MX2011002809A - Via corta de sintesis de 1,6:2,3-dianhidro-b-d-manopiranosa. - Google Patents
Via corta de sintesis de 1,6:2,3-dianhidro-b-d-manopiranosa.Info
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Abstract
La invención se refiere a un método para preparar 1,6:2,3-dianhidro-ß-D-manopiranosa y es caracterizado porque incluye un paso de ciclación del compuesto B, donde R es un agente activador, en la presencia de una base seleccionada de entre hidróxidos de amonio y bases minerales. (Ver fórmula (B)).
Description
VÍA CORTA DE SÍNTESIS DE 1.6:2.3-DIANHIDRO-B-D-MANOPIRANOSA
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de 1 ,6:2,3-dianhidro- -D-manopiranosa, designada de aquí en adelante « epóxido de Cerny » o « compuesto (I) » y que corresponde a la fórmula siguiente, en la que las rayas en negrilla representan los enlaces situados por encima del ciclo piranósico :
o, según otra representación :
El compuesto (I), y más generalmente los compuestos de la familia de las 1 ,6: (2, 3 y 3,4)-dianhidro-P-D-hexopiranosas, han sido descritos esencialmente por un químico checo, Miloslav Cerny. Se encuentran en la bibliografía tres vías de acceso al epóxido de Cerny (I) a partir del compuesto 1 (1 ,6:3,4-dianhidro-4-0-tosil- -D-galactopiranosa):
Se obtiene el compuesto 1 a partir del levoglucosano 2 (ó 1 ,6-anhidro-p-D-glucopiranosa), como se representa a continuación (M. Cerny et al. , Collect. Czech. Chem. Commun. , 1961 , vol. 26, p. 2542-2550) :
El derivado ditosilado 3 (1 ,6-anhidro-2,4-di-0-tosil-p-D-glucopiranosa) se obtiene selectivamente (80%). El 20% restante es esencialmente compuestos del derivado tritosilado. El rendimiento global para la transformación del compuesto 2 en compuesto es 55% .
Las vías de acceso al levoglucosano 2 son numerosas ; las más utilizadas industrialmente son, además de la pirólisis del almidón y de la celulosa descrita desde los años 1 960, las ciclaciones en medio básico o ácido de la D-glucosa, representadas a continuación :
D-glucosa 4 2
Ciclación en medio básico
4 : 6-O-tosil-D-glucopiranosa
Ciclación en medio ácido
5 : 6-O-tritil-D-glucopiranosa
6 : 1 ,2,3,4-tetra-0-acetil-6-0-tritil-p-D-glucopiranosa
7 : 1 ,6-anhidro-2,3,4-tri-0-acet¡l-p-D-glucopiranosa
La ciclación en medio básico (M.A. Zottola et al., J. Org. Chem., 1989, vol. 54, p. 6123-6125 ; M. Akagi et al., Chem. Pharm. Bull., 1962, vol. 10, p. 905-909) se traduce en un rendimiento bajo (15%). Además es necesario acetilar el levoglucosano 2 bruto para permitir su aislamiento. En cuanto a la vía de ciclación en medio ácido (M.V. Rao et al., Carbohydrate Research, 1987, vol. 162, 141-144 ; R.L. Wistler et al., Methods Carbohydr. Chem., 1972, vol. 6, p. 411-412 ; E. Zara-Kaczian et al., 1982, vol. 111, no. 3, p. 271-283 ; E. Zara-Kaczian et a/., Acta Chemica Acad. Scient. Hung., 1978, vol. 96, no. 3, p. 311-313), se describe con un rendimiento mejor (70%), pero consta de dos etapas más.
Las tres vías de acceso al epóxido de Cerny (I) a partir del compuesto 1 son las siguientes.
Vía 1 :
8 : ,6-anhidro-2-0-tosil- -D-glucopiranosa
9 : 1 ,6-anhidro-2-0-tosil-4-0-tritil- -D-glucopiranosa
10 : 1 ,6:2,3-dianhidro-4-0-tritil-p-D-glucopiranosa
Además del número de etapas necesarias para conseguir el epóxido de Cerny (I), este encadenamiento consta, entre otras, de la dificultad de hidrolizar selectivamente la función anhidro-3,4 durante la primera etapa. El hidroxilo en posición 4 del derivado monotosilado 8 se protege con un grupo tritilo (Tr) con el fin de evitar la migración del epóxido durante la ciclación en presencia de etilato de sodio (EtONa) .
Vía 2
(l) 11
Seg ún M. Cerny et al. (Synthesis, 1 972 , 698-699) , el epóxido de Cerny (I) puede obtenerse a partir del derivado 8 en presencia de resina Amberlite I RA 400 / OH". Sin embargo, un contacto prolongado con la resina conlleva la migración del epóxido en posición 3 ,4 y la formación del derivado (1 ,6: 3,4-dianhidro- -D-altropiranosa). Persiste así la dificultad de obtener selectivamente el compuesto (I) . El compuesto de partida 8 también es difícil de obtener selectivamente, como se ha mencionado anteriormente.
Vía 3 :
12 : 1 ,6-anhidro-4-0-bencil-2-0-tos¡l- -D-glucopiranosa
3 : 1 ,6:2,3-dianhidro-4-0-bencil-p-D-manopiranosa
Esta variante permite la ciclación en derivado dian idro 13. sin migración de epóxido (T. Trnka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1971, vol. 36, p. 2216-2225 ; M. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1968, vol. 33, p. 1143-1156). Sin embargo, incluye un gran número de etapas para suministrar el epóxido de Cerny (I) a partir de la D-glucosa.
En conclusión, las tres vías de acceso descritas anteriormente para la preparación del epóxido de Cerny (I) constan respectivamente de 10, 8 y 9 etapas a partir de la D-glucosa (utilizando, para la obtención del levoglucosano 2, la ciclación en medio ácido, que es la vía descrita con el mejor rendimiento) y tienen como rendimiento global, respectivamente para las vías 1, 2 y 3, 0,5%, 10% y 13%.
Por otra parte, V. Bailliez et al. han descrito en Synthesis, 2003, No. 7, 1015-1017 una vía de acceso a la 1 ,6:3,4-dianhidro-p-D-altropiranosa, que se acompaña de una formación minoritaria de 1 ,6:2,3-dianhidro-p-D-manopiranosa como sub-producto. Según estos autores, el epóxido de
Cerny puede formarse a partir de un precursor previamente ciclado entre las posiciones 1 y 6 , o bien puede obtenerse un precursor N- 1 del epóxido de Cerny acetilado en posición 4, a la altura de 5% , en varias etapas a partir de 1 , 3 ,4-tri-0-acetil-2,6-di-0-tosil glucosa sometida a alúmina , irradiación bajo microondas y per-O-acetilación.
Dado el costo de mano de obra y de las materias primas, y para una obtención del compuesto (I) a escala ind ustrial , es necesario prever una síntesis más corta y por lo tanto más rentable. Los I nventores han encontrado ahora una vía de acceso al compuesto (I) en dos etapas a partir de la D-g lucosa, q ue satisface las necesidades mencionadas anteriormente.
El procedimiento según la invención comprende las etapas representadas a continuación en el esq uema 1 .
Esquema 1 :
La invención tiene así por objeto un procedimiento de preparación del compuesto (I), caracterizado porque comprende una etapa de ciclación del compuesto B, en el que R representa un agente activador, en presencia de una base.
Por « agente activador », se entiende un agente que permite la salida del grupo saliente -OR y que favorece la reacción de ciclación entre las posiciones 1 y 6 del compuesto B, por ejemplo un halogenuro de tosilo, de mesilo, de bencenosulfonilo o derivado, tal como un halogenuro de p-halógeno-bencilo sulfonilo. El compuesto B es por lo tanto tal que R representa un grupo tosilo, mesilo, bencenosulfonilo o p-halógeno-bencilo sulfonilo.
En el caso del cloruro de tosilo (TsCI), el grupo -OTs es un grupo saliente excelente. Se utiliza así ventajosamente el cloruro de tosilo como agente activador, en un disolvente tal como piridina.
La base utilizada durante la etapa de ciclación definida anteriormente se elige entre los hidróxidos de amonio y las bases minerales. Las bases minerales utilizables pueden ser bases minerales fuertes (por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio) o bases minerales débiles, principalmente de tipo sólido (por ejemplo carbonato de potasio, de sodio o de cesio).
Se entiende por « hidróxido de amonio » un compuesto de fórmula N+(R1)(R2)(R3)(R4) OH", en el que R, , R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan grupos alquilo, siendo dichos grupos alquilos grupos alifáticos saturados, lineales o ramificados, que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono. Un hidróxido de amonio utilizado durante la reacción de ciclación del compuesto B puede consistir por ejemplo en hidróxido de tetrabutilamonio.
La etapa de ciclación del compuesto B se realiza en un disolvente apropiado, elegido en función de la naturaleza de la base utilizada, en función de los conocimientos del experto en la técnica en este campo. La reacción puede realizarse por ejemplo en isopropanol, diclorometano o acetonitrilo, o bien en una mezcla binaria de estos disolventes.
Se utiliza por ejemplo como disolvente una mezcla isopropanol/diclorometano, que comprende por ejemplo aproximadamente 5% en volumen de diclorometano, cuando la base utilizada es hidróxido de tetrabutilamonio . En este caso, la reacción de ciclación se realiza ventajosamente a temperatura baja , principalmente a una temperatura inferior o ig ual a 0°C, permitiendo la presencia de diclorometano solubilizar el compuesto B a temperatura baja . Se puede efectuar la reacción de ciclación por ejemplo a una temperatura comprendida entre -10"C y 0°C, por ejemplo a aproximadamente -5°C.
Cuando la base utilizada durante la reacción de ciclación es carbonato de cesio, se utiliza ventajosamente aceton itrilo como disolvente, a una temperatura de aproximadamente 40°C.
Como conoce el experto en la técnica , la temperatura del medio de reacción durante la etapa de ciclación se adapta en función de la pareja disolvente/base util izada , de forma que se optimiza la cinética de reacción.
El compuesto (I) se obtiene, según el procedimiento de la invención , con una selectividad de 65 a 85% a partir del intermedio B. El rendimiento químico de esta etapa, calculado sobre el producto aislado, es de al menos aproximadamente 60% .
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación del compuesto (I), caracterizado porque comprende una etapa de activación del compuesto A (D-glucosa) , que permite obtener el
compuesto B , y una etapa de delación del compuesto B en presencia de una base, tal como se ha definido anteriormente.
La etapa de activación del compuesto A puede realizarse mediante un agente activador tal como se ha definido anteriormente. Esta etapa se realiza ventajosamente mediante un halogenuro de tosilo , de mesilo, de bencenosulfonilo o derivado, tal como u n halogen uro de p-halógeno- bencilo sulfonilo, en un disolvente tal como piridina.
La invención se ilustra mediante los ejemplos sigu ientes, que detallan u n procedimiento de preparación del compuesto (I) según la invención , según el esquema 2 siguiente.
1 ) Preparación del compuesto B' (2 ,6-di-O-tosil-glucopiranosa)
En un reactor de 2 litros equ ipado con un sistema de ag itación , se cargan 1 00 g (0, 55 moles) de D-glucosa y 500 g de piridina . Se enfría el medio de reacción a -1 0°C. En otro reactor de 1 litro, se prepara la disolución de cloruro de tosilo : se introducen 21 2 g ( 1 , 12 moles) de cloruro de tosilo y 667 g de piridina y se agita a 20°C hasta la disolución completa. Se transfiere progresivamente (en 4 a 5h) el contenido del
reactor de 1 litro en el reactor de 2 litros, manteniendo la temperatura a -10°C. Se lava con 39 g de piridina y se mantiene el medio de reacción con agitación durante 17h a -1 1 °C.
Se efectúa un intercambio de disolvente por destilación, mediante agua desmineralizada. La piridina en el medio de reacción debe ser = 20% ; si éste no es el caso se efectúa de nuevo una destilación con 400 mi de agua.
Se enfría el medio de reacción a 20°C y se introducen 400 mi de agua desmineralizada. Con el fin de eliminar el compuesto monotosilado, se introducen 400 mi de diclorometano, 48 g de ácido clorhídrico y 33 mi de agua. Se deja reposar 30 min. y se mide el pH , que debe ser inferior o igual a 1 ; si éste no es el caso se vuelve a añadir gota a gota ácido clorhídrico hasta la obtención de un pH < 1 . Después se efectúan lavados con una disolución de cloruro de sodio (400 mi de agua + 40 g de cloruro de sodio) hasta la obtención de un pH de aproximadamente 5 a 5,5.
Finalmente, se concentra en evaporador giratorio la fase diclorometano. Se recoge el concentrado con 1 50 mi de diclorometano y se concentra de nuevo. Después de haber efectuado tres veces esta operación, se obtiene el compuesto B^. en la forma de un merengue beige (crema).
Masa del producto esperada = 271 g,
Masa del producto obtenida = 184 g,
Pureza orgánica = 81 ,6%, medida por HPLC (High Performance Liquid Chromatography),
Rendimiento químico = 55%.
2) Preparación del compuesto (I)
2.1: Ciclación realizada mediante hidróxido de tetrabutilamonio
En un reactor de 1 litro, se cargan 10 g de compuesto tal como se ha obtenido al final de la etapa anterior, 100 mi de isopropanol y 5 mi de diclorometano. Se enfría el medio de reacción a la temperatura de -5°C con agitación a 400 tr/min. Se vierten lentamente (durante aproximadamente 30 min.) 26,6 g de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% en agua. Se deja con agitación durante 30 minutos y se para la reacción neutralizando el medio de reacción con ácido clorhídrico al 12%, hasta la obtención de un pH de aproximadamente 6 a 7. Se cambia el disolvente (reemplazando el isopropanol por acetato de etilo) en evaporador giratorio con 6 mi de acetato de etilo. El rendimiento químico estimado de esta etapa es de aproximadamente 60%, siendo la pureza orgánica del compuesto (I) de 68%, medida según el área de los picos en cromatografía en fase gaseosa.
Los espectros RMN de protón y de carbono 13 del compuesto (I) se registran en un aparato Bruker 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan respecto al tetrametilsilano, cerca de 0,01 ppm para el espectro de protón y cerca de 0,1 ppm para el espectro de carbono 13. Las constantes de acoplamiento se proporcionan en valor absoluto en Hz cerca de 0,5 Hz.
RMN 1H (CDCI3) : 2,67 (d, 1H, OH, J 4.OH 5,5 Hz), 3,12 (d, 1H, H3l J 2.3 3,4 Hz), 3,42 (dd, 1H, H2, J 2 3 = J 2.1 = 3,0 Hz), 3,69 a 3,77 (m, 2H, H6, H6 ), 3,89 (d, 1H, H4, J 4,0H 5,5 Hz), 4,40 (dm, 1H, H,, J 1,23,0 Hz).
RMN 13C: 49,3: C3¡ 54,3: C2; 65,6: C6,6.; 67,1: C4; 97,7: C1; 74,2: C5. 2.2: Ciclación realizada mediante carbonato de cesio
Como variante, se procede como se ha indicado en el ejemplo 2.1, pero utilizando carbonato de cesio como base para la reacción de ciclación del compuesto B\ Se utilizan 2 equivalentes de carbonato de cesio respecto a la cantidad de compuesto ?3 , a saber 1,133 g de carbonato de cesio por 1 g de compuesto B , en 10,5 mi de acetonitrilo y a una temperatura de aproximadamente 40°C. El rendimiento químico estimado de esta etapa es de aproximadamente 80%, siendo la pureza orgánica del compuesto (I) así obtenido de 87%, medida según el área de los picos en cromatografía en fase gaseosa.
Claims (12)
1 . Procedimiento de preparación del compuesto (I) caracterizado porque comprende una etapa de delación compuesto B : en el q ue R representa un agente activador, en presencia de una base elegida entre los hidróxidos de amonio y las bases minerales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque la base se elige entre un hidróxido de amonio , hidróxido de sodio o de potasio y carbonato de potasio, de sodio o de cesio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la base es hidróxido de tetrabutilamonio .
4. Procedi miento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 , caracterizado porque la base es carbonato de cesio.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de ciclación se realiza en isopropanol, diclorometano o acetonitrilo, o bien en una mezcla binaria de estos disolventes.
6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de ciclación se realiza en una mezcla isopropanol/diclorometano.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la etapa de ciclación se realiza a una temperatura comprendida entre -10°C y 0°C.
8. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de ciclación se realiza en acetonitrilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de delación se realiza a una temperatura de aproximadamente 40°C.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto B es tal que R representa un grupo tosilo, mesilo, bencenosulfonilo o p-halógeno-bencilo sulfonilo.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende : - una etapa de activación del compuesto A : que permite obtener el compuesto B tal como se ha definido reivindicación 1 , - seguido de una etapa de ciclación del compuesto B, tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12. Procedimiento según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la etapa de activación del compuesto A se realiza mediante un halogenuro de tosilo, de mesilo, de bencenosulfonilo o de p-halógeno-bencilo sulfonilo. RESU MEN La invención se refiere a un método para preparar 1 , 6: 2 , 3-dianhidro-ß-D-manopiranosa y es caracterizado porque incluye un paso de ciclación del compuesto B, donde R es un agente activador, en la presencia de una base seleccionada de entre hidróxidos de amonio y bases minerales.
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