CN102159581A - 用于1,6:2,3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的短合成路径 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的方法，其特征在于，该方法包括在选自铵氢氧化物和无机碱的碱存在下环化化合物B的步骤，其中R代表活化剂基团。
Description
技术领域
本发明涉及制备1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的新方法，1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖以下计作″Cerny环氧化物″或″化合物(I)″，其对应于下式，其中粗线代表位于吡喃糖环之上的键：
或者，根据另一表示：
背景技术
捷克化学家Miloslav Cerny基本上已经描述了化合物(I)，以及更一般地1，6：(2，3和3，4)-双脱水-β-D-吡喃己糖的化合物族。文献记载了由化合物1(1，6：3，4-双脱水-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃半乳糖)得到该Cerny环氧化物(I)的三种可行途径：
如下所示，该化合物1由左旋葡聚糖2(或1，6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖)得到(M.Cerny等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1961，vol.26，第2542-2550页)：
选择性地获得二(甲苯磺酰基)化的衍生物3(1，6-脱水-2，4-二-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖)(80％)。余下的20％基本上由三(甲苯磺酰基)化的衍生物构成。化合物2转变为化合物1的总体产率为55％。
有许多可行途径得到左旋葡聚糖2；除了自20世纪60年代描述的淀粉和纤维素的热分解之外，工业上最常用的是如下所示的D-葡萄糖在碱性或酸性介质中的环化：
在碱性介质中的环化
4：6-O-甲苯磺酰基-D-吡喃葡萄糖
在酸性介质中的环化
5：6-O-三苯甲基-D-吡喃葡萄糖
6：1，2，3，4-四-O-乙酰基-6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖
7：1，6-脱水-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖
据证实，在碱性介质中的环化(M.A.Zottola et al.，J.Org.Chem.，1989，vol.54，pp.6123-6125；M.Akagi et al.，Chem.Pharm.Bull.，1962，vol.10，pp.905-909)产率低(15％)。此外，需要乙酰化粗制的左旋葡聚糖2，以使其能分离。对于在酸性介质中的环化途径(M.V.Rao et al.，Carbohydrate Research，1987，vol.162，141-144；R.L.Wistler et al.，Methods Carbohydr.Chem.，1972，vol.6，pp.411-412；E.Zara-Kaczian et al.，1982，vol.111，No.3，pp.271-283；E.Zara-Kaczian et al.，Acta Chemica Acad.Scient.Hung.，1978，vol.96，No.3，pp.311-313)，据说产率较好(70％)，但是其还包括两个步骤。
由化合物1得到Cerny环氧化物(I)的三种可行途径如下。
途径1：
8：1，6-脱水-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖
9：1，6-脱水-2-O-甲苯磺酰基-4-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖
10：1，6：2，3-双脱水-4-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖
除了达到Cerny环氧化物(I)所必需的步骤数目之外，该次序其中包括在第一步骤难于选择性水解该3，4-脱水官能团。接着，通过三苯甲基(Tr)保护在单甲苯磺酰基化的衍生物8的4位上的羟基，以避免在乙醇钠(EtONa)存在下在环化期间环氧基团发生迁移。
途径2：
根据M.Cerny et al.(Synthesis，1972，698-699)，Cerny环氧化物(I)可以在Amberlite IRA 400/OH-树脂存在下由衍生物8到。但是，与该树脂长时间接触导致环氧基团迁移到3，4位，形成衍生物11(1，6：3，4-双脱水-β-D-吡喃阿卓糖)。因此，仍然存在难于选择性获得化合物(I)。如上所述，起始化合物8自身也难于选择性得到。
途径3：
12：1，6-脱水-4-O-苄基-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖
13：1，6：2，3-双脱水-4-O-苄基-β-D-吡喃甘露糖
该变型使得可以进行环化得到双脱水衍生物13，而不存在环氧基团的迁移(T.Trnka et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.，1971，vol.36，pp.2216-2225；M.Cerny et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.，1968，vol.33，pp.1143-1156)。但是，其包括很多个步骤来由D-葡萄糖得到Cerny环氧化物(I)。
总之，上述描述的制备Cerny环氧化物(I)的三种可行途径从D-葡萄糖开始分别有10个、8个和9个步骤(为了获得左旋葡聚糖2，使用在酸性介质中的环化，该途径据说具有较好的产率)，对于途径1、2和3，总产率分别为0.5％、10％和13％。
此外，V.Bailliez等在Synthesis，2003，No.7，1015-1017中描述了得到1，6：3，4-双脱水-β-D-吡喃阿卓糖的可行途径，其伴随着形成作为副产物的少量1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖。根据这些作者，Cerny epoxide可以由在1位和6位预先环化的前体形成，或者，在几个步骤使1，3，4-三-O-乙酰基-2，6-二-O-甲苯磺酰基-葡萄糖经受氧化铝处理，在微波下进行辐射，和进行全-O-乙酰化，可以以5％的水平获得在4位乙酰化的Cerny环氧化物的N-1前体。
考虑到人工以及原料的成本，以及为了以工业规模获得化合物(I)，需要设计较短的因而是更有经济的合成法。发明人现在已经发现了从D-葡萄糖开始以两个步骤得到化合物(I)的可行途径，这满足了上述要求。
发明内容
本发明的方法包括以下在方案1中表示的步骤。
方案1：
因而，本发明的主题是制备化合物(I)的方法，其特征在于，该方法包括在碱存在下环化化合物B的步骤，其中在化合物B中R代表活化剂基团。
″活化剂″理解为是指，可以使离去基团-OR脱去和促进化合物B的1位和6位之间的环化反应的试剂，例如甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、苯磺酰卤或苯磺酰基衍生物卤化物，例如对-卤代苯磺酰卤。因而，化合物B中R代表甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对-卤代苯磺酰基。
在甲苯磺酰氯(TsCl)的情形中，-OTs基团是优异的离去基团。因而，有利地使用在诸如吡啶等的溶剂中的甲苯磺酰氯作为活化剂。
在以上定义的环化步骤中所用的碱选自铵氢氧化物和无机碱。可以使用的无机碱可以是无机强碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)或无机弱碱，特别是为固体类型(例如，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。
“铵氢氧化物”理解为是指，具有式N+(R1)(R2)(R3)(R4)OH-的化合物，其中R1、R2、R3和R4相同或相异，代表烷基，所述烷基是包含1至4个碳原子的饱和直链或支链脂族基团。在化合物B的环化反应中使用的铵氢氧化物可以例如由氢氧化四丁基铵组成。
环化化合物B的步骤在合适的溶剂中进行，所述溶剂根据所用的碱的性质和本领域技术人员的知识进行选择。例如，该反应可以在异丙醇、二氯甲烷或乙腈中进行，或者在这些溶剂的二元混合物中进行。
例如，当所用的碱为氢氧化四丁基铵时，使用异丙醇/二氯甲烷混合物作为溶剂，该混合物例如包含约5％体积的二氯甲烷。在这种情形中，环化反应有利地在低温，特别是在小于或等于0℃的温度进行，二氯甲烷的存在使得可以在低温溶解化合物B。例如，可以在-10℃至0℃的温度，例如大约-5℃的温度进行该环化反应。
当在环化反应过程中所用的碱为碳酸铯时，在大约40℃的温度有利地使用乙腈作为溶剂。
本领域技术人员已知的是，根据所用的溶剂/碱对调整在环化步骤过程中反应介质的温度，以优化反应动力学。
根据本发明的方法，以65至85％的选择性由中间体B获得化合物(I)。根据分离出的产物计算，该步骤的化学产率为至少60％。
本发明的另一主题是制备化合物(I)的方法，其特征在于，该方法包括活化化合物A(D-葡萄糖)的步骤，使得可以获得化合物B，然后如上定义的，在碱存在下环化化合物B的步骤。
可以使用如上定义的活化剂来进行活化化合物A的步骤。有利地使用在诸如吡啶等的溶剂中的甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、苯磺酰卤或苯磺酰基衍生物卤化物如对-卤代苯磺酰卤来进行该步骤。
具体实施方式
使用以下实施例来说明本发明，这些实施例详细地描述了根据以下方案2制备本发明化合物(I)的方法。
方案2：
1)制备化合物B’(2，6-二-O-甲苯磺酰基-吡喃葡萄糖)
将100g(0.55mol)D-葡萄糖和500g吡啶投入到装配有搅拌系统的2升反应器中。将反应介质冷却到-10℃。在另一个1升反应器中制备甲苯磺酰氯溶液：引入212g(1.12mol)甲苯磺酰氯和667g吡啶，在20℃搅拌，直到完全溶解。将该1升反应器中的内容物逐渐(在4至5h内)转移到该2升反应器中，同时将温度保持在-10℃。用39g吡啶进行冲洗，使反应介质在-11℃持续搅拌17h。
使用软化水，通过蒸馏来进行溶剂的交换。反应介质中的吡啶应该≤20％；如果不是，使用400ml水再次进行蒸馏。
将反应介质冷却到20℃，引入400ml软化水。为了除去单甲苯磺酰基化的化合物，引入400ml二氯甲烷，48g盐酸和33ml水。将该混合物静置30分钟，测量pH值，其应该小于或等于1；如果不是，逐滴加入盐酸直到pH≤1。然后，使用氯化钠溶液(400ml水+40g氯化钠)进行洗涤操作，直到pH为约5至5.5。
最后，在旋转蒸发仪中浓缩二氯甲烷相。浓缩物用150ml二氯甲烷进行吸收，然后再次浓缩。在进行该操作三次之后，获得米黄色(乳白色)泡沫形式的化合物B’。
预计的产物重量＝271g.
获得的产物重量＝184g.
有机纯度＝81.6％，根据HPLC(高效液相色谱)测量。
化学产率＝55％.
2)制备化合物(I)
2.1：使用氢氧化四丁基铵进行环化
将10g上一步骤结束时获得的化合物B’，100ml异丙醇和5ml二氯甲烷投入到1升反应器中。将反应介质冷却至-5℃的温度，同时以400转/分钟搅拌。缓慢流入(超过大约30分钟)26.6g的40％氢氧化四丁基铵水溶液。将该混合物保持搅拌30分钟，通过用12％盐酸中和反应介质直到pH为约6至7，来停止反应。用6ml乙酸乙酯在旋转蒸发仪中交换溶剂(用乙酸乙酯代替异丙醇)。该步骤估算的化学产率为约60％，化合物(I)的有机纯度为68％，根据气相色谱中各峰的面积计算。
在Bruker 300MHz设备中记录化合物(I)的质子和C-13NMR谱图。对于质子光谱，相对于四甲基硅烷的化学位移表示至±0.01ppm；对于C-13光谱，相对于四甲基硅烷的化学位移表示至±0.1ppm。以Hz计的耦合常数以绝对值给出，误差为±0.5Hz。
1H NMR(CDCl3)：2.67(d，1H，OH，J4，OH 5.5Hz)，3，12(d，1H，H3，J2，3 3.4Hz)，3.42(dd，1H，H2，J2，3＝J2，1＝3.0Hz)，3.69至3.77(m，2H，H6，H6’)，3.89(d，1H，H4，J4，OH 5.5Hz)，4.40(dm，1H，H1，J1，2 3.0Hz)。
13C NMR：49.3：C3；54.3：C2；65.6：C6，6’；67.1：C4；97.7：C1；74.2：C5.
2.2：使用碳酸铯进行环化
在作为选择的一种形式中，进行如实施例2.1所述的过程，但是使用碳酸铯作为用于化合物B’环化反应的碱。在大约40℃，使用在10.5ml乙腈中的相对于化合物B’的量为2当量的碳酸铯，即1.133g碳酸铯/1g化合物B’。根据气相色谱中各峰的面积计算，该步骤估算的化学产率为约80％，由此获得的化合物(I)的有机纯度为87％。
Claims (12)
1.制备化合物(I)的方法，
其特征在于，该方法包括在选自铵氢氧化物和无机碱的碱存在下环化化合物B的步骤，
其中R代表活化剂基团。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述碱选自铵氢氧化物、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、或碳酸铯。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化四丁基铵。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于，所述环化步骤在异丙醇、二氯甲烷或乙腈中进行，或者在这些溶剂的二元混合物中进行。
6.权利要求3的方法，其特征在于，所述环化步骤在异丙醇/二氯甲烷混合物中进行。
7.权利要求6的方法，其特征在于，所述环化步骤在-10℃至0℃的温度进行。
8.权利要求4的方法，其特征在于，所述环化步骤在乙腈中进行。
9.权利要求8的方法，其特征在于，所述环化步骤在大约40℃的温度进行。
10.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于，化合物B中R代表甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对-卤代苯磺酰基。
11.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于，所述方法包括：
-活化化合物A的步骤，
使得可以获得如权利要求1定义的化合物B，
-接着，如权利要求1-9中任一项定义的进行环化化合物B的步骤。
12.权利要求11的方法，其特征在于，所述活化化合物A的步骤使用甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、苯磺酰卤或对-卤代苯磺酰卤来进行。
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