ES2337578T3 - Metodo para producir 7-etil-10-(4-(1-piperidino)-1-piperidino)-carboniloxi-camptotecina. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina de fórmula I: **(Ver fórmula)** caracterizado por que se somete la 7-etil-10-hidroxicamptotecina de fórmula II: **(Ver fórmula)** a una reacción de condensación con hidrocloruro de 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina de fórmula III: **(Ver fórmula)** en un disolvente aprótico polar, por ej., en acetonitrilo, en presencia de 4-dimetilaminopiridina.
Description
Método para producir
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carboniloxi-camptotecina.
Esta invención se refiere a un método para
preparar
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
de fórmula I:
La
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina,
que también se conoce como base de irinotecán, se usa para preparar
el hidrocloruro de irinotecán trihidratado, citostáticamente activo,
un inhibidor de la topoisomerasa que se usa en el tratamiento del
cáncer de pulmón y de recto.
La
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
se ha preparado hasta ahora por condensación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
de fórmula:
con hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
de
fórmula:
en piridina a temperatura ambiente.
Este método se ha descrito en las siguientes patentes de EE.UU.:
4.604.463 (T. M. Kanagawa, S. Sawada, K. Nokata,
E-Sugino, M. Mutai), expedida el 5 de agosto de
1.986; S. Sawada, S. Okajima, R. Aiyama, K. Nokata, T. Furuta, T.
Yokokura, E. Sugino, K. Yamachuchi, T. Miyasaka, Chemical and
Pharmaceutical Bulletin 1.991, 39 (6), 1.446-1.454;
la patente internacional WO 96/31513 (K. E. Henegar, J. C. Sih),
publicada el 10 de octubre de 1.996; la patente de EE.UU. 6.235.907
(K. E. Henegar, J. C. Sih), expedida el 22 de mayo de 2.001; la
patente de EE.UU. 6.444.820 (K. E. Henegar, J. C. Sih), expedida el
3 de septiembre de
2.002.
Sin embargo, este método de preparación de base
de irinotecán adolece del hecho de que en la condensación se forman
impurezas coloreadas que se tienen que retirar por adsorción en una
columna de gel de sílice y posterior recristalización de etanol.
Estas etapas de purificación van acompañadas de pérdidas
sustanciales del producto final y sus rendimientos son sólo
aproximadamente el 64%. Por otra parte, el método requiere la
destilación de piridina, extracción de una capa de cloroformo con
disoluciones de carbonato de sodio y cloruro de sodio y secado de
la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio. Por lo tanto, se
requería un método de preparación mejor de base de irinotecán. Tal
objetivo se ha conseguido por el método de acuerdo con la presente
invención.
La presente invención se refiere a un método
para preparar
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
de fórmula I, caracterizado por que la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
se condensa con hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente aprótico polar tal
como acetonitrilo y en presencia de
4-dimetilaminopiridina. La condensación transcurre
en suspensión, en el caso de que el disolvente aprótico polar
disuelva sólo la 4-dimetilaminopiridina mientras la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
y el hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
permanezcan sin disolver en este disolvente aprótico polar. La
cantidad de hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
empleada en la reacción de condensación es preferiblemente 1,3 a 3
moles, más preferiblemente 1,6 a 1,9 moles, por 1 mol de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
La cantidad de 4-dimetilaminopiridina usada en la
condensación oscila preferiblemente entre 1,5 y 4 moles, más
preferiblemente entre 1,8 y 2,2 moles, por 1 mol de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
La cantidad del disolvente aprótico polar usada en la condensación
es preferiblemente 400 a 600 moles, más preferiblemente 430 a 460
moles, por mol de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
La condensación se realiza preferiblemente a una temperatura de 70
a 80ºC, más preferiblemente a 73 a
77ºC.
Después de terminar la condensación, los
presentes compuestos de lastre, que consisten en por ej.,
4-dimetilaminopiridina,
4-piperidinopiperidina y urea, se retiran por lavado
de la base de irinotecán obtenida mediante un disolvente aprótico
polar, preferiblemente acetonitrilo. El rendimiento de la
condensación es al menos 94% y el producto obtenido contiene al
menos el 98% de la base de irinotecán deseada, cuando se determina
por cromatografía líquida de alta resolución.
La principal ventaja del método de acuerdo con
esta invención consiste en que el tratamiento final de la mezcla de
reacción después de la condensación sólo transcurre con pérdidas
insignificantes del producto final y que la condensación no va
acompañada de impurezas coloreadas.
\vskip1.000000\baselineskip
En un vaso de precipitados en un baño de
ultrasonidos se ponen 10 g (0,0247 moles) de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
y 99 ml de acetonitrilo. Se agita la suspensión obtenida en el baño
de ultrasonidos hasta homogeneidad. Después se transfiere
cuantitativamente la suspensión a un matraz Keller de tres bocas,
equipado con un agitador mecánico, termómetro y condensador de
reflujo. En el vaso de precipitados ahora vacío se ponen ahora 6,2 g
(0,0502 moles) de 4-dimetilaminopiridina cristalina
y 40 ml de acetonitrilo. Se agita la mezcla hasta que se disuelve la
porción cristalina. Se añade después cuantitativamente la
disolución obtenida a la suspensión de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
Se añaden después al vaso de precipitados vacío 13,6 g (0,0434
moles) de hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
y 79 ml de acetonitrilo y se agitó la suspensión en el baño de
ultrasonidos hasta que fue homogénea. Se transfirió
cuantitativamente la suspensión obtenida al matraz Keller de tres
bocas, que ya contenía
7-etil-10-hidroxicamptotecina
y 4-dimetilaminopiridina en acetonitrilo y se
añaden 382 ml de acetonitrilo a la mezcla. La suspensión obtenida
de la reacción en el matraz Keller se agita a 75ºC durante 5 h.
Después de 2 h la suspensión ligeramente amarilla llega a ser más
espesa y su color se vuelve color café con leche, indicando así el
correcto curso de la reacción. Después de 5 h, se deja enfriar la
suspensión a 18 a 20ºC, se filtra y se lava la torta de filtración
con 300 ml de acetonitrilo. Después de retirar el acetonitrilo por
filtración por succión, se seca la
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
obtenida a 60 a 65ºC a peso constante en un secador. Esto
proporciona 14,1 g (rendimiento del 94,3%) de producto que, según
cromatografía líquida de alta resolución, contiene 98,9%
de7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina.
Claims (5)
1. Un método para preparar
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
de fórmula I:
caracterizado por que se
somete la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
de fórmula
II:
a una reacción de condensación con
hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
de fórmula
III:
en un disolvente aprótico polar,
por ej., en acetonitrilo, en presencia de
4-dimetilaminopiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método según la reivindicación 1,
caracterizado por que el hidrocloruro de
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
se emplea en una cantidad de 1,3 a 3 moles, preferiblemente en una
cantidad de 1,6 a 1,9 moles, por 1 mol de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
3. El método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se emplea
4-dimetilaminopiridina en una cantidad de 1,5 a 4
moles, preferiblemente en una cantidad de 1,8 a 2,2 moles, por 1 mol
de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
4. El método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se emplea
el disolvente aprótico polar en una cantidad de 400 a 600 moles,
preferiblemente en una cantidad de 430 a 460 moles, por 1 mol de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
5. El método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la
reacción de condensación se realiza a una temperatura de 70 a 80ºC,
preferiblemente a una temperatura de 73 a 77ºC.
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