JPH03223292A - ペンタシクロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規ペンタシクロ化合物の提供に関するもの
であって、詳細には公知のテトラシクロ系抗腫瘍・腫脹
作用物質を製造する上で有用な中間体となり、且つそれ
自身も抗腫瘍・腫脹剤となり得るペンタシクロ化合物に
関するものである。

［従来の技術］ 下記−数式で示されるテトラシクロ化合物およびその医
薬用として許容される塩は公知であり、更に抗腫瘍・ｌ
ｉｉ！脹活性および抗菌活性を有することによフて、ヒ
トの腫瘍・腫脹の治療および細菌感染症の治療に有用で
あることも知られてぃる。

［式中、ｒｌはホルミル基、保護されたホルミル基、ヒ
ドロキシメチル基、保護されたヒドロキシメチル基、ア
リールアミノメチル基、カルボキシ基、保護されたカル
ボキシ基もしくは置換イミノメチル基、ｒ２はヒドロキ
シ基、アルコキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、
ｒ３は水素であり、かつｒ４はメチル基、ヒドロキシメ
チル基もしくは保護されたヒドロキシメチル基であるか
、またはｒ３およびｒ４は互いに結合してメチレン基も
しくはオキソ基を形成し、ｒ５はヒドロキシ基、アルコ
キシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、ｒ６は水素、
イミノ保護基もしくはアルキル基をそれぞれ意味する］ で示される新規なテトラシクロ化合物またはその医薬と
して許容される塩。

上記化合物、その製造法、細菌感染症治療や腫瘍・腫脹
治療への適用等に関しては、例えば米国特許第４．６４
５．７６５号明細書や米国特許出願第０６／　９４７，
７５９号（出願日１９８６年１２月３０日）明細書に記
載されている。

Ｆｌｌ−９００４８２の名称で知られている下記化合物
は％５ｔｒｅ　ｔｏｍｙｃｅｓ　５ａｎｄａｅｓｃｉｓ
の培養生産物中から分離されたものであり、強力な抗腫
瘍・腫脹活性を有することが下記参照文献に開示されて
いる。

参照文献 （ａ）　Ｉｗａｍｉ　　Ｍ、ら：　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔ、、１９８７，４０：５８９（ｂ）に１ｙｏｔｏ　Ｓ
、ら：同上、　１９８７，４０：５９４（ｃ）　Ｓｈｉ
ｍｏｍｕｒａに、ら：、同上、　１９８７．４０：６０
０（ｄ）　Ｕｃｈｉｄａ　１．ら：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、１９８７゜１０９：４１０８ 実験癌細胞に対する生物学的試験の結果によれば、ＦＲ
−９００４８２はマイトマイシンＣと同様の活性を有し
、一方マイトマイシンＣやピンクリシチンに対して耐性
を示すＰ３８８細胞に対しても活性を有する。またＦＲ
−９００４８２は、マイトマイシンＣと同様に、細胞内
におけるＤＮＡ−ＤＮ＾相補相補架間架橋成を活性化す
るものと考えられている（参照Ｍａｓｕｄａ　Ｋ、；　
Ｎａｋａｍｕｒａ　Ｔ、；　Ｓｈｉｍｏｍｕｒａに、；
５ｈｉｂａｔａ　Ｔ、；　Ｔｅｒａｎｏ　Ｈ，；Ｋｏｈ
ｓａｋａ　Ｍ、、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ。

１９８８．４１：１４９７）　。

一方ＦＲ−９００４８２の有機合成に当たっては、不整
炭素原子が多く存在するという点および化学的に不安定
なヒドロキシルアミン残基が存在するという点の為に、
合成化学者に対して大きな難題を提供するものとなって
いた。

［発明が解決しようとする課Ｄ］ この様な背景の中で、一般に複雑な化学構造を有する抗
腫瘍・腫脹剤や抗菌剤についての新規にしてより有用な
製造技術を開発する必要性が存在する。より具体的に言
えば上記（Ｉｌｌ）　、　　（ＩＶ）式で示した様な化
学構造骨核を有する抗腫瘍・腫脹乃至抗菌性化合物を製
造するための新規な手段を開発する必要性が存在する。

従ってこの発明の主な目的は上記−数式（ＩＩＩ　）　
。

（ＩＶ　）で示した様な化学構造骨核を有する抗腫瘍・
腫脹乃至抗菌性化合物を製造するための有用な中間体を
提供する点にある。

この発明の他の目的は上記した様な公知の抗腫瘍・腫脹
乃至抗菌性化合物を製造するための中間体として有用で
あるだけでなく、それ自身が有用な抗腫瘍・腫脹乃至抗
菌剤となり得る様な新規化合物を提供する点にある。

この発明の更に他の目的は新規な抗腫瘍・腫脹乃至抗菌
剤を提供する点にある。

［課題を解決する為の手段］ 上記課題、並びに後述の説明から明らかとなる様なその
他の課題は、下記する様なペンタシクロ化合物（１）、
（ＩＩ）を提供することによって達成された。

（式中Ｒ１は芳香族炭化水素残基、または芳香族複素環
残基であって、これらは低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン、低級アルキルチオ基、ニトロ基よりな
る群から選択される少なくとも１つの置換基でｌｔＪ＆
されていても良い）、Ｒ２は炭素数１〜６の低級アルコ
キシ基、Ｒ３は水素またはイミノ保護基を夫々意味する
） ［発明の詳細な説明］ 以下この発明の構成並びにその効果を説明する。尚第１
図はこの発明に係るペンタシクロ化合物（Ｉ）、（ｏ）
の製造プロセスの一例を示すスキーマである。

以下の説明によって示される製造プロセスに従って提供
されるペンタシクロ化合物（Ｉ）。

（１１）は公知の抗Ｍ瘍・腫脹性乃至抗菌性化合物（ｎ
ｔ）　、　　（＋ｖ）を製造するための有用な合成上の
機能を有するものであり、それ自身抗腫瘍・腫脹性乃至
抗菌性剤となり得るものである。

上述した公知の抗腫瘍・腫脹性乃至抗菌性化合物は米国
特許第４，６４５，７６５号明細書や米国特許出願第０
６／９４７，７５９号（出願日１９８６年１２月３０日
）明細書に記載されている。これらの明細書に記載され
ている事項はこの発明の説明の為の参照として利用する
ことができ、公知の抗腫瘍・腫脹性乃至抗菌性化合物、
それらの用途並びに製造方法等についてはそれらの説明
を参照すれば良い。

これらの公知化合物およびその医薬として許容される塩
は全ての器官および組織における腫瘍・腫脹、例えば癌
（例えば扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、嚢腫性腺癌等
）、並びに肉腫、例えば結合織腫瘍（例えば線維肉腫等
）、神経腫瘍（例えばメラノーマ等）、造血組織１１ｆ
ｆｉ瘍（例えば悪性リンパ腫、リンパ性白血病、細胞内
皮増殖症等）、或はヒトを含む動物の同様の腫瘍・腫脹
を治療するに当たって特に優れた効果を示す。

これらの公知化合物およびその医薬として許容される塩
は種々の病原性微生物、例えばＢａｃｉｌｌｕｓ　５ｕ
ｂｔｉｌｉｓ　、　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏ目。

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕ　１ｎｏｓａ等に対
する抗菌剤としても有用である。尚上記した抗菌剤への
用途は例示した病原微生物を原因菌とするものに限定さ
れる訳ではない。

この発明の１つの視点は上記−数式（■）。

（１１）で示されるペンタシクロ化合物またはその塩を
提供する点にある。

この化学構造においてＲ１て示される基は先に説明した
通りであるが、換言すれば置換基を有するか若しくは有
しない芳香族基であると言うことができる。ここで芳香
族基としては例えばフェニル基やナフチル基等或はそれ
らの話導体を含む芳香族炭化水素残基、並びに例えばフ
ラニル、チエニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾ
リル等、あるいはそれらの誦導体を含む芳香族複素環残
基が挙げられる。これらの炭化水素系もしくは複素環系
の芳香族残基は１以上の適当な置換基、例えば低級アル
キル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン（塩素
、臭素、沃素、弗素）、低級アルコキシ基（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ニトロ基、
低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、ヘキシルチオ等）等で置換されていても良い。

上記した芳香族基のうち特に好ましいのは芳香族炭化水
素残基であり、更に好ましいのは置換基を有しない芳香
族炭化水素残基である。

この発明の化合物（ｒ）、（ＩＩ）に関しては、不整炭
素原子の存在に由来して１以上の立体異性体対、例えば
光学異性体対や幾何学的異性体対を有することがあり、
この様な異性体も全てこの発明の技術的範囲に包含され
る。

化合物（１）、（ｏ）の塩としては医薬として許容され
る慣用の塩が挙げられ、代表的なものを例示すると、例
えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、
例えば有機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　
−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の有機塩基との
塩等の塩基との塩；例えば無機酸付加塩（例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、有機酸付加塩（
例えば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等の酸との塩：酸性
もしくは塩基性アミノ酸との塩（例えばアルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等を挙げること
ができる。

この発明の他の視点はこの発明のペンタシクロ化合物（
１）、（ｏ）もしくはそれらの医薬として許容される塩
を含む医薬組成物を提供する点にある。

この発明におれる医薬組成物は、外用、内用もしくは経
口用等の選択された投与形態に適した有機もしくは無機
の担体または賦形薬と共に、化合物（１）、（ＩＩ）等
を活性成分として含む例えば固形状、半固形状或は液状
の各種医薬製剤の形態で使用される。

上記有効成分は、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、半
割、液剤、乳剤、懸濁剤、或はその他の投与形態に適し
た製剤において汎用されている非毒性且つ医薬として許
容される担体或は賦形薬と混合して製剤化される。その
様な担体或は賦形薬として使用し得るものとしては、水
、グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニ
トール、殿粉糊、３珪酸マグネシウム、タルク、コーン
スターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、じゃがいも殿
粉、尿素、その他、固形状、半固形状或は液状の各種製
剤を使用するときに用いられるその他の適当な担体或は
賦形薬、更には補助の目的で用いられる安定化剤、増量
剤、着色剤、香料等が挙げられる。上記医薬組成物中に
は、疾患の進行過程或は状況に対応して要望される様な
効果を発揮し得るに十分と考えられる量の化合物Ｎ）、
（１１）もしくは医薬として許容されるその塩を含有す
るものとする。

上記医薬組成物をヒトの治療に適用するに当たっては、
経口もしくは非経口投与とすることが好まれる。ペンタ
シクロ化合物（１）、（ＩＩ）もしくは医薬として許容
されるその塩の治療有効量は各患者の年令および状態等
によって変るが、通常は１日量として０．１〜１，００
０ｍｇ　、好ましくは０．５〜５００ｍｇ　、更に好ま
しくは１〜１００ｍｇを投与する。尚１回当たり投与量
としては、約１ａ＋ｇ、５ｍｇ、　　１０ｍｇ、　　５
０ｍｇ１１００ｍｇ１２５０ｍｇおよび５００ｍｇとす
ることが推奨される。

この発明の新規なペンタシクロ化合物（■）。

（１１）は容易に人手可能な原料化合物を出発物質とし
て製造することができる。この発明におけるその桜な製
造工程を図面に示したが、図では理解の便のためＲ１の
芳香族残基としてフェニル基の場合を示した。従って前
述した様なその他の芳香族残基であってもその芳香族残
基が反応条件下において十分に安定である限り図示した
製造工程に従って製造できるものと理解されるべきであ
る。また芳香族残基がフェニル基以外である様なペンタ
シクロ化合物（１）、（ＩＩ）を製造する場合の出発物
質については、その様な化合物を製造する方法として公
知の合成化学上の手段に従って容易に製造することがで
きる、例えば図面に示した化合物（２）に対応する化合
物における置換されたフェニル基または芳香族複素環残
基を有する化合物を用いたり製造したりすることは当業
者にとって容易なことである。

図面に従って説明すると、まず２−トリメチルシリルオ
キシフランを適当なカルコン類（１）に加え、希望する
付加化合物（２）を得る。出発物質となるカルコン類は
公知の２−アミノベンジルアルコールから、（ａ）　ｌ
！ＮＯ２／ＮａＮ５　、　　（ｂ）　ＦＣＣ、（ｃ）Ｃ
６Ｈｓ　ＣＯＣＩｆ　３　、　Ｎ　ａ　ＯＩｆを順次作
用させる３工程を経て製造される。Ｒ１で示される芳香
族基がフェニル基以外であるペンタシクロ化合物Ｎ）、
（ｏ）を製造するときに用いられるカルコンは２−アミ
ノヘンシルアルコールを話導させたものを用いるか、好
適な芳香族複素環式アルコールを用いることによって製
造される。

不安定なエノールエーテル付加物（２）は次いでチオケ
タール化合物（３）に変換され、非常に反応性の高いブ
テノライドはそれ以上の反応を防ぐ為に保護される。好
ましい保護基はチオフェノールを付加させてスルフィド
化合物（４）とすることによって得られる。尚ブテノラ
イトの炭素−炭素２重結合に付加させることかでと、且
つその機能がブテノライドのそれ以上の反応を防ぐ様な
その他の保護基を使用する場合もこの発明の範囲に包含
される。

ブテノライドが保護されてしまうと、保護された化合物
（４）はあざやかに還元されてアミン化合物（５）とな
る。化合物（５）におけるラクトン環の部分還元によっ
てアミノラクトール化合物（６）が得られ、更に分子内
の還元的アミノ化によって８員環アミン化合物（７）が
得られる。化合物（７）におけるイミノ基とヒドロキシ
基は適当なイミノ保護基およびヒドロキシ保護基によっ
て例えばトリフルオロアセトイミドおよびアセテートと
することによってチオケタール化合物（８）とした、他
のイミノ保護基およびヒドロキシ保護基であってアルカ
リ性条件下で脱離し得るものもこの発明において使用可
能である。

アミノラクトール化合物（６）から分子内還元的アミノ
化反応によって８員環化合物（８）を得た反応は、化学
合成における驚くべき、しかも基礎的なステップを提供
するものである。中間サイズの環を形成するのは困難な
ことであり、従来から合成化学者に対して挑戦すべぎ課
題を与え続けてきたものである。５員環や６員環に比べ
て８員環化合物はエントロピー的に見てもエンタルピー
的に見ても生成しにくいものである。これに対しこの発
明の前記プロセスは８員環状アミン系リングシステムを
生成する手段、並びにこのリングシステムを更に研究す
ることによって（！■）式で示されるペンタシクロ系中
間体を形成し、究極的には（１）式で示されるペンタシ
クロ化合物を形成する手段を提供するものである。

チオケタール化合物（８）を脱保護基反応に付してケト
ン化合物（９）を得る。残されたスルフィド基は対応す
るスルホキシド化合物（１０）を経てその熱分解により
オレフィン化合物（１１）とする。スルホキシド化合物
（１０）はケトン化合物（９）におけるフェニルスルフ
ィド基を、ｍ−クロロＡ　安息Ｉ　Ｍ（ＭＣＰＢＡ）の
様な好適な酸化剤によって酸化することにより製造され
る。次にオレフィン化合物（１１）のアルカリ性加水分
解によってアミノアルコール化合物（１２）を製造する
。

アミノアルコール化合物（１２）におけるイミノ基は酸
化されて対応するヒドロキシルアミン化合物（１３）に
変換される。この場合の好適な酸化剤としてはデービス
試薬を挙げることができる（参照：Ｄａｖｉｓ　、　Ｆ
、Ａ、　；　Ｂｉｌｌｍｅｒｓ　Ｊ、Ｍ、　　；　Ｇｏ
ｓｃｉｎｉａｋ、Ｄ。

Ｊ、；Ｔｏｗｓｏｎ　、　Ｊ、Ｃ，；　Ｂａｃｈ、　Ｒ
，Ｄ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　。

１９８６、５１：４２４Ｇ　、およびその参照文献、並
びにＺａｊａｃ　、　Ｗ、Ｗ、、　Ｊｒ、　　；　Ｖｌ
ａｌｔｅｒｓ　　Ｔ、Ｒ，；　Ｄａｒｃｙ　。

Ｍ、Ｇ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８８．５３
：５８５６　）　、この他希望するヒドロキシルアミン
体を生成し且つその生成物を分解的に酸化することのな
い酸化剤であれば全て本発明に適用することができる。

ヒドロキシルアミン体は不安定であるので、直ちに好適
な保護基、例えば低級アルカノイル基（例えばアセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ビバリル、ヘキサノイル等）等で保護さ
れる。好ましくは化合物（１４）で示した様にアセチル
で保護される。

次いで化合物（１４）におけるアリルアルコール基部分
は好ましくはｍ−ＣＰＢＡ　（過メタークロロ安息香酸
）を用いて酸化され、エポキシド化合物（１５）を生成
する。残されたヒドロキシル基を例えばＳｗｅｒｎ酸化
等の酸化手段によってカルボニル基とし、更にヒドラジ
ン分解することによってヘミケタール化合物（１７）の
互変異性体混合物が得られる。ヘミケタール化合物は脱
水的閉環反応に付され、目的とするペンタシクロ化合物
（Ｉ＋　）を生成するか、もしくはアルコール溶媒を用
いた場合にはアルコキシ化合物（１８）を生成する。

前述したイミノ保護基、アミノ保護基およびヒドロキシ
保護基としてはアル（低級）アルキル（例えばベンジル
、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フ
ェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、
ナフチルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等）等の
様なアラルキル基；カルバモイル、脂肪族アシル、芳香
族アシル、複素環式アシル、並びに芳香族残基または複
素環残基で置換された脂肪族アシル等のアシル基が例示
され、これらのアシル基はカルボン酸、炭酸、スルホン
酸、あるいはカルバミン酸等から話導されるものである
。

この発明の新規なペンタシクロ化合物はエポキシ部分を
アジリジンに変換することによってテトラシクロ系の抗
Ｊ１ｉＩｉ瘍乃至抗菌剤を製造する上で有用である。

アルコキシ化合物（１８）はアジリジン化合物に変換す
ることができる。その手段としては、例えばアジド（例
えばナトリウムアジド）を用いてエポキシ環を開いて化
合物（１９）とした後、そのヒドロキシル基をトシル基
またはメシル基といった好ましい脱離基に変換して例え
ばメシルアジド化合物（２０）とし、更にこれをトリフ
ェニルポスフィンで還元して例えば希望するアジリジン
化合物（２１）を生成する。この化合物（２１）は必要
ならばアシル化して例えばアセテート化合物（２２）と
する。上記（２１）　、　（２２）で示される様なアジ
リジン化合物の形成に当たっては、メシル基やトシル基
以外の好適な脱離基を使用し得ることは言うまでもない
。こうして得られるアジリジン化合物は先に一般式％式
％ 上記式（１）におけるＲ１は式（１１）におけるＲ１と
同じ意味である。Ｒ２は炭素数１−６個の低級アルコキ
シ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ等が挙げられ、
特に好ましいのはメトキシである　Ｒ３は水素、または
前述した様なイミノ保護基であり、イミノ保護基として
特に好ましいのはアセチルである。

式（＋）で示される化合物は抗ｍ瘍作用や抗菌作用等を
有しているので、ヒトの腫瘍や感染症の治療において有
用である。

この発明は以上述べた通りであるが、後述する各実施例
の記載を通じて更に明らかにされる。尚これらの実施例
は発明を説明するために記述されるものであって、発明
を制限する主旨のものではない。従ってこの発明は後記
実施例の記述を参照することによって穏々の修飾及び変
化を加えて実施することが可能であり、ここで説明した
以外の手段で実施することもこの発明の技術的範囲に包
含される。

［実施例コ 実施例の記述においては下記略号を用いるものとする。

尚図面中の略号も同一の意味で用いている。

ＴＨＦ　　　　：テトラヒドロフラン ＭｅＯＨ：メタノール ＮａＣ１：塩化ナトリウム ＣＨ，ＣＩ２　　：塩化メチレン ＮａＨＣＯ，：炭酸水素ナトリウム ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム Ｈ２０二本 ＨＣＩ　　　　：塩酸 ＤＭＦ　　　　ニジメチルスルホキシドＮａ２　ＳＯ３
：亜硫酸ナトリウム ＮａＮ、　　　　：ナトリウムアジド ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー （シリカゲル） 実施例１　化合物（２）の製 化合物（１）　　（１，５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶
液中へ室温下２−トリメチルシリルオキシフラン（＋、
８ｎ＋Ｉ）を加えた。−７８℃まで冷却した後、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶？Ｐ
ｉ　（１，６Ｍ　；　０．０６ｍ１）を加えた。１０分
間攪拌を続けた後、反応混合物を　ＮａＣ１とＮ　ａ　
ＨＣＯ３の混合飽和水溶液へ注ぎ、エーテルで抽出した
後、油田液より溶媒を留去すると、黄色油状の化合物（
２）　　（２，＋ｉ３ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：　０．０２　（９Ｈ，ｓ）
、　４．５８（Ｉｌｌ、ｄｄＪ−９，５Ｈ２，４，４１
１２）　、　５．３　（２Ｈ、ｍ）　、　６　、０７　
（ＩＬ　ｄｄ　、Ｊ−４，４Ｈｚ２、ＩＨｚ）、７．０
−７．５（ＩＯＨ，ｍ）実施例２　化合物（３）の製造 化合物（２）　　（２，６３ｇ）のエタンジチオール（
１０ｍｌ）と塩化エチレン（１５ｍｌ）の混合溶液に、
室温下３弗化はう素−シエチルエーテル（１，５ｍ１）
を加えた。室温で５時間攪拌を行なった後、反応混合物
をエーテルで希釈し、３Ｎ−ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＮａＣ
１飽和水溶液で順次洗浄した。有機溶媒層を減圧濃縮し
、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製（溶
出液６０％エーテル／ヘキサン）すると、黄色油状の化
合物（３）　　（２，０９ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　２．８−３．５　（６
Ｈ，ｍ）　、　５．０７（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ・５．４
）１ｚ）、　６．０５　（ｌｔｌ、ｄｄ、　Ｊ−５，４
Ｈｚ。

２．０１（Ｚ）　６．８−７．７　（１０＋１．＋ｎ）
。

流側３　化合物（４）の製 化合物（３）　　（２，０９ｇ）のエタノール（１５ｍ
ｌ）とＣＨ２Ｃ１２（８ｍｌ）混合溶液中に、予めチオ
フェノール（１，１３ｇ）　と水素化ナトリウム（０，
２９ｇ）から製造しておいたチオフェノールナトリウム
のアルコール溶液を攪拌下に０℃で加えた。３０分間の
攪拌を続けた後、反応混合物中に酢酸１５滴を加えた。

反応混合物にエーテルとＮａＣ１飽和水溶液を加えて抽
出し、抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製（溶出液：６０％エーテル／ヘキサン）すると、黄色
油状の化合物（４）（２，１５ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　２．３８　（ＩＩ−１，
ｄｄ、　Ｊ−１８，２Ｈｚ３．３８Ｚ）、　　２．６−
３．５　　（９＋１．ｍ）、　　４．２−４．６　　（
１）１．ｂｒ）ｅ、６−７．６　（ｌｕｔ、ｍ）。

実施例４　化合物（５）の製造 化合物（４）　　（３，２５ｇ）のＴ　ＨＦ　（３２，
５ｍｌ）ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）、酢酸（１３ｍｌ）混合
溶液に室温下トリフェニルポスフィン（１，９５ｇ）を
加えた。１時間攪拌後反応混合物を減圧濃縮した。残漬
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ，飽和水溶液で洗
浄した。有機溶媒層を減圧濃縮すると、結晶状残漬が得
られ、これをメタノールで処理すると化合物（５）の白
色結晶（２，８２ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　２．３２　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ−１８，５１１ｚ。

３．３Ｈｚ）、　２．５−３．８　（９Ｈ，ｍ）、　４
．３４　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ。

Ｊ−７月１２＞、６．５−６．９（３Ｈ，ｍ）、６．９
−７．３　　（９Ｈ，ｍｌ。

７．４−７．８　（２Ｈ，ｍ）。

実施例５　化合物（６）　、　（７）の製造化合物（５
）　　（１，７４ｇ）のＣＨ２Ｃｌｚ　　（７０ｍ１）
？８液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１，５Ｍ
　；　４．７ｍ１）を−７８℃で加えた。同温度で３０
分攪拌した後、反応混合物をＮａＣ１飽和水溶液中に注
いだ。水酸化アルミニウムを濾去した後、ＣＨ２Ｃｌ２
層を濃縮すると、黄色油状の化合物（６）が得られた。

化合物（６）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ　２
　　（１４１＋１１）混合溶液に、室温下トリフルオロ
酢酸（２７０μｌ）とシアノ水素化はう酸ナトリウム（
０，２２ｇ）を加えた。反応混合物を１５分攪拌した後
、反応混合物をＮａＣｌ　　ＮａＨＣＯｓ混合飽和水溶
液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を留去した
後、油状残漬をシリカゲルクロマトグラフィで精製（溶
出液＝８０％エーテル／ヘキサン）すると、白色非晶質
粉末状の化合物（７）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　２．６−３．８　（１３
Ｈ，ｍｌ、　６．７−７．３（１２Ｈ，ｍ）、　７．４
−７．７　（２Ｈ，ｍ）。

流側６　化合物（８）の製 化合物（７）　（５００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ、（３０ｍ
ｌ）とピリジン（０，１７ｍ１）混合溶液にトリフルオ
ロ酢酸無水物を０℃で滴下した。３０分放置後、反応混
合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、これを濃縮す
ると、黄色油状物が得られた。これをＭｅＯＨ（１５ｍ
ｌ）に溶解し、少量の１５％Ｎａ０Ｈ（２５μｌ）を用
い、０℃で３０分間処理した。得られたＭｅＯＨ性溶液
全溶液濃縮し残渣をピリジン（５１Ｉｌｌ）と無水酢酸
（２，５ｍ１）の混液に溶解し、−夜攪拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残漬をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、
ＩＮ−ＭＣＩ、ＮａＨＣＯｓ飽和水溶液、ＮａＣ１水溶
液で順次洗浄した。有機溶媒層を濃縮すると黄色油状の
化合物（８）　　（６２７ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　２．２１　（３１１，
ｓ）　、　２．４−３．６（１１Ｈ，ｍ）、　４．２８
　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ−１４，ＩＨ２）、　５．０
１（ｌＨ，ｄｄ、　Ｊ−１０，３１ｉＺ、　１．８１１
Ｚ）、　６．８−７．８　（１４８，ｍ）。

実施例７　化合物（９）の製造 化合物（８）　　（６２７ｍｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ
）溶液に室温下塩化水銀（１２６ｇ）を加えた。得られ
た懸濁液を５時間加熱環流しながら追加の塩化水銀（１
，６ｇ）を２回に分けて２時間おきに加えた。

反応混合物をセリットを用いて濾過し、次いでＭｅＯＨ
性溶液全溶液媒を留去した後、残漬にＣＨ２Ｃ１ｚ　と
ＮａＣｌ飽和水溶液を加えて抽出を行い、有機溶媒層を
減圧下に濃縮すると、黄色油状の化合物（９）　　（５
４７ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（（：ＤＣｈ、δ）　：　２．２　（３Ｈ，ｓ）
　、　２．４−３．８（７）１．ｍ）、　４．３　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｄ　、　Ｊ−１４１（ｚ）、　５．０（１Ｎ
、ｄｄ。

Ｊ＝１０．０１（ｚ、　２１（ｚ）、　６．８−７．８
　（１４，ｍ）。

実施例８　化合物（ｌＯ）の製 化合物（９）　　（３３９ｍｇ）のＣＨ２Ｃ１ｚ　　（
１５１）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（ｔｓ７．４ｍｇ
）のＣＨ２Ｃ１２（５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。１０
分間の攪拌の後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３とＮａＨＣ
Ｏ３の飽和水溶液で洗浄し、有機溶媒層を減圧下に濃縮
した後、ＴＬＣで分離（展開液＝５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　
ＣＨ２Ｃｌ　２　）すると、黄色油状の化合物（１０）
　（２６５ｍｇ）が得られた。

層側９　化合物（１１）の製造 化合物（１０）　（２６４ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）
溶液を封管中で６時間にわたり１７５℃に加熱した。反
応混合物をエーテルで希釈した後、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽
和水溶液で洗浄した。有機溶媒を留去して得られる油状
残漬をＴＬＣで精製（展開溶媒：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃ１２）すると、黄色油状の化合物（１１）　（１８２
，３ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）＋　２．２５　（３Ｈ，Ｓ）
、　３．０−４．５（５日、ｍ）　、　５．０−６．０
　（３ｆｌ、ｍ）　、　５．６−７．７　（８Ｈ，ａ＋
）　。

７．８−８．０　（１）１．ｍ）。

層側１０　　化合物（１２）の製造 化合物（１１）　（２５２ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ
）溶液に、室温下１５％ＮａＯＨ水溶液（２，５ｍ１）
を加えた。得られた混合物を２０分加熱環流し、室温ま
で冷却した。次いで減圧濃縮し残留物をＣＨ２ＣＩ　２
で抽出した。抽出液から溶媒を留去しＴＬＣ”ｅ精製（
展開液＝３％ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ１２）すると黄色油状
の化合物（１２）（１２４＋＋＋ｇ）が得られた。

ＮＭＩＩ　（ＣＤＣ１３，δ）：　３．２−４．０　（
５）１．ｍ）、　５．０−５．５（２Ｈ，ｍ）、　５．
５−６．０　（ｌ）ｌ、ｍ）、　６．６−７．７　（８
）１．ｌ１１）。

７．８−８．０　（ＬＨ，ｍ）。

実施例１１　　化合物（１３）の製造 化合物（１２）　（１８６ｆｆ１８）のＴ）ｌ　Ｆ　（
１８ｏ＋１）溶液に室温下デービス試薬（４９８Ｂ）を
加え、夜攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。ＴＬＣで
精製（展開液、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２）すると、
無色結晶状の化合物（１３）　（１７６ｍｇ）が得られ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　３．２−３．９　（５Ｈ
，ｍ）、　４．１２（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝１４．Ｉ
Ｈｚ）、　４．６−５．ＯｆｌＬ　ｂｒ　ｓ）。

５．０−５．７　（３Ｈ，ｍ）、　６．８−７．７　（
８Ｈ，ｍｌ、　７．７−８．０（３）１．ｍ）。

層側１２　　化合物（１４）の製 化合物（１３）　（１７５ｍｇ）を無水酢酸（５ｇｅｌ
）に室温下で懸濁させた。この懸濁液は室温下で１時間
攪拌する内に澄明液となり、次いで減圧濃縮した。これ
をＴＬＣで精製（展開液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２
）すると黄色油状の化合物（１４）　（１８８ｍｇ）が
得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　：　２．１　（３１（、ｓ
）　、　３．２−３．９（５Ｈ，＋ｎ）、　３．９−４
．４　（２）１．ｍ）、　４．９−６．０　（４Ｈ，ｍ
）。

７．０−７．７　（７Ｈ，ｍ）　、　７．７−８．１　
（２１Ｃ＋＋＋）　。

層側１３　　化合物（１５）の製造 化合物（１４）　（４１７ｍｇ）のＣＨ２Ｃ１２（２１
ｍｌ）溶液に、室温下Ｎ　ａ　ＨＣ０３（１，Ｏｇ）お
よびｍ−クロｏ過安息香酸（１，２８ｇ）　（’）　Ｃ
Ｈ２ＣＩ　２（１０ｍｌ）溶液を加えた。−夜攪拌した
後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３とＮ　ａ　ＨＣＯａの飽
和水溶液で洗浄した。有機溶媒層を減圧濃縮し、ＴＬＣ
で精Ｔ！Ａ（展開液　３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１
２）すると、黄色油状の化合物（１５）　（３４１ｍｇ
）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ８．δ）　＋　２．０９　（３１１，
ｓ）　、　２．７０　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ−９，Ｈｚ、　４．６１ｆｚ）　２．９２　
（［１，ｄｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ４．６１１ｚ）、　３
．１−４．０　（５Ｈ，ｍ）、４．２−４．７　（ＩＨ
，ｔＪ−８，５１１ｚ）、　７．０−７．７　　（８１
１，ｍ）、　７．８−８．１　（２Ｈ，ｍ）実施例１４
　　化合物（１６）の製造 Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（０，６６ｍ１）のＣＨ，ＣＩ２　　（
３０ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０，４１ｍ１）を−
７８℃で加えた。更に３分後、化合物（１５）　（３４
１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、室温で１５分ｉｆ
ｌ拝した。反応混合物にトリエチルアミン（２，５９ｍ
１）を加えて酸化反応を停止させ、次いでＮａＨＣＯ３
−ＮａＣ１飽和水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、残漬
をＴＬＣで精製（展開液：３％ＭｅＯ）ｌ／ＣＨ２Ｃ１
２）すると無色油状の化合物（１６）（２６７ｍｇ）が
得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）：　２．００　（３Ｈ，ｓ）、
　２．９−３．２（２Ｈ，０１）　、　３．２−３．８
　（４Ｌｎ＋）　、　４．３−４．８　（２１（、ｍ）
　。

７．２−７．６　（７Ｃｍ）　、　７．９−８．２　（
２１（、ｍ）　。

層側１５　　化合物（１７）の製造 化合物（１６）　（２６６ｏＩｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍ
１）溶液にヒドラジン（０，１３３ｍ１）を０℃で加え
た。１時間撹拌した後、反応混合物をＣ）ｆ、Ｃ１２で
希釈しＮａＣ１飽和水溶液で洗浄した。有機溶媒層を減
圧濃縮し、ＴＬＣで精製（展開液二８０％エーテル／ヘ
キサン）すると、無色油状の化合物（１７）　（２０８
，６ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．δ）：　２．６−３．１　（２）
１．ｍ）　、　３．１−４．１（６Ｈ，ｍ）、　６．７
−７．７　（７Ｈ，０１）、　７．８−８．１　（２Ｈ
，ｍ）。

実施例１６　　化合物（１８）の製造 化合物（１７）　（４０，０ｍｇ）のＭｅＯ）ｌ（４ｍ
ｌ）溶液に、室温下ｄ−カンファスルポン酸（２０ｍｇ
）を加えた。これを２時間撹拌した後、ＣＨ，ＣＩ２と
Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液を加えて抽出した。有機溶
媒層を減圧濃縮しＴＬＣで精製（展開液８０％エーテル
／ヘキリン）すると、無色油状の化合物（１８）　（３
１，８ｍｇ）が得られた。

Ｎ肝（ＣＤＣＩ！、δ）・２．２３　ｆＪＨｌｄ、　Ｊ
−１１，３）ＩＺ）。

２．８２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１１３１１ｚ、　６．
７１１ｚ）、　３．２９　（３Ｈ，ｓ）。

３．３−３．６　　（３Ｈ，ｍ）、　　３．７８　　（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−１４，１）ＩＺ７．２１（ｚ）、
　４．１５　（ｌ）Ｉ、　ｂｒ　ｄ、　Ｊ−１１４，１
）１ｚ）、　８．７−７．７（９Ｈｍ）。

実施例１７　　化合物（１９）　、　（２０）の製化合
物（１８）　（３１，８Ｂ）のＤ　Ｍ　Ｆ　（３，２ｍ
１）　　Ｈ２０（０，３２ｍ１）混合溶液にＮａＮ３　
　（６２Ｂ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し
６時間攪拌した後、ＮａＣｌ飽和水？８液中に注いだ、
これをＣＨ２Ｃｌ□で抽出し抽出液を濃縮すると黄色油
状の化合物（１９）が得られた。

化合物（１９）のＣＨ２Ｃ１２（３ｍｌ）溶液にトリエ
チルアミン（９０μｌ）を塩化メシル（３０μｌ）を０
℃で加えた。１５分攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣ
Ｏａ飽和水溶液で洗浄し、次いで減圧濃縮した。ＴＬＣ
で精製（展開液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨｚ　Ｃ１２）する
と無色油状の化合物（２０）　（２９ｍｇ）が得られた
。

ＮＭＲ（ＣＤ［；１３．δ）：　２．２５　（ｉｌｌ、
　ｄ、　Ｊ−１２，３）１ｚ）。

２．９２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１２，３Ｈ２，７，７
１１Ｚ）、　３．２２　（３Ｈ，ｓ）３．２５　（３Ｈ
，ｓ）、　３．５１　（ＩＨ，ｍ）、　３．７８　（Ｉ
ＩＩ、　ｄｄＪ−１２，５１（ｚ、　７．！Ｊｚ）、　
４．１３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１２，６Ｈｚ）４．０−
４．４　（ｔｏ、ｍ）、　４．９１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−２，０Ｈｚ）。

６．０−７．６　（９）１．ｍ）。

層側１８　　化合物（２１）の製電 化合物（２０）　（５ｍｇ）のＴＨＦ　（５ｍｌ）　　
Ｈ２０（５０μｌ）混合ｍ　？＆にトソフェニルホスフ
ィン（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時
間加熱した後、減圧（ｎ縮した。残漬をＴＬＣで精製（
展開液・３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＩ　ａ　）する
と、無色油状の化合物（２１）　Ｈ，５ｍｇ）が得られ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　２．１７　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ−１２，ＩＨｚ）。

２．４４　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−９，０Ｈｚ、　２
．３Ｈ１）、　２．７８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊｉ２．ＩＨｚ、６．９）１ｚ）、　３．１３　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ−６，！１Ｈｚ）３．３０　（３Ｈ，ｓｌ、
　３．５３　（１）１．　ｄ、　Ｊ−４，４８Ｚ）、　
３．７０（ＩＨ，ｓ）、３．９０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１４．０１ｚ、４．４Ｈｚ）、４．０５（ＩＩＩ、ｄ
ｄ、Ｊ−１４，１ｔｌｚ、２．３Ｈｚ）、６．６−７．
８　　（９Ｈ，ｍ）。

層側１９　　化Δ物（２２）の 化合物（２１）　（３，５ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）
溶液に無水酢酸（０，５ｍ１）を加え室温で１．５時間
攪拌した。混合物から溶媒を留去しＴＬＣで精製（展開
ン夜、３％ＭｅＯＨ／ＣＨｚ　Ｃ１２）すると、無色油
状の化合物（２２）　（４ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．０１　（３）１．
ｓ）　、　２．１７　（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ−１１，８Ｈｚ）　、　２．８３゜（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ−１１，８Ｈｚ、　７．７Ｈｚ）　。

２．９０　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−６，９）１ｚ、　
２．６１１２）、　３．３２　（３１（、Ｓ）。

３．４７　（ｌ）Ｉ、ｄ、　Ｊ−３，８Ｈ２）、　３．
５５　（１）１．　ｄ、　Ｊ−７，７Ｈ２）３．７７　
（１）１．Ｓ）、　３．８２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１
２，８１１ｚ、　６．９Ｈｚ）。

４．０７　（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ−１２，８Ｈｚ、　
２．８）ＩＺ）、　６．６−７．７（９Ｈ，ｍ）。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明のペンタシクロ化合物の製造工程を示
すスキームである。 第１図（１） （７） （３）ＣＯＯＦ３

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は芳香族炭化水素残基、または芳香族複素
   環残基であって、これらは低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン、低級アルキルチオ基、ニトロ基より
   なる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換さ
   れていても良い。Ｒ＾２は炭素数１〜６の低級アルコキ
   シ基、Ｒ＾３は水素またはイミノ保護基を夫々意味する
   ） で示されるペンタシクロ化合物またはその塩。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は芳香族炭化水素残基、または芳香族複素
   環残基であって、これらは低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン、低級アルキルチオ基、ニトロ基より
   なる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換さ
   れていても良い） で示されるペンタシクロ化合物またはその塩。