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Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen aus Oleaceen
In der österr. Patentschrift Nr. 197537 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit blutdrucksenkender Wirkung aus Oleaceen beschrieben. Diese Verbindung ist eine kristallisierende Substanz mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 1550 C und wird weiter als Elenolid bezeichnet. Das Elenolid hat die Formel C11H12O5.
Es hat sich gezeigt, dass das Elenolid ein Lacton einer Säure der Formel C11H14O6 ist, die weiters als Elenolsäure bezeichnet wird.
Es wurde nun gefunden, dass nicht nur das Elenolid, sondern auch Elenolsäure und andere Derivate eine blutdrucksenkende und sedative Wirkung ausüben.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Konzentraten von Elenolsäure und von Derivaten dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass Teile von Pflanzen der Oleaceen-Familie mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und die neutralen Bestandteile aus dem Extrakt entfernt werden, wonach das so erhaltene Konzentrat von Elenolsäure gegebenenfalls in das gewünschte Derivat umgewandelt wird.
Von den Abkömmlingen der Elenolsäure sind folgende zu nennen : a) das als Elenolid bezeichnete Lacton der Elenolsäure von der Formel .Hl o, F = 153 bis 155 ,
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b) Salze der Elenolsäure von der allgemeinen Formel :(C11H18O6)nM, bei der M ein metall oder Ammonium bedeutet, während n die Wertigkeit von M darstellt. In Lösung in absolutem Alkohol zeigen die-
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diesen Salzen sind folgende namentlich anzuführen :
Magnesiumelenolat mit der Formel : (C11H13O6)2Mg Ca1ciumelenolat mit der Formel :(C11H13O6)2Ca
Zinkelenolat mit der Formel : (C H0) Zn
Ferroelenolat mit der Formel :(C11H13O6)2Fe
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Natriumelenolat mit der Formel :C11H13O6Na
Kaliumelenolat mit der Formel : C11H13O6K c) Acetale der Elenolsäure mit niedrigeren aliphatischen Alkoholen.
Diese besitzen die allgemeine Formel : Cil Hi 306 R, wobei R eine niedere Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 C-Atomen darstellt. Jedes dieser Acetale kommt in zwei stereoisomeren Konfigurationen vor. Von diesen Acetalen sind die zwei Methylacetale der Elenolsäure zu nennen, die die Formel C12HIPS besitzen, mit Schmelzpunkten von 114 bis 115 bzw. 127 bis 1280. Die optische Drehung dieser Substanzen [a] ßj-beträgt -29, 60 bzw.
-378, 5 (in Chloroform). d) Acetale der veresterten Elenolsäure von der allgemeinen Formel C. HlCL (R , wobei R eine niedere Alkylgruppe darstellt. Diese Alkyl-O-Alkylelenolate kommen ebenfalls in zwei einander stereoisomeren Formen vor. Von diesen Verbindungen sind die beiden Methyl-O-Methylelenolate von der Formel ClgHls06 mit den Schmelzpunkten 660 bis 670 bzw. 950 bis 96 zu nennen. Die optische Drehung dieser
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Alle diese Verbindungen zeigen eine hypotensive Wirkung. Aus dieser Gruppe von Verbindungen kann in Abhängigkeit von dem Zweck und der Art der Anwendung eine Auswahl getroffen werden. Für Injektionszwecke wählt man z. B. vorteilhafterweise eine wasserlösliche Verbindung, wie Calciumelenolat.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen geht man ebenso wie bei dem in der österr.
Patentschrift Nr. 197537 beschriebenen Verfahren meistens von Teilen der Olea europea aus. Es können jedoch Teile anderer zur Familie der Oleaceen gehöriger Pflanzen verwendet werden, beispielsweise die Privetarten. Als Ausgangsmaterial kann jeder beliebige Teil der Pflanzen verwendet werden. Bei der Olea europea ergeben insbesondere die reifen Früchte eine höhere Ausbeute als andere Pflanzenteile. Ein besonders geeignetes Ausgangsmaterial ist der vom Öl befreite Presssaft, der bei der Herstellung von Oliven- öl anfällt. Im Gegensatz zu Pflanzenteilen steht dieses Ausgangsmaterial in weitem Umfange zur Verfügung und die Isolierung der Wirkstoffe kann hieraus in viel einfacherer Weise vorgenommen werden als aus andern Pflanzenteilen.
Die Verarbeitung dieses Ausgangsmaterials geht so vor sich, dass ein Elenolsäure enthaltendes Konzentrat aus den Pflanzenteilen hergestellt und dieses Konzentrat gegebenenfalls zu funktionellen Abkömmlingen der Elenolsäure aufgearbeitet wird.
Die Herstellung eines Elenolsäure enthaltenden Konzentrates wird beispielsweise so ausgeführt, dass Pflanzenteile aus der Oleaceenfamilie, beispielsweise die Rinde, die Blätter. die Wurzem oder die Früch- te oder ein wässeriger oder alkoholischer, aus diesen Pflanzenteilen erhaltener Extrakt oder der von Öl befreite Olivenpresssaft mit einer nicht mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit, beispielsweise Chloroform oder Äther, extrahiert werden, worauf die neutralen Bestandteile aus diesem Extrakt abgetrennt werden, wobei ein verhältnismässig reines Konzentrat der Elenol- saure gewonnen wird. Die Pflanzenteile können unmittelbar nach der Ernte oder Sammlung erfindungsgemäss verarbeitet werden.
Das Ausgangsmaterial kann auch einige Tage stehen gelassen werden, wobei eine natürliche Gärung stattfindet.
Die Ausbeute an Elenolsäurekonzentrat lässt sich erhöhen, indem man den wässerigen oder alkoholischen Extrakt der Pflanzenteile oder den Pesssaft vor der Extraktion mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel einer milden Hydrolyse unterwirft. Hiefür kann man eine organische Säure,
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Bernsteinsäure oder Citronensäure,phorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwenden. Man kann auch einen Kation-Austauscher in Säureform verwenden.
Die Abtrennung der neutralen Bestandteile kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass die durch Extraktion mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhaltene Lösung mit einer wässerigen Lösung eines alkalisch reagierenden Stoffes extrahiert wird, wobei sich die Elenolsäure unter Bildung eines Salzes löst. Nach Abtrennung der wässerigen Schicht wird diese angesäuert und die Elenolsäure mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Die Abtrennung der neutralen Bestandteile wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt :
Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen ; darauf wird so viel Bikarbonat zugesetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 7, 5 erreicht ist. Ausserdem wird eine Menge von z.
B. 5 bis 10% eines wasserlöslichen Salzes zugegeben. Dieses Salz vermindert die Löslichkeit der neutralen Bestandteile und der Elenolsäure in Wasser, wodurch die anschliessenden Extraktionen wirksamer verlaufen, Anschliessend wird die wässerige Flüssigkeit mit einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, wie Chloroform oder Äther. extrahiert, in der sich die neutralen Bestandteile lösen. Nach Abtrennung der die neutralen Bestandteile enthaltenden Schicht wird die wässerige Schicht angesäuert und darauf die Elenolsäure mit einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, wie Chloroform oder Äther, aus ihr extrahiert.
Das Konzentrat der Elenolsäure kann nun in einfacher Weise in die Abkömmlinge der Elenolsäure übergeführt, werden. Die Darstellung dieser Abkömmlinge wird nachfolgend beschrieben :
Elenolid
Das Lacton der Elenolsäure, Elenolid, kann ausser der in der österr. Patentschrift Nr. 197537 beschriebenen Weise auch durch Dehydratisierung aus Elenolsäure hergestellt werden. Diese Wasserabspaltung wird erreicht, wenn das Konzentrat der Elenolsäure auf eine Temperatur oberhalb 1500 erhitzt wird.
Ausserdem kann das Elenolsäure-Konzentrat mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Äthoxyacetylen, behandelt werden. Das zu dehydratisierende Produkt kann auch in einem hochsiedenden Lösungsmittel gelöst werden, das mit Wasser ein azeotropisches Gemisch bildet, worauf die Lösung auf den Siedepunkt erhitzt wird. Dann wird das Gemisch von Wasser und Lösungsmitteln abdestilliert, bis die Dehydratisierung vollständig ist. Ein solches, für diese Zwecke geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise das Tetra-
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hydronaphthalin. Die Dehydratisierung kann auch durch Erhitzen in Gegenwart eines wasserabspaltenden Katalysators, wie Phosphorsäure und Thoriumoxyd, durchgeführt werden.
Das Elenolid kann als solches als Wirkstoff für hypotensive Präparate benutzt werden. Es kann aber auch zur Herstellung von funktionellen Derivaten der Elenolsäure verwendet werden. Durch Umsetzung mit Wasser kann das Elenolid in Elenolsäure verwandelt werden.
Salze der Elenolsäure
Die Salze der Elenolsäure können durch Umsetzung der Elenolsänre oder ihrer Konzentrate mit einem Hydroxyd, Karbonat oder Bikarbonat eines Metalls oder des Ammoniums gewonnen werden. Als Metalloder Ammoniumverbindung ist das Karbonat vorzuziehen. Hiebei bildet sich das Salz unter Entwicklung von Kohlendioxyd. Wenn man mit einem geringen Überschuss an Karbonaten arbeitet, ergibt sich der Vorteil, dass der pH-Wert über 6 bleibt, was sehr zweckmässig ist, da bei einem niedrigeren pH-Wert unerwünsche Umwandlungen der Elenolsäure stattfinden können.
Ein grosser Vorteil bei der Herstellung von Calcium-, Zink-, Magnesium- und Ferroelenolat unter Verwendung der entsprechenden Karbonate besteht darin, dass ein Überschuss an Karbonat zu der Elenolsäure enthaltenden Flüssigkeit zugesetzt werden kann, worauf nach Bildung des Salzes dieser Überschuss in einfacher Weise durch Filtrieren wieder entfernt und das Elenolat anschliessend aus der Lösung durch Verdampfen erhalten'werden kann.
Elle : folsäure kann auch in situ gebildet werden, indem man von Elenolid ausgeht. Dies erfolgt in Gegenwart von Wasser, welches das Elenolid in Elenolsäure überführt.
Ausser den namentlich erwähnten Metallverbindungen kann man natürlich auch von andern Metallverbindungen ausgehen, die bei den Reaktionsbedingungen mit Elenolsäure reagieren.
Acetale der veresterten Elenolsäure
Diese Acetale können erhalten werden, wenn Elenolid mit einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines acetalisierend wirkenden Katalysators umgesetzt und das Acetal aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird. Bei dieser Reaktion öffnet sich der Lactonring des Elenolids und es bildet sich veresterte und acetalisierte Elenolsäure.
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aktion wird vorzugsweise in Lösung in dem betreffenden Alkohol ausgeführt, zu der gegebenenfalls Wasser zugesetzt werden kann.
Als Produkte erhält man in allen Fällen Gemische zweier Stereo-Isomerer, die beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln in reiner Form isoliert werden können.
Die Acetale der veresterten Elenolsäure und namentlich die Methyl-und Äthylverbindungen können als Wirkstoffe bei Präparaten mit hypotensiver Wirkung angewendet werden. Sie können auch zur Herstellung von Acetalen der Elenolsäure verwendet werden. Diese Herstellung wird anschliessend beschrieben.
Acetale der Elenolsäure
Die Acetale von Elenolsäure und niederen aliphatischen Alkoholen werden hergestellt, indem die Acetale der Elenolsäureester. die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden können, einer Hydrolyse in alkalischem Medium unterworfen werden. Durch diese Hydrolyse in alkalischem Medium wird der Ester zur Carbonsäure verseift.
Diese Acetale der Elenolsäure kommen ebenfalls in je zwei stereoisomeren Formen vor. Das als Ausgangsmaterial dienende Gemisch von Acetalen der veresterten Elenolsäure kann zunächst in die zwei Komponenten zerlegt werden. Dann ergibt jede Komponente eines der Acetale der Elenolsäure.
Die Acetale der Elenolsäure können als Wirkstoffe bei der Herstellung von Präparaten mit hypotensiver Wirkung verwendet werden.
Zur Herstellung von pharmazeutischenPräparaten unter Verwendung von Elenolsäure oder ihren funktionellen Derivaten werden eine oder mehrere dieser Verbindungen mit Streckmitteln gemischt. wie sie für derartige Präparate üblich sind. Die Präparate werden vorzugsweise in einer für orale Applikationen geeigneten Form hergestellt, beispielsweise als feste Dosierungseinheiten, als Lösungen oder Suspensio- nen. Die wasserlöslichen Verbindungen können auch in einer für die Injektion geeigneten wässerigen Flüssigkeit gelöst werden, um Präparate für parenterale Applikationen zu erhalten. Schliesslich kann man auch einen oder mehrere der Wirkstoffe in Zäpfchen einverleiben.
Zweckmässigerweise werden die oral anzuwendenden festen Präparate mit einer gegen Magensäure widerstandsfähigen Überzugsschicht versehen. Die Wirkstoffe werden dann nur im Darmtrakt freigegeben, wodurch die Möglichkeit ausgeschlossen wird, dass bei hochempfindlichen Personen-Neigung zum Erbrechen auftritt. Der Überzug kann aus jedem beliebigen, für derartige Zwecke geeigneten Stoff bestehen,
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beispielsweise Stearinsäure, Celluloseacetatphthalat oder Schellack.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung :
Beispiel1 :Elenolsäurekonzentrat
250 kg Blätter der Olea europea werden 3 mal mit 1. 000 l Äthanol aufgekocht. Der alkoholische Extrakt wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 320 l Wasser von 650 verrührt. Nach dem Erkalten wird zentrifugiert. Nach Zusatz von 30 kg Kationen-Austauscher"Dowex 50"in Säureform wird die zentrifugierte Flüssigkeit 3 Stunden lang gekocht, worauf 4 Extraktionen mit 50 1 Chloroform durchgeführt werden. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand 5 mal mit 2 1 siedendem Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Äther extrahiert, worauf der Äther abgedampft wird.
Der Rückstand wiegt 490 g. Zu 200 g dieses Rückstandes wird 1, 0 l kochendes Wasser zugesetzt. In kleinen Anteilen werden 51 g Natriumbikarbonat und danach 150 g Natriumchlorid zu der abgekühlten homogenen Lösung zugegeben. Der pH-Wert der Lösung beträgt nun 7, 3. Eine Extraktion mit Chloroform führt zu den neutralen Bestandteilen, da diese in dem Lösungsmittel löslich sind.
Die verbleibende wässerige Schicht wird durch Zusatz von Salzsäure auf pH 2, 5 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, bis. 114 g eines öligen Rückstandes erhalten werden.
Das in Methylenchloridlösung bestimmte Infrarot-Spektrum ist identisch mit demjenigen des durch Umsetzung von kristallinem Elenolid mit Wasser gebildeten Produktes. Hieraus lässt sich folgern, dass der ölige Rückstand zum grössten Teil aus Elenolsäure besteht.
Beispiel 2 : Elenolsäurekonzentrat
1. 100 1 vom Öl befreiter Presssaft aus reifen Oliven werden mit 141 85% iger Phosphorsäure versetzt.
Man kocht 3 Stunden, worauf das Gemisch 2 mal mit je 200 1 Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 50 1 Wasser wird filtriert. Von dem Filtrat wird wenig Öl abgetrennt. Die verbleibende wässerige Lösung wird mit Natriumhydroxyd auf pH 7, 3 neutralisiert. Nach Zugabe von 10 kg Natriumchlorid werden die neutralen Bestandteile durch Extraktion mit 35, 0 l Chloroform entfernt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird auf pH 2, 5 angesäuert. Durch Extraktion mit Äther und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 494 g eines öligen Rückstandes, der wie in Beispiel 1, grösstenteils aus Elenolsäure besteht.
Beispiel 3 : Elenolid
1601 reifer Olivenfrüchte werden 3 Tage lang zwecks Vergärung stehen gelassen und dann 3 mal mit 40 l Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird von den peutralen Bestandteilen gemäss Beispiel 1
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Ausschluss von Feuchtigkeit am Rückflusskühler erhitzt wird, wird tropfenweise mit einer Lösung von 5, 15 g des Konzentrates in 500 cm3 Äthylacetat versetzt. Dann wird weitere 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, worauf man durch Zugabe von 6 cm3 Äther una Kuhlen auf 0 kristallisieren lässt. Man erhält 0, 35 g Elenolid.
Beispiel 4 : Elenolid
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kristallisiert das Elenolid aus. Es werden 2. 9 g rohes Elenolid erhalten ; F = 145-1500. Durch Umklistalli- sieren aus Äthanol erhält man reines Elenolid, F = 153-1550.
Beispiel 5 : Elenolid
5, 8 g eines gemäss Beispiel 2 hergestellten Konzentrates der Elenolsäure werden 20 Minuten lang nach Zusatz von 50 mg Thoriumoxyd bei einem Druck von 0, 05 mm Hg auf 200-235 C erhitzt. Nach Zugabe von 3 cm3 Äthanol, Filtrieren und Kristallisation bei 00 werden 0, 52 g Elenolid erhalten.
Beispiel 6 : Elenolid
5 g Elenolsäurekonzentrat gemäss Beispiel 1 werden 45 Minuten mit 40 cm3Tetrahydronaphthalin in einer mit einer Wasservorlage ausgestatteten Vorrichtung zum Sieden erhitzt, worauf das Tetr2hydro- naphthaJin bei einem Druck von 0, 1 mm Hg abgedampft wird. Nach Zusatz von 2 cn Äther zu dem Rück- stand wird das Gemisch zwecks Kristallisation bei-100 stehen gelassen. Hiebü werden 75 mg Elenolid erhalten.
Beispiel 7 : Elenolid
100 mg 850/oiger Phosphorsäure werden zu 9, 7 g des nach Beispiel 2 hergesf. cHTen Konzentrates zugegeben, worauf die Mischung 20 Minuten bei einem Druck von 5 mm Hg auf 130-200 ethitzt wird. Durch Zusatz von Äther und Kristallisation bei 0 erhält man 750 mg Elenolid.
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Beispie I 8 : Kalziumelenolat 5 gElenolid werden 15 Minuten lang mit 250 ems Wasser und 1, 25 g Kalziumkarbonat am Rückfluss-
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<tb> kannElementaranalyse <SEP> : <SEP> Kohlenstoff <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 51% <SEP> und <SEP> 50,44%
<tb> Wasserstoff <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> und <SEP> 5, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Kalzium <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 62% <SEP> und <SEP> 7, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
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17 mg Magnesiumkarbonat zu, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stande gerührt wird. Nach dem Filtrieren wird das Reakticnsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Hiebei erhält man Magnesiumelenolat von der Formel (C11H13O6)2Mg.
Absorptionsspektrum in absoluter Alkohollösung : Maximum bei 237-238 mu log E = 4, 30.
Beispiel 10 : Zinkelenolat
1 g Elenolid wird mit 50 cm3 Wasser 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt, worauf die entstehende
Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der sirupartige Rückstand in 50 cm Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 190 mg Zinkoxyd wird 2 Stun- den lang am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird das Reaktiohsgemisch nach dem Filtrieren einge- dampft ; man erhält Zinkelenolat von der Formel (C11H13O6)2Zn. Das Absorptionsspektrum in Lösung in absolutem Alkohol zeigt ein Maximum bei 236 mit ; log E = 4, 30.
Beispiel11 :Ammonium,Kalium-undNatriumelenolae
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vorsichtigen Zusatz von Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man Ammoniumelenolat von der Formel C H CL (NH). Auf gleiche Weise, jedoch unter Anwendung von Natriumhydroxyd bzw. Kaliumhydroxyd werden Natrium-bzw. Kaliumelenolat dargestellt.
Beispiel 12 : Natriumelenolat
74 mg Elenolid werden mit 4 cm Wasser und 27 mg Natriumbikarbonat 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Extrahieren der wässerigen Schicht mit Chloroform wird diese im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei sich Natriumelenolat von der Formel C H Og Na bildet. Das Absorptionsspektrum in absoluter Alkohollösung zeigt ein Maximum bei 237 mit, log c = 4, 30.
Beispiel 13 : Ferroelenolat
224 mg Elenolid werden mit 10 cm3 Wasser und 9 (' mg Ferrooxyd 20 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält Ferroelenolat von von der Formel (C11H13O6)2Fe.
Beispiel 14 : Kalziumelenolat
40 g Elenolsäurekonzentrat gemäss Beispiel 1, werden mit 500 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt. Geringe ungelöste Verunreinigungen werden durch Dekantieren und Filtrieren entfernt.
Nach der Zugabe von Aktivkohle wird das Filtrat zum Sieden erhitzt und gefiltert. Das fahlgelbe Filtrat wird mit 9, 5 g Kalziumkarbonat versetzt, worauf das Gemisch 45 Minuten zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Filtrieren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei rohes Kalziumelenolat in einer Menge von 17, 5 g auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man die reine Verbindung, die sich nach dem Röntgenstrahlenspektrum als identisch mit der Verbindung gemäss Beispiel 8 erweist.
Beispiel 15 : Kalziumelenolat
20 g eines Elenolsäurekonzentrates, das gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, werden mit 250 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt. Nach dem Filtrieren und Behandlung mit Aktivkohle gemäss Beispiel 14 versetzt man mit 6 g Kalziumkarbonat, worauf die Mischung 5 Stunden lang gerührt wird. Nach dem Filtrieren und Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen erhält man 7 g rohes Kalziumelenolat.
Beispiel 16 : Methyl-O-methylelenolate
6, 02 g Elenolid werden in 500 cms absolutem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 12 cm3 des gleichen Lösungsmittels mit einem Gehalt von 10 mg Chlorwasserstoff je cm versetzt. Nachdem das Gemisch 4, 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, werden 284 mg Natriumbikarbonat zugegeben, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit trockenem
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Äther versetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Rückstand werden 2 cm3 Petroläther zugegeben, worauf man das Gemisch 12 Stunden lang im Kühlschrank stehen lässt. Zu der nunmehr fast vollständig kristallisierten Masse werden 70 cm3 eines Gemisches von Äther und Petroläther (1 : 1) zugesetzt.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat auf etwa 35 cm* eingeengt. Nach zweitägigem Stehenlassen erfolgt Kristallisation. Aus der Flüssigkeit gewinnt man 2, 726 g Kristalle, mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63 und 0, 750 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 900.
Die Kristalle mit dem Schmelzpunkt von 62 bis 630 werden wiederholt umkristallisiert, indem sie in warmem Äther gelöst werden und der Äther beim Siedepunkt der Flüssigkeit durch Petroläther ersetzt wird. Auf diese Weise erhält man 2, 75 g farblose Kristalle, deren Schmelzpunkt sich auch bei weiterer Umkristallisation nicht mehr ändert. Die Kristalle besitzen Prismenform. Ihr Schmelzpunkt beträgt
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; thylelenolates4, 08.
Bei Lösung in Methylenchlorid zeigt die Verbindung im Infrarotspektrum Banden bei 3, 43 ; 3, 54 ; 5,77; 5,87; 6,10; 6,95; 8,35; 8,53; 8,98; 9,28; 11,27 und 12, 03 iL. In Lösung von Schwefelkohlenstoff kann ein anderes Band bei 13, 07 beobachtet werden.
Die bei 78-900 schmelzenden Kristalle werden aus Gemischen von Äther und Petroläther umkristallisiert, wie oben beschrieben. Schliesslich werden sie aus Methanol umkristallisiert, wobei man 600 mg
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DieInfrarotspektrum Banden bei 3,40; 3,51; 5,77; 5,87; 6,10; 6,93; 8,45; 8,85; 8,10; 10,85; 11,15; 11,83 und 12, 28 Jl. In Lösung in Schwefelkohlenstoff wird ein anderes Band bei 13,4 beobachtet.
So wurden auf diese Weise zwei stereoisomere Methyl-O-methylelenolate mit Schmelzpunkten von 66 bis 67 bzw. 95 bis 960 dargestellt. Auf gleiche Weise erhält man unter Anwendung von Äthanol statt
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Gemisch 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und dann gegen Phenolphthalein neutralisiert. Nach Zusatz eines Tropfens 0, 5044 n Kalilauge wird die Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach Abtrennung des Chloroforms wird die wässerige Schicht mit Salzsäure angesäuert und das Gemisch noch weitere fünfmal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform extrakt wird bis zurneutraien Reaktion gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise erhält man 270, 4 mg eines etwas klebrigen, kristallinen Produktes, das mit einem eiskalten Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (1 : 3) gewaschen und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther gemäss Beispiel 16 umkristallisiert wird, bis der Schmelzpunkt konstant bleibt.
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In Lösung in Methylenchlorid zeigt die Verbindung im Infrarotspektrum Banden bei 3, 4 (breit) ; 5, 88 ; 6,11 ;6,95;8,35;8,3;8,98;9,28;11,28;12,05 .
Auf die gleiche Weise werden 150 mg Methyl-O-methylelenolat (F = 95-96 ) hydrolysiert und ergeben 45 mg Methylacetal der Elenolsäure F = 127-128 , von der Formel 2H 0 ; die Verbindung zeigt
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log #:4,06.Gelöst in Methylenchlorid zeigt die Verbindung im Infrarotspektrum Banden bei 3, 4 (breit) ; 5,88 ;6,12;6,95;8,47;8,87;9,13;10,86;11,11;82;12,30 .
Auf die gleiche Weise erhält man aus Äthyl-O-äthylelenolat die Äthylacetale der Elenolsäure.
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Process for the production of biologically active compounds from Oleacees
In the Austrian patent specification No. 197537 a process for the production of a compound with antihypertensive effect from Oleaceen is described. This compound is a crystallizing substance with a melting point of 153 to 1550 C and is further referred to as elenolide. The elenolid has the formula C11H12O5.
It has been shown that elenolide is a lactone of an acid of the formula C11H14O6, which is also referred to as elenolic acid.
It has now been found that not only elenolide but also elenolic acid and other derivatives have an antihypertensive and sedative effect.
The invention relates to a process for the production of concentrates of elenolic acid and derivatives of this compound, characterized in that parts of plants of the Oleaceen family are extracted with a water-immiscible organic solvent and the neutral components are removed from the extract, after which the concentrate of elenolic acid thus obtained is optionally converted into the desired derivative.
The following are to be mentioned of the derivatives of elenolic acid: a) the lactone of elenolic acid, called elenolide, of the formula .Hl o, F = 153 to 155,
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b) Salts of elenolic acid of the general formula: (C11H18O6) nM, in which M is a metal or ammonium, while n is the valence of M. In solution in absolute alcohol these-
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The following are to be cited by name of these salts:
Magnesium lenolate with the formula: (C11H13O6) 2Mg calcium lenolate with the formula: (C11H13O6) 2Ca
Zinc enolate with the formula: (C H0) Zn
Ferroelenolate with the formula: (C11H13O6) 2Fe
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Sodium lenolate with the formula: C11H13O6Na
Potassium selenolate with the formula: C11H13O6K c) Acetals of elenolic acid with lower aliphatic alcohols.
These have the general formula: Cil Hi 306 R, where R represents a lower alkyl group with no more than 5 carbon atoms. Each of these acetals occurs in two stereoisomeric configurations. Of these acetals, the two methyl acetals of elenolic acid should be mentioned, which have the formula C12HIPS, with melting points from 114 to 115 and 127 to 1280, respectively. The optical rotation of these substances [a] βj-is -29, 60 and
-378.5 (in chloroform). d) Acetals of the esterified elenolic acid of the general formula C. HICL (R, where R represents a lower alkyl group. These alkyl-O-alkylelenolates also occur in two mutually stereoisomeric forms. Of these compounds, the two methyl-O-methylelenolates of the formula ClgHls06 with the melting points 660 to 670 or 950 to 96. The optical rotation of these
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All of these compounds show a hypotensive effect. A selection can be made from this group of compounds depending on the purpose and type of application. For injection purposes one chooses z. B. advantageously a water soluble compound such as calcium elenolate.
In the preparation of the compounds according to the invention, as in the case of the Austrian.
Patent specification No. 197537 mostly from parts of the Olea europea. However, parts of other plants belonging to the Oleaceen family can be used, for example the privet species. Any part of the plants can be used as the starting material. With Olea europea, the ripe fruits in particular give a higher yield than other parts of the plant. A particularly suitable starting material is the pressed juice that has been freed from the oil and is obtained during the production of olive oil. In contrast to parts of plants, this starting material is widely available and the active ingredients can be isolated from it in a much simpler manner than from other parts of plants.
The processing of this starting material proceeds in such a way that a concentrate containing elenolic acid is produced from the plant parts and this concentrate is processed into functional derivatives of elenolic acid, if necessary.
The production of a concentrate containing elenolic acid is carried out, for example, in such a way that plant parts from the Oleacea family, for example the bark, the leaves. the roots or the fruits or an aqueous or alcoholic extract obtained from these plant parts or the olive juice freed from oil can be extracted with an organic liquid that is immiscible with water, for example chloroform or ether, whereupon the neutral components are separated from this extract , whereby a relatively pure concentrate of elenolic acid is obtained. The plant parts can be processed according to the invention immediately after harvest or collection.
The raw material can also be left to stand for a few days, with natural fermentation taking place.
The yield of elenolic acid concentrate can be increased by subjecting the aqueous or alcoholic extract of the plant parts or the pess juice to a mild hydrolysis with the water-immiscible organic solvent before extraction. An organic acid can be used for this,
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Use succinic acid or citric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid. A cation exchanger in acid form can also be used.
The neutral constituents can be separated off, for example, by extracting the solution obtained by extraction with the water-immiscible organic solvent with an aqueous solution of an alkaline substance, the elenolic acid dissolving to form a salt. After separating the aqueous layer, it is acidified and the elenolic acid is extracted with a water-immiscible solvent. The neutral components are preferably separated off as follows:
The extract is evaporated to dryness and the residue is taken up in water; then so much bicarbonate is added until a pH value of 7 to 7.5 is reached. In addition, a lot of z.
B. 5 to 10% of a water-soluble salt is added. This salt reduces the solubility of the neutral constituents and the elenolic acid in water, which makes the subsequent extractions more efficient. The aqueous liquid is then mixed with a water-immiscible liquid such as chloroform or ether. extracted, in which the neutral components dissolve. After the layer containing the neutral constituents has been separated off, the aqueous layer is acidified and the elenolic acid is then extracted from it with a liquid which is immiscible with water, such as chloroform or ether.
The concentrate of elenolic acid can now be converted into the derivatives of elenolic acid in a simple manner. The representation of these descendants is described below:
Elenolide
The lactone of elenolic acid, elenolide, can also be produced from elenolic acid by dehydration in addition to the manner described in Austrian patent specification No. 197537. This elimination of water is achieved when the concentrate of elenolic acid is heated to a temperature above 1500.
In addition, the elenolic acid concentrate can be treated with a dehydrating agent such as ethoxyacetylene. The product to be dehydrated can also be dissolved in a high-boiling solvent which forms an azeotropic mixture with water, whereupon the solution is heated to the boiling point. Then the mixture of water and solvents is distilled off until the dehydration is complete. Such a solvent suitable for these purposes is, for example, the tetra-
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hydronaphthalene. The dehydration can also be carried out by heating in the presence of a dehydrating catalyst such as phosphoric acid and thorium oxide.
The elenolide can be used as such as an active ingredient for hypotensive preparations. But it can also be used for the production of functional derivatives of elenolic acid. The elenolide can be converted into elenolic acid by reacting with water.
Salts of elenolic acid
The salts of elenolic acid can be obtained by reacting the elenolic acid or its concentrates with a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a metal or ammonium. Carbonate is preferred as a metal or ammonium compound. The salt is formed with the evolution of carbon dioxide. If you work with a small excess of carbonates, there is the advantage that the pH value remains above 6, which is very useful since undesired conversions of the elenolic acid can take place at a lower pH value.
A great advantage in the production of calcium, zinc, magnesium and ferroelenolate using the corresponding carbonates is that an excess of carbonate can be added to the liquid containing elenolic acid, whereupon this excess is carried out in a simple manner after the salt has been formed The filtration is removed again and the elenolate can then be obtained from the solution by evaporation.
Elle: Folic acid can also be formed in situ by starting from elenolide. This takes place in the presence of water, which converts the elenolide into elenolic acid.
In addition to the metal compounds mentioned by name, it is of course also possible to start from other metal compounds which react with elenolic acid under the reaction conditions.
Acetals of the esterified elenolic acid
These acetals can be obtained if elenolide is reacted with a lower aliphatic alcohol in the presence of an acetalizing catalyst and the acetal is separated off from the reaction mixture. During this reaction the lactone ring of the elenolide opens and esterified and acetalized elenolic acid is formed.
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The action is preferably carried out in solution in the alcohol in question, to which water can optionally be added.
In all cases, the products obtained are mixtures of two stereo isomers, which can be isolated in pure form, for example by fractional crystallization from various solvents.
The acetals of the esterified elenolic acid and especially the methyl and ethyl compounds can be used as active ingredients in preparations with a hypotensive effect. They can also be used to make acetals from elenolic acid. This production is described below.
Acetals of Elenolic Acid
The acetals of elenolic acid and lower aliphatic alcohols are made by adding the acetals of elenolic acid esters. which can be prepared in the manner described above can be subjected to hydrolysis in an alkaline medium. This hydrolysis in an alkaline medium saponifies the ester to form a carboxylic acid.
These acetals of elenolic acid also occur in two stereoisomeric forms. The mixture of acetals of the esterified elenolic acid used as the starting material can first be broken down into the two components. Then each component gives one of the acetals of elenolic acid.
The acetals of elenolic acid can be used as active ingredients in the manufacture of preparations with hypotensive effects.
For the manufacture of pharmaceutical preparations using elenolic acid or its functional derivatives, one or more of these compounds are mixed with excipients. as are customary for such preparations. The preparations are preferably produced in a form suitable for oral administration, for example as solid dosage units, as solutions or suspensions. The water-soluble compounds can also be dissolved in an aqueous liquid suitable for injection in order to obtain preparations for parenteral administration. Finally, one or more of the active ingredients can also be incorporated into suppositories.
The solid preparations to be used orally are expediently provided with a coating layer that is resistant to gastric acid. The active ingredients are then only released in the intestinal tract, which eliminates the possibility of a tendency to vomit in highly sensitive people. The coating can consist of any material suitable for such purposes,
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for example stearic acid, cellulose acetate phthalate or shellac.
The following examples serve to illustrate the invention:
Example 1: Elenolic acid concentrate
250 kg leaves of Olea europea are boiled 3 times with 1,000 l ethanol. The alcoholic extract is evaporated in vacuo, the residue is stirred with 320 l of water from 650. After cooling, it is centrifuged. After adding 30 kg of cation exchanger "Dowex 50" in acid form, the centrifuged liquid is boiled for 3 hours, after which 4 extractions are carried out with 50 1 of chloroform. The chloroform extract is evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted 5 times with 2 liters of boiling water. The combined aqueous extracts are extracted with ether, whereupon the ether is evaporated.
The residue weighs 490 g. 1.0 l of boiling water is added to 200 g of this residue. 51 g of sodium bicarbonate and then 150 g of sodium chloride are added in small portions to the cooled homogeneous solution. The pH of the solution is now 7.3. Extraction with chloroform leads to the neutral components, since these are soluble in the solvent.
The remaining aqueous layer is acidified to pH 2.5 by adding hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is dried over sodium sulfate and the solvent evaporated until. 114 g of an oily residue are obtained.
The infrared spectrum determined in methylene chloride solution is identical to that of the product formed by the reaction of crystalline elenolide with water. From this it can be concluded that the oily residue consists mainly of elenolic acid.
Example 2: Elenolic acid concentrate
1. 100 liters of oil-free pressed juice from ripe olives are mixed with 141 85% phosphoric acid.
It is boiled for 3 hours, after which the mixture is extracted twice with 200 l of chloroform each time. The chloroform extract is evaporated to dryness in vacuo. After adding 50 l of water, the mixture is filtered. A little oil is separated off from the filtrate. The remaining aqueous solution is neutralized to pH 7.3 with sodium hydroxide. After adding 10 kg of sodium chloride, the neutral constituents are removed by extraction with 35.0 l of chloroform and the chloroform layer is separated off. The aqueous layer is acidified to pH 2.5. Extraction with ether and subsequent evaporation of the solvent gives 494 g of an oily residue which, as in Example 1, consists largely of elenolic acid.
Example 3: Elenolid
1601 ripe olive fruits are left to ferment for 3 days and then extracted 3 times with 40 l of chloroform. The chloroform extract is made from the neutral components according to Example 1
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Exclusion of moisture is heated on the reflux condenser, a solution of 5.15 g of the concentrate in 500 cm3 of ethyl acetate is added dropwise. Then it is heated to boiling for a further 30 minutes. The solvent is evaporated off, whereupon it is allowed to crystallize to 0 by adding 6 cm3 of ether and cooling. 0.35 g of elenolide are obtained.
Example 4: Elenolid
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the elenolide crystallizes out. 2. 9 g of crude elenolide are obtained; F = 145-1500. Pure elenolide, F = 153-1550, is obtained by recrystallizing from ethanol.
Example 5: Elenolid
5.8 g of an elenolic acid concentrate prepared according to Example 2 are heated to 200-235 ° C. for 20 minutes after adding 50 mg of thorium oxide at a pressure of 0.05 mm Hg. After adding 3 cm3 of ethanol, filtering and crystallizing at 00.00, 0.52 g of elenolide are obtained.
Example 6: Elenolid
5 g of elenolic acid concentrate according to Example 1 are heated to the boil for 45 minutes with 40 cm3 of tetrahydronaphthalene in a device equipped with a water seal, whereupon the tetrahydrofuran is evaporated at a pressure of 0.1 mm Hg. After adding 2 cn of ether to the residue, the mixture is left to stand at -100 for crystallization. 75 mg of elenolide are obtained here.
Example 7: Elenolid
100 mg of 850% phosphoric acid are produced to give 9.7 g of that according to Example 2. The concentrate is added and the mixture is heated to 130-200 for 20 minutes at a pressure of 5 mm Hg. By adding ether and crystallizing at 0, 750 mg of elenolide are obtained.
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Example I 8: Calcium lenolate 5 g elenolide are refluxed with 250 ems water and 1.25 g calcium carbonate for 15 minutes.
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<tb> Can Elemental Analysis <SEP>: <SEP> Carbon <SEP>: <SEP> 50, <SEP> 51% <SEP> and <SEP> 50.44%
<tb> Hydrogen <SEP>: <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> and <SEP> 5, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Calcium <SEP>: <SEP> 7, <SEP> 62% <SEP> and <SEP> 7, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
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17 mg of magnesium carbonate, whereupon the mixture is stirred at room temperature. After filtering, the reaction mixture is extracted with chloroform. The aqueous layer is evaporated to dryness in vacuo. Magnesium elenolate of the formula (C11H13O6) 2Mg is obtained here.
Absorption spectrum in absolute alcohol solution: maximum at 237-238 mu log E = 4.30.
Example 10: zinc enolate
1 g of elenolide is heated to boiling with 50 cm3 of water for 20 minutes, after which the resulting
Solution is extracted with chloroform. The chloroform extract is evaporated to dryness in vacuo and the syrupy residue is dissolved in 50 cm of ethanol. After adding 190 mg of zinc oxide, the mixture is heated on the reflux condenser for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated after filtering; zinc enolate of the formula (C11H13O6) 2Zn is obtained. The absorption spectrum in solution in absolute alcohol shows a maximum at 236 with; log E = 4.30.
Example 11: Ammonium, Potassium, and Sodiumelenolae
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careful addition of ammonium hydroxide neutralized. After evaporation to dryness, ammonium enolate of the formula C H CL (NH) is obtained. In the same way, but using sodium hydroxide or potassium hydroxide, sodium or. Potassium lenolate shown.
Example 12: sodium elenolate
74 mg of elenolide are heated to boiling for 5 minutes with 4 cm of water and 27 mg of sodium bicarbonate. After the aqueous layer has been extracted with chloroform, it is evaporated to dryness in vacuo, forming sodium elenolate of the formula C H Og Na. The absorption spectrum in absolute alcohol solution shows a maximum at 237 with, log c = 4.30.
Example 13: Ferroelenolate
224 mg of elenolide are heated to boiling with 10 cm3 of water and 9 ('mg of ferrooxide for 20 minutes.
After filtering, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Ferroelenolate is obtained from the formula (C11H13O6) 2Fe.
Example 14: Calcium Selenolate
40 g of elenolic acid concentrate according to Example 1 are heated to boiling with 500 cm3 of water. Minor undissolved impurities are removed by decanting and filtering.
After adding activated charcoal, the filtrate is heated to the boil and filtered. The pale yellow filtrate is mixed with 9.5 g calcium carbonate, whereupon the mixture is heated to the boil for 45 minutes. After filtration, the reaction mixture is concentrated to a small volume in vacuo, with crude calcium selenate crystallizing out in an amount of 17.5 g. After recrystallization from water, the pure compound is obtained which, according to the X-ray spectrum, proves to be identical to the compound according to Example 8.
Example 15: Calcium Selenolate
20 g of an elenolic acid concentrate obtained according to Example 2 are heated to boiling with 250 cm3 of water. After filtering and treating with activated charcoal according to Example 14, 6 g of calcium carbonate are added and the mixture is stirred for 5 hours. After filtering and concentrating in vacuo to a small volume, 7 g of crude calcium enolate are obtained.
Example 16: Methyl-O-methylelenolate
6.02 g of elenolide are dissolved in 500 cms of absolute methanol. This solution is mixed with 12 cm3 of the same solvent with a content of 10 mg hydrogen chloride per cm. After the mixture has been left to stand for 4.5 hours at room temperature, 284 mg of sodium bicarbonate are added and the solution is then evaporated to dryness in vacuo. The residue is washed with dry
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Ether is added and the mixture is filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo. 2 cm3 of petroleum ether are added to the oily residue and the mixture is left to stand in the refrigerator for 12 hours. 70 cm3 of a mixture of ether and petroleum ether (1: 1) are added to the now almost completely crystallized mass.
After filtering, the filtrate is concentrated to about 35 cm *. After standing for two days, crystallization occurs. 2.726 g of crystals with a melting point of 62 to 63 and 0.750 g of crystals with a melting point of 78 to 900 are obtained from the liquid.
The crystals with a melting point of 62 to 630 are repeatedly recrystallized by dissolving them in warm ether and replacing the ether with petroleum ether at the boiling point of the liquid. In this way, 2.75 g of colorless crystals are obtained, the melting point of which no longer changes even with further recrystallization. The crystals have a prism shape. Their melting point is
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; thylelenolates4.08.
When dissolved in methylene chloride, the compound shows bands at 3.43 in the infrared spectrum; 3, 54; 5.77; 5.87; 6.10; 6.95; 8.35; 8.53; 8.98; 9.28; 11,27 and 12,03 iL. In solution of carbon disulfide another band can be observed at 13.07.
The crystals melting at 78-900 are recrystallized from mixtures of ether and petroleum ether as described above. Finally, they are recrystallized from methanol, 600 mg
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The infrared spectrum bands at 3.40; 3.51; 5.77; 5.87; 6.10; 6.93; 8.45; 8.85; 8.10; 10.85; 11.15; 11, 83 and 12, 28 Jl. In solution in carbon disulfide another band is observed at 13.4.
In this way two stereoisomeric methyl-O-methylelenolates with melting points of 66 to 67 and 95 to 960, respectively, were prepared. In the same way one obtains instead of using ethanol
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The mixture was heated at the reflux condenser for 2 hours and then neutralized against phenolphthalein. After adding a drop of 0.5044 N potassium hydroxide solution, the solution is extracted three times with chloroform. After the chloroform has been separated off, the aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and the mixture is extracted five more times with chloroform. The chloroform extract is washed until neutral, dried and evaporated to dryness.
In this way, 270.4 mg of a somewhat sticky, crystalline product is obtained, which is washed with an ice-cold mixture of ethyl acetate and petroleum ether (1: 3) and recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether according to Example 16 until the melting point remains constant .
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In solution in methylene chloride, the compound shows bands at 3, 4 (broad) in the infrared spectrum; 5, 88; 6.11; 6.95; 8.35; 8.3; 8.98; 9.28; 11.28; 12.05.
150 mg of methyl O-methylelenolate (F = 95-96) are hydrolyzed in the same way and give 45 mg of methyl acetal of elenolic acid, F = 127-128, of the formula 2H 0; the connection shows
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log #: 4.06. Dissolved in methylene chloride, the compound shows bands at 3.4 (broad) in the infrared spectrum; 5.88; 6.12; 6.95; 8.47; 8.87; 9.13; 10.86; 11.11; 82; 12.30.
The ethyl acetals of elenolic acid are obtained in the same way from ethyl O-ethylelenolate.
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