KR20170113627A

KR20170113627A - S100-저해제로서 사용가능한 이미다조[2,1-b]티아졸 및 5,6-다이하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20170113627A
Application number: KR1020177024656A
Authority: KR
Inventors: 울프 벨마르; 스테픈 이스트; 마리 베인브릿지; 콜린 마키논; 제임스 카; 조나단 하그레이브
Original assignee: 액티브 바이오테크 에이비
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2015-12-04
Publication date: 2017-10-12
Also published as: WO2016042172A1; CN107466296A; BR112017016396A2; AU2015316719A1; EP3253768A1; US10385069B2; MX2017009597A; US20180282348A1; JP2018503692A; EA201791743A1; CA2973739A1

Abstract

식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. 본 화합물은 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 용도로 사용가능하다.

Description

S100-저해제로서 사용가능한 이미다조[2,1-b]티아졸 및 5,6-다이하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 유도체

본 발명은 이미다조[2,1-b]티아졸 및 5,6-다이하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 유도체, 그 유도체의 약학적 조성물, 및 약제로서의 그것의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 암, 자가면역 장애, 염증성 장애 및 신경퇴행성 장애의 치료 용도로 사용하기 위한 이미다조[2,1-b]티아졸 및 5,6-다이하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 유도체에 관한 것이다.

S100A9은 칼슘-결합 단백질의 S100-패밀리에 속하며, 예를 들어, 자가면역성, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 및 암을 치료하기 위한 매력적인 새로운 치료 타겟으로서 인식되어 왔다. 다른 S100 단백질들은 매우 다양한 생물학적 과정들에서 서로 다른 역할을 담당하고 있으며, 암, 심근병증, 죽상동맥경화증, 알츠하이머 질환 및 염증성 질환 등의 다수 질환들과 연계되어 있다. S100A9을 비롯한 21종의 인간 유전자들은, 종양에서 흔히 변형되는 영역인, 염색체 1q21 영역에 위치하고 있다 (Marenholz et al., 2004). 흥미롭게도, 1차 서열이 패밀리 구성원들 간에 다양함에도 불구하고, 여러 단백질들의 3차 구조는 매우 유사하다.

S100A9은, S100 단백질 패밀리에 속하는 다른 구성원인, S100A8과 종종 함께 발현되는데, 호중구 및 단핵세포 등의 골수성 세포에서 고도로 발현될 뿐만 아니라 그외 세포 또는 조직에서도 유도될 수 있다 (Srikrishna 2012). 이들은 세포의 활성화에 반응하여 특이적으로 분비될 수 있는 비-공유결합성 동형복합체 및 이형복합체를 형성한다 (Foell et al., 2007, Ryckman et al., 2003). S100A9은, 조직에서 분비되어, RAGE 및 TLR4 등의 수용체와의 상호작용에 의해 신호전달을 유도하는, 손상-관련 분자 패턴 (DAMP) 분자로서 기능적으로 설명될 수 있다 (Foell et al., 2007). 다른 다수의 DAMP 분자들의 경우에서와 같이, S100A9 역시 세포외 기능 외에도, 예를 들어, 세포골격에 결합하여, 세포골격의 재배열에 영향을 미치며, 이로써 세포 이동에 작용함으로써, 세포내 기능도 수행한다 (Srikrishna 2012).

S100A9의 전-염증성 역할 (pro-inflammatory role)은, 염증성 질환에서의 혈청내 S100A9 수준 증가와, 국소 염증 부위, 예를 들어 류마티스 관절염 환자 (Foell & Roth, 2004) 또는 골관절염 환자 (van Lent 2012)의 관절낭액내 고농도의 S100A9에 의해 뒷받침되는데, 이러한 높은 수준은 관절 파괴와 연관되어 있다. 또한, S100A9의 넉-아웃 마우스를 이용한 전임상 실험에서, 골관절염 발병시에 관절액 활성화 및 연골 파괴 등의 다수의 염증 프로세스에서 S100A9의 참여가 확인된다 (van Lent 2012). S100A9의 높은 수준은 또한 여러가지 형태의 암들에서 발견되었는데, 높은 발현 수준은 이들 암 형태들 중 일부에서 종양의 분화 불량과 상호 관련있는 것으로 입증된 바 있다 (Arai et al., 2001). 만성 염증의 병리학적 병태 뿐 아니라 암에서의 S100A9의 수준 증가는 염증-관련 발암에서의 가능성있는 역할을 입증해준다.

면역계와 암을 결부시키는데 있어 S100A9의 역할은, 또한, T-세포와 NK-세포의 활성화는 억제하고 혈관신생과 종양 증식은 촉진시키는 미성숙 골수성 세포들의 혼합인, 골수-유래 억제 세포 (MDSC)에서, S100A8과 S100A9이 고도로 발현되며, 그러한 세포의 기능에 중요하다는 것을 보여주는 연구들에 의해서도 뒷받침되고 있다 (Cheng et al., 2008, Sinha et al., 2008, Wang et al., 2013). S100A9-조절에 의한 종양 침윤성 MDSC의 축적을 방해함으로써, 이들 프로세스 간의 균형은 항-혈관신생 환경과 면역 억제 저하 환경에 유리하게 변화됨으로써, 종양의 진행을 억제할 수 있다. 아울러, 염증성 세포와 종양 세포를 전이 부위로 동원하는데 있어 S100A9의 역할을 시사하는 데이타도 제시되어 있다 (Hiratsuka et al., 2006, Acharyya et al. 2012, Hibino et al., 2013). 즉, S100A9의 기능 차단은 전이를 예방하는 새로운 방법을 제공해줄 수 있다.

S100A9의 잠재적인 생물학적 기능이 다수 제안되어 있지만, 염증, 암 및 그외 질환에서의 정확한 S100A9의 역할은 아직 밝혀지지 않았다. S100 단백질 패밀리에 속하는 구성원들은 전-염증성 분자인 RAGE와 상호작용하는 것으로 보고된 바 있으며, 실험을 통해 Ca²⁺ 및 Zn²⁺이 생리학적 수준으로 존재하는 조건에서 S100A9이 S100 패밀리들 중에서 가장 강력한 RAGE 결합인자인 것으로 확인되었다 (Bjork et al. 2009). 이들 실험을 통해, 또한, S100A9이 toll-유사 수용체 4 (TLR4)와 상호작용하는 것도 입증되었다. S100A9-RAGE 상호작용에서와 같이, S100A9-TLR4 상호작용은 생리학적 수준의 Ca²⁺ 및 Zn²⁺ 존재에 엄격하게 의존하는 것으로 보인다. 암에서 중요할 수 있는 S100A9의 다른 수용체는 EMMPRIN (CD147)이며, 이 단백질은 여러가지 유형의 세포 상에서 발현되며, S100A9-EMMPRIN 상호작용이 흑색종 전이에 관여하는 것으로 입증되어 있다 (Hibino et al., 2013).

S100A8과 S100A9 단백질은 주로 활성화되었을 때 골수성 세포로부터 분비되는 세포질 단백질로 기술되었다. 일반적으로, 염증과 관련된 주된 생물학적 기능을 위해서는 S100 단백질이 세포외 공간으로 분비되어야 하는 것으로 생각되었다. 이러한 모델에서, 세포외 S100A9은, 예를 들어 전-염증성 수용체 RAGE 및 TLR4에 결합하여, 염증 반응을 일으키게 될 것이다. 이는, S100A9이 인간 단핵세포에서 TLR4를 통해 TNFα의 생산을 유도하는 것을 밝힌 실험들에 의해 뒷받침된다 (Riva et al. 2012, Cesaro et al. 2012). 또한, S100A9은, S100A8과 복합체를 형성한 상태로, RAGE 신호전달을 통해 종양 세포에 대해 직접적으로 증식 촉진 활성을 발휘하는 것으로 확인되었다 (Ghavami et al., 2008). 또한, S100A9은 단핵세포 상에 막-결합된 형태 (membrane-associated form)로도 존재한다 (Bhardwaj et al., 1992). 막 결합된 S100A9은 S100A9이 참여하는 세포-세포 또는 세포-ECM 신호전달 가능성을 열어준다.

축적된 데이타들은, S100A9이 염증, 암 증식, 암 전이 및 이들의 연결에 중요한 역할을 한다는 것을 시사해준다. 이러한 과정에서 S100A9의 활성을 저해하여 종양의 미세환경을 교란시키는 새로운 화합물이, 여러가지 타입의 암을 치료하는데 매력적일 것이다.

S100A9은, 암, 염증 및 자가면역 외에도, 신경퇴행성 질환과 강한 관련성을 가지고 있다. S100A9은 알츠하이머 질환 (AD)의 환자와 마우스 질환 모델 모두에서 뇌에서 상향 조절된다 (Shepherd et al., 2006, Ha et al., 2010). 아울러, 마우스 AD 모델에서, S100A9의 넉-다운 또는 결손은 뇌의 인지 감퇴 및 플라그 부하 (plaque burden)를 저해한다 (Ha et al., 2010, Chang et al., 2012). 또한, AD 모델에서 RAGE의 역할이 입증되었는데, RAGE의 저해시 마우스 AD 모델에서 질환이 완화되었다 (Deane et al., 2013). S100A9 및 이의 상호작용의 저해는 AD 및 다른 신경퇴행성 질환에 치료학적으로 개입하기 위한 새로운 유망한 접근법을 제시해준다.

WO 02/069965 (Transtech Pharma Inc)는, RAGE에 의해 유발되는 인간에서의 질환, 예를 들어 급성 및 만성 염증, 혈관 투과성 증가, 신장병증, 죽상동맥경화증 및 망막병증 등의 당뇨병으로 인한 후기 합병증 발병, 알츠하이머 질병 발생, 발기 부전 및 종양의 침투 및 전이를 관리, 치료, 방제하기 위한 RAGE와 이의 리간드 간의 상호작용의 모듈레이터로서, 또는 보조 치료로서, 특정 벤즈이미다졸 유도체를 개시하였다.

복수의 간행물들이 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체, 즉 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카르복시산의 약리학적 효과 (통상 낮은 수준 내지 중간 수준)를 언급하고 있다. 즉, 진통 효과 및 항염증 효과들이 Palagiano 1995, Palagiano 1996, Abignente 1981 및 Grandolini 1993에 의해 개시되었다. 항-알레르기 효과는 Ager 1988에 의해, 불안 완화 효과는 Clements-Jewery 1988 (플루니트라제팜 수용체 결합에 대해 불활성임)에 의해, 그리고 SIRT1 활성화는 Vu et al 2009 (불활성)에 의해 개시되었다. 또한, 혈당 강화 효과는 미국 특허 4,137,320에 언급되어 있으며, C형 간염에 대한 활성은 WO2006008556에 언급되어 있다. 그외 간행물들에는, 예를 들어, Blackburn 2010, Herath 2010 및 Patel 2009에, 약리학적 데이타 없이 합성 타겟 또는 합성 중간산물로서 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카르복실릭 유도체가 기술되어 있다.

다수의 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 문헌에 언급되어 있지만, 치료 용도에 대해서는 언급된 바 없다.

US patent No. 4,137, 320 (Enzo Tedeschi) WO 02/069965 (Transtech Pharma Inc) WO2006008556 (Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare)

Abignente et al, Farmaco (1981), 36(10), 893-904 Acharyya S et al., Cell 2012, 150(1), 165-7 Ager et al, J Med Chem (1988), 31(6), 1098-1115 Arai K et al., Curr Cancer Drug Targets 2008, 8(4): 243-52 Bhardwaj RS et al., Eur J Immunol 1992, 22:1891-97 Bjork P et al., PLoS Biol. 2009, 7(4):e97 Blackburn et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(16), 4795-4799 Cesaro A et al., PLoS One 2012, 7:e45478. Chang KA et al., Neurodegener Dis 2012, 10(1-4):27-9 Cheng P et al., J Exp Med 2008, 205(10), 2235-49 Clements-Jewery et al, J Med Chem (1988), 31(6), 1220-1226 Deane R et al., J Clin Invest 2013. 122(4):1377-92 Foell D et al., J Leukoc Biol 2007, 81:28-37 Foell D et al., Arthritis Rheum 2004, 50, 3762-3771 Ghavami S et al., J Leukoc Biol 2008, 83(6), 1484-92 Grandolini et al, Farmaco (1993), 48(1), 31-43 Ha T et al., PLoS one 2010, 5(1):e8840 Herath et al, Organic Letters (2010), 12(3), 412-415 Hibino T et al., Cancer Res. 2013 Jan 1;73(1):172-83 Hiratsuka S et al., Nat Cell Biol. 8(12), 1369-75 (2006) Marenholz I et al., Biochemical and Biophysical Research Comm. 322 (2004) 1111-1122 Palagiano et al, Eur J Med Chem (1995), 30(11), 901-909 Palagiano et al, Farmaco (1996), 51(7), 483-491 Patel et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 5182-5185 Riva M et al., Immunology 2012, 137:172-182 Ryckman C et al., J. Immunol. 170, 3233-42 (2003) Shepherd CE et al., Neurobiol Aging 2006, 27:1554-1563 Sinha P et al., J Immunol 2008, 181:4666-4675 Srikrishna G et al., J Innate Immun 2012, 4:31-40 van Lent P et al., Arthritis & Rheumatism 2012, 64(5), 1466-76 Vu et al, J Med Chem (2009), 52(5), 1275-1283 Wang L et al., J Immunol 2013, 190:794-804

제1 측면은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

b는 0-4의 정수이고;

고리 A는 5-7원성, 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;

Q는 직접 결합, CH₂, CH(OH) 또는 NH이고;

R₁은 R₄C(O), 시아노 또는 테트라졸릴이고;

R₄는 H, R₅O 또는 NHR₆이고;

R₅는 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₆는 H, 시아노, C1-C6 알킬 또는 R₇S(O)₂이고;

R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R₈(CH₂)_y 또는 5-6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되며,

R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이고;

R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하고;

R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

y는 1 - 4의 정수이고;

R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, R₁₅O(CH₂)_e, R₁₆S(CH₂)_f, R₁₇C(O)(CH₂)_g,

또는 R₁₉O(CH₂)_i에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;

R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고; R₁₄은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는

R₁₃과 R₁₄은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R₁₅은 H, C1-C6 알킬 또는 R₂₈C(O)이고;

R₁₆ 및 R₁₇은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;

R₁₈은 H, C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n, 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이고;

R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;

R₂₃ 및 R₂₄은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₂₃ 및 R₂₄은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며;

고리 B는 4-6원의 포화 또는 불포화된 형태이고;

d, e, f, g, h, i, j, k, m, n 및 p는 0 - 4의 정수이고;

R'₁ 및 R'₂는 함께 결합을 형성하거나; 또는

R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q, 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이고;

R₃₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

q 및 r은 0 - 4의 정수이고;

각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S, 및 R₃₄R₃₅N로부터 선택되고;

R₃₂는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고;

R₃₃는 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₃₄ 및 R₃₅는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₄와 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 4-6원성의 고리를 형성하며;

R₃₆ 및 R₃₇은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₃₆와 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 4-6원성의 고리를 형성하며;

s 및 t는 0 - 4의 정수이고; 및

고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께 하나 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-6원성의 고리를 형성할 수 있으며;

임의의 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 F로 치환되며;

단, 하기 화합물은 제외된다:

9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,

10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,

11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

9-옥소-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,

7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

에틸 2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,

에틸 2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,

에틸 2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,

에틸 2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,

2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 10-에틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

메틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

프로필 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

이소프로필 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르브알데하이드,

10-에틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르브알데하이드,

16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복시산,

2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세트산,

에틸 16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복실레이트,

에틸 2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세테이트,

에틸 10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,

2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

2-{12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,

에틸 2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,

에틸 2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,

에틸 2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트, 또는

에틸 2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트.

본원에 따라 정의되는 식 (I)의 화합물은 S100A9와, RAGE, TLR4 및 EMMPRIN 등의 상호작용 파트너 간의 상호작용의 저해제로서 유용하다. 즉, 다른 측면은, S100A9과 이의 상호작용 파트너 간의 상호작용 저해제로서 사용하기 위한, 그리고 S100A9의 기능과 관련된 장애, 예컨대 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면은, 치료법 (therapy)에, 예를 들어, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며,

단, 하기 화합물은 제외된다:

2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산, 또는

2-{12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산.

다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 단, 하기 화합물은 제외된다:

본 발명의 약학적 조성물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용가능하다.

다른 측면은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 단, 하기 화합물은 제외된다:

다른 측면은, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 예를 들어, 염증성 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

다른 측면은, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 암으로부터 선택되는 장애, 예를 들어 자가면역 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산, 또는

12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산.

또 다른 측면은, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

또 다른 측면은, 신경퇴행성 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면은, 암의 치료 용도로 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

다른 측면은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 상기 장애의 치료용 약제 제조에 있어, 예를 들어, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 본원에 정의된 식 (I)의 화합물 또는 상기한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면은 본원에 따라 정의되는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 소분자 S100A9 결합제를 이용하여 바이오틴화된 인간 S100A9과 인간 RAGE-Fc 간의 상호작용을 저해하는 분석법을 개략적으로 도시한 것이다.

본원에 사용되는 용어들에 대한 일부 정의들이 아래에 제공된다. 그 리스트는 전체가 아니며, 본원에 사용되는 임의의 용어와 표현은 달리 언급되거나 또는 문맥상 명확하지 않은 한, 통상적인 의미로서 이해되어야 함에 유념한다. 따라서, 예를 들어, 용어 알킬은, 단독으로 또는 라디칼의 일부로서, 일반식 C_nH_2n+1의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다.

용어 C1-C6 알킬은 탄소 원자를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 가지는 임의의 알킬기이다.

용어 C1-C4 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다.

용어 C1-C3 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.

용어 사이클로알킬은 일반식 C_nH_2n-1의 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다.

용어 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 지칭한다.

용어 페닐은 식

의 C₆H₅ 라디칼, 즉 6원성 아릴을 지칭한다.

용어 벤질은 식

의 라디칼을 지칭한다.

용어 헤테로사이클 (본원에서 "헤테로사이클릭 고리"와 동의어로 사용됨)은 고리에 하나 이상의 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화된, 방향족 또는 비-방향족의 사이클릭 모이어티를 지칭한다.

용어 카보사이클 (본원에서 "카보사이클릭 고리"와 동의어로 사용됨)은 고리가 오직 탄소 원자로만 구성된 포화 또는 불포화된, 방향족 또는 비-방향족의 사이클릭 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 사이클로알킬은 포화 카보사이클이고, 사이클로알케닐은 불포화된 카보사이클이며, 벤젠은 방향족 카보사이클이다.

용어 헤테로아릴은 방향족인 헤테로사이클릴을 지칭한다.

용어 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 지창하며, 바람직하게는 F, Cl 및 Br을 지칭한다.

용어 하이드록시 (OH)는 식

의 라디칼을 지칭한다.

용어 알콕시는 R이 알킬인 식 RO의 라디칼을 지칭한다.

용어 RO는 식

의 라디칼을 지칭한다.

용어 시아노 또는 CN은 식

의 라디칼을 지칭한다.

용어 테트라졸릴은 식

의 라디칼 및 이의 임의의 호변이성질체를 지칭하며, 특히 식

의 라디칼 및 임의의 이의 호변이성질체를 지칭한다.

RC(O) 타입의 용어는 식

의 라디칼을 지칭한다.

RS 타입의 용어는 식

의 라디칼을 지칭한다.

RS(O)₂ 타입의 용어는 식

의 라디탈을 지칭한다.

ROC(O) 타입의 용어는 식

의 라디칼을 지칭한다.

RR'N (또는 NRR') 타입의 용어는 식

의 라디칼을 지칭한다.

a가 최소 값 i 및 최대값 ii를 가진 정수인 R(CH₂)_a 타입의 용어는

타입의 라디칼을 지칭하며, 식에서 a는 i - ii의 정수이고, i가 0일 경우 라디칼은

이다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는, 이후에 기술된 현상 또는 상황이 반드시 발생하여야 하는 것은 아니지만 발생할 수 있으며, 기술 내용이 현상 또는 상황이 발생되는 경우와 그렇지 않은 경우를 포괄하는 의미이다.

"약제학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로도 그렇지 않게도 부적합하지 않은, 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 수의학적인 용도 뿐만 아니라 약제학적인 용도로도 허용가능한 것을 포함한다.

화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이라는 용어는, 본원에 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용가능하며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가진, 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토익산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산과 형성된, 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되었을 때 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기로는, 예를 들어 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민을 포함한다. 허용가능한 무기 염기로는, 예를 들어 암모니아, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨를 포함한다.

키랄 탄소가 화학 구조에 존재할 경우, 달리 언급되지 않은 한, 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체가 구조에 포함되는 것으로 의도된다. Cahn-Ingold-Prelog RS 표시 체계를 이용하여, 임의의 비대칭적인 탄소 원자가 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있으며, 화합물은 이의 입체이성질체들의 혼합물로서, 예를 들어 라세믹 혼합물로서 또는 오직 한가지 타입의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

본 발명의 일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 임의의 이러한 호변이성질체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

또한, 본원에 정의된 식 (I)의 화합물에서, 임의의 수소 원자는 중수소 (²H)로 치환될 수 있으며, 대응되는 번호의 수소를 대신하여 하나 이상의 중수소를 포함하는 임의의 이러한 중수소화된 식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

"치료학적인 유효량"은, 질환 상태를 치료하기 위해 개체에 투여되었을 때, 질환 상태의 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적인 유효량"은 화합물, 치료 중인 질환 상태, 치료받는 질환의 중증도, 개체의 연령과 상대적인 건강 상태, 투여 경로와 형태, 주치의 또는 수의학적 실무자의 의학적 판단 등에 따라 달라질 것이다.

본원에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임상적인 성과 등의 유익하거나 바람직한 결과를 달성하기 위한 접근법이다. 유익하거나 또는 바람직한 임상 결과로는, 비제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출불가하던 간에, 한가지 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 전파 예방, 질환의 진행 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 (부분적 또는 완전한) 관해를 포함할 수 있다. 또한, 이 용어는 비-치료시 예상되는 생존율과 비교해 생존 연장을 의미할 수 있다.

용어 포유류는 인간 또는 임의의 포유류 동물, 예를 들어, 영장류, 농장 동물, 애완 동물 또는 실험실 동물을 지칭한다. 이러한 동물의 예로는 원숭이, 소, 양, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 마우스, 랫 등이 있다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.

용어 암은 비정상적이고 제어되지 않은 세포 분열에 의해 유발되는 임의의 악성 증식 또는 종양을 지칭하며; 이는 신체의 다른 부위로 림프계 또는 혈류를 통해 퍼질 수 있으며, 고형 종양과 혈액성 종양 모두를 포함한다. 암의 예로는 부신피질암, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 충수암, 소아기 소뇌 성상세포종, 소아기 뇌성상세포종, 기저 세포 암종, 담관계암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 골관절암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌암, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 뇌성상세포종/악성신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 시각로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 대장암, 결장직장 암, 피부 T 세포 림프종, 림프성 신생물, 균상 식육종, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식세포종, 고환외 생식세포종, 안구암, 망막모세포종, 담낭암, 위암 (gastric cancer, stomach cancer), 위장 유암종 종양, 위장 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST), 생식세포종, 난소 생식세포종, 임신성 융모상피성 종양 신경교종, 두경부암, 간세포성 (간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암 (hypo pharyngeal cancer), 눈암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 모상세포 백혈병, 입술 및 구강 암, 폐암, 비-소 세포성 폐암, 소 세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증, 안내 (눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성중피종, 전이성 편평 목 암 (metastatic squamous neck cancer), 혀암, 다발성 내분비 종양증 증후군, 골수이형성 증후군, 골수형성이상성/골수증식성 질환, 비인두 암, 신경모세포종, 입암 (oral cancer), 구강암, 구인두암, 난소암, 난소 상피암, 난소 저 악성 잠재 종양 (ovarian low malignant potential tumor), 췌장암, 섬세포 췌장암, 코곁굴 및 비강 암, 부갑상선 암, 음경암, 갈색세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물/다발성 골수종, 가슴막폐 모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 침샘암, 종양의 유잉 육종 계열, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암 (비-흑색종), 피부암 (흑색종), 소장암, 편평 세포암, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관 및 기타 비뇨 장기의 이행 세포암, 임신성 융모상피성 종양, 요도암, 질암, 외음부암 및 윌름 종양 등이 있다.

용어 자가면역 장애 (또는 자가면역 질환)는 체내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 부적절한 면역 반응으로 기인한 임의 장애 (자가면역)를 지칭한다. 이러한 반응은 특정 장기로 한정될 수 있거나, 또는 다른 부위의 특정 조직에 나타날 수 있다. 자가면역 장애의 예로는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨 질환, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 근위축성 측삭 경화증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 항신테타제 증후군, 아토피성 알레르기, 아토피성 피부염, 자가면역성 재생불량성 빈혈, 자가면역성 심근증, 자가면역성 장병증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 자가면역성 림프증식성 증후군, 자가면역성 말초 신경병증, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 다분비성 증후군, 자가면역성 프로게스테론 피부염, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 두드러기, 자가면역성 포도막염, 발로 질환/발로 동심성 경화증, 베체트병, 베르거병, 비커스태프 뇌염, Blau 증후군, 수포성 유사천포창, 캐슬만씨 질환, 셀리악병, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 만성 재발성 다발성 골수염, 만성 폐색성 폐 질환, 척-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창, 코간 증후군, 한랭응집소증, 보체 성분 2 결핍증, 접촉성 피부염, 두부 동맥염, CREST 증후군, 크론질환 (2가지 타입의 특발성 염증성 장 질환 "IBD" 중 하나), 쿠싱 증후군, 피부 백혈구파괴성 혈관염, 데고씨 병, 델컴병, 포진성 피부염, 피부근염, 진성 당뇨병 1형, 미만성 피부 전신성 경화증, 드레슬러 증후군, 약물-유발성 루푸스, 원판상 홍반성 낭창, 습진, 자궁내막증, 부착부위염-관련 관절염, 호산성 근막염, 호산성 위장염, 후천성 수포성 표피박리증, 결절성 홍반, 태아성 적아세포증, 원발성 혼합 한랭 글로불린혈증, 에반스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 섬유성 폐포염 (또는 특발성 폐 섬유증), 위염, 위장 유천포창, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 그레이브스 질환, 귈랑 바레 증후군 (GBS), 하시모토 뇌병증, 하시모토 갑상선염, 헤노호-쉔라인 자반증, 임신성 포진증 (aka 임신성 유천포창), 화농성 한선염, 휴즈-스토빈 증후군, 저감마글로불린혈증, 특발성 염증성 탈수초 질환, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, IgA 신장병증, 포함체 근육염, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 간질성 방광염, 소아 특발성 관절염 (aka 소아 류마티스 관절염), 가와사키 질환, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평태선, 경화태선, 선상 IgA 질환 (LAD), 루포이드 간염 (aka 자가면역 간염), 홍반성 낭창, 마지드 증후군, 메니에르병, 현미경적 다발성 혈관염, 혼성 결합 조직 질환, 반상경피증, 뮈샤-하버만 질환 (aka 급성 두창상 태선양 비강진), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경 척수염 (또한, 데빅병), 신경근긴장증, 안반흔성 유천포창, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 오르드의 갑상선염, 재발성 류마티즘, PANDAS (스트렙토코커스 관련 소아 자가면역 신경정신성 장애), 부종양성 소뇌 변성, 발작성 야간혈색소 요증 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 파르소니지-터너 증후군, 평면부염 (pars planitis), 심상성 천포창, 악성 빈혈, 정맥주위 뇌척수염, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 진행형 염증성 신경병증, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 진성 적혈구계 무형성증, 라스무센 뇌염, 레이노 현상, 재발성 다발연골염, 라이터 증후군, 하지불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 유육종증, 정신분열증, 슈미트 증후군, APS의 다른 형태, 슈니츨러 증후군, 공막염, 경피증, 혈청병, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 강직 인간 증후군, 아급성 세균성 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 스위트 증후군, 교감성 안염, 전신 홍반성 루푸스, 타카야스 동맥염, 측두동맥염 ("자이언트 세포 동맥염"이라고도 함), 혈소판 감소증, 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염 (2가지 특발성 염증성 장 질환 "IBD"의 하나), 혼합형 결합 조직 질환과는 별개의 미분화된 결합 조직 질환, 미분화된 척추관절병증, 두드러기 혈관염, 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증 등이 있다.

용어 염증성 장애 (또는 염증성 질환)는 염증으로 인한, 전형적으로 백혈구 침윤에 의해 유발되는 병리학적 상태를 지칭한다. 염증성 장애는 급성 또는 만성일 수 있다. 염증성 장애의 예로는 염증성 피부 질환, 비제한적인 예로, 건선 및 아토피성 피부염, 전신성 경피증 및 경화증, 염증성 장 질환 (IBD)으로 인한 반응 (예, 크론 질환 및 궤양성 대장염), 수술 조직의 재관류 손상 등의 허혈성 재관류 장애, 허혈성 심근 병태, 예를 들어 심근경색, 심정지, 심장 수술 이후의 재관류 및 경피 경관 관상 혈관성형술 이후의 협착증, 뇌졸증 및 복부 대동맥류, 뇌졸증으로 인한 뇌부종, 두부 외상, 저혈량 쇼크, 질식, 성인의 호흡 곤란 증후군, 급성-폐 손상, 베체트병, 피부근염; 다발성 근염; 다발성 경화증 (MS); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염, 골관절염, 낭창성 신염, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 (RA), 쇼그렌 증후군, 혈관염, 백혈구 누출 관련 질환 (diseases involving leukocyte diapedesis), 중추 신경계 (CNS) 염증성 장애, 패혈증 또는 외상으로 인한 이차적인 다발성 장기 손상 증후군, 알코올성 간염, 세균성 폐렴, 항원-항체 복합체 매개 질환, 예를 들어, 사구체신염, 패혈증, 유육종증, 조직 또는 장기 이식에 대한 면역병리학적 반응, 폐의 염증, 예를 들어 흉막염, 폐포염, 혈관염, 폐렴, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세기관지염, 과민성 폐렴, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 낭포성 섬유증 등이 있다.

용어 신경퇴행성 장애 (또는 신경퇴행성 질환)는 뇌, 척추 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 뉴론의 구조 또는 기능의 점진적인 상실과 관련있는 장애를 지칭한다. 신경퇴행성 장애의 예로는, 미토콘드리아성 뇌척수병증 및 장 운동장애 증후군, 운동실조 증후군, 예로, 프리드리히의 운동실조 및 척수소뇌성 운동실조 (SCA), 척추 손상, 가족성 및 산재성 근위축성 측삭 경화증 (각각 FALS 및 ALS), 가족성 및 산재성 파킨슨 질환, 가족성 및 산재성 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 올리브다리소뇌 위축증, 다계통 위축증, 진행성 핵상안근 마비, 미만성 루이소체 질환 및 시뉴클레인병증 (synucleinopathies), 다운 증후군, 코르티코덴테이토니그랄 변성 (corticodentatonigral degeneration), 진행성 가족성 근간대성 간질, 선조흑색질 변성 (strionigral degeneration), 염좌근긴장이상 (torsion dystonia), 가족성 진전증 (familial tremor), 질 드 라 투렛 증후군 (Gilles de la Tourette syndrome) 및 할러포르덴-스파츠 질환 (Hallervorden-Spatz disease) 등이 있다.

용어 "부형제"는 의약품의 투여를 돕기 위해 약학 분야의 당업자에게 공지된 것과 같은 약제학적으로 허용가능한 화학제를 지칭한다. 이는 약학적 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로 또는 다른 측면으로도 부적절하지 않은 화합물이며, 수의학적 용도 및 인간 약제학적 용도로 허용가능한 부형제를 포함한다. 부형제의 예로는 결합제, 계면활성제, 희석제, 붕해제, 항부착제 및 윤활제 등이 있다.

제1 측면에서, 본원에 정의되는 식 (I)의 화합물을 제공한다.

식 (I)의 화합물에서, 고리 A는 5-7원성의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이다.

일부 구현예에서, 고리 A는 5- 또는 6원성이다. 일부 다른 구현예에서, 고리 A는 6- 또는 7원성이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 6원성이다. 일부 다른 구현예에서, 고리 A는 5원성이다. 또 다른 구현예에서, 고리 A는 7원성이다.

고리 A는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 일부 구현예에서, 고리 A가 방향족일 경우, 고리 A는 6원성이다. 일부 구현예에서, 고리 A가 방향족일 경우, 이 고리는 벤젠이다.

고리 A는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 일부 구현예에서, 고리 A는 카보사이클릭이다. 일부 다른 구현예에서, 고리 A는 헤테로사이클릭이다.

일부 구현예에서, 고리 A가 비-방향족일 경우, 고리는 모노-불포화되며, 예를 들어 하기 식의 고리이다:

또는

일부 다른 구현예에서, 고리 A가 비-방향족일 경우, 이 고리는 2중 불포화된다.

일부 구현예에서, 고리 A는 5-7원성의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클, 또는 5-7원성의 비-방향족 헤테로사이클이다.

일부 구현예에서, 고리 A는 5-7원성의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클이거나, 또는 6원성의 비-방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 고리에 이종원자 1개를 포함하는 6원성의 비-방향족 헤테로사이클이다.

고리 A가 헤테로사이클일 경우, 헤테로사이클은 고리에 이종원자를 하나 이상 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 고리 A가 헤테로사이클, 예를 들어 6원성의 비-방향족 헤테로사이클일 경우, 헤테로사이클은 고리에 산소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 6원성의 비-방향족 헤테로사이클일 경우, 고리 A는 고리에 이종원자 1개를 포함한다. 이에 대한 일부 구현예에서, 이종원자는 산소이다.

일부 구현예에서, 고리 A는 하기 기들로부터 선택된다:

및

상기 식에서, R₃ 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 보다 구체적으로는 식 (Ia)로 표시된다.

상기 식에서, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 다른 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 보다 구체적으로는 식 (Ib)로 표시된다.

상기 식에서, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, w는 1-3의 정수이고, 예를 들어 1-2의 정수이고, 특히 w는 2이다.

본원에 정의된 식 (I)의 화합물에서, 모이어티 Q는 직접 결합, CH₂, CH(OH) 또는 NH이다. 일부 구현예에서, Q는 CH₂, NH 또는 CHOH이고, 예를 들어 Q는 CH₂ 또는 CHOH이다.

일부 구현예에서, Q는 직접 결합, CH₂ 또는 CH(OH)이다. 일부 다른 구현예에서, Q는 직접 결합 또는 CH₂이며, 즉 화합물은 식 (Ic)로 표시될 수 있다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂ 및 각각의 R₃는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, x는 0 또는 1이다.

일부 특정 구현예에서, Q는 직접 결합이며, 즉, 식 (Ic)에서 x는 0이다. 일부 다른 구현예에서, Q는 CH₂이며, 즉 식 (Ic)에서 x는 1이다.

모이어티 R₁은 R₄C(O), 시아노 또는 테트라졸릴이다. 일부 구현예에서, R₁은 R₄C(O) 또는 테트라졸릴이다. 일부 다른 구현예에서, R₁은 R₄C(O) 또는 시아노이다. 일부 특정 구현예에서, R₁은 R₄C(O)이며, 즉 화합물은 식 (Id)로 표시될 수 있다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, R₄ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

모이어티 R₄C(O)에서, R₄는 H, R₅O 또는 NHR₆이다. 일부 구현예에서, R₄는 R₅O 또는 NHR₆이다. 일부 특정 구현예에서, R₄는 R₅O이며, 즉, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)로 표시된다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, R₅ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Ie)의 화합물에서, 모이어티 R₅는 H 또는 C1-C6 알킬이다. R₅가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 보다 상세하게는 C1-C5 알킬 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R₅가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 보다 상세하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이며, 예를 들어, R₅는 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 또는 R₅는 에틸이다.

일부 구현예에서, R₅는 H 또는 C1-C4 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 H, 메틸 또는 에틸이거나; 또는 H 또는 에틸이다.

일부 구현예에서, R₅는 C1-C6 알킬이다. 일부 다른 구현예에서, R₅는 H이며, 즉 식 (I)의 화합물은 보다 구체적으로 식 (If)로 표시된다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 구현예에서, R₄는 NHR₆이며, 즉 화합물은 식 (Ig)로 표시될 수 있다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, R₆ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Ig)의 화합물에서, 모이어티 R₆는 H, 시아노, C1-C6 알킬 또는 R₇S(O)₂이다. 일부 구현예에서, R₆는 H, 시아노 또는 R₇S(O)₂이다. 일부 구현예에서, R₆는 시아노 또는 R₇S(O)₂이다. 일부 구현예에서, R₆는 H 또는 R₇S(O)₂이다. 또 다른 구현예에서, R₆은 R₇S(O)₂이며, 즉 화합물은 식 (Ih)로 표시될 수 있다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, R₇ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Ih)의 화합물에서, R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R₈(CH₂)_y 또는 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, R₇은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 예를 들어 R₇은 C1-C6 알킬이다. 일부 다른 구현예에서, R₇은 선택적으로 치환된 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고, 예를 들어 R₇은 R₈(CH₂)_y이다.

R₇이 C1-C6 알킬일 경우, 이는 보다 구체적으로 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터, 예를 들어 메틸 또는 에틸로부터 선택될 수 있다.

R₇이 C3-C6 사이클로알킬일 경우, 이는 보다 구체적으로 C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 사이클로프로필일 수 있다.

R₇이 선택적으로 치환된 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴일 경우, 아릴 또는 헤테로아릴은, 예를 들어, 페닐이거나, 또는 고리에 이종원자 1, 2, 3 또는 4개를 포함하는, 예를 들어 고리에 이종원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5 또는 6원성 헤테로아릴일 수 있으며, 임의의 치환기는 예를 들어 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, 임의의 치환기는 메틸이다. 예를 들어, R₇이 선택적으로 치환된 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴일 경우, R₇은 선택적으로 치환된 페닐 또는 이속사졸릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 또는 이속사졸-4-일일 수 있다. 일부 특정 구현예에서, R₇이 선택적으로 치환된 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴일 경우, R₇은 페닐 또는 3,5-다이메틸옥사졸-4-일이며, 예를 들어 R₇은 페닐이다.

모이어티 R₈(CH₂)_y에서, y는 1-4의 정수이다. 일부 구현예에서, y는 1-3의 정수이고, 예를 들어, y는 2 또는 3이다. 일부 다른 구현예에서, y는 2-4의 정수이고, 예를 들어, y는 3이다.

모이어티 R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이다. 일부 구현예에서, R₈은 R₉O 또는 R₁₀R₁₁N이다. 일부 특정 구현예에서, R₈은 R₉O이다. 일부 다른 특정 구현예에서, R₈은 R₁₀R₁₁N이다. 따라서, 일부 구현예에서, R₇은 R₉O(CH₂)_y이며, 이때 y는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 예를 들어 y는 2 또는 3이다. 일부 다른 구현예에서, R₇은 R₁₀R₁₁N(CH₂)_y이며, 이때 y는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 예를 들어 y는 2 또는 3, 특히 3이다. 또 다른 구현예에서, R₇은 R₁₂OC(O)(CH₂)_y이고, 이때 y는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 예를 들어, y는 2 또는 3, 특히 2이다.

모이어티 R₉O에서, R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬 또는 H 또는 C1-C3 알킬, 특히 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₉은 H이다. 일부 다른 구현예에서, R₉은 본원에 정의된 바와 같이 정의되지만, H는 아니다.

모이어티 R₁₀R₁₁N에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성한다.

일부 구현예에서, R₁₀과 R₁₁이 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 경우, 이는 보다 구체적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 R₁₀ 및 R₁₁은 둘다 에틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R₁₀과 R₁₁이 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 경우, 이는 보다 구체적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 또는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R₈이 R₁₀R₁₁N일 경우, R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성한다.

일부 구현예에서, R₁₀과 R₁₁이 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 보다 구체적으로 5-6원성 고리이거나 또는 6원성 고리이다. 이 고리는 선택적으로 하나 이상의 추가의 이종원자, 예를 들어, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 이종원자, 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 이종원자를 포함한다. 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며 헤테로방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 고리는 비-방향족이고, 예를 들어 비-방향족의 포화된 형태이며, 예를 들어, 고리는 모르폴리노이다.

모이어티 R₁₂OC(O)에서, R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R₁₂은 H 또는 C1-C4 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C3 알킬, 특히 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₁₂은 본원에 정의된 바와 같이 정의되지만, H는 아니다.

일부 구현예에서, R₇이 R₈(CH₂)_y일 경우, R₈은 하이드록시, 메톡시, 다이에틸아미노, 모르폴리노 및 메톡시카르보닐로부터 선택되는 모이어티이다.

식 (I)의 화합물에서, 모이어티 R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, R₁₅O(CH₂)_e, R₁₆S(CH₂)_f, R₁₇C(O)(CH₂)_g,

또는 R₁₉O(CH₂)_i에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.

R₂가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 예를 들어 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 메틸일 수 있다. 전술한 바와 같이, 식 (I)의 화합물에서 임의의 알킬 기는 1개 이상의 F로 치환될 수 있다. 즉, 일부 구현예에서, R₂가 C1-C6 알킬일 경우, R₂는 보다 구체적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

R₂가 C2-C6 알케닐일 경우, 알케닐은 예를 들어 C2-C4 알케닐로부터 또는 C2-C3 알케닐로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, R₂는 프로프-1-en-2-일일 수 있다.

R₂가 C3-C6 사이클로알킬일 경우, 사이클로알킬은 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬일 수 있으며, 예를 들어 사이클로프로필일 수 있다.

R₂가 할로겐일 경우, 할로겐은 예를 들어 Cl, Br 또는 I일 수 있다.

일부 구현예에서, R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 할로겐이고, 예를 들어 R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, 또는 R₂는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, 또는 R₂는 H 또는 C1-C6 알킬이다.

일부 구현예에서, R₂는 H, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, 또는

이다.

일부 구현예에서, R₂는 H 또는 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d이다. 일부 다른 구현예에서, R₂은 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d또는

이다.

일부 다른 구현예에서, R₂는 H 또는

이다.

일부 구현예에서, R₂는 H이며, 즉 화합물은 식 (Ij)로 표시될 수 있다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 구현예에서, R₂은 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d이며; 즉 화합물은 식 (Ik)로 표시될 수 있다:

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, R₁₃, R₁₄, d 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Ik)의 화합물에서,d는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3 또는 0-2의 정수이며; 예를 들어 d는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, d는 0이다. 일부 다른 구현예에서, d는 1이다.

모이어티 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d에서,R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고, R₁₄은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R₁₃과 R₁₄은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

식 (Ik)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고, R₁₄은 H 또는 C1-C6 알킬이다.

일부 구현예에서, R₁₃이 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질일 경우; R₁₃은 보다 구체적으로 C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고; 예를 들어, R₁₃은 C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, 또는 R₂₃R₂₄N(CH₂)_k이거나, 또는 R₁₃은 C1-C6 알킬이다. R₁₃이 C1-C6 알킬일 경우, 이는 예를 들어 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬일 수 있으며, 예를 들어 메틸일 수 있다.

R₁₃이 R₂₀C(O)일 경우, 모이어티 R₂₀는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₂₀는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어, H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₂₀는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬, 특히 메틸이다.

R₁₃이 R₂₁S(O)₂일 경우, 모이어티 R₂₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₂₁은 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₂₁은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이고, 특히 메틸이다.

R₁₃이 R₂₂O(CH₂)_j일 경우, j는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3의 정수 또는 0-2의 정수이며; R₂₂는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₂₂는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₂₂는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬이고, 특히 메틸이다.

R₁₃이 R₂₃R₂₄N(CH₂)_k일 경우, k는 0-4의 정수이고, 예를 들어 1-4 또는 1-3의 정수이고, 예를 들어 k는 2이고; R₂₃ 및 R₂₄는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₂₃와 R₂₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R₂₃ 및 R₂₄는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₂₃와 R₂₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R₂₃와 R₂₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성한다.

R₂₃ 및 R₂₄ 중 하나가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 예를 들어 C1-C4 알킬로부터, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있다.

R₂₃와 R₂₄가 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 예를 들어 5-6원성이거나 또는 5원성일 수 있다. 임의의 상기한 고리는 특히 비-방향족의 포화된 형태일 수 있으며, 선택적으로 추가의 이종원자를 하나 이상 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 고리는 추가의 이종원자를 포함하지 않으며, 예를 들어, 고리는 추가의 이종원자를 포함하지 않는 4-6원성 포화 고리, 예를 들어, 피롤리디닐이다.

일부 구현예에서, R₁₄이 H 또는 C1-C6 알킬일 경우, R₁₄은 보다 구체적으로는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어, H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₁₄은 H이다. 일부 구현예에서, R₁₄은 본원에 정의된 바와 같이 정의되지만 H는 아니며, 예를 들어, R₁₄은 메틸이다.

식 (Ik)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R₁₃과 R₁₄은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리, 예를 들어 5 또는 6원성 고리를 형성하며, 이 고리는 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

모이어티 R₂₅C(O)에서, R₂₅는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₂₅는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이며, 특히 메틸이다.

모이어티 R₂₆OC(O)에서, R₂₆는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₂₆는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C5 알킬이거나, 또는 C1-C4 알킬이며, 예를 들어 tert-부틸이다.

모이어티 R₂₇O(CH₂)_m에서, m은 0-4의 정수이고, 예를 들어 1-4, 또는 1-3의 정수이며, 예를 들어 m은 2이고; R₂₇은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이고, 예를 들어 H이다. 일부 구현예에서, R₂₇은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이며, 특히 메틸이다.

R₁₃과 R₁₄이 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 예를 들어 비-방향족일 수 있으며, 예를 들어, 이 고리는 포화된 고리일 수 있다. 고리는 선택적으로 하나 이상의 추가의 이종원자, 예를 들어, N 및 O로부터 선택되는 추가의 이종원자 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, R₁₃과 R₁₄이 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 선택적으로 추가의 이종원자를 전혀 포함하지 않거나 또는 최대 1개 포함하며, 이종원자는 N 및 O로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R₁₃과 R₁₄이 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-6원성 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라진-1-일로부터 선택된다.

일부 특정 구현예에서, R₁₃과 R₁₄이 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 고리에 추가의 질소를 포함하는 4-6원성의 고리를 형성하는 경우, 추가의 질소는 C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 고리는, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 선택되는 치환기로 4번 위치 (즉, 추가의 고리 질소)에서 선택적으로 치환된, 피페라지닐이다.

일부 구현예에서, R₂는

의 기이고,

즉, 식 (I)의 화합물은 보다 구체적으로는 식 (Im)으로 표시된다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, Q, h, 고리 B 및 R₁₈은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Im)의 화합물에서, h는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3, 또는 0-2의 정수이고, 예컨대 h는 0 또는 1이다.

식 (Im)의 화합물에서, 고리 B는 4-6원성의 포화 또는 불포화된, 예를 들어 포화되거나 또는 모노-불포화된 것이다. 일부 구현예에서, 고리 B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 테트라하이드로피리디닐로부터, 예를 들어, 아제티디닐, 피페리디닐 및 테트라하이드로피리디닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 B는 4원성이며, 예를 들어 고리 B는 아제티디닐이다. 일부 다른 구현예에서, 고리 B는 6원성이며, 예를 들어 고리 B는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리디닐이다.

식 (Im)의 화합물에서, 모이어티 R₁₈은 H, C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이다. 일부 구현예에서, R₁₈은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이고, 예로 H이다. 일부 다른 구현예에서, R₁₈은 C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이고, 예를 들어 R₁₈은 R₂₉OC(O)(CH₂)_n 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이거나, 또는 R₁₈은 R₂₉OC(O)(CH₂)_n이다.

모이어티 R₂₉OC(O)(CH₂)_n에서, n은 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3, 또는 0-2의 정수이고; 예를 들어 n은 0 또는 1이며, 특히 n은 0이고; R₂₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R₂₉은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C5 알킬이거나, 또는 C1-C4 알킬이고; 예를 들어 R₂₉은 tert-부틸이다.

모이어티 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p에서, p는 0-4의 정수이고, 예컨대 0-3, 또는 0-2의 정수이고; 예컨대 p는 0 또는 1이며, 특히 p는 0이고; R₉₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₃₀는 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₃₀는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 메틸이다.

일부 구현예에서, R₂는 R₁₅O(CH₂)_e이다. 모이어티 R₁₅O(CH₂)_e에서, e는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3의 정수이거나 또는 1-3의 정수이며, 예를 들어, e는 1 또는 2이거나; 또는 e는 1이고; R₁₅은 H, C1-C6 알킬 또는 R₂₈C(O)이다. 일부 구현예에서, R₁₅은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이고, 특히 H이다. 일부 다른 구현예에서, R₁₅은 H 또는 R₂₈C(O)이다. 일부 구현예에서, R₁₅은 R₂₈C(O)이다.

R₂₈C(O)에서, 모이어티 R₂₈은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₂₈은 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₂₈은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 메틸이다.

일부 구현예에서, R₂는 R₁₆S(CH₂)_f이다. 모이어티 R₁₆S(CH₂)_f에서, f는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3의 정수, 또는 0-2의 정수이고; 예를 들어 f는 0 또는 1이며, 특히 f는 0이고; R₁₆은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R₁₆은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₁₆은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 메틸이다.

일부 구현예에서, R₂는 R₁₇C(O)(CH₂)_g이다. 모이어티 R₁₇C(O)(CH₂)_g에서, g는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3의 정수, 또는 0-2의 정수이고; 예를 들어, g는 0 또는 1이며, 특히 g는 0이고; R₁₇은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R₁₇은 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₁₇은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 메틸이다.

일부 구현예에서, R₂는 R₁₉O(CH₂)_i로 선택적으로 치환된 페닐이며, 예를 들어, 모이어티 R₁₉O(CH₂)_i 하나로 치환된 페닐이며, 모이어티는 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 하나이고, 예를 들어, 오르토 또는 파라 위치이며, 특히 페닐 고리에서 파라 위치이다. 모이어티 R₁₉O(CH₂)_i에서, i는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3의 정수, 또는 0-2의 정수이고; 예를 들어 i는 0 또는 1이며, 특히 i는 0이고; R₁₉은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R₁₉은 H 또는 C1- C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어, H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₁₆은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬이거나, 또는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 메틸이다.

일부 구현예에서, R₂가 R₁₉O(CH₂)로 선택적으로 치환된 페닐일 경우, R₂는 2-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐이다.

식 (I)의 화합물에서, R'₁과 R'₂는 함께 결합을 형성하거나; 또는 R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이다.

일부 구현예에서, R'₁과 R'₂는 함께 결합을 형성하며, 즉 식 (I)의 화합물은 식 (In)으로 표시될 수 있다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, 각각의 R₃, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (In)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₅O 또는 R₆NH이다.

식 (In)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₅O 또는 R₆NH이고, R₂는 H 또는 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d이다.

식 (In)의 화합물에 대한 일부 다른 특정 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, 고리 A는 5 또는 6원성 카보사이클이고, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₅O 또는 R₆NH이다.

식 (In)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, 고리 A는 6원성 카보사이클이고, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₅O 또는 R₆NH이고, R₂는 H 또는 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d이다.

식 (In)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, 고리 A는 6원성 카보사이클이고, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₅O이고, R₂는 H 또는 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d이다.

식 (In)의 화합물에 대한 또 다른 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, 고리 A는 6원성 카보사이클이고, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₅O이고, R₂는 H이다

식 (In)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, 고리 A는 6원성 카보사이클이고, Q는 직접 결합이고, R₁은 R₄CO이고, R₄는 R₆NH이고, R₂는 H이다.

일부 다른 구현예에서, R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q, 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이며, 즉, 식 (I)의 화합물은 식 (Io)로 표시될 수 있다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₁, R₂, R'₁, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Io)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 고리 A는 벤젠이고, R₂는 H이다.

식 (Io)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R'₁은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q이고; 예를 들어, R'₁은 H, C1-C6 알킬, 비-방향족 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q 또는 페닐-(CH₂)_q이다. 일부 구현예에서, R'₁은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬-(CH₂)_q이고, 예를 들어, R'₁은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R'₁은 H이다.

R'₁이 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 보다 구체적으로 C1-C5 알킬 또는 C1-C4 알킬일 수 있으며, 예를 들어 메틸 또는 이소부틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R'₁이 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, R'₁은 H, 메틸 및 이소부틸로부터, 특히 H 및 메틸로부터 선택된다.

모이어티 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q에서, q는 0-4의 정수이고, 예컨대 q는 1-4의 정수 또는 1-3의 정수이고, 예를 들어 q는 1 또는 2이며, 예로 q는 1이고; 카보사이클릴은 예를 들어 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 C3-C4 사이클로알킬 또는 페닐, 예를 들어 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, q는 1-3의 정수이고, 카보사이클릴은 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이며, 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 C3-C4 사이클로알킬 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, q는 1이고, 카보사이클릴은 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이며, 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 C3-C4 사이클로알킬 또는 페닐이며, 예로 사이클로프로필 또는 페닐이다.

일부 구현예에서, R'₁은 R₃₁O(CH₂)_r이다. 모이어티 R₃₁O(CH₂)_r에서, r은 0-4의 정수이고, 예를 들어 1-4의 정수이거나 또는 r은 1-3의 정수이며, 예로 r은 1 또는 2이고, 예를 들어 r은 1이며; R₃₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₃₁은 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₃₁은 H이다. 일부 구현예에서, 모이어티 R₃₁O(CH₂)_r은 식 HO(CH₂)_r의 모이어티이며, 이때 r은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Io)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R'₁은 H, 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 벤질 및 하이드록시메틸로부터 선택된다.

식 (I)의 화합물에서, 고리 A에 결합된 모이어티 R₃의 갯수를 나타내는 b는 0-4의 정수이다. 일부 구현예에서, b는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 다른 구현예에서, b는 0, 1 또는 2이다. 일부 다른 구현예에서, b는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, b는 0이다. 일부 구현예에서, b는 1이다. 일부 구현예에서, b는 2이다. 일부 다른 구현예에서, b는 1-4의 정수이다. 일부 구현예에서, b는 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, b는 1 또는 2이다. 일부 다른 구현예에서, b는 2-4의 정수이고, 예를 들어 b는 2이거나 또는 b는 4이다. 일부 구현예에서, 고리 A가 벤젠일 경우, b는 0이 아니다.

식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, R₃ 하나는 메타 위치 (벤젠 고리, 즉 고리 A에서 10번 위치)이고, 즉 화합물은 식 (Ip)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, b는 1-4의 정수이고, 예를 들어 b는 1, 2 또는 3이고, 특히 b는 1 또는 2이며, 예로 b는 2이다.

식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, b는 1-4의 정수이고, R₃ 하나는 오르토 위치 (벤젠 고리, 즉 고리 A에서 9번 위치)이며, 즉, 화합물은 식 (Iq)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, b는 1-4의 정수이고, 예를 들어 b는 1, 2 또는 3이고, 특히 b는 1 또는 2이다.

식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 화합물은 식 (Ir)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, b는 2-4의 정수이고, 예를 들어 b는 2 또는 3이고, 특히 b는 2이다.

일부 다른 구현예에서, b가 4인 경우, 식 (I)의 화합물은 보다 구체적으로 식 (Is)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같으며, Z는 직접 결합, CH₂또는 이종원자, 예를 들어 O이고; u는 0-2의 정수이며, 예를 들어 u는 1이다.

이들 구현예에서, Z가 직접 결합일 경우, u는 1 또는 2이고, 예를 들어 u는 1이며; Z가 CH₂또는 O일 경우, u는 0, 1 또는 2이다. 바람직하게는, u는 1이다. 일부 구현예에서, u는 1이고, Z는 CH₂ 또는 직접 결합이고; 특히 u는 1이고, Z는 CH₂이다.

일부 다른 구현예에서, 예를 들어, 식 (I)의 화합물이 식 (Ib)의 화합물일 경우, 화합물은 보다 구체적으로 식 (It)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, u는 0-2의 정수이고, 예를 들어 u는 0 또는 1이거나, 또는 u는 1이고, b는 1-4의 정수이고, 예를 들어 b는 1, 2 또는 3이거나, 또는 b는 1 또는 2이고, 예로 b는 1이다.

식 (I)의 화합물에서, 각 모이어티 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택되고, b가 2, 3 또는 4일 경우, 고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께 하나 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3-6원성의 고리를 형성할 수 있다.

일부 구현예에서, 각각의 모이어티 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택된다.

이에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 (헤테로)방향족인, 예를 들어, 화합물이 식 (Ia)로, 특히 식 (Ip), 식 (Iq) 또는 식 (Ir)로 표시되는 일부 구현예에서, 각 모이어티 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택된다. 이에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택되거나; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, R₃₂O 및 R₃₄R₃₅N으로부터; 예를 들어, C1-C6 알킬, 할로겐, R₃₂O 및 R₃₄R₃₅N으로부터; 또는 C1-C6 알킬, 할로겐 및 R₃₂O로부터 선택되며, 특히 할로겐으로부터 선택된다. 이에 대한 일부 구현예에서, 하나 이상의 R₃는 할로겐이다.

일부 다른 구현예에서, 예를 들어, 고리 A가 비-방향족인, 예를 들어 화합물이 식 (Ib)로, 특히 식 (It)로 표시되거나 또는 화합물이 식 (Is)로 표시되는 일부 구현예에서, 각 모이어티 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐 및 R₃₂O로부터; 예를 들어 C1-C6 알킬로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 예를 들어, 식 (Is)로 표시되는 구현예에서, 모이어티 R₃가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 보다 구체적으로는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬일 수 있으며, 특히 메틸일 수 있다. 식 (Is)로 표시되는 일부 구현예에서, 각각의 R₃는 메틸이다.

일부 다른 구현예에서, 예를 들어, b가 1인 식 (It)로 표시되는 구현예에서, R₃가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 보다 구체적으로 C2-C5 알킬 또는 C3-C5 알킬이고, 예를 들어 tert-부틸이다.

일부 구현예에서, 모이어티 R₃가 C3-C6 카보사이클릴일 경우, 카보사이클릴은 보다 구체적으로 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 C3-C4 사이클로알킬 또는 페닐이며, 예를 들어, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, 예를 들어 화합물이 식 (Ia)로 표시되는 구현예에서, 임의의 R₃가 C3-C6 카보사이클릴일 경우, 카보사이클릴은 비-방향족이고, 예를 들어, 이는 전술한 사이클로알킬이다. 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 화합물이 식 (Ib)로 표시되는 구현예에서, 특히 화합물이 식 (It)로 표시되는 구현예에서, R₃가 C3-C6 카보사이클릴일 경우, 카보사이클릴은 보다 구체적으로 페닐이다.

임의의 R₃가 할로겐일 경우, 할로겐은 보다 구체적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, F 및 Cl로부터 선택될 수 있으며, 특히 Cl일 수 있다.

임의의 R₃가 R₃₂O일 경우, 모이어티 R₃₂는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이다. 일부 구현예에서, R₃₂는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R₃₂는 C1-C6 알킬이다. 일부 다른 구현예에서, R₃₂는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고, 예를 들어, R₃₂는 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이다. 일부 구현예에서, R₃₂는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고; 일부 다른 구현예에서, R₃₂는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s이며, 예를 들어 R₃₂는 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s이다. 또 다른 구현예에서, R₃₂는 H이다.

R₃₂가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 예를 들어 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 R₃₂는 메틸일 수 있다.

R₃₂가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 예를 들어 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 R₃₂는 메틸일 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 임의의 알킬은 하나 이상의 F로 치환될 수 있다. 즉, 일부 구현예에서, R₃₂는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

R₃₂가 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s일 경우, s는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3, 또는 0-2의 정수이며, 예로 s는 0 또는 1이고; C3-C6 카보사이클릴은, 예를 들어, C4-C6 카보사이클릴 또는 C5-C6 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴은 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 예를 들어 C4-C6 사이클로알킬 또는 페닐이며, 예를 들어 사이클로펜틸 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, 임의의 C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s는 C3-C6 사이클로알킬 및 벤질로부터, 예를 들어 사이클로펜틸 및 벤질로부터 선택된다.

R₃₂가 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t일 경우, t는 0-4의 정수이고, 예를 들어 1-4 또는 2-4의 정수이고, 예로 t는 2 또는 3이며, 특히 2이고; R₃₆ 및 R₃₇은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 H 및 C1-C3 알킬로부터, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₆와 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리 또는 5-6원성의 고리를 형성하며; 선택적으로 할로겐 하나 이상으로 치환된다. 일부 구현예에서, R₃₆와 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리, 예를 들어 모르폴리노를 형성한다.

임의의 R₃가 R₃₃S일 경우, R₃₃는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 특히 C1-C6 알킬이다. R₃₃가 C1-C6 알킬일 경우, 알킬은 예를 들어 C1-C4 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, R₃₃는 메틸일 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 임의의 알킬은 하나 이상의 F로 치환될 수 있다. 즉, 일부 구현예에서, R₃₃는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

임의의 R₃가 R₃₄R₃₅N일 경우, R₃₄ 및 R₃₅는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 C1-C6 알킬로부터 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₄ 및 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 4-6원성의 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R₃₄ 및 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 4-6원성의 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 이 고리는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리에 결합된 임의의 할로겐은 F이다.

일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 비-방향족일 경우, 고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께, 선택적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬, 예를 들어 하나 이상의 C1-C4 알킬 또는 하나 이상의 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 메틸로 치환된, 3-6원성의 고리를 형성할 수 있다. 3-6원성 고리는 비-방향족 또는 방향족일 수 있으며, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 R₃에 의해 형성된 고리는 비-방향족 또는 방향족의 3-6원성 카보사이클이며, 예를 들어 비-방향족의 3-6원성 카보사이클이며, 예를 들어 비-방향족의 3-5원성 카보사이클, 또는 비-방향족의 3-4원성 카보사이클이며, 예를 들어, 고리는 사이클로프로판이거나; 또는 고리는 벤젠이다. 일부 구현예에서, 고리가 비-방향족 카보사이클일 경우, 카보사이클은 사이클로알칸이다. 일부 구현예에서, 고리는 사이클로알칸이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃가 이들에 부착된 원자와 함께 3-6원성 고리를 형성하는 경우, 본 발명의 화합물은 식 (Iu)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂ 및 Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고, v는 0-3의 정수이고, 예를 들어 0-2, 예로, 0-1의 정수이며, 예를 들어, v는 0이며; w는 1-3의 정수이고, 예를 들어 w는 1 또는 2이고, 특히 w는 1이다.

일부 구현예에서, 고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃가 이들에 부착된 원자와 함께 3-6원성 고리를 형성하는 경우, 본 발명의 화합물은 식 (Iv)로 표시된다.

상기 식에서, R₁, R₂, R'₁, R'₂, Q는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, w는 1-3의 정수이고, 예를 들어, w는 1 또는 2이고, 특히 w는 2이다.

일부 구현예에서, 고리 A가 비-방향족일 때만, 예를 들어 고리 A가 벤젠이 아닐 경우에만, 고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들에 부착된 원자와 함께 벤젠 고리를 형성한다.

본 발명의 화합물은 상기 식들 중 2 이상에 의해 또는 이의 특정 특징들을 조합한 식에 의해 동시에 표시될 수 있음은 자명한 일이다. 예를 들어, 식 (Ia)의 화합물은 또한 식 (Ic)의 화합물일 수 있으며, 따라서 본원에서 식 (Iac)로 지칭될 수 있다.

상기 식에서, b, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

마찬가지로, 식 (Iac)의 화합물은 또한 식 (Id)의 화합물일 수 있으며, 즉 식 (Iacd)로 표시된다.

상기 식에서, b, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃, R₄ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

마찬가지로, 식 (Iacd)의 화합물은 식 (In)의 화합물일 수 있으며, 즉, 식 (Iacdn)으로 표시된다.

상기 식에서, b, R₂, 각각의 R₃, R₄ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

마찬가지로, 식 (Iacn)의 화합물은 또한 식 (Ie)의 화합물일 수 있으며, 즉 식 (Iacen)으로 표시될 수 있다.

상기 식에서, b, R₂, 각각의 R₃, R₅ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

다수의 기타 구현예들이 식 (I)의 범위에 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (Ib)의 화합물은 또한 식 (Ic)의 화합물이며, 식 (Ibc)로 표시될 수 있다.

상기 식에서, b, w, R₁, R₂, R'₁, R'₂, 각각의 R₃ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 구현예에서, 식 (Ibc)의 화합물은 또한 식 (In)의 화합물이며, 식 (Ibcn)으로 표시될 수 있다.

상기 식에서, b, w, R₁, R₂, 각각의 R₃ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 구현예에서, 식 (Ibcn)의 화합물은 또한 식 (Id)의 화합물이며, 식 (Ibcdn)으로 표시될 수 있다.

상기 식에서, b, w, R₂, 각각의 R₃, R₄ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 다른 구현예에서, 식 (Ic)의 화합물은 또한 식 (Id)의 화합물이며, 또한 식 (In)의 화합물이며, 즉 화합물은 식 (Icdn)으로 표시된다.

상기 식에서, 고리 A, b, R₂, 각각의 R₃, R₄ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

식 (Ic)의 화합물, 예를 들어 식 (Icd)의 화합물, 또는 식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,

고리 A는 5-7원성, 방향족 또는 비-방향족 카보사이클이고;

R₂는 H, 할로겐 또는 R₁₃NH이고;

R₁₃은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고;

각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 페닐 및 R₃₂O로부터 선택되고,

각각의 R₃₂는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는

2개의 R₃가 고리 A의 인접하는 원자들에 결합하여, 이들에 부착된 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며;

R₄는 OH, NC-NH 또는 R₇(S(O)₂NH이고;

R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고;

R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이고;

R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₁₀은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₁₁은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는

R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께, 5 또는 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

y는 1-4의 정수이고; 및

임의의 알킬 또는 사이클로알킬은 F 1개 이상으로 선택적으로 치환된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 전술한 구현예들 중 일부에서, R₄는 OH 또는 R₇S(O)₂NH이다. 일부 구현예에서, R₄는 OH이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₄는 R₇S(O)₂NH 모이어티 R₇S(O)₂NH이고, R₇은 C3-C6 사이클로알킬이고, 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이거나, 또는 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬이며, 이때 임의의 사이클로알킬 또는 알킬은 F 1개 이상으로 선택적으로 치환되거나, 또는 R₇은 R₈(CH₂)_y이다. 일부 구현예에서, R₇은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬이며, 이때 임의의 알킬은 선택적으로 F 1개 이상으로 치환되거나, 또는 R₇은 R₈(CH₂)_y이다. 일부 구현예에서, R₇은 C3-C6 사이클로알킬이고, 예를 들어 C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R₇은 알킬이며, 알킬은 비-치환되거나 또는 F 1개 이상으로 치환된다. 일부 구현예에서, R₇이 알킬일 경우, 이 알킬은 비-치환된다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₈은 R₉O 또는 R₁₀R₁₁N이다. 일부 구현예에서, R₈은 R₉O이다. 일부 다른 구현예에서, R₈은 R₁₀R₁₁N이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₈은 R₉O이고, 모이어티 R₉은 H 또는 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 H 또는 메틸이다. 식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R₉은 H이다. 식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, R₉은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C3 알킬, 특히 메틸이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₈은 R₁₀R₁₁N이고, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 다른 구현예에서, R₈은 R₁₀R₁₁N이고, R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R₈은 R₁₀R₁₁N이고, 모이어티 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터, 예를 들어 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원성 헤테로사이클릭 고리, 예를 들어 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₈은 R₁₂OC(O)이다. 이에 대한 일부 구현예에서, R₁₂은 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R₁₂은 H이다. 이들 구현예들에 대한 다른 일부에서, R₁₂은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 C1-C3 알킬, 특히 메틸이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₄가 R₇S(O)₂NH일 경우, R₄는 보다 구체적으로 하기 기들로부터 선택된다:

및

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, R₂는 H 또는 할로겐이다. 일부 다른 구현예에서, R₂는 H 또는 R₁₃NH이다. 일부 특정 구현예에서, R₂는 H이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 전술한 구현예들 중 일부 다른 예에서, R₂는 R₁₃NH이다.

식 (Icdn)의 화합물에서, 고리 A는 5-7원성의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 벤젠이다. 이에 대한 일부 구현예에서, b는 0-3의 정수이거나, 또는 0-2의 정수이고, 예를 들어 b는 1 또는 2이다. 일부 특정 구현예에서, b는 1이다. 일부 다른 특정 구현예에서, b는 2이다.

전술한 바와 같이, 식 (I)의 화합물에서 임의의 알킬 모이어티는 F 1개 이상으로 치환될 수 있다. 즉, 예를 들어, 일부 구현예에서, R₃₂가 알킬일 경우, 이 알킬은 F 1개 이상으로 치환된다. 일부 특정 구현예에서, R₃₂는 H, CH₃ 및 CF₃로부터 선택되며, 예를 들어 CH₃ 및 CF₃로부터 선택된다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어, 식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R₃는 R₃₂O이고, 이때 R₃₂는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 예를 들어 R₃₂는 CH₃또는 CF₃이고, 특히 CF₃이다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어, 식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 하나의 R₃는 페닐이다.

일부 구현예에서, 화합물은 식 (Iacen)으로 표시되며,

x는 0 또는 1이고; 예를 들어, x는 0이고;

b는 0-4의 정수이고; 예를 들어 b는 0-3의 정수이거나; 또는 b는 1 또는 2이고;

R₂는 H, 할로겐 또는 R₁₃NH이고; 예를 들어 R₂는 H이고;

R₁₃은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고;

각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 페닐 및 R₃₂O로부터 선택되고; 예를 들어 C1-C6 알킬, 할로겐 및 R₃₂O로부터 선택되며;

각각의 R₃₂는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R₃가 벤젠 고리의 인접하는 원자들에 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며;

R₄는 OH, NC-NH 또는 R₇S(O)₂NH이고; 예를 들어 R₄는 OH 또는 R₇S(O)₂NH이고;

R₇은 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고;

R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N, 또는 R₁₂OC(O)이고;

R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₁₀은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R₁₀은 C1-C6 알킬이고;

R₁₁은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R₁₁은 C1-C6 알킬이거나; 또는

R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;

R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R₁₂은 C1-C6 알킬이고;

y는 1-4의 정수이고; 및

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 R₃₂O로부터 선택된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, R₁₀은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 예를 들어 R₁₀ 은 C1-C6 알킬이고; R₁₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 예를 들어 R₁₁은 C1-C6 알킬이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, 임의의 C1-C6 알킬은 보다 구체적으로 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 C1-C3 알킬로부터 선택된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, x는 0 또는 1이고; b는 1 또는 2이고; R₄는 OH 또는 R₇S(O)₂NH이고; R₇은 C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고; R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N, 또는 R₁₂OC(O)이고; R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R₁₀은 C1-C6 알킬이고; R₁₁은 C1-C6 알킬이고; R₁₂은 C1-C6 알킬이고; R₂는 H이고; 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 R₃₂O로부터 선택되고; 각각의 R₃₂는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 임의의 알킬은 F 1개 이상으로 선택적으로 치환된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, x는 0 또는 1이고; b는 1 또는 2이고; R₄는 OH 또는 R₇S(O)₂NH이고; R₂는 H이고; 각각의 R₃는 독립적으로 CH₃, CF₃, F, Cl, Br, CH₃O 및 CF₃O로부터 선택되고; R₇은 사이클로프로필, CH₃, CF₃, CH₃CH₂, CF₃CH₂, HOCH₂CH₂, CH₃OCH₂CH₂, CH₃OC(O)CH₂CH₂, 또는 (CH₃CH₂)₂NCH₂CH₂CH₂이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, x는 0이고; b는 1 또는 2이고; R₄는 OH이고; R₂는 H이고; 각각의 R₃는 독립적으로 CH₃, CF₃, F, Cl, Br, CH₃O 및 CF₃O로부터 선택된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, x는 1이고; b는 1 또는 2이고; R₄는 OH이고; R₂는 H이고; 각각의 R₃는 독립적으로 CH₃, CF₃, F, Cl, Br, CH₃O 및 CF₃O로부터 선택된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, x는 0이고; b는 1 또는 2이고; R₄는 R₇S(O)₂NH이고; R₂는 H이고; 각각의 R₃는 독립적으로 CH₃, CF₃, F, Cl, Br, CH₃O 및 CF₃O로부터 선택되고; R₇은 사이클로프로필, CH₃, CF₃, CH₃CH₂, CF₃CH₂, HOCH₂CH₂, CH₃OCH₂CH₂, CH₃OC(O)CH₂CH₂, 또는 (CH₃CH₂)₂NCH₂CH₂CH₂이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, x는 1이고; b는 1 또는 2이고; R₄는 R₇S(O)₂NH이고; R₂는 H이고; 각각의 R₃는 독립적으로 CH₃, CF₃, F, Cl, Br, CH₃O 및 CF₃O로부터 선택되고; R₇은 사이클로프로필, CH₃, CF₃, CH₃CH₂, CF₃CH₂, HOCH₂CH₂, CH₃OCH₂CH₂, CH₃OC(O)CH₂CH₂, 또는 (CH₃CH₂)₂NCH₂CH₂CH₂이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Iacen)으로 표시되는 전술한 구현예들 중 일부에서, 임의의 R₃가 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 할로겐일 경우, 할로겐은 보다 구체적으로 F 및 Cl로부터 선택될 수 있다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 전술한 구현예들 중 일부 다른 구현예에서, 고리 A는 5, 6- 또는 7원성 카보사이클릴이고, 예를 들어 5 또는 6원성 카보사이클릴이고, 특히 6원성의 모노-불포화된 카보사이클릴이며; 즉, 본 화합물은 식 (Ibcdn)의 화합물이며,

x는 0 또는 1이이거나; 또는 x는 0이고;

b는 0-4의 정수이고;

z는 1, 2 또는 3이고; 예를 들어 z는 1 또는 2이거나; 또는 z는 2이고;

R₂는 H, 할로겐 또는 R₁₃NH이고;

R₁₃은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고;

각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 페닐 및 R₃₂O로부터 선택되고; 예를 들어 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 페닐 및 R₃₂O로부터 선택되거나; 또는 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 R₃₂O로부터 선택되거나; 또는 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R₃₂는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 예를 들어 H 및 메틸로부터 선택되고, 예를 들어 각각의 R₃₂는 H이거나;

또는 2개의 R₃가 고리 A의 인접하는 원자들에 결합하여 이들에 부착된 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며;

R₄는 OH, NC-NH 또는 R₇S(O)₂NH이고; 바람직하게는 R₄는 OH 또는 R₇S(O)₂NH이고;

R₇은 C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고; 예를 들어 R₇은 C1-C6 알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고;

R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N, 또는 R₁₂OC(O)이고; 예를 들어 R₈은 R₁₀R₁₁N이고;

R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₁₀은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

R₁₁은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는

R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께5 또는 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;

R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;

y는 1-4의 정수이고; 및

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서, R₄는 R₇S(O)₂NH이며, 여기서 R₇은 C1-C6 알킬, 특히 C1-C3 알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고, y는 예를 들어 1-3의 정수이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서, R₄는 R₇S(O)₂NH이고, R₇은 C1-C6 알킬, 특히 C1-C3 알킬 또는 R₈(CH₂)_y이고, y는 예를 들어 1-3의 정수이고, R₈은 R₁₀R₁₁N이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서, R₄는 R₇S(O)₂NH이고, R₇은 C1-C6 알킬, 특히 R₈(CH₂)_y이고, y는 예를 들어 1-3의 정수이고, 특히 2-3의 정수이며, R₈은 R₁₀R₁₁N이다. 이에 대한 일부 구현예에서, R₈은 다이에틸아미노 또는 모르폴리노이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서, R₄는 R₇S(O)₂NH이고, R₇은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 F 1개 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R₇은 F 1개 이상으로 선택적으로 치환된 메틸 또는 에틸이며, 예를 들어 R₇은 CH₃ 또는 CF₃CH₂이다.

상기 식 (Icdn)의 화합물에 대한 구현예들 중 일부에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서), b가 1-4의 정수일 경우, 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, 페닐 및 R₃₂O로부터 선택되고; 예를 들어 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 R₃₂O로부터 선택되거나; 또는 각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택된다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Ibdn)으로 표시되는 구현예에서, 임의의 R₃는 메틸이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 전술한 구현예들 중 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서, b는 1이다. 이에 대한 일부 구현예에서, R₃는 C1-C6 알킬이며, 예를 들어 메틸 또는 tert-부틸이다.

식 (Icdn)의 화합물에 대한 전술한 구현예들 중 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Ibcdn)으로 표시되는 구현예에서, 예를 들어, w가 0인 구현예에서, 정수 b는 0이다.

문맥상 자명하지 않거나 또는 명시되지 않은 한, 식 (I)의 화합물에 대한 본원의 내용은 또한 이의 임의 구현예의 화합물에 대한 내용으로서, 예를 들어 전술한 임의 식으로 예시된 것으로서 해석되어야 함을 인지하여야 한다. 또한, 상호 배타적이거나 또는 혼용불가능하지 않은 한, 구현예들의 다양한 특징들을 자유롭게 조합하여 식 (I)의 범위에 속하는 또 다른 구현예들을 구성함을 인지하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 또한 식 (Id)의 화합물 (즉, 식 (Iad)의 화합물, 예컨대 식 (Ie)의 화합물) (즉, 식 (Iae)의 화합물), 식 (If)의 화합물 (즉, 식 (Iaf)의 화합물) 또는 식 (Ig)의 화합물 (즉, 식 (Iag)의 화합물)이다. 마찬가지로, 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Iah)의 화합물, 또는 식 (Iaj), (Iak), (Iam), (Ian) 또는 (Iao)의 화합물이다. 일부 다른 구현예에서 식 (I)의 화합물은 식 (Ibd), (Ibe), (Ibf), (Ibg), (Ibh), (Ibj), (Ibk), (Ibm), (Ibn) 또는 (Ibo)의 화합물이다. 일부 다른 구현예에서, 전술한 명명법을 이용해, 식 (I)의 화합물은 식 (Icd), (Ice), (Icf), (Icg), (Ich), (Icj), (Ick), (Icm), (Icn), (Ico), (Icp), (Icq), (Icr), (Ics), (Ict), (Icu), (Icv), (Idj), (Idk), (Idm), (Idn), (Ido), (Idp), (Idq), (Idr), (Ids), (Idt), (Idu), (Idv), (Iej), (Iek), (Iem), (Ien), (Ieo), (Iep), (Ieq), (Ier), (Ies), (Iet), (Ieu), (Iev), (Ifj), (Ifk), (Ifm), (Ifn), (Ifo), (Ifp), (Ifq), (Ifr), (Ifs), (Ift), (Ifu), (Ifv), (Igj), (Igk), (Igm), (Ign), (Igo), (Igp), (Igq), (Igr), (Igs), (Igt), (Igu), (Igv), (Ihj), (Ihk), (Ihm), (Ihn), (Iho), (Ihp), (Ihq), (Ihr), (Ihs), (Iht), (Ihu), (Ihv), (Ijn), (Ijo), (Ijp), (Ijq), (Ijr), (Ijs), (Ijt), (Iju), (Ijv), (Ikn), (Iko), (Ikp), (Ikq), (Ikr), (Iks), (Ikt), (Iku), (Ikv), (Imn), (Imo), (Imp), (Imq), (Imr), (Ims), (Imt), (Imu), (Imv), (Inp), (Inq), (Inr), (Ins), (Int), (Inu), (Inv), (Iop), (Ioq), (Ior), (Ios), (Iot), (Iou) 또는 (Iov)의 화합물이다.

다른 구현예는 예를 들어 식 (Icd)로 표시되는 화합물인, 식 (Imn)으로 표시되는 화합물이며, 즉, 전술한 명명법에 따른 식 (Icdmn)로 지칭될 수 있는 식을 가진 화합물이다.

상기 식에서, 고리 A, b, 각각의 R₃, R₄, h, x, 고리 B 및 R₁₈은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

일부 구현예에서, 식 (Icdmn)의 화합물은 또한 식 (Ib)의 화합물, 즉 식 (Ibcdmn)의 화합물이다.

상기 식에서, w, b, 각각의 R₃, R₄, h, x, 고리 B 및 R₁₈은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이에 대한 일부 구현예에서, x는 0이다.

일부 다른 구현예에서, 식 (Icdmn)의 화합물은 또한 식 (Is)의 화합물, 즉 식 (Icdmns)의 화합물이다.

상기 식에서, Z, 각각의 R₃, R₄, h, x, 고리 B 및 R₁₈은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

또 다른 구현예에서, 식 (Icdmn)의 화합물은 또한 식 (Ia)의 화합물, 즉 식 (Iacdmn)의 화합물이다.

상기 식에서, b, 각각의 R₃, R₄, h, x, 고리 B 및 R₁₈은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이에 대한 일부 구현예에서, 화합물은 또한 식 (Ip)의 화합물, 또는 식 (q)의 화합물, 또는 식 (Ir)의 화합물이다. 이에 대한 일부 구현예에서, 화합물은 보다 구체적으로 식 (Ie)의 화합물, 예컨대 식 (If)의 화합물, 특히 식 (Iep) 또는 (Ifp)의 화합물이다. 이에 대한 일부 구현예에서, x는 0이다.

일부 다른 구현예에서, 식 (Ikn)의 화합물은 또한 식 (Icd)의 화합물, 즉 식 (Icdkn)의 화합물이다.

상기 식에서, 고리 A, b, 각각의 R₃, R₄, d, x, R₁₃ 및 R₁₄은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.

이들 구현예들 중 일부에서, 식 (Icdkn)의 화합물은 또한 식 (Ib), 예컨대 식 (It)에 의해 표시되는 화합물이다.. 일부 다른 구현예에서, 식 (Icdkn)의 화합물은 또한 식 (Is)의 화합물이다. 이러한 구현예들 중 일부 다른 예에서, 식 (Icdkn)의 화합물은 또한 식 (Ia)로 표시된다. 이에 대한 일부 구현예에서, x는 0이다.

일부 다른 구현예에서, 식 (Iac)의 화합물은 또한 식 (Ido)의 화합물, 즉 식 (Iacdo)로 표시되는 화합물이다.

상기 식에서, b, R₂, R'₁, 각각의 R₃, R₄ 및 x는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예에서, 식 (Iacdo)의 화합물은 또한 식 (Ij)의 화합물이며, 즉 R₂가 H이다.

이에 대한 일부 구현예에서, 식 (Iacdo)의 화합물 또는 식 (Iacdjo)의 화합물은 보다 구체적으로 식 (Iaceo)의 화합물, 즉 R₄가 R₅O인 화합물이다. 일부 구현예에서, 식 (Iacdo)의 화합물 또는 식 (Iaceo)의 화합물은 또한 식 (Ip)의 화합물 또는 식 (Iq)의 화합물이거나, 또는 식 (Ijp)의 화합물 또는 식 (Ijq)의 화합물이다. 이에 대한 일부 구현예에서, x는 0이다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 1-4의 정수이고, 하나의 R₃는 고리 A의 9번 위치에 결합된다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 고리 A의 10번 위치에 결합하며, R₃는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 에틸이 아니다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 고리 A의 10번 위치에 결합되며, R₃는 할로겐, F로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 F로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시가 아니다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 위치에 결합되지 않는다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않으며, b가 2일 경우, 고리 A는 10,11-다이알킬 치환되지 않는다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며, 고리 A는 10,11-이중치환되지 않는다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0 또는 1이 아니고, b가 2일 경우, 하나의 R₃는 고리 A 상의 9번 위치에 존재한다.

식 (Iacen)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 특히 R₂는 H이고, b는 0이 아니며, b가 1 또는 2일 경우, 하나의 R₃는 고리 A 상의 9번 위치에 존재한다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 예컨대 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하며, b는 0이 아니다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 1-4의 정수이고, 하나의 R₃는 고리 A의 9번 위치에 결합된다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하며, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 고리 A의 10번 위치에 결합되며, R₃는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 에틸이 아니다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 고리 A의 10번 위치에 결합되며, R₃는 할로겐, 선택적으로 F로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 F로 치환된 C1-C6 알콕시가 아니다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합하지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 메틸이고, 고리 A는 10,11-이중 치환되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합하지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 C1-C6 알킬이고, 고리 A는 10,11-이중 치환되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합하지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, 고리 A는 10,11-이중 치환되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0 또는 1이 아니고, b가 2일 경우, 하나의 R₃는 고리 A의 9번 위치에 존재한다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 R₅OC(O)이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1 또는 2일 경우, 하나의 R₃는 고리 A의 9번 위치에 존재한다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 고리 A의 10번 위치에 결합되며, R₃는 할로겐, 선택적으로 F로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 F로 치환된 C1-C6 알콕시가 아니다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합하지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 메틸이고, 고리 A는 10,11-이중 치환되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합하지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 C1-C6 알킬이고, 고리 A는 10,11-이중 치환되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1일 경우 R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R₃는 고리 A 상의 10번 또는 12번 위치에 결합하지 않으며, b가 2일 경우 각각의 R₃는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, 고리 A는 10,11-이중 치환되지 않는다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0 또는 1이 아니며, b가 2일 경우, 하나의 R₃는 고리 A의 9번 위치에 존재한다.

식 (I)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 예를 들어 고리 A가 벤젠일 경우, Q는 직접 결합 또는 (CH₂)이고, R₁은 HC(O), R₅OC(O) 또는 테트라졸릴이고, R'₁ 및 R'₂는 결합을 형성하고, b는 0이 아니며, b가 1 또는 2일 경우, 하나의 R₃는 고리 A의 9번 위치에 존재한다.

식 (I)의 범위에 포함되는 일부 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 기존에 개시된 바 있지만, 치료법에 사용하기 위한 목적으로는 기존에 개시된 바 없다. 이에,

10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,

10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트, 및

에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트로부터 선택되는 식 (I)의 화합물은, 물질 자체를 청구하는 것이 아니라 적어도 치료 용도로 청구되며, 예를 들어 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애의 치료 용도로만 청구된다.

이에, 어느 정도는 전술한 임의의 구현예들이 식 (I)의 화합물 그 자체를 나타내고 있지만, 상기에 열거된 화합물들은 암시적으로 배제된다.

전술한 바와 같이, 식 (I)의 범위에 속하는 일부 화합물들이 기존에 치료 용도가 제안된 바 있지만, 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애의 치료 용도는 아니다. 이에, 일부 구현예에서,

10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

으로부터 선택되는 본원에 정의된 식 (I)의 화합물은, 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 용도로만 청구된다.

일부 다른 구현예에서,

10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

로부터 선택되는 본원에 정의된 식 (I)의 화합물은 암, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애의 치료 용도로만 청구된다.

또 다른 구현예에서,

12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산, 및

10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물은 염증성 장애, 암, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애의 치료 용도로만 청구된다.

이에, 상기 명시된 임의의 구현예들이 식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 구현예 그 자체를 또는 치료법에서의 제1 의학적인 용도를 나타내지만, 상기 동정된 화합물들은 암시적으로 배제된다.

연구들을 통해, 본 발명의 화합물의 효능이 마우스에서 시험관내 및 생체내에서 입증되었으며, 이들 화합물이 S100A9을 저해하는 방향으로 개발되었지만, 이는 다른 S100 단백질에 대해서도 활성을 발휘할 수 있다. 이에, 본 발명은 S100 단백질 저해제로서, 주로 S100A9 저해제로서 본원에 정의되는 화합물 및 이의 S100-단백질 관련 질환, 특히 S100A9 단백질의 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 있어 이의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 본원에 정의된 식 (I)의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 특히 암 뿐만 아니라 자가면역 질환, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 병태의 치료학적 치료에 있어 이들 조성물의 용도, 이러한 병태의 치료 방법, 및 특히 암 뿐만 아니라 자가면역성 질환, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 병태의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 뿐 아니라 상기한 병태를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은, 식 (I)에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 개개 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 담체 및 선택적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 국소 (국부) 또는 전신 투여하기 위한 것일 수 있으며, 예를 들어, 포유류 (특히 인간)에 대한 직장 또는 경구 투여 등의 장 투여 또는 비경구 투여를 위한 것일 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 치료학적인 유효량으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함한다. 활성 성분의 치료학적인 유효량은 본원에 상기에서 명시된 바와 같으며, 예를 들어, 포유류의 종, 체중, 연령, 개개 증상, 개개 약동학 데이타, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 결정된다.

장 (enteral), 예를 들어 경구 투여용인 경우, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투약 형태는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(들)을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 조제물로는 산제, 정제, 환제, 로젠제 (lozenges), 캡슐제, 카셰제, 좌제 및 분산 과립제 등이 있다. 고체 담체는 또한 희석제, 착향제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질 (encapsulating material)로서 작용할 수 있는 한가지 이상의 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 일반적으로 미분화된 활성 성분과 혼합물이 되는 미분화된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합력을 가진 담체와 적정 비율로 혼합되어, 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체로는, 비제한적으로, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당류 (sugar), 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 활성 화합물의 제형은 담체로서 캡슐화 물질을 포함하여, 활성 성분이 담체와 함께 또는 담체 없이 담체에 의해 둘러싸인, 그 안에 조합된, 캡슐로 제공될 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태로는 에멀젼제, 시럽제, 엘릭서제, 수성 용액제, 수성 현탁제 등의 액체 형태의 조제물, 또는 사용 직전에 액체 형태의 조제물로 변환시키도록 고안된 고체 형태의 조제물 등이 있다. 에멀젼제는 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에 조제되거나, 또는 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아 등의 유화제를 포함할 수 있다. 수성 용액은, 활성 성분을 물에 용해시킨 다음 적절한 착색제, 향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁제는 미분화된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 그외 널리 공지된 현탁화제 등의 점성 물질과 함께 물에 분산시켜, 제조할 수 있다. 고체 형태의 조제물은 용액제, 현탁제 및 에멀젼제 등일 수 있으며, 활성 성분 외에도, 착색제, 향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.

직장 투여용 조성물의 예로는, 일반 온도에서는 고체이지만 직장 관내에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는, 예를 들어, 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 적절한 무-자극성 부형제를 포함할 수 있는, 좌제 등이 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 비경구로, 예를 들어, 흡입, 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병소내, 두개강내, 종양내, 피내 및 피하 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.

따라서, 비경구 투여하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 무균 주사용 또는 주입용 조제물, 예를 들어, 멸균 수성 또는 유성 현탁물의 형태일 수 있다. 이 현탁물은 적절한 분산제 또는 습윤제 (예, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 무균 주사용 또는 주입용 조제물은 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에 대한 다른 예로는, 비제한적으로, 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 멸균된 비-휘발성 오일 (fixed oil)도 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드 등의 임의의 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체 등의 지방산이, 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전의 오일 등의 약제학적으로 허용가능한 천연 오일처럼, 주사제의 제조에 사용가능하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.

또한, 비경구용 용액 역시 적절한 안정화제를 포함할 수 있으며, 필요한 경우 완충제 물질을 포함할 수도 있다. 적절한 안정화제로는, 항산화제, 예를 들어 단독으로 또는 조합하여 포함되는 소듐 바이설페이트, 소듐 설파이트 또는 아스코르브산, 그리고 시트르산 및 이의 염 및 소듐 EDTA 등이 있다. 또한, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올 등의 보존제를 포함할 수도 있다.

흡입 또는 코 투여용인 경우, 적합한 약제학적 제형은 입자 (particle), 에어로졸, 분말, 미스트 또는 액적 (droplet)으로서, 예를 들어, 평균 크기는 직경 약 10 ㎛ 이하이다. 예를 들어, 흡입용 조성물은, 벤질 알코올 또는 기타 적절한 보존제, 생체이용성을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 용해제 또는 분산화제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 피부 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 적용하는 경우, 약학적 조성물은 예를 들어, 로션, 겔, 페이스트, 팅크제, 경피 패치, 경점막 전달용 젤일 수 있다. 본 조성물은 활성 성분을 담체에 현탁 또는 용해하여 포함하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 페트롤륨, 백색 페트롤륨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물 등이 있다. 다른 예로, 약학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 로션 또는 크림제로서 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세타릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 등이 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 좌제 제형에 의해 또는 적절한 관장제 제형 형태로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다.

적절한 약제학적 부형제, 예를 들어 담체와 약제학적 투약 형태의 제조 방법은 약물 제형화 기술 분야의 표준 참조서인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 언급되어 있다.

약학적 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 비슷한 용도를 제공하는 제제의 허용가능한 임의의 투여 방식을 통해 치료학적인 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 1일 투여량은 전형적으로 치료할 질병의 중증도, 환자의 나이와 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로와 형태 및 투여가 처방되는 증상 등의 여러가지 인자들에 따라, 1-1000 mg, 예를 들어 매일 1-500 mg 또는 매일 1-50 mg 범위이다. 이러한 질환의 치료 분야의 당업자라면, 과도한 실험 없이도, 당업자의 지식 및 본 발명의 내용에 기반하여, 해당 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적인 유효량을 정할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물은 장 또는 비경구 투여에 적합한 제형 등의 약제학적 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통 정도에 따라 조정될 수 있는 통례적인 매일 투여량 용법을 이용한 경구 투여이다.

일 측면에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적인 유효량으로 온혈 동물, 예를 들어 치료가 필요한 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, S100 단백질 패밀리의 구성원, 예컨대 S100A9의 저해에 반응하는 질환, 예를 들어 암, 자가면역성 질환, 염증성 질환 또는 신경퇴행성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

식 (I)의 범위에 포함되는 화합물의 제조는 당해 기술 분야의 당업자의 능력내에서 충분한 일이다.

아래 실시예들은 당해 기술 분야의 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있게 할 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 주로 예시로서 그리고 예로서 간주되어야 한다.

실시예

사용된 약어

dba 다이벤질리덴 아세톤

DCM 다이클로로메탄

DIBAL 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드

DIPEA N,N -다이이소프로필에틸아민

DMA 다이메틸아세트아미드

DMAP 4-(다이메틸아미노)피리딘

DMAW 90 다이클로로메탄, 메탄올, 아세트산, 물 (90:18:3:2)

DMAW 120 다이클로로메탄, 메탄올, 아세트산, 물 (120:9:1.5:1)

DME 1,2-다이메톡시에틸에테르

DMF N,N -다이메틸 포름아미드

DMSO 다이메틸 설폭사이드

dppf 1,1f-비스(다이페닐포스피노)페로센

EDC N -[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1:1)

eq 당량(들)

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피

h 시간(들)

HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피

IPA 이소프로판올

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분(들)

NBS 1-브로모-2,5-피롤리딘다이온

NMP 1-메틸피롤리딘-2-온

pTSA para-톨루엔설폰산 일수화물

SCX 강 양이온 교환

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드

Tris 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이ol

Xantphos 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐

전체적인 내용

달리 언급되지 않은 한, 임의의 키랄 타겟 또는 중간산물은 라세믹 형태로 제조하였다.

사용되는 아세톤, 1,4-다이옥산, DMA, DME, DMF, THF, NMP 및 피리딘은 모두 무수 형태였다.

전체 분자들의 명명은 MarvinSketch 14.10.27.0를 이용해 수행하였다.

HPLC 방법은 다음과 같다:

"저 pH 방법 A"는 수중 0-100% MeCN 농도 구배의 0.1% 포름산으로 구성된 이동상을 이용하는 HPLC 방법을 지칭한다. 정지상은 Waters Sunfire C18 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기, 19 x 100 mm으로 구성된다.

"고 pH 방법"은 수중 5-100% MeCN 농도 구배의 0.2% 암모니아 수용액으로 구성된 이동상을 이용하는 HPLC 방법을 지칭한다. 정지상은 Waters X-bridge C18 컬럼, 10 ㎛ 입자 크기, 30 x 100 mm으로 구성된다.

"중성 방법"은 수중 10-100% MeCN 농도 구배로 구성된 이동상 (개변제 (modifier) 무첨가)을 이용하는 HPLC 방법을 지칭한다. 정지상은 Waters Sunfire C18 컬럼, 10 ㎛ 입자 크기, 30 x 100 mm으로 구성된다.

마이크로웨이브 반응은 CEM Discover 또는 Activent 마이크로웨이브 장치를 이용해 수행하였다.

중간산물

(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)티오우레아

6M HCl (aq) (110 mL) 중의 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린 (11.0 g, 61.1 mmol) 및 암모늄 티오시아네이트 (6.15 g, 80.8 mmol) 현탁액을 80℃에서 1.5시간 동안 왕성하게 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (600 mL)로 희석하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, 물로 헹군 다음 40℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (2.45 g, 19% 수율); m/z = 238.8 (MH)⁺.

6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민

NMP (120 mL) 중에 교반한 (3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)티오우레아 (85%, 5.94 g, 21.1 mmol) 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 수소화나트륨 (60%, 1.27 g, 31.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2M 수성 NH₃를 첨가하여 염기성으로 만든 다음 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 NMP를 제거하기 위해 왕성하게 교반하면서 물 (3 x 100 mL)로 헹구고, 브린 (100 mL)으로 세척한 다음 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여 고체를 수득하였고, 이를 DCM을 사용해 트리투레이션하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.75 g, 38% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.84 (s, 2H).

2- 클로로 -3- 플루오로 -6-니트로벤젠-1- 티올

소듐 설파이드 (7.26 g, 93.0 mmol)를 DMSO (100 mL) 중에 교반한 2-클로로-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠 (5.00 g, 25.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 50% HCl 수용액을 첨가하여 pH 1-2까지 산성화하였다. 혼합물을 이후 EtOAc (3 x 120 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (50 mL)으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조 및 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 헵탄:EtOAc 1:0 -> 85:15), 표제 화합물을 노란색의 미세 침상 형태로 수득하였다 (1.98 g, 35% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.10 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H).

6-아미노-2-클로로-3-플루오로벤젠-1-티올

SnCl₂.H₂O (8.57 g, 38.0 mmol)를 EtOH (25 mL) 중에 교반한 2-클로로-3-플루오로-6-니트로벤젠-1-티올 (1.97 g, 9.49 mmol) 용액에 나누어 첨가하였다. 제조한 혼합물을 1분간 교반한 다음 진한 HCl (8.2 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 그런 후 실온에서 18시간 동안 세워두었다. 반응 혼합물에 30% NaOH 수용액을 첨가하여 pH ~10으로 만든 다음, 제조된 현탁액을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc (3 x 100 mL)로 헹구었다. 조합된 여과물을 분리하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여 밝은 노란색 고체를 수득하였다. 이 물질을 EtOAc/헵탄을 사용해 트리투레이션한 다음 여과하였다. 수집한 고체를 진공 건조하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 수득하였다 (900 mg, 48% 수율); m/z = 177.9 (MH)⁺.

7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민

압력관에서, EtOH (2 mL) 중의 시아노겐 브로마이드 (373 mg, 3.52 mmol) 용액에, EtOH: 물 혼합물 (9:1, 5 mL) 중의 6-아미노-2-클로로-3-플루오로벤젠-1-티올 (500 mg, 2.81 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 물 (30 mL)로 희석하고, 수 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (20 mL)으로 헹구고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 헵탄:EtOAc 1:0 -> 6:4), 표제 화합물 (122 mg, 21%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.34 (m, 2H), 7.73 (s, 2H).

3- 클로로 -2- 플루오로 -6-니트로벤젠-1- 티올

2-클로로-3-플루오로-6-니트로벤젠-1-티올의 제조 방법을 사용하였으며, 단 1,3-다이클로로-2-플루오로-4-니트로벤젠을 2-클로로-1,3-다이플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용하였다 (20% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H).

6-아미노-3- 클로로 -2- 플루오로벤젠 -1- 티올

6-아미노-2-클로로-3-플루오로벤젠-1-티올의 제조 방법을 사용하였으며, 단 3-클로로-2-플루오로-6-니트로벤젠-1-티올을 2-클로로-3-플루오로-6-니트로벤젠-1-티올 대신 사용하였다 (52% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (t, 1H).

6- 클로로 -7- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2- 아민

7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-아미노-3-클로로-2-플루오로벤젠-1-티올을 6-아미노-2-클로로-3-플루오로벤젠-1-티올 대신 사용하였다 (40% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 7.88 (s, 2H).

5,6- 다이클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2- 아민

진한 황산 (2.3 mL) 중의 (3,4-다이클로로페닐)티오우레아 (1.00 g, 4.52 mmol) 용액에 브롬화암모늄 (438 mg, 4.52 mmol)을 첨가하여, 용액을 100℃에서 45분간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음/물 (34 mL)을 첨가하고, 용액에 NH₃(수용액)를 첨가하여 염기성화하였다. 형성된 석출물을 초음파 처리한 다음 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 6,7 다이클로로 이성질체와의 50% 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (1.30g, 48% 순도, 31% 수율); m/z = 218.8 (MH)⁺.

6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민

에틸 5,6-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (4-브로모페닐)티오우레아를 (3,4-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (39% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41(d, 1H), 7.50 (m, 2H), 9.77 (s, 1H).

6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-아민

에틸 5,6-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (4-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아를 (3,4-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (22% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40(s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).

6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민

에틸 5,6-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (4-메톡시)티오우레아를 (3,4-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (29% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 6.81(dd, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.30 (d, 1H).

메틸 3-설파모일프로파노에이트

메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트 (437 ㎕, 2.68 mmol)를, MeOH (8 mL) 중에 교반한 7M NH₃ 용액에 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시켜 2시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 잔류물을 뜨거운 다이에틸 에테르 (6 x 5 mL)로 추출하였다. 추출물을 조합하여 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (82 mg 18% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.89 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.83 (s, 2H).

5,5,7,7- 테트라메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -2- 아민

EtOH (70 mL) 중의 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥사논 (3.59 g, 23.3 mmol) 용액에 티오우레아 (2.66 g, 34.9 mmol) 및 요오드 (7.09 g, 27.9 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. EtOH를 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc (150 mL)와 2M NaOH (100 mL)으로 분획화하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 2M 아황산수소 나트륨 (50 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄)한 다음 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜 건조하여, 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카에서 크로마토그래피를 성공적으로 수행하여 (용리제: 20-80% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (1.93 g, 39% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.49 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 6.57 (s, 2H).

6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민

4,4-다이메틸사이클로헥산-1-온 (1.00 g, 7.92 mmol) 및 EtOH (25 mL) 용액에 티오우레아 (1.81 g, 23.8 mmol) 및 요오드 (2.01 g, 7.92 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사에 빙랭한 물 (50 mL)을 처리한 다음 NH₃(aq)로 염기성화하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다 (800 mg, 47% 수율); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 6H), 1.46 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 6.55 (s, 2H).

5,5,6,6- 테트라메틸 - 4H,5H,6H - 사이클로펜타[d][1,3]티아졸 -2- 아민

사이클로헥산 (40 mL) 중의 3,3,4,4-테트라메틸사이클로펜탄-1-온 (문헌의 방법에 따라 입수가능함, 즉 Aristoff, P. A.; Nelson, C. L., Organic Preparations and Procedures International, 1983, 15, 149-152, 5.00g, 35.7 mmol), 피롤리딘 (2.79 g, 39.2 mmol) 및 para-톨루엔설폰산 일수화물 (339 mg, 1.78 mmol) 용액을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고 MeOH (10 mL)로 교체한 다음 황 (S₈, 1.14g, 4.45 mmol)과 시안아미드 (1.65 g, 39.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류하고, 냉각 및 여과하여, 원치않는 입자들은 제거하였다. 여과물을 증발시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: 50-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (2.88 g, 41% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (2s, 2 x 6H), 2.35 (s, 2H), 6.68 (s, 2H).

5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민

6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 3,3-다이메틸사이클로헥산-1-온을 4,4-다이메틸사이클로헥산-1-온 대신 사용하고, 정제는 DCM/헵탄으로부터의 재결정화에 의해 수행하였다 (30% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 6H), 1.48 (t, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 6.57 (s, 2H).

2- 요오도 -3,3- 다이메틸사이클로헥산 -1-온

문헌의 방법에서 변형시킨 방법에 따라 (Sha, C.K. et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42 (4), 683-685), 드라이 THF (50 mL) 중에 교반한 구리(I) 아이오다이드 (8.47 g, 44.5 mmol) 용액에 N₂ 하에 3M 브로모(메틸)마그네슘 (14.8 mL, 44.4 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분간 교반한 다음 2-요오도-3-메틸사이클로헥스-2-en-1-온 (문헌의 방법에 따라 제조됨, 즉 Benhida R. et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6849-6852) (3.50 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전히 용해시키기 위해 THF (20 mL)를 더 첨가하여, 90분간 0-5℃에서 교반하였다. 그런 후, NH₄Cl 포화 수용액 (~15 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수층을 Et₂O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 포화 NaHCO₃ (30 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하여, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 FCC를 이용해 정제함으로써 (용리제: 10% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.50 g, 30% 수율); m/z = 252.9 (MH)⁺.

7,7- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -2- 아민

EtOH (10 mL) 중의 교반한 2-요오도-3,3-다이메틸사이클로헥산-1-온 (90%, 718 mg, 2.56 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 티오우레아 (195 mg, 2.56 mmol), 피리딘 (0.210 mL, 2.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시켰으며, 이때 노란색 고체가 석출되어 이를 여과 분리하여 제거하였다. 여과물을 EtOAc (20 mL) 중에 취하여 NaHCO₃(aq) (10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na₂SO₄를 사용해 건조시키고, 여과한 다음 여과물을 진공 농축하여, 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 FCC로 정제하여 (용리제: 60% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (50 mg, 7% 수율); ¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 0.98 (s, 6H), 1.54 (t, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 7.86 (s, 2H).

N- (7-하이드록시-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드

THF (8 mL) 중의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 (399 mg, 1.90 mmol) 현탁액에 실온에서 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 / THF (1.27 mL, 3.80 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 1시간 교반하였다. 제조된 검정 물질을 EtOAc/ 3M HCl(aq)에 용해시켰지만 산물이 추출되지 않아, 진한 NH₃(aq)로 수 상을 염기성으로 만든 다음 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (5 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄)한 다음 혼합물을 여과하였으며, 여과물을 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (360 mg, 78% 수율); m/z = 227.2 (MH)⁺.

N- (7- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아세트아미드

MeOH:TFA 9:1 (10 mL) 혼합물 중의 N-(7-하이드록시-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 (300 mg, 1.33 mmol) 용액에 10% Pd/C (80 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 탈기시킨 후 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite^TM를 통해 여과한 다음 증발시켰다. 그런 후, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20-60% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (210 mg, 75% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.33 (d, 3H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 1H), 1.99 - 2.12 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.63 - 2.80 (m, 2H), 2.90 - 2.99 (m, 1H).

7- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -2- 아민

N-(7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 (210 mg, 1 mmol)에, 진한 HCl (4 mL)를 첨가하여, 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM으로부터 공비 혼합하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (172 mg, 100% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H), 1.30 - 1.42 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 1H), 9.27 (s, 2H).

4,4,6,6- 테트라메틸 - 4H,6H,7H -피라노 [4,3-d][1,3]티아졸 -2- 아민

사이클로헥산 (2 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-온 (250 mg,1.60 mmol), 피롤리딘 (125 mg, 1.76 mmol) 및 pTSA (15 mg, 0.08 mmol) 용액을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고 MeOH (0.5 mL)로 치환한 다음 황 (51 mg, 0.20 mmol)과 시안아미드 (74 mg, 1.76 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류하고 냉각시킨 후 EtOAc로 희석 및 여과하였다. 여과물을 실리카 겔에 흡착시키고 FCC로 정제하여 (용리제: EtOAc: 헵탄 (0-100%)), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 62% 수율); m/z = 213.0 (MH)⁺.

6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온

DCM (100 mL) 중의 6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올 (문헌의 방법을 통해 입수가능함: US2008/318955 A1, 2008) (1.10 g, 8.72 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 데스마틴 퍼아이오디난 (4.07 g, 9.59 mmol)을 나누어 첨가하였다. 제조된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 이 후, 혼합물을 여과하고, 수득한 여과물을 1M NaOH_(aq) (3 x 100 mL), 물 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 제조된 용액을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 짧은 실리카 플러그를 통과시키고, 0-50% EtOAc/헵탄으로 용출시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (865 mg, 80% 수율); ¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 0.86 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.44 - 2.58 (m, 2H).

3,3-다이메틸-9-티아-7-아자트리사이클로[4.3.0.0 ^2,4 ]논a-1(6),7-다이엔-8-아민

4,4,6,6-테트라메틸-4H,6H,7H-피라노[4,3-d][1,3]티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온을 2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-온 대신 사용하였다 (8% 수율); m/z = 180.9 (MH)⁺.

4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민

진한 황산 (3 ml) 중에 교반한 (2,5-다이클로로페닐)티오우레아 (1.00 g, 4.52 mmol) 용액에 브롬화암모늄 (439 mg, 4.52 mmol)를 20분에 걸쳐 나누어 첨가한 다음 반응 혼합물을 100℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수 (30 mL)에 부었으며, 이때 백색 석출물이 관찰되었다. 이 산성 용액을 수산화암모늄 수용액 (~5 mL)을 사용해 pH 7로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 물로 헹군 후 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (830 mg, 80%의 수율)m/z = 218.9 (MH)⁺.

[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아

아세톤 (75 mL) 중의 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (5.00 g, 25.6 mmol) 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (4.54 mL, 32.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 오렌지색 석출물이 형성되었다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 2M 수산화나트륨 수용액 (100 mL, 200 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 6M HCl (aq) (~20 mL)을 사용해 중화하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 MeCN 중에 초음파 처리하고, 남아있는 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축하고, DCM 중에 트리투레이션하여, 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다 (800 mg, 12% 수율); m/z = 255.0 (MH)⁺.

7-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민

NMP (10 mL) 중에 교반한 수소화나트륨 (60% 분산제 / 오일, 139 mg, 3.46 mmol) 현탁액에 질소 분위기 하에 [2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 (800 mg, 3.147 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 40분간 교반한 다음, 85℃까지 1.5시간 동안, 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 (30 mL)과 이후 EtOAc (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 물 (3 x 20 mL), 브린 (30 mL)으로 헹군 다음 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (550 mg, 83% 순도, 62% 수율); m/z = 235.0 (MH)⁺.

6,7-다이플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민

7-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (2,3,4-트리플루오로페닐)티오우레아를 [2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 대신 사용하였다 (84% 수율); m/z = 187.0 (MH)⁺.

1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아

아세톤 (150 mL) 중에 교반한 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (5.00 g, 23.6 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 벤조일 이소티오시아네이트 (3.98 mL, 29.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (400 mL)에 부었다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다 (9.0 g, 정량적인 수율); m/z = 374.9 (MH)⁺.

[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아

2M NaOH (53 mL, 106 mmol) 중에 현탁한 1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 (8.86 g, 23.6 mmol) 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면, 반응물이 비균질해졌으며, 이를 여과하였다. 여과물을 6M HCl_(aq) (25 mL)이 첨가된 얼음에 부었다. 교반하면서 진한 NH_3(aq)를 사용해 pH를 pH 10으로 조정하였다. 형성된 석출물을 여과를 통해 수집한 다음, 물로 헹구어, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.60 g, 88% 수율); m/z = 271.0 (MH)⁺.

5-클로로-6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 7-클로로-6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민, 1:1 혼합물:1

4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아를 (2,5-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (88% 조합 수율, 이성질체가 분리되지 않음); m/z = 269.0 (MH)⁺.

(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)티오우레아

[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시아닐린을 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 사용하였다 (82% 수율; m/z = 235.2 (MH)⁺.

6-클로로-7-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민

7-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)티오우레아를 [2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 대신 사용하였다 (10% 수율); m/z = 215.0 (MH)⁺.

2,3-다이클로로-1-메톡시-4-니트로벤젠

MeOH (85 mL) 중에 교반한 2,3-다이클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (8.50g, 40.5 mmol) 용액에 실온에서 소듐 메톡사이드/MeOH 용액 (5.4M, 7.5 mL, 40.5 mmol)을 첨가하여, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가 (100 mL)한 다음 현탁액을 여과하였다. 고형물을 추가의 물로 헹군 다음 공기 중에 건조하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (9.35g, 94% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.04 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).

2,3-다이클로로-4-메톡시아닐린

EtOH (180 mL) 중의 2,3-다이클로로-1-메톡시-4-니트로벤젠 (6.00 g, 27.0 mmol) 및 10% Pd/C (600 mg) 용액을 N₂ 하에 탈기시킨 후 24시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜, 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다 (6.80 g, 정량적인 수율); m/z = 192.1 (MH)⁺.

1-벤조일-3-(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)티오우레아

1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2,3-다이클로로-4-메톡시아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 사용하였다 (48% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.50 - 7.83 (m, 4H), 7.88 - 8.10 (m, 2H), 11.79 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).

(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)티오우레아

2M NaOH (30 mL) 중에 현탁한 1-벤조일-3-(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)티오우레아 (4.50g, 12.7 mmol) 현탁액을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl_(aq)로 산성을 만들어 여과하였다. 그런 후, 고형물을 2M 암모니아 용액과 함께 교반하고, 여과하였다. 형성된 백색 고형물을 물로 헹군 후 공기 중에 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.18g, 86% 순도, 68% 수율); m/z = 250.9 (MH)⁺.

7-클로로-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민

NMP (30 mL) 중에 교반한 (2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)티오우레아 (86%, 2.55 g, 8.73 mmol) 용액에 NaH (60% 분산제, 523 mg, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL) 및 EtOAc (120 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 왕성하게 교반하면서 물 (3 x 100 mL)로 헹구어 NMP를 제거하였으며, 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 20-80% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (82% 순도, 143 mg, 8% 수율); m/z = 215.0 (MH)⁺.

4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민

7-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 1-(2,3-다이플루오로페닐)티오우레아를 [2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 대신 사용하였고, 실리카에서 FCC에 의한 표제 화합물의 정제를 수행하였다 (용리제: 0-75% EtOAc/헵탄) (31% 수율); m/z = 169.2 (MH)⁺.

1-벤조일-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아

1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 사용하였다 (정량적인 수율); m/z = 375.0 (MH)⁺.

[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아

[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 1-벤조일-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아를 1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 대신 사용하였다 (96% 수율); m/z = 270.9 (MH)⁺.

6-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민

4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 [4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아를 (2,5-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (81% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.01 (s, 1H).

1-벤조일-3-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)티오우레아

1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 사용하였다 (98% 수율); m/z = 387.0 (MH)⁺.

(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)티오우레아

1-벤조일-3-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)티오우레아 (17.6 g, 44.5 mmol)를 2M 수산화나트륨 (150 mL, 0.300 mmol)에 현탁하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과한 다음 여과물을 진한 HCl을 사용해 ~pH 7로 조정하였다. 형성된 석출물을 여과 분리하여 물로 헹구어, 회색 고체를 수득하였다. 에이징 후, 여과물을 다시 여과하여, 2차 회색 고체를 수득하였다. 이들 고체를 조합하여 감압 건조함으로써, 표제 화합물을 녹색-회색 고체로서 수득하였다 (11.7 g, 87%); m/z = 282.8 (MH)⁺.

6-브로모-7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민

7-클로로-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)티오우레아를 (2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)티오우레아 대신 사용하였고, 반응 온도는 100℃였다 (30분간 가열) (100% 수율). m/z = 262.9 (MH)⁺.

4-[2-(4,5-다이클로로-2-니트로페녹시)에틸]모르폴린

THF (10 mL) 중에 교반한 수소화나트륨 (60%, 210 mg, 5.24 mmol) 현탁액에 0℃에서 2-(모르폴린-4-일)에탄올 (665 ㎕, 5.48 mmol)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 1,2-다이클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 (626 ㎕, 4.76 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 점적 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물 (20 mL), 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (1.60 g, 정량적인 수율); m/z = 321.1 (MH)⁺.

4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린

물 (10 mL), AcOH (2 mL) 및 EtOH (14 mL) 혼합물 중에 교반한 4-[2-(4,5-다이클로로-2-니트로페녹시)에틸]모르폴린 (1.53 g, 4.76 mmol) 용액에 80℃에서 철 분말 (1.06 g, 19.1 mmol)을 한번에 투입하였다. 반응물을 80℃에서 30분간 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 수산화암모늄 용액을 사용해 pH를 >pH 9로 조정한 다음 반응물을 셀라이트^TM를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (40 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하고, 여과물을 농축하여, 표제 화합물을 베이지색 오일로 수득하였다 (1.40 g, 정량적인 수율); m/z = 291.1 (MH)⁺.

1-벤조일-3-{4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아

1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 사용하였다 (92% 수율); m/z = 454.1 (MH)⁺.

{4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아

[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 1-벤조일-3-{4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아를 1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 대신 사용하였다 (83% 수율); m/z = 350.0 (MH)⁺.

6,7-다이클로로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민

4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 {4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아를 (2,5-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (100% 수율); m/z = 348.0 (MH)⁺.

tert -부틸 N -{3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}카바메이트

DMF (82 mL) 중에 교반한 tert-부틸 N-(3,4-다이클로로-5-하이드록시페닐)카바메이트 (문헌의 방법을 통해 입수가능함: WO2009/33581 A1, 2009) (4.10 g, 14.7 mmol) 용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (1:1) (3.02 g, 16.2 mmol)와 K₂CO₃ (4.48 g, 32.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, EtOAc (160 mL)로 희석하고, 물 (4 x 80 mL)으로 헹군 다음 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-10% MeOH / DCM), 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (5.80 g, 정량적인 수율); m/z = 391.5 (MH)⁺.

3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린

DCM (34 mL) 중에 교반한 tert-부틸 N-{3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}카바메이트 (5.77 g, 14.8 mmol) 용액에 TFA (11 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 50분간 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO_3(aq) (50 mL)에 용해하여 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (4.50 g, 95% 수율); m/z = 291.0 (MH)⁺.

1-벤조일-3-{3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아

1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 사용하였다 (100% 수율); m/z = 454.1 (MH)⁺.

{3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아

[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아의 제조 방법을 사용하였으며, 단 1-벤조일-3-{3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아를 1-벤조일-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오우레아 대신 사용하였다 (60% 수율); m/z = 350.0 (MH)⁺.

6,7-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민

4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하였으며, 단 {3,4-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아를 (2,5-다이클로로페닐)티오우레아 대신 사용하였다 (92% 수율); m/z = 348.0 (MH)⁺.

4-[2-(2-클로로-3-플루오로-5-니트로페녹시)에틸]모르폴린

4-[2-(4,5-다이클로로-2-니트로페녹시)에틸]모르폴린의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2-클로로-1,3-다이플루오로-5-니트로벤젠을 1,2-다이클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 대신 사용하였다 (75% 수율); m/z = 304.9 (MH)⁺.

4-클로로-3-플루오로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린

4,5-다이클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4-[2-(2-클로로-3-플루오로-5-니트로페녹시)에틸]모르폴린을 4-[2-(4,5-다이클로로-2-니트로페녹시)에틸]모르폴린 대신 사용하였다 (74% 수율); m/z = 275.0 (MH)⁺.

{4-클로로-3-플루오로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아

아세톤 (125 mL) 중에 교반한 4-클로로-3-플루오로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린 (85% 순도, 5.22 g, 16.1 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 벤조일 이소티오시아네이트 (2.72 mL, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여 대부분의 아세톤을 제거한 다음 수산화나트륨 펠렛 (13.0 g, 325 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 2시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 혼합물에 2M HCl_(aq)을 첨가하여 pH 7로 조정한 다음 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (2.10 g, 64% 순도, 25% 수율); m/z = 334.0 (MH)⁺.

6-클로로-7-플루오로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민

진한 황산 (6.3 mL) 중에 교반한 {4-클로로-3-플루오로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티오우레아 (2.10 g, 64% 순도, 4.03mmol) 용액에 브롬화암모늄 고체 (394 mg, 4.03 mmol)를 첨가하여 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 암모니아 용액을 첨가하여 염기성으로 만든 다음 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제 0-12% MeOH / EtOAc), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (260 mg, 19% 수율); m/z = 332.0 (MH)⁺.

실시예 1

9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

THF: MeOH: H₂O 혼합물 (8:1:1, 20 mL) 중의 에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.90 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (399 mg, 9.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 교반한 다음 농축하였다. 물을 첨가한 다음 1M HCl을 사용해 pH 4로 조정하였으며, 이때 석출물이 관찰되어 이를 여과 분리한 다음 냉수로 헹구었다. 고형물을 공기 중에 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 85% 순도, 39% 수율); m/z = 286.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).

실시예 2

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (53 mg, 0.18 mmol)를 EtOH (3 mL)에 현탁하고, 1M NaOH 수용액 (1.51 mL, 1.51 mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 75℃에서 45분간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 진공 제거하고, 수득되는 백색 현탁액에 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 백색 현탁액에 2분간 초음파를 처리한 다음 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였다. 필터 패드를 1M HCl (2 x 1 mL)로 헹군 다음 공기 중에 건조하였다. 백색 고형물을 수득하여 높은 수준의 진공 하에 추가로 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (24 mg, 48%의 수율); m/z = 271.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (t, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H). 교환가능한 물질 (Exchangeables)은 관찰되지 않았다.

실시예 3

10-클로로-9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-클로로-9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (94% 수율); m/z = 270.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.89 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.04 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 4

10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (64% 수율); m/z = 302.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 12.71 (s, 1H).

실시예 5

9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (44% 수율); m/z = 253.1 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 6

10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (58% 수율); m/z = 286.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.79 (s, 1H).

실시예 7

12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산을 합성하기 위해, 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0²,⁶]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (31% 수율); m/z = 253.1 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).

실시예 8

10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (310 mg, 1.10 mmol)를 EtOH (10 mL)과 물에 용해하였다. NaOH (221 mg, 5.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 혼합물에 6N HCl을 첨가하여 산성으로 만든 다음 수 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 50% 수율); m/z = 253.1 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.0 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 9

10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (43% 수율); m/z = 247.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).

실시예 10

10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (42% 수율); m/z = 237.1 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (td, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).

실시예 11

10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (27% 수율); m/z = 233.1 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.65 (s, 1H).

실시예 12

11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0²,⁶]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (13% 수율); m/z = 253.2 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 13

10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (89% 수율); m/z = 297 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.00 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 14

10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (91% 수율); m/z = 287 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 12.82 (s1H).

실시예 15

10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (94% 수율); m/z = 249 (MH)⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 7.13 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).

실시예 16

10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

이 화합물은 Kingchuk Chemicals (KC-005-71-2) 사에서 구입하였다. m/z = 287 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 17

3-브로모-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-브로모-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카 1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (78% 수율); m/z = 380.7 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.53 (d, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 18

3-( tert -부틸아미노)-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

에틸 3-(tert-부틸아미노)-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.18 mmol) 및 LiOH.H₂O (15 mg, 0.36 mmol)를 MeOH/물 (20 mL/1 mL) 중에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 가열을 중단하고, 추가로 LiOH.H₂O (15 mg, 0.36 mmol)를 첨가하여 반응을 실온에서 4일간 계속하였다. 반응 조산물을 농축하고, 낮은 pH 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (11 mg, 16% 수율); m/z = 374.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s, 9H), 7.57 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 19

2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산

에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트 (65 mg, 0.20 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (17 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 75℃에서 1시간 가열한 다음 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 1M HCl을 첨가하여 ~pH 3으로 조정하였다. 형성된 백색 석출물을 여과하여 추가의 물로 헹군 다음 진공 오븐에서 건조하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 86% 수율); m/z = 300.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 2H), 7.84 (d, 1H),8.08 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.42 (s, 1H).

실시예 20

N- 메탄설포닐-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

THF (2 mL) 중에 교반한 10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 (200 mg, 0.66 mmol) 용액에 실온에서 카르보닐 다이이미다졸 (215 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 55℃에서 30분간 가열한 후 냉각시켰다. 메탄설폰아미드 (157 mg, 1.65 mmol) 및 DBU (249 ㎕, 1.65 mmol)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 물로 분획화하였다. 유기층을 건조 (Na₂SO₄)하고, 혼합물을 여과한 다음 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: DCM:메탄올 98:2), 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 82% 수율); m/z = 380.1 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.34 (s, 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.23 - 8.32 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).

실시예 21

9,10-다이클로로- N- 메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

tert-부탄올 (1.5 mL) 및 DCM (1.5 mL) 혼합물 중의 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 (160 mg, 0.557 mmol) 용액에 DMAP (204 mg, 1.67 mmol)와 EDC (216 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반한 다음 메탄설폰아미드 (48 mg, 0.502 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, DCM (50 mL)을 더 첨가한 다음 혼합물을 1N 염산 (3 x 25 mL)으로 헹구고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조 및 감압하 농축하여, 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (150 mg, 31% 순도, 23% 수율). 이 물질을 이전 배치에서 수득한 조산물과 합한 다음 실리카에서 FCC에 의해 정제하였다 (용리제: 4% MeOH / DCM). 산물이 포함된 분획을 DMSO를 사용해 트리투레이션하고, 수득된 고형물을 물로 헹구어, 표제 화합물을 고 순도로 수득하였다; m/z = 363.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.89 (s, 3H), 7.86 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.69 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 22

9,10-다이클로로- N- (사이클로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

무수 DMF (5 mL) 중에 교반한 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 (90%, 126 mg, 0.39 mmol) 현탁액에 EDC (153 mg, 0.99 mmol)와 DMAP (145 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 사이클로프로판설폰아미드 (48 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 실온에서 56시간 동안 교반하였다. 반응물에 추가로 EDC (153 mg, 0.99 mmol)와 DMAP (145 mg, 1.18 mmol)를 처리하여, 실온에서 다시 18시간 교반하였다. 반응물에 1M HCl (10 mL)을 첨가하여 퀀칭시킨 후 DCM (60 mL)으로 희석하고, 상 분리하였다. 유기 상을 1M HCl (2 x 10 mL), 물 (10 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카에 드라이 주입한 다음 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: DCM:MeOH 1:0 -> 94:6), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 32% 수율); m/z = 389.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.80 - 0.88 (m, 2H), 0.92 - 1.02 (m, 2H), 2.91 - 3.06 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 23

9,10-다이클로로- N- (2-메톡시에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

9,10-다이클로로-N-(사이클로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2-메톡시에탄설폰아미드를 사이클로프로판설폰아미드 대신 사용하였다 (28% 수율); m/z = 407.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 24

9,10-다이클로로- N- (에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

9,10-다이클로로-N-(사이클로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에탄설폰아미드를 사이클로프로판설폰아미드 대신 사용하였다 (29% 수율); m/z = 377.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.74 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 25

9,10-다이클로로- N- (2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

9,10-다이클로로-N-(사이클로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드를 사이클로프로판설폰아미드 대신 사용하였고, 커플링 시약의 재처리는 필요하다고 여겨지지 않았다 (63% 수율); m/z = 431.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 - 4.88 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 26

9,10-다이클로로- N- 트리플루오로메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

DMF (10 mL) 중에 교반한 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 (78 mg,0.24 mmol) 용액에 EDC (1118 mg, 0.61 mmol) 및 DMAP (90 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 트리플루오로메탄설폰아미드 (38 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 61시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (2 x 40 mL), 1M HCl (40 mL) 및 브린 (40 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카에 드라이 주입, 0 - 5% MeOH / DCM 용리제 사용), 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 자동 역상 HPLC를 통해 추가로 정제하여 (고 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (13 mg, 13% 수율); m/z = 417.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H).

실시예 27

메틸 3-[({9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}포름아미도)설포닐]프로파노에이트

9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 (85%, 110 mg, 0.33 mmol), EDC (126 mg, 0.81 mmol) 및 DMAP (119 mg, 0.98 mmol)를 무수 DMF (5 mL) 중에서 5분간 교반한 다음, DCM (1 mL) 중의 메틸 3-설파모일프로파노에이트 (57 mg, 0.34 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 밀봉하여, 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 1M HCl (5 mL), 물 (5 mL), 브린 (5 mL)으로 헹군 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: DCM:MeOH 98:2 -> 92:8), 산물 약 50 mg을 수득하였으며, 이를 헵탄:EtOAc:DCM 2:2:1 (2 x 4 mL)을 사용해 트리투레이션하였다. 잔류물을 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (43 mg, 29% 수율); m/z = 435.8 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 28

9,10-다이클로로- N- (3-하이드록시프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

무수 다이옥산 (1 mL) 중의 LiBH₄ (3 mg, 0.14 mmol) 및 메탄올 (6 ㎕, 0.14 mmol) 현탁액을, 무수 다이옥산 (2 mL) 중의 메틸 3-[({9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}포름아미도)설포닐]프로파노에이트 (43 mg, 0.09 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 냉장고에서 밤새 보관하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 LiBH₄ (3 mg, 0.14 mmol) 및 메탄올 (6 ㎕, 0.14 mmol)을 재처리한 다음 80℃에서 추가로 60분간 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석한 다음 NaHCO₃ 포화 수용액 (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물을 조합하여 DCM (3 mL)으로 헹군 다음 3N HCl (aq)을 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 제조된 현탁액을 DCM (2 x 5 mL)으로 헹군 다음 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물 (5 mL)로 헹군 다음 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (20 mg, 50% 수율); m/z = 407.9 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (dt, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).

실시예 29

9,10-다이클로로- N- [3-(다이에틸아미노)프로판설포닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

압력관에서, 무수 다이옥산 (5 mL) 중의 9,10-다이클로로-N-(3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로 [6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 다이에틸아민 (15 ㎕, 0.21 mmol), 소듐 아이오다이드 (3 mg, 0.02 mmol) 및 소듐 카보네이트 (40 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 압력관을 밀봉한 다음, 제조된 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다이에틸아민 (15 ㎕, 0.21 mmol)을 더 첨가한 다음 압력관을 다시 밀봉하여 혼합물을 100℃에서 16시간 더 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 클로로포름 (20 mL)에 현탁하였다. 제조된 현탁액을 여과하고, 고형물을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여 증발시켜 건조하고, 자동 역상 HPLC에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (포르메이트 염, 7 mg, 8% 수율); m/z = 462.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.32 (t, 6H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.43 - 3.45 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.49 (s, 1H). 포름산 염.

실시예 30

2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}- N- 메탄설포닐아세트아미드

무수 DMF (2 mL) 중의 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산 (70 mg, 0.23 mmol) 용액에 EDC (111 mg, 0.58 mmol) 및 DMAP (85 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에 10분간 교반한 다음 메탄설폰아미드 (33 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음 50℃에서 6시간 가열하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해한 다음 물 (3 x 25 mL) 및 1M HCl (25 mL)로 헹구었다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하여, 조산물을 검정색 오일로서 수득하였다. 이를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6 mg, 7% 수율); m/z = 378.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 3.02 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 31

7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (92% 수율); m/z = 222.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.97 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).

실시예 32

9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.67 g, 8.56 mmol)를, 고체 NaHCO₃ (1.20 g, 14.2 mmol)가 첨가된 NMP (40 mL) 중의 5,5,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.50 g, 7.13 mmol) 용액에 75℃에서 점적 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (100 mL)로 분획하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (3 x 100 mL), 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄)한 다음 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜 건조하여, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 20-80% EtOAc/헵탄), 중간산물 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다.

이 에스텔 화합물을 6M HCl (10 mL) 중에서 3시간 환류하여 산으로 변환한 다음 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (555 mg, 26% 수율); m/z = 279.2 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).

실시예 33

10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

MeOH (5 mL) 중의 에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.36 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (30 mg, 0.72 mmol) / 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 다음 수 상을 EtOAc로 한번 헹구었다. 수층에 1M HCl을 첨가하여 산성화한 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 잔류물을 DCM: n-펜탄을 이용해 재결정화하고, 진공 건조하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 20% 수율); m/z = 251.4 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.10 (s, 6H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 8.15 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 34

10-페닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-페닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (22% 수율); m/z = 299.2 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.00 - 2.23 (m, 2H), 2.75 - 2.94 (m, 4H), 3.04 - 3.17 (m, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.31 (m, 3H), 8.09 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 35

10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

5M HCl (40 mL) 중의 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (96%, 733 mg, 2.30 mmol) 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축하여 갈색 고체 (600 mg)를 수득하였다. 이를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (422 mg, 66% 수율); m/z = 279.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.35 - 1.50 (m, 1H), 1.56 - 1.69 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.44 (s, 1H).

실시예 36

4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0 ^2,6 ]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복시산

10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였으며, 산물의 벌크는 HPLC에 의해 정제하지 않았다 (59% 수율); m/z = 265.4 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 2.75 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).

실시예 37

7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.5.0.0 ^2,6 ]트리데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.5.0.0^2,6]트리데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (35% 수율); m/z = 237.4 (MH)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.85 (m, 6H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 2.88 - 2.95 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).

실시예 38

11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (85%, 180 mg, 0.55 mmol), LiOH.H₂O (46 mg, 1.1 mmol), MeOH (4 mL) 및 물 (4 mL)을 둥근 바닥형 플라스크에 넣어, 70℃에서 총 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 제거하고, 남아있는 수 상을 물 (5 mL)로 희석하여 DCM (3 x 5 mL)으로 헹군 다음, 시트르산 포화 수용액을 첨가하여 산성으로 만들었다. 제조된 현탁액을 DCM (4 x 10 mL)으로 추출하였다 조합한 추출물을 브린 (10 mL)으로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 83% 수율); m/z = 251.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.11 (s, 6H), 1.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.96 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 39

9-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

MeOH:물 (4:1, 10 mL) 중에 교반한 에틸 9-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (65%, 175 mg, 0.43 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 1M 수산화나트륨 (1.28 mL, 1.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매 감압 하에 제거하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1M HCl을 사용해 약 pH 3-4로 산성으로 만들었다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하고, 제조된 갈색 잔사를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 22% 수율); m/z = 239.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 - 1.84 (m, 2H), 1.98 - 2.08 (m, 2H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 1 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 40

10- ter t-부틸-3-( tert -부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 10-tert-부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (190 mg, 75%, 0.377 mmol) 및 LiOH.H₂O (31 mg, 0.755 mmol)를 MeOH/물 (5 mL/0.5 mL) 중에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여분의 LiOH.H₂O (31 mg, 0.755 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2일간 40℃에서 열처리한 다음 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 조산물을 농축하고, 자동 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 14% 수율); m/z = 350.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 1.33 (qd, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.33 - 2.47 (m, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 2H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 41

16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0 ² , ⁷ .0 ¹¹ , ¹⁵ ]헥사데카-1(10),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0²,⁷.0¹¹,¹⁵]헥사데카-1(10),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (57% 수율); m/z = 271.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 3.16 (m, 2H), 7.06 - 7.48 (m, 4H), 8.48 (s, 1H), 12.54 (s, 1H).

실시예 42

3-(벤질아미노)-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-(벤질아미노)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (17% 수율); m/z = 384.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 9H), 1.38 (qd, 1H), 1.59 (td, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.33 - 2.47 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.79 - 2.93 (m, 1H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 4.15 - 4.36 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H). 1 교체가능성은 관찰되지 않았다.

실시예 43

9,9-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 9,9-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (36 mg, 0.129 mmol)에 6M HCl (5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 농축하여 갈색 잔사를 수득하였고, 이를 DCM을 이용해 트리투레이션하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 73% 수율); m/z = 251.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.52 - 2.54 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 8.29 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 44

9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (388 mg, 1.47 mmol)에 6M HCl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이때 갈색 용액이 형성되었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM을 사용해 여러번 공비 혼합하였다. 제조된 노란색 고형물을 DCM을 사용해 트리투레이션하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (296 mg, 83% 수율); m/z = 237.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.42 - 1.56 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 1H), 1.92 - 2.11 (m, 2H), 2.66 (ddt, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 8.34 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 45

2-{10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산

아세톤 (5 mL) 중의 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (75%, 200 mg, 0.71 mmol) 용액에 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (0.300 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 증발시켜 건조하고, EtOH (5 mL)에 재 용해하여 75℃에서 추가로 3시간 환류하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 잔사를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5% MeOH / DCM), 중간산물 에스테르를 수득하였으며, 이를 EtOH (3 mL) 및 물 (1 mL)에 용해한 다음 LiOH.H₂O (37 mg, 0.87 mmol)를 처리하였다. 제조된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 환류한 다음 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 1M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성으로 만들었다. 수층을 이후 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 증발시키고, 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 13% 수율); m/z = 293.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.99 (s, 9H), 1.53 (qd, 1H), 1.61 - 1.70 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 2H), 2.76 (ddd, 2H), 3.67 (s, 2H), 7.44 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 46

2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산

2-{10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 5,5,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (28% 수율); m/z = 293.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.48 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 47

10- tert -부틸- N- 메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (201 mg, 0.72 mmol)을 DMF (6 mL)에 용해하였다. EDC (280 mg, 1.8 mmol)과 DMAP (270 mg, 2.2 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 메탄설폰아미드 (69 mg, 0.73 mmol)를 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 EDC (279 mg, 1.8 mmol)와 DMAP (263 mg, 2.15 mmol)를 재처리하여 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 메탄설폰아미드 (69 mg, 0.73 mmol)를 추가로 첨가하여 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 교반한 다음 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수 상을 EtOAc (x 3)로 헹군 다음 3M HCl을 첨가하여 산성으로 만들고 (pH 1), EtOAc로 재추출하였다 (x 3). 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄)한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (26 mg, 10% 수율); m/z = 356.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.01 (s, 9H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.65 - 1.76 (m, 1H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 2.48 - 2.61 (m, 1H), 2.61 -2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.92 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 8.22 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 48

N- 메탄설포닐-9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드, 거울상 이성질체 1

10-tert-부틸-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 라세믹 9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산을 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였다 (270 mg, 라세믹 아실 설폰아미드의 수율 69%).

라세믹 혼합물을 키랄 HPLC를 사용해 분리하였다. 사용된 정지상은 YMC AMY-C (20 mm x 250 mm, 5㎛) 컬럼이었다. 이동상은 개변제로서 약간의 다이에틸아민이 첨가된 헵탄: 이소프로판올 70:30 혼합물이다. 거울상 이성질체 1 84 mg이 키랄 정제를 통해 분리되었다; m/z = 314.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.29 (d, 3H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 1.79 - 1.95 (m, 1H), 2.03 - 2.20 (m, 2H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 7.95 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 49

N- 메탄설포닐-9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드, 거울상 이성질체 2

거울상 이성질체 1을 수득하기 위해 사용된 방법 및 키랄 분리를 사용하였다. 거울상 이성질체 2 (75 mg)가 키랄 정제를 통해 회수되었다; m/z = 314.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.29 (d, 3H), 1.46 - 1.62 (m, 1H), 1.77 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.61 - 2.77 (m, 2H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 7.94 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 50

N- 메탄설포닐-11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

10-tert-부틸-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산을 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였다 (20% 수율); m/z = 328.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 8.46 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 51

10- tert -부틸- N- [3-(모르폴린-4-일)프로판설포닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

무수 다이옥산 (5 mL) 중의 10-tert-부틸-N-(3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드 (200 mg, 0.48 mmol, 50% 순도) 용액에 모르폴린 (45 ㎕, 0.53 mmol), 소듐 아이오다이드 (7 mg, 0.05 mmol) 및 소듐 카보네이트 (101 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조한 다음, DCM (50 mL)에 용해하여 물 (25 mL), 1M HCl (25 mL) 및 브린 (25 mL)으로 헹구었다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 증발시켜 건조하여, 갈색 오일을 수득하였고, 이를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하였다 (저 pH 방법). 이를 통해 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (53 mg, 24% 수율); m/z = 469.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.45 (tq, 1H), 1.61 (td, 1H), 1.85 (p, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.35 - 2.41 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 3H), 3.51 - 3.60 (m, 4H), 8.33 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 52

N- 메탄설포닐-4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0 ^2,6 ]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복사미드

DCM (10 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복시산 (160 mg, 0.605 mmol) 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (230 mg, 1.82 mmol)와 DMF 몇 방울을 첨가하고, 15분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM (10 mL)을 더 첨가한 다음 메탄설폰아미드 (69 mg, 0.726 mmol)와 DIPEA (156 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반하였다. DIPEA와 메탄설폰아미드를 100 mg씩 첨가하여, LCMS에 의해 판단하였을 때 유의한 산물이 형성될 때까지 6시간 간격으로 교반하였다. 브린 (10 mL)을 첨가하여, 상 분리하였다. 유기 상을 증발시켜 건조하여, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 자동 분취용 역상 HPLC로 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 18% 수율); m/z = 342.4 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 1.21 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 8.25 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 53

N- 메탄설포닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

N-메탄설포닐-4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산을 4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복시산 대신 사용하였고, 트리에틸아민을 DIPEA 대신 사용하였다. 염기와 메탄설폰아미드의 재처리는 필요하지 않았다 (22% 수율); m/z = 356.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.17 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 8.24 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 54

N- [3-(다이에틸아미노)프로판설포닐]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

DCM (10 mL) 중의 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (165 mg, 0.593 mmol) 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (226 mg, 1.78 mmol)과 DMF 몇 방울을 첨가하여 15분간 교반하였다. 동량의 옥살릴 클로라이드 및 DMF를 다시 첨가하여, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 DCM (10 mL)을 더 첨가한 다음 3-클로로프로판-1-설폰아미드 (140 mg, 0.889 mmol)와 트리에틸아민 (300 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반한 다음 밤새 세워두었다. 용매를 증발시키고, 다이옥산 (4 mL)을 첨가한 다음 다이에틸아민 (1.5 mL)을 첨가하였으며, 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, DCM (30 mL)을 첨가한 다음 2M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수 상을 DCM (5 mL)으로 헹군 다음 증발시켰다. 잔류물을 낮은 pH의 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다 (15 mg, 6% 수율); m/z = 455.5 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.14 (m, 12H), 1.31 (s, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 2.81 - 3.00 (m, 6H), 3.13 (t, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). 포름산 염. 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다. 물 피크 하에 2개의 양성자가 추정된다.

실시예 55

9,9,11,11-테트라메틸- N- [3-(모르폴린-4-일)프로판설포닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

N-[3-(다이에틸아미노)프로판설포닐]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 모르폴린을 다이에틸아민 대신 사용하였다. 저 pH HPLC 방법 외에도, 고 pH HPLC 방법을 사용해 추가로 정제하였다 (32% 수율); m/z = 469.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.85 (p, 2H), 2.35 - 2.42 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 3.54 - 3.58 (m, 4H), 8.31 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다. 물 피크 하에 2개의 양성자가 추정된다.

실시예 56

4,4,5,5-테트라메틸- N- [3-(모르폴린-4-일)프로판설포닐]-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0 ^2,6 ]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복사미드

N-[3-(다이에틸아미노)프로판설포닐]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복시산을 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였고, 모르폴린을 다이에틸아민 대신 사용하였다. HPLC 정제를 통해 수득한 물질을 DCM/MeOH 중의 용액으로서 SCX 카트리지를 통과시킨 다음 메탄올 중의 7M 암모니아 용액으로 용출시켰다 (22% 수율); m/z = 455.5 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 2.04 - 2.19 (m, 2H), 2.70 - 2.87 (m, 8H), 3.39 (t, 2H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 7.96 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 57

11,11-다이메틸- N- (2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

10-tert-부틸-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산을 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였고, 2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드를 메탄설폰아미드 대신 사용하였다 (23% 수율); m/z = 396.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 4.73 (q, 2H), 8.47 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 58

10- tert -부틸- N- 시아노-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (90 mg, 0.323 mmol) 및 DCM (3 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (123 mg, 0.970 mmol)와 DMF (1-2방울)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM을 사용해 공비 혼합하였다. 잔류물을 DCM (3 mL)에 용해하고, 시안아미드 (14 mg, 0.323 mmol)와 트리에틸아민 (65 mg, 0.647 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40분간 교반한 다음 DCM (40 mL)으로 희석하여 물 (20 mL)과 브린 (20 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)하고, 혼합물을 여과한 후 여과물을 농축하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (25 mg, 26% 수율); m/z = 303.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.44 (qd, 1H), 1.61 (td, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H). 교환가능한 물질은 관찰되지 않았다.

실시예 59

에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (40 mL) 중에 교반한 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.75 g, 7.99 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2.51 mL, 16.0 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 얼음/물 (50 mL)로 희석하고, NH₃ (aq)를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 제조된 현탁액에 초음파를 처리하고, 조산물을 여과에 의해 수집하였다. 조산물을 MeOH 중에서 2회 트리투레이션한 다음 여과하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.30 g, 52% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.44 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).

실시예 60

에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

압력관에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (150 ㎕, 1.18 mmol) 중의 용액에, DME (3 mL) 중의 7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (120 mg, 0.59 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (50 ㎕, 0.39 mmol)를 재처리한 다음 80℃에서 다시 6시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과한 다음 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하였다 (용리제: 헵탄:EtOAc 1:0 -> 6:4). 산물 함유 분획을 실리카 FCC에 의해 추가로 정제하였다 (용리제: DCM:MeOH 1:0 -> 99:1). 수득한 잔사를 DCM (3 x 2 mL)을 사용해 트리투레이션하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (58 mg, 33% 수율); ¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 1.38 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.18 - 7.34 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H).

실시예 61

에틸 10-클로로-9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

6-클로로-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (90%, 430 mg, 1.91 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (603 ㎕, 4.77 mmol) 및 DME (6 mL)를 압력관에 넣었다. 반응 혼합물을 밀봉하여, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeCN (5 mL)으로 희석하였다. 반응물을 밀봉하고, 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과한 다음, 필터 패드를 MeCN (3 x 3 mL)으로 헹구었다. 조합한 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 헵탄 :EtOAc 일정한 농도구배 1:0 -> 2:7), 고체를 수득하였고, 이를 뜨거운 이소프로판올 (4 mL)에 현탁한 다음 용매를 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 필터 패드를 이소프로판올 (2 mL)로 헹구고, 수득되는 고형물을 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (97 mg, 18%의 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.46 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.53 - 7.64 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).

실시예 62

에틸 10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (48% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.46 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).

실시예 63

에틸 9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (10 mL) 중의 7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (300 mg, 1.62 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (950 mg, 4.87 mmol)를 첨가하여, 용액을 85℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 수 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 혼합물을 여과한 다음 여과물을 증발시켜 건조하였다. 조산물의 잔사를 FCC로 정제하여 (용리제: 10% EtOAc / 헥산), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 35% 수율); ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H).

실시예 64

에틸 10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (23 mL) 중의 5,6-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.18 g, 50%, 6,7 다이클로로 이성질체 50% 함유, 1.35 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.31g, 80%, 5.39 mmol)를 첨가하고, 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물로 희석한 다음 NH₃(aq)를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 제조된 현탁액에 초음파를 처리한 다음 조산물을 여과에 의해 수집하였다. 조산물을 진공 오븐에서 실온에서 건조시켜, 붉은 빛을 띠는 갈색 고체를 수득하였다 (2.5 g). 이를 2:1 DMSO/MeOH (120 mL) 중에서 초음파 처리한 다음 여과하였다. 용액을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (중성 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (110 mg, 13% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.44 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).

실시예 65

에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

아세토니트릴 (10 mL) 중의 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (500 mg, 2.71 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.58 g, 8.10 mmol)를 첨가하여, 용액을 85℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 수 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 2% MeOH / DCM), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (310 mg, 41% 수율); ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.44 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).

실시예 66

에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (13 mL) 중에 교반한 5,6-다이메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.00 g, 5.61 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.93 g, 8.41 mmol)를 첨가하여, 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 얼음/물 (10 mL)에 부은 후 NH₃ (aq)로 염기성으로 만들었다. 형성된 석출물을 여과를 통해 수집한 다음, FCC에 의해 정제하여 (용리제: 30% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(112 mg, 7% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).

실시예 67

에틸 10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (48% 수율); m/z = 265.3 (MH)⁺.

실시예 68

에틸 10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (42% 수율); m/z = 261.3 (MH)⁺.

실시예 69

에틸 11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (11% 수율); m/z = 281.1 (MH)⁺.

실시예 70

에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (36% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).

실시예 71

에틸 10-트리플루오로메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (37% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.47 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).

실시예 72

에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (23% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).

실시예 73

에틸 3-브로모-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카- 1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

EtOH (1 mL) 중에 교반한 10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.303 mmol) 용액에 0℃에서 NBS (59 mg, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분간 교반한 다음 실온으로 밤새 승온시켰다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, DCM (20 mL)에 용해한 다음 포화 NaHCO₃(aq) (15 mL) 및 브린 (15 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄) 및 여과한 후 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 20% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 65% 수율); m/z = 408.8 (MH)⁺.

실시예 74

에틸 3-( tert -부틸아미노)-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

아세토니트릴 (7 mL) 중의 6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민 (120 mg, 0.512 mmol) 및 에틸 옥소아세테이트 (104 mg, 50%/톨루엔, 0.512 mmol) 혼합물을 2시간 환류 가열하였으며, 이때 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조한 다음 고형 잔류물을 톨루엔에 현탁하여 증발시켜 건조하여, 물을 완전히 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL)에 현탁하고, 최소 부피 (0.5-1.0 mL)의 DCM 중의 트리메틸클로로실란 (56 mg, 0.512 mmol) 용액을 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 tert-부틸 이소시아니드 (43 mg, 0.512 mmol) 용액을 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg at 58% 순도, 26% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.28 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).

실시예 75

에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트

무수 DME (25 mL) 중의 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (400 mg, 1.83 mmol) 용액에 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (0.250 mL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 80℃에서 5시간 환류한 다음 증발시켜 건조하고, DCM (30 mL) 중에 트리투레이션하였다. 제조된 고형물을 여과 제거하였다. 여과물을 증발시켜 건조하고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: 0-50% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (80 mg, 13% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).

실시예 76

에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

밀봉가능한 관에서, DMF (7 mL) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (690 mg, 4.47 mmol) 용액에 트리에틸아민 (453 mg, 4.47 mmol)과 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.54 g, 85% 순도, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하였다. 제조된 현탁액을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 x 30 mL), 브린 (30 mL)으로 헹군 다음 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. FCC를 사용해 부분 정제를 달성하였다 (용리제: 30% EtOAc/헵탄). 자동 역상 HPLC를 사용해 정제를 수행하여 (중성 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (90 mg, 8% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.41 (t, 3H), 1.89 - 2.02 (m, 4H), 2.60 - 2.75 (m, 4H), 4.40 (q, 2H), 7.91 (s, 1H).

실시예 77

에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (500 mg, 2.74 mmol)에 다이옥산 중의 과량의 HCl을 처리하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 다이에틸 에테르를 첨가하여 석출시켰으며, 용매를 디캔팅하여 아민의 HCl 염을 수득하고 이를 진공 건조하였다. 이 염에 EtOH (25 mL)와 NaOMe (440 mg, 8.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.28 g, 6.58 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 16시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 100% DCM), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (100 mg, 10% 수율); m/z = 279.1 (MH)⁺.

실시예 78

에틸 10-페닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (500 mg, 2.17 mmol) 을 NMP (5 mL)에 용해한 다음 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.06 g, 5.43 mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브에서 2시간 동안 180℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 FCC에 의해 직접 정제하여 (용리제: DCM:MeOH 98:2), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 5% 수율); m/z = 327.4 (MH)⁺.

실시예 79

에틸 10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

75℃에서 NMP (90 mL) 중에 가열한 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (10.0 g, 46.6 mmol) 및 NaHCO₃ (7.83 g, 93.2 mmol) 용액에, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (6.00 mL, 47.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분간 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL), 브린 (100 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 왕성하게 교반한 후, 유기층을 분리하여 물 (3 x 100 mL)로 헹구었다. 그런 후, 유기층을 브린으로 헹구고, Na₂SO₄를 사용해 건조한 다음 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 조산물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조산물을 실리카에서 FCC에 의해 2회 정제하여 (용리제: 20-40% EtOAc/헵탄 -> 0-40% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 갈색 검 형태로 수득하였다 (733 mg, 5% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.29 (t, 3H), 1.36 - 1.52 (m, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 8.34 (s, 1H).

실시예 80

에틸 4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0 ^2,6 ]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 5,5,6,6-테트라메틸-4H,5H,6H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민을 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (58% 수율); ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.20 (2s, 2 x 6H), 1.43 (t, 3H), 2.71 (s, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.92 (s, 1H).

실시예 81

에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.5.0.0 ^2,6 ]트리데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

DME (12 mL) 중의 4H,5H,6H,7H,8H-사이클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민 (90%, 600 mg, 3.56 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.2 mL, 9.52 mmol)를 실온에서 첨가한 다음 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가한 다음 남아있는 잔사의 pH를 ~8로 적정하였다. 수 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 2번 정제하였다; 1차 FCC로 정제하였다 (용리제: 1-40% 에틸 아세테이트/n-헥산). 그런 후 분취용 TLC에 의해 정제하여 (용리제: 3% 메탄올/DCM), 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 3% 수율); m/z = 265.4 (MH)⁺.

실시예 82

에틸 11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

압력관에서, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (561 ㎕, 4.44 mmol)에, 무수 NMP (6 mL) 중의 5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (540 mg, 2.96 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 60분간 75 - 80℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 (4 x 10 mL), 브린 (10 mL)으로 헹구고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 헵탄:EtOAc 1:0 -> 6:4), 표제 화합물 (180 mg, 19%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 1.11 (s, 6H), 1.41 (t, 3H), 1.70 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.64 - 2.79 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.89 (s, 1H).

실시예 83

에틸 9-옥소-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (3.85 mL, 30.5 mmol)를 무수 DMF (90 mL) 중의 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-7-온 (4.27 g, 25.4 mmol) 용액에 점적 첨가하고, 75-80℃에서 60분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 약 절반으로 제거하였다. 남은 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (5 x 100 mL)로 헹구었다. 유기층을 진공 농축하여 노란색 잔사를 수득하였으며, 이를 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: 50 -> 90% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (2.60g, 74% 순도, 29% 수율); ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, 3H), 2.23 (p, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 8.69 (s, 1H).

실시예 84

에틸 9-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

MeOH (10 mL) 중에 교반한 에틸 9-옥소-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (74%, 256 mg, 0.72 mmol) 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 NaBH₄ (20 mg, 0.54 mmol)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 추가로 NaBH₄ (7 mg, 0.18 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 20분간 교반하였으며, 이때 투명한 용액이 형성되었다. 용매를 증발시키고, DCM을 첨가한 다음 0.5M HCl을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄)한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (174 mg, 65% 순도, 59% 수율); m/z = 267.0 (MH)⁺.

실시예 85

에틸 10- tert -부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

톨루엔 (10 mL) 중의 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (500 mg, 2.38 mmol) 용액에 에틸 옥소아세테이트 (50%/톨루엔, 485 mg, 2.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 황산나트륨 고체 (1.70 g, 11.9 mol)와 함께 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL)에 현탁한 다음 TMSCl (258 mg, 2.38 mmol) 용액을 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 다음 tert-부틸 이소시아니드 (198 mg, 2.38 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-10% 다이클로로메탄/MeOH), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 75% 순도, 16% 수율); m/z = 378.0 (MH)⁺.

실시예 86

에틸 16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0 ^2,7 .0 ^11,15 ]헥사데카-1(10),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-카르복실레이트

에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (760 ㎕, 5.44 mmol)를, DME (38 mL) 중에 교반한 4H,5H-나프토[2,1-d][1,3]티아졸-2-아민 (1.00 g, 4.94 mmol) 용액에 첨가하여, 80℃에서 45분간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 (30 mL)로 희석한 다음 진한 NH₃ (aq)로 중화하였다. 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 잔류물을 EtOAc (75 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하고, 여과물을 농축하여 조산물을 수득하였다. 조산물에 EtOAc 중에 초음파 처리하고, 제조된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축하고, DCM 중에 초음파 처리한 후 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 53% 순도, 36% 수율);

이 물질의 일부를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물에 대한 분석 샘플을 수득하였다; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, 3H), 3.13 (s, 4H), 4.28 (q, 2H), 7.14 - 7.41 (m, 4H), 8.57 (s, 1H).

실시예 87

에틸 3-(벤질아미노)-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (이소시아노메틸)벤젠을 tert-부틸 이소시아니드 대신 사용하였다 (33% 수율); m/z = 412.2 (MH)⁺.

실시예 88

에틸 9,9-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (24% 수율); m/z = 279.3 (MH)⁺.

실시예 89

에틸 9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (388 mg, 20% 수율); m/z = 265.0 (MH)⁺.

실시예 90

10- tert -부틸- N- (3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

무수 DMF (20 mL) 중의 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (222 mg, 0.80 mmol) 용액에 불활성 분위기 하에 EDC (382 mg, 1.99 mmol)와 DMAP (292 mg, 2.39 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분간 교반한 다음 3-클로로프로판-1-설폰아미드 (188 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 40℃에서 3시간 동안 불활성 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, DCM (25 mL)에 용해한 다음 물 (3 x 25 mL), 1M HCl(aq) (25 mL) 및 브린 (25 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 증발시켜 건조하여, 노란색 고형물을 수득하였다. 이를 부분적으로 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: 0-5% MeOH / DCM), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (211 mg, 50% 순도, 32% 수율); m/z = 418.0 (MH)⁺.

실시예 91

9,10-다이클로로- N- (3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

10-tert-부틸-N-(3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(12),3,5,8,10-펜타엔-4-카르복시산을 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였다. FCC가 아닌 메탄올 트리투레이션으로 정제하였다 (45% 수율); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 - 2.21 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).

실시예 92

9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르브알데하이드

톨루엔 (10 mL) 중에 교반한 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5- 다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (90% 순도, 555 mg, 1.63 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. DIBAL/톨루엔 (2.7 mL, 1.2M, 3.2 mmol)을 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 50% EtOH 수용액 (1 mL)과 후속적으로 2M NaOH_(aq) (1 mL) 및 물 (1 mL)을 점적 첨가하여 -78℃에서 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 승온시켜 2M NaOH_(aq)로 희석한 다음 톨루엔으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 브린으로 헹군 다음 건조 (MgSO₄) 및 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC로 정제하여 (용리제: 40-60% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (251 mg, 55% 수율); m/z = 263.4 (MH)⁺.

실시예 93

메틸 2-하이드록시-2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세테이트

DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 이소시아니드 (123 ㎕, 1.09 mmol) 용액에, DCM (1 mL) 중의 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르브알데하이드 (251 mg, 0.91 mmol), 피리딘 1-옥사이드 (1방울) 및 테트라클로로실란 (114 ㎕, 1 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 이를 3시간 교반한 다음, 무수 MeOH (2.5 mL)를 -78℃에서 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 15분간 교반하였다. 혼합물을 이후 NaHCO_3(aq)의 빙랭한 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (x 4)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹군 다음 건조 (MgSO₄)하였다. 여과물을 여과 및 증발시켜, 조산물이 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (232 mg, 50% 순도, 40% 수율); m/z = 323.0 (MH)⁺.

실시예 94

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (57 ㎕, 0.45 mmol) 용액에, NMP (0.38 mL) 중의 4,4,6,6-테트라메틸-4H,6H,7H-피라노[4,3-d][1,3]티아졸-2-아민 (48 mg, 0.26 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 브린으로 충분히 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 조산물을 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0 -> 100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (19 mg, 27% 수율); m/z = 309.3 (MH)⁺.

실시예 95

에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세테이트

-78℃에서 THF (30 mL) 중에 교반한 에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트 (270 mg, 0.82 mmol) 용액에 THF/헥산 중의 2M LDA (533 ㎕, 1.07 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 시린지를 통해 THF (20 mL) 중의 요오드 (312 mg, 1.23 mmol) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 포화 NH₄Cl_(aq) (20 mL)으로 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켜 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 요오드를 포화 Na₂S₂O_3(aq)를 사용해 탈색시키고, 1M HCl를 사용해 pH를 1로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (50 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-4% MeOH / DCM), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (52 mg, 18% 수율); m/z = 344.8 (MH)⁺.

실시예 96

에틸 3-브로모-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

0℃에서 EtOH (10 mL) 중의 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (462 mg, 1.51 mmol) 용액에, EtOH (5 mL) 중의 NBS (295 mg, 1.66 mmol) 현탁액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 분획화하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-20% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (561 mg, 97%의 수율)m/z = 384.9 (MH)⁺.

실시예 97

에틸 10- tert -부틸-3-(4-메톡시페닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

마이크로웨이브 바이얼에서, 에틸 3-브로모-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.078 mmol), Pd(PPh₃)₄(9 mg, 0.008 mmol), 1,4-다이옥산 (0.4 mL) 중의 (4-메톡시페닐)보론산 (14 mg, 0.093 mmol) 및 2M Na₂CO₃ (0.155 mL, 0.31 mmol)로 된 혼합물을 5분간 탈기한 다음, 바이얼의 뚜껑을 닫아 110℃에서 30분간 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하여, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 상을 분리하였다. 유기층을 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-20% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 87% 수율); m/z = 313.4 (MH)⁺.

실시예 98

에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0 ^2,6 .0 ^9,11 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

NMP (10 mL) 중의 3,3-다이메틸-9-티아-7-아자트리사이클로[4.3.0.0^2,4]논a-1(6),7-다이엔-8-아민 (80% 순도, 300 mg, 1.33 mmol) 용액에, NaHCO₃ (246 mg, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 90℃까지 가열한 다음 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (337 ㎕, 2.66 mmol)를 점적 첨가하였다. 제조된 용액을 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL)로 분획화하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 다시 물 (3 x 100 mL), 브린 (2 x 100 mL)으로 헹군 다음 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (745 mg, 추정 순도 50%); m/z = 276.9 (MH)⁺.

실시예 99

에틸 3-아미노-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

5M HCl (20 mL)을 에틸 3-(벤질아미노)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.49 mmol)에 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 헹구고, 수 상을 농축하여 오렌지색 고형물을 수득하였으며, 이를 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0 -> 100% EtOAc/헵탄 -> 10% MeOH / DCM), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 72% 순도); m/z = 322.4 (MH)⁺.

실시예 100

에틸 10- tert -부틸-3-아세트아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

무수 아세트산 (1 mL)을 에틸 3-아미노-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-]카르복실레이트 (72% 순도, 55 mg, 0.12 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 교반한 다음 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (40 mg, 18% 순도, 16% 수율); m/z = 364.0 (MH)⁺.

실시예 101

에틸 10- tert -부틸-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트 (198 mg, 0.951 mmol)에, NMP (0.8 mL) 중의 6-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (100 mg, 0.48 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 포화 브린으로 충분히 헹구고 (x 4), 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다 (39 mg, 26% 수율); m/z = 321.4 (MH)⁺.

실시예 102

에틸 10- tert -부틸-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

압력관에 에틸 3-브로모-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.260 mmol), 메탄설폰아미드 (30 mg, 0.31 mmol), Pd₂(dba)₃ (24 mg, 0.026 mmol), Xantphos (30 mg, 0.052 mmol), 세슘 카보네이트 (118 mg, 0.363 mmol) 및 1,4-다이옥산 ( 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소를 사용해 10분간 탈기 처리하였다. 관을 밀봉하여, 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켜, 메탄설폰아미드 (30 mg, 0.31 mmol), Pd₂(dba)₃ (24 mg, 0.026 mmol), Xantphos (30 mg, 0.052 mmol), 세슘 카보네이트 (118 mg, 0.363 mmol) 및 1,4-다이옥산 (0.4 mL)을 재처리하였다. 반응물을 탈기시켜 밀봉하고, 95℃에서 24시간 더 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 조산물을 실리카에서 FCC로 정제하여 (용리제: 25-30% EtOAc/헵탄), 표제 화합물오렌지색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 27% 수율); m/z = 400.4 (MH)⁺.

실시예 103

에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (2 mL) 중의 4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (800 mg, 3.65 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.632 mL, 4.02 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.90 mL, 12.1 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음/물 (30 mL)로 희석하고, 농축 암모니아 (5 mL)로 염기성으로 만들었다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하여, 공기 중에 건조한 다음 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 58% 순도, 10% 수율); m/z = 314.9 (MH)⁺.

실시예 104

[에틸 9-( 트리플루오로메톡시 )-7- 티아 -2,5- 다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카 -1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 7-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (47% 수율); m/z = 331.3 (MH)⁺.

실시예 105

에틸 3-요오도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

EtOH (5 mL) 중의 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (310 mg, 0.951 mmol) 용액에, EtOH (2 mL) 중의 N-요오도숙신이미드 (257 mg, 1.14 mmol) 현탁액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N-요오도숙신이미드 (257 mg, 1.14 mmol)를 더 첨가하여, 반응 혼합물을 18시간 교반한 다음 농축하였다. 남아있는 물질을 EtOAc (20 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 분획화하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 mL)과 브린 (2 x 20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (370 mg, 84% 수율); m/z = 432.9 (MH)⁺.

실시예 106

10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

톨루엔 (5 mL) 중의 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (172 mg, 0.530 mmol)과 티오닐 클로라이드 (225 ㎕, 2.63 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축한 후 톨루엔으로 공비 혼합하였다 (x 2). 남아있는 물질을 DCM에 용해하고, 수산화암모늄 (2.1 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 분획화하였다. 불용성 물질은 여과에 의해 수집하였다. 유기층을 분리한 다음 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 옅은 황갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 불용성 물질을 조합하여, 표제 화합물을 수득하였다 (142 mg, 98% 수율); m/z = 278.1 (MH)⁺.

실시예 107

10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르보니트릴

THF (1.4 mL) 중의 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드 (142 mg, 0.43 mmol) 및 피리딘 (104 ㎕, 1.29 mmol) 용액에, 0℃에서 무수 트리플루오로아세트산 (92 ㎕, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 제조된 용액을 16시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 그런 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 EtOAc로 분획화하였다. 유기층을 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 남아있는 물질을 을 DCM에 용해시켜 실리카 겔에 흡착시킨 다음 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 40% 수율); m/z = 260.1 (MH)⁺.

실시예 108

에틸 10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (252 ㎕, 2.00 mmol)에, NMP (1.7 mL) 중의6-[(트리플루오로메틸)설파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민 (250 mg, 1.00 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 75℃에서 1시간 동안 교반한 다음 60시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 포화 브린으로 충분히 헹구고 (x 4), 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (131 mg, 38% 수율); m/z = 347.0 (MH)⁺.

실시예 109

에틸 10-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-메틸설파닐-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-[(트리플루오로메틸)설파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (29% 수율); m/z = 293.0 (MH)⁺.

실시예 110

에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 5,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (24% 수율); m/z = 314.9 (MH)⁺.

실시예 111

에틸 10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-tert-부틸-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-[(트리플루오로메틸)설파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (21% 수율); m/z = 303.1 (MH)⁺.

실시예 112

에틸 3-클로로-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

EtOH (3 mL) 중의 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (78 mg, 0.26 mmol) 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (34 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시킨 다음 N-클로로숙신이미드 (34 mg, 0.26 mmol)를 추가로 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔사를 EtOAc (30 mL)와 탄산수소나트륨 포화 수용액 (30 mL)으로 분획화하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 포화 브린 (30 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0 -> 100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (25 mg, 25% 수율); m/z = 341.4 (MH)⁺.

실시예 113

에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DMA (25 mL) 중의 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 (1.10 g, 6.62 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.25 mL, 9.93 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 100℃에서 3시간 동안 불활성 분위기 하에 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 빙수 (~150 mL)에 붓고, 제조된 혼합물을 여과한 다음 고형물을 추가의 물로 헹구었다. 이를 뜨거운 MeOH로 트리투레이션한 다음 다시 여과하였다. 수집한 고체를 진공 건조하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 35% 수율); m/z = 263.0 (MH)⁺.

실시예 114

에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DMA (5 mL) 중의 에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.57 mmol) 용액에 (브로모메틸)벤젠 (102 ㎕, 0.860 mmol)과 K₂CO₃ (158 mg, 1.14 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (20 mL)에 부었다. 제조된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (2 x 50 mL)으로 헹구고, MgSO₄ 상에서 건조한 다음 증발시켜 건조하였다. 수득한 조산물 오일을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 5-75% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (137 mg, 68% 수율); m/z = 353.0 (MH)⁺.

실시예 115

에틸 9,10-다이플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6,7-다이플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 4,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (92% 수율); m/z = 282.9 (MH)⁺.

실시예 116

에틸 10-(사이클로펜틸옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 요오도사이클로펜탄을 (브로모메틸)벤젠 대신 사용하였다 (58% 수율); m/z = 331.4 (MH)⁺.

실시예 117

에틸 9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (20 mL) 중의 7-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.00 g, 4.36 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.70 g, 8.73 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반한 다음 물 (~100 mL)에 붓고, 암모니아 수용액을 첨가하여 ~pH 7로 중화하였다. 제조된 혼합물을 여과하고, 고형물을 진공 건조하였다. 수집한 고형물을 뜨거운 MeOH 중에 트리투레이션한 다음 여과하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (254 mg, 18% 수율); m/z = 324.9 (MH)⁺.

실시예 118

에틸 11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (75 mL) 중에 교반한 5-클로로-6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민과 7-클로로-6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1:1, 2.50 g, 4.65 mmol)의 혼합물 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2.93 mL, 18.6 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 (30 vol)로 희석한 다음 진한 NH_3(aq)로 중화하였다 형성된 석출물을 여과에 의해 수집한 다음 자동 역상 분취용 HPLC로 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 4%); ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).

실시예 119

에틸 9-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 표제 화합물은 또한 분취용 HPLC 컬럼으로부터 용출시켰다 (120 mg, 6% 수율); ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).

실시예 120

에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민을 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 대신 사용하였다 (7% 수율); m/z = 261.0 (MH)⁺.

실시예 121

에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민을 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 대신 사용하였고, 트리투레이션이 아닌 FCC로 정제하였다 (용리제 0-60% EtOAc/헵탄) (6% 수율); m/z = 276.3 (MH)⁺.

실시예 122

에틸 10-클로로-9-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (10 mL) 중의 6-클로로-7-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민 (300 mg, 1.40 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.88 mL, 5.59 mmol)를 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음/물 (50 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 수산화암모늄 (~5 mL)을 사용해 중화한 후 여과하였다. 고형물을 물 (10 mL)과 MeOH로 순차적으로 헹구었다. 헹군 물질을 농축하고, MeOH 중에 트리투레이션하여, 2차 고형 회수물을 제조하고 이를 여과에 의해 분리하였다. 고형물을 조합하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 16% 수율); m/z = 310.9 (MH)⁺.

실시예 123

에틸 9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 대신 사용하였다 (26% 수율); m/z = 264.9 (MH)⁺.

실시예 124

에틸 3-메탄설폰아미도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

압력관에 에틸 3-요오도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.12 mmol), 메탄설폰아미드 (22 mg, 0.23 mmol), Pd₂(dba)₃ (11 mg, 0.012 mmol), Xantphos (7 mg, 0.012 mmol), 세슘 카보네이트 (53 mg, 0.16 mmol) 및 1,4-다이옥산 (0.6 mL)을 넣었다. 이 현탁액을 질소로 10분간 탈기 처리하였다. 관을 밀봉하고, 반응물을 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 동량의 메탄설폰아미드, Pd₂(dba)₃, Xantphos 및 세슘 카보네이트를 재처리하였다. 반응물을 탈기 처리하고, 95℃에서 24시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트^TM를 통해 여과한 다음 MeOH (50 mL)로 헹구었다. 여과물을 조합하여 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL) 중에 취하여 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹군 다음, MgSO₄ 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 조산물을 실리카에서 FCC로 정제하여 (용리제: 25-30% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을을 노란색 고체로서 수득하였다 (46 mg, 65% 수율); m/z = 400.1 (MH)⁺.

실시예 125

에틸 9-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.308 mmol), 피롤리딘 (51 ㎕, 0.62 mmol), Pd₂(dba)₃ (28 mg, 0.031 mmol), Xantphos (18 mg, 0.031 mmol), 세슘 카보네이트 (140 mg, 0.431 mmol) 및 1,4-다이옥산 (2 mL)을 압력관에 넣었다. 제조된 현탁액을 질소로 탈기시킨 다음 밀봉하고, 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 0.5M HCl_(aq) (10 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 보관하고, 수 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합쳐, 물 (2 x 15 mL)과 브린 (20 mL)으로 헹구고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 자동 역상 HPLC에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 71% 순도, 30% 수율); m/z = 316.0 (MH)⁺.

실시예 126

에틸 2-{9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트

1,2-다이메톡시에탄 (30 mL) 중에 교반한 7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (300 mg, 1.48 mmol) 용액에 100℃에서 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (464 mg, 2.21 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 16시간 교반하였다. 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (200 mg, 0.952 mmol)를 더 첨가하여, 1시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (15-80% EtOAc/헵탄, 출발 물질과 산물이 동시에 용리됨). 0-10% MeOH / DCM을 이용한 컬럼 스트립 후 더 많은 출발 물질 (143 mg)이 용리되었다. 회수된 7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (143 mg, 0.704 mmol)을, 추가의 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (200 mg, 0.952 mmol)를 사용해 상기한 고리화 환경에 투입시킨 다음 2시간 동안 가열하였다. 이를 증발시킨 후, 조합한 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (107 mg, 22% 수율); m/z = 312.9 (MH)⁺.

실시예 127

에틸 3-{1-[( tert -부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

과산화수소 수용액 (28%, 72 ㎕, 0.58 mmol)을, DMSO (7 mL) 중에 교반한 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.653 mmol), 진한 황산 (35 ㎕, 0.65 mmol), tert-부틸 3-요오도아제틴-1-카르복실레이트 (370 mg, 1.31 mmol) 및 철(II) 설페이트 7수화물 (136 mg, 0.490 mmol)로 구성되는 용액에 실온에서 점적 첨가하였다. 30분 후, 철(II) 설페이트 7수화물 (136 mg, 0.490 mmol)과 과산화수소 수용액 (28%, 72 ㎕, 0.58 mmol)을 더 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 30분 후, 철(II) 설페이트 7수화물 (136 mg, 0.490 mmol)과 과산화수소 수용액 (28%, 72 ㎕, 0.58 mmol)을 더 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 퀀칭한 다음 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (5 x 35 mL) 및 브린 (10 mL)으로 순차적으로 헹군 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC로 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (165 mg, 88% 순도, 48% 수율); m/z = 462.1 (MH)⁺.

실시예 128

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DMSO (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 교반한 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.17 mmol) 용액에 소듐 트리플루오로메탄설피네이트 (157 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (229 ㎕, 1.67 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응물을 실온에서 66시간 교반한 다음 소듐 트리플루오로메탄설피네이트 (157 mg, 1.00 mmol)를 더 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (229 ㎕, 1.67 mmol)를 추가적으로 점적 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 교반한 다음 반응 혼합물에, 상기 언급된 양으로 소듐 트리플루오로메탄설피네이트와 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 첨가한 다음 48시간 교반하였다. 마지막으로 상기 언급된 양으로 소듐 트리플루오로메탄설피네이트와 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 첨가하고, 혼합물을 다시 48시간 교반하였다. 그런 후, 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (4 x15 mL)로 헹구었다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-30% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 16% 수율); m/z = 366.9 (MH)⁺.

실시예 129

에틸 10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트

EtOH (3 mL) 중의 6-tert-부틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (300 mg, 1.45 mmol) 용액에 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 (문헌의 방법을 통해 입수가능함: J. Org. Chem., 1999, 64, 7618-7621) (312 mg, 1.74 mmol), 트리에틸아민 (405 ㎕, 2.91 mmol) 및 하이드로퀴논 (32 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력관에서 85℃에서 2시간 교반한 다음 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 EtOAc (30 mL)에 용해시킨 후 용액을 물 (25 mL)과 브린 (25 mL)으로 헹구었다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 보라색 오일로서 수득하였다 (236 mg, 70% 순도, 37% 수율); m/z = 305.6 (MH)⁺.

실시예 130

에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트

벤질 2-브로모프로프-2-에노에이트 (문헌의 방법에 의해 입수가능함: WO2010/127856 A1, 2010) (1.54 g, 5.86 mmol), 7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.00 g, 4.89 mmol), 하이드로퀴논 (108 mg, 0.977 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 압력관에 넣고, 제조된 현탁액을 85℃까지 1시간 가열하였다. 트리에틸아민 (1.36 mL, 9.77 mmol)을 첨가하고, 제조된 용액을 85℃에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득되는 오일을 EtOAc (20 mL)와 1M HCl (20 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 보관하였다. 수층을 포화 중탄산나트륨을 사용해 ~pH 7-8로 적정한 다음 추가의 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합쳐 물 (2 x 15 mL) 및 포화 브린 (25 mL)으로 헹구고, MgSO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카에서 FCC에 의해 정제하였다 (용리제: 0-5% MeOH / DCM). 역상 실리카에서 FCC에 의해 추가로 정제하여 (용리제: 0 -100% MeCN/물 (양쪽에 0.1% 포름산 첨가)), 표제 화합물을 분홍색 오일로서 수득하였다 (354 mg, 90% 순도, 22% 수율); m/z = 301.0 (MH)⁺.

실시예 131

메틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (641 mg, 3.13 mmol), 벤질 2-브로모프로프-2-에노에이트 (83%, 1.00 g, 3.44 mmol) 및 MeOH (8 mL)를 압력관에 넣고, 제조된 용액을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.30 mmol)을 첨가하고, 용액을 70℃까지 2시간 더 가열하였다. 벤질 2-브로모프로프-2-에노에이트 (83%, 0.50 g, 1.72 mmol)를 더 첨가한 다음 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 벤질 2-브로모프로프-2-에노에이트 (83%, 0.5 g, 1.72 mmol)를 더 첨가하였다. 용액을 70℃에서 6시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, EtOAc (20 mL)와 1M HCl (20 mL) 간에 분획화한 다음 상 분리하였다. 수층을 포화 중탄산나트륨을 사용해 pH 7로 조정한 다음 여과하여 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (113 mg, 12% 수율); m/z = 287.1 (MH)⁺.

실시예 132

에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

EtOH (10 mL) 중의 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5 다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (511 mg, 1.67 mmol) 용액에, 0℃에서, EtOH (7 mL) 중의 NBS (327 mg, 1.83 mmol) 현탁액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 승온시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축하였다. 남아있는 물질을 EtOAc와 탄산수소나트륨 포화 수용액 간에 분획화하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-20% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (360 mg, 56% 수율); m/z = 386.7 (MH)⁺.

실시예 133

에틸 3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

바이얼에 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.078 mmol), 트리부틸(에티닐)스타난 (75 ㎕, 0.19 mmol), Pd(PPh₃)₄ (9 mg, 0.008 mmol) 및 DMF (0.4 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 5분간 탈기시킨 후 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 1M 염화수소 수용액 간에 분획화한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 브린 (x 3)으로 헹군 다음 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-20% EtOAc/헵탄), 원하는 산물을 보라색 오일로서 수득하였다 (17 mg, 86% 순도, 57% 수율); m/z = 331.1 (MH)⁺.

실시예 134

에틸 10-클로로-11-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 5-클로로-6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (94% 수율); m/z = 365.0 (MH)⁺.

실시예 135

에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민을 6-tert-부틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 대신 사용하였다 (55% 수율); m/z = 327.0 (MH)⁺.

실시예 136

에틸 3-브로모-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

바이얼에 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.35 mmol) 및 EtOH (22 mL)를 넣었다. NBS (655 mg, 3.68 mmol)를 첨가하고, 제조된 현탁액을 5시간 교반하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 석출물을 여과를 통해 수집한 다음, EtOH로 헹구었다. 제조된 고형물을 DCM (20 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO₃(aq) (15 mL) 및 브린 (15 mL)으로 헹군 다음 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 MeOH 중에 트리투레이션하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (550 mg, 44% 수율); m/z = 376.9 (MH)⁺.

실시예 137

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

밀봉가능한 관에, 에틸 3-브로모-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.794 mmol), 메탄설폰아미드 (76 mg, 0.79 mmol), Pd₂(dba)₃ (73 mg, 0.079 mmol), Xantphos (35 mg, 0.060 mmol), 세슘 카보네이트 (362 mg, 1.11 mmol) 및 1,4-다이옥산 (4.5 mL)을 넣었다. 현탁액을 탈기 처리하고, 밀봉한 다음 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물에 메탄설폰아미드 (76 mg, 0.79 mmol), Pd₂(dba)₃ (73 mg, 0.079 mmol), Xantphos (35 mg, 0.060 mmol) 및 세슘 카보네이트 (362 mg, 1.11 mmol)를 재처리한 다음 탈기 처리하였다. 반응물을 95℃에서 24시간 가열하였다. 반응물에 메탄설폰아미드 (76 mg, 0.79 mmol), Pd₂(dba)₃ (73 mg, 0.079 mmol), Xantphos (35 mg, 0.060 mmol) 및 세슘 카보네이트 (362 mg, 1.11 mmol)를 재처리한 다음 탈기 처리하였다. 반응물을 95℃에서 24시간 더 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, 초음파 처리하고, 용액을 디캔팅하였다 (50 mL). 용액은 버리고, 관에 남아있는 고형물에 MeOH를 처리하여 초음파 처리하였다. 제조된 현탁액을 여과하여 (x 2) 팔라듐 잔류물을 제거하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (46 mg, 15% 수율); m/z = 392.0 (MH)⁺.

실시예 138

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

바이얼에 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol), Pd₂(dba)₃ (7.5 mg, 0.01 mmol), Cs₂CO₃ (59 mg, 0.18 mmol), Xantphos (15 mg, 0.026 mmol) 및 모르폴린 (28 ㎕, 0.32 mmol)을 넣은 다음 1,4-다이옥산 (0.65 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 탈기시킨 다음 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 1M 수성 HCl로 분획화한 다음 셀라이트^TM를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 유기층을 브린 포화 수용액 (x 3)으로 헹군 다음 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-30% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (30 mg, 58% 수율); m/z = 392.6 (MH)⁺.

실시예 139

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

MeOH (1 mL) 중에 교반한 7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (400 mg, 1.97 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트 (339 ㎕, 2.17 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이 고형물에 DMSO (1 mL)와 MeOH (0.5 mL)를 첨가하고, 이 현탁액에 초음파 처리를 실시하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을을 노란색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 5% 수율); m/z = 313.0 (MH)⁺.

실시예 140

7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (91%, 780 mg, 3.45 mmol), 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 (1.05 g, 4.14 mmol), 트리에틸아민 (0.96 mL, 6.9 mmol), 하이드로퀴논 (76 mg, 0.69 mmol) 및 EtOH (8 mL)를 압력관에 넣고, 제조된 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 간에 분획화하였다. 유기층은 취하고, 수 층은 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 물 (15 ml) 및 포화 브린 (15 mL)으로 헹군 다음 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 이를 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 현탁하여, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 산성 역상 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 15-40% MeCN/물 (+ 0.1% 포름산)), 표제 화합물을 분홍색 오일로서 수득하였다 (388 mg, 37% 수율); m/z = 301.0 (MH)⁺.

실시예 141

에틸 (4S)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 및 에틸 (4R)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (배위는 임의로 할당됨)

라세믹 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (166 mg, 0.55 mmol)를 Lux C-4 컬럼에서 SFC에 의해 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (48 mg, 29% 수율; 59 mg, 36% 수율).

실시예 142

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

바이얼에, 에틸 3-브로모-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.265 mmol), Pd₂(dba)₃ (15 mg, 0.026 mmol), Cs₂CO₃ (121 mg, 0.371 mmol), Xantphos (31 mg, 0.053 mmol), 모르폴린 (57 ㎕, 0.66 mmol)을 넣고, 탈기한 후 1,4-다이옥산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 바이얼을 질소로 플러싱한 다음 밀봉하여 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (15 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄)한 다음 혼합물을 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 조산물 잔사를 DMSO (1 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 용해하여, 초음파를 처리하였다. 물 2방울을 첨가하였다. 제조된 현탁액에 초음파를 처리한 다음 석출물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 46% 순도, 15% 수율); m/z = 384.1 (MH)⁺.

실시예 143

에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트

에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 (85%, 4.79 g, 22.8 mmol), 6-브로모-7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (5.00 g, 19.0 mmol), 트리에틸아민 (5.3 mL, 38 mmol), 하이드로퀴논 (209 mg, 1.90 mmol) 및 EtOH (50 mL)를 압력관에 넣었다. 반응 혼합물을 85℃까지 5시간 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득되는 고형물을 다이에틸 에테르와 함께 교반한 다음 고형물은 여과 제거하였다. 여과물을 감압하 농축하고, 역상 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% MeCN/물 (+ 0.1% 포름산)), 표제 화합물을 분홍색 검 형태로 수득하였다 (1.07 g, 15% 수율); m/z = 360.9 (MH)⁺.

실시예 144

에틸 9,10-다이클로로-12-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DMA (22 mL) 중에 교반한 6,7-다이클로로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 (900 mg, 2.58 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (610 ㎕, 3.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 3시간 동안 가열한 다음 반응물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하고, 물 (75 mL)로 헹구었다. 수층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.20 g, 36% 순도, 38% 수율); m/z = 444.1 (MH)⁺.

실시예 145

에틸 10- tert -부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

마이크로웨이브 바이얼에서, AcOH (1 mL) 중의 모르폴린 (26 mg, 0.29 mmol) 및 포름알데하이드 (37% 수용액; 24 mg, 0.29 mmol) 용액을 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.098 mmol)를 첨가하고, 반응 바이얼의 뚜껑을 닫고, 20분간 마이크로웨이프 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 반응 매질에 5M NaOH 수용액을 첨가하여 염기성화한 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 브린으로 순차적으로 헹군 다음 건조 (MgSO₄) 및 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-40% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 66% 수율); m/z = 406.2 (MH)⁺.

실시예 146

에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 6-브로모-7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 대신 사용하였다 (59% 수율); m/z = 360.8 (MH)⁺.

실시예 147

에틸 10- tert -부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

마이크로웨이브 바이얼에, 1-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온 (문헌의 방법을 통해 입수가능함: J. Med. Chem., 1995, 38, 4198-4210) (25 mg, 0.20 mmol), 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.098 mmol), 진한 황산 (1 drop) 및 AcOH (1 mL)를 넣었다. 혼합물을 120℃에서 80분간 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물에 1M NaOH를 첨가하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (x 2). 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (33 mg, 75% 수율); m/z = 418.2 (MH)⁺.

실시예 148

에틸 3,9,9,11,11-펜타메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트 (198 mg, 0.951 mmol)에, NMP (0.8 mL) 중의 5,5,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (100 mg, 0.475 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 에이징한 다음 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 브린으로 충분히 헹군 다음 건조 (MgSO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 잔류 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 진한 적색 오일로서 수득하였다(84 mg, 66% 순도, 36% 수율); m/z = 321.6 (MH)⁺.

실시예 149

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (52% 수율); m/z = 406.2 (MH)⁺.

실시예 150

에틸 3-(2-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

압력관에서, 1,4-다이옥산 (1.3 mL) 중의 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.260 mmol), (2-메톡시페닐)보론산 (47 mg, 0.026 mmol), 2M Na₂CO_3(aq) (519 ㎕, 1.04 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (30 mg, 0.03 mmol) 혼합물을 10분간 탈기 처리하였다. 관을 밀봉하고, 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석한 다음, 셀라이트™ 패드를 통과시켰다. 유기층을 분리하여 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-20% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 73% 수율); m/z = 413.7 (MH)⁺.

실시예 151

에틸 9-클로로-10-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (23% 수율); m/z = 350.0 (MH)⁺.

실시예 152

에틸 10- tert -부틸-3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

AcOH (0.5 mL) 중의 (2-메톡시에틸)다이메틸아민 (13 mg, 0.15 mmol) 및 포름알데하이드 (37% 수용액; 12 mg, 0.15 mmol) 용액을 마이크로웨이브 바이얼에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (15 mg, 0.049 mmol)를 첨가하고, 반응 바이얼을 밀봉하여, 120℃에서 20분간 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응물에 처음과 동량의 (2-메톡시에틸)다이메틸아민 (13 mg, 0.15 mmol) 및 포름알데하이드 (12 mg, 0.15 mmol)를 2회 재처리하고, 각 재처리 후에는 120℃에서 20분간 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하고, 20% IPA/DCM (x 2)으로 추출하였다. 유기층을 조합하여 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 남아있는 물질을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (15 mg, 60% 수율); m/z = 408.2 (MH)⁺.

실시예 153

에틸 9-클로로-10-사이클로프로필-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.695 mmol), 사이클로프로필보론산 (119 mg, 1.39 mmol) 및 Cs₂CO₃ (340 mg, 1.04 mmol) 용액에 Pd(PPh₃)₄ (0.080 g, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 질소로 탈기 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석한 다음 물 (25 mL), 1M HCl (25 mL) 및 브린 (25 mL)으로 헹구었다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (79 mg, 35%); m/z = 321.1 (MH)⁺.

실시예 154

에틸 3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 3-(2-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 (4-메톡시페닐)보론산을 (2-메톡시페닐)보론산 대신 사용하였다 (75% 수율); m/z = 413.2 (MH)⁺.

실시예 155

에틸 10- tert -부틸-3-(아세트아미도메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

압력관에 N-(하이드록시메틸)아세트아미드 (35 mg, 0.39 mmol), 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.098 mmol), 황산 (1방울) 및 AcOH (1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 열 조건 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 N-(하이드록시메틸)아세트아미드 (35 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였으며, 이때 20시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (x 2). 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (13 mg, 32% 수율); m/z = 378.3 (MH)⁺.

실시예 156

에틸 3-[(아세틸옥시)메틸]-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

마이크로웨이브 바이얼에서, AcOH (1 mL) 중의 tert-부틸메틸아민 (51 mg, 0.59 mmol) 및 포름알데하이드 (37% 수용액; 48 mg, 0.60 mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.098 mmol)를 첨가하고, 반응 바이얼의 뚜껑을 닫은 후 120℃에서 20분간 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 추가로 tert-부틸메틸아민 (51 mg, 0.59 mmol)과 포름알데하이드 (37% 수용액; 48 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였으며, 이때 반응 바이얼의 뚜껑은 닫은 상태이며, 열 조건 하에 120℃에서 16시간 동안 열처리하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (x 2). 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 92% 순도, 99% 수율); m/z = 379.6 (MH)⁺.

실시예 157

에틸 10- tert -부틸-3-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 3-[(아세틸옥시)메틸]-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 N,O-다이메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 tert-부틸메틸아민 대신 사용하였고, 마이크로웨이브 조사 이후의 추가적인 열처리는 수행하지 않았다. 추출은 EtOAc가 아닌 20% IPA/DCM으로 수행하였다 (63% 수율); m/z = 380.6 (MH)⁺.

실시예 158

에틸 3-사이클로프로필-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

사이클로프로필보론산 (31 mg, 0.36 mmol)를, 톨루엔 (1.3 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol), Pd(OAc)₂ (5.8 mg, 0.026 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (9.6 mg, 0.026 mmol) 및 트리포타슘 포스페이트 (193 mg, 0.908 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 제조한 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃까지 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 처음과 동량의 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트, Pd(OAc)₂ 및 사이클로프로필보론산을 2회 재처리하였으며, 각각의 재처리 후 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)에 용해하여 물 (10 mL) 및 포화 수용액 NH₄Cl (10 mL)로 헹구었다. 수성 세척물을 EtOAc (20 mL)로 역-추출하였다. 유기상을 조합하여 브린 (10 mL)으로 헹구고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과한 후 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 20-25% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 66% 순도, 26% 수율); m/z = 347.2 (MH)⁺.

실시예 159

tert -부틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트

EtOH (25 mL) 중에 교반한 7-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (2.07 g, 10.2 mmol) 용액에 tert-부틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 (문헌의 방법을 통해 입수가능함: Eur. J. Inorg. Chem., 2006, 18, 3622-3626) (2.54 g, 12.3 mmol), 트리에틸아민 (2.85 mL, 20.4 mmol) 및 하이드로퀴논 (113 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃까지 24시간 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 15-40% MeCN in 물 (+0.1% 포름산), 표제 화합물을 분홍색 검 형태로 수득하였다 (713 mg, 85% 순도, 18% 수율); m/z = 329.1 (MH)⁺.

실시예 160

에틸 9-클로로-10-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

압력관에서, 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.695 mmol) 용액에 (1E,4E)-1,5-다이페닐펜타-1,4-다이엔-3-온 비스((1Z,4E)-1,5-다이페닐펜타-1,4-다이엔-3-온) 다이팔라듐 (64 mg, 0.070 mmol), (9,9-다이메틸-9H-크산텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스판) (40 mg, 0.070 mmol) 및 Cs₂CO₃ (340 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 질소로 10분간 탈기 처리한 다음 모르폴린 (120 ㎕, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이후 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음 EtOAc (25 mL)에 부었다. 유기층을 1M HCl (25 mL), 물 (25 mL) 및 브린 (25 mL)으로 헹구고, MgSO₄ 상에서 건조한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-10% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (91 mg, 36% 수율); m/z = 366.1 (MH)⁺.

실시예 161

에틸 9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DME (30 mL) 중에 교반한 6,7-다이클로로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.00 g, 2.87 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.81 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열한 다음 얼음/물 (35 mL)에 붓고, 2M 암모니아 용액으로 중화하였다. 산물이 함유된 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 수성 여과물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 수득된 잔사를 이전 석출물과 합하고, 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하였다 (저 pH 방법). 수득한 고형물을 MeOH 중에 트리투레이션하여, 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (85 mg, 7% 수율); m/z = 444.1 (MH)⁺.

실시예 162

에틸 9-클로로-10-(피페리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.695 mmol), 피페리딘 (137 ㎕, 1.39 mmol), Pd₂(dba)₃ (64 mg, 0.070 mmol), Xantphos (40 mg, 0.070 mmol), 세슘 카보네이트 (317 mg, 0.973 mmol) 및 1,4-다이옥산 (2.5 mL)를 압력관에 넣고, 제조된 현탁액을 탈기 처리한 다음 밀봉하여, 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석한 다음 여과하였다. 여과물을 상 분리하고, 유기층을 보관하였다. 수층을 EtOAc (15 mL)로 재-추출하였다. 유기 분획을 합쳐 포화 브린 (20 mL)으로 헹구고, 수 층을 EtOAc (15 mL)로 재-추출하였다. 유기 분획을 합쳐 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-60% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 90% 순도, 57% 수율); m/z = 364.1 (MH)⁺.

실시예 163

에틸 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단, 3,3-다이플루오로아제틴 하이드로클로라이드를 모르폴린 대신 사용하였다 (50% 수율); m/z = 398.5 (MH)⁺.

실시예 164

에틸 3-{1-[( tert -부톡시)카르보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

마이크로웨이브 바이얼에, DMF/물 (0.38 mL/ 20 ㎕) 중의, 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.311 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (106 mg, 0.343 mmol), Pd(dppf)Cl₂.DCM (51 mg, 0.062 mmol) 및 트리포타슘 포스페이트 (132 mg, 0.623 mmol)를 넣고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시킨 후 EtOAc (30 mL) 중에 취하여, 물 (15 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액 (15 mL)으로 순차적으로 헹구었다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추가적으로 추출하였다. 유기층을 조합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC로 정제하여 (용리제: 0 -> 100% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 69% 수율); m/z = 388.3 (MH)⁺.

실시예 165

에틸 3-({4-[( tert -부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 N-Boc 피페라진을 모르폴린 대신 사용하였고, 1M NaOH_(aq)를 5M NaOH 용액 대신 사용하였다 (49% 수율); m/z = 505.40 (MH)⁺.

실시예 166

에틸 10- tert -부틸-3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2-하이드록시에틸피페라진을 모르폴린 대신 사용하였고, 1M NaOH_(aq)를 5M NaOH_(aq) 대신 사용하였다 (60% 수율); m/z = 449.3 (MH)⁺.

실시예 167

에틸 10- tert -부틸-3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2-메톡시에틸피페라진을 모르폴린 대신 사용하였고, 1M NaOH_(aq)를 5M NaOH_(aq) 대신 사용하였다 (77% 수율); m/z = 463.4 (MH)⁺.

실시예 168

에틸 10- tert -부틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 N-메틸 피페라진을 모르폴린 대신 사용하였고, 1M NaOH_(aq)를 5M NaOH_(aq) 대신 사용하였다 (86% 수율); m/z = 419.3 (MH)⁺.

실시예 169

에틸 3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 N-아세틸 피페라진을 모르폴린 대신 사용하였고, 1M NaOH_(aq)를 5M NaOH_(aq) 대신 사용하였다 (85% 수율); m/z = 447.3 (MH)⁺.

실시예 170

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민을 모르폴린 대신 사용하였다. 아울러, 석출물로부터 유래된 여과물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하였다 (저 pH 방법) (17% 수율); m/z = 411.2 (MH)⁺.

실시예 171

에틸 3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (4 eq)를 모르폴린 대신 사용하였고, Cs₂CO₃ (5 eq)를 사용하였다. 표제 화합물은 옅은 갈색 고체로서 수득하였다 (24% 수율); m/z = 350.5 (MH)⁺.

실시예 172

에틸 3-{1-[( tert -부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.00 mmol)를 교반한 현탁액에 18.7M 황산 (107 ㎕, 2.00 mmol) 및 철(2+) 설페이트 수화물 (1:1:7) (84 mg, 0.301 mmol)을 첨가하였다. 50% 과산화수소 수용액 (171 ㎕, 3.01 mmol)을 점적 첨가하였다. 2분 후, 철(2+) 설페이트 수화물 (1:1:7) (84 mg, 0.301 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 30분간 교반하고, 50% 과산화수소 수용액 (171 ㎕, 3.01 mmol)을 점적 첨가한 다음 철(2+) 설페이트 수화물 (1:1:7) (84 mg, 0.301 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물에 0.2M NaOH_(aq) (50 mL)를 첨가하여 퀀칭하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 이 물질을 DMSO/MeOH (2:1; 1.5 mL/100 mg)에 용해한 다음 초음파 처리 후 여과하였다. 여과물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 4% 수율); m/z = 454.1 (MH)⁺.

실시예 173

3-{1-[( tert -부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (71% 수율); m/z = 369.9 (MH)⁺.

실시예 174

에틸 3-{4-[( tert -부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 N-Boc-피페라진을 모르폴린 대신 사용하였다 (13% 수율); m/z = 491.9 (MH)⁺.

실시예 175

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

MeOH (0.6 mL) 중의 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (70% 순도, 42 mg, 0.060 mmol) 용액에, 0℃에서, AcCl (10 ㎕)을 첨가하고, 제조된 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 용액을 0℃까지 다시 냉각시키고, AcCl (20 ㎕)을 더 첨가하였으며, 반응 혼합물은 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시켜 농축한 다음 톨루엔 (x 2)을 첨가하여 공비 혼합하여, 표제 화합물을 옅은 적색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 44% 순도, 77% 수율); m/z =391.1 (MH)⁺.

실시예 176

에틸 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (89% 수율); m/z = 388.1 (MH)⁺.

실시예 177

에틸 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 아세틸피페라진 (2.5 eq)을 모르폴린 대신 사용하였다 (60% 수율); m/z = 433.8 (MH)⁺.

실시예 178

에틸 9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트

에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 반응 혼합물을 4시간 동안 열처리한 후 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해하고, 물 (25 mL)과 브린 (25 mL)으로 헹군 다음 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 옅은 분홍색 겔로서 수득하였다 (7% 수율); m/z = 446.1(MH)⁺.

실시예 179

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(프로프-1-en-2-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

포타슘 이소프로페닐 트리플루오로보레이트 (138 mg, 0.934 mmol)를, 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.04 mmol), Pd(OAc)₂ (23 mg, 0.010 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (38 mg, 0.10 mmol), 세슘 카보네이트 (676 mg, 2.08 mmol)가 함유된 MeCN (4.5 mL) 및 물 (0.4 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 제조한 혼합물을 질소로 탈기 처리하고, 밀봉된 관에서 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL) 중에 취하여 물 (10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 20-80% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (107 mg, 84% 순도, 50% 수율); m/z = 347.6 (MH)⁺.

실시예 180

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 1-메틸피페라진 (2.5 eq)을 모르폴린 대신 사용하였다 (25% 수율); m/z = 405.7 (MH)⁺.

실시예 181

에틸 3-(아제티딘-3-일)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DCM (100 mL) 중의 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (29% 순도, 10.0 g, 6.4 mmol) 현탁액에, TFA (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 최소 부피의 DCM/MeOH (1:1)에 용해시킨 후 SCX 실리카를 통해 여과하여 정제하였다. 용액 로딩 후, 컬럼을 DCM, MeOH, DCM 및 MeOH 순서로 순차적으로 헹구었다. 산물은 7M NH₃/MeOH로 용출시켰다. 그런 후, 암모니아 용액을 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (2.47 g, 86% LCMS 순도, 93% 수율); m/z = 354.0 (MH)⁺.

실시예 182

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

DCM (20 mL) 중의 에틸 3-(아제티딘-3-일)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (86% 순도, 500 mg, 1.22 mmol) 현탁액에 포름알데하이드 (455 ㎕, 6.08 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (644 mg, 3.04 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 66시간 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 물 (15 mL)로 희석하고, 수 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 7% 수율); m/z = 368.1 (MH)⁺.

실시예 183

에틸 9-클로로-3-사이클로프로필-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트

에틸 3-사이클로프로필-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-브로모-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (19% 수율); m/z = 339.0 (MH)⁺.

실시예 184

에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트

1,4-다이옥산 (1.3 mL) 중의 에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.260 mmol), Pd₂(dba)₃ (47 mg, 0.052 mmol), Xantphos (31 mg, 0.052 mmol), 소듐 메탄티올레이트 (37 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA (90 ㎕, 0.52 mmol) 현탁액을 질소로 탈기 처리한 다음 밀봉하여 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 포화 수용액 NaHCO₃ 간에 분획화하였다. 유기층을 분리하여 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄) 및 여과한 다음 여과물을 농축하였다. 남아있는 물질을 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-14% EtOAc/헵탄), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (33 mg, 81% 순도, 29% 수율); m/z = 353.5 (MH)⁺.

실시예 185

9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

EtOH (15 mL) 중의 6,7-다이클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (500 mg, 2.28 mmol) 및 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 (817 mg, 4.56 mmol) 용액에 트리에틸아민 (635 ㎕, 4.56 mmol) 및 하이드로퀴논 (50 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 제조된 용액을 90℃에서 교반하였다. 5시간 동안 가열한 후, 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 (817 mg, 4.56 mmol)를 추가로 첨가하였다. 다시 11시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 DCM과 함께 교반하였다. 제조한 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하여 (용리제: 0-50% EtOAc/헵탄), 에틸 에스테르 중간산물을 수득하였다 (70% 순도, 155 mg). 이를 EtOH (5 mL)에 용해하고, LiOH.H₂O (27 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 물 (20 mL)에 용해하고, 1M HCl_(aq)을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 형성된 석출물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 수층을 증발시켜 건조한 다음 자동 역상 HPLC 정제를 수행하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (25 mg, 27% 수율); m/z = 289.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 4.51 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.18 (dd,1H), 7.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 186

2-하이드록시-2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산

물 (1 mL) 및 EtOH (5 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세테이트 (50%, 232 mg, 0.36 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (30 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 건조물로 농축하고, 물로 희석한 다음 pH 1로 산성화하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 분리한 다음 수층을 DCM으로 헹구었다. 그런 후, 수층을 농축하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (33 mg, 30% 수율); m/z = 309.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.67 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 187

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH:H₂O (1:1, 0.6 mL) 중의 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (19 mg, 0.06 mmol) 및 LiOH.H₂O (3 mg, 0.12 mmol) 용액을 60℃까지 30분간 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔 (x 3)을 첨가하여 공비 혼합한 다음 DMSO에 용해하여 자동 역상 HPLC에 의한 정제를 수행함으로써 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (8 mg, 46%); m/z = 281.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 8.29 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 188

2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세트산

EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 교반한 에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세테이트 (52 mg, 0.14 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (17 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서에서 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물에 LiOH.H₂O (29 mg, 0.69 mmol)와 NaOH (27 mg, 0.69 mmol)를 6시간에 걸쳐 순차적으로 나누어 첨가하는 방식으로 재처리하였다. 총 8시간의 열처리 후, 반응물을 농축하고, 물 (20 mL)에 용해한 다음 DCM (10 mL)으로 헹구었다. 수 상에 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, 농축하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7 mg, 15% 수율); m/z = 317.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 6.76 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.41 (d, 1H), 9.64 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 189

1-{10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}-3-메탄설포닐우레아

다이페닐 포스포르아지데이트 (88 ㎕, 0.41 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6}]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (95 mg, 0.34 mmol), 메탄설폰아미드 (34 mg, 0.36 mmol) 및 K₂CO₃ (104 mg, 0.751 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 밀봉하여 85℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석한 다음 1M HCl (10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음 혼합물을 여과한 후 여과물을 농축하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLC에 의해 정제하고 (저 pH 방법), 0-5% MeOH / DCM으로 용출시켜 실리카 플러그를 통한 여과에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 7% 수율); m/z = 371.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 9H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.49 (s,1H), 8.97 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).

실시예 190

10- tert -부틸-3-(4-메톡시페닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-(4-메톡시페닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (57% 수율); m/z = 385.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.96 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 2.41 - 2.63 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.01 (d, 2H), 7.39 (d, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 191

10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0 ^2,6 .0 ^9,11 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH (25 mL) 및 물 (5 mL) 중의 에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (50% 순도, 745 mg, 1.35 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (113 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LiOH.H₂O (113 mg, 2.70 mmol)를 더 첨가하고, 1시간 더 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 물 (75 mL)에 용해시키고, 2M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화한 후 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(108 mg, 32% 수율); m/z = 249.1 (MH)+; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.88 (t, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.08 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.50 (s, 1H).

실시예 192

N -메탄설포닐-9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

DMF (1.3 mL) 중의 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (37 mg, 0.13 mmol), EDC (63 mg, 0.33 mmol) 메탄설폰아미드 (13 mg, 0.13 mmol) 및 DMAP (48 mg, 0.40 mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기와 동일한 양의 EDC, DMAP 및 메탄설폰아미드를 첨가하면서 4시간 동안 계속 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 수 층을 제거한 다음, 유기층을 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 남아있는 물질을 DMSO에 용해한 다음 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 34% 수율); m/z = 358.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 8.39 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 193

N -메탄설포닐-10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0 ^2,6 .0 ^9,11 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드

DCM (10 mL) 중의 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (60 mg, 0.24 mmol) 용액에 DMF 1방울을 첨가한 다음 옥살릴 클로라이드 (62 ㎕, 0.72 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 증발시켜 건조하였다. 수득한 고형물을 즉시 DCM (10 mL)에 질소 분위기 하에 용해하고, 메탄설폰아미드 (29 mg, 0.30 mmol)와 DIPEA (86 ㎕, 0.48 mmol)를 순차적으로 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄설폰아미드 (29 mg, 0.3 mmol)와 DIPEA (86 ㎕, 0.48 mmol)를 순차적으로 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (2 x 25 mL) 및 물 (2 x 25 mL)로 헹구었다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 37% 수율); m/z = 326.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.75 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.94 (t, 1H), 2.26 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 8.20 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 194

10- tert -부틸-3-아세트아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중에 교반한 에틸 10-tert-부틸-3-아세트아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (18% 순도, 41 mg, 0.11 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (0.11 mL, 0.22 mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 (0.11 mL, 0.22 mmol)을 추가로 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 EtOH를 진공 제거하였다. 수득된 잔사를 EtOAc (15 mL)로 헹구었다. 수 상을 pH 1-2로 산성으로 만들어 농축하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (1.6 mg, 4.2% 수율); m/z = 336.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.00 (s, 9H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 2.92-3.04 (m, 1H), 8.45 (s, 1H). 포름산 염. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 195

10- tert -부틸-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (37% 수율); m/z = 293.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.41 (ddt, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 196

10- tert -부틸-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (24% 수율); m/z = 371.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.01 (s, 9H), 1.51 (dd, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.12 (s, 3H). 1개의 프로톤이 숨어있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 197

9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH:물 (2:1, 3 mL) 중에 교반한 에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.635 mmol) 현탁액에 LiOH.H₂O (29 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 45℃에서 45℃ 18시간 동안 교반하였다. 추가로 LiOH.H₂O (29 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. EtOH를 감압 하에 증발시키고, 수성 현탁액을 추가적으로 물 (3 mL)로 희석한 다음 시트르산 포화 수용액 (4 mL)을 사용해 pH 3으로 산성화하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, 물로 헹군 후 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(5 mg, 3% 수율); m/z = 286.8 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 198

9-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (7% 수율); m/z = 303.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.03 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 199

3-요오도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-요오도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (21% 수율); m/z = 405.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.16 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.73 (s, 2H), 3.07 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 200

10- tert -부틸-4-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔

자일렌 (0.85 mL) 중에 교반한 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르보니트릴 (45 mg, 0.17 mmol) 및 다이부틸(옥소)스타난 (50 ㎕, 0.17 mmol) 현탁액에 질소 분위기 하에 아지도(트리메틸)실란 (69 ㎕, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 제조된 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 희석하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 분리하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(3 mg, 5% 수율); m/z = 303.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.03 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 8.10 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 201

10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH (1.6 mL) 중의 에틸 10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (48 mg, 0.16 mmol) 및 LiOH.H₂O (8 mg, 0.3 mmol) 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고, 유기층은 폐기하였다. 수층에 1M HCl_(aq)을 첨가하여 pH 1로 산성으로 만든 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다 (29 mg, 63% 수율); m/z = 318.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.03 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 202

10-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (7% 수율); m/z = 265.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 7.47 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.93 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 203

9,10-다이클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

DMSO (3 mL) 중의 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산 (250 mg, 0.871 mmol)의용액에 다이메틸(메틸리덴)아자늄 아이오다이드 (483 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 압력관에서 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 제조된 혼합물을 여과하였다. 수집한 고형물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 11% 수율); m/z = 344.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 2.86 (s, 6H), 7.76 (d, 1H), 8.11 (d, 1H). 2개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 204

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH (3.5 mL) 중에 교반한 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.38 mmol) 현탁액에 1M NaOH_(aq) (2.67 mL, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 50분간 가열하였다. 반응물을 농축하고, 잔사를 물 (10 mL)로 희석하였다. 1M HCl_(aq)를 사용해 pH를 2로 조정하였다. 수득한 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, DCM 중에 트리투레이션하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 71% 수율); m/z = 286.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).

실시예 205

3-[(다이메틸아미노)메틸]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

DMSO (4 mL) 중의 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (92 mg, 0.33 mmol) 용액에 다이메틸(메틸리덴)아자늄 아이오다이드 (183 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLC를 이용해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을을 노란색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 12% 수율); m/z = 336.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 4.04 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 206

10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (22% 수율); m/z = 275.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 7.62 (dd, 1H), 7.98 - 8.15 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).

실시예 207

3-클로로-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-클로로-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (78% 수율); m/z = 313.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.83 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 208

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (132 mg, 0.375 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (31 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 증발시켜 건조하고, 잔사를 물에 용해한 후 1M HCl_(aq)을 첨가하여 pH 2로 산성으로 만들었다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, 물로 헹군 후 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (81 mg, 67% 수율); m/z = 324.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).

실시예 209

9,10-다이플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,10-다이플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, DCM이 아닌 MeOH 및 물 중에서 트리투레이션을 수행하였다 (22% 수율); m/z = 254.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, 1H), 8.06 (ddd, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).

실시예 210

9-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

3-[(다이메틸아미노)메틸]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산을 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였다 (8% 수율); m/z = 328.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 6H), 4.23 (s, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 211

10-(사이클로펜틸옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-(사이클로펜틸메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (73% 수율); m/z = 302.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.67- 1.81 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 2H), 4.81 - 4.94 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).

실시예 212

9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

에틸 9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.308 mmol)를 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해하였다. LiOH.H₂O (39 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1M HCl_(aq)를 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 제조한 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔사를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (63 mg, 12% 수율); m/z = 297.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.15 - 8.27 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.72 (s, 1H).

실시예 213

11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (99% 수율); m/z = 337.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).

실시예 214

9-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (91% 수율); m/z = 336.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.04 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 215

12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 산물은 MeOH 중에 트리투레이션하였다 (39% 수율); m/z = 233.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 216

12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (51% 수율); m/z = 249.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (s, 3H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).

실시예 217

10-클로로-9-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-클로로-9-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 분취용 HPLC가 필요하지 않았다 (66% 수율); m/z = 282.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 4.07 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.68 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 218

9-클로로-10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

DME (6 mL) 중에 교반한 7-클로로-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.090 g, 0.419 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (264 ㎕, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. DME를 증발시키고, MeOH/ 2M NaOH_(aq)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 물과 DCM 간에 분획화하였다. DCM 층은 버리고, 수 상에 2M HCl_(aq)를 첨가하여 산성으로 만든 다음 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 세워 두었을 때, 조합한 유기 추출물에서 백색 석출물이 형성되었으며, 이를 여과 분리하여 보관하였다. 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 증발시킨 다음 고형물과 조합하였다. 이 혼합물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 4% 수율); m/z = 282.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.75 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 219

9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (45% 수율); m/z = 237.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.65 (td, 1H), 8.05 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).

실시예 220

9-클로로- N -메탄설포닐-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드

N-메탄설포닐-10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단 9-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산을 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였다. 정제는 HPLC가 아닌 MeOH 중의 트리투레이션에 의해 수행하였다 (25% 수율); m/z = 413.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (s, 3H), 7.91 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).

실시예 221

3-메탄설폰아미도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-메탄설폰아미도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (24% 수율); m/z = 372.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.05 (s, 3H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 222

3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH (10 mL) 중의 9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (250 mg, 0.898 mmol) 용액에 0℃에서 NBS (176 mg, 0.988 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시켜 다시 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 간에 분획화하였다. 상을 분리하고, 수층에 1M HCl (10 mL)을 처리하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 공기 중에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (195 mg, 61% 수율); m/z = 356.8 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.76 (s, 2H), 3.01 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 223

9-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중에 교반한 에틸 9-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (71%, 41 mg, 0.092 mmol) 현탁액에 LiOH.H₂O (12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 2.5일간 교반하였다. 현탁액을 45℃까지 2시간 동안 가열한 다음 LiOH.H₂O (6.0 mg, 0.14 mmol)를 추가적으로 첨가하고, 제조된 현탁액을 다시 4시간 동안 45℃까지 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음 물 (10 mL)을 첨가하였다. 제조된 용액을 EtOAc (10 mL)로 헹구고, 수 층에 1M HCl_(aq)을 첨가하여 pH 1까지 산성으로 만들었다. 제조된 현탁액에 EtOAc (15 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 53% 수율); m/z = 288.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 - 2.03 (m, 4H), 3.51 - 3.58 (m, 4H), 6.66 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).

실시예 224

2-{9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세트산

드라이 THF (5 mL) 중의 포타슘 헥사메틸다이실라지드 (99 mg, 0.50 mmol) 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 에틸 2-{9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트 (107 mg, 0.332 mmol)의 THF 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 다음, 3-페닐-2-(페닐설포닐)-1,2-옥사지리딘 (아지리딘) (130 mg, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 -78℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 MeOH (10 mL) 및 2M NaOH_(aq) (3 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 DCM과 물 간에 분획화하였다. DCM은 버리고, 수 층에 2M HCl_(aq)를 첨가하여 산성으로 만들었다. 그런 후, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 16% 수율); m/z = 301.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 225

3-{1-[( tert -부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH:H₂O (1:1; 5 mL) 중에 교반한 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.35 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (29 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 그런 후, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에 취하였다. 상을 분리하였다. 유기층을 농축하고, 실리카에서 FCC로 정제하여 (용리제: DCM 및 DMAW 120), 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 98% 순도, 13% 수율); m/z = 434.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.69 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.29-4.49 (m, 2H), 4.69 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 226

9-클로로-10-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (43% 수율); m/z = 338.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 13.80 (s, 1H).

실시예 227

10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.657 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (55 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시킨 후 물 (2 mL)에 용해하였다. 1M HCl을 첨가하여 pH3으로 조정하였다. 제조된 수용액을 IPA/CHCl₃ (3:1) (3 x 25 mL) 혼합물로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켜 건조하여, 무색 오일을 수득하였다. 그런 후, MeCN (10 mL)을 첨가하였으며, 백색 석출물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (110 mg, 61% 수율); m/z = 277.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 4.02 -4.12 (m, 2H), 5.02 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 228

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

EtOH (4 mL) 및 물 (4 mL) 중에 교반한 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (90%, 150 mg, 0.450 mmol) 및 메틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (102 mg, 0.352 mmol) 현탁액에 LiOH.H₂O (38 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 45℃까지 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 현탁액에 1M HCl_(aq)를 첨가하여 pH 1-2로 적정하였다 수층을 EtOAc (10 mL) 및 1:1 IPA:CHCl₃ (2 x 5 mL)로 헹구었다. 유기 세척물에는 순수하지 않은 산물이 포함되어 있었다. 수층을 1:1 IPA:CHCl₃ (2 x 10 mL)로 추출하였다. 이 후기 유기 추출물들을 조합하여 건조 (MgSO₄)한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 21% 수율); m/z = 273.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 4.55 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 229

3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH/H₂O [1:1 (v/v); 0.5 mL] 혼합물 중의 에틸 3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (17 mg, 0.05 mmol) 및 LiOH.H₂O (4 mg, 0.1 mmol) 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고, 유기층을 버리고, 수 층에는 1M HCl_(aq)를 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄)한 다음 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 0-35% DMAW 90/DCM으로 용출시켜 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 진홍색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 51% 수율); m/z = 303.0 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.67 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 4.94 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 230

10-클로로-11-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-클로로-11-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (12% 수율); m/z = 337.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).

실시예 231

10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트를 메틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (57% 수율); m/z = 298.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.60-4.68 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 232

9-클로로-10-플루오로-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. MeOH 중의 트리투레이션을 수행하였다 (56% 수율); m/z = 364.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (s, 3H), 7.77 (t, 1H), 8.16 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 233

9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 정제를 FCC가 아닌 저 pH HPLC 방법에 의해 수행하였다 (27% 수율); m/z = 364.6 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.64 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 3.48-3.59 (m, 4H), 4.05-4.12 (m, 4H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 234

9-클로로-10-플루오로-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 트리투레이션은 필요하지 않았다 (72% 수율); m/z = 284.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 7.66 (t, 1H), 8.06 (dd, 1H), 12.65 (s, 1H).

실시예 235

3-(아제티딘-3-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

DCM (2 mL) 중의 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (70 mg, 0.16 mmol) 용액에, 질소 분위기 하에 TFA (0.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시켜 밤새 18시간 동안 교반하였다. 그런 후, 0℃까지 냉각시키고, 추가적으로 TFA (0.3 mL)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켜 6시간 교반한 다음 농축하고, 톨루엔을 사용해 공비 혼합하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (TFA 염) (50 mg, 69% 수율); m/z = 334.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.10 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.64 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.50 (p, 2H), 4.75 (p, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). TFA 염. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 236

(4 S )-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (배위는 임의로 할당됨)

EtOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 교반한 에틸 (4S)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (배위는 임의로 할당됨) (48 mg, 0.16 mmol) 현탁액에 LiOH.H₂O (6.3 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로 LiOH.H₂O (3 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl_(aq)을 사용해 ~pH 2로 산성화하였다. 수층을 IPA:CHCl₃ (1:1, 4 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합쳐 MgSO₄ 상에서 건조한 다음 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 28% 수율); m/z = 273.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.26 (m, 2H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.40 (t, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 237

(4 R )-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (배위는 임의로 할당됨)

(4S)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 (4R)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (배위는 임의로 할당됨)를 에틸 (4S)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (53% 수율); m/z = 273.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.57 - 4.67 (m, 2H), 5.41 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 238

9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 아울러, 고형물의 트리투레이션은 DMSO/MeOH/물을 사용해 수행하였다 (54% 수율); m/z = 356.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (d, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 12.79 (s, 1H).

실시예 239

3-아세틸-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.503 mmol), 1-(에테닐옥시)부탄 (327 ㎕, 2.52 mmol), Pd(OAc)₂ (11 mg, 0.05 mmol), 프로판-1,3-다이일비스(다이페닐포스판) (42 mg, 0.10 mmol), K₂CO₃ (90 mg, 0.65 mmol) 및 DMF (2 mL)를 압력관에 넣었다. 현탁액을 탈기 처리하고, 관을 밀봉하여, 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 1M HCl_(aq) (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔류물을 MeCN (1 mL)와 1M HCl_(aq) (1 mL)로 희석하였다. 제조된 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물 (20 mL)과 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔사에, EtOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 및 LiOH.H₂O (98 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수 층을 1M HCl_(aq)을 사용해 ~pH 2까지 산성화하여, IPA:CHCl₃ (1:1, 4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 역상 실리카에서 FCC에 의해 정제하였다 (용리제: 0-100% MeCN/물 (+ 0.1% 포름산)). 자동 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다 (7.7 mg, 23% 수율); m/z = 321.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 1.09 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.71 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 240

10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

EtOH (4 mL) 및 물 (4 mL) 중에 교반한 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 현탁액에 LiOH.H₂O (22 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 감압하 농축하여, EtOAc (10 mL)로 헹구었다. 그런 후, 수층을 1M HCl_(aq)를 사용해 pH 2로 조정한 다음 IPA:CHCl₃ (1:1, 3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (5 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 조산물을 MeOH 중에 트리투레이션하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 12% 수율); m/z = 332.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 - 4.16 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 241

9,10-다이클로로-12-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,10-다이클로로-12-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 정제는 트리투레이션이 아닌 분취용 HPLC (저 pH 방법)에 의해 수행하였다 (2% 수율); m/z = 416.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (t, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 4H), 4.43 (t, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.69 (s, 1H). 포름산 염. 4개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 242

10- tert -부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH/H₂O [1:1 (v/v); 0.7 mL] 중의 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (27 mg, 0.068 mmol) 및 LiOH.H₂O (6 mg, 0.13 mmol) 현탁액을 60℃에서 90분간 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수 층에 1M HCl_(aq)를 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 수층을 20% IPA/DCM 용액 (x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다 (23 mg, 90% 수율); m/z = 378.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 4.38 (s, 2H). 6개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 243

10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 최종 정제는 MeOH 중의 트리투레이션에 의해 달성하였다 (50% 수율); m/z = 330.7 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.79 (s, 1H).

실시예 244

10- tert -부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH/H₂O [1:1 (v/v); 0.8 mL] 중의 에틸 10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (33 mg, 0.079 mmol) 및 LiOH.H₂O (7 mg, 0.2 mmol) 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물에 물, 2M 수성 NaOH 및 EtOAc를 처리하였다. 수층을 보관하고, 유기층을 추가의 2M 수성 NaOH_(aq)로 추출하였다. 수성 추출물을 조합하여 EtOAc로 헹군 다음 4M HCl_(aq)을 첨가하여 pH 3로 산성화한 후 EtOAc (x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 83% 수율); m/z = 390.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.99 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.21 (t, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.33 (d, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 245

3,9,9,11,11-펜타메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3,9,9,11,11-펜타메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (36% 수율); m/z = 293.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.89 (s, 3H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 246

9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (56% 수율); m/z = 378.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.98 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 4.03 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 247

3-(2-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-(2-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (53% 수율); m/z = 385.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.56 (d, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 248

9-클로로-10-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (76% 수율); m/z = 322.0 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 -2.02 (m, 4H), 3.42 (t, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.61 (s, 1H).

실시예 249

9-클로로-10-플루오로-4-(2-메틸프로필)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

DMF (10 mL) 중의 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.831 mmol) 및 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (80 mg, 0.83 mmol) 용액에 1-요오도-2-메틸프로판 (134 ㎕, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 1M HCl_(aq)(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (5 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 조산물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 포름산 염으로서 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 세워두어 결정화하였다 (20 mg, 7% 수율); m/z = 329.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.00 (dd, 6H), 1.86 (dq, 1H), 2.01 (dd, 2H), 4.14 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 250

9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

DMF (10 mL) 중의 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.83 mmol) 및 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (80 mg, 0.83 mmol) 용액에 요오도메탄 (104 ㎕, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 제조한 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 그런 후, LiOH.H₂O (70 mg, 1.66 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하여 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, DCM (25 mL)와 1M HCl_(aq) (25 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 물로 추출하였다. 수성 추출물을 조합하여 증발시켜 건조하고, MeOH 중에 교반하였다. MeOH를 디캔팅하고, 증발시켜 건조하였다. 잔사를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다 (66 mg, 28% 수율); m/z = 287.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 251

10- tert -부틸-3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (34% 수율); m/z = 380.6 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.90 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.39 - 1.59 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.39 - 2.51 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 252

9-클로로-10-사이클로프로필-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-사이클로프로필-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (85% 수율); m/z = 293.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.88 (m, 2H), 1.03 - 1.15 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 253

3-브로모-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-브로모-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 정제는 트리투레이션이 아닌 실리카 크로마토그래피에 의해 수행하였다 (용리제: DCM/ DMAW 120) (89% 수율); m/z = 357.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.00 (s, 9H), 1.42 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.46 - 2.62 (m, 1H), 2.69 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 3.00 (m, 1H), 3.38 - 3.51 (m, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 254

3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH:H₂O (1:1, 2 mL) 중의 에틸 3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (85 mg, 0.21 mmol) 및 LiOH.H₂O (26 mg, 0.62 mmol) 용액을 1시간 동안 60℃까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 자동 역상 HPLC를 이용해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (25% 수율); m/z = 385.2 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.99 (d, 2H), 7.37 (d, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 255

10- tert -부틸-3-(아세트아미도메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-(아세트아미도메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, EtOAc가 아니라 20% IPA/DCM을 사용해 역 추출하였다 (47% 수율); m/z = 350.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d ₄) δ 0.99 (s, 9H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.41 - 2.63 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.93 (m, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 1H), 4.86 - 5.04 (m, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 256

10- tert -부틸-3-(하이드록시메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-[(아세틸옥시)메틸]-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, EtOAc가 아니라 20% IPA/DCM을 사용해 역 추출하였다 (73% 수율); m/z = 309.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 257

10- tert -부틸-3-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 정제는 DCM 중의 0-100% DMAW 120 용리제를 사용한 실리카에서의 FCC에 의해 수행하였다 (92% 수율); m/z = 352.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 258

3-사이클로프로필-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-사이클로프로필-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (30% 수율); m/z = 319.6 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.84-0.88 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.75 (s, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 3.02 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 259

9-클로로-4-(사이클로펜틸메틸)-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

DMF (2 mL) 중에 교반한 tert-부틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.304 mmol) 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (29.2 mg, 0.304 mmol)를 첨가한 다음 (요오도메틸)사이클로펜탄 (40 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가적으로 (요오도메틸)사이클로펜탄 (40 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 간에 분획화하였다. 유기층은 보관하고, 수 층을 EtOAc (5 mL)로 재추출하였다. 유기층을 조합하여 브린 (5 mL)으로 헹구고, 건조 (마그네슘 설페이트), 여과 및 농축하였다. 잔류물에 6M HCl_(aq) (2 mL)을 첨가하고, 제조된 현탁액을 2일간 실온에서 교반하였다. 추가적으로 6M HCl_(aq) (1 mL)을 첨가하고, 현탁액을 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 제조된 잔사를 DMSO:MeOH (1:1, 1 mL)에 용해하여, 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (6 mg, 6% 수율); m/z = 355.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 - 1.28 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 3H), 2.15 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 260

9-클로로-10-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 최종 정제는 MeOH 중의 트리투레이션에 의해 수행하였다 (41% 수율); m/z = 338.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 -3.14 (m, 4H), 3.69 - 3.85 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) 12.73 (s, 1H).

실시예 261

9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (61% 수율); m/z = 416.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 - 3.76 (m, 4H), 3.76 - 4.08 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 12.83 (s, 1H). 2개의 프로톤이 숨어 있었다. HCl 염.

실시예 262

4-벤질-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

DMF (10 mL) 중의 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.665 mmol) 용액에 (브로모메틸)벤젠 (118 ㎕, 0.998 mmol)을 첨가한 다음 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (96 mg, 0.998 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, LiOH.H₂O (56 mg, 1.3 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 증발시켜 건조하고, 수득된 잔사를 DCM (20 mL)와 1M HCl_(aq) (20 mL) 간에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (98 mg, 41% 수율); m/z = 363.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 -7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 5H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 263

9-클로로-10-플루오로-4-(하이드록시메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

DMF (0.5 mL) 중에 교반한 tert-부틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.091 mmol) 용액에, 질소 분위기 하에, 포름알데하이드 수용액 (37% 용액, 14 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 제조된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (8.8 mg, 0.091 mmol)와 추가적으로 포름알데하이드 (14 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하고, 제조된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가적으로 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (8.8 mg, 0.09 mmol) 및 포름알데하이드 (14 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DMSO:MeOH (1:1, 1 mL)에 현탁하였다. 6M HCl_(aq) (2방울, pH 4)을 첨가하고, 제조된 용액을 자동 역상 HPLC를 통해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (15 mg, 55% 수율); m/z = 303.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 264

9-클로로-10-플루오로-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드

THF (2 mL) 중에 교반한 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (80 mg, 0.29 mmol) 용액에 0℃에서, 질소 분위기 하에, 옥살릴 클로라이드 (154 ㎕, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 제조된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄설폰아미드 (167 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 제조된 현탁액을 3일간 실온에서 교반하였다. 제조된 현탁액을 물을 첨가하여 퀀칭하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분리하고, 수층을 EtOAc (10 mL)로 헹구었다. 유기층은 버리고, 수 층을 IPA:CHCl₃ (1:1, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 포름산 염, 7% 수율); m/z = 350.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 3.15 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 2H), 5.08-5.16 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.34 (s, 1H).

실시예 265

9-클로로-10-(피페리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중에 교반한 에틸 9-클로로-10-(피페리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.440 mmol) 현탁액에 LiOH.H₂O (92 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하 농축하고, 6M HCl_(aq)을 사용해 pH 1로 산성으로 만들었다. DCM (10 mL)를 첨가한 다음, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 여과물로부터 분리한 유기층과 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 오렌지색 고형물을 수득하였으며, 이를 MeOH/DMSO (1:1, 3 mL)에 현탁하여 여과하였다. 고형물을 물 및 MeOH로 헹구어, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 17%); m/z = 336.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.60 (m, 2H), 1.66 - 1.74 (m, 4H), 2.95 - 3.02 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.92 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 266

9-클로로-10-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

압력관에서, 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.695 mmol) 용액에 Pd₂(dba)₃ (64 mg, 0.070 mmol), Xantphos (40 mg, 0.070 mmol) 및 Cs₂CO₃ (453 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기 처리한 다음 3,3-다이플루오로아제틴 하이드로클로라이드 (180 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 관을 밀봉하여, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 EtOAc (25 mL)에 부었다. 제조된 용액을 1M HCl_(aq) (25 mL), 물 (25 mL) 및 브린 (25 mL)으로 헹구었다. 유기층을 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하였다 (0-100% EtOAc/헵탄). 제조된 에스테르 화합물을 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해한 다음 LiOH.H₂O (13 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 증발시켜 건조하여 물 (10 mL) 중에 취하였으며, 1M HCl_(aq)을 사용해 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하고, 유기층을 조합하여 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 자동 역상 HPLC에 의해 정제 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 33% 수율); m/z = 344.0 (MH)⁺; (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).

실시예 267

3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH:H₂O (1:1, 4 mL) 중의 에틸 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (60 mg, 0.15 mmol) 및 LiOH.H₂O (19 mg, 0.45 mmol) 용액을 60℃까지 3시간 동안 승온시켰다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 1M NaOH_(aq) (10 mL) 간에 분획화하였다. 유기층은 제거하였다. 수층을 1M HCl_(aq)을 사용해 pH 2-3으로 산성화한 다음 20% IPA/DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조 (황산나트륨), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 84% 수율); m/z = 370.5 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.70 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 4.47 (t, 4H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 268

3-{1-[( tert -부톡시)카르보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (46% 수율); m/z = 460.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.09 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.70 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.86 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 269

9,9,11,11-테트라메틸-3-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조 방법을 사용하였으며, 단 피롤리딘을 모르폴린 대신 사용하였다. 워크-업 과정을 변형시켜, 반응 혼합물을 MeOH에 희석하여 셀라이트를 통해 여과한 다음 20% IPA/DCM (15 mL)으로 추출하였다. 워크-업 중에 에스테르 가수분해가 발생하였으며, 수득된 잔사를 자동 역상 HPLC에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (8% 수율); m/z = 348.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 3.18 (t, 4H), 4.04 (s, 1H).

실시예 270

3-({4-[( tert -부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-({4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 가열은 90분이 아닌 2시간 동안 지속하였다 (72% 수율); m/z = 477.4 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.37 (s, 4H), 2.62 - 2.75 (m, 1H), 2.84 - 2.97 (m, 1H), 3.27 (s, 5H), 3.95 - 4.12 (m, 2H). 2개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다

실시예 271

10- tert -부틸-3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였으며, 가열은 90분이 아닌 1시간 동안 지속하였고, 정제는 실리카에서 용리제 0-100% DMAW 90/DCM을 사용해 수행하였다 (20% 수율); m/z = 421.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.00 (s, 9H), 1.44 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.70 (m, 1H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 2.45 - 2.59 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 2.80 - 2.93 (m, 4H), 2.99 - 3.26 (m, 5H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 4.20 - 4.42 (m, 2H). 3개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다

실시예 272

10- tert -부틸-3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였고, 가열은 90분이 아닌 2시간 동안 지속하였다 (61% 수율); m/z = 435.3 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 1.01 (s, 9H), 1.46 - 1.75 (m, 2H), 2.21 (d, 1H), 2.44 - 2.61 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.86- 2.95 (m, 10H), 3.28 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.14 - 4.42 (m, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 273

10- tert -부틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 10-tert-부틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (25% 수율); m/z = 391.2 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, 메탄올-d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.49 - 1.74 (m, 2H), 2.21 (dd, 1H), 2.45 - 2.62 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.74 - 3.18 (m, 9H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 4.29 (q, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다

실시예 274

10- tert -부틸-3-(피페라진-1-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

MeOH (1 mL) 중의 3-({4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 (22 mg, 0.05 mmol) 용액에 0℃에서 AcCl (13 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하고, 제조된 용액을 16시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, AcCl (26 ㎕, 0.40 mmol)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 형성된 석출물을 여과를 통해 수집한 다음 MeOH로 헹구어, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (HCl 염; 8 mg, 42% 수율); m/z = 377.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (s, 9H), 1.30 - 1.41 (m, 1H), 1.45 - 1.57 (m, 1H), 1.99 -2.03 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 4.07 (d, 2H), 8.67 (s, 2H). HCl 염. 2개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 275

3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-10- tert -부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 ( 63% 수율); m/z = 419.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.35 - 1.49 (m, 1H), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.02 -2.12 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.65 -2.75 (m, 1H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 3.96 - 4.13 (m, 4H). 3개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 276

9-클로로-10-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9-클로로-10-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 N-메틸피페라진 및 에틸 3-브로모-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 3,3-다이플루오로아제틴 하이드로클로라이드와 에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 또한, 에스테르 가수분해는, 1시간이 아닌 2시간 동안 열처리하여 수행하였다 (14% 수율); m/z = 369.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31- 2.41 (m, 5H), 2.85 (d, 2H), 2.93 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.27(dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 277

9-클로로-10-플루오로-3-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (40 mg, 0.1 mmol) 용액에 LiOH.H₂O (13 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 제조한 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LiOH.H₂O (13 mg, 0.29 mmol)를 더 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 물 (3 mL) 중에 취한 다음 1M HCl_(aq)을 사용해 pH 2로 산성화하였다. 용액을 증발시켜 건조하고, 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (46% 수율); m/z = 383.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (s, 4H), 3.52 (q, 4H), 5.71 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.02 (dd, 1H). 3개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다

실시예 278

N -(벤젠설포닐)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드

THF (3 mL) 중의 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.3 mmol) 용액에 벤젠설폰아미드 (52 mg, 0.33 mmol)를 첨가한 다음 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 - 트리메틸알루미늄 (1:2) (77 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱한 다음 밀봉된 관에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응물을 4℃에서 물 (2 mL)로 퀀칭하고, 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔사를 EtOAc (30 mL)와 1M HCl_(aq) (30 mL) 간에 분획화하였다. 수층에 존재하는 석출물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (66% 수율); m/z = 412.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 - 4.60 (m, 2H), 5.36 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 3H), 7.72 (t, 1H), 7.97 (d, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다

실시예 279

(4R)-9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 및 (4S)-9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (배위는 임의로 할당됨).

라세믹 에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트는 전술한 방법과 같이 제조하였으며, 이후 Chiralpak AD-H 컬럼 (25cm; 90:10 헵탄: EtOH + 0.2% 포름산, 18 mL/min)에서 SFC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다 (수율 각각 6% 및 5% 수율); m/z = 287.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.47 (s, 3H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다; m/z = 287.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 280

3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

EtOH/H₂O [1:1 (v/v); 0.6 mL] 중의 에틸 3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (23 mg, 0.06 mmol) 및 LiOH.H₂O (5 mg, 0.12 mmol) 현탁액을 60℃에서 90분간 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물에 1M HCl_(aq)를 첨가하여 산성으로 만든 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 조산물을 다이에틸 에테르를 사용해 트리투레이션하여, 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다 (19 mg, 94% 수율); m/z = 322.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.16 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.73 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.86 (s, 6H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 281

3-(아제티딘-3-일)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

3-(아제티딘-3-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산을 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산 대신 사용하였다. 90분 후에 반응이 완료되어 TFA를 추가로 첨가할 필요가 없었다 (TFA 염, 100% 수율); m/z = 325.9 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (qd, 2H), 4.50 (p, 2H), 5.12 (p, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.16 (s, 1H). TFA 염.

실시예 282

9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 산성화 후, 반응 혼합물을 농축하고, 남아있는 물질을 MeOH를 사용해 트리투레이션하였다 (36% 수율); m/z = 363.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.93 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 2H), 4.58 (s, 4H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 283

9,9,11,11-테트라메틸-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 남아있는 물질을 0-100% DMAW 90/DCM로 용출시켜 FCC로 정제하여, 표제 산물을 새먼 핑크 (salmon pink) 고체로서 수득하였다 (90% 수율); m/z = 360.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.13 (s, 6H), 1.31 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.71 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 5.93 (s, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 284

3-(4-아세틸피페라진-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 트리투레이션은 필요하지 않았다 (73% 수율); m/z = 405.3 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.08 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.78 - 2.86 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.27 - 3.41 (m, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.43 (d, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 285

9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다. 산성으로 만든 후, 수층을 IPA/CHCl₃ (1:1, 3 x 20 mL)로 헹군 다음 수층을 농축하였다. 잔류물을 물 (2.5 mL)로 희석하고, 초음파 처리한 다음 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였다 (47% 수율); m/z = 418.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 - 3.66 (m, 2H), 3.77 - 4.11 (m, 4H), 4.54 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.39 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.49 (s, 1H). 4개의 프로톤이 숨어 있었다.

실시예 286

9-클로로- N -[(다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8)3,5,9-테트라엔-4-카르복사미드

N-(벤젠설포닐)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드의 제조 방법을 사용하였으며, 단, 3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드를 벤젠설폰아미드 대신 사용하였고, 반응 혼합물을 농축하여 EtOAc (15 mL)와 물/HCl (pH 2, 15 mL) 간에 분획화하였다. 유기층은 취하고, 수 층은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 1M HCl_(aq) (5 mL) 및 브린 (5 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득되는 검을 DMSO:MeCN (1:1, 2 mL)에 현탁한 다음 여과하였다. 여과물을 자동 역상 HPLC에 의해 정제 (저 pH 방법), 표제 화합물을 수득하였다 (43% 수율); m/z = 431.1 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 287

9,9,11,11-테트라메틸-3-(프로프-1-en-2-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

MeOH (3mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(프로프-1-en-2-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 (77% 순도, 155 mg, 0.344 mmol) 용액에 5M NaOH 수용액 (0.690 mL, 3.4 mmol)을 첨가하여, 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시킨 다음 DCM (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 브린 (5 mL)으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 29%); m/z = 319.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 5.46 - 5.54 (m, 1H). 2개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 288

9,9,11,11-테트라메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (64% 수율); m/z = 377.2 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.72 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.88 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 4.02 (t, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 289

10-클로로-9-플루오로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

DME (10 mL) 중에 교반한 6-클로로-7-플루오로-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.250 g, 0.753 mmol) 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (734 mg, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 FCC에 의해 정제하였다 (용리제: 10-40% MeOH / EtOAc). 중간산물 에스테르를 MeOH (5 mL) 및 2M NaOH (5 mL)에 용해하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. MeOH를 증발시키고, 수 상을 6N HCl_(aq)를 사용해 산성으로 만들었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하였다 (저 pH 방법). MeOH를 이용한 트리투레이션에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을을 노란색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 1.5% 수율); m/z = 400.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 - 3.63 (m, 4H), 4.34 (t, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). 6개의 프로톤이 숨어 있었다. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 290

9-클로로-10-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트를 에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (25% 수율); m/z = 340.0 (MH)⁺; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.95 - 5.29 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.18 (d, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 291

9-클로로-3-사이클로프로필-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

EtOH:H₂O (1:1, 0.5 mL) 중의 에틸 9-클로로-3-사이클로프로필-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (22 mg, 0.050 mmol) 및 LiOH.H₂O (4.1 mg, 0.10 mmol) 용액을 60℃까지 1시간 동안 승온시켰다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl_(aq)을 점적 첨가하여 pH 3으로 산성화하였다. 수층을 20% IPA/DCM으로 추출하였다 (x 2). 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 FCC에 의해 정제하였다 (용리제: 0-100% DMAW 120/DCM). 추가적인 정제를 MeOH 중의 트리투레이션을 통해 수행하였다. 제조된 카르복시산 (11 mg, 0.035 mmol)에, MeCN/H₂O (10:1; 0.35 mL) 중의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 (4.2 mg, 0.035 mmol) 용액을 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 형성된 석출물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여, 표제 화합물을 트리스 염으로서 황백색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 62% 수율); m/z = 311.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 0.89 (d, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H), 2.18 (ddd, 1H), 3.62 (s, 12H), 7.49 (t, 1H), 8.28 (dd, 1H). 아민:카르복시산 2:1. 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 292

9,9,11,11-테트라메틸-3-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산

10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산의 제조 방법을 사용하였으며, 단 에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트를 에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 대신 사용하였다 (35% 수율); m/z = 325.1 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 1.18 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.75 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (s, 2H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 293

9-클로로-10-플루오로-3-(1-메탄설포닐아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산

DCM (10 mL) 중의 에틸 3-(아제티딘-3-일)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트 (86% 순도, 250 mg, 0.61 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (71 ㎕, 0.91 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (168 ㎕, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물 (2 x 50 mL)로 헹구었다. 유기층을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 EtOH (20 mL)에 용해한 다음 LiOH.H₂O (92 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이를 증발시켜 건조한 다음 물 (20 mL)에 용해하고, 1M HCl_(aq)을 사용해pH 2로 산성화하였다. 형성된 석출물을 여과를 통해 수집한 다음, 자동 역상 HPLCA에 의해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 10% 수율); m/z = 404.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (s, 3H), 4.36 (d, 4H), 4.99 (p, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 294

9-클로로-10-플루오로-N-메탄설포닐-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0 ^2,6 ]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드

9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (90% 순도, 54 mg, 0.15 mmol), 메탄설폰아미드 (18 mg, 0.19 mmol), 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 첨가 화합물 (adduct) (40 mg, 0.15 mmol) 및 THF (2 mL)를 질소 분위기 하에 압력관에 넣었다. 관을 밀봉하고 반응 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열한 다음 냉각시켜 물로 퀀칭한 후 감압하 농축하였다. 형성된 백색 검을DMSO:MeCN (1:1, 1 mL, 1M HCl 3방울 함유)에 현탁하여, 여과하였다. 여과물을 자동 역상 HPLC를 통해 정제하여 (저 pH 방법), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (11 mg, 19% 수율); m/z = 364.0 (MH)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H). 교환가능한 프로톤은 관찰되지 않았다.

실시예 1-294의 구조식들을 아래 표 1에 도시한다.

표 1

생물학적 분석

S100A9 관련 분석을 위한 생물 시약 준비 및 정제

재조합 인간 S100A9 야생형 타입

배양: rhS100A9 wt의 발현은 워킹 세포 뱅크 BL21(DE3)/pET1120 (pLR757)을 0.5 mM IPTG로 유도하는 플라스크에서의 교반 배양에 의해 수행하였다. 세포 펠릿을 동결하였다.

봉입체의 정제: E. coli 펠릿을 150 mL 세포용해 완충액 (50 mM Tris/HCl, 1 mM EDTA, 25% 사카로스, pH 8.0)을 첨가하여 RT에서 해동시키고, 비이커 안에서 얼음 하에 3 x 15 s로 초음파 처리하였다. 그런 후, 1 M MgCl₂ (10 mM 최종 농도) 10 ㎕/mL 펠릿 용액, 1 ㎕ 1 M MnCl₂ (1 mM 최종 농도)/ mL 펠릿 용액 및 1 ㎕ 10 mg/mL DNase I (10 ㎍/mL 최종 농도)/ mL 펠릿 용액을 첨가하였다. RT에서 30분 인큐베이션한 후, 디터전트 완충액 (20 mM Tris/HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 % Nonidet P-40)을 프로테아제 저해제 (컴플리트 미니 프로테아제 저해제, Roche), 정제 1-2개/25 mL과 함께 1:1의 부피비로 첨가하였다. 용액을 20분간 5℃에서 14,000 x g로 원심분리하였다. 펠릿을 90 mL의 0.5 % Triton X-100, 1 mM EDTA에 재현탁하여 3 x 15 s로 초음파 처리한 후 다시 스핀 다운하였다. 이러한 세척 및 초음파 처리 과정을 추가로 5회 반복하였다.

재현탁 및 폴딩: Milli-Q 워터를 모든 용액과 투석 단계에 사용하였다. 최종 펠릿을 8 M 우레아 및 40 mM DTT가 첨가된 500 mM NaH₂PO₄ 완충액, pH 1.8 100 mL에 재현탁하였다. 이 용액이 투명해지면, 25분간 5℃에서 20,000 x g에서 원심분리하였다. 재현탁된 봉입체가 함유된 상층액을 500 mM 포스페이트 완충액, pH 1.8을 사용해 pH2로 적정하였다.

상층액의 1차 투석은 5 L의 50 mM NaH₂PO₄ 완충액, 1.5 mM DTT, pH 2 중에서 6시간 동안 행하였다. 2차 투석은 5 L의 10 mM Na-아세테이트 완충액, 150 mM NaCl, 1.5 mM DTT, pH 4 중에서 15시간 행하였다. 3차 투석은 5 L의 10 mM Na-아세테이트 완충액, 150 mM NaCl, 1.5 mM DTT, pH 4 중에서 8시간 행하였다. 4차 투석은 5 L의 20 mM Tris/HCl, 150 mM NaCl, 1.5 mM DTT, pH 7.2 중에서 16시간 행하였다. 5차 투석은 5 L의 20 mM Tris/HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1.5 mM DTT, pH 8.5 중에서 6시간 동안 행하였다. 원심분리는 30분간 5℃에서 22,000 x g로 행하였다.

크로마토그래피에 의한 정제: 모든 크로마토그래피 컬럼과 수지는 스웨덴의 GE HealtCare 사에서 구입하였다. DTT는 최종 농도 1.5 mM로 첨가하였다. HiPrep Q FF 16/10 컬럼에서 수행되는 음이온 교환 크로마토그래피는 유속 1.5 mL/min으로, 단백질 용출을 위해 20 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1.5 mM DTT, pH 8.5 중의 0-1 M NaCl 농도 구배를 이용해 수행하였다. NaCl이 무-첨가된 동일 완충액을 용출하기 전 평형화 및 세척용으로 사용하였다. rhS100A9wt가 함유된 분획들을 모아 Centriprep YM-3 (Amicon, USA)를 이용해 1.5 mL로 농축하였다.

Superdex 75 16/790 컬럼 상에서 행해진 크기 배제 크로마토그래피는 유속 0.5 mL/min으로 10 mM DTT가 첨가된 HBS-N 완충액 (10 mM Hepes, 150 mM NaCl, pH 7.4)을 이용해 수행하였다. 10 mM Hepes, 150 mM NaCl, pH 7.5로의 완충액 교체를 위해 PD-10을 수행하였다.

Biacore 결합 분석

S100A9와 이의 타겟 수용체 - 예, RAGE, TLR4/MD2 및 EMMPRIN - 의 Ca²⁺ 및 Zn²⁺ 의존적인 상호작용을 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기법으로 연구하였다 (Bjork et al. 2009). 간략하게는, S100A9을, 바이어코어 센서 칩 상에 1차 아민을 통해 고정된 RAGE, TLR4/MD2 또는 EMMPRIN 상으로 Ca²⁺ 및 Zn²⁺가 생리학적 농도로 존재하는 조건 하에 주입하여, 이들 상호작용에 대한 무표지성 실시간 분석을 수행하였다. 인간 IgG1Fc와 융합된 재조합 인간 RAGE 및 EMMPRIN, 그리고 TLR4/MD2는 R&D Systems 사에서 구입하였다. 자명하게도, 본 분석은 S100A9이 고정되고, RAGE, TLR4/MD2 또는 EMMPRIN이 주입되는 방식으로 반대로도 행할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, S100A9과 TLR4/MD2 또는 EMMPRIN의 상호작용에 대해 동일한 분석을 기본적으로 수행할 수 있을 것이다.

본 분석에서, S100A9과 RAGE, TLR4/MD2 또는 EMMPRIN 간의 단백질-단백질 상호작용 각각에 대해, 본 발명의 실험한 화합물들의 저해 효과가 확인되었다.

저해 분석, biot-hS100A9:hRAGE-Fc

원리. AlphaScreen (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)은 2가지 타입의 비드, 즉 알파 도너 비드와 어셉터 비드를 포함하고 있다 (PerkinElmer). 680 nm에서 레이저가 여기되면, 도너 비드의 광증감제는 주위 산소를 보다 더 여기된 싱글렛 상태로 변환시킨다. 싱글렛 산소 분자는 확산되어 (최대 200 nm) 어셉터 비드의 티옥센 유도체와 반응하여 발광 반응을 발생시킨다. 어셉터 비드의 형광단이 이어 520-620 nm에서 광을 방출하게 되는데, 이는 EnVision® 멀티라벨 플레이트 리더 (PerkinElmer)에서 검출할 수 있다. 비드는 광 감수성이며, 비드를 이용한 모든 작업은 광원에 녹색 필터 (Roscolux Chroma Green #389, Rosco)를 사용하거나 또는 부드러운 광 (subdued light) 조건 하에 수행된다.

본원에 언급된 AlphaScreen 저해 분석에서, 어셉터 비드에 접합된 단백질 A (스타필로코커스 아우레우스)는 스트렙타비딘으로 코팅된 도너 비드 (Perkin Elmer 6760617M)와 함께 사용된다. 어셉터 비드는 Fc-테깅된 재조합 인간 RAGE (rhRAGE-Fc)와 예비-인큐베이션하여, 비드 상의 단백질 A에 rhRAGE-Fc가 결합될 수 있게 한다. 바이오틴화된 인간 S100A9 (biot-hS100A9)을 저 분자 시험 화합물과 예비-인큐베이션한다. 예비-믹스를 이후 마이크로플레이트의 웰에 넣고, biot-hS100A9과 rhRAGE-Fc 간에 상호작용이 이루어질 수 있도록 인큐베이션한다. 그런 다음, 스트렙타비딘으로 코팅된 도너 비드를 첨가하여, 스트렙타비딘이 바이오틴화된 hS100A9에 결합하게 한다. 추가적으로 인큐베이션한 후, 신호를 측정한다.

저해 화합물이 첨가되지 않은 경우, biot-hS100A9와 rhRAGE-Fc의 상호작용으로 어셉터 비드와 도너 비드는 인접하게 위치되게 되며, 그 결과 강한 신호가 발생할 것이다. 저해제가 첨가된 경우에는, 복합체가 형성되지 않을 것이며, 따라서 신호는 감소할 것이다. 본 분석을 도 1에 예시한다.

화합물 및 시약.

- AlphaScreen^® General IgG (단백질 A) 검출 키트, (PerkinElmer 6760617M)

HBS-P 완충액 (GE Healthcare, BR-1003-68)

HBS-N 완충액 (GE Healthcare, BR-1003-69)

CaCl₂　/ HBS-P

ZnCl₂ / Milli-Q 워터

DMSO

- 바이오틴화된 hS100A9 (EZ-link 요오도아세틸-PEG2-바이오틴 시약에 의한 시스테인을 통한 바이오틴화, Pierce no. 21334) / HBS-N

rhRAGE-Fc (R&D Systems, 1145-RG-50) / HBS-P

공정. AlphaScreen 분석 방법은 고정된 농도에서 여러가지 화합물 샘플의 저해 효과를 스크리닝하거나 또는 화합물의 농도를 변형시키면서 IC50을 측정하기 위해 사용된다. 시험 화합물의 샘플과 기준 물질은 DMSO 중의 용액으로서 준비된다. 해당 기준 물질 저해제와 DMSO는 분석에서 각각 저해 및 비-저해를 규정하는 대조군으로서 사용된다. 분석에서 시험 화합물 및 기준 물질의 저해%는 수득된 분석 신호를 DMSO 단독 대조군 (화합물 없음)의 신호 값과 비교함으로써, 계산한다.

바이오틴화된 hS100A9 및 rhRAGE-Fc의 분석 농도는 배치 의존적이며, 신호 세기에 대한 최적 셋업과 해당 기준 화합물을 이용한 정해진 저해 달성을 검증하기 위한 상기한 AlphaScreen 저해 방법을 이용하여, 개별 크로스-타이트레이션 실험에 의해 측정되고 결정된다. 어셉터 비드 또는 도너 비드의 최종 분석 농도는 20 ㎍/mL이다.

용액 및 비드의 스크리닝, 준비를 위한 실험 셋업

분석 완충액은 HBS-P에 CaCl₂와 ZnCl₂를 첨가하여 준비하며, 실험시 신선하게 제조하여 사용한다.

실험용 Biotin-hS100A9 용액은, 분석 완충액 (+ CaCl₂ 및 ZnCl₂)에 biot-hS100A9 원액을 적정량 희석하고, 실온에서 30분간 인큐베이션하여 준비한다.

실험용 rhRAGE-Fc 용액은 분석 완충액에 rhRAGE-Fc 원액을 적정량 희석하여 준비한다.

단백질 A 어셉터 비드는 분석 완충액에 희석한 다음 준비된 rhRAGE-Fc 희석액에 동일 부피로 첨가한다. 비드는 광 감수성이다. 바이얼을 알루미늄 호일로 덮고, biot-hS100A9 + 화합물의 인큐베이션이 끝날 때까지 암 조건 하 실온에서 인큐베이션한다 (하기 참조).

스트렙타비딘-코팅된 도너 비드는 분석 완충액에 희석한다. 비드는 광에 매우 민감하다. 바이얼을 알루미늄 호일로 덮고, 사용할 때까지 암 조건 하 실온에서 인큐베이션한다 (하기 참조).

샘플 희석 및 biot-hS100A9과의 인큐베이션

시험 화합물의 샘플, 적절한 기준물질 및 DMSO 대조군을 분석 완충액에 희석한다. 희석한 시험 화합물, 기준물질 및 DMSO 대조군을 Greiner 마이크로 타이터 96웰 플레이트 (PP, u자형 바닥 (no. 650201))의 웰에 넣고, biot-hS100A9 희석액을 샘플이 든 각 웰에 적량 첨가한다 (DMSO의 최종 농도 ≤1.25 % (v/v)). 플레이트를 플레이트 실로 덮고, 실온에서 1시간 동안 오르비탈 플레이트 교반기 상에서 암조건 하에 인큐베이션한다.

옵티플레이트에서의 biot-hS100A9 + 화합물 샘플 및 rhRAGE-Fc- 어셉터 비드의 인큐베이션

biot-hS100A9 + 화합물의 인큐베이션이 끝나면, 용액을 옵티플레이트 (Optiplate 384 white, Perkin Elmer no. 6007299)로 옮긴 다음 rhRAGE-Fc - 어셉터 비드 용액을 각 웰에 첨가한다 (녹색 필터로 필터링된 광 사용). 플레이트를 플레이트 실로 덮고, 40분간 대략 (nominally) 25℃에서 암 조건 하에 플레이트에서 인큐베이션한다.

biot-hS100A9 + 화합물 샘플 및 rhRAGE-Fc-어셉터 및 도너 비드들의 옵티플레이트에서의 인큐베이션

인큐베이션한 후, 도너 비드 용액을 각 웰에 첨가한다 (녹색 필터로 필터링된 광 사용). 플레이트를 플레이트 실로 덮고, 대략 (nominally) 25℃에서 암 조건 하에 플레이트에서 인큐베이션한다. 50분 후, 플레이트를 10분간 온도 평형화를 위해 EnVision^® 장치의 바로 옆 실험대에서 (암 조건 하에) 인큐베이션한다.

EnVision ^® 멀티라벨 플레이트 리더에서 옵티플레이트의 판독

플레이트 실을 제거하고, 플레이트를 EnVision^®에 넣어 5분간 둔 후 판독한다.

계산. 각 샘플 (시험 화합물 또는 기준물질)의 저해율 (%)은 식: 1- (샘플의 신호 / DMSO의 신호) x 100 %으로 계산한다. S100A9-RAGE 저해 분석에서 결정된 본 발명의 여러 화합물들의 IC50 값을 표 2에 열거한.

표 2

Claims

식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
b는 0-4의 정수이고;
고리 A는 5-7원성의, 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
Q는 직접 결합, CH₂, CH(OH) 또는 NH이고;
R₁은 R₄C(O), 시아노 또는 테트라졸릴이고;
R₄는 H, R₅O 또는 NHR₆이고;
R₅는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₆는 H, 시아노, C1-C6 알킬 또는 R₇S(O)₂이고;
R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R₈(CH₂)_y 또는 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되며,
R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이고;
R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₀ 및 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하고;
R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
y는 1 - 4의 정수이고;
R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, R₁₅O(CH₂)_e, R₁₆S(CH₂)_f, R₁₇C(O)(CH₂)_g,
또는 선택적으로 R₁₉O(CH₂)_i에 의해 치환된 페닐이고;
R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고, R₁₄는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R₁₃과 R₁₄은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 옥소 기, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R₁₅은 H, C1-C6 알킬 또는 R₂₈C(O)이고;
R₁₆ 및 R₁₇은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₁₈은 H, C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이고;
R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
고리 B는 4-6원성의 포화 또는 불포화된 고리이고;
d, e, f, g, h, i, j, k, m, n 및 p는 0 - 4의 정수이고;
R'₁ 및 R'₂는 함께 결합을 형성하거나; 또는
R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q, 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이고;
R₃₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
q 및 r은 0 - 4의 정수이고;
각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택되고;
R₃₂는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고;
R₃₃는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₃₄ 및 R₃₅는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₄와 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 4-6원성의 고리를 형성하며;
R₃₆ 및 R₃₇은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₃₆와 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환된 4-6원성의 고리를 형성하며;
s 및 t는 0 - 4의 정수이고;
고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께 3-6원성의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬에 의해 치환되며;
상기 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 F로 치환되며;
단, 하기 화합물은 제외됨:
9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-옥소-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
에틸 2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-에틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
메틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
프로필 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
이소프로필 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르브알데하이드,
10-에틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르브알데하이드,
16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복시산,
2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세트산,
에틸 16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복실레이트,
에틸 2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세테이트,
에틸 10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
에틸 2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트, 또는
에틸 2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트.
제1항에 있어서,
고리 A가 5-7원성의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
고리 A가 6원성인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 벤젠인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Q가 직접 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁이 R₄C(O)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R₄가 R₅O 또는 NHR₆인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R₄가 R₅O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂가 H, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂가 H 또는 R₁₃R₁₄N(CH₂)_d인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R'₁과 R'₂가 함께 결합을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
하기 화합물들로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-클로로-9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-브로모-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-(tert-부틸아미노)-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
N-메탄설포닐-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-(사이클로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-(2-메톡시에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-(에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-트리플루오로메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
메틸 3-[({9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}포름아미도)설포닐]프로파노에이트
9,10-다이클로로-N-(3-하이드록시프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-[3-(다이에틸아미노)프로판설포닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-N-메탄설포닐아세트아미드,
9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-페닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.5.0.0^2,6]트리데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0²,⁷.0¹¹,¹⁵]헥사데카-1(10),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-카르복시산,
3-(벤질아미노)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,9-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
2-{10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산,
2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산,
10-tert-부틸-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
N-메탄설포닐-9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
N-메탄설포닐-11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
10-tert-부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판설포닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
N-메탄설포닐-4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복사미드,
N-메탄설포닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
N-[3-(다이에틸아미노)프로판설포닐]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
9,9,11,11-테트라메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판설포닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
4,4,5,5-테트라메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판설포닐]-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복사미드,
11,11-다이메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
10-tert-부틸-N-시아노-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
에틸 9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-클로로-9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 11-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-트리플루오로메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-브로모-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카- 1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(tert-부틸아미노)-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-페닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 4,4,5,5-테트라메틸-7-티아-1,9-다이아자트리사이클로[6.3.0.0^2,6]운데카-2(6),8,10-트리엔-10-카르복실레이트,
에틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.5.0.0^2,6]트리데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 11,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-옥소-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-(tert-부틸아미노)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-카르복실레이트,
에틸 3-(벤질아미노)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
10-tert-부틸-N-(3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
9,10-다이클로로-N-(3-클로로프로판설포닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르브알데하이드,
메틸 2-하이드록시-2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세테이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세테이트,
에틸 3-브로모-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-(4-메톡시페닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-아미노-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-아세트아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
[에틸 9-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-요오도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르보니트릴,
에틸 10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-클로로-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-하이드록시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,10-다이플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-(사이클로펜틸옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-클로로-9-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-메탄설폰아미도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 2-{9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세테이트,
에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
메틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-클로로-11-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-브로모-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 (4S)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 (4R)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,10-다이클로로-12-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3,9,9,11,11-펜타메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(2-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-사이클로프로필-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-(아세트아미도메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-[(아세틸옥시)메틸]-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-사이클로프로필-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
tert-부틸 9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-({4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-tert-부틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-3-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
에틸 3-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(프로프-1-en-2-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
에틸 3-(아제티딘-3-일)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-10-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9-클로로-3-사이클로프로필-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 9,9,11,11-테트라메틸-3-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복실레이트,
9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
2-하이드록시-2-{9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}아세트산,
9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
2-{9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세트산,
1-{10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-일}-3-메탄설포닐우레아,
10-tert-부틸-3-(4-메톡시페닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
N-메탄설포닐-9,9,11,11-테트라메틸-10-옥사-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
N-메탄설포닐-10,10-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자테트라사이클로[6.4.0.0^2,6.0^9,11]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복사미드,
10-tert-부틸-3-아세트아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-요오도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-4-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔,
10-[(트리플루오로메틸)설파닐]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,10-다이클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-[(다이메틸아미노)메틸]-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-클로로-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-(벤질옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,10-다이플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(사이클로펜틸옥시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
11-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-클로로-9-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-N-메탄설포닐-10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복사미드,
3-메탄설폰아미도-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-브로모-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
2-{9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}-2-하이드록시아세트산,
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
3-에티닐-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-클로로-11-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-메탄설폰아미도-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-(아제티딘-3-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
(4S)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (배위는 임의로 할당됨),
(4R)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산 (배위는 임의로 할당됨),
9-클로로-10-플루오로-3-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-아세틸-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9,10-다이클로로-12-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-브로모-9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3,9,9,11,11-펜타메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-(2-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-4-(2-메틸프로필)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-사이클로프로필-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-브로모-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-(4-메톡시페닐)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-(아세트아미도메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-(하이드록시메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-사이클로프로필-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-4-(사이클로펜틸메틸)-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-(모르폴린-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
4-벤질-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-4-(하이드록시메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-N-메탄설포닐-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드,
9-클로로-10-(피페리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(피롤리딘-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-({4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-3-(피페라진-1-일메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
N-(벤젠설포닐)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드,
(4R)-9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
(4S)-9-클로로-10-플루오로-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
3-(다이메틸아미노)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-(아제티딘-3-일)-9-클로로-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
3-(4-아세틸피페라진-1-일)-9,9,11,11-테트라메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,10-다이클로로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복시산,
9-클로로-N-[(다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)설포닐]-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8)3,5,9-테트라엔-4-카르복사미드,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(프로프-1-en-2-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-클로로-9-플루오로-11-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-(1-메틸아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-3-사이클로프로필-10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9,9,11,11-테트라메틸-3-(메틸설파닐)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
9-클로로-10-플루오로-3-(1-메탄설포닐아제티딘-3-일)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산, 및
9-클로로-10-플루오로-N-메탄설포닐-4-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),5,9,11-테트라엔-4-카르복사미드.
치료 (therapy)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0²,⁶]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트, 및
에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트.
치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
b는 0-4의 정수이고;
고리 A는 5-7원성의, 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
Q는 직접 결합, CH₂, CH(OH) 또는 NH이고;
R₁은 R₄C(O), 시아노 또는 테트라졸릴이고;
R₄는 H, R₅O 또는 NHR₆이고;
R₅는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₆는 H, 시아노, C1-C6 알킬 또는 R₇S(O)₂이고;
R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R₈(CH₂)_y 또는 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되며,
R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이고;
R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하고;
R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
y는 1 - 4의 정수이고;
R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, R₁₅O(CH₂)_e, R₁₆S(CH₂)_f, R₁₇C(O)(CH₂)_g,
또는 선택적으로 R₁₉O(CH₂)_i에 의해 치환된 페닐이고;
R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고, R₁₄은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R₁₃과 R₁₄은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R₁₅은 H, C1-C6 알킬 또는 R₂₈C(O)이고;
R₁₆ 및 R₁₇은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₁₈은 H, C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이고;
R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₂₃ 및 R₂₄는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₂₃와 R₂₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며;
고리 B는 4-6원성의 포화 또는 불포화된 고리이고;
d, e, f, g, h, i, j, k, m, n 및 p는 0 - 4의 정수이고;
R'₁ 및 R'₂는 함께 결합을 형성하거나; 또는
R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이고;
R₃₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
q 및 r은 0 - 4의 정수이고;
각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택되고;
R₃₂는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고;
R₃₃는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₃₄ 및 R₃₅는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₄와 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 4-6원성의 고리를 형성하며;
R₃₆ 및 R₃₇은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₃₆와 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치호나되는 4-6원성의 고리를 형성하며;
s 및 t는 0 - 4의 정수이고;
고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께 3-6원성의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬에 의해 치환되며;
상기 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 F로 치환되며;
단, 하기 화합물은 제외됨:
12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
에틸 10-에틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
메틸 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
프로필 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
이소프로필 7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복시산,
2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세트산,
2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산, 또는
2-{12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0²,⁶]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트.
암, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물, 또는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0²,⁶]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트, 및
에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트.
제17항에 있어서,
암, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 것이며,
하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산, 및
10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산.
제17항 또는 제18항에 있어서
암 또는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 것이며,
하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산, 및
10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산.
제17항에 있어서,
장애가 염증성 장애인, 화합물.
제17항 또는 제18항에 있어서,
장애가 자가면역 장애인, 화합물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
장애가 암인, 화합물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
장애가 신경퇴행성 장애인, 화합물.
염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
b는 0-4의 정수이고;
고리 A는 5-7원성, 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
Q는 직접 결합, CH₂, CH(OH) 또는 NH이고;
R₁은 R₄C(O), 시아노 또는 테트라졸릴이고;
R₄는 H, R₅O 또는 NHR₆이고;
R₅는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₆는 H, 시아노, C1-C6 알킬 또는 R₇S(O)₂이고;
R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R₈(CH₂)_y 또는 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되며,
R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이고;
R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하고;
R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
y는 1 - 4의 정수이고;
R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, R₁₅O(CH₂)_e, R₁₆S(CH₂)_f, R₁₇C(O)(CH₂)_g,
또는 선택적으로 R₁₉O(CH₂)_i에 의해 치환된 페닐이고;
R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고, R₁₄은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R₁₃과 R₁₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R₁₅은 H, C1-C6 알킬 또는 R₂₈C(O)이고;
R₁₆ 및 R₁₇은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₁₈은 H, C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n, 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이고;
R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₂₃ 및 R₂₄는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₂₃과 R₂₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며;
고리 B는 4-6원성의 포화 또는 불포화된 고리이며;
d, e, f, g, h, i, j, k, m, n 및 p는 0 - 4의 정수이고;
R'₁ 및 R'₂는 함께 결합을 형성하거나; 또는
R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이고;
R₃₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
q 및 r은 0 - 4의 정수이고; 및
각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S, 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택되고;
R₃₂는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고;
R₃₃는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₃₄ 및 R₃₅는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₄와 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 4-6원성의 고리를 형성하며;
R₃₆ 및 R₃₇은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₃₆과 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 4-6원성의 고리를 형성하며;
s 및 t는 0 - 4의 정수이고;
고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께 3-6원성의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬에 의해 치환되며;
상기 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 F로 치환되며;
단, 하기 화합물은 제외됨:
10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복시산,
2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세트산,
2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산, 또는
2-{12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산.
암, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물의 용도:
9,10-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메톡시)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
9-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-플루오로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,12-다이클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0²,⁶]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
10-tert-부틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5-트리엔-4-카르복시산,
12-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
에틸 10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
에틸 12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복실레이트,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써, 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법:

상기 식에서,
b는 0-4의 정수이고;
고리 A는 5-7원성, 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
Q는 직접 결합, CH₂, CH(OH) 또는 NH이고;
R₁은 R₄C(O), 시아노 또는 테트라졸릴이고;
R₄는 H, R₅O 또는 NHR₆이고;
R₅는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₆는 H, 시아노, C1-C6 알킬 또는 R₇S(O)₂이고;
R₇은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R₈(CH₂)_y 또는 5 또는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되며,
R₈은 R₉O, R₁₀R₁₁N 또는 R₁₂OC(O)이고;
R₉은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하고;
R₁₂은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
y는 1 - 4의 정수이고;
R₂는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, R₁₃R₁₄N(CH₂)_d, R₁₅O(CH₂)_e, R₁₆S(CH₂)_f, R₁₇C(O)(CH₂)_g,
또는 선택적으로 R₁₉O(CH₂)_i에 의해 치환된 페닐이고;
R₁₃은 H, C1-C6 알킬, R₂₀C(O), R₂₁S(O)₂, R₂₂O(CH₂)_j, R₂₃R₂₄N(CH₂)_k 또는 벤질이고, R₁₄은 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R₁₃과 R₁₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, R₂₅C(O), R₂₆OC(O) 및 R₂₇O(CH₂)_m으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R₁₅은 H, C1-C6 알킬 또는 R₂₈C(O)이고;
R₁₆ 및 R₁₇은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₁₈은 H, C1-C6 알킬, R₂₉OC(O)(CH₂)_n, 또는 R₃₀S(O)₂(CH₂)_p이고;
R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R₂₃ 및 R₂₄는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₂₃과 R₂₄는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 4-6원성의 고리를 형성하며;
고리 B는 4-6원성의 포화 또는 불포화된 고리이며;
d, e, f, g, h, i, j, k, m, n 및 p는 0 - 4의 정수이고;
R'₁ 및 R'₂는 함께 결합을 형성하거나; 또는
R'₁은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_q 또는 R₃₁O(CH₂)_r이고; R'₂는 H이고;
R₃₁은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
q 및 r은 0 - 4의 정수이고; 및
각각의 R₃는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 할로겐, 옥소, R₃₂O, R₃₃S 및 R₃₄R₃₅N으로부터 선택되고;
R₃₂는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴-(CH₂)_s 또는 R₃₆R₃₇N(CH₂)_t이고;
R₃₃는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R₃₄ 및 R₃₅는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R₃₄와 R₃₅는 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 4-6원성의 고리를 형성하며;
R₃₆ 및 R₃₇은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R₃₆와 R₃₇은 이들이 모두 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 4-6원성의 고리를 형성하며;
s 및 t는 0 - 4의 정수이고;
고리 A의 인접하는 원자들에 결합된 2개의 R₃는 이들이 결합된 원자와 함께 3-6원성의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬에 의해 치환되며;
상기 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 F로 치환되며;
단, 하기 화합물은 제외됨:
10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-(트리플루오로메틸)-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
10-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복시산,
2-{7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10,11-다이메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-클로로-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{11-메톡시-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-카르복시산,
2-{16-티아-11,14-다이아자테트라사이클로[8.6.0.0^2,7.0^11,15]헥사데카-1(10),2,4,6,8,12,14-헵타엔-13-일}아세트산,
2-{10-트리플루오로메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-브로모-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산,
2-{10-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산, 또는
2-{12-메틸-7-티아-2,5-다이아자트리사이클로[6.4.0.0^2,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-일}아세트산.