**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Ergot-Alkaloiden der Formel I
EMI1.1
worin R für Isopropyl-, sec.-Butyl- oder Isobutyl-Gruppe steht, oder ihren Salzen oder Gemischen dieser Verbindungen oder ihrer Salze, durch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säure vorgenommene Epimerisierung von Ergot-Alkaloiden der Formel II
EMI1.2
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Ausgangsalkaloid der Formel II in Gegenwart von Wasser und organischen Lösungsmitteln a) mit Phosphorsäure oder einem Gemisch aus Dihydrogen phosphat oder Tartrat oder Weinsäure und einer weiteren Säure behandelt und das Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 1,8-4 bis zum Ablauf der Epimerisation stehen lässt und die in Form ihrer Salze ausgefallenen Verbindungen der Formel I abtrennt und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Salzen die Basen der Formel I freisetzt, oder b) mit Phosphorsäure oder Weinsäure behandelt, das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 1,8-3,5 einstellt und dann bis zum Abscheiden der Hauptmenge der als Salz anfallenden Verbindungen der Formel I stehen lässt, die ausgefallenen Salze abtrennt und gewünschtenfalls die Basen der Formel 1 freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsalkaloid ein Gemisch von Verbindungen der Formeln I und II verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsalkaloidgemisch verwendet, das zusätzlich Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloide enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Abtrennung der Salze in der Verfahrensvariante b) erhaltene erste Mutterlauge auf einen pH-Wert von 5,5-10, vorzugsweise 5,5-7, einstellt und das ausgefallene Gemisch, das aus als Verunreinigung auch Alkaloide der Formel I enthaltenden Verbindungen der Formel II sowie aus Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloiden besteht, isoliert und gewünschtenfalls gemäss der Verfahrensvariante a) aufarbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert der bei der Abtrennung der Salze in der Verfahrensvariante b) erhaltenen ersten Mutterlauge auf einen Wert, der grösser ist als der bei der Variante b) eingestellte, zweckmässig auf 1,9-4,0, insbesondere 2,1-4,0, einstellt und die ausgeschiedene, hauptsächlich Ergoxin-Alkaloide enthaltende Fraktion abtrennt, dann den pH-Wert der zweiten Mutterlauge auf 2,5-5,5, vorzugsweise 3,5-5,5, einstellt und die ausgeschiedene, hauptsächlich Ergotamin Alkaloide enthaltende Fraktion abtrennt, und die aus der dritten Mutterlauge erhaltene, hauptsächlich aus Alkaloiden der Formel II bestehende Fraktion gewünschtenfalls gemäss der Verfahrensvariante a) aufarbeitet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lösungsmittel nach der Säurebehandlung aus dem Reaktionsgemisch teilweise entfernt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergot-Alkaloiden der Formel I
EMI1.3
worin R für Isopropyl-, sec.-Butyl- oder Isobutyl-Gruppe steht, oder ihrer Salze oder ihrer Gemische. Diese Verbindungen werden durch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säure vorgenommene Epimerisierung von gegebenenfalls auch Ergot-Alkaloide der Formel I enthaltenden Ergot-Alkaloiden der Formel II
mitteln die Tartrate von Alkaloiden her und wiesen nach, dass die das Ergotoxin bildenden drei Alkaloide in Form ihrer Di-p-toluyltartrate durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden können.
Zwei Jahre später veröffentlichte A. Stoll [Helv. Chim.
Acta 28 1283 (1945)] weitere Beobachtungen über die Salze der Ergotamine. Er stellte Ergotaminphosphat in Alkohol, Ergotaminsulfat in einem Gemisch aus Methanol und Eisessig her.
In der ungarischen Patentschrift Nr. 142 095 (1951) ist die Aufarbeitung von aus Alkaloiden der allgemeinen Formel (I) und deren Epimeren der allgemeinen Formel (II) bestehenden Gemischen beschrieben. Zu der mit Aceton bereiteten Lösung des Alkaloidgemisches wird alkoholische Phosphorsäure gegeben, worauf sich die Hauptmenge der Alkaloide der allgemeinen Formel (I) in Form des Phosphates niederschlägt, während die Alkaloide der allgemeinen Formel (II) aus der Mutterlauge gewonnen werden können. Wenn man die Mutterlauge stehen lässt, so fallen innerhalb von zwei Wochen etwa 50% der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in epimerisierter Form als Alkaloid der allgemeinen Formel (I) aus.
Wenn der Mutterlauge als Katalysator etwas Jod zugesetzt wird, so beginnt die Epimerisation schneller, für eine akzeptierbare Ausbeute sind jedoch ebenfalls zwei Wochen erforderlich.
L. Wichlinsky [Acta Poloniae Pharm. (3) 327 (1965)] epimerisierte das Ergotamin in einem Gemisch aus Eisessig und Methanol mit Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure zu dem entsprechenden Ergotamin-Salz.
In der bekanntgemachten ungarischen Patentanmeldung RI-620 ist ein Verfahren zur Epimerisierung unterschiedlicher Ergotalkaloid-Epimerpaare in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Alkalihydrogensulfat oder Ammoniumhydrogensulfat beschrieben.
Die bisher bekannten Verfahren sind zum Abtrennen beziehungsweise Epimerisieren von jeweils einem Epimerpaar geeignet. Wenn das Ausgangsalkaloidgemisch mehrere Epimerpaare enthält, so verschiebt sich im Laufe der Epimerisierung das Mengenverhältnis der einzelnen Alkaloide zueinander, in erster Linie ist der Verlust an a- und -Ergo- kryptin sehr hoch.
Problematisch ist ferner, dass sich in den bereits untersuchten Medien die Egotamin- und Ergoxin Alkaloide genau so verhalten wie die Ergotoxin-Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), d.h. von diesen während der Epimerisierung nicht abgetrennt werden können
Es wurde nun gefunden, dass auch mehrere Epimerpaare enthaltende Gemische ohne Verschiebung der Mengenverhältnisse in der für die einzelnen Epimerpaare an sich bekannten Weise mit Phosphorsäure oder d-Weinsäure epimerisiert werden können, wenn das Reaktionsmedium ausser organischen Lösungsmitteln auch Wasser enthält.
Wenn man statt Phosphorsäure ein Dihydrogenphosphat und eine Säure, statt Weinsäure ein Tartrat und eine Säure einsetzt, verläuft die Epimerisierung ebenfalls unter Wahrung der Mengenverhältnisse. Die Epimerisation wird zweckmässig bei einem pH-Wert zwischen 1,8 und 4 ausgeführt.
Es wurde ferner gefunden, dass in diesem Medium die Ergotamin- und Ergoxin-Alkaloide in Lösung bleiben, während die Alkaloide der allgemeinen Formel (I) als Salze ausfallen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können demnach auf diese Weise von den Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloiden abgetrennt werden. Die Abtrennung wird bei einem pH-Wert von 1,8-4 vorgenommen.
Wenn das aufzuarbeitende Alkaloidgemisch Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) und darüber hinaus noch Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloide enthält, so bieten sich für die Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mehrere Wege an.
EMI2.1
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, d.h. das Ergokornin, das a- und ss-Ergokryptin sowie deren mit Ergokristin gebildetes Gemisch (Ergotoxin) werden in erster Linie zum Blutstillen und als Mittel gegen Migräne-Kopfschmerz verwendet.
Die Verbindungen der Formel II sind die wirkungslosen C-8-Epimeren der Verbindungen der Formel I. Diese wirkungslosen Epimeren entstehen bei der Herstellung der Ergot-Alkaloide zusammen mit den wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Um die Alkaloidausbeute zu erhöhen, werden bei modernen Herstellungsverfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) epimerisiert und/oder chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation von den wirksamen Verbindungen abgetrennt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) entstehen häufig in einer Menge von einigen Prozent auch Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloide. Unter Ergotamin-Alkaloiden werden hier das Ergotamin, Ergosin und deren C-8-Epimeren, unter Ergoxin-Alkaloiden das Ergonin, Ergoptin, Ergostin und ihre C-8-Epimeren verstanden. Die Ergotamin-Alkaloide müssen ebenfalls von den Ergotoxin-Alkaloiden abgetrennt werden, da nach den Vorschriften des Arzneimittelbuches das Ergotoxin nicht mehr als 0,5% andere Alkaloide und höchstens 2% Gesamtverunreinigungen enthalten darf.
Zielstellung war die Ausarbeitung einer Methode zur Trennung der Ergot-Alkaloide, bei der die Epimerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sowie gegebenenfalls deren Abtrennung von den Ergotamin- und/oder Egoxin-Alkaloiden in einem Schritt und einfach ausführbarer Weise vorgenommen werden kann.
Es ist bekannt, dass durch die Einwirkung bestimmter Säuren oder Sulfate die wirkungslosen C-8-Epimeren der Ergot-Alkaloide zu den entsprechenden wirksamen Ergot Alkaloiden epimerisiert werden können.
F. Kraft [Arch. Pharm. 244336(1906)] epimerisierte Ergotinin in einem Gemisch aus Essigsäure und Alkohol mit Natriumsuflat, F.H. Carr die gleiche Verbindung in Alkohol mit Phosphorsäure [J. Chem. Soc. 337 (1907)] und erhielt Ergotoxin.
Gemäss der britischen Patentschrift Nr. 445 325 (1935) kann in wässrigem oder lösungsmittelhaltigem Medium unter Inertgasatmosphäre das Ergometrinin mit Phosphorsäure zu Ergometrin epimerisiert werden.
A. Stoll und E. Burckhard [Zeitschrift Physiol. Chemie 250 1-7(1937)] epimerisierten in alkoholischer Phosphorsäure Ergokristinin zu Ergokristin. A. Stoll und A. Hofman [Helv.
Chim. Acta 26 1570(1943)] stellten in organischen Lösungs
Eine Möglichkeit besteht darin, das Reaktionsgemisch so lange stehen zu lassen, bis die Alkaloide der allgemeinen Formel (II) zu Alkaloiden der allgemeinen Formel (1) epimerisiert worden sind. In diesem Falle werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Verbindungen der allgemeinen Formel (I), genauer: als deren Salze erhalten. In der nach der Abtrennung der ausgefallenen Salze zurückbleibenden Mutterlauge befinden sich die Egotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloide.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das Reaktionsgemisch so lange stehen zu lassen, bis die Hauptmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form von Salzen ausgefallen ist. Die nach Abtrennung der Salze verbleibende Mutterlauge enthält einen Rest von Alkaloiden der allgemeinen Formel (1), ferner die Epimeren der allgemeinen Formel (II) und die Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloide. Dieses Vorgehen hat den Vorteil, dass im ersten Schritt die Hauptmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) abgetrennt wird und die eigentliche Trennung mit geringeren Materialmengen und daher unter besserer Ausnutzung der apparativen Kapazität vorgenommen werden kann.
Die bei der zweiten Verfahrensweise erhaltene Mutterlauge kann auf zweierlei Weise aufgearbeitet werden. Entweder werden die Alkaloide durch fraktionierte pH-Einstellung in Alkaloid-Gruppen aufgetrennt, und die Alkaloid-Gruppe der allgemeinen Formel (II) wird epimerisiert, oder der pH-Wert der Mutterlauge wird auf 5,5-10, vorzugsweise 5,5-7 eingestellt und das ausgeschiedene, aus Alkaloiden der allgemeinen Formeln (I) und (II) sowie aus Ergotamin- und/ oder Ergoxin-Alkaloiden bestehende Gemisch wird epimerisiert, wobei sich die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der infolge der Epimerisierung zu (I) gewordenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) niederschlagen, während die Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloide in der Mutterlauge bleiben und aus dieser gewonnen werden können.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung von Ergot-Alkaloiden der allgemeinen Formel (I), worin R für Isopropyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe steht, oder ihrer Salze oder ihrer Gemische durch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und Säure vorgenommene Epimerisierung von Ergot-Alkaloiden der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist.
Für das erfindungsgemässe Verfahren ist kennzeichnend, dass man das Ausgangsalkaloid in Gegenwart von Wasser und organischen Lösungsmitteln a) mit Phosphorsäure oder einem Gemisch aus Dihydrogen-phosphat oder Tartrat oder Weinsäure und einer weiteren Säure behandelt, gewünschtenfalls das Lösungsmittel teilweise aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das gegebenenfalls eingeengte Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 1,8-4 bis zum Ablauf der Epimerisation stehen lässt und die in Form des Salzes ausgefallenen Verbindungen der Formel I abtrennt und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Salzen die Basen der Formel I in an sich bekannter Weise freisetzt, oder b) mit Phosphorsäure oder Weinsäure behandelt, gegebenenfalls einen Teil des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch entfernt,
das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 1,8-3,5 einstellt und dann bis zum Abscheiden der Hauptmenge der als Salz anfallenden Verbindungen der Formel I stehen lässt, die ausgefallenen Salze abtrennt und gewünschtenfalls die Basen der Formel I freisetzt.
Wenn das Ausgangsalkaloid zusätzlich Ergotamin- und/ oder Ergoxin-Alkaloide enthält, kann man die bei der Abtrennung der Salze erhaltene erste Mutterlauge auf einen pH-Wert von 5,5-10, vorzugsweise 5,5-7, einstellen und das ausgefallene Gemisch, das aus als Verunreinigung auch Alkaloide der Formel I enthaltenden Verbindungen der Formel II sowie gegebenenfalls aus Ergotamin- und/oder Ergoxin Alkalodien besteht, isolieren und gewünschtenfalls gemäss der Verfahrensvariante a) aufarbeiten, oder den pH-Wert der bei der Abtrennung der Salze erhaltenen ersten Mutterlauge auf einen pH-Wert, der grösser ist als der bei der Durchführung der Variante b) eingestellte, zweckmässig auf 1,9-4,0, insbesondere 2,1-4,0 einstellen und die ausgeschiedene,
hauptsächlich Ergoxin-Alkaloide enthaltende Fraktion abtrennen, dann den pH-Wert der zweiten Mutterlauge auf 2,5-5,5, vorzugsweise 3,5-5,5, einstellen und die ausgeschiedene, hauptsächlich Ergotamin-Alkaloide enthaltende Fraktion abtrennen, und die aus der dritten Mutterlauge erhaltene, hauptsächlich aus Alkaloiden der Formel II bestehende Fraktion gewünschtenfalls gemäss der Verfahrensvariante a) aufarbeiten.
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren kommen folgende Alkaloidgemische in Frage: - Gemische aus Ergotamin- und/oder Ergoxin-Alkaloiden und Verbindungen der Formeln I und II; - Gemische aus Verbindungen der Formeln I und II; - Verbindungen der Formel II.
Das Gemisch der Ausgangsalkaloide kann gegebenenfalls noch sonstige organische Substanzen enthalten, die pflanzlichen Ursprungs sind oder aus der Fermentation stammen.
Das Reaktionsmedium besteht bei dem erfindungsgemässen Verfahren aus organischen Lösungsmitteln, Wasser und der epimerisierenden beziehungsweise salzbildenden Säure. Als organische Lösungsmittel kommen Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methanol, Äthanol) oder deren mit niederen gesättigten Carbonsäuren gebildete Ester (Äthyl- oder Butylacetat), ferner aliphatische Ketone mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Aceton, Methylisobutylketon) oder Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Benzin, Petroläther usw.) oder Tetrachlorkohlenstoff in Frage. Die aufgeführten Lösungsmittel können im Gemisch mit Säureamiden oder Sulfoxyden, z.B. Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, vorliegen. Letztere Lösungsmittel können auch allein verwendet werden.
Das Reaktionsmedium enthält erfindungsgemäss organisches Lösungsmittel und Wasser. Die Menge des Wassers beträgt zweckmässig 10 bis 95%, vorzugsweise 50 bis 80%.
Als epimerisierendes bzw. salzbildendes Reagens werden in erster Linie Phosphorsäure oder Weinsäure verwendet, die sowohl als epimerisierendes wie auch als salzbildendes Agens wirken. Zur Salzbildung sind die beiden genannten Säuren gleichermassen geeignet. Zum Epimerisieren ist die Phosphorsäure geeigneter. Bei Verwendung von Weinsäure als Epimerisierungsmittel ist es zweckmässig, deren Wirksamkeit durch Zusatz einer weiteren Säure, zweckmässig durch Zusatz einer niederen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, zu erhöhen.
Als Phosphorsäure kann auch ein Dihydrogenphosphat in Gegenwart einer Säure verwendet werden. Zweckmässig werden Alkalidihydrogenphosphate oder Ammoniumdihydrogenphosphat verwendet. Statt eines Gemisches aus Weinsäure und einer anderen Säure kann auch ein Gemisch aus einem Alkalitartrat und einer zweckmässig organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, verwendet werden.
Die Ausgangsalkaloidgemische werden in dem Reaktionsmedium gelöst oder suspendiert. Die Löslichkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze in dem Reaktionsmedium wird bei Zugabe von Wasser geringer. Zweckmässig wird das Alkaloidausgangsgemisch in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, die Lösung wird mit dem epimerisierenden beziehungsweise salzbildenden Agens und dem Wasser versetzt und dann vorteilhaft die Lösung für die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übersättigt. Dies geschieht - ausgenommen die Säureamide und Sulfoxyde - in erster Linie durch Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen oder Extrahieren.
Die Löslichkeit der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt auch vom pH-Wert des Mediums ab. Wird mit konzentrierteren Lösungen gearbeitet, so ist es zweckmässig, die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) im niederen Bereich des angegebenen pH-Spielraumes abzutrennen, während bei weniger konzentrierten Lösungen die Abtrennung in der Nähe der oberen Grenze des angegebenen pH-Bereiches vorteilhafter ist.
Man kann auch so vorgehen, dass man das Alkaloidgemisch in dem Gemisch des epimerisierenden (bzw. salzbildenden) Agens und eines Säureamides (oder Sulfoxydes) löst und das Wasser erst danach zu dem Reaktionsgemisch gibt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisieren abgetrennt. Gegebenenfalls wird das Reaktionsgemisch vor dem Kristallisieren teilweise eingedampft.
Gewünschtenfalls kann aus dem erhaltenen Salz in an sich bekannter Weise die Base (das Basengemisch) freigesetzt werden. Dies geschieht zweckmässig in einem Gemisch aus Wasser und Chloroform durch Einstellen eines pH-Wertes von etwa 8.
Die Zusammensetzung des Ergotalkaloid-Basengemisches wurde chromatographisch ermittelt. (Varian 8500 LC Chromatograph, Adsorbens: Lichrosorb S 1 60 5; Eluiermittel: n-Hexan, Chloroform und Acetonitril im Verhältnis 7:1,5:1,5; Strömungsgeschwindigkeit: 100 ml/h; Detektorwellenlänge: 280 nm).
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, istjedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel I
Als Ausgangsstoff dienen 10 g eines Gemisches von Ergot Alkaloiden: 53 Gew.% (0,0094 Mol) Egokorninin, 24 Gew.% (0,0042 Mol) Ergokryptinin, 13 Gew.% (0,0023 Mol) ss-Ergo- kryptinin und 10% nicht identifizierte pflanzliche Substanzen. Das Gemisch wird in einem Gemisch aus 10 ml Methanol, 2 ml (0,0345 Mol) 85%iger wässriger Phosphorsäure und 6 ml Formamid gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei 50"C auf ein Volumen von 40 ml eingedampft und dann bei Raumtemperatur 7 Tage lang im Dunkeln stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 40"C im Vakuum getrocknet.
Das aus den Salzen freigesetzte Basengemisch hat folgende Zusammensetzung: 48 Gew.% Ergokornin, 22 Gew.% a-Ergokryptin, 12 Gew.% ss-Ergokryptin.
Alkaloidnutzung: 94% (Gemisch der Phosphate: 10,3 g) Spezifisches Drehvermögen des Basengemisches: [a0 = - 188 (c = 1, Chloroform)
Beispiel 2
10 g eines Ergotalkaloidgemisches folgender Zusammensetzung: 39 Gew.% (0,00692 Mol) Ergokornin, 15 Gew.% (0,00263 Mol) a-Ergokryptin, 3 Gew.% (0,000520 Mol) ss-Ergokryptin, 27 Gew.% (0,00479 Mol) Ergokorninin, 2 Gew.% P-Ergokryptinin und 7 Gew.% nicht identifizierte Substanzen pflanzlichen Ursprungs; werden in einem Gemisch aus 100 ml Aceton, 7 ml Formamid und 6 ml (0,104 Mol) 85%iger wässriger Phosphorsäure gelöst. Zu der Lösung werden 100 ml Wasser gegeben. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf 50 ml Volumen eingedampft.
Das eingeengte Gemisch lässt man 3 Stunden lang bei 80"C, dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Produkt wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert.
9,8 g Phosphatgemisch der Ergotalkaloide werden erhalten.
Das daraus freigesetzte Basengemisch hat folgende Zusammensetzung: 61 Gew.% Ergokornin, 20 Gew.% a-Ergokryptin,
4 Gew.% ss-Ergokryptin.
Alkaloidnutzung: 98% Spezifisches Drehvermögen des Basengemisches: [a]2D0 = -185" (c = 1, Chloroform).
Beispiel 3
Als Ausgangsstoff dienen 10 g eines Gemisches von Ergotalkaloiden folgender Zusammensetzung: 39 Gew.% (0,00619 Mol) Ergokornin, 15 Gew.% (0,00260 Mol) a-Ergokryptin, 3 Gew.% (0,000520 Mol) P-Ergokryptin, 27 Gew.% (0,00479 Mol) Ergokorninin, 7 Gew.% (0,00122 Mol) a-Ergokryptinin, 2 Gew.% (0,00035 Mol) ss-Ergokryptinin und 7% nicht identifizierte Stoffe pflanzlichen Ursprungs. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 8 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 7,76 g (0,0647 Mol) Natriumdihydrogenphosphat gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei 35-40"C zwei Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit 80 ml Wasser versetzt und bei 50"C im Vakuum auf 70 ml Volumen eingedampft.
Das eingeengte Gemisch lässt man bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen. Dann wird das Produkt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise angetrennt. 10,6 g Phosphatgemisch werden erhalten. Das daraus freigesetzte Gemisch der Ergotalkaloidbasen hat folgende Zusammensetzung: 61 Gew.% Ergokornin, 20 Gew.% a-Ergokryptin,
5 Gew.% ss-Ergokryptin.
Alkaloidnutzung: 98% Spezifisches Drehvermögen des Basengemisches: [a]2C = -183 (c = 1, Chloroform).
Beispiel 4
Als Ausgangsstoff werden 10 g eines Gemisches von Ergotalkaloiden verwendet, das folgende Zusammensetzung hat: 45 Gew.% (0,00798 Mol) Ergokorninin, 23 Gew.% (0,00402 Mol) a-Ergokryptinin, 12 Gew.% (0,0021 Mol) ss-Ergo- kryptin und 20% nicht identifizierte Stoffe pflanzlichen Ursprungs. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 10 ml Eisessig suspendiert. Unter Rühren werden 11 g (0,081 Mol) Kaliumdihydrogenphosphat zugesetzt, und das Gemisch wird bei 40"C zwei Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit 80 ml Wasser versetzt und im Vakuum bei 45"C auf 70 ml Volumen eingedampft. Das eingeengte Gemisch lässt man bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen.
Das Produkt wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise abgetrennt. 11,9 g Phos phatgemisch der Ergot-Alkaloide werden erhalten. Das daraus freigesetzte Basengemisch hat folgende Zusammensetzung: 37 Gew.% Ergokornin, 19 Gew.% a-Ergokryptin, 10 Gew.% ss-Ergokryptin.
Alkaloidnutzung: 98% Spezifisches Drehvermögen des Basengemisches [a]20 = -186 (c = 1, Chloroform).
Beispiel 5
Als Ausgangsstoff werden 10 g eines durch Fermentation hergestellten Ergotalkaloid-Gemisches folgender Zusammensetzung verwendet: 15% (0,00266 Mol) Ergokornin, 11% (0,00192 Mol) a-Ergokryptin, 17% (0,003 Mol) ss-Ergo- kryptin, 6% (0,0016.Mol) Ergokorninin, 9% (0,00105 Mol) a-Ergokryptinin,2% (0,00035 Mol) B-Ergokryptinin, 7% (0,00122 Mol) Ergotamin, 4% (0,000698 Mol) Ergotaminin, 5% (0,000869 Mol) Ergonin, 3% (0,00052 Mol) Ergoninin, 2% (0,000354 Mol) Ergoptin, 8% (0,00142 Mol) Ergoptinin und 11% nicht identifizierte Verunreinigungen.
Das Gemisch wird in einem Gemisch aus 100 ml Methanol, 5 ml Dimethylformamid und 6 ml konzentrierter wässriger Phosphorsäure gelöst. Zu der Lösung werden 400 ml Wasser gegeben. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei höchstens 40"C auf ein Volumen von 300 ml eingedampft. Der pH-Wert der kristallisierenden Lösung wird auf 3 eingestellt, dann wird das Gemisch bei 0 C 20 Stunden lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei höchstens 40"C getrocknet. Die beim Filtrieren der Kristalle erhaltene Mutterlauge wird zur weiteren Verarbeitung beiseite gestellt.
5,62 g Phosphatgemisch der Ergotalkaloide werden erhalten. Die Basen liegen in diesem Gemisch in folgendem Verhältnis vor: 29% Ergokornin 22% a-Ergokryptin 31% ss-Ergokryptin
0,5% Ergotamin
0,5% Ergonin
0,3% Ergoptin.
Spezifisches Drehvermögen des Basengemisches: [af-S = -181 (c = 1, Chloroform).
Der pH-Wert der Mutterlauge wird mit konzentriertem Ammoniak auf7 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei höchstens 40"C getrocknet. 4,48 g eines hauptsächlich Ergotamin- und Ergoxin-Komponenten enthaltenden Alkaloidgemisches folgender Zusammensetzung werden gewonnen:
9% Ergotamin 8% Ergotaminin 8% Ergonin
8% Ergoninin
7% Ergoptin
13% Ergoptinin
2% Ergokornin
7% Ergokorninin
1% a-Ergokryptin 16% a-Ergokryptinin
1% ss-Ergokryptin
2% ss-Ergokryptinin.
Beispiel6
Als Ausgangsstoff werden 10 g eines durch Fermentation gewonnenen Ergotalkaloid-Gemisches folgender Zusammensetzung verwendet 25% (0,00443 Mol) Ergokornin, 3% (0,000530 Mol) Ergonin, 2% (0,000350 Mol) Ergoptin, 8% (0,00140 Mol) Ergokornin, 15%(0,00266 Mol) a-Ergokryp tinin, 7% (0,00120 Mol) 13-Ergokryptinin, 2% (0,000360 Mol) Ergoninin, 2% (0,000360 Mol) Ergoptinin und 12% nicht identifizierte Verunreinigungen. Das Gemisch wird in einem Gemisch aus 40 ml Formamid und 5 ml konzentrierter Phosphorsäure gelöst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, werden 400 ml Wasser zugesetzt.
Der pH-Wert der Lösung wird unter intensivem Rühren mit konzentriertem Ammoniak auf 3 eingestellt. Die Niederschlag enthaltende Lösung wird bei OOC drei Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das feste Produkt abfiltriert, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei höchstens 40"C getrocknet.5,82 g des Phosphatgemisches der Ergotalkaloide werden erhalten.
Die Basen liegen in folgendem Verhältnis darin vor: 40% Ergokornin 21% a-Ergokryptin 17% ss-Ergokryptin
2% Ergoxin und Ergotamin als Verunreinigung.
Der pH-Wert der beim Abfiltrieren des Phosphatgemisches erhaltenen Mutterlauge wird mit konzentriertem Ammoniak auf 7 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei höchstens 40"C getrocknet. 4,82 g eines hauptsächlich Verbindungen der Formel II und Ergoxin-Alkaloide enthaltenden Gemisches werden erhalten. Das Gemisch hat folgende Zusammensetzung:
2% Ergokornin
2% a-Ergokryptin
2% ss-Ergokryptin
5% Ergonin
4% Ergoptin 14 % Ergokorninin 29% a-Ergokryptinin 13% ss-Ergokryptinin
4% Ergoninin
5% Ergoptinin.
10 g dieses Gemisches werden epimerisiert und von den Ergoxin-Alkaloiden abgetrennt, wobei man folgendermassen vorgeht. Die 10 g Gemisch werden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol, 2 ml 85%iger wässriger Phosphorsäure und 6 ml Formamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 150 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei 50"C auf ein Volumen von 100 ml eingeengt und dann 7 Tage lang im Dunkeln stehen gelassen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 40"C getrocknet. 6,46 g des Phosphatgemisches der Ergotalkaloide werden erhalten.
Die Basen liegen in folgendem Verhältnis vor: 21% Ergokornin 42% a-Ergokryptin 19% ss-Ergokryptin
2% Ergoxin-Alkaloide.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of Ergot alkaloids of the formula I.
EMI1.1
wherein R represents isopropyl, sec-butyl or isobutyl group, or their salts or mixtures of these compounds or their salts, by epimerization of ergot alkaloids of the formula II carried out in the presence of organic solvents and acid
EMI1.2
wherein the meaning of R is the same as above, characterized in that
that the starting alkaloid of the formula II is treated in the presence of water and organic solvents a) with phosphoric acid or a mixture of dihydrogen phosphate or tartrate or tartaric acid and another acid and the reaction mixture at a pH of 1.8-4 to the end the epimerization and the compounds of the formula I which have precipitated out in the form of their salts and, if desired, releases the bases of the formula I from the salts obtained, or b) treated with phosphoric acid or tartaric acid, the reaction mixture to a pH of 1.8- 3.5 and then until the majority of the salts of the formula I are obtained, the precipitated salts are separated off and, if desired, the bases of the formula 1 are released.
2. The method according to claim 1, characterized in that a mixture of compounds of the formulas I and II is used as the starting alkaloid.
3. The method according to claim 2, characterized in that one uses a starting alkaloid mixture which additionally contains ergotamine and / or ergoxin alkaloids.
4. The method according to claim 3, characterized in that the first mother liquor obtained in the separation of the salts in process variant b) is adjusted to a pH of 5.5-10, preferably 5.5-7, and the precipitated mixture , which consists of compounds of the formula II which also contain alkaloids of the formula I as an impurity, and of ergotamine and / or ergoxin alkaloids, isolated and, if desired, worked up according to process variant a).
5. The method according to claim 3, characterized in that the pH of the first mother liquor obtained in the separation of the salts in process variant b) to a value which is greater than that set in variant b), expediently to 1, 9-4.0, in particular 2.1-4.0, and the separated fraction, which mainly contains ergoxin alkaloids, is separated, then the pH of the second mother liquor is 2.5-5.5, preferably 3.5- 5.5, and the separated fraction, which mainly contains ergotamine alkaloids, is separated off, and the fraction obtained from the third mother liquor and consisting mainly of alkaloids of the formula II is worked up, if desired, according to process variant a).
6. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the solvent is partially removed from the reaction mixture after the acid treatment.
The invention relates to a process for the preparation of ergot alkaloids of the formula I.
EMI1.3
wherein R is isopropyl, sec-butyl or isobutyl group, or their salts or their mixtures. These compounds are obtained by epimerization carried out in the presence of organic solvents and acid of ergot alkaloids of the formula II which may also contain ergot alkaloids of the formula I.
averaged the tartrates of alkaloids and demonstrated that the three alkaloids forming the ergotoxin can be separated from one another by fractional crystallization in the form of their di-p-toluyl tartrate.
Two years later A. Stoll [Helv. Chim.
Acta 28 1283 (1945)] further observations on the salts of ergotamines. He made ergotamine phosphate in alcohol, ergotamine sulfate in a mixture of methanol and glacial acetic acid.
Hungarian patent specification No. 142 095 (1951) describes the working up of mixtures consisting of alkaloids of the general formula (I) and their epimers of the general formula (II). Alcoholic phosphoric acid is added to the solution of the alkaloid mixture prepared with acetone, whereupon the majority of the alkaloids of the general formula (I) are reflected in the form of the phosphate, while the alkaloids of the general formula (II) can be obtained from the mother liquor. If the mother liquor is left to stand, about 50% of the compounds of the general formula (II) precipitate in epimerized form as alkaloid of the general formula (I) within two weeks.
If a little iodine is added to the mother liquor as a catalyst, the epimerization begins faster, but two weeks are also necessary for an acceptable yield.
L. Wichlinsky [Acta Poloniae Pharm. (3) 327 (1965)] epimerized the ergotamine in a mixture of glacial acetic acid and methanol with phosphoric acid, sulfuric acid or tartaric acid to the corresponding ergotamine salt.
The published Hungarian patent application RI-620 describes a process for the epimerization of different ergot alkaloid-epimer pairs in the presence of organic solvents and alkali hydrogen sulfate or ammonium hydrogen sulfate.
The previously known methods are suitable for separating or epimerizing one pair of epimers each. If the starting alkaloid mixture contains several pairs of epimers, the quantitative ratio of the individual alkaloids to one another shifts in the course of the epimerization, primarily the loss of α- and -Ergo-cryptin is very high.
Another problem is that in the media already examined, the egotamine and ergoxin alkaloids behave exactly like the ergotoxin compounds of the general formulas (I) and (II), i.e. cannot be separated from these during the epimerization
It has now been found that mixtures containing several epimer pairs can also be epimerized in the manner known per se for the individual epimer pairs with phosphoric acid or d-tartaric acid if the reaction medium also contains water in addition to organic solvents.
If a dihydrogen phosphate and an acid are used instead of phosphoric acid, a tartrate and an acid instead of tartaric acid, the epimerization also proceeds while maintaining the quantitative ratios. The epimerization is conveniently carried out at a pH between 1.8 and 4.
It was also found that the ergotamine and ergoxin alkaloids remain in solution in this medium, while the alkaloids of the general formula (I) precipitate out as salts. The compounds of the general formula (I) can therefore be separated from the ergotamine and / or ergoxin alkaloids in this way. The separation is carried out at a pH of 1.8-4.
If the alkaloid mixture to be worked up contains compounds of the general formulas (I) and (II) and, moreover, ergotamine and / or ergoxin alkaloids, there are several ways of obtaining the compounds of the general formula (I).
EMI2.1
wherein the meaning of R is the same as above.
The compounds of formula I, i.e. Ergokornin, a- and ss-Ergocryptin and their mixture formed with Ergokristin (Ergotoxin) are primarily used for hemostasis and as a remedy for migraine headache.
The compounds of formula II are the ineffective C-8 epimers of the compounds of formula I. These ineffective epimers are formed in the preparation of the ergot alkaloids together with the active compounds of general formula (I). In order to increase the alkaloid yield, in modern production processes the compounds of the general formula (II) are epimerized to compounds of the general formula (I) and / or separated from the active compounds by chromatography or by fractional crystallization.
In the preparation of the compounds of the general formula (1), ergotamine and / or ergoxin alkaloids are also frequently formed in a quantity of a few percent. Ergotamine alkaloids are understood here to mean ergotamine, ergosin and their C-8 epimers, and ergoxin alkaloids are ergonin, ergoptin, ergostin and their C-8 epimers. The ergotamine alkaloids must also be separated from the ergotoxin alkaloids, since according to the regulations in the pharmaceutical book the ergotoxin must not contain more than 0.5% other alkaloids and a maximum of 2% total impurities.
The aim was to develop a method for separating the ergot alkaloids, in which the epimerization of the compounds of the general formula (II) to compounds of the general formula (1) and, if appropriate, their separation from the ergotamine and / or egoxin alkaloids in one step and can be made easily executable.
It is known that the ineffective C-8 epimers of the Ergot alkaloids can be epimerized to the corresponding effective Ergot alkaloids by the action of certain acids or sulfates.
F. Kraft [Arch. Pharm. 244336 (1906)] epimerized ergotinin in a mixture of acetic acid and alcohol with sodium sulfate, F.H. Carr the same compound in alcohol with phosphoric acid [J. Chem. Soc. 337 (1907)] and received ergotoxin.
According to British Patent No. 445 325 (1935) the ergometrinin can be epimerized with phosphoric acid to ergometrin in an aqueous or solvent-containing medium under an inert gas atmosphere.
A. Stoll and E. Burckhard [Physiol. Chemistry 250 1-7 (1937)] epimerized ergocristine to ergocristine in alcoholic phosphoric acid. A. Stoll and A. Hofman [Helv.
Chim. Acta 26 1570 (1943)] in organic solutions
One possibility is to let the reaction mixture stand until the alkaloids of the general formula (II) have been epimerized to alkaloids of the general formula (1). In this case, the compounds of the general formula (II) are obtained as compounds of the general formula (I), more precisely: as their salts. The egotamine and / or ergoxin alkaloids are in the mother liquor remaining after the separation of the precipitated salts.
Another possibility is to let the reaction mixture stand until the majority of the compounds of the general formula (I) have precipitated in the form of salts. The mother liquor remaining after separation of the salts contains a residue of alkaloids of the general formula (1), furthermore the epimers of the general formula (II) and the ergotamine and / or ergoxin alkaloids. This procedure has the advantage that the main amount of the compounds of the general formula (I) is separated off in the first step and the actual separation can be carried out with smaller amounts of material and therefore with better utilization of the equipment capacity.
The mother liquor obtained in the second procedure can be worked up in two ways. Either the alkaloids are separated into alkaloid groups by fractional pH adjustment, and the alkaloid group of the general formula (II) is epimerized, or the pH of the mother liquor is adjusted to 5.5-10, preferably 5.5-7 adjusted and the excreted mixture consisting of alkaloids of the general formulas (I) and (II) and of ergotamine and / or ergoxin alkaloids is epimerized, the salts of the compounds of the general formula (I) and those resulting from the epimerization becoming too (I) precipitated compounds of the general formula (II), while the ergotamine and / or ergoxin alkaloids remain in the mother liquor and can be obtained therefrom.
The invention accordingly relates to a new process for the preparation of ergot alkaloids of the general formula (I), in which R represents isopropyl, sec-butyl or tert-butyl group, or their salts or mixtures thereof in the presence of an organic Solvent and acid epimerization of Ergot alkaloids of the general formula (II), in which the meaning of R is the same as above.
It is characteristic of the process according to the invention that the starting alkaloid is treated in the presence of water and organic solvents a) with phosphoric acid or a mixture of dihydrogen phosphate or tartrate or tartaric acid and a further acid, if appropriate the solvent is partially removed from the reaction mixture and if necessary allows the reaction mixture to stand at a pH of 1.8-4 until the epimerization has ended and the compounds of the formula I which have precipitated out in the form of the salt are separated off and, if desired, the bases of the formula I are released from the salts obtained in a manner known per se, or b) treated with phosphoric acid or tartaric acid, optionally removing part of the solvent from the reaction mixture,
the reaction mixture is adjusted to a pH of 1.8-3.5 and then left to stand until the majority of the compounds of the formula I obtained as salt are separated off, the salts which have precipitated are separated off and, if desired, the bases of the formula I are released.
If the starting alkaloid additionally contains ergotamine and / or ergoxin alkaloids, the first mother liquor obtained when the salts are separated off can be adjusted to a pH of 5.5-10, preferably 5.5-7, and the precipitated mixture, which consists of compounds of the formula II which also contain alkaloids of the formula I and, if appropriate, of ergotamine and / or ergoxin alkali metals, isolate and, if desired, work up according to process variant a), or the pH of the first mother liquor obtained when the salts are separated off to a pH value that is greater than that set when variant b) was carried out, expediently set to 1.9-4.0, in particular 2.1-4.0, and the excreted,
Separate mainly the fraction containing ergoxin alkaloids, then adjust the pH of the second mother liquor to 2.5-5.5, preferably 3.5-5.5, and separate the separated fraction, mainly containing ergotamine alkaloids, and the If desired, work up the third mother liquor obtained, consisting mainly of alkaloids of the formula II, according to process variant a).
The following alkaloid mixtures are suitable as starting compounds for the process according to the invention: mixtures of ergotamine and / or ergoxin alkaloids and compounds of the formulas I and II; - Mixtures of compounds of the formulas I and II; - Compounds of formula II.
The mixture of the starting alkaloids may also contain other organic substances which are of vegetable origin or originate from the fermentation.
In the process according to the invention, the reaction medium consists of organic solvents, water and the epimerizing or salt-forming acid. Suitable organic solvents are alkanols with 1 to 4 carbon atoms (methanol, ethanol) or their esters (ethyl or butyl acetate) formed with lower saturated carboxylic acids, furthermore aliphatic ketones with 3 to 8 carbon atoms (e.g. acetone, methyl isobutyl ketone) or hydrocarbons (e.g. hexane, Heptane, benzene, toluene, xylene, gasoline, petroleum ether, etc.) or carbon tetrachloride. The solvents listed can be mixed with acid amides or sulfoxides, e.g. Formamide, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The latter solvents can also be used alone.
According to the invention, the reaction medium contains organic solvent and water. The amount of water is advantageously 10 to 95%, preferably 50 to 80%.
The epimerizing or salt-forming reagent used is primarily phosphoric acid or tartaric acid, which act both as an epimerizing and as a salt-forming agent. The two acids mentioned are equally suitable for salt formation. Phosphoric acid is more suitable for epimerization. When tartaric acid is used as the epimerizing agent, it is expedient to increase its effectiveness by adding a further acid, expediently by adding a lower aliphatic carboxylic acid, preferably acetic acid.
A dihydrogen phosphate in the presence of an acid can also be used as the phosphoric acid. Alkali dihydrogen phosphates or ammonium dihydrogen phosphate are expediently used. Instead of a mixture of tartaric acid and another acid, a mixture of an alkali tartrate and a suitably organic acid, preferably acetic acid, can also be used.
The starting alkaloid mixtures are dissolved or suspended in the reaction medium. The solubility of the compounds of the formula I and their salts in the reaction medium is reduced when water is added. The alkaloid starting mixture is expediently dissolved in an organic solvent or solvent mixture, the solution is mixed with the epimerizing or salt-forming agent and the water and then the solution for the salts of the compounds of the general formula (I) is advantageously supersaturated. This is done - with the exception of the acid amides and sulfoxides - primarily by removing the organic solvent by evaporation or extraction.
The solubility of the salts of the compounds of the general formula (I) also depends on the pH of the medium. If more concentrated solutions are used, it is expedient to separate the salts of the compounds of the general formula (1) in the lower range of the specified pH range, while in the case of less concentrated solutions, the separation near the upper limit of the specified pH range is more advantageous is.
One can also proceed by dissolving the alkaloid mixture in the mixture of the epimerizing (or salt-forming) agent and an acid amide (or sulfoxide) and only then adding the water to the reaction mixture.
The salts of the compounds of the general formula (I) are separated from the reaction mixture by crystallization. If necessary, the reaction mixture is partially evaporated before crystallization.
If desired, the base (the base mixture) can be released from the salt obtained in a manner known per se. This is expediently carried out in a mixture of water and chloroform by setting a pH of about 8.
The composition of the ergot alkaloid base mixture was determined chromatographically. (Varian 8500 LC chromatograph, adsorbent: Lichrosorb S 1 60 5; eluent: n-hexane, chloroform and acetonitrile in a ratio of 7: 1.5: 1.5; flow rate: 100 ml / h; detector wavelength: 280 nm).
The process according to the invention is explained in more detail with reference to the following examples, but is not restricted to these examples.
Example I
10 g of a mixture of Ergot alkaloids serve as the starting material: 53% by weight (0.0094 mol) of egocorninine, 24% by weight (0.0042 mol) of ergocryptinin, 13% by weight (0.0023 mol) of ss-ergocryptinin and 10% unidentified herbal substances. The mixture is dissolved in a mixture of 10 ml of methanol, 2 ml (0.0345 mol) of 85% aqueous phosphoric acid and 6 ml of formamide. 50 ml of water are added to the solution. The reaction mixture is evaporated to a volume of 40 ml under reduced pressure at 50 ° C. and then left to stand in the dark for 7 days at room temperature. The crystals which have separated out are filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried at 40 ° C. in vacuo.
The base mixture released from the salts has the following composition: 48% by weight ergocornine, 22% by weight a-ergocryptine, 12% by weight ss-ergocryptin.
Alkaloid use: 94% (mixture of phosphates: 10.3 g) Specific turning capacity of the base mixture: [a0 = - 188 (c = 1, chloroform)
Example 2
10 g of an ergot alkaloid mixture of the following composition: 39% by weight (0.00692 mol) of ergocornine, 15% by weight (0.00263 mol) of a-ergocryptine, 3% by weight (0.000520 mol) of ss-ergocryptin, 27% by weight. % (0.00479 mol) of ergocorninine, 2% by weight of P-ergocryptinine and 7% by weight of unidentified substances of plant origin; are dissolved in a mixture of 100 ml of acetone, 7 ml of formamide and 6 ml (0.104 mol) of 85% aqueous phosphoric acid. 100 ml of water are added to the solution. The mixture is then evaporated to a volume of 50 ml under reduced pressure.
The concentrated mixture is left for 3 hours at 80 ° C., then for 24 hours at room temperature. The product is isolated in the manner described in Example 1.
9.8 g of the phosphate mixture of the ergot alkaloids are obtained.
The base mixture released therefrom has the following composition: 61% by weight ergocornine, 20% by weight a-ergocryptine,
4% by weight ergocryptine.
Alkaloid use: 98% Specific turning capacity of the base mixture: [a] 2D0 = -185 "(c = 1, chloroform).
Example 3
10 g of a mixture of ergot alkaloids of the following composition serve as starting material: 39% by weight (0.00619 mol) of ergocornine, 15% by weight (0.00260 mol) of a-ergocryptine, 3% by weight (0.000520 mol) of P- Ergocryptin, 27% by weight (0.00479 mol) ergokorninin, 7% by weight (0.00122 mol) a-ergocryptinin, 2% by weight (0.00035 mol) ss-ergocryptinin and 7% unidentified substances of plant origin. The mixture is dissolved at room temperature in a mixture of 100 ml of methanol and 8 ml of glacial acetic acid. 7.76 g (0.0647 mol) of sodium dihydrogen phosphate are added to the solution with stirring, and the reaction mixture is stirred at 35-40 ° C. for two hours. Then the mixture is mixed with 80 ml of water and at 50 ° C. in vacuo evaporated to a volume of 70 ml.
The concentrated mixture is left to stand at room temperature for 24 hours. The product is then separated in the manner described in Example 1. 10.6 g of phosphate mixture are obtained. The mixture of the ergot alkaloid bases released therefrom has the following composition: 61% by weight ergokornin, 20% by weight a-ergocryptin,
5% by weight ergocryptine.
Alkaloid use: 98% Specific turning capacity of the base mixture: [a] 2C = -183 (c = 1, chloroform).
Example 4
10 g of a mixture of ergot alkaloids are used as starting material, which has the following composition: 45% by weight (0.00798 mol) of ergocorninine, 23% by weight (0.00402 mol) of a-ergocryptinine, 12% by weight (0.0021 Mol) ss-ergo-cryptin and 20% unidentified substances of plant origin. The mixture is suspended at room temperature in a mixture of 100 ml of methanol and 10 ml of glacial acetic acid. 11 g (0.081 mol) of potassium dihydrogen phosphate are added with stirring, and the mixture is stirred at 40 ° C. for two hours. Then 80 ml of water are added to the mixture and the mixture is evaporated in vacuo at 45 ° C. to a volume of 70 ml. The concentrated mixture is left to stand at room temperature for 24 hours.
The product is separated off in the manner described in Example 1. 11.9 g of phosphate mixture of the Ergot alkaloids are obtained. The base mixture released therefrom has the following composition: 37% by weight ergocornine, 19% by weight a-ergocryptine, 10% by weight ss-ergocryptin.
Alkaloid use: 98% specific turning capacity of the base mixture [a] 20 = -186 (c = 1, chloroform).
Example 5
10 g of an ergot alkaloid mixture of the following composition produced by fermentation are used as the starting material: 15% (0.00266 mol) of ergocornin, 11% (0.00192 mol) of a-ergocryptin, 17% (0.003 mol) of ss-ergocryptin, 6% (0.0016 mol) ergocorninin, 9% (0.00105 mol) a-ergocryptinin, 2% (0.00035 mol) B-ergocryptinin, 7% (0.00122 mol) ergotamine, 4% (0, 000698 mol) ergotaminin, 5% (0.000869 mol) ergonin, 3% (0.00052 mol) ergoninin, 2% (0.000354 mol) ergoptin, 8% (0.00142 mol) ergoptinin and 11% unidentified impurities .
The mixture is dissolved in a mixture of 100 ml of methanol, 5 ml of dimethylformamide and 6 ml of concentrated aqueous phosphoric acid. 400 ml of water are added to the solution. Then the mixture is evaporated under reduced pressure at a maximum of 40 ° C. to a volume of 300 ml. The pH of the crystallizing solution is adjusted to 3, then the mixture is stirred at 0 ° C. for 20 hours. The crystals are filtered off, twice washed with 20 ml of water and dried in vacuo at a maximum of 40 "C. The mother liquor obtained when filtering the crystals is set aside for further processing.
5.62 g of phosphate mixture of the ergot alkaloids are obtained. The bases in this mixture are present in the following ratio: 29% ergocornin 22% a-ergocryptin 31% ss-ergocryptin
0.5% ergotamine
0.5% ergonine
0.3% ergoptin.
Specific rotation of the base mixture: [af-S = -181 (c = 1, chloroform).
The pH of the mother liquor is adjusted to 7 with concentrated ammonia, the precipitate which has separated out is filtered off, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo at a maximum of 40 ° C. 4.48 g of an alkaloid mixture mainly containing ergotamine and ergoxin components, as follows Composition are obtained:
9% Ergotamine 8% Ergotaminin 8% Ergonin
8% ergoninin
7% ergoptin
13% ergoptin
2% ergocorn
7% ergocornine
1% a-ergocryptin 16% a-ergocryptinin
1% ss-ergocryptine
2% ss-ergocryptinin.
Example6
10 g of an ergot alkaloid mixture of the following composition obtained by fermentation are used as starting material. 25% (0.00443 mol) ergokornin, 3% (0.000530 mol) ergonin, 2% (0.000350 mol) ergoptin, 8% (0, 00140 mole) ergocornine, 15% (0.00266 mole) a-ergocryptin, 7% (0.00120 mole) 13-ergocryptinin, 2% (0.000360 mole) ergoninin, 2% (0.000360 mole) ergoptinin and 12% unidentified contaminants. The mixture is dissolved in a mixture of 40 ml of formamide and 5 ml of concentrated phosphoric acid. After everything has gone into solution, 400 ml of water are added.
The pH of the solution is adjusted to 3 with vigorous stirring with concentrated ammonia. The precipitate-containing solution is left at OOC for three hours. The solid product is then filtered off, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo at a maximum of 40 ° C. 5.82 g of the phosphate mixture of the ergot alkaloids are obtained.
The bases are in the following proportions: 40% ergocornin 21% a-ergocryptin 17% ss-ergocryptin
2% ergoxin and ergotamine as impurities.
The pH of the mother liquor obtained when the phosphate mixture was filtered off is adjusted to 7 with concentrated ammonia, the precipitate which has separated out is filtered off, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo at a maximum of 40 ° C. 4.82 g of a mainly compounds of the formula II and Ergoxin alkaloids containing mixture are obtained. The mixture has the following composition:
2% ergocorn
2% a-ergocryptine
2% ss-ergocryptine
5% ergonine
4% ergoptin 14% ergokorninin 29% a-ergocryptinin 13% ss-ergocryptinin
4% ergoninin
5% ergoptin.
10 g of this mixture are epimerized and separated from the ergoxin alkaloids, following the procedure below. The 10 g mixture is dissolved in a mixture of 100 ml of methanol, 2 ml of 85% aqueous phosphoric acid and 6 ml of formamide. 150 ml of water are added to this solution. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure at 50 ° C. to a volume of 100 ml and then left to stand in the dark for 7 days.
The crystals which have separated out are filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried at 40 ° C. 6.46 g of the phosphate mixture of the ergot alkaloids are obtained.
The bases are present in the following ratio: 21% ergocornin 42% a-ergocryptin 19% ss-ergocryptin
2% ergoxin alkaloids.