CN118076605A - 经取代的1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明大体上关于造血祖细胞激酶1(HPK1)及FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制剂,其可用于治疗由所述HPK1及FLT3调节的疾病及病症,包括式(I):
Description
相关申请的交叉引用
本发明要求了2021年10月15日提交的美国临时专利申请序列号63/256,260的优先权,该优先权申请的标题为“经取代的1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、制备方法及其用途”,出于所有目的,其公开内容通过引用整体并入本发明中。
技术领域
本发明是有关新颖抗癌剂及中间体以及其合成。更具体地,本发明是关于一种作为酪胺酸激酶抑制剂,包括作为FLT3突变阳性复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)抑制剂及造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的化合物;包含这些化合物的医药组成物;用于抑制FLT3突变的方法;及用于治疗AML的方法。本发明还关于作为合成本发明所公开的新颖抗癌剂的中间体的新颖经取代的吡唑并[4,3-c]喹啉。本发明还关于用于制备新颖抗癌剂的方法及包含所述抗癌剂的医药组成物。
背景技术
2001年发现的伊马替尼(imatinib)是靶向癌症疗法的一大突破。它激励有关激酶抑制剂作为肿瘤学中一类关键药物的研究,此已被证实为激酶抑制剂的主要使用领域。当前有71种小分子激酶抑制剂(SMKI)获得FDA批准且另有16种SMKI得到其他管理机构的批准。(M.M.Attwood等人,激酶药物发现的趋势:目标、适应症及抑制剂设计(Trendsinkinase drug discovery:targets,indications and inhibitor design.),《自然综述:药物发现(Nat.Rev.Drug.Discov.)》2021年8月5日.doi:10.1038/s41573-021-00252-y。)
近年来,造血祖细胞激酶1(HPK1)及FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)突变抑制剂已引起极大关注。
HPK1属于蛋白激酶超家族。STE Ser/Thr蛋白激酶家族。STE20亚家族。主要在包括骨髓、脾脏及胸腺在内的造血器官中表现。在肺、肾脏、乳腺及小肠中也有极低水平表现。已报导两种替代性剪接的人类同功型。
https://www.phosphosite.org/proteinAction?id=1180&showAllSites=true.S.Sawasdikosol等人,作为癌症免疫疗法的新颖目标的HPK1(HPK1 as a noveltarget for cancer immunotherapy.)《免疫学杂志(Immunol.Res.)》2012,54(1-3),262-265;doi:10.1007/s12026-012-8319-1。J.Liu等人,造血祖细胞激酶1的激酶活性在抗肿瘤免疫监视中的关键作用(Critical role of kinase activity of hematopoieticprogenitor kinase 1in anti-tumor immune surveillance.),《公共科学图书馆:综合(PLoS ONE)》,2019,14(3),e0212670;https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212670。Y.Wang等人,造血祖细胞激酶1的药理学抑制积极调控T细胞功能(Pharmacologicalinhibition of hematopoietic progenitor kinase 1positively regulates T-cellfunction.),《公共科学图书馆:综合》,2020,15(12),e0243145;https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243145;D.You等人,新颖小分子HPK1抑制剂增强抗肿瘤免疫性(Enhanced antitumor immunity by a novel small molecule HPK1 inhibitor.),《癌症免疫疗法杂志(J.Immunother.Cancer.)》2021,9(1);e001402.doi:10.1136/jitc-2020-001402。D.You等人,新颖小分子HPK1抑制剂增强抗肿瘤免疫性,《癌症免疫疗法杂志》2021,9,e001402.doi:10.1136/jitc-2020-001402]。
2021年,在患有晚期实体恶性病的个体中,利用帕博利珠单抗(Pembrolizumab)开始抑制剂的首个临床试验(1.2期)。(在患有晚期实体恶性病的个体中进行的作为单一药剂及与帕博利珠单抗组合的造血祖细胞激酶-1(HPK1)抑制剂CFI-402411的首次用于人体的1/2期研究(A First-In-Human,Phase 1/2 Study Of CFI-402411,a HematopoieticProgenitor Kinase-1(HPK1)Inhibitor,as a Single Agent and in Combination withPembrolizumab in Subjects with Advanced Solid Malignancies)。研究HIC#:2000029001。开始日期2021年4月13日。结束日期2021年12月1日。最后一次更新:2021年7月15日。https://www.yalemedicine.org/clinical-trials/8756]。
AML是一种髓系血细胞癌症,以积累于骨髓及血液中且干扰正常血细胞制造的异常细胞的快速生长为特征。作为一种急性白血病,AML进展迅速,且若不加治疗,则通常会在数周或数月内致命。(https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq#section/all。更新:2020年3月6日)。
AML是一种高度异质性疾病,有多种信号传导路径促成其发病。AML的关键驱动因子为FLT3。FLT3中的活化突变,主要为FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)与无进展存活期及总存活期缩短相关联。鉴别FLT3-ITD及FLT3路径在AML患者的预后中的重要性激励着人们努力开发治疗性FLT3抑制剂。尽管这些抑制剂已显示出有前景的抗白血病活性,但迄今为止,它们作为单一药剂的功效有限且可能需要与细胞毒性化学疗法组合使用。(R.Swords,C.Freeman,F.Giles.靶向急性骨髓性白血病中的FMS样酪胺酸激酶3(Targetingthe FMS-like tyrosine kinase 3in acute myeloid leukemia).《白血病(Leukemia)》2012,26(10),2176-2185;doi:10.1038/leu.2012.114.电子版2012年4月27日。)
在2015年,AML影响约一百万人,且在全球引起147,000人死亡。其最常见于老年人。男性比女性更易受到影响。60岁以下人群的五年存活率为约35%,而60岁以上人群的五年存活率为10%。健康状况不良而无法接受密集化学疗法的老年人的存活期通常为五至十个月。其占所有癌症病例的约1.1%,且在美国占癌症死亡的1.9%。(https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia,2021年8月8日最后一次编辑)。
近年来,已开发出靶向癌细胞特定部分的药物。靶向药物以与标准化学疗法药物不同的方式起作用,且往往具有不同的副作用。
在一些AML患者中,白血病细胞在FLT3基因中具有突变。此基因帮助细胞制造有助于细胞生长的蛋白质(亦称为FLT3)。靶向FLT3蛋白质的药物可帮助治疗一些白血病。此类药物的最先进实例看来为吉瑞替尼(Gilteritinib)。[M.Levis,A.E.Perl.吉瑞替尼:强力靶向AML中的FLT3(Gilteritinib:potent targeting of FLT3 mutations in AML).《血液学进展(Blood advances)》2020,4(6),1178-1191]。吉瑞替尼包括临床活性的FLT3抑制剂,关于FLT3激酶域突变具有广泛活性[T.C.Tarver等人,《血液学进展》2020,4(3),514-524;L.Y.Lee等人,吉瑞替尼临床前研究:下一代FLT3抑制剂(Preclinical studies ofgilteritinib,a next-generation FLT3 inhibitor).《血液(Blood)》2017,129(2),257-260]。
2018年11月,FDA批准吉瑞替尼用于治疗患有含FLT3突变的复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)的成年患者,所述突变是通过FDA批准的测试侦测(https://en.wikipedia.org/wiki/Gilteritinib.S.Dhillon.吉瑞替尼:全球首次批准(Gilteritinib:First Global Approval).《药物(Drugs)》2019;https://doi.org/ 10.1007/s40265-019-1062-3)。吉瑞替尼(Xospata)通过阻断FLT3及癌细胞上可帮助细胞生长的其他蛋白质来起作用。此药物可治疗白血病细胞在FLT3基因中具有突变且AML在先前治疗时未转好或已复发的成年人。吉瑞替尼的结构呈现于下。
需要治疗患有含FLT3突变的复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)的成年患者的治疗剂。本发明旨在满足与当前FLT3抑制疗法相关的这些未满足的需求。
发明内容
本发明的第一态样是关于式(I)的化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、镜像异构物、立体异构物或互变异构物:
其中:
Ra选自及/>
各R1独立地选自如下组成的群:C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1或基团其中R2视情况经1-6个基团R8取代;
R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1或基团其中R3视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6或R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10选自H、卤素、C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
X在每次出现时独立地选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y在每次出现时独立地选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
A在每次出现时独立地选自CH及N;
B在每次出现时独立地选自CH、CH2、N、NH及O;
L在每次出现时独立地选自单键、-(CH2)m-、-O(CH2)m-及-NH(CH2)m-;
W为O、S、NH或N(C1-6烷基);
K及M独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
m在每次出现时独立地选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n在每次出现时独立地选自0及1;
o在每次出现时独立地选自1、2及3;
其中:
芳基包括1至3个稠合或经由单键彼此连接的芳族环的环状芳族烃基;
杂芳基包括5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团,其含有一或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子,其余环原子为C;
杂环基包括一或多个独立地选自O、N、S、P、Se或B的杂原子的饱和或部分不饱和3-10员单环系统、7-12员双环系统(稠合环、桥接环或螺环)或11-14员三环系统(稠合环、桥接环或螺环);
其限制条件为,所述化合物含有至少一个选自如下基团:R2或R3为(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1或或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;或Ra为或R9及R10中的至少一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;或任一个R9为/>
在更特定的态样中,本发明是关于式I(A、B、C、D及D'、E及E'、F及G)的化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、镜像异构物、立体异构物或互变异构物:
其中:
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
各R1独立地选自如下组成的群:-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
R3选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
R12为H或C1-6烷基;
K及M独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
A为CH或N;
B选自CH、CH2、N、NH及O;
L为单键或-OCH2CH2-;
W选自O、S、NH及N(C1-6烷基);
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1;
其中:
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
各R1独立地选自-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
R3选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
R11选自H、卤素、-OH、-C1-6烷基及-OC1-6烷基;
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
W选自O、S、NH及N(C1-6烷基);
L为单键或-OCH2CH2-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
且n选自0及1;
其中:
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
各R1独立地选自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自以下基团:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、SO2NHR8及SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
W选自O、S、NH及N(C1-6烷基);
L为单键或-OCH2CH2-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n选自0及1;
且o选自1、2及3;
其中:
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
L为单键或-OCH2CH2-;
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
各R1独立地选自-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2;
R2及R3各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
W选自O、S、NH及N(C1-6烷基);
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1;
其中:
R1选自-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2;
R2及R3各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
W选自O、S、NH及N(C1-6烷基);
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10选自H、卤素、-OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
L为单键或-OCH2CH2-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1;
其中:
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH或NR8;
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10选自H、卤素、OH、-C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1;
其中:
Het为杂环基或杂芳基;
其中Het视情况经1-6个基团R8取代;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10选自H、卤素、OH、-C1-6烷基或-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;
Y为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;
n为0或1。
本发明的另一态样是关于医药组成物,其包含式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物或互变异构物,及医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可进一步包括赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
本发明的另一态样是关于一种治疗与造血祖细胞激酶1(HPK1)调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包含向需要治疗与HPK1调节相关的疾病或病症的患者投予有效量的式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于一种抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的方法。所述方法涉及向有需要的患者投予有效量的式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于用于制造供抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)用的药剂的式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物在治疗与抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于一种治疗与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包含向需要治疗与FLT3调节相关的疾病或病症的患者投予有效量的式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于一种抑制酪胺酸激酶3(FLT3)的方法。所述方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于用于制造供抑制酪胺酸激酶3(FLT3)用的药剂的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物在治疗与抑制酪胺酸激酶3(FLT3)相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于用于制造供抑制FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因用的药剂的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物在治疗与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于用于制造供治疗或预防本发明所公开的疾病或病症用的药剂的式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于一种治疗或预防有需要的个体的本发明所公开的疾病或病症的方法。所述方法涉及向需要治疗的患者投予有效量的式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于式I(A-G)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物在治疗本发明所公开的疾病或病症中的用途。
本发明进一步提供治疗与造血祖细胞激酶1(HPK1)调节相关的疾病或病症的方法,其包含向罹患所述疾病或病症中的至少一者的患者投予式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明提供造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂,所述抑制剂为治疗疾病及病症的治疗剂。
本发明进一步提供相对于已知的造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂功效及安全概貌改良的化合物及组成物。本发明亦提供在各种类型疾病的治疗中关于蛋白质酪胺酸磷酸酶具有新颖作用机制的药剂。
本发明进一步提供治疗与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因调节相关的疾病或病症的方法,其包含向罹患所述疾病或病症中的至少一者的患者投予式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明提供FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制剂,所述抑制剂为治疗疾病及病症的治疗剂。
本发明进一步提供相对于已知的FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制剂功效及安全概貌改良的化合物及组成物。本发明亦提供在各种类型疾病的治疗中关于FLT3具有新颖作用机制的药剂。
本发明进一步提供治疗选自癌症、急性骨髓性白血病(AML)、细胞遗传学正常的急性骨髓性白血病(CN-AML)的疾病、病症或病况的方法,其包含向罹患所述疾病或病症中的至少一者的患者投予式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物、互变异构物或医药组成物。
本发明的另一态样是关于一种合成式(I)的化合物的方法。
在一些态样中,本发明提供一种可通过本发明所描述的用于制备化合物的方法获得,或通过本发明所描述的用于制备化合物的方法获得的化合物。
在一些态样中,本发明提供一种适用于如本发明所描述的用于制备化合物的方法中的如本发明所描述的中间体。
在一些态样中,本发明提供一种制备本发明的化合物的方法。
在一些态样中,本发明提供一种制备本发明的化合物的方法,其包含本发明所描述的一或多个步骤。
本发明的另一态样是关于用于合成式(I)的化合物的中间体。
除非另外定义,否则本发明所使用的所有技术及科学术语均具有与熟识本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中,除非上下文另外清楚地指示,否则单数形式亦包括复数。尽管可使用与本发明所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料实践或测试本发明,但下文描述适合方法及材料。本发明所提及的所有公开案、专利申请案、专利及其他参考文献均以引用的方式并入。不承认本发明所引用的参考文献为所主张的发明的先前技术。在有矛盾的情况下,以本说明书(包括定义)为主。另外,材料、方法及实例仅为说明性的且并不意为限制性的。在本发明所公开的化合物的化学结构与名称的间有矛盾的情况下,将以化学结构为主。
本发明的其他特征及优势将自以下实施方式及权利要求而变得显而易见。
实施方式
本发明是关于能够抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)及FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因的活性的化合物及组成物。本发明的特征在于治疗、预防或缓解FLT3起到作用的疾病或病症的方法,所述方法通过向有需要的患者投予治疗有效量的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物或互变异构物。本发明的方法可用于治疗包括癌症、急性骨髓性白血病(AML)、细胞遗传学正常的急性骨髓性白血病(CN-AML)在内的多种疾病、病症及病况。在本发明的第一态样中,描述式I(A-G)的化合物:
/>
/>
或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、镜像异构物、立体异构物及互变异构物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、B、X、Y、m、n、o、L、W、K、L、Het如本发明所描述。
以下将对本发明进一步进行说明。尽管可使用与本发明所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料来实践或测试本发明,但现描述说明性方法及材料。本发明的其他特征、目标及优势将自本说明书及权利要求显而易见。除非上下文另外清楚指示,否则在说明书及随附权利要求中,单数形成亦包括复数。除非另外定义,否则本发明所使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中所引用的所有专利及公开问下均以全文引用的方式并入本发明中。
定义
本发明中使用冠词“一(a/an)”以指一个(种)或多于一个(种)(亦即,至少一个(种))冠词的文法对象。例如,”一种要素”表示一种要素或多于一种要素。
除非另外指示,否则术语“及/或”在本发明中表示“及”或“或”。
术语“视情况经取代”应理解为表示,给定化学部分(例如烷基)可(但不需要)键结其他取代基(例如杂原子)。例如,视情况经取代的烷基可为完全饱和的烷基链(亦即,纯烃)。或者,所述视情况经取代的烷基可具有不同于氢的取代基。例如,其可在沿链的任何点处键结至卤素原子、羟基或本发明所描述的任何其他取代基。因此,术语“视情况经取代”表示给定化学部分有可能含有其他官能基,但未必具有任何其他官能基。用于所描述基团的视情况取代的适合取代基包括但不限于卤素、侧氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及S(O)N((C1-C6)烷基)2。所述取代基本身可视情况经取代。如本发明所使用,“视情况经取代”亦指经取代或未经取代,其含义描述于下文中。
如本发明所使用,术语“经取代”表示指定基团或部分带有一或多个适合取代基,其中所述取代基可在一或多个位置处连接至指定基团或部分。例如,经环烷基取代的芳基可表示环烷基经由一个键或通过与芳基稠合且共有两个或更多个共享原子而连接至芳基的一个原子。
如本发明所使用,术语“未经取代”表示指定基团不带有取代基。
除非另外明确定义,否则术语“芳基”指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基,包括单环或双环基团,诸如苯基、联苯或萘基。在含有两个芳族环(双环等)的情况下,芳基的芳族环可在单个点处连接(例如联苯)或稠合(例如萘基)。芳基可视情况在任何连接点处经一或多个取代基,例如经1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及-S(O)N((C1-C6)烷基)2。所述取代基本身可视情况经取代。此外,当含有两个稠合环时,本发明所定义的芳基可具有与完全不饱和芳族环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基及类似基团。
除非另外明确定义,否则“杂芳基”表示含有一或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子且其余环原子为C的具有5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团。本发明所定义的杂芳基亦表示双环杂芳族基团,其中杂原子选自N、O、S、P、Se或B。本发明所定义的杂芳基亦表示含有一或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子的三环杂芳族基团。芳族基团视情况独立地经一或多个本发明所描述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异唑基、/>唑基、/>二唑基、吡/>基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三/>基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、/>烷基、硫代/>烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻/>喹啉基、异喹啉基、1,6-/>啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]/>啶基、噻吩并[2,3-b]吡/>基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻/>基、苯并/>唑基、苯并异/>唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-/>啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒/>基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]/>二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]/>基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外,当含有两个或更多个稠合环时,本发明所定义的杂芳基可具有与完全不饱和的芳族环稠合的一或多个饱和或部分不饱和环,例如含有1至3个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子的5员杂芳族环,或含有1至3个氮的6员杂芳族环,其中所述饱和或部分不饱和环包括0至4个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子,且视情况经一或多个侧氧基取代。在含有多于两个稠合环的杂芳基环系统中,饱和或部分不饱和环可进一步与本发明所描述的饱和或部分不饱和环稠合。这些杂芳基的示例性环系统包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、/>烷基、硫代/>烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻/>3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡/>基、8H-吡啶并[3,2-b]吡/>基、1,5,6,7-四氢环戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡/>吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡/>并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇基。
“卤素”或“卤基”指氟、氯、溴或碘。
“烷基”指含有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、二级丁基、三级丁基、异戊基、新戊基及异己基。
“烷氧基”指在链中含有末端“O”的含有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃,亦即,-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三级丁氧基或戊氧基。
“烯基”指含有2至12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可为与另一不饱和基团非共轭或共轭的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未经取代或经取代。如本发明所定义,烯基可为直链或分支链的。
“炔基”指含有2至12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个参键。烯基的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未经取代或经取代。
术语“伸烷基(alkylene/alkylenyl)”指二价烷基。以上提及的单价烷基中的任一者可通过自烷基去除第二个氢原子而为伸烷基。如本发明所定义,伸烷基亦可为C1-C6伸烷基。伸烷基亦可为C1-C4伸烷基。典型伸烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及类似基团。
“环烷基”表示具有3至30个碳原子(例如C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如稠合环、桥接环或螺环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛基、6-甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、金刚烷基及其衍生物。在多环环烷基的情况下,环烷基中仅一个环需要为非芳族的。
除非另外说明,否则“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”指具有一或多个独立地选自氮、氧及硫组成的群的杂原子(诸如O、N、S、P、Se或B),例如具有1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂原子,或例如1、2、3、4、5或6个杂原子的饱和或部分不饱和3-10员单环、7-12员双环(稠合环、桥接环或螺环)或11-14员三环系统(稠合环、桥接环或螺环)。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌基、吡咯啶基、二/>烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、/>唑啶基、异/>唑啶基、三唑啶基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢哌喃基、二氢哌喃基、哌喃基、/>啉基、四氢硫代哌喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基及类似基团。
如本发明所使用,术语“卤烷基”指经一或多个卤素取代的如本发明所定义的烷基。卤烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本发明所使用,术语“卤烷氧基”指经一或多个卤素取代的如本发明所定义的烷氧基。卤烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本发明所使用,术语“氰基”表示具有通过参键与氮原子接合的碳原子的取代基,亦即,C≡N。
如本发明所使用,术语“胺”指一级胺(RNH2,R≠H)、二级胺((R)2NH,两个R≠H)及三级胺(R3N,各R≠H)。经取代的胺表示至少一个氢原子已经取代基置换的胺。
如本发明所使用,术语“胺基”表示含有至少一个氮原子的取代基。特定言的,-NH2、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基)2或二烷基胺基、酰胺-、碳酰胺-、脲及磺酰胺取代基包括在术语“胺基”中。
术语“溶剂合物”指由溶质及溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。出于本发明的目的,此类溶剂不能干扰溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH及AcOH。水为溶剂分子的溶剂合物通常被称作水合物。水合物包括含有化学计量的水的组成物以及含有可变量的水的组成物。
术语“异构物”指具有相同组成及分子量但物理及/或化学特性不同的化合物。结构差异可能在构造(几何异构物)或旋转偏光平面的能力(立体异构物)方面。关于立体异构物,式(I)的化合物可具有一或多个不对称碳原子且可以外消旋体、外消旋混合物形式及个别镜像异构物或非镜像异构物形式出现。
本发明还涵盖经同位素标记的式(I)的化合物(例如经2H及14C标记的化合物)。氚化(亦即,2H或D)及碳-14(亦即,14C)同位素因其易于制备及可侦测性而尤佳。此外,用诸如氘的较重同位素取代可因较高代谢稳定性而提供某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需求减少),且因此在某些情况下可为较佳的。经同位素标记的式(I)的化合物一般可通过遵循与下文方案及/或实例中所公开的程序类似的程序,通过用适当经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
本发明亦包括含有效量的所公开的化合物及医药学上可接受的载剂的医药组成物。代表性“医药学上可接受的盐”包括例如水溶性及非水溶性盐,诸如乙酸盐、胺芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐(fumerate)、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、麸胺酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐,恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物及戊酸盐。
“患者”或“个体”为哺乳动物,例如人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物,诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物一起使用时,“有效量”为有效治疗或预防如本发明所描述的个体的疾病或病症的量。
本发明中所使用的术语“载剂”涵盖载剂、赋形剂及稀释剂,且表示参与将医药剂自个体身体的一个器官或部分运送或运输至身体的另一器官或部分的材料、组成物或媒剂,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
关于个体的术语“治疗”指改善个体的病症的至少一个症状。治疗包括治愈、改善或至少部分缓解病症。
除非另外指明,否则术语“病症”在本发明用于表示术语疾病、病况或病痛且可与所述术语互换使用。
本发明中所使用的术语“投予”(administer/administering/administration)」指向个体直接投予所公开的化合物或所公开的化合物的医药学上可接受的盐或者组成物,或向个体投予所述化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或者组成物,其可在个体的身体内形成等量的活性化合物。
本发明中所使用的术语“前药”表示可在活体内通过代谢手段(例如通过水解)转化成所公开化合物的化合物。
在一些实施例中,R1为甲基、乙基、-N(CH3)2、-N(C2H5)2。
在一些实施例中,R2为H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-或(C1-4烷基)2N(CH2)mO-。
在一些实施例中,R2为H、Cl、CH3-、-OCH3、-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一些实施例中,R3选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基。
在另一实施例中,R3为H、-CH3、-OCH3、啉基、-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2或-O(CH2)3/>啉基、吡啶基。
在一些实施例中,R4选自H、-OC1-6烷基。在另一实施例中,R4为H、-OCH3。
在一些实施例中,R5为H。
在一些实施例中,R6为H、-CH3、-OCH3。
在一些实施例中,R7为H、-CH3或-OCH3。在另一实施例中,R7为H。
在一些实施例中,R8为-CH3。
在一些实施例中,R9为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基。
在一些实施例中,R9为H、Cl、-CH3、4-甲基哌4-N,N-二甲基哌啶、/>啉。
在一些实施例中,R10为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施例中,R11为H、卤素或C1-C6烷基。
在一些实施例中,R12为H或C1-6烷基。
在一些实施例中,m为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施例中,m为0、1、2、3、4或5。在一些实施例中,m为0、1、2、3或4。在一些实施例中,m为0、1、2或3。在一些实施例中,m为0、1或2。在一些实施例中,m为0或1。在一些实施例中,m为0。在一些实施例中,m为1。在一些实施例中,m为2。在一些实施例中,m为3。在一些实施例中,m为4。在一些实施例中,m为5。在一些实施例中,m为6。
在一些实施例中,n为0或1。在一些实施例中,n为0。在一些实施例中,n为1。
在一些实施例中,o为1、2或3。在一些实施例中,o为1或2。在一些实施例中,o为1。在一些实施例中,o为2。在一些实施例中,o为3。
本发明的非限制性说明性化合物包括:
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
4-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}啉;
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-4-甲基哌
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-4-甲基哌
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-4-甲基哌
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
1-{3-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}啉;
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-N-甲基苯胺;
4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}吡啶;
4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}啉;
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
4-(4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)啉;
(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺;
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(3-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}丙基)啉;
3-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚;
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚;
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚;
4-{2-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]乙基}啉;
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-N-甲基苯胺;
4-(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺;
(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺;
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺;
[2-(2-甲氧基-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺;
4-[2-(2-甲氧基-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]啉;
[2-(2-甲氧基-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺;
4-[2-(2-甲氧基-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]啉;
4-[2-(2-甲氧基-5-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]啉;
[2-(2-甲氧基-5-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺;
4-[2-(2-甲氧基-5-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]啉;
[2-(2-甲氧基-5-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺;
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-{4-[1-(2,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-{4-[1-(2,5-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-{4-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)啉;
4-(2-氯-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)啉;
1-(2-氯-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)哌
1-(2-氯-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)-4-甲基哌
4-(2-氯-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)啉;
1-(2-氯-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)哌
1-(2-氯-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)-4-甲基哌
4-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}啉;
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
4-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}啉;
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌/>
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
4-(4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)啉;
1-(4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)-4-甲基哌
1-(4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)哌
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-4-甲基哌
或其医药学上可接受的盐、立体异构物、溶剂合物、前药或互变异构物。
应理解,所有异构形式,包括其混合物,均包括在本发明内。若化合物含有双键,则取代基可为E或Z组态。若化合物含有双取代的环烷基,则环烷基取代基可具有顺式或反式组态。也包括所有互变异构形式。
本发明化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构物及前药可以其互变异构形式(例如酰胺或亚胺基醚)存在。所有此类互变异构形式作为本发明的一部分涵盖在本发明中。
本发明化合物可含有不对称或对掌性中心,且因此以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物,包括外消旋混合物在内,形成本发明的一部分。此外,本发明包含所有几何及位置异构物。例如,若本发明化合物并有双键或稠合环,则顺式形式与反式形式以及混合物均包含在本发明的范围内。本发明所公开的各化合物包括符合化合物通式结构的所有镜像异构物。化合物可呈外消旋或镜像异构性纯形式,或任何其他立体化学形式。分析结果可反映所收集的关于外消旋形式、镜像异构性纯形式或任何其他立体化学形式的数据。
非镜像异构物混合物可基于其物理化学差异,通过熟识此项技术者熟知的方法,诸如通过层析法及/或分步结晶法分离成其个别非镜像异构物。镜像异构物可通过以下方式分离:通过使镜像异构物混合物与适当光学活性化合物(例如对掌性助剂,诸如对掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反应将所述镜像异构物混合物转化为非镜像异构物混合物,分离非镜像异构物并将个别非镜像异构物转化(例如水解)为相应的纯镜像异构物。此外,本发明化合物中有一些可为构型异构物(例如经取代的联芳基)且被视为本发明的一部分。镜像异构物亦可通过使用对掌性HPLC管柱来分离。
本发明化合物亦可以不同互变异构形式存在,且所有此类形式均包含在本发明的范围内。此外,例如,化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式均包括在本发明中。
本发明化合物的所有立体异构物(例如几何异构物、光学异构物及类似物)(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯及前药以及前药的盐、溶剂合物及酯的所有立体异构物),诸如可能由于各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构物,包括镜像异构形式(其可甚至在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、构型异构物及非镜像异构形式在内,以及位置异构物(诸如4-吡啶基及3-吡啶基)均涵盖在本发明的范围内。(例如,若式(I)的化合物并入有双键或稠合环,则顺式及反式形式两者以及混合物均包含在本发明的范围内。此外,例如,所述化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式均包括在本发明中。)本发明化合物的个别立体异构物可例如实质上不含其他异构物,或可例如混合为外消旋体形式或与所有其他或其他所选立体异构物混合。本发明的对掌性中心可具有如IUPAC 1974推荐所定义的S或R组态。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”及类似物同样适用于本发明化合物的镜像异构物、立体异构物、旋转异构物、互变异构物、位置异构物、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
式(I)的化合物可形成盐,所述盐亦在本发明的范围内。除非另外指示,否则本发明中提及所述式的化合物应理解为包括提及其盐。
本发明是关于作为造血祖细胞激酶1(HPK1)调节剂的化合物。
在一个实施例中,本发明化合物是造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂。
在一些实施例中,式(I)的化合物是选择性造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂。
本发明是关于作为造血祖细胞激酶1(HPK1)调节剂的化合物。
在一个实施例中,本发明化合物是造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂。
在一些实施例中,式(I)的化合物是选择性造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂。
本发明是关于作为FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因的调节剂的化合物。
在一个实施例中,本发明化合物是FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制剂。
在一些实施例中,式(I)的化合物是选择性FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制剂。
本发明是关于如本发明所描述的化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物或互变异构物,及包含一或多种如本发明所描述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构物或互变异构物的医药组成物。
化合物的合成方法
本发明化合物可通过包括标准化学方法在内的多种方法制备。适合的合成途径描绘于下文给出的方案中。
式(I)的化合物可通过如部分由以下合成方案所阐述的有机合成技术中已知的方法制备。在下文所描述的方案中,应充分理解,必要时,根据一般原理或化学方法,对敏感性或反应性基团使用保护基。保护基是根据有机合成的标准方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第三版,Wiley,NewYork 1999)操作。这些基团是使用熟识此项技术者显而易见的方法在化合物合成的适宜阶段移除。熟识此项技术者的选择程序以及反应条件及次序将识别式(I)的化合物中是否存在立体异构中心。因此,本发明包括两种可能的立体异构物(除非在合成中说明)且不仅包括外消旋化合物且亦包括个别镜像异构物及/或非镜像异构物。当化合物需要呈单一镜像异构物或非镜像异构物形式时,其可通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何适宜中间体而获得。可通过此项技术中已知的任何适合方法来实现对最终产物、中间体或起始材料的拆分。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen,及L.N.Mander的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry ofOrganic Compounds)”(Wiley-lnterscience,1994)。
本发明中所描述的化合物可由市售起始物质制备或使用已知的有机、无机及/或酶方法合成。
化合物的制备
本发明化合物可通过熟识有机合成技术者熟知的多种方式制备。例如,本发明化合物可使用下文所描述的方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或熟识此项技术者所了解的其变化形式合成。适合方法包括但不限于下文所描述的方法。本发明化合物可通过遵循包含不同的组合中间体或化合物的序列的一般程序A中或一般程序B中所概述的步骤合成。起始材料为市售的或通过所报导文献中的已知程序或如下文所说明来制得。
一般程序A
根据一般程序A合成式(I)的化合物的方法包含:
(a)由经取代的3-侧氧基-3-苯基-丙酸乙酯及N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛合成经取代的乙基-2-苯甲酰基-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸酯
(b)合成经取代的3-苯胺基-2-苯甲酰基-丙-2-烯酸乙酯
(c)合成经取代的3-苯甲酰基-1H-喹啉-4-酮
(d)合成经取代的1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉
且随后
(e)通过进一步修饰官能基,诸如卤素取代(通过胺取代、通过亚硼酸芳基化等),或通过醚化、水解、氧化或还原适当官能基来合成经取代的1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉。
此类修饰的一个非限制性实例可为在所述系统的任何芳族环中的卤素取代:
一般程序B
根据一般程序B合成式(I)的化合物的方法包含:
(a)合成经取代的4-氯喹啉-3-甲醛
(b)合成经取代的1H-吡唑并[4,3-c]喹啉
(c)合成经取代的3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉
(d)合成经取代的3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉
且随后
(e)合成经取代的1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉
(f)通过进一步修饰官能基,诸如卤素取代(通过胺取代、通过亚硼酸芳基化等),或通过醚化、水解、氧化或还原适当官能基来合成经取代的1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉。
使用所公开化合物的方法
本发明的另一态样是关于一种治疗与造血祖细胞激酶1(HPK1)调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包含向需要治疗与HPK1调节相关的疾病或病症的患者投予有效量的组成物及式(I)的化合物。
在另一态样中,本发明是关于一种抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的方法。所述方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗、预防、抑制或消除患者的与造血祖细胞激酶1(HPK1)的抑制相关的疾病或病症的方法,所述方法包含向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物。在一个实施例中,疾病可为但不限于癌症。
本发明还关于造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的用途,其用于制备在治疗、预防、抑制或消除由HPK1介导的疾病或病况中使用的药剂,其中所述药剂包含式(I)的化合物。
在另一态样中,本发明是关于一种用于制造供治疗、预防、抑制或消除由造血祖细胞激酶1(HPK1)介导的疾病或病况用的药剂的方法,其中所述药剂包含式(I)的化合物。
本发明的另一态样是关于用于制造供治疗与抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)相关的疾病用的药剂的式(I)的化合物。
在另一态样中,本发明是关于式(I)的化合物在治疗与抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于一种治疗与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包含向需要治疗与FLT3调节相关的疾病或病症的患者投予有效量的组成物及式(I)的化合物。
在另一态样中,本发明是关于一种抑制FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因的方法。所述方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗、预防、抑制或消除患者的与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相关的疾病或病症的方法,所述方法包含向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物。
本发明还关于FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制剂的用途,其用于制备在治疗、预防、抑制或消除由FLT3介导的疾病或病况中使用的药剂,其中所述药剂包含式(I)的化合物。
在另一态样中,本发明是关于一种用于制造供治疗、预防、抑制或消除由FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因介导的疾病或病况用的药剂的方法,其中所述药剂包含式(I)的化合物。
本发明的另一态样是关于用于制造供治疗与抑制FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因相关的疾病用的药剂的式(I)的化合物。
在另一态样中,本发明是关于式(I)的化合物在治疗与抑制FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因相关的疾病中的用途。
在一些实施例中,FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因系突变型FLT3基因。
本发明的另一态样是关于一种治疗癌症的方法。所述方法包含向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗或预防癌症的方法。所述方法包含向有需要的患者投予有效量的式(I)的化合物。
在一个实施例中,本发明是关于造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的用途,其用于制备在治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症中使用的药剂。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况选自癌症、自体免疫疾病、HBV、HIV、癌症及/或过度增生性疾病。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况是癌症。
在一些实施例中,癌症选自膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、心脏癌症、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱及颈部癌症、卡波西氏肉瘤、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰脏癌、阴茎癌、睪丸生殖细胞癌、胸腺瘤癌、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、急性骨髓性白血病(AML)及急性前髓细胞白血病(APL)。
在一些实施例中,癌症选自如下组成的群:膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、麦克尔氏细胞癌(Merkel-cellcarcinoma)、间皮瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、移行细胞癌及尿道上皮癌。在一些实施例中,癌症为实体肿瘤。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为自体免疫疾病。
在一些实施例中,自体免疫疾病选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、狼疮、皮肌炎、休格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、多发性硬化、牛皮癣、干眼病、I型糖尿病及其相关并发症、异位性湿疹(异位性皮肤炎)、甲状腺炎(桥本氏(Hashimoto's)甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)、接触性皮肤炎及其他湿疹性皮肤炎、发炎性肠病、干扰素病、动脉粥样硬化及肌萎缩性侧索硬化。
在一些实施例中,发炎性肠病选自克罗恩氏病(Crohn's disease)或溃疡性结肠炎。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为病毒感染。
在一些实施例中,病毒感染由选自如下病毒引起的感染:人类腺病毒、人类细胞巨大病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、人类免疫缺乏病毒(HIV)、HPS相关汉坦病毒(hantaviruses)、辛诺布尔病毒(Sin Nombre virus)、轮状病毒、埃可病毒(echovirus)、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、罗斯河病毒(Ross River virus)、人类乳头状瘤病毒及冠状病毒。
在一些实施例中,病毒感染为B型肝炎病毒(HBV)感染。
在一些实施例中,病毒感染为人类免疫缺乏病毒(HIV)感染。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为男性生育控制。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为良性增生。
在一些实施例中,良性增生选自前列腺的良性增生及乳腺的良性增生。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为败血症。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为血管病症。
在一些实施例中,血管病症选自肢端红痛症、周围动脉疾病、肾动脉狭窄、博格氏病(Buerger's disease)、雷诺氏病(Raynaud's disease)、播散性血管内凝血及脑血管疾病。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为动脉粥样硬化病症。
在一些实施例中,动脉粥样硬化疾病选自心肌梗塞及中风。
在一些实施例中,所述疾病、病症或病况为神经退化性病症。
在一些实施例中,所述神经退化性病症选自阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、血管疾病痴呆、额颞叶型痴呆(FTD)、皮质基底核退化症(CBD)、进行性核上麻痹(PSP)、路易体性痴呆、缠结主导型老年痴呆、匹克氏病(Pick's disease,PiD)、嗜银颗粒病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、其他运动神经元疾病、关岛型帕金森氏症-痴呆复征、FTDP-17、利替可-波帝格二氏病(Lytico-Bodig disease)、多发性硬化、创伤性脑损伤(TBI)及帕金森氏病。
本发明的另一态样是关于医药组成物,其包含式(I)的化合物及医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可进一步包括赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
可投予有效量的所公开的本发明化合物以在个体中治疗或预防病症及/或预防所述病症的发展。
所公开的化合物的投予可经由治疗剂的任何投予模式实现。这些模式包括全身或局部投予,诸如经口、经鼻、非经肠、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或表面投予模式。
取决于预定投予模式,所公开的组成物可呈固体、半固体或液体剂型,诸如可注射剂、锭剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉剂、液体、悬浮液或类似形式,有时呈单位剂量形式且与习知医药实践一致。类似地,其亦可以静脉内(推注及输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式投予,并且所有使用形式均为熟识医药技术者所熟知的。
说明性医药组成物包含本发明化合物及医药学上可接受的载剂的锭剂及明胶胶囊,所述医药学上可接受的载剂为诸如a)稀释剂,例如纯化水、三酸甘油酯油(诸如氢化或部分氢化的植物油)或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(诸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸;b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及/或聚乙二醇;对于锭剂亦为如此,c)黏合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊状物、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(诸如葡糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶状物(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或褐藻酸钠)、蜡及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要时);d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、褐藻酸或其钠盐、或起泡混合物;e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂;f)乳化剂或分散剂,诸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex355、gelucire、维生素ETGPS或其他可接受的乳化剂;及/或g)增强化合物吸收的药剂,诸如环糊精(cyclodextrin)、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。
液体组成物,尤其是可注射组成物可例如通过溶解、分散等制备。例如,将所公开的化合物溶解于医药学上可接受的溶剂中或与其混合,由此形成可注射等张溶液或悬浮液,所述医药学上可接受的溶剂为诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及类似物。蛋白质,诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白质,可用于溶解所公开的化合物。
所公开的化合物亦可调配成栓剂形式,所述栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备;使用聚伸烷基二醇(诸如丙二醇)作为载剂。
所公开的化合物亦可以脂质体递送系统,诸如小型单层囊泡、大型单层囊泡及多层囊泡形式投予。脂质体可由含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。在一些实施例中,根据以全文引用的方式并入本发明中的美国专利案第5,262,564号中所描述,将具有脂质组分的膜用药物的水性溶液水合以形成囊封药物的脂质层。
所公开的化合物亦可通过使用与所公开的化合物偶合的单株抗体作为个别载剂来递送。所公开的化合物亦可与作为可靶向的药物载剂的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括经棕榈酰基残基取代的聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬胺酰基酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或聚氧化乙烯聚离胺酸。此外,所公开的化合物可与一类可用于实现药物的控制释放的生物可降解聚合物偶合,所述生物可降解聚合物为例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施例中,所公开化合物并不与聚合物,例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共价键结。非经肠可注射剂投予一般用于皮下、肌肉内或静脉内注射及输注。可注射剂可制备为习知形式,如液体溶液或悬浮液或者适用于在注射前溶解于液体中的固体形式。
本发明的另一态样是关于医药组成物,其包含式(I)的化合物及医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可进一步包括赋形剂、稀释剂或界面活性剂。在一些实施例中,所述医药组成物可进一步包含另外的医药活性剂。在一些实施例中,所述另外的治疗剂选自免疫检查点抑制剂、基于细胞的疗法及细胞介素疗法。
在一些实施例中,免疫检查点抗体选自PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、TIM3抗体、LAG3抗体及TIGIT抗体。
在一些实施例中,免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体。
在一些实施例中,免疫检查点抑制剂为抗PD-L1抗体。
在一些实施例中,基于细胞的疗法是癌症疫苗。
在一些实施例中,癌症疫苗选自抗肿瘤疫苗或基于新抗原的疫苗。
基于细胞的疗法通常涉及自罹患癌症的个体,即,自血液或自肿瘤取出免疫细胞。对肿瘤具有特异性的免疫细胞将经活化、生长且返回至罹患癌症的个体,在所述个体体内,所述免疫细胞提供关于所述癌症的免疫反应。
在一些实施例中,所述免疫细胞选自自然杀手细胞、淋巴激素活化的杀手细胞、细胞毒性T细胞及树突状细胞。
在一些实施例中,癌症疫苗为基于自然杀手细胞的。
在一些实施例中,癌症疫苗为基于淋巴激素活化的杀手细胞的。
在一些实施例中,癌症疫苗为基于细胞毒性T细胞的。
在一些实施例中,癌症疫苗为基于树突状细胞的。
在一些实施例中,基于细胞的疗法选自CAR-T疗法(例如嵌合抗原受体T细胞,所述嵌合抗原受体T细胞为工程改造成靶向特定抗原的T细胞)、TIL疗法(例如投予肿瘤浸润淋巴球)及TCR基因疗法。
在一些实施例中,细胞介素疗法为介白素-2疗法。
在一些实施例中,细胞介素疗法为干扰素-α疗法。
组成物可分别根据习知混合、造粒或包覆方法制备,且本发明医药组成物可含有以重量或体积计约0.1%至约99%、约5%至约90%或约1%至约20%的所公开化合物。
利用所公开化合物的给药方案是根据多种因素选择,所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学病况;待治疗病况的严重程度;投予途径;患者的肾或肝功能;及所采用的特定所公开化合物。一般熟识此项技术的医师或兽医可容易地确定及规定预防、对抗或停滞病况进展所需的药物的有效量。
当用于所指示的作用时,根据治疗病况所需,所公开的化合物的有效剂量在约0.5mg至约5000mg所公开的化合物的范围内。供活体内或活体外使用的组成物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物,或在所述剂量清单中自一个量至另一个量的范围内。在一个实施例中,组成物呈带刻痕的锭剂形式。
在一些实施例中,在抑制有需要的个体体内癌细胞的生长或增殖的方法中的使用进一步包含投予一或多种选自如下组成的群的另外的治疗剂:诱导性T细胞共刺激分子(ICOS)促效剂、细胞毒性T淋巴球抗原4(CTLA-4)阻断抗体、PD1及/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、OX40促效剂、GITR促效剂、CD27促效剂、CD28促效剂、CD40促效剂、CD137促效剂、铎样受体8(TLR8)促效剂、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3(TIM-3)抑制剂、淋巴球活化基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig域及ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、含V域免疫球蛋白(Ig)T细胞活化抑制因子(VISTA)抑制剂、抗杀手IgG样受体(KIR)抑制剂、STING促效剂、第4型C-X-C趋化因子受体(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂、CD73抑制剂、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制剂、JAK抑制剂及PI3K抑制剂,或前述任一者的医药学上可接受的盐,或其任何组合。
在一些实施例中,在抑制有需要的个体体内癌细胞的生长或增殖的方法中的使用进一步包含投予一或多种选自如下组成的群的另外的治疗剂:美罗华(rituxan)、小红莓(doxorubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、PDR001、TSR-001、阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、TSR-042、BMS-986016、芦可替尼(ruxolitinib)、N-(氰基甲基)-4-[2-(4-(N-啉基)苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青霉素(wortmannin)、LY294002、TGR1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕利布(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-侧氧基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹单抗(ipilimumab),或前述任一者的医药学上可接受的盐,或其任何组合。
实例
本发明将通过以下实例及合成方案进一步说明,其不应理解为将本发明的范围或精神限于本发明所描述的特定程序。应理解,提供所述实例以说明某些实施例,且不限制本发明的范围。还应理解,可采用多种其他实施例、修改及其等效物,熟识此项技术者可在不偏离本发明的精神及/或随附权利要求的范围的情况下想到所述其他实施例、修改及其等效形式。
缩写
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所有合成化合物的纯度及属性均通过在配备有PE SCIEX API 165质量侦测器、Sedex 75ELSD侦测器及Shimadzu UV(254及215)侦测器的Shimadzu Analytical 10Avp上进行的LC-MS分析来确认。分离是用C18管柱100×4.6mm、5.0μm、孔径5至87的梯度的水-乙腈+0.1TFA持续10分钟实现。
制备型HPLC纯化是在配备有SPD-10Avp侦测器及FRC-10A流份收集器的Shimadzu仪器上进行。分离是利用管柱YMC-Pack ODS-AQ 250×20mml、S-10μm、12nm、梯度溶液A-溶液B(A:1000mL H2O-226μL TFA;B:1000mL CH3CN-226μL TFA)实现。
在表1中呈现在本发明的范围中合成的化合物的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表1.化合物的实例及分析数据
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中间体
在表2中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表2.可用于化合物的制备的中间体的实例.
在表3中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表3.可用于化合物的制备的中间体的实例.
在表4中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表4.可用于化合物的制备的中间体的实例.
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在表5中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表5.可用于化合物的制备的中间体的实例.
在表6中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表6.可用于化合物的制备的中间体的实例.
在表7中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表7.可用于化合物的制备的中间体的实例.
在表8中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表8.可用于化合物的制备的中间体的实例.
在表9中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表9.可用于化合物的制备的中间体的实例.
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在表10中呈现在本发明的范围中合成且可用于制备本发明中所描述的化合物的中间体的实例、供进一步参考的各化合物的MS分析结果及ID编号。
表10.可用于化合物的制备的中间体的实例.
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化合物制备的一般合成程序及实例.
中间体的制备.
制备1:3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉
将3-(3-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯(P1-1)(6.0g,22mmol)及DMF-DMA(13.2g,110mmol)的混合物搅拌并在回流下加热8小时,接着减压浓缩,得到7.25g(100%)2-[(3-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P1-2),其不经纯化即用于下一步骤。
将2-[(3-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P1-2)(6.4g,119mmol)、对甲氧苯胺(2.9g,23mmol)及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到7.0g(88%)呈Z-异构物与E-异构物的混合物形式的2-[(3-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P1-3)。
将2-[(3-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P1-3)(3.00g,7.42mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(50mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(200mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到0.50g(19%)呈褐色固体状的3-[(3-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P1-4)。
将3-[(3-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P1-4)(0.50g,1.40mmol)、3,4-二甲基苯基肼盐酸盐(0.29g,1.68mmol)、AcOK(0.165g,1.68mmol)及AcOH(10mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过用AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.35g(55%)呈浅褐色固体状的3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.55(s,1H),8.23-8.15(m,3H),7.75-7.73(m,1H),7.58-7.51(m,5H),6.87(s,1H),3.66(s,3H),2.41(s,3H),2.37(s,3H)。
制备2:3-(4-溴-3-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P40)
所述化合物是根据制备1中所描述的程序,使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯,用苯胺替代对甲氧苯胺且用苯基肼盐酸盐替代3,4-二甲基苯基肼盐酸盐合成。将产物通过LCMS分析:[MH+]434,435。
制备3:3-(4-溴-3-氯苯基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P41)
所述化合物是根据制备1中所描述的程序,使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯且用苯基肼盐酸盐替代3,4-二甲基苯基肼盐酸盐合成。将产物通过LCMS分析。
制备4:3-(4-溴-3-氯苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P42)
所述化合物是根据制备1中所描述的程序,使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯并用苯胺替代对甲氧苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备5:3-(4-溴-3-氯苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P43)
所述化合物是根据制备1中所描述的程序,使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯并用苯基肼盐酸盐替代3,4-二甲基苯基肼盐酸盐合成。将产物通过LCMS分析。
制备6:3-(4-溴苯基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P44)
所述化合物是根据制备1中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯并用苯基肼盐酸盐替代3,4-二甲基苯基肼盐酸盐合成。将产物通过LCMS分析。
制备7:1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P2,1.79)
将3-(3-甲氧基苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯(P2-1)(51g,230mmol)及DMF-DMA(136g,1.14mmol)的混合物搅拌并在回流下加热8小时,接着减压浓缩,得到粗62.0g(97%)3-(二甲基胺基)-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-2),其不经纯化即用于下一步骤。
将3-(二甲基胺基)-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-2)(15g,55mmol)、对甲氧苯胺(8.1g,65mmol)及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到14.0g(73%)呈Z-异构物与E-异构物的混合物形式的(2E)-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-3)。
将(2E)-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-3)(14.0g,40mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(50mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(200mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到5.70g(44%)呈褐色固体状的6-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P2-4)。
将6-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P2-4)(0.435g,1.43mmol)、3-溴苯基肼盐酸盐(0.479g,2.15mmol)、AcOK(0.210g,2.15mmol)及AcOH(10mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过用AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.20g(31%)呈浅褐色固体状的标题化合物P2(1.79)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.42(s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.57(s,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=6.6Hz,1H),7.10(d,J=6.2Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.60(s,3H)。
制备8:1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P3,1.6)
将6-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P2-4)(0.30g,0.97mmol)、3-氯-6-甲基苯基肼盐酸盐(0.243g,1.26mmol)、AcOK(0.165g,1.68mmol)及AcOH(7mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.18g(43%)呈浅褐色固体状的标题化合物P3(1.6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.45(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.76(d,J=6.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.52(t,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=6.4Hz,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),6.55(d,J=2.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.53(s,3H),1.96(s,3H)。
制备9:1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P4,1.9)
将3-(3,4-二甲基苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯(P4-1)(12.1g,55mmol)及DMF-DMA(33.0g,275mmol)的混合物搅拌并在回流下加热8小时,接着减压浓缩,得到15.0g(99%)3-(二甲基胺基)-2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P4-2),其不经纯化即用于下一步骤。
将3-(二甲基胺基)-2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P4-2)(15g,55mmol)、对甲氧苯胺(8.1g,65mmol)及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到14.0g(73%)呈Z-异构物与E-异构物的混合物形式的2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P4-3)。
将2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸酯(P4-3)(14.0g,40mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(50mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(200mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到5.70g(44%)呈褐色固体状的3-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P4-4)。
将3-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P4-4)(0.500g,1.63mmol)、3-氯-6-甲基苯基肼盐酸盐(0.470g,2.44mmol)、AcOK(0.24g,2.44mmol)及AcOH(7mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.35g(55%)呈浅褐色固体状的标题化合物P4。将产物通过LCMS分析。
制备10:1-(3-溴苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P5,1.12)
将3-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P4-4)(0.50g,1.63mmol)、3-溴苯基肼盐酸盐(0.546g,2.44mmol)、AcOK(0.24g,2.44mmol)及AcOH(7mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.36g(48%)呈浅褐色固体状的标题化合物P5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.45(s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.93-7.81(m,4H),7.71-7.68(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.35-7.34(m,1H),6.88-6.87(m,1H),3.59(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H)。
制备11:3-(3-溴苯基)-1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P6)
向化合物3-[(3-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P1-4)(0.420g,1.18mmol)及2,3-二甲基苯基肼盐酸盐(0.303g,1.76mmol)于AcOH(10ml)中的混合物中添加AcOK(0.165g,1.76mmol),并在110℃下将混合物搅拌7小时。接着,将混合物冷却至室温并过滤出沈淀。将固体自AcOH(10ml)再结晶,过滤,用Et2O洗涤,得到0.200g含60%含量P6的粗产物。将产物通过LCMS分析。
制备12:3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)
将3-(4-溴苯基)-3-侧氧基丙酸乙酯(P7-1)(5.2g,19mmol)及DMF-DMA(13.2g,110mmol)的混合物搅拌并在回流下加热8小时,接着减压浓缩,得到6.20g(99%)2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P7-2),其不经纯化即用于下一步骤中。
将2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P7-2)(3g,9mmol)、对甲氧苯胺(1.35g,11mmol)及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到3.1g(83%)呈Z-异构物及E-异构物的混合物形式的2-[(4-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P7-3)。
将2-[(4-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P7-3)(3.00g,7.42mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(50mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(200mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到0.50g(19%)呈褐色固体状的3-[(4-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P7-4)。
将3-[(4-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P7-4)(0.50g,1.40mmol)、3,4-二甲基苯基肼盐酸盐(0.29g,1.68mmol)、AcOK(0.165g,1.68mmol)及AcOH(10mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.35g(55%)呈浅褐色固体状的标题化合物P7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.79(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.64-7.61(m,2H),7.54(s,2H),6.87(s,1H),3.57(s,3H),2.41(s,3H),2.38(s,3H)。
制备13:3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)
将乙基3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7-2,参见制备12)(3g,9mmol)、苯胺(1.04g,11mmol)及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到2.0g(58%)呈Z-异构物及E-异构物的混合物形式的2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P8-1)。
将2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P8-1)(5.0g,13.3mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(50mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(200mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到0.50g(19%)呈褐色固体状的3-[(4-溴苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P8-2)。
将3-[(4-溴苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P8-2)(1.6g,4.8mmol)、3,4-二甲基苯基肼盐酸盐(0.73g,5.3mmol)、AcOK(0.165g,1.68mmol)及AcOH(10mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.4g(19%)呈浅褐色固体状的标题化合物P8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.63(s,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),8.09-8.07(d,J=8Hz,2H),7.80-7.75(m,3H),7.56-7.49(m,3H),7.47(s,2H),2.41(s,3H),2.36(s,3H)。
制备14:3-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P9)
将3-[(4-溴苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P8-2,参见制备13)(0.55g,1.17mmol)、苯基肼盐酸盐(0.36g,2.5mmol)、AcOK(0.165g,1.68mmol)及AcOH(10mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.30g(45%)呈浅褐色固体状的标题化合物P9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.59(s,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.1(d,J=8.0Hz,2H),7.82-7.75(m,8H),7.50-7.49(m,2H)。
制备15:4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P10)
在环境温度下,将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(13.25g,78mmol)、苯甲基溴(33.7g,197mmol)、K2CO3(38.1g,276mmol)及DMF(75mL)的混合物搅拌12小时,经由硅藻土垫过滤,并减压浓缩滤液。将残余物用水(200mL)处理,过滤出所形成的沈淀并通过冻干进行干燥,得到27.2g(99%)4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸苯甲酯(P10-1),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.49(s,2H),7.46-7.44(m,4H),7.42-7.38(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.18(s,2H),3.82(s,3H)。
将4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸苯甲酯(P10-1)(27.2g,78mmol)、KOH(6.5g,117mmol)、MeOH(200mL)及水(15mL)的混合物搅拌并在回流下加热2小时,减压浓缩至初始体积的2/3,并酸化至pH=1-2。过滤出所形成的沈淀,用水洗涤,并通过冻干进行干燥,得到呈白色固体状的4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(P10-2,17.5g,88%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.60(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.81(s,3H)。
在50℃下,将4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(P10-2,17.5g,68mmol)、CDI(12.1g,75mmol)及乙酸乙酯(200mL)的混合物搅拌3小时,形成咪唑化物溶液。在60℃下,将MgCl2(25.8g,271mmol)、丙二酸乙酯的钾盐(23.0g,136mmol)及THF(200mL)的混合物搅拌3小时,且接着添加所述咪唑化物溶液。将所得混合物搅拌并在回流下加热隔夜,冷却,并用10%HCl水溶液处理以溶解所形成的沈淀。分离有机层,将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到14.7g(66%)3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-侧氧基丙酸乙酯(P10-3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),5.2(s,2H),4.14-4.08(m,4H),3.83(s,3H).1.2-1.6(t,3H)。
将3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-侧氧基丙酸乙酯(P10-3)(14.7g,45mmol)及DMF-DMA(58.0g,675mmol)的混合物搅拌并在回流下加热8小时,接着减压浓缩,得到17.25g(99%)(2Z)-2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P10-4),其不经纯化即用于下一步骤。
将2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P10-4)(16.13g,58mmol)及对甲氧苯胺(8.61g,70mmol)以及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到14.8g(72%)呈Z-异构物与E-异构物的混合物形式的(2Z)-2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P10-5)。
将2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P10-5,7.00g,15.16mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(100mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(200mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到2.50g(40%)3-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P10-6)。
将3-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P10-6,1.65g,3.98mmol)、3,4-二甲基苯基肼盐酸盐(0.82g,4.77mmol)、AcOK(0.48g,4.77mmol)及AcOH(30mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到1.10g(53%)3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P10-7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.41(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.64(dd,J1=8.3Hz,J2=1.5Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7,55(s,1H),7.51-7.38(m,8H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.86-6.85(m,1H),5.19(s,2H),3.90(s,3H),3.53(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
在环境温度下,在20atm下将3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P10-7,1.00g,1.93mmol)、EtOAc(20mL)、DMF(4mL)及Ni/Re(300mg)的混合物氢化16小时,经由硅藻土垫过滤,并减压浓缩滤液。将残余物通过自丙酮再结晶来纯化,得到0.51g(62%)呈略带黄色的固体状的4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.73(br.,1H),9.41(s,1H),8.00(br.,1H),7.51-7.36(m,6H),6.99-6.90(m,2H),3.87(s,3H),3.50(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
制备16:5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P27)
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所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羟基-3-甲氧基苯甲酸合成。将产物通过LCMS分析。
制备17:4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P28)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用苯胺替代对甲氧苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备18:5-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P29)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羟基-3-甲氧基苯甲酸并用苯胺替代对甲氧苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备19:2-甲氧基-4-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P30)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼并用苯胺替代对甲氧苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备20:2-甲氧基-4-(8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P31)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。将产物通过LCMS分析。
制备21:2-甲氧基-5-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P32)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼,用苯胺替代对甲氧苯胺,并用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羟基-3-甲氧基苯甲酸合成。将产物通过LCMS分析。
制备22:2-甲氧基-5-(8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P33)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼并用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羟基-3-甲氧基苯甲酸合成。将产物通过LCMS分析。
制备23:4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P34)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用对甲苯胺替代对甲氧苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备24:4-[1-(2,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P35)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用对甲苯胺替代对甲氧苯胺并用2,4-二甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。将产物通过LCMS分析。
制备25:4-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P36)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用对甲苯胺替代对甲氧苯胺并用2,3-二甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。将产物通过LCMS分析。
制备26:4-[1-(2,5-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P37)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用对甲苯胺替代对甲氧苯胺并用2,5-二甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。将产物通过LCMS分析。
制备27:4-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P38)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用对甲苯胺替代对甲氧苯胺并用3-氯-2-甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。将产物通过LCMS分析。
制备28:4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P39)
所述化合物是根据制备15中所描述的程序,使用对三氟甲氧基苯胺替代对甲氧苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备29:3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)喹啉-4(1H)-酮(P11)
将3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-侧氧基丙酸乙酯(P11-1)(10g,42.3mmol)及DMF-DMA(27.2g,228mmol)的混合物在回流下加热8小时并减压浓缩,得到12.32g(97%)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P11-2),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
将2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P11-2)(10.0g,34.3mmol)、苯胺(3.50g,37.8mmol)及无水EtOH(100mL)的混合物搅拌并在回流下加热隔夜,且接着减压浓缩。对残余物进行二氧化硅CC,用己烷与EtOAc(10:1)的混合物溶析,得到8.15g(70%)呈Z-异构物及E-异构物的混合物形式的2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P11-3)。
将2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(5.0g,14.8mmol)添加至在200℃搅拌的Ph2O(50mL)中。在200-230℃下,将所得溶液搅拌30分钟,冷却至环境温度,并将其倒入己烷(100mL)中。将所得混合物搅拌30分钟。过滤出所形成的沈淀并用己烷洗涤,得到1.64g(38%)3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)喹啉-4(1H)-酮(P11)。
制备30:3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P12)
所述化合物是根据制备29中所描述的程序,使用4-甲氧基苯胺替代苯胺合成。将产物通过LCMS分析。
制备31:4-氯喹啉-3-甲醛(P13)
先通过在惰性氛围中将POCl3(23mL,246mmol)逐滴添加至经搅拌的DMF(50mL)中,维持-5-0℃温度,随后在环境温度下将混合物搅拌30分钟,制备出维尔斯迈尔试剂(Vilsmeier reagent)。接着,将1-(2-胺基苯基)乙酮(5.0mL,41mmol)经30分钟逐滴添加至经搅拌的混合物中。将反应混合物搅拌并在60℃加热16小时,冷却至环境温度,并倒入剧烈搅拌的碎冰(400g)与水(200mL)的混合物中,并通过逐份添加NaHCO3将其中和至pH 6-7。过滤出沈淀,将其溶解于CHCl3中,用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物通过用EtOAc与庚烷(1:2)的混合物再结晶来纯化,得到4.45g(57%)4-氯喹啉-3-甲醛(P13)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),9.14(s,1H),8.41(m,1H),8.16(m,1H),8.04(m,1H),7.88(m,1H)。
制备32:4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(P14)
所述化合物是根据制备31中所描述的程序,使用1-(2-胺基-5-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-胺基苯基)乙酮合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),8.99(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.67(m,1H),7.60(m,1H),4.00(s,3H)。
制备33:4-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛(P15)
所述化合物是根据制备31中所描述的程序,使用1-(2-胺基-3-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-胺基苯基)乙酮合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),9.06(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),4.01(s,3H)。
制备34:4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲醛(P16)
所述化合物是根据制备31中所描述的程序,使用1-[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]乙酮替代1-(2-胺基苯基)乙酮合成。
制备35:1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P17)
将4-氯喹啉-3-甲醛(P13,4.0g,21mmol)及水合肼(40mL)的混合物搅拌并在120℃加热15小时,冷却至环境温度,并将其倒入经搅拌的冷水(250mL)中。过滤出所形成的沈淀,用水、乙醚洗涤,并在60℃干燥,得到3.41g(96%)1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P17)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.33(s,1H),9.24(s,1H),8.42(m,2H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.74(m,2H)。
制备36:8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P18)
所述化合物是根据制备35中所描述的程序,使用4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛替代4-氯喹啉-3-甲醛合成,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.11(s,1H),9.08(s,1H),8.36(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.38(dd,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,1H),3.95(s,3H)。
制备37:6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P19)
所述化合物是根据制备35中所描述的程序,使用4-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛替代4-氯喹啉-3-甲醛合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.25(brs,1H),9.17(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),3.98(s,3H)。
制备38:3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P20)
向1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P17,参见制备35)(3.40g,20mmol)及K2CO3(6.90g,50mmol)于DMF(200mL)中的经搅拌混合物中添加I2(10.15g,40mmol)。在55℃下,将混合物搅拌18小时并倒入冰冷的水(300mL)中。过滤出所形成的沈淀,用水洗涤,并在60℃下干燥,得到5.81g(98%)3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P20)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.75(s,1H),8.89(s,1H),8.41(m,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.81(m,1H),7.74(m,1H)。
制备39:3-碘-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P21)
所述化合物是根据制备38中所描述的程序,使用8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P18)替代1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.57(s,1H),8.73(s,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J1=9.2Hz,J2=2.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
制备40:3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P22)
所述化合物是根据制备38中所描述的程序,使用6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P19)替代1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.69(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),3.99(s,3H)。
制备41:3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P23)
使3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P20,参见制备38)(5.31g,18mmol)、3,4-二甲氧基硼酸(3.93g,21.6mmol)及Na2CO3(5.72g,54mmol)、Pd(PPh3)4(1.04g,0.9mmol)、二烷(150mL)及水(30mL)的混合物脱气,在100℃下在Ar氛围中搅拌15小时,冷却,用水(450mL)稀释,并用i-PrOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用MTBE处理,过滤,并在60℃下干燥,得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P23)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.33(s,1H),9.49(s,1H),8.47(m,1H),8.15(m,1H),7.77(m,2H),7.66(m,1H),7.60(m,1H),7.47(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。
制备42:3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)
所述化合物是根据制备41中所描述的程序,使用3-碘-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P21)替代3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(s,1H),9.34(s,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=2.8Hz,1H),7.65(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.41(dd,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.85(s,3H)。
制备43:3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)
所述化合物是根据制备41中所描述的程序,使用3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P22)代替3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.28(s,1H),9.43(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.65(m,2H),7.59(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。
化合物的代表性实例
实例1:3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.40)及3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-/>啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.40a)
在环境温度下,将3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)(198mg,0.59mmol)、Cs2CO3(385mg,1.18mmol)、4-(2-氯乙基)啉盐酸盐(110mg,0.59mmol)及DMF(2mL)的混合物搅拌48小时,用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,并减压浓缩。对残余物进行HPLC纯化,得到17mg(6%)3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-/>啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P26,1.40)及50mg(19%)3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-/>啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P26A)。使用2D-NOESY NMR光谱法进行结构指定。P26(1.40):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.58(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),5.03(t,J=7.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.53(m,4H),2.91(t,J=7.0Hz,2H),2.51(m,4H);LCMS(ESI)m/z449.5[M+H]+。P26A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.31(m,3H),7.23(m,1H),4.58(t,J=6.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.43(m,4H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.25(m,4H);LCMS(ESI)m/z 449.5[M+H]+。
实例2:1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.1).
在密封管中,在惰性氛围中,在100℃下将3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P1)(50.0mg,0.109mmol)、4-二甲基胺基-哌啶(21.0mg,0.163mmol)、t-BuONa(21.0mg,0.218mmol)、XPhos(5.1mg,0.011mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg,0.005mmol)及脱气的二烷(1mL)的混合物搅拌隔夜,冷却,经由硅藻土垫过滤,并减压浓缩。对残余物进行二氧化硅FC,用DCM与EtOAc的混合物(25至50%)溶析,得到17.0mg(33%)呈略带黄色的固体状的1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.37(s,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.50-7.39(m,4H),7.34-7.31(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.97(d,J=2.7Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.58(s,3H),3.22-3.11(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.75(s,6H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.29-2.25(m,2H),1.97-1.88(m,2H)。
实例3:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.2).
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.39(s,1H),8.19(d,J=9.4Hz,1H),7.59-7.39(m,6H),7.35-7.32(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.99-6.98(m,1H),3.91-3.89(m,4H),3.57(s,3H),3.30-3.28(m,4H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
实例4:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.3).
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用N-甲基哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.37(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.55-7.38(m,7H),7.11-7.09(m,1H),6.87(d,J=2.7Hz,1H),3.54(s,3H),3.26-3.23(m,4H),2.51-2.48(m,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.24(s,3H)。
实例5:1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.4)。
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P2)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。产率21%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.10(d,J=9.1Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.53-7.51(m,3H),7.40-7.38(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.10(t,J=7.4Hz,2H),6.92(s,1H),3.95-3.87(m,4H),3.55(s,3H),3.35-3.28(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.51-2.48(m,6H),2.00-1.94(m,2H),1.66-1.60(m,2H)。
实例6:8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-[3-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.5).
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P2)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用1-甲基哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率44%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.42(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.59(m,3H),7.42-7.38(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.92-6.91(m,1H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.31-3.22(m,7H),2.27-2.20(m,4H)。
实例7:1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.7)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用P3替代P1并使用4-二甲基胺基-哌啶合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.88(s,3H),3.82-3.79(m,2H),3.50(s,3H),3.31(br.,1H),2.74-2.67(m,2H),2.31-2.29(br,6H),1.86-1.81(m,5H),1.56-1.57(m,2H)。
实例8:8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.8)/>
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P3)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用1-甲基-哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率18%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.10-7.07(m,1H),6.64-6.63(m,1H),3.88(s,3H),3.50(s,3H),3.19-3.15(m,2H),2.44-2.41(m,2H),2.19(s,3H),1.82(s,3H)。
实例9:1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.10).
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P4)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。产率53%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=8.8 1H),742-7.34(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.50(s,3H),2.75-2.68(m,2H),2.36-2.32(m,9H),1.91-1.80(m,5H),1.59-1.50(m,2H)。
实例10:3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-[2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.11)./>
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P4)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用1-甲基-哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率41%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.42-7.34(m,4H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),7.17-7.18(m,1H),6.64-6.63(m,1H),3.50(s,3H),3.19-3.16(m,4H),2.44-2.41(m,4H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.20-2.18(m,3H),1.82(s,3H)。
实例11:1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.13)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用1-(3-溴苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P5)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。
实例12:1-{3-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.14).
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(3-溴苯基)-1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P6)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。产率12%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.69-7.31(m,7H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),3.91(m,2H),3.42(s,3H),2.77(t,J=12.1,2H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.00(m,2H),1.81(s,3H),1.64(m,2H)。
实例13:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-(4-啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.15)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率22%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(s,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.48(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.01-6.96(m,1H),3.96-3.89(m,4H),3.58(s,3H),3.34-3.26(m,4H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
实例14:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.16)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用1-甲基-哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率29%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.38(s,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.47(s,2H),7.38(dd,J1=9.0Hz,J2=2.8Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.86(d,J=2.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.29-3.20(m,4H),2.53-2.44(m,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.24(s,3H)。
实例15:1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.17)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。产率5%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.37(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.39(d,J=6.5Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),3.94-3.91(m,2H),3.53(s,3H),3.45-3.40(m,1H),2.82-2.78(m,2H),2.51-2.47(m,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.64-1.56(m,2H)。
实例16:N-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N',N'-三甲基丙-1,3-二胺(1.18)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用N,N,N'-三甲基丙-1,3-二胺替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率17%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.37(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.38(d,J=6.8Hz,1H),6.89-6.87(m,3H),3.53(s,3H),3.45-3.42(m,2H),2.98(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H),2.23-2.21(m,5H),1.74-1.68(m,2H)。
实例17:1-(3,4-二甲基苯基)-3-(4-啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.20)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率39%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.51(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,2H),7.71(t,J=7.0Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.43-7.36(m,3H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),3.97-3.87(m,4H),3.35-3.25(m,4H),2.45(s,3H),2.40(s,3H)。
实例18:1-(3,4-二甲基苯基)-3-[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.21)/>
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用1-甲基-哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。产率13%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.50(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.64(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),3.39-3.36(m,4H),2.67-2.65(m,4H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),2.38(s,3H)。
实例19:3-(4-啉-4-基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.23)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(参见制备14)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.52(s,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.72-7.60(m,7H),7.40-7.36(m,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),3.93-3.91(m,4H),3.30-3.25(m,4H)。
实例20:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-(哌-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.41)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用哌替代4-二甲基胺基-哌啶合成。
实例21:N-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N',N'-三甲基丙-1,3-二胺(1.42)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用N,N,N'-三甲基丙-1,3-二胺替代4-二甲基胺基-哌啶合成。
实例22:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-(4-吡啶-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.19)
将3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7,140mg,0.305mmol)、吡啶-4-基硼酸(45mg.0.366mmol)、碳酸铯(199mg,0.611mmol)、Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)及二烷(5mL)的经脱气混合物搅拌并在密封管中,在100℃下加热12小时,冷却,用EtOAc稀释,并经由硅藻土垫过滤。将滤液用NaHCO3饱和水溶液、水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并减压蒸发。对残余物进行二氧化硅CC,用DCM与EtOAc(9:1)的混合物溶析,得到100mg(71%)呈白色固体状的标题化合物1.19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.72(s,1H),8.97(d,J=6.0Hz,2H),8.36(d,J=8.4Hz,2H),8.24-8.18(m,5H),7.62(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.55-7.53(m,3H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.39(s,3H)。
实例23:4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]胺基}-N-甲基-2-[(2-甲基-3-侧氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)胺基]嘧啶-5-甲酰胺—化合物44.所述化合物是根据实例19中所描述的程序,使用4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]胺基}-2-[(2-甲基-3-侧氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)胺基]嘧啶-5-甲酸替代4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]胺基}-2-{[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]胺基}嘧啶-5-甲酸并用甲胺盐酸盐替代乙胺盐酸盐合成。
实例24:1-(3,4-二甲基苯基)-3-(4-哌-1-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.22)
所述化合物是根据实例2中所描述的程序,使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉并用哌-1-甲酸三级丁酯替代4-二甲基胺基-哌啶合成。4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌/>-1-甲酸三级丁酯(1.22.1)产率40%。
在环境温度下,将1.22.1(50.0mg,0.094mmol)、DCM(1mL)及TFA(0.3mL)的混合物搅拌2小时,用DCM(5mL)稀释,用10%NaHCO3水溶液、水洗涤,在Na2SO4下干燥,并减压浓缩。对残余物进行HPLC纯化,通过用过量的HCl于二烷中的3M溶液处理所得TFA盐于DCM中的溶液,随后用Et2O稀释将所述TFA盐转化成HCl盐。将所形成的沈淀通过离心分离,用Et2O洗涤两次,并干燥,得到12.0mg(28%)标题化合物1.22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),9.51(br s,2H),8.50(d,J=8.7Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.99(t,J=8.3Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.43-7.37.526(s,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),3.61-3.50(m,4H),3.29-3.17(m,4H),2.43(s,3H),2.37(s,3H)。
实例25:2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}-N,N-二甲基乙胺(1.24)
在50℃下,将4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P10,100mg,0.235mmol)、K2CO3(83mg,0.600mmol)、(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐(1.24.1)(44mg,0.305mmol)及DMF(1mL)的混合物搅拌16小时,冷却至环境温度,并用水(10mL)稀释。过滤出所形成的沈淀,用水、Et2O洗涤并在50℃下空气干燥,得到48mg(41%)标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),8.17-8.02(m,1H),7.69-7.34(m,6H),7.25-7.13(m,1H),6.86(s,1H),4.22-4.05(m,2H),3.88(s,3H),3.53(s,3H),2.78-2.60(m,2H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,6H)。
实例26:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.25)
所述化合物是根据实例25中所描述的程序,使用4-(2-氯乙基)啉盐酸盐替代(2-氯乙基)二甲基胺合成。产率31%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(br,1H),8.11-8.08(m,1H),7.66-7.38(m,6H),7.21-7.19(m,1H),6.87-6.86(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.88(s,3H),3.61-3.58(m,4H),3.53(s,3H),2.77-2.72(m,2H),2.54-2.36(m,10H)。
实例27:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(3-啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.26)
所述化合物是根据实例25中所描述的程序,使用4-(3-氯丙基)啉盐酸盐替代(2-氯乙基)二甲基胺合成。产率21%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(br,1H),8.11-8.08(m,1H),7.67-7.39(m,6H),7.17-7.14(m,1H),6.87-6.86(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.51-3.30(m,6H),3.33-3.29(m,2H),2.55-2.35(m,12H),1.97-1.90(m,2H)。
实例28:1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-{4-甲氧基-3-[2-(啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.43)
所述化合物是根据实例25中所描述的程序,使用5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P27)替代P10并用4-(2-氯乙基)啉盐酸盐替代1.24.1合成。
实例29:3-{4-甲氧基-3-[2-(啉-4-基)乙氧基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.53)
所述化合物是根据实例25中所描述的程序,使用2-甲氧基-5-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P32)替代P10并用4-(2-氯乙基)啉盐酸盐替代1.24.1合成。/>
实例30:3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.27)
将3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)喹啉-4(1H)-酮(P11,0.50g,1.40mmol)、3,4-二甲基苯基肼盐酸盐(1.27.1)(0.295g,1.70mmol)、AcOK(0.170g,1.70mmol)及AcOH(10mL)的混合物搅拌并在回流下加热7小时,并冷却至环境温度。过滤出所形成的沈淀并通过自AcOH(10mL)再结晶,随后用Et2O洗涤来纯化,得到0.330g(51%)标题化合物(1.27)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),8.18(d,J=9.1Hz,1H),7.75(t,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J1=8.1Hz,J2=1.7Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.46(s,2H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.14(s,2H),2.41(s,3H),2.36(s,3H)。
实例31:3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.28).
所述化合物是根据实例30中所描述的程序,使用苯基肼盐酸盐替代1.27.1合成。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.78-7.71(m,6H),7.64(d,J=6.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.49-7.48(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.13(s,2H)。
实例32:3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.29)
所述化合物是根据实例30中所描述的程序,使用3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P12)替代P11合成。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,2H),7.47(s,2H),7.39(dd,J1=8.8Hz,J2=1.5Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.13(s,2H),3.54(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
实例33:3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.30)
所述化合物是根据实例30中所描述的程序,使用3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P12)替代P11并用苯基肼盐酸盐替代1.27.1合成。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.78-7.71(m,5H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J=6.6Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.81-6.80(m,1H),6.13(s,2H),3.52(s,3H)。
实例34:3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.31)
在Ar下,在145℃下将3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P23)(153mg,0.5mmol)、7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸三级丁酯(1.31.1)(172mg,0.55mmol)、K2CO3(83mg,0.6mmol)、CuI(10mg,0.05mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(11mg,0.1mmol)及DMAA(2mL)的混合物搅拌72小时,冷却至环境温度,用CHCl3稀释,用1%Na2EDTA水溶液洗涤,并减压浓缩。对残余物进行HPLC,得到87mg(33%)7-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸三级丁酯(1.31.2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.77(m,1H),7.69(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(m,3H),7.51(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.68(m,2H),2.98(m,2H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 538[MH]+。
向1.31.2(45mg,0.084mmol)于二烷(2mL)中的溶液中添加3N HCl于二/>烷中的溶液(2mL),并在环境温度下将混合物搅拌4小时。过滤出所形成的沈淀,用乙醚洗涤,并在50℃下减压干燥,得到40mg(78%)标题化合物3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.31)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.80(brs,2H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.01(t,J=7.6Hz,1H),7.74(m,4H),7.59-7.66(m,3H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),4.40(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.49(m,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H)。
实例35:3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.32)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸三级丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),9.85(brs,2H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.02(m,1H),7.70-7.78(m,4H),7.60-7.65(m,3H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.47(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.46(m,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H)。
实例36:1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.33)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用5-溴-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸三级丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(brs,2H),9.93(s,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.00(t,J=7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.77(m,2H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.61(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.69(m,4H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。
实例37:3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.34)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)替代P23合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(brs,2H),9.80(s,1H),8.43(d,J=9.2Hz,1H),7.75(m,3H),7.59-7.67(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.8Hz,1H),4.41(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.62(s,3H),3.47(m,2H),3.22(m,2H)。
实例38:3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.35)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)替代P23并用6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸三级丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(brs,2H),9.80(s,1H),8.45(d,J=9.2Hz,1H),7.74(m,3H),7.66(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),4.46(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),3.45(m,2H),3.18(m,2H)。
实例39:1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.36)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)替代P23并用5-溴-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸三级丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(brs,2H),9.79(s,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.75(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),4.68(m,4H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.60(s,3H)。
实例40:3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.37)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)替代P23合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(brs,2H),9.60(s,1H),7.70(m,3H),7.57-7.66(m,3H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.40(m,2H),4.12(s,3H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.49(m,2H),3.22(m,2H)。
实例41:3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.38)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)替代P23并用6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸三级丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(brs,2H),9.61(s,1H),7.55-7.73(m,7H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.46(m,2H),4.13(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.45(m,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H)。
实例42:1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二盐酸盐(1.39)
所述化合物是根据实例34中所描述的程序,使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)替代P23并用5-溴-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸三级丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(m,2H),9.61(s,1H),7.88(s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.73(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.65(t,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.14(dd,J1=8.4Hz,J2=0.8Hz,1H),4.68(m,4H),4.13(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H)。
生物分析
实例A.用于测定HPK1酶活性抑制的效力的初级分析.在活体外酶反应中,使用重组HPK1蛋白质及MBP受质(均来自Promega,目录号V6398)测定化合物活性。用于测定活性的酶分析是使用Microplate Reader ClarioStar Plus进行的发光分析。酶反应是在分析缓冲液(40mM TRIS-HCl pH 7.4-7.6、20mM MgCl2、0.05mM DTT、0.1mg/ml BSA)中进行。使用Biomek FX液体处理系统将化合物以化合物于DMSO中的100×溶液形式施配于384孔菱形孔盘(Axigen,目录号P-384-120SQ-C-S)上。在1×分析缓冲液中制备2×HPK1-MBP混合物(最终浓度0.64ng/μl的HPK1及45ng/μl的MBP)并以每孔5.5μl混合物添加至含NBS的384孔白色反应盘(Corning,目录号4513)中。使用5.5μl在1×缓冲液中的不含HPK1的MBP受质作为阴性对照。将盘以100g离心1分钟。在下一步骤中,使用Biomek工作站,经由以下步骤将化合物添加至反应盘中:将1μl的100×化合物(于DMSO中)与49ul于分析缓冲液中的2×10uM ATP充分混合,接着将5.5μl此混合物添加至含5.5μl HPK1-MBP混合物的反应盘中。将盘以100g离心1分钟并在室温下培育1小时。接下来,每孔添加3μL ADP-Glo试剂(Promega,ADP-GloTM激酶分析,目录号V9102)。在室温下,将盘培育30分钟。接着,每孔添加6μL激酶侦测试剂(Promega,ADP-GloTM激酶分析,目录号V9102)并使用Microplate Reader量测发光。接着,使用抑制百分比计算IC50值。Ki显示于表A中,其中“A”对应于Ki<10.0nM,“B”对应于10.0nM≤Ki<20.0nM,“C”对应于20.0nM≤Ki<50.0nM,且“D”对应于50.0nM≤Ki。
表A.初级HPK1抑制
化合物编号 | HPK1 Ki |
1.1 | B |
1.3 | B |
1.14 | A |
1.16 | B |
1.17 | B |
1.18 | C |
1.21 | D |
1.22 | D |
1.24 | B |
1.25 | C |
1.26 | C |
1.35 | A |
1.36 | A |
实例B.MV4-11细胞毒性分析.使用MV4-11细胞株在RPMI-1640培养基(PanEco目录号C363)中测定CC50。化合物制备为200×储备液,并在100%DMSO中连续稀释,且最终浓度为1×。使用机器人工作站(robotic station)Biomek(Beckman)将40μL分散于384孔盘中,浓度为4000个细胞/孔。在添加化合物的前,在37℃下培育细胞。通过使用机器人工作站Biomek(Beckman)倒入78μl适当培养基来制备稀释盘。随后,使用机器人工作站获取2μl物质并添加至78μl培养基中(化合物稀释40×)。自其中获取10μl并添加至培养盘中的细胞中(化合物稀释5×)。在37℃温度下培育所述盘3天。3天后,将10μl CellTiter-Glo(Promega)添加至细胞中并量测发光。CC50值显示于表B中,其中“A”对应于CC50<50.0nM,“B”对应于50.0nM≤CC50<100.0nM,“C”对应于100.0nM≤CC50<500.0nM,且“D”对应于500.0nM≤CC50。
表B.MV4-11细胞毒性
化合物编号 | MV4-11,CC50 |
1.1 | D |
1.3 | C |
1.14 | D |
1.16 | B |
1.17 | B |
1.18 | C |
1.21 | C |
1.22 | C |
1.24 | A |
1.25 | C |
1.26 | B |
实例C.MOLM-13细胞毒性分析.分析是根据O.A.Elgamal等人,《血液学与肿瘤学杂志(J.Hematol.Oncol.)》2020,13,8(https://doi.org/10.1186/s13045-019-0821-7)中所描述的程序进行。CC50值显示于表C中,其中“A”对应于CC50<500.0nM,“B”对应于500.0nM≤CC50<1000.0nM,“C”对应于1000.0nM≤CC50<5000.0nM,且“D”对应于5000.0nM≤CC50。
表C.MOLM-13细胞毒性
实例D.FLT3抑制活性及细胞毒性.本分析用于测定FLT3酶活性抑制的效力。经由基于活性的FLT3激酶分析,使用激酶域的重组蛋白构筑体进行化合物筛选,以及经由辐射测量HotSpotTM激酶分析(Reaction Biology)进行的剖析,来量测FLT3(wt)、FLT3(D835Y)及FLT3(ITD)的酶活性的相应生物化学抑制。肽受质[EAIYAAPFAKKK]。将化合物溶解于DMSO中达到10mM。以0.3μM起始,利用3倍连续稀释以10种剂量的IC50模式测试化合物。以20μM起始,利用4倍连续稀释,以10种剂量的IC50模式测试对照化合物星形孢菌素(Staurosporine)。以20μM起始,利用3倍连续稀释以10种剂量的IC50模式测试替代性对照化合物。反应是在1μM ATP下进行。通过使下呈现的适用于ATP竞争性抑制剂的公式计算估计Ki值:Ki=IC50/(1+[S]/Km)。Ki显示于表D中,其中“A”对应于Ki<0.5nM,“B”对应于0.5nM≤Ki<2.0nM,“C”对应于2.0nM≤Ki<5.0nM,且“D”对应于5.0nM≤Ki。表E中显示HEK293细胞毒性。
表D.式I(A-G)的经取代的1H-吡唑并[4,3-c]喹啉的FLT3抑制活性.
*-资料来自公开案CN111646978(A)
表E.HEK293细胞毒性.CC50值显示于表E中,其中“A”对应于CC50<10.0μM,“B”对应于10.0nM≤CC50<50.0μM,且“C”对应于50.0μM≤CC50。
化合物编号 | HEK293,CC50 |
1.31 | A |
1.32 | B |
1.33 | C |
1.35 | A |
1.36 | A |
等效物
熟识此项技术者将认识到或能够仅使用常规实验而确定本发明中特定描述的特定实施例的许多等效物。此类等效物意欲涵盖于所附权利要求的范围内。
Claims (30)
1.一种式(I)化合物:
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
Ra选自及/>
各R1独立地选自如下组成的群:C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中R2视情况经1-6个基团R8取代;
R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中R3视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6或R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基或基团
R10为H、卤素、-C1-6烷基、-OH或-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、-C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
X在每次出现时独立地选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y在每次出现时独立地选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
A在每次出现时独立地为CH或N;
B在每次出现时独立地选自CH、CH2、N、NH及O;
L在每次出现时独立地选自单键、-(CH2)m-、-O(CH2)m-及-NH(CH2)m-;
W选自O、S、NH及N(C1-6烷基);
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
m在每次出现时独立地选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n在每次出现时独立地选自0及1;
o在每次出现时独立地选自1、2及3;
其中:
芳基包括1至3个稠合或经由单键彼此连接的芳族环的环状芳族烃基;
杂芳基包括5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团,其含有一或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子,其余环原子为C;
杂环基包括一或多个独立地选自O、N、S、P、Se或B的杂原子的饱和或部分不饱和3-10员单环系统、7-12员双环系统(稠合环、桥接环或螺环)或11-14员三环系统(稠合环、桥接环或螺环);
其限制条件为,所述化合物含有至少一个选自如下基团:R2或R3为(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1或或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;或Ra为或R9及R10与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;或R9为/>
2.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-A):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
R2选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中R2视情况经1-6个基团R8取代;
R3选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1或基团其中各R3视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8、-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
R12为H或C1-6烷基;
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH、NR8;
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
W为O、S、NH或N(C1-6烷基);
L为单键或-OCH2CH2-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1。
3.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-B):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;
Y为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;
R1选自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中各R2视情况经1-6个基团R8取代;
R3选自H、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中各R3视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
W为O、S、NH或N(C1-6烷基);
L为单键或-OCH2CH2-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
且n选自0及1。
4.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-C):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;
Y为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;
R1选自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中R2视情况经1-6个基团R8取代;
R3选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及其中R3视情况经1-6个基团R8取代;
或R2及R3与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-K-X-M-;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
W为O、S、NH或N(C1-6烷基);
L为单键或-OCH2CH2-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n选自0及1;
且o选自1、2及3。
5.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-D)或式(I-D'):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
L为单键或-OCH2CH2-;
X选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
Y选自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-;
各R1独立地选自C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2及R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-、杂芳基、-W-X-R1及
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自以下基团:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8、-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
R9选自H、卤素、C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基;
R10选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
W为O、S、NH或N(C1-6烷基);
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1。
6.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-E)或式(I-E'):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
R1选自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R2及R3各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、杂环基、杂环基(CH2)mO-及杂芳基;
其中R2及R3各自视情况经1-6个基团R8取代;
W为O、S、NH或N(C1-6烷基);
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10选自H、卤素、-OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11为H、卤素、OH、C1-6烷基或-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X为-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-;
Y为-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1。
7.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-F):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
K及M各自独立地选自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R10独立地选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X为-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-;
Y为-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-;
m选自如下整数:1、2、3、4、5及6;
n为0或1。
8.根据权利要求1的化合物,其特征在于,所述化合物包括式(I-G):
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、镜像异构物、立体异构物或互变异构物,
其中:
Het为杂环基或杂芳基;
其中Het视情况经1-6个R8取代;
R4、R5、R6及R7各自独立地选自如下组成的群:H、卤素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2;
R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8环烷基;
各R9独立地选自如下组成的群:H、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及
R1选自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2;
R10选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
或R9及R10中的任一者与其所键结的原子及任何插入原子一起形成基团-X-N(R12)-Y-;
R11选自H、卤素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基;
R12为H或C1-6烷基;
A为CH或N;
B为CH、CH2、N、NH或O;
X为-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-;
Y为-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-;
n为0或1。
9.一种化合物,其特征在于,选自:
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构物或互变异构物。
10.根据权利要求1的化合物,其选自如下组成的群:
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
1-{3-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺;
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚;
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉;
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚,
或其医药学上可接受的盐、立体异构物、溶剂合物或互变异构物。
11.一种化合物,其选自如下群:
3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基)-6-甲氧基-1H-喹啉-4-酮;
4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲醛;
8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-碘-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
4-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚;
1-(3-溴苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(3-溴苯基)-1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(4-溴-3-氯-苯基)-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(4-溴-3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(4-溴-3-氯-苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉;
3-(4-溴-3-氯-苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉;
4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
4-[1-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
2-甲氧基-4-(1-苯基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚;
2-甲氧基-4-(8-甲氧基-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚;
4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
4-[1-(2,4-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
4-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
4-[1-(2,5-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
5-[1-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚;
2-甲氧基-5-(1-苯基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚;
2-甲氧基-5-(8-甲氧基-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚,
所述化合物可用于制备式(I)的化合物。
12.一种医药组成物,其特征在于,包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构物或互变异构物,及医药学上可接受的载剂。
13.根据权利要求12所述的医药组成物,其特征在于,进一步包含另外的医药活性剂。
14.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物的用途,其特征在于,用于治疗与造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制相关的疾病、病症或病况。
15.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物的用途,其特征在于,用于治疗与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相关的疾病、病症或病况。
16.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物的用途,其特征在于,用于治疗与造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制相关的疾病、病症或病况及与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相关的疾病、病症或病况。
17.一种抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的方法,其特征在于,包含向需要癌症治疗的个体投予根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物。
18.一种治疗与造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制相关的疾病、病症或病况的方法,其特征在于,包含向需要治疗的个体投予根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物。
19.一种抑制FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因的方法,其特征在于,包含向需要癌症治疗的个体投予根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物。
20.一种治疗与FMS样酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相关的疾病、病症或病况的方法,其特征在于,包含向需要治疗的个体投予根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12或13中任一项所述的医药组成物。
21.根据权利要求18所述的方法,其特征在于,所述疾病、病症或病况选自癌症、过度增殖性疾病或病毒感染。
22.根据权利要求21所述的方法,其特征在于,所述疾病、病症或病况选自如下癌症:膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、心脏癌症、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱及颈部癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰脏癌、阴茎癌、睪丸生殖细胞癌、胸腺瘤癌、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)。
23.根据权利要求21所述的方法,其特征在于,所述疾病、病症或病况为病毒感染,所述病毒感染为由选自如下病毒引起的感染:人类腺病毒、人类细胞巨大病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、人类免疫缺乏病毒(HIV)、HPS相关汉坦病毒(hantaviruses)、辛诺布尔病毒(Sin Nombre virus)、轮状病毒、埃可病毒(echovirus)、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、罗斯河病毒(Ross River virus)、人类乳头状瘤病毒及冠状病毒。
24.根据权利要求23所述的方法,其特征在于,所述病毒感染为由B型肝炎病毒(HBV)引起的感染。
25.根据权利要求23所述的方法,其特征在于,所述病毒感染为由人类免疫缺乏病毒(HIV)引起的感染。
26.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,所述疾病、病症或病况选自癌症、过度增殖性疾病。
27.根据权利要求26所述的方法,其特征在于,所述疾病、病症或病况选自白血病的癌症。
28.根据权利要求27所述的方法,其特征在于,所述疾病、病症或病况选自慢性骨髓性白血病(CML)或难治性急性骨髓性白血病(AML)的癌症。
29.根据权利要求14至27中任一项所述的方法,其特征在于,所述个体为哺乳动物。
30.根据权利要求29所述的方法,其特征在于,所述个体为人类。
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