässriger Salzsäure, durchgeführt. Die Schutzgruppe wird dadurch ohne Desalkylierung

der Älkylgruppe R abgespalten. Die so erhaltene Zwischenverbindung der Formel III wird anschliessend durch Behandeln mit einem Hydroperoxid zum gewünschten Phenazlnderivat der Formel I umgewandelt. Geeignete Hydroperoxide für diese Oxidation sind Wasserstoffperoxid und Peroxysäuren, insbesondere

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organische Peroxysäuren, wie beispielsweise niedere Alkanperoxy« carbonsäuren ,z.B. Peressigsäure., Trifluorperessigsaure, Perpropionsäure etc.,oder Perbenzoesäuren, beispielsweise Perbenzoesäure, m-Chlor-perbenzoesäure etc. Die Oxidation mit einem Hydroperoxid wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt} Beispiele für solche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol,, Toluol und ähnliche. Falls Wasserstoffperoxid verwendet wird, besteht das bevorzugte Lösungsmittel aus Essigsäure oder Essigsäure enthaltenden Lösungsmittelgemischen. Die Umsetzung kann leicht bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, wobei die Reaktion nach etwa 15-20 Stunden beendet ist. Auch können bei Einhalten einer entsprechend kürzeren oder längeren Reaktionsdauer höhere oder niedere Temperaturen angewendet werden.

Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der Formel II in der Weise hergestellt, dass man l,6-Phenazindiol-5-oxid mit einer eine base-stabile, säure-labile Schutzgruppe abgebenden Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

IV

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in der M die gleiche Bedeutung wie oben hat, alkyliert.

Das für diesen Zweck verwendete l,6-Phenazindiol-5-oxid kann durch Reduktion von l,6-Phenazindiol-5jlO-dioxid («Iodinin) oder einem Alkalimetallsalz hiervon hergestellt werden. Die Reduktion kann zweckmässig mit Hilfe etwa eines Aequivalenten eines üblichen Reduktionsmittels durchgeführt werden, z.B. durch die Verwendung von Stannochlorid in Natriumhydroxid.

Die Einführung einer base-stabilen, säure-labilen Schutzgruppe M in l,6-Phenazindiol-5-oxid, wobei eine neue Zwischenverbindung der Formel IV gebildet wird, kann in der Weise durchgeführt werden, dass man zuerst das Monoalkalimetallsalz von l,6-Phenazindiol-5-oxid herstellt. Das Salz wird an der saureren 1-Hydroxygruppe gebildet. Die Schutzgruppe, z.B. Benzyl oder Methoxymethyl, wird alsdann anstelle des Alkalimetalls eingeführt und zwar durch Umsetzen des Salzes bei Zimmertemperatur während einer oder mehrerer Stunden, beispielsweise während etwa 1 bis 6 Stunden mit einem niederen Alkoxymethylhalogenid, beispielsweise mit Chlormethyl-methyläther oder mit einem Benzy!halogenid, beispielsweise mit Benzylchlorid. Die intakt bleibende 6-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel IV wird anschliessend in Üblicher Weise alkyliert. wobei man eine neue Verbindung der Formel II erhält. Die Alkylierung kann durch Behandeln der Verbindung der Formel IV

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mit einem Alkylierungsmittel, z.B. Dialkylsulfat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in Anwesenheit von wässrigem Alkali durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt durch Umwandeln einer Verbindung der Formel IV in das Alkalimetallsalz, z.B. in das Natrium- oder Kaliumsalz, und anschliessende Alkylierung mit herkömmlichen Alkylierungsmitteln durchgeführt.

Das oben beschriebene Verfahren stellt einen vorteilhaften Weg für die direkte Synthese der antimikrobiell wirksamen Verbindungen der Formel I unter praktischem Ausschluss von 1,6-dialkylierten Produkten ausgehend von dem bekannten l,6-Phenazindiol-5,10-dioxid (Jodinin) dar.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte antimikrobiell Aktivität mit breitem .Wirkungsspektrum. Sie sind insbesondere aktiv gegen eine Vielzahl grampositiver und gramnegativer Bakterien, gegen Hefe, Schimmel, Pilze, Mycobakterien etc. Sie sind z.B. wirksam gegen B.subtilis, E.coli, M. phlei, S. aureus, Ps. aeruginosa, S. cerevisiae, P. varioti und C. albicans. Dementsprechend können "diese Verbindungen als Germizide eingesetzt werden, insbesondere eignen sie sich als innere Germizide zur Behandlung von Infektionskrankheiten.

Gegenstand dec vorliegenden Erfindung sind ebenfalls neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel

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ο« . ■
in der R Wasserstoff oder geradkettiges niederes

Alkyl und M* eine base-stabile, säure-labile Schutz-

2' gruppe darstellt und, falls R geradkettiges niederes Alkyl darstellt, M' ebenfalls Wasserstoff darstellen kann,

welche in dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der antimikrobiell wirksamen Phenazinderivate der Formel I verwendbar sind. Besonders nützliche Verbindungen der Formel V sind solche, in denen der Rest M¹, falls er eine base-stabile, ^rä säure-labile Schutzgruppe bedeutet, Methoxy-methyl darstellt.

Ferner sind diejenigen Verbindungen der Formel V, in der der

2¹
Rest R , falls er geradkettiges, niederes Alkyl bedeutet, Methyl darstellt, besonders bevorzugt, weil sie in l-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5ilO-dioxid, das besonders wertvolle antimlkrobielle Eigenschaften besitzt, umgewandelt werden können.

Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiele ' \ erläutert. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel

150 mg l-Methoxymethoxy-6-methoxy-phe'nazin -5-oxid werden in 1 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml lOj&Lgejf wässriger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Die Säure wird mit 5$iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert . Die erhaltenen Extrakte werden mit 10$iger wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die

erhaltenen basischen Extrakte werden mit 1Obiger wässriger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene,orange-farbene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin—5-oxid, das bei I06-I68⁰ unter Zersetzung schmilzt.

4 mg l-Hydroxy-ö-methoxy-phenazin-S-oxld, 1 ml Chloroform und 10 mg m-Chlorperbenzoesäure werden in einen 5 ml Rundkolben eingetragen. Man lässt das Reaktionsgemisch etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur unter Ausschluss von Licht stehen. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie gewonnen und ist mit l-Hydroxy-6-methoxy-phenazin-5>10'-dioxid Identisch.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methoxymethoxy-6-methoxy-phenazin-5-oxid kann wie folgt hergestellt werden:

2,44 g Iodinin,150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 1,5 g Kalium-t-butoxid werden in einen 1000 ml Rundkolben eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 12 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 2,5 S Stannochlorid in 100 ml 5$iger, wässriger Natriumhydroxidlösung · versetzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser geht das Gemisch in Lösung. Die Lösung wird 45 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 50 ml lO^iger Salzsäure und Eis ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man kristallines !,o-Dihydroxyphenazin-S-oxid, das bei 24o° unter Zersetzung

schmilzt, erhält.

114 mg l,6-Dihydroxyphenazin-5-oxid, 3 rol Hexamethylphosphorsäuretriamid und 60 mg Kalium-t-butoxid werden in einen 10 ml Rundkolben eingetragen und bei Zimmertemperatur 2 5/4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,1 ml Chlormethylmethylather wird das Reaktionsgemisch weitere 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit V/asser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die ' Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert, mit Dläthyläther gewaschen und fil-

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triert. Man erhält ö-Hydroxy-l-methoxymethoxy-phenazin-^-oxid, •das in der nächsten Reaktionsstufe ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

110 mg 6-Hydroxy-l-methoxymethoxy-phenazin-5-oxid_i 3 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 6o mg Kai ium-t-- but oxid werden in einen 10 ml Rundkolben eingetragen und bei Zimmertemperatur 2 1/4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,1 ml Dimethylsulfat wird das Reaktionsgemisch weitere 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Diathylather aufgeschlämmt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man l-Methoxymethoxy-6-methoxy-phenazin~5-oxid, das bei 154-157° unter Zersetzung schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

Iy Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der Formel

in der R geradkettiges, niederes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

in der R die oben gegebene Bedeutung hat und M eine base-stabile,säuro-labile Schutzgruppe darstellt,

mit verdünnter Säure behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel

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III

OR

in der R die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem Hydroperoxid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit verdünnter Salzsäure behandelt.
J>. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel IIE mit m-Chlorperbenzoesäure umsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, in der M Methoxy-methyl darstellt, verwendet.
5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man'eine Aungangsverbindung der Formel IT,

0 0 9 B U 7 / 1 9 7 1 '

in der R Methyl darstellt, verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II in der Weise herstellt, dass man l,6-Phenazindiol-5-oxid mit einer eine base-stabile, säure-labile Schutzgruppe abgebenden Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

IV

in der M die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, alkyliert.
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5-oxid mit einem Methoxy-methylhalogenld umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7> dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel IV methyliert.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch 009847/1971

gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der Verfahrensstufeh bei Zimmertemperatur durchführt.