CN113195492B - 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113195492B
CN113195492B CN201980082000.1A CN201980082000A CN113195492B CN 113195492 B CN113195492 B CN 113195492B CN 201980082000 A CN201980082000 A CN 201980082000A CN 113195492 B CN113195492 B CN 113195492B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
independently
alkyl
hydrogen
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980082000.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113195492A (zh
Inventor
张龙
宋国伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Original Assignee
Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innovent Biologics Suzhou Co Ltd filed Critical Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Publication of CN113195492A publication Critical patent/CN113195492A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113195492B publication Critical patent/CN113195492B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种三并环结构化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物可以作为PI3K‑γ选择性抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎、抗病毒、抗多发性硬化症、免疫调节等多种药理活性。
Figure DDA0003110672620000011

Description

一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途
相关申请的引用
本发明要求2018年12月12日在中国提交的，名称为“一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途”、申请号为201811517957.8的发明专利申请的优先权，并通过引用方式将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种新颖的三并环结构化合物，该类化合物具有强效的PI3K-γ抑制作用和良好的选择性，可以作为高效的PI3K-γ选择性抑制剂。此外，本发明还涉及该类化合物的制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K-γ介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是一大类酶，其主要功能是磷酸肌醇的肌醇环的磷酸化。根据结构相似性、调节亚基的类型和各种磷酸肌醇底物的特异性，PI3K被分成三类(I、II和III)(Marone R，et al.，Biochim.Biophys.Acta，2008；1784：159-185)，其中针对I类PI3K的研究最为广泛。该类型的所有成员都由一个催化子单元和一个相关的监管部分组成，用于催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)的磷酸化，从而产生信号分子磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。除此之外，还有一些证据表明，该类型可以作为蛋白激酶，尽管底物的确切性质和生理意义仍在探索中(Backer JM.，et al.，Nat.Cell.Biol.，2005；7：773-774)。该类型进一步分为两个亚组(IA和IB)。IA类成员PI3K-α、PI3K-β、和PI3K-γ三种亚型由涉及酪氨酸磷酸化的细胞信号转导事件激活。PI3K-α和PI3K-β被广泛表达，并在细胞生长、分裂和存活中发挥作用(Thomas M，et al.，Curr.Opin.Pharmacol.，2008；8：267-274)。这两种激酶在许多生物学和生理功能中发挥作用，在缺乏PI3K-α或PI3K-β的小鼠中观察到的胚胎致死性被增强。由于它们在体内平衡中的作用，PI3K-α和PI3K-β的临床评价受限于肿瘤学领域，并且一些化合物也处于临床开发的不同阶段。PI3K-δ亚型的情况则有所不同，它主要在造血细胞中表达，并可能在炎症和自身免疫疾病、血液性疾病如白血病、淋巴瘤等中发挥重要作用，因此已经成为治疗血癌的热门靶点。
PI3K-γ亚型主要在免疫细胞中表达，并且在正常的上皮细胞和结缔组织细胞中具有有限的表达。PI3K-γ敲除小鼠的研究结果表明，PI3K-γ对于细胞活化和一些趋化因子的迁移是重要的(Sasaki T.，et al.，Science，2000；287：1040-1046；Hirsch E.，etal.，Science，2000；287：1049-1053)。PI3K-γ信号转导对骨髓细胞功能特别重要，它在G蛋白偶联受体(GPCRs)(如趋化因子受体)和RAS的下游。此外，在这些细胞中，PI3K-γ可被激活以响应组织缺氧。PI3K-γ在独特的髓样细胞中发挥关键作用，其构成了免疫抑制性肿瘤微环境的关键组成部分，这在PI3K-γ缺失和激酶死亡敲入研究得到验证。例如，小鼠同基因肿瘤在移植到PI3K-γ基因失活的免疫活性小鼠体内时生长缓慢(Schmid M.C.，et al.，Cancer Cell，2011；19：715-727；Joshi S.，et al.，Mol.Cancer Res.，2014；12：1520-1531)。这种生长延缓是由于肿瘤相关骨髓的消除，而这些细胞可促进肿瘤生长的免疫抑制性肿瘤微环境业已周知(Gunderson A.J.，et al.，Cancer Discovery，2016；6：270-285)。此外，肿瘤相关的骨髓细胞被假设为在放疗或化疗后支持肿瘤再生，并能够转移扩散(DePalma M.，et al.，J.Med.Chem.，2012；55：8559-8581)。这些临床前研究突出了PI3K-γ在髓样细胞生物学中的关键作用，并提示肿瘤相关髓样细胞中的PI3K-γ抑制可能有效地预防各种环境中的肿瘤生长。特别是近来研究发现，很多肿瘤中巨噬细胞存在PI3K-γ高表达现象，介导了巨噬细胞的M2极化，引起免疫耐受以及肿瘤耐药或复发，因此PI3K-γ已经成为新一代免疫调节靶点。
尽管在过去近十年的时间里已经报道了部分PI3K-γ抑制剂，但多数属于pan-PI3K抑制剂，存在选择性差、活性低、毒性较大等问题。前期的研究也发现，pan-PI3K的毒性很大程度上由PI3K-α和PI3K-β的抑制引起，且PI3K-δ和PI3K-γ亚型在介导免疫反应方面，尤其是效应T细胞反应方面是相反的。因此，开发出高选择性PI3K-γ抑制剂将具有巨大的理论和临床价值。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列对于PI3K-γ活性具有抑制作用的新颖的三并环化合物，该类三并环化合物对其它PI3K亚型没有抑制作用或仅有微弱的抑制作用，显示了良好的选择性。此外，本发明还提供了该系列化合物的制备方法，包含该系列化合物的药物组合物，以及该系列化合物的医药用途。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物：
Figure GPA0000306141060000041
或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，其中：
A为四至十元环状结构，优选五至六元环状结构，所述环状结构为饱和或不饱和的脂肪环或者芳香环，且所述环状结构任选地含有0至多个杂原子；
X0为-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基酰基、取代酰基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1和R4中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个所述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且所述杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R2各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R3中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个所述基团各自独立地为氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且所述杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其包括：
(1)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(2)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(3)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(4)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(5)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(6)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(7)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(8)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(9)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(10)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(11)(S)-2-氨基-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(12)(R)-2-氨基-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(13)(S)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(14)(R)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(15)(S)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(16)(R)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(17)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(18)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(19)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(20)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(21)(S)-2-氨基-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(22)(R)-2-氨基-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(23)(S)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(24)(R)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(25)(S)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(26)(R)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(27)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(28)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(29)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(30)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(31)(S)-2-氨基-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(32)(R)-2-氨基-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(33)(S)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(34)(R)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(35)(S)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(36)(R)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(37)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(38)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(39)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(40)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(41)(S)-2-氨基-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(42)(R)-2-氨基-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(43)(S)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(44)(R)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(45)(S)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(46)(R)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(47)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(48)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(49)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(50)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(51)(S)-2-氨基-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(52)(R)-2-氨基-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53)(S)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(54)(R)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(55)(S)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(56)(R)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(57)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(58)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(59)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(60)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(7-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4-二氢-1H-环丁二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(61)(S)-2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(62)(R)-2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(63)(S)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(64)(R)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(65)(S)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(66)(R)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(67)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(68)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(69)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(70)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(71)(S)-2-氨基-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(72)(R)-2-氨基-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(73)(S)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(74)(R)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(75)(S)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(76)(R)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(77)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(78)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(79)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(80)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，3，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(81)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(82)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(83)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(84)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(85)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(86)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(87)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(88)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(89)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(90)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(91)(S)-2-氨基-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(92)(R)-2-氨基-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(93)(S)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(94)(R)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(95)(S)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(96)(R)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(97)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(98)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(99)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(100)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(101)(S)-2-氨基-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(102)(R)-2-氨基-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(103)(S)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(104)(R)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(105)(S)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(106)(R)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(107)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(108)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(109)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(110)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(111)(S)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(112)(R)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(113)(S)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(114)(R)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(115)(S)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(116)(R)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(117)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(118)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(119)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(120)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-2H-呋喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(121)(S)-2-氨基-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(122)(R)-2-氨基-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(123)(S)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(124)(R)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(125)(S)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(126)(R)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(127)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(128)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(129)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(130)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(131)(S)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(132)(R)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(133)(S)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(134)(R)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(135)(S)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(136)(R)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(137)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(138)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(139)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(140)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(141)(S)-2-氨基-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(142)(R)-2-氨基-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(143)(S)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(144)(R)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(145)(S)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(146)(R)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(147)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(148)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(149)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(150)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(151)(S)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(152)(R)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(153)(S)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(154)(R)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(155)(S)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(156)(R)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(157)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(158)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(159)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(160)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-1-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(161)(S)-2-氨基-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(162)(R)-2-氨基-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(163)(S)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(164)(R)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(165)(S)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(166)(R)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(167)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(168)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(169)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(170)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(171)(S)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(172)(R)-2-氨基-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(173)(S)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(174)(R)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(175)(S)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(176)(R)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(177)(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(178)(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(179)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(180)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(6-乙炔基-2，5-二氧代-4-苯基-1，2，4，5-四氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(181)2-氨基-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(182)2-氨基-N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(183)N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(184)N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(185)N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(186)N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(187)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(188)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(189)2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(190)2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(191)2-氨基-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(192)2-氨基-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(193)N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(194)N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(195)N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(196)N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(197)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(198)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(199)2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-((S)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(200)2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-((R)-1-((6bR，7aS)-4-乙炔基-3-氧代-2-苯基-2，6b，7，7a-四氢-3H-环丙烷并[4，5]环戊二烯并[1，2，3-de]异喹啉-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(201)2-氨基-N-((1S)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环氧苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(202)2-氨基-N-((1R)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环氧苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(203)N-((1S)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环氧苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(204)N-((1R)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环氧苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(205)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((1S)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环氧苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(206)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((1R)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环氧苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(207)2-氨基-N-((S)-1-((4R，6S)-10-甲基-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环亚氨基苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(208)2-氨基-N-((R)-1-((4R，6S)-10-甲基-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环亚氨基苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(209)N-((1S)-1-(10-甲基-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环亚氨基苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(210)N-((1R)-1-(10-甲基-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环亚氨基苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(211)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((1S)-1-(10-甲基-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环亚氨基苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(212)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-((1R)-1-(10-甲基-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-4，6-环亚氨基苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(213)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(214)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(215)(S)-2-氨基-N-(1-(2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(216)(S)-2-氨基-N-(1-(9-((1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(217)(S)-2-氨基-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
第三方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000151
S-1：化合物I-1发生关环，得到化合物I-2；
S-2：化合物I-2与化合物I-3反应，得到式I化合物；
其中：基团X0、X1、X2、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14，取代基R0、R1、R3、R4、R5和R6，以及环A，如上述具有式I结构的化合物中所限定。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药。
第五方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，其用作PI3K-γ抑制剂。
第六方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，用作PI3K-γ抑制剂的用途。
第七方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K-γ介导或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病的药物中的用途。
第八方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K-γ介导或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，施用于对其有需求的患者。
第九方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
第十方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂，优选抗PD-1/PD-L1单抗，施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明提供的结构新颖的式I结构三并环化合物，其可以作为高效的PI3K抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗感染等多种药理活性。合成方法温和，操作简单易行，易于衍生化，适合工业放大量生产。
附图说明
图1示出了测试化合物在小鼠CT26模型中的肿瘤抑制曲线。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”是指由分子中的原子因空间排列方式不同而产生的异构体，包括“构型异构体”和“构象异构体”两大类。术语“构型异构体”是指分子中的原子因不同空间排列而产生的异构体，包括“顺反异构体”和“光学异构体”两大类。术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧，其中的“双键”一般指碳碳双键，也包含碳氮双键和氮氮双键。术语“光学异构体”是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的光学异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31p、32p、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，X和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当X为氢时，Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当Y为氢时，X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“次磷酰基”是指一价的基团，其由次磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核(-P(＝O)H2)。次磷酰基既能够以未取代的形式连接本发明的式I化合物的结构母核，也能够将其中的氢原子替换为其他取代基。常见的取代的次磷酰基包括(但不限于)二烷基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)2，如二甲基次磷酰基)、二芳基次磷酰基(-P(＝O)(Ar)2，如二苯基次磷酰基)、烷基芳基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)(Ar)，如甲基苯基次磷酰基)、二烷氧基次磷酰基(-P(＝O)(OAlk)2，如二甲氧基次磷酰基)等。
术语“磷酰基”是指一价的基团，其由磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核(-P(＝O)(OH)2)。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核，优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基；常见的烷基包括(但不限于)甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)等。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键，并且通过一个单键连接至母核，优选C2-C6烯基；常见的烯基包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH3)、1-丁烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH3)、1-戊烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH2-CH3)、1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CH2)、1，4-戊二烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键，并且通过一个单键连接至母核，优选C2-C6炔基；常见的炔基包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔-1-基(即丙炔基)(-C≡C-CH3)、1-丁炔-1-基(即丁炔基)
Figure GPA0000306141060000171
戊炔-1-基
Figure GPA0000306141060000172
1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CH)、1，4-戊二炔-1-基
Figure GPA0000306141060000173
等。
术语“烷氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，可以含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷氧基；常见的烷氧基包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“烷基酰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷基酰基；常见的烷基酰基包括(但不限于)甲酰基(-C(＝O)H)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、正丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、正丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰基(-C(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰基(-C(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰基(-C(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷基酰氨基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子、氧原子和氮原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷基酰氨基；常见的烷基酰氨基包括(但不限于)甲酰氨基(-NHC(＝O)H)、乙酰氨基(-NHC(＝O)CH3)、正丙酰氨基(-NHC(＝O)CH2CH3)、正丁酰氨基(-NHC(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰氨基(-NHC(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰氨基(-NHC(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰氨基(-NHC(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷基酰氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷基酰氧基；常见的烷基酰氧基包括(但不限于)甲酰氧基(-OC(＝O)H)、乙酰氧基(-OC(＝O)CH3)、正丙酰氧基(-OC(＝O)CH2CH3)、正丁酰氧基(-OC(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰氧基(-OC(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰氧基(-OC(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰氧基(-OC(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷氧基羰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷氧基羰基；常见的烷氧基羰基包括(但不限于)甲氧羰基(-C(＝O)OCH3)、乙氧羰基(-C(＝O)OCH2CH3)、正丙氧羰基(-C(＝O)OCH2CH2CH3)、异丙氧羰基(-C(＝O)OCH(CH3)2)、正丁氧羰基(-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3)、叔丁氧羰基(-C(＝O)OC(CH3)3)等。
术语“环烷基”是指一价的单环的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的环烷基包括具有3至10个环原子的环烷基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”是指一价的单环的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括具有至少一个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的三至十八元非芳香族单环，包括(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基等。
术语“螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；按照螺原子的个数，可以分为单螺化合物、二螺化合物、三螺化合物等；常见的螺环基包括(但不限于)螺[2.4]庚烷-1-基、螺[3.5]壬烷-2-基、螺[4.5]癸烷-2-基、二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基等。
术语“杂螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂螺环基包括(但不限于)6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-基、7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、7-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、9-甲基-9-膦杂螺[5.5]十一烷-3-基等。
术语“桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；按照组成环的数目，可以分为二环化合物、三环化合物、四环化合物等；常见的桥环基包括(但不限于)十氢萘-1-基、二环[3.2.1]辛烷-1-基、三环[2.2.1.02.6]庚烷-1-基、1-金刚烷基等。
术语“杂桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂桥环基包括(但不限于)1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基等。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其仅有碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的芳基包括具有6至14个环原子的芳基，包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
术语“芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C6-C10芳基-C1-C6烷基，更优选C6-C10芳基-C1-C4烷基；常见的芳基烷基包括(但不限于)苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、萘甲基等。
术语“芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键及至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C6-C10芳基-C2-C6烯基；常见的芳基烯基包括(但不限于)1-苯乙烯基(-CPh＝CH2)、2-苯乙烯基(-CH＝CHPh)、3-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH2Ph)、2-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CPh-CH3)、4-苯基-1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CHPh)、4，4-二苯基-1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CPh2)等。
术语“芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键及至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C6-C10芳基-C2-C6炔基；常见的芳基炔基包括(但不限于)苯乙炔基(-C≡CPh)、3-苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CH2Ph)、3，3-二苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CHPh2)、4-苯基-1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CPh)等。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂芳基包括具有1至4个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的五至十元芳香族单环或多环，包括(但不限于)苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吖啶基、咔唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基等。
术语“杂芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C1-C6烷基，更优选5-10元杂芳基-C1-C4烷基；常见的杂芳基烷基包括(但不限于)吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、喹啉-4-基甲基等。
术语“杂芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个双键及至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C2-C6烯基；常见的杂芳基烯基包括(但不限于)2-(吡咯-2-基)乙烯基、2-(呋喃-2-基)乙烯基、2-(噻吩-2-基)乙烯基、4-(1H-吡唑-3-基)-1，3-丁二烯-1-基等。
术语“杂芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个三键及至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C2-C6炔基；常见的杂芳基炔基包括(但不限于)(吡咯-2-基)乙炔基、(呋喃-2-基)乙炔基、(噻吩-2-基)乙炔基、(1H-吡唑-3-基)乙炔基、(1H-吡唑-4-基)乙炔基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基等。
术语“脲基”是指一价的基团，其由尿素失去一个氢原子后形成，并且通过一个单键连接至母核(-NHC(＝O)NH2)。术语“烷基脲基”是指一价的基团，其由烷基取代脲基中的氢原子(取代位点通常为另一个氨基中的氮原子上)后形成，并且通过一个单键连接至母核(-NHC(＝O)NHAlk或-NHC(＝O)NAlk2)。
术语“五氟-λ6-硫烷基”(又称“五氟化硫基”)是指一价的基团，其仅由硫原子和氟原子构成，并且通过一个单键连接至母核(-SF5)。
[通式化合物]
本发明提供了一种式I化合物：
Figure GPA0000306141060000191
或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，其中：
A为四至十元环状结构，优选五至六元环状结构，该环状结构为饱和或不饱和的脂肪环或者芳香环，且该环状结构任选地含有0至多个杂原子；
X0为-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基酰基、取代酰基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1和R4中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个所述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且所述杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R2各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R3中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个所述基团各自独立地为氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且所述杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IA化合物：
Figure GPA0000306141060000211
其中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R4和R8各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1、R4和R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IB化合物：
Figure GPA0000306141060000221
其中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3和X4各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3和X4一起形成双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R4和R8各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1、R4和R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IC化合物：
Figure GPA0000306141060000231
其中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4和X5各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4和X5任意两者之间形成双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R4和R8各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1、R4和R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式ID化合物：
Figure GPA0000306141060000241
其中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4、X5和X6任意两者之间形成单键、双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R4和R8各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1、R4和R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IE化合物：
Figure GPA0000306141060000251
其中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4、X5和X6任意两者之间形成单键、双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R4和R8各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1、R4和R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基、烷基脲基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被0至多个烷基、卤代烷基、烯基或炔基取代；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式I或式IA-IE化合物中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；优选-C(＝O)-或-C(＝S)-；最优选-C(＝O)-；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基酰基、取代酰基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；优选氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基或-NR′R″；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选芳基或杂芳基；最优选苯基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选烷基、卤代烷基或烷氧基；且R4中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤素、羟基或氨基；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；优选NH、S或O；最优选O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7；优选氨基、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或酰胺基，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基或硝基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；优选氢、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IA-IE化合物中：
X0为-C(＝O)-、-S(＝O)n-、-P(＝O)(R0)-或-C(＝S)-；优选-C(＝O)-或-C(＝S)-；最优选-C(＝O)-；
X1、X2和X7各自独立地为CH、CR7或N；优选CH或CR7；最优选CH；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基酰基、取代酰基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；优选氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基或-NR′R″；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选芳基或杂芳基；最优选苯基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；优选烷基、卤代烷基或烷氧基；且R4中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤素、羟基或氨基；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；优选NH、S或O；最优选O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7；优选氨基、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或酰胺基，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基或硝基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；优选氢、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式IA化合物中：
X0为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基，优选苯基；且上述芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为NH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式IB化合物中：
X0为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3和X4各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3和X4一起形成双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；且上述芳基或杂芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为NH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式IC化合物中：
X0为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4和X5各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4和X5任意两者之间形成双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、羟基、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；且R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；且上述芳基或杂芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为NH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式ID或式IE化合物中：
X0为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4、X5和X6任意两者之间形成单键、双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R0取代基中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；且上述芳基或杂芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为NH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式IA-IE化合物中：
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4、X5和X6任意两者之间形成单键、双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基或环烷基；且R0取代基中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；且上述芳基或杂芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基。
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式IA-IE化合物中：
X1、X2和X7各自独立地为CH或CR7；优选CH；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；优选CH或N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4、X5和X6任意两者之间形成单键、双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或环烷基；且R0取代基中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；且上述芳基或杂芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基。
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基；最优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式IA-IE化合物中：
X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH、CR7、CH2、O、C＝O、S、NH、NR7或N；或者X3、X4、X5和X6任意两者之间形成单键、双键或三键；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂环烷基、烯基、炔基或环烷基；且R0取代基中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1为芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；且上述芳基或杂芳基任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
R4为氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或杂环基；
每一个R5各自独立地为NH、NR7、N-OH、S或O；
R6为氘、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、烷氧基、氨基、羟基、酰胺基、-(CH2)mSF5、-(CH2)mNHSO2NH2、-NR′R″、-NR7SO2NR′R″、-(CH2)mSO2NR′R″、-(CH2)mS(＝O)NR′R″或-S(＝R5)nR7，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基或氘代烷基；
R8为氢或吡唑基；且吡唑基中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、卤素、氨基或-NR′R″，其中：R′和R″各自独立地为氢、氘、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、磺酰基、磺酰氨基、次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，或R′和R″与其相连接的氮原子一起形成单环、螺环或桥环；
每一个m各自独立地为0、1、2或3；
每一个n各自独立地为0、1或2。
[制备方法]
本发明提供了上述式I化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000321
S-1：化合物I-1发生关环(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物I-2；
S-2：化合物I-2与化合物I-3反应(优选通过取代反应)，得到式I化合物；
其中：基团X0、X1、X2、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14，取代基R0、R1、R3、R4、R5和R6，以及环A，如上述式I化合物中所限定。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述制备方法包括：
1)式IA化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000322
S-1：化合物IA-1发生关环(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IA-2；
S-2：化合物IA-2与化合物IA-3反应(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IA-4；
S-3：化合物I-4与化合物IA-5反应(优选通过取代反应)，得到式IA化合物；
其中：X为离去基团，优选三氟甲磺酸酯基、硼酸酯基、氯、溴或碘；基团X0、X1、X2、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14，以及取代基R0、R1、R4、R5、R6、R7和R8，如上述式IA化合物中所限定；
2)式IB化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000331
S-1：化合物IB-1发生关环(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IB-2；
S-2：化合物IB-2与IB-3在催化剂的作用下反应(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IB-4；
S-3：化合物IB-4与化合物IB-5反应(优选通过取代反应)，得到式IB化合物；
其中：X为离去基团，优选三氟甲磺酸酯基、硼酸酯基、氯、溴或碘；基团X0、X1、X2、X3、X4、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14，以及取代基R0、R1、R4、R5、R6、R7和R8，如上述式IB化合物中所限定；
3)式IC化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000332
S-1：化合物IC-1发生关环(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IC-2；
S-2：化合物IC-2与IC-3在催化剂的作用下反应(优选通过取代反应)，得到化合物IC-4；
S-3：化合物IC-4与化合物IC-5反应，得到式IC化合物；
其中：X为离去基团，优选三氟甲磺酸酯基、硼酸酯基、氯、溴或碘；基团X0、X1、X2、X3、X4、X5、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14，以及取代基R0、R1、R4、R5、R6、R7和R8，如上述式IC化合物中所限定；
4)式ID化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000341
S-1：化合物ID-1发生关环(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物ID-2；
S-2：化合物ID-2与ID-3在催化剂作用下反应(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物ID-4；
S-3：化合物ID-4与化合物ID-5反应(优选通过取代反应)，得到式ID化合物；
其中：X为离去基团，优选三氟甲磺酸酯基、硼酸酯基、氯、溴或碘；基团X0、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14，以及取代基R0、R1、R4、R5、R6、R7和R8，如上述式ID化合物中所限定；
5)式IE化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure GPA0000306141060000342
S-1：化合物IE-1发生关环(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IE-2；
S-2：化合物IE-2与IE-3在催化剂的作用下反应(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IE-4；
S-3：化合物IE-4与化合物IE-5反应(优选通过取代反应)，得到式IE化合物；
其中：X为离去基团，优选三氟甲磺酸酯基、硼酸酯基、氯、溴或碘；基团X0、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14，以及取代基R0、R1、R4、R5、R6、R7和R8，如上述式IE化合物中所限定。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的偶联反应包括(但不限于)铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(Heck Reaction)、斯蒂尔反应(Stille Reaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(Kumada Coupling)反应、根岸偶联反应(Negishi Coupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。可以理解的是，本领域技术人员已熟知上述偶联反应的实验条件。
当上述式I化合物具有特定构型时，本发明还提供了相应的制备方法，以便得到具有特定构型的化合物。这些具有特定构型的化合物及其制备方法同样属于本发明的一部分。
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[医药用途]
无论是上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，还是上述药物组合物，都可以用作PI3K-γ抑制剂。因此，本发明提供了上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，用作PI3K-γ抑制剂的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K-γ介导或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病的药物中的用途。
术语“至少部分由PI3K-γ介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与PI3K-γ有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)癌症(例如宫颈癌)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、病毒感染(例如AIDS)、细菌感染(例如链球菌感染)、眼部疾病(例如白内障)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、抑郁症、焦虑症以及心理障碍。
[治疗方法]
本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K-γ介导或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括(但不限于)脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(如阿糖胞苷)、烷化剂(如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(如腺病毒ONYX-015)、抗PD-1/PD-L1单抗等。
另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其顺反异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂(优选抗PD-1/PD-L1单抗)，施用于对其有需求的患者。与单独使用相比，上述式I化合物与抗PD-1/PD-L1单抗联合使用能够显著提高肿瘤抑制率。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而并不旨在限制本发明的范围。如果下列实施例中的实验方法未注明具体条件，则通常按照常规条件或生产厂商所建议的条件。除非另外说明，下列实施例中出现的百分比和份数均以重量计算。
中间体制备例1：5-氯-2，3-二氢-1H-茚-4-甲酸甲酯(中间体A)的合成。
Figure GPA0000306141060000361
S1：2-溴-1-(溴甲基)-3-氯苯(中间体A-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000362
在搅拌条件下，向化合物A-1(23g，0.11mol)的CCl4(400mL)溶液中，加入NBS(23.4g，0.13mol)。将所得混合物在回流条件下搅拌过夜。混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100，V/V)，得到粗产物A-2(34g，65％纯度，收率约为70％)。
S2：3-(2-溴-3-氯苯基)丙酸(中间体A-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000363
向乙醇钠(7.8g，0.12mol)的200mL干燥乙醇溶液中，加入丙二酸二乙酯(14g，0.09mol)，然后在氩气气氛下添加化合物A-2(25g，0.09mol)。将所得混合物加热至回流，过夜。除去溶剂后，将残余物用EtOH(200mL)/H2O(50mL)重新溶解，向混合物中加入KOH(20g，0.36mol)。使反应混合物继续回流2天。然后将反应混合物浓缩，将残余物用水稀释，用1MHCl酸化至pH＝6，用乙酸乙酯萃取两次。浓缩有机层，并用硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100至1∶10，V/V)，得到化合物A-3(9.5g，30％产率)。LC-MS：m/z 261[M-1]-。
S3：4-溴-5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体A-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000364
将化合物A-3(9.5g，0.036mol)和SOCl2(50mL)的混合物加热至回流4小时。然后在减压下除去SOCl2。将残余物用CH2Cl2(100mL)溶解并冷却至0℃。然后向混合物中添加AlCl3(9.5g，0.072mmol)。将所得混合物缓慢加热，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1M HCl淬灭，用CH2Cl2萃取。将有机层洗涤并干燥。浓缩后，将其用硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100至1∶10，V/V)，得到化合物A-4(5.5g，62％产率)。LC-MS：m/z 245[M+1]+。
S4：4-溴-5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(中间体A-5)的合成：
Figure GPA0000306141060000371
向化合物A-4(5.5g，0.023mol)的EtOH(50mL)溶液中添加NaBH4(0.95g，0.025mol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用NH4Cl(100mL)水溶液溶解。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到化合物A-5(5.0g，90％产率)。LC-MS：m/z 247[M+1]+。
S5：4-溴-5-氯-2，3-二氢-1H-茚(中间体A-6)的合成：
Figure GPA0000306141060000372
向化合物A-5(5.5g，0.022mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入TFA(25g，0.22mol)和Et3SiH(25.5g，0.22mol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后加热至回流并搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100至1∶10，V/V)，得到粗产物A-6(5g，50％纯度)。
S6：5-氯-2，3-二氢-1H-茚-4-甲酸甲酯(中间体1-1)的合成：
Figure GPA0000306141060000373
向化合物A-6(1.5g，6.7mmol)的CH3OH(50mL)溶液中加入TEA(1.3g，13mmol)和PdCl2(dppf)2(489mg，0.67mol)。添加后，将所得混合物在50℃的CO气球下搅拌过夜。将溶液浓缩，并通过柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100至1∶10，V/V)，得到中间体A(500mg，70％纯度)。LC-MS：m/z 211[M+1]+。
中间体制备例2：2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸(中间体B)的合成。
Figure GPA0000306141060000374
S1：1-溴-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(中间体B-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000381
向化合物B-1(14.8g，100mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NBS(21.4g，120mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将其倒入NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到化合物B-2(20g，90％产率)。LC-MS：m/z 227[M+1]+。
S2：5-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘(中间体B-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000382
向化合物B-2(20g，88.5mmol)的丙酮(500mL)溶液中加入MeI(11.2mL，177mmol)和K2CO3(24.4g，177mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。冷却和过滤后，将滤液浓缩并通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-20％，V/V)，得到化合物B-3(20g，94％产率)，为白色油状物。LC-MS：m/z 241[M+1]+。
S3：2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸乙酯(中间体B-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000383
采用干冰-乙醇对化合物B-3(9g，37.5mmol)的THF(100mL)溶液进行冷却，缓慢滴加BuLi(18mL，45mmol)。加完后，在该温度下再搅拌1小时。然后向混合物中添加ClCO2Et(3.75mL，45mmol)，并搅拌30分钟。之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，洗涤并干燥。浓缩有机相，并通过硅胶柱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得到化合物B-4(7.0g，79％产率)，为白色油状物。LC-MS：m/z 235[M+1]+。
S4：2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸(中间体B)的合成：
Figure GPA0000306141060000384
向化合物B-4(7g，32mmol)的THF(100mL)/H2O(100mL)溶液中加入LiOH·H2O(13g，0.32mol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。除去有机溶剂后，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将水层用1MHCl酸化至pH＝6。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，洗涤并干燥。浓缩有机层，得到中间体B(5.9g，89％产率)，为白色油状物。LC-MS：m/z 207[M+1]+。
中间体制备例3：中间体C至中间体H的合成。
根据中间体制备例1描述的中间体A的合成路线，采用相应的物料，得到如下表所示的中间体化合物。
Figure GPA0000306141060000385
Figure GPA0000306141060000391
中间体制备例4：中间体I至中间体L的合成。
根据中间体制备例2描述的中间体B的合成路线，采用相应的物料，得到如下表所示的中间体化合物。
Figure GPA0000306141060000392
中间体制备例5：2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(中间体M)的合成。
Figure GPA0000306141060000393
S1：2-氰基-2-(1，3-二氧杂环戊-2-亚基)乙酸乙酯(中间体M-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000401
在15℃下，向NaOH(28.3g，0.71mol)在CH3CN(1L)中的悬浮液中缓慢加入化合物M-1(40g，0.75mol)。添加后，继续搅拌2小时。然后在15-30℃下加入氯甲酸2-氯乙酯(50.6g，0.35mol)的CH3CN(100mL)溶液。添加完成后，将溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤除去产生的NaCl。浓缩溶液，残余物用冷却的MeOH洗涤。干燥后，得到所需的粗产物M-2(45g，35％产率)。LC-MS：m/z 184[M+1]+。
S2：(Z)-3-氨基-2-氰基-3-肼基丙烯酸乙酯(中间体M-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000402
在室温下，向化合物M-2(75g，0.04mol)在i-PrOH(1L)中的溶液中加入NH3·H2O(38mL)，搅拌1.5小时。然后向混合物中加入NH2NH2·H2O(38mL)，并在70℃下搅拌2小时。浓缩，直接进入下一步反应。
S3：3，5-二氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体M-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000403
将S2步骤的产物用n-BuOH(1L)重新溶解，并在110℃下搅拌2天。冷却后，将固体过滤并干燥，得到化合物M-4(45g，66％产率)。LC-MS：m/z 171[M+1]+。
S4：2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(中间体M-5)的合成：
Figure GPA0000306141060000404
向化合物M-4(48g，0.28mol)在CH3COOH(400mL)中的溶液中加入1，1，3，3-四甲氧基丙烷(46g，0.28mol)。将反应混合物在回流条件下搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用丙酮洗涤，得到化合物M-5，为浅黄色固体(46g，82％产率)。LC-MS：m/z 207[M+1]+。
S4：2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(中间体M-6)的合成：
Figure GPA0000306141060000405
向化合物M-5(46g，0.22mol)在MeOH(150mL)/水(300mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(41.3g，0.98mol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后将其用1MHCl酸化至pH＝5，将固体过滤并干燥，得到化合物M-6(40g，99％产率)。LC-MS：m/z 179[M+1]+。
S5：2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(中间体M)的合成：
Figure GPA0000306141060000411
向化合物M-6(10g，56.2mmol)与DMF(300mL)的混合物中加入N-羟基琥珀酰亚胺(8.4g，73mmol)和EDCI(14g，73mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。然后在1小时内向反应混合物中加入水(300mL)，将固体过滤并干燥，得到中间体M(12.5g，80％产率)。LC-MS：m/z 276[M+1]+。
中间体制备例6：(S)-3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊并[de]异喹啉-8-基三氟甲磺酸酯(中间体N)的合成。
Figure GPA0000306141060000412
S1：4-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物N-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000413
向化合物N-1(50g，0.3mol)的水(600mL)溶液中加入NBS(55.7g，0.31mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将其倒入NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到化合物N-2(62g，84％产率)。LC-MS：m/z 241[M+1]+。
S2：4-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚(化合物N-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000414
向化合物N-2(55g，0.23mol)的TFA(200mL)溶液中加入Et3SiH(100mL)。将所得混合物加热至回流过夜。除去溶剂后，将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝0∶100至1∶100，V/V)，得到化合物N-3(36g，70％产率)。LC-MS：m/z 227[M+1]+。
S3：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-4-腈(化合物N-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000415
在化合物N-3(35g，0.15mol)和NMP(600mL)的混合物中加入CuCN(69g，0.78mol)。将所得混合物加热至150℃过夜。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100至1∶20，V/V)，得到化合物N-4(4.1g，15％产率)。LC-MS：m/z 174[M+1]+。
S4：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺(化合物N-5)的合成：
Figure GPA0000306141060000421
向化合物N-4(4.1g，23.7mmol)和K2CO3(9.8g，71.1mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入30％H2O2(15mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，然后将其倒入水中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到化合物N-5(4.0g，88％产率)。LC-MS：m/z 192[M+1]+。
S5：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲酸(化合物N-6)的合成：
Figure GPA0000306141060000422
向化合物N-5(4.0g，0.21mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入亚硝酰基硫酸(10mL)的水(20mL)溶液。将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，然后将其倒入水中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到化合物N-6(4.0g，99％产率)。LC-MS：m/z 193[M+1]+。
S6：5-甲氧基-N-苯基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺(化合物N-7)的合成：
Figure GPA0000306141060000423
向冰水冷却的化合物N-6(4.0g，20mmol)和DMF(1mL)的CH2Cl2(100mL)溶液中，滴加草酰氯(2.1mL，25mmol)。添加后，将其在室温搅拌4小时。将混合物真空浓缩，得到粗制的酰氯，其直接用于下一步。
向冰水冷却的化合物苯胺(2.0g，22mmol)和三乙胺(4.1g，40mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入酰氯(上步制备得到)的CH2Cl2(10mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后加入CH2Cl2(100mL)和水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(100mL)中，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用石油醚(50mL)冲洗，并在真空中进一步干燥，得到呈黄色固体的化合物N-7(4.3g，80％产率)。LC-MS：m/z 268[M+1]+。
S7：(2S)-1-(6-甲氧基-7-(苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物N-8)的合成：
Figure GPA0000306141060000424
将化合物N-7(4.3g，16mmol)和HMPA(3.0mL，17.6mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，然后将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，19.2mL)在30分钟内向其中缓慢加入。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。
在另一个烧瓶中，将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.83g，20.8mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(24mL，24mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后添加至上述反应混合物中。加入后，将其缓慢加热并在-20℃下搅拌4小时。用水(200mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。化合物N-8(6.2g粗品)无需进一步纯化即可用于随后的反应中。LC-MS：m/z 439[M+1]+。
S8：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-甲氧基-2-苯基-4，5-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-1(2H)-酮(化合物N-9)：
Figure GPA0000306141060000431
向化合物N-8(6.2g，14mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入浓HCl(100毫升)。将所得混合物加热至回流并搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用水(100mL)溶解，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。然后将水层用K2CO3碱化，用DCM(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-5％，V/V)，得到化合物N-9(2.1g，46％产率)。LC-MS：m/z 321[M+1]+。
S9：(S)-1-(8-羟基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物N-10)的合成：
Figure GPA0000306141060000432
向干冰-乙醇冷却的化合物N-9(1.2g，3.75mmol)的无水CH2Cl2(100mL)溶液中，加入BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M，7.5mL)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌2小时。然后将其用NaHCO3水溶液淬灭。用DCM(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)和饱和NaHCO3的混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将其用DCM(100mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。在减压下，将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-25％，V/V)，得到化合物N-10(1.55g，99％产率)。LC-MS：m/z 407[M+1]+。
S10：(S)-3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-8-基三氟甲磺酸酯(中间体N)的合成：
Figure GPA0000306141060000433
向干冰-乙醇冷却的化合物N-10(1.75g，4.31mmol)的THF(100mL)溶液中加入HMDSLi的THF溶液(1.0M，10.8mL)。将所得混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入Tf2NPh(2.3g，6.47mmol)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌过夜。然后将其用NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-25％，V/V)，得到中间体N(1.7g，73％产率)。LC-MS：m/z 539[M+1]+。
实施例1：(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成。
Figure GPA0000306141060000441
S1：向中间体A(500mg，2.4mmol)和中间体1-2(300mg，2.86mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入K3PO4(506mg，2.4mmol)、X-Phos(0.23g，0.48mmol)和Pd2(dba)3(0.23g，0.24mmol)。向反应混合物中加入N2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100∶1至10∶1，V/V)，得到中间体1-3(200mg，产率30％)。LC-MS：m/z 281.1[M+1]+。
S2：向中间体1-3(200mg，0.71mol)的THF/H2O(10mL/10mL)溶液中加入LiOH·H2O(145mg，3.55mol)，过夜。反应液加入1M HCl溶液，调节PH为6。采用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，得到目标中间体酸(180mg)。在室温下，向中间体酸在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(0.5mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到粗品，将其直接用于下一步骤。向冰水冷却的粗品和三乙胺(202mg，2mmol)的CH2Cl2溶液中加入苯胺(94mg，1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(10mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体1-4(150mg，产率60％)，为黄色固体。LC-MS：m/z 342.1[M+1]+。
S3：将中间体1-4(150mg，0.44mmol)和HMPA(86mg，0.48mol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃，然后在30分钟内向其中缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.53mL，1.32mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.48mol)的无水四氢呋喃溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.8mL，0.72mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到中间体1-5(200mg粗品)，不经进一步纯化，直接用于后续反应。LC-MS：m/z 513.2[M+1]+。
S4：向中间体1-5(200mg粗品)的MeOH(10ml)溶液中加入浓HCl(5mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(20mL)溶解，用乙酸乙酯(20mL)萃取。然后将水层用K2CO3碱化并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥。浓缩后，得到中间体1-6(30mg)。LC-MS：m/z 395.1[M+1]+。
S5：向中间体1-6(30mg，0.076mmol)和中间体1-7(25mg，0.091mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(20mg，0.152mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物1(5mg，产率12％)。LC-MS：m/z 555[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91-8.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.54-8.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98-7.99(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46-7.52(m，6H)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.87-6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(S，2H)，4.48-4.51(m，1H)，3.77(S，3H)，3.24-3.26(m，2H)，3.07-3.10(d，J＝12.0Hz，1H)，1.32-1.34(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例2：(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物2)的合成。
Figure GPA0000306141060000451
参照实施例1，在S3中，将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其余步骤按照实施例1中的具体方法实施，得到化合物2。LC-MS：m/z 555[M+1]+。
实施例3：(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物3)的合成。
Figure GPA0000306141060000452
向冰水冷却的叔丁醇(46mg，0.63mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(89mg，0.63mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。然后向混合物中加入化合物1(316mg，0.57mmol)和三乙胺(115mg，1.14mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。10分钟后，除去冰浴。然后将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。浓缩反应溶液并再溶于二恶烷中，向溶液中加入10MHCl的二恶烷溶液(1mL)。30分钟后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物3(28mg，产率40％)。LC-MS：m/z 634.2[M+1]+。
实施例4：(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物4)的合成。
Figure GPA0000306141060000453
以化合物2为起始物料，参照实施例3的合成步骤，得到化合物4。LC-MS：m/z 634.1[M+1]+。
实施例5：(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物5)的合成。
Figure GPA0000306141060000461
向化合物1(1000mg，1.89mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入甲基氨磺酰氯(295mg，2.27mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化，得到化合物5(60mg，产率5％)。LC-MS：m/z 648.1[M+1]+。
实施例6：(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物6)的合成。
Figure GPA0000306141060000462
参照实施例5，以化合物2为起始物料，得到化合物6。LC-MS：m/z 648.1[M+1]+。
实施例7：(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物7)的合成。
Figure GPA0000306141060000463
向化合物1(155mg，0.28mmol)的吡啶溶液(1mL)中加入环丙基氨磺酰氯(53mg，0.34mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化，得到化合物7(20mg，产率11％)。LC-MS：m/z 674.2[M+1]+。
实施例8：(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物8)的合成。
Figure GPA0000306141060000471
参照实施例7，以化合物2为起始物料，得到化合物8。LC-MS：m/z 674.2[M+1]+。
实施例9：(S)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物9)的合成。
Figure GPA0000306141060000472
向化合物1(155mg，0.28mmol)的吡啶溶液(1mL)中加入乙基氨磺酰氯(49mg，0.34mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物9(22mg，产率12％)。LC-MS：m/z 662.2[M+1]+。
实施例10：(R)-2-((N-乙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物10)的合成。
Figure GPA0000306141060000473
参照实施例9，以化合物2为起始物料，得到化合物10。LC-MS：m/z 662.2[M+1]+。
实施例11：(S)-2-氨基-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物21)的合成。
Figure GPA0000306141060000481
S1：2-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺(化合物21-1)的合成：
Figure GPA0000306141060000482
向冰水冷却的中间体B(5.3g，25.7mmol)和DMF(1mL)的CH2Cl2(100mL)溶液中，滴加草酰氯(3.3mL，38.6mmol)。添加后，将其在室温搅拌4小时。将混合物真空浓缩，得到粗制的酰氯，其直接用于下一步。
向冰水冷却的化合物苯胺(2.9g，30.8mol)和三乙胺(5.2g，51.4mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入酰氯(上步制得)的CH2Cl2(10mL)溶液)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后加入CH2Cl2(10mL)和水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(100mL)中，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用石油醚(50mL)冲洗，并在真空中进一步干燥，得到化合物21-1(6.2g，85％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 282[M+1]+。
S2：(2S)-1-(7-甲氧基-8-(苯基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物21-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000483
将化合物21-1(2.8g，10mmol)和HMPA(2.2mL，13mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，然后在30分钟内向其中缓慢加入正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，12mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.48g，15mol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(20mL，20mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后添加至上述反应混合物中。加入后，将其缓慢加热并在-20℃下搅拌4小时。用水(200mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。化合物21-2(3.4g粗品)无需进一步纯化即可用于随后的反应。LC-MS：m/z 453[M+1]+。
S3：(S)-3-(1-氨基乙基)-9-甲氧基-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物21-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000491
向化合物21-2(3.4g，7.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入浓HCl(25毫升)。将所得混合物加热至回流并搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用水(100mL)溶解，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。然后将水层用K2CO3碱化，用DCM(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-5％，V/V)，得到化合物21-3(1.2g，48％产率)。LC-MS：m/z 335[M+1]+。
S4：(S)-1-(9-羟基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物21-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000492
向干冰-乙醇冷却的化合物21-3(500mg，1.5mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中，加入BBr3的CH2Cl2溶液(1.6M，3mL)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌2小时。然后将其用NaHCO3(10mL)水溶液淬灭。用DCM(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物溶于EtOH(10mL)和饱和NaHCO3的混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将其用DCM(100mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-25％，V/V)，得到化合物21-4(210mg，27％产率)。LC-MS：m/z 421[M+1]+。
S5：(S)-3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-9-基三氟甲磺酸酯(化合物21-5)的合成：
Figure GPA0000306141060000493
向干冰-乙醇冷却的化合物21-4(210mg，0.5mmol)的THF(10mL)溶液中，加入HMDSLi的THF溶液(1.0M，1.25mL)。将所得混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入Tf2NPh(214mg，0.6mmol)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌过夜。然后将其用NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝10-25％，V/V)，得到化合物21-5(100mg，36％产率)。LC-MS：m/z 553[M+1]+。
S6：(S)-1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物21-6)的合成：
Figure GPA0000306141060000501
向化合物21-5(100mg，0.18mmol)和4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(25mg，0.22mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入K3PO4(50mg，0.22mmol)，Xphos(1.7mg，3.6μmol)和Pd2(dba)3(1.7mg，1.8μmol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后通过微波加热至回流2小时。然后将反应混合物浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝25-50％，V/V)，得到所需化合物21-6(30mg，33％产率)。LC-MS：m/z 509[M+1]+。
S7：(S)-3-(1-氨基乙基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物21-7)的合成：
Figure GPA0000306141060000502
向冰水冷却的化合物21-6(30mg，0.06mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物搅拌2小时。然后将其用NaHCO3水溶液淬灭。用DCM(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物21-7(20mg，82％产率)。LC-MS：m/z 409[M+1]+。
S8：(S)-2-氨基-N-(1-(9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物21)的合成：
Figure GPA0000306141060000503
向化合物21-7(20mg，0.049mmol)和中间体M(20mg，0.074mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，加入DIPEA(12.7mg，0.098mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的化合物21(10mg，36％产率)。LC-MS：m/z569[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(dd，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57-7.47(m，6H)，7.34-7.30(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.43(s，2H)，4.87-4.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.10-3.08(m，1H)，2.97-2.80(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.45(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例12：(S)-2-氨基-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物11)的合成。
Figure GPA0000306141060000511
S1：(S)-1-(1-氧代-2-苯基-8-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物11-1)的合成：
Figure GPA0000306141060000512
向中间体N(1.0g，1.86mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.60mL，4.25mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入K3PO4(1.33g，6.27mmol)，Xphos(20mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(20mg，0.025mmol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后加热至回流并搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100∶1，V/V)，得到所需化合物11-1(200mg，22％产率)。LC-MS：m/z 487[M+1]+。
S2：(S)-1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物11-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000513
向化合物11-1(200mg，0.41mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF的THF溶液(1M，0.6mL)。反应完成后，将反应混合物浓缩。然后将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100∶1，V/V)，得到所需化合物11-2(140mg，82％产率)。LC-MS：m/z 415[M+1]+。
S3：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-乙炔基-2-苯基-4，5-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-1(2H)-酮(化合物11-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000514
向冰水冷却的化合物11-2(140mg，0.33mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入CF3COOH(2mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物11-3(108mg粗品，产率99％)。LC-MS：m/z 315[M+1]+。
S4：(S)-2-氨基-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物11)的合成：
Figure GPA0000306141060000521
向化合物11-3(108mg，0.34mmol)和中间体M(97.6mg，0.35mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中加入DIPEA(0.2mL，7.4mmol)。将混合物在回流条件下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经制备型HPLC纯化，得到作为黄色固体的化合物11(50mg，30％产率)。LC-MS：m/z475[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93-8.91(dd，J＝6.7Hz，1.5Hz，1H)，8.56-8.54(dd，J＝4.5Hz，1.5Hz，1H)，8.01-8.00(d，J＝6.3Hz，1H)，7.68-7.45(m，6H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03-7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.53-4.50(m，1H)，4.21(s，1H)，3.33-3.11(m，4H)，1.36-1.35(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例13：(S)-2-氨基-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物31)的合成。
Figure GPA0000306141060000522
S1：2-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺(化合物31-1)的合成：
Figure GPA0000306141060000523
向冰水冷却的中间体B(5.3g，25.7mmol)和DMF(1mL)的CH2Cl2(100mL)溶液中，滴加草酰氯(3.3mL，38.6mmol)。添加后，将其在室温搅拌4小时。将混合物真空浓缩，得到粗制的酰氯，其直接用于下一步。
向冰水冷却的化合物苯胺(2.9g，30.8mol)和三乙胺(5.2g，51.4mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入酰氯(上步制得)的CH2Cl2(10mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后加入CH2Cl2(10mL)和水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(100mL)中，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用石油醚(50mL)冲洗，并在真空中进一步干燥，得到化合物31-1(6.2g，85％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 282[M+1]+。
S2：(2S)-1-(7-甲氧基-8-(苯基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物31-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000531
将化合物31-1(2.8g，10mmol)和HMPA(2.2mL，13mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，然后在30分钟内向其中缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，12mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.48g，15mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液冷却至-78℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(20mL，20mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后添加至上述反应混合物中。加入后，将其缓慢加热并在-20℃下搅拌4小时。用水(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。化合物31-2(3.4g粗品)无需进一步纯化即可用于随后的反应。LC-MS：m/z 453[M+1]+。
S3：(S)-3-(1-氨基乙基)-9-甲氧基-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物31-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000532
向化合物31-2(3.4g，7.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入浓HCl(25毫升)。将所得混合物加热至回流并搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用水(100mL)溶解，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。然后将水层用K2CO3碱化，用DCM(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-5％，V/V)，得到化合物31-3(1.2g，48％产率)。LC-MS：m/z 335[M+1]+。
S4：(S)-1-(9-羟基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物31-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000533
向干冰-乙醇冷却的化合物31-3(500mg，1.5mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中，加入BBr3的CH2Cl2溶液(1.6M，3mL)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌2小时。然后将其用NaHCO3(10mL)水溶液淬灭。用DCM(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物溶于EtOH(10mL)和饱和NaHCO3的混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将其用DCM(100mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-25％，V/V)，得到化合物31-4(210mg，27％产率)。LC-MS：m/z 421[M+1]+。
S5：(S)-3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-9基三氟甲磺酸酯(化合物31-5)的合成：
Figure GPA0000306141060000541
向干冰-乙醇冷却的化合物31-4(210mg，0.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入HMDSLi的THF溶液(1.0M，1.25mL)。将所得混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入Tf2NPh(214mg，0.6mmol)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌过夜。然后将其用NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝10-25％，V/V)，得到化合物31-5(100mg，36％产率)。LC-MS：m/z 553[M+1]+。
S6：(S)-1-(1-氧代-2-苯基-9-((三甲基硅烷基)乙炔基)-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物31-6)的合成：
Figure GPA0000306141060000542
向化合物31-5(1.5g，2.8mmol)和乙炔基三甲基硅烷(4.0mL，28mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入K3PO4(0.712g，3.36mmol)，Xphos(27mg，0.056mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.028mmol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后加热至回流并搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10至1∶3，V/V)，得到所需化合物31-6(1g，72％产率)。LC-MS：m/z 501[M+1]+。
S7：(S)-1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物31-7)的合成：
Figure GPA0000306141060000543
向化合物31-6(1000mg，2mmol)的THF(30mL)溶液中加入TBAF的THF溶液(1M，3mL)。反应完成后，将反应混合物浓缩。然后将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10至1∶3，V/V)，得到所需化合物31-7(600mg，70％产率)。LC-MS：m/z 429[M+1]+。
S8：(S)-3-(1-氨基乙基)-9-乙炔基-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物31-8)的合成：
Figure GPA0000306141060000544
向冰水冷却的化合物31-7(600mg，1.40mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入CF3COOH(20mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后将其用NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100∶1至10∶1，V/V)，得到所需化合物31-8(260mg，57％产率)。LC-MS：m/z 329[M+1]+。
S9：(S)-2-氨基-N-(1-(9-乙炔基-1-氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物31)的合成：
Figure GPA0000306141060000551
向化合物31-8(260mg，0.80mmol)和中间体M(230mg，0.83mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入DIPEA(206mg，1.60mmol)。将混合物在回流条件下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的化合物31(320mg，82％产率)。LC-MS：m/z 489[M+]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89-8.91(dd，J＝6.7Hz，1.6Hz，1H)，8.50-8.52(dd，J＝4.5Hz，1.5Hz，1H)，8.02(brs，1H)，7.69-7.40(m，6H)，7.31(s，1H)，6.98-7.01(dd，J＝6.7Hz，4.5Hz，1H)，6.42(s，2H)，4.82(m，1H)，4.17(s，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.99-2.76(m，3H)，1.96-1.94(s，1H)，1.82-1.80(s，1H)，1.43-1.45(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例14：(S)-2-氨基-N-(1-(2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物215)的合成。
Figure GPA0000306141060000552
S1：N-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺(化合物215-1)的合成：
Figure GPA0000306141060000553
向冰水冷却的中间体B(5g，24.2mmol)和DMF(1mL)的CH2Cl2(100mL)溶液中，滴加草酰氯(2.25mL，26.7mmol)。添加后，将其在室温搅拌4小时。将混合物真空浓缩，得到粗制的酰氯，其直接用于下一步。
向冰水冷却的3-氟苯胺(2.9g，26.4mol)和三乙胺(7mL，54mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入酰氯(上步制得)的CH2Cl2(10mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入CH2Cl2(10mL)和水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(100mL)中，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用石油醚(50mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到化合物215-1(6g粗品)，为白色固体。LC-MS：m/z300.1[M+1]+。
S2：(2S)-1-(8-(3-氟苯基氨基甲酰基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物215-2)的合成：
Figure GPA0000306141060000561
将化合物215-1(6g，20mmol)和HMPA(4.4mL，26mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液冷却至-78℃，然后在30分钟内向其中缓慢加入正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，24mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.96g，30mol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液冷却至-78℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.0M，40mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后添加至上述反应混合物中。加入后，将其缓慢加热并在-20℃下搅拌4小时。用水(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。化合物215-2(7.0g粗品)无需进一步纯化即可用于随后的反应。LC-MS：m/z 471[M+1]+。
S3：(S)-3-(1-氨基乙基)-2-(3-氟苯基)-9-甲氧基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物215-3)的合成：
Figure GPA0000306141060000562
向化合物215-2(7g，15mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入浓HCl(100毫升)。将所得混合物加热至回流并搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用水(100mL)溶解，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。然后将水层用K2CO3碱化，用CH2Cl2(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-5％，V/V)，得到化合物215-3(1.5g，28％产率)。LC-MS：m/z 353[M+1]+。
S4：(S)-3-(1-氨基乙基)-2-(3-氟苯基)-9-羟基-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物215-4)的合成：
Figure GPA0000306141060000563
向干冰-乙醇冷却的化合物215-3(1.5g，4mmol)的无水CH2Cl2(100mL)溶液中加入BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M，8mL)。加入后，将其缓慢加热并在室温下搅拌过夜。然后将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(200mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物215-4(1.3g粗产物)。LC-MS：m/z 339[M+1]+。
S5：(S)-1-(2-(3-氟苯基)-9-羟基-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物215-5)的合成：
Figure GPA0000306141060000571
向化合物215-4(1.3g，2.7mmol)和饱和NaHCO3(10mL)的EtOH(20mL)溶液中加入Boc2O(0.59g，2.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后用CH2Cl2(100mL×2)萃取，有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-10％，V/V)，得到化合物215-5(600mg，70％产率)。LC-MS：m/z 439[M+1]+。
S6：(S)-3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-(3-氟苯基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-9-基三氟甲磺酸酯(化合物215-6)的合成：
Figure GPA0000306141060000572
向干冰-乙醇冷却的化合物215-5(600mg，1.37mmol)的THF(100mL)溶液中加入HMDSLi的THF溶液(1.0M，3.4mL)。将所得混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入PhNTf2(586mg，1.64mmol)。添加后，将其缓慢加热并在室温下搅拌过夜。然后将其用NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝0-10％，V/V)，得到化合物215-6(400mg，51％收率)。LC-MS：m/z 571[M+1]+。
S7：(S)-1-(2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物215-7)的合成：
Figure GPA0000306141060000573
向化合物215-6(400mg，0.7mmol)和4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(223mg，2.1mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入K3PO4(170mg，0.84mmol)，Xphos(6.7mg，14μmol)和Pd2(dba)3(6.5mg，7μmol)。向反应混合物中充入氮气2次，然后加热至95℃过夜。然后浓缩反应混合物，并通过柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，乙酸乙酯％＝10-25％，V/V)，得到所需化合物215-7(200mg，54％产率)。LC-MS：m/z 527[M+1]+。
S8：(S)-3-(1-氨基乙基)-2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(化合物215-8)的合成：
Figure GPA0000306141060000581
向冰水冷却的化合物215-7(200mg，0.38mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入苯甲醚(0.5mL)和CF3COOH(5mL)。将所得混合物搅拌2小时。然后将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用CH2Cl2(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物215-8(79mg，49％产率)。LC-MS：m/z 427[M+1]+。
S9：(S)-2-氨基-N-(1-(2-(3-氟苯基)-9-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物215)的合成：
Figure GPA0000306141060000582
向化合物215-8(79mg，0.186mmol)和中间体M(53.5mg，0.194mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入DIPEA(0.2mL)。将混合物在回流条件下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的化合物215(35mg，32％产率)。LC-MS：m/z 587[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92-8.90(dd，J＝6.7Hz，1.4Hz，1H)，8.53-8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(brs，1H)，7.97(s，1H)，7.68-7.17(m，7H)，7.01-6.99(dd，J＝6.7Hz，4.5Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.92-4.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.15-3.06(m，1H)，2.99-2.83(m，3H)，2.00-1.95(m，1H)，1.86-1.72(m，1H)，1.48-1.46(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例15：(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成(路线2)。
Figure GPA0000306141060000583
S1：(S)-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-1’)的合成：
Figure GPA0000306141060000591
向中间体N(1.7g，3.2mmol)和4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(0.4g，3.8mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入K3PO4(0.8g，3.84mmol)，Xphos(30mg，0.064mmol)和Pd2(dba)3(29mg，0.032mol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后通过微波加热至回流2小时。然后将反应混合物浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-2.5％，V/V)，得到所需化合物1-1’(470mg，30％产率)。LC-MS：m/z 495[M+1]+。
S2：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-4，5-二氢环戊二烯并[de]异喹啉-1(2H)-酮(化合物1-2’)的合成：
Figure GPA0000306141060000592
向冰水冷却的化合物1-1’(420mg，0.85mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入苯甲醚(1mL)和TFA(10mL)。将所得混合物搅拌2小时。然后将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用DCM(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-5％，V/V)，得到所需化合物1-2’(290mg，86％产率)。LC-MS：m/z 395[M+1]+。
S3：(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2，4，5-四氢环戊二烯并[de]异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成：
Figure GPA0000306141060000593
向化合物1-2’(290mg，0.74mmol)和中间体M(212mg，0.77mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入DIPEA(150mg，0.81mmol)。将混合物在回流条件下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：MeOH∶CH2Cl2，MeOH％＝0-5％，V/V)，得到化合物1(330mg，80％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 555[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93-8.91(dd，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)，8.56-8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99-8.02(m，2H)，7.64-7.50(m，7H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.45(s，2H)，4.54-4.50(m，1H)，3.82(s，3H)，3.33-3.16(m，4H)，1.37-1.35(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例16：以下化合物可以参照实施例1和实施例11的合成进行，采用相应的中间体A、中间体B、中间体C、中间体D、中间体E、中间体F、中间体G、中间体H、中间体I、中间体J、中间体K、中间体L、中间体M和中间体N进行替换，得到下表所示的化合物：
Figure GPA0000306141060000601
实施例17：以下化合物可以参照实施例1和实施例11的合成进行，采用相应的手性对映体和中间体A、中间体B、中间体C、中间体D、中间体E、中间体F、中间体G、中间体H、中间体I、中间体J、中间体K、中间体L、中间体M和中间体N进行替换，得到下表所示的化合物：
Figure GPA0000306141060000602
实施例18：以下化合物可以参照实施例3的合成进行，采用相应的起始物料进行替换，得到下表所示的化合物：
Figure GPA0000306141060000611
实施例19：以下化合物可以参照实施例4的合成进行，采用相应的起始物料进行替换，得到下表所示的化合物：
Figure GPA0000306141060000612
实施例20：以下实施例可以参照实施例5的合成进行，采用相应的起始物料进行替换，得到下表所示的化合物：
Figure GPA0000306141060000613
Figure GPA0000306141060000621
实施例21：以下实施例可以参照实施例6的合成进行，采用不同的中间体进行替换，得到下表所示的化合物：
Figure GPA0000306141060000622
实施例22：PI3K体外抑制试验。
使用Promega ADP-GloTM Max检测试剂盒测定人类PI3K(Millipore)的I类α、β、δ和γ4种亚型的IC50值。在室温下，将本发明的化合物与20nM的PI3K-α、PI3K-δ或40nM的PI3K-β、PI3K-γ样品在反应缓冲液(15mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸，Sigma-Aldrich)pH＝7.4、20mM NaCl、1mM EGTA(3，6-二氧杂-1，8-辛二胺四乙酸，Sigma-Aldrich)、0.02％Tween20、10mM MgCl2、0.2mg/mL牛-γ-球蛋白)中孵育15min，然后加入ATP(Sigma-Aldrich)/diC8-PIP2(二辛酰基磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸酯，Echelon)混合物，得到终浓度为3mM ATP和500μM diC8-PIP2的底物(用于I类PI3K)。将反应物在室温下温育2h，然后加入25μL终止液终止反应(Promega试剂盒)。在室温下孵育40min后，加入50μL检测混合物(Promega)，在室温下温育1h，Envision读板器读板。将数据转换为％抑制，然后以％抑制vs化合物浓度绘图，并拟合至四参数逻辑方程以确定IC50值，结果见下表。
表1.本发明的化合物对PI3K的4种亚型的活性抑制效果
Figure GPA0000306141060000623
Figure GPA0000306141060000631
注：A表示＜30nM；B表示＞30且＜300nM；C表示＞300nM且＜3000；D表示＞3000nM。
由表1中的结果可知，本发明提供的一系列结构新颖的三并环化合物能够特异性地对PI3K-γ产生强效抑制作用，且显示极高的选择性，对PI3Ks家族其它同工酶几乎无抑制作用或仅有微弱的抑制作用，可以作为高效的PI3K-γ选择性抑制剂，用于预防或治疗或辅助治疗至少部分由PI3K-γ介导的或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病如肿瘤、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、炎症、动脉粥样硬化、感染性疾病等。
实施例23：PI3K酶活性体外抑制试验。
1)试剂和耗材：
Figure GPA0000306141060000632
2)化合物储备溶液：
按照标准方案将所有化合物配制为相应浓度的DMSO储备液(0.1mM至10mM)。
3)化合物保存：
DMSO中的所有化合物均在4℃的干燥器中短期储存。剩下的化合物可以在-20℃下长期保存。
4)工作储备液的配制：
A.GSK2126458(CAS No.：1086062-66-9，该化合物用于实验质量的内控)在DMSO中从10μM连续3倍稀释，共10个浓度。
B.将其他化合物从300μM(PI3K-γ测试起始浓度)/3mM(PI3K-α、β和δ测试的起始浓度)以DMSO稀释10个梯度，进行3倍系列稀释。共10个浓度和1个DMSO对照。
C.以1％DMSO作为空白，100μMGSK2126458作为阳性控制。
D.在平板振荡器上摇动平板5分钟。
5)实验步骤：
A.试剂制备：
1×实验缓冲液：
50mM HEPES pH＝7.5；3mM MgCl2；1mM EGTA；0.03％CHAPS；100mM NaCl；2mM DTT(当使用时加入)。
2.5×脂质缓冲液：
62.5mM HEPES pH＝7.5；1.25mM EGTA。
2.5×PI3K工作溶液：
PI3Kα，储备液浓度为0.36mg/mL，最终浓度为0.25μg/mL。因此2.5倍为0.625μg/mL。使用1X分析缓冲液将0.36mg/mL稀释至0.625μg/mL；
PI3Kβ，储备液浓度为0.1mg/mL，最终浓度为250ng/mL。因此2.5倍为625ng/mL。使用1X分析缓冲液将0.1mg/mL稀释至625ng/mL。
PI3Kγ，储备液为0.94mg/mL，终浓度为1.5μg/mL。因此2.5倍为3.75μg/mL。使用1X分析缓冲液将0.94mg/mL稀释至3.75μg/mL。
PI3Kδ，原料浓度为0.1mg/mL，最终浓度为250ng/mL。因此2.5倍为625ng/mL。使用1X分析缓冲液将0.1mg/mL稀释至625ng/mL。
2.5×基板工作液：
PIP2：3PS终浓度为0.025mg/mL；ATP终浓度为25μM。
B.化合物筛选：
1)向384孔白色ProxiPlate中加入2μL 2.5×PI3Kα/β/γ/δ工作溶液。
2)将1μl化合物添加到含384孔白色PI3Kα/β/γ/δ工作溶液的ProxiPlate中。
3)将化合物和PI3Kα/β/γ/δ工作溶液混合；在室温下孵育15分钟。
4)在每个384孔中加入2μL 2.5×底物工作溶液以引发反应。因此参考化合物的最终浓度为100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.14、0.05、0.015和0.005nM。测试化合物的最终浓度：对于PI3K-γ为3000、1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46和0.15μM；对于PI3Kα/β/δ为30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57和1.52μM。DMSO的最终浓度为1％。
5)密封测定板。
6)在室温下孵育60分钟。
7)向384孔白板的每个孔中添加5μL含10mM MgCl2的ADP-Glo试剂缓冲液。在室温下孵育40分钟。
8)加入10μL激酶检测试剂。在室温下孵育40分钟。
9)在Envision上阅读RLU(相对发光单位)的值。
C.数据分析：
1)检测每个孔的发光信号(RLU)。
2)按照下面的公式计算％抑制：
Figure GPA0000306141060000641
Figure GPA0000306141060000642
整个板上阳性对照的平均RLU，
Figure GPA0000306141060000643
整个板上阴性对照的平均RLU，RLUcmpd：测试化合物的RLU。
3)计算测试化合物的IC50和绘图效果剂量曲线：
通过使用Graphpad 5.0将抑制百分比％值和化合物浓度的对数拟合为非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算IC50，计算公式如下：
Y＝谷值+(峰值-谷值)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))；其中：
X：化合物浓度的log值；Y：抑制％。
D.结果汇总：
表2.体外PI3K酶活性抑制IC50汇总
Figure GPA0000306141060000651
由表2中的结果可知，本发明提供的一系列结构新颖的三并环化合物能够特异性地对PI3K-γ产生强效抑制作用，且显示极高的选择性。对于阳性对照物IPI-549均显示了更高的PI3K-γ活性或者更高的PI3K-α选择性，可以作为高选择性的PI3K-γ选择性抑制剂，用于预防或治疗或辅助治疗至少部分由PI3K-γ介导的或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病如肿瘤、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、炎症、动脉粥样硬化、感染性疾病等。
实验例24：PI3K细胞活性体外抑制试验。
1)材料和设备：
Figure GPA0000306141060000652
2)实验步骤：
A.Raji细胞测定：
a)准备第10代Raji细胞，并通过多滴在384孔板(6007680)中每孔添加6μL 60K细胞。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育2小时。
b)然后，用Echo液体处理器加入30nL化合物，并在37℃，5％CO2下孵育30分钟。
c)通过自动分液器每孔添加2μL IgM(4X，12μg/mL)。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育10分钟。
d)通过自动分液器加入2μL 5X裂解缓冲液。在平板振荡器上摇动10分钟。
e)加入试剂盒中提供的5μL受体混合物。以1000RPM离心1分钟。
f)加入试剂盒中提供的5μL供体混合物。以1000RPM离心1分钟。
g)然后在25℃下孵育2小时，使板保持黑暗。
h)读取Envision上显示的AlphaLISA信号值。
B.Raw264.7细胞测定：
a)准备第10代Raw264.7细胞，并通过多滴在384孔板(6007680)中每孔添加6μL30K细胞。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育2小时。
b)然后，用Echo液体处理器添加30nL化合物，并在5％CO2下于37℃孵育30分钟。
c)通过自动分液器每孔滴加2μL C5α(4X，320ng/mL)。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育10分钟。
d)通过自动分液器添加2μL 5X裂解缓冲液。在平板振荡器上摇动10分钟。
e)加入试剂盒中提供的5μL受体混合物。以1000RPM离心1分钟。
f)加入试剂盒中提供的5μL供体混合物。以1000RPM离心1分钟。
g)然后在25℃下孵育2小时，使板保持黑暗。
h)读取Envision上显示的AlphaLISA信号值。
C.C2C12细胞测定：
a)准备第8代C2C12细胞，并通过多滴在384孔板(6007680)中每孔添加6μL 30K细胞。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育2小时。
b)然后，用Echo液体处理器加入30nL化合物，在37℃，5％CO2下孵育30分钟。
c)通过自动分液器每孔加入2μL IGF-1(4X，4800ng/ml)。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育10分钟。
d)通过自动分液器加入2μL 5X裂解缓冲液。在平板振荡器上摇动10分钟。
e)加入试剂盒中提供的5μL受体混合物。以1000RPM离心1分钟。
f)加入试剂盒中提供的5μL供体混合物。以1000RPM离心1分钟。
g)然后在25℃下孵育2小时，使板保持黑暗。
h)读取Envision上显示的AlphaLISA信号值。
D.PC-3细胞测定：
a)准备第9代PC-3细胞，并通过多滴在384孔板(6007680)中每孔添加6μL 60K细胞。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育2小时。
b)然后，用Echo液体处理器加入30nL化合物，在37℃，5％CO2下孵育30分钟。
c)通过自动分液器每孔加入2μL LPA(4X，60μg/ml)。在500RPM下离心30s，并在5％CO2的37℃下孵育10分钟。
d)通过自动分液器加入2μL 5X裂解缓冲液。在平板振荡器上摇动10分钟。
e)加入试剂盒中提供的5μL受体混合物。以1000RPM离心1分钟。
f)加入试剂盒中提供的5μL供体混合物。以1000RPM离心1分钟。
g)然后在25℃下孵育2小时，使板保持黑暗。
h)读取Envision上显示的AlphaLISA信号值。
E.数据分析：
根据非线性回归方程拟合化合物IC50：
Y＝谷值+(峰值-谷值)/(1+10^((Log IC50-X)×HillSlope))；其中：
X：测试化合物浓度的对数；Y：抑制％。
F.结果汇总：
表3.PI3K体外细胞活性抑制测试数据
Figure GPA0000306141060000661
由表3中的结果可知，本发明提供的一系列结构新颖的三并环化合物能够特异性地对PI3K-γ产生强效抑制作用，且显示极高的选择性。对于阳性对照物IPI-549均显示了更高的PI3K-γ活性和更高的PI3K-α选择性，可以作为高选择性的PI3K-γ选择性抑制剂，用于预防或治疗或辅助治疗至少部分由PI3K-γ介导的或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病如肿瘤、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、炎症、动脉粥样硬化、感染性疾病等。
实验例25：小鼠体内联合抗PD-1单抗的肿瘤抑制试验。
1)细胞扩增：
将一支冻存的CT26细胞(ATCC公司，CRL-2638TM)从-80℃冰箱中取出，在37℃的水浴锅中迅速溶解，消毒后转入生物安全柜。离心，弃上清，沉淀采用完全培养基重混，转入培养瓶并添加RPMI 1640完全培养基(CIBICO公司，货号：22400-071)，放置CO2培养箱中继续培养并进行传代。
2)接种细胞：
取100只BALB/c转基因小鼠，该小鼠采购自北京维通利华实验技术有限公司，背侧腹部剃毛，皮下种植1.5×106的细胞悬液0.2mL。小鼠接种完后放回原笼继续饲养。
3)样品配制：
称取Isotype(h-IgG，Equitech-Bio，货号：SLH66-0001)、抗PD-1单抗(该抗体与小鼠和人的PD-1均能结合，其与CN 108779177A中公开的PD-1“抗体C”的序列相同，信达生物自制)、化合物21和IPI-549(CAS No.：1693758-51-8，即WO 2015051244 A1中公开的化合物4，阳性对照，信达自制)，使用5％的1-甲基-2-吡咯烷酮的PEG400混合溶剂溶解，终浓度分别如下：Isotype为0.1mg/mL，抗PD-1单抗为0.1mg/mL，化合物21为2.0mg/mL，化合物IPI-549为2.0mg/mL。
4)给药：
小鼠接种后第7天，根据瘤体积大小分组，选取瘤体积在33.60mm3至87.18mm3范围内的小鼠，分为4组，每组7只。每组分别给予下表的受试物：
Figure GPA0000306141060000671
5)肿瘤体积测试：
按照以下公式计算肿瘤的体积：
肿瘤体积(V)＝W2×L/2；其中：
W：最大宽轴长；L：最大长轴长。
6)结果汇总：
表4.PI3K抑制剂与抗PD-1单克隆抗体联合使用对小鼠肿瘤抑制的数据
Figure GPA0000306141060000672
由表4和图1中的结果可知，在BALB/c转基因小鼠CT-26肿瘤模型中，将本发明提供的结构新颖的三并环化合物与抗PD-1单抗联合使用进行给药，给药25天后的肿瘤抑制率可达66.3％，优于单独使用抗PD-1单抗(43.0％)和对照化合物IPI-549+抗PD-1的联合使用(50.5％)的抑瘤效果。因此，本发明化合物可以作为高选择性的PI3K-γ选择性抑制剂，用于预防或治疗或辅助治疗至少部分由PI3K-γ介导的或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病如肿瘤等。

Claims (13)

1.一种具有式I结构的化合物：
Figure FDA0003612667420000011
或其旋光异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐或同位素标记物，其中：
A为四至七元环状结构，所述环状结构为饱和或不饱和的脂肪环或者芳香环，且所述环状结构任选地含有0至多个杂原子，所述杂原子选自氮和氧；
X0为-C(＝R2)-；
X1、X2、X7、X10、X11和X12各自独立地为CH；
X9、X13和X14各自独立地为N；
X8为-NH-；
每一个R0各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为C6-C14芳基或五至十元杂芳基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个所述基团各自独立地为卤素；
R4为C1-C6烷基；
R2为O；
R3为C2-C6炔基；且R3中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个所述基团各自独立地为五至十元杂芳基；且所述杂芳基任选地被0至多个C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代；
R5为O；
R6为氨基或-NR7SO2NR'R"，其中：R'和R"各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
R7为氢。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：所述化合物为式IA化合物：
Figure FDA0003612667420000012
其中：
X0为-C(＝O)-；
X1、X2、X7、X10、X11和X12各自独立地为CH；
X9、X13和X14各自独立地为N；
每一个R0各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为C6-C14芳基或五至十元杂芳基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为卤素；
R4为C1-C6烷基；
R8为五至十元杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R5为O；
R6为氨基或-NR7SO2NR'R"，其中：R'和R"各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每一个R7各自独立地为氢。
3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：所述化合物为式IB化合物：
Figure FDA0003612667420000021
其中：
X0为-C(＝O)-；
X1、X2、X7、X10、X11和X12各自独立地为CH；
X9、X13和X14各自独立地为N；
X3和X4各自独立地为CH2、O、C＝O或NH；或者X3和X4一起形成双键；
每一个R0各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为C6-C14芳基或五至十元杂芳基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为卤素；
R4为C1-C6烷基；
R8为五至十元杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R5为O；
R6为氨基或-NR7SO2NR'R"，其中：R'和R"各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每一个R7各自独立地为氢。
4.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：所述化合物为式IC化合物：
Figure FDA0003612667420000031
其中：
X0为-C(＝O)-；
X1、X2、X7、X10、X11和X12各自独立地为CH；
X9、X13和X14各自独立地为N；
X3、X4和X5各自独立地为CH2；
每一个R0各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为C6-C14芳基或五至十元杂芳基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为卤素；
R4为C1-C6烷基；
R8为五至十元杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R5为O；
R6为氨基或-NR7SO2NR'R"，其中：R'和R"各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每一个R7各自独立地为氢。
5.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：所述化合物为式ID化合物：
Figure FDA0003612667420000032
其中：
X0为-C(＝O)-；
X1、X2、X7、X10、X11和X12各自独立地为CH；
X9、X13和X14各自独立地为N；
X3、X4、X5和X6各自独立地为CH2；
每一个R0各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为C6-C14芳基或五至十元杂芳基；且R1中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为卤素；
R4为C1-C6烷基；
R8为五至十元杂芳基；且R8中的氢任选地被0至多个基团取代，每一个上述基团各自独立地为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R5为O；
R6为氨基或-NR7SO2NR'R"，其中：R'和R"各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每一个R7各自独立地为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：
R1为苯基或吡啶基。
7.如下化合物：
Figure FDA0003612667420000041
Figure FDA0003612667420000051
Figure FDA0003612667420000061
Figure FDA0003612667420000071
Figure FDA0003612667420000081
Figure FDA0003612667420000091
Figure FDA0003612667420000101
Figure FDA0003612667420000111
Figure FDA0003612667420000121
Figure FDA0003612667420000131
Figure FDA0003612667420000141
Figure FDA0003612667420000151
8.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0003612667420000152
S-1：化合物I-1发生关环，得到化合物I-2；
S-2：化合物I-2与化合物I-3反应，得到式I化合物；
其中：基团X0、X1、X2、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14，取代基R0、R1、R3、R4、R5和R6，以及环A，如权利要求1中所限定。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐或同位素标记物。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐或同位素标记物，或者根据权利要求9所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K-γ介导或者从PI3K-γ信号通路抑制中获益的疾病的药物中的用途。
11.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐或同位素标记物，或者根据权利要求9所述的药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其旋光异构体或二者的混合物，或其药学上可接受的盐或同位素标记物，或者根据权利要求9所述的药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂，在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述癌症治疗剂为抗PD-1/PD-L1单抗。
CN201980082000.1A 2018-12-12 2019-12-06 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途 Active CN113195492B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018115179578 2018-12-12
CN201811517957 2018-12-12
PCT/CN2019/123563 WO2020119592A1 (zh) 2018-12-12 2019-12-06 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113195492A CN113195492A (zh) 2021-07-30
CN113195492B true CN113195492B (zh) 2022-07-08

Family

ID=71076727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980082000.1A Active CN113195492B (zh) 2018-12-12 2019-12-06 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN113195492B (zh)
WO (1) WO2020119592A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965133A (zh) * 2013-01-31 2014-08-06 华东理工大学 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途
CN105793255A (zh) * 2013-10-04 2016-07-20 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10919914B2 (en) * 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965133A (zh) * 2013-01-31 2014-08-06 华东理工大学 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途
CN105793255A (zh) * 2013-10-04 2016-07-20 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020119592A1 (zh) 2020-06-18
CN113195492A (zh) 2021-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153901B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
TW202241869A (zh) 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
KR102412035B1 (ko) TGF-βRI 억제제인 벤조트리아졸에서 유도된 α,β-불포화 아미드계 화합물
CN112939967B (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
KR20050115252A (ko) 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
WO2021143701A1 (zh) 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN112292374B (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN115433163A (zh) Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
CN108137588B (zh) 三环稠合吡啶-2-酮衍生物及其作为brd4抑制剂的用途
KR20060119871A (ko) Ｎ３―치환된 이미다조피리딘 ｃ―ｋｉｔ 억제제
CN112430234A (zh) 一种新型kras g12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN117460737A (zh) 杂芳环化合物、其制备方法及用途
JP2022523477A (ja) ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
AU2017373758A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof
TW202241413A (zh) 吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途
KR20170113627A (ko) S100-저해제로서 사용가능한 이미다조[2,1-b]티아졸 및 5,6-다이하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 유도체
CN113195492B (zh) 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途
CN112538084B (zh) 新颖的kras g12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN110272416A (zh) 吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用
CN110684048A (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111747927A (zh) 作为免疫调节剂的化合物及其应用
CN114829344B (zh) 新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物
JP2024510520A (ja) ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤、ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤を含有する医薬組成物と製剤、及びその用途
CN118076605A (zh) 经取代的1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、制备方法及其用途
CN116462688A (zh) 芳香稠合环类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant