KR20210087964A - 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 그 용도 - Google Patents

히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 그 용도에 대해 공개하고, 의약 화학 기술분야에 속한다. 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 화학적 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 공개했다. 본 발명에 의해 공개된 화합물은 히스톤 아세틸라제 p300의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 다양한 종양 세포의 증식 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 동시에, 본 발명의 화합물은 CDK4/6억제제와 병용되어, 종양 세포의 증식 억제에 있어 시너지 효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 히스톤 아세틸라제 억제제의 제조, 암, 대사 질환, 신경 질환 또는 염증의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 및 복합약의 제조에 매우 우수한 응용 가능성을 가진다.
Figure pct00516

I

Description

히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 그 용도
본 발명은 의약 화학 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 그 제조 및 응용에 관한 것이다.
아세틸화, 인산화, 메틸화, ADP-리보실화, 유비퀴틴화와 같은 히스톤의 번역 후 변형은, 진핵 생물의 생리학적 및 병리학적 과정에서 매우 중요한 역할을 한다. 여기서, 히스톤 아세틸화 변형은 생명 과학 연구 분야에서 점점 더 많은 관심을 받고 있다. 히스톤 아세틸화 변형은 유전자 전사 조절, 세포 분화, 세포 증식, 세포 주기 조절, 세포 사멸 등 면에서 중요한 생물학적 기능을 가지고 있다. 히스톤의 아세틸화 변형은, 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT, 히스톤 아세틸라제라고도 칭함)로 완성된 것이다. 히스톤아세틸 트랜스퍼라제는 아세틸코에이(Acetyl-CoA)에서 특정 라이신 epsilon-N으로의 아세틸기의 전환을 촉매한다. 현재까지 여러 히스톤아세틸 트랜스퍼라제의 구조가 확인되어 공개되었다. 서열 보존 및 분포 위치에 따라 gcn5/PCAF 계열, MYST 계열, p300/CBP 계열, 핵수용체 조활성인자 계열, TAFII250 계열 및 TFIIIC 계열 등 적어도 6개의 대 계열로 나눌 수 있다.
히스톤 특이 부위에서 라이신의 아세틸화 상태는 히스톤 아세틸라제(histone acetylase, HAT) 및 히스톤 탈아세틸라제(histone deacetylase, HDAC)에 의해 조정 및 유지된다. 히스톤의 아세틸화 상태는 DNA와의 상호 작용을 직접 조정하여, DNA 복제, 전사, 복구 및 재조합 과정에서 관련 효소와 DNA간의 상호 작용을 조정한다. 둘 사이의 균형이 깨지면, 그에 의해 조정되는 히스톤의 아세틸화 상태가 비정상이 되어, 신체의 생명 활동에 심각한 영향을 미치고, 악성 종양, 심장병, 당뇨병 및 신경 퇴행성 질환과 같은 질병을 유발한다.
현재, 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT) 계열에서, p300은 연구 핵심이 되었다. 연구에 따르면 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제 p300은 종양 형성에 중요한 역할을 하고, 일부 종양 세포에서 p300 유전자 발현이 증가하며, p300 유전자가 녹아웃되면, 종양 세포의 증식이 억제된다.
현재, HDAC억제제에 대한 연구가 비교적 많고, 더 나아가 억제제가 항암제로 판매되고 있다. 그러나 HDAC와 비교하여, 현재 HAT에 대한 억제제의 연구가 매우 적고, 특히 높은 친화성 및 높은 선택성을 가진 약물 유사 억제제에 대한 연구는 보고되지 않았다. 체내 아세칠화 수준을 평형시키는데 길항하는 두 가지 중요한 표적 중 하나로서, HAT의 생물학적 중요성 및 연구 상태는 우리에게 새로운 암 치료 표적을 연구하고, 신약을 개발할 수 있는 귀중한 기회를 제공한다.
p300/CBP의 생물학적 기능의 특수성으로 인해, HAT에 대한 사람들의 연구는 주로 히스톤 아세틸라제 p300 억제제에 초점을 맞추고 있다. 따라서, 높은 친화성 및 높은 선택성을 갖는 히스톤 아세틸라제 p300 억제제의 개발은 암 치료에 있어 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 그 제조 및 응용을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태를 제공한다:
Figure pct00001
Ⅰ
여기서 A는 O, N, S로부터 선택되고, Ry는 없음(none), H, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되고,
Rv, Rw, Rx는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 아미드기, 치환된 구아니딘기, 치환된 우레이도기, 아미노기, 치환된 아미노기, 알콕시기, 치환된 알콕시기로부터 선택되고,
R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 H, 알킬기, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3, R4에서, R1 및 R2는 연결되어 고리를 형성하고, R2 및 R3는 연결되어 고리를 형성하고, 및/또는 R3 및 R4는 연결되어 고리를 형성하고,
R5는 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 치환된 아미노기, 아미드기, 치환된 아미드기, 에스테르기, 카르보닐기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기로부터 선택된다.
추가적으로,
Rv, Rw는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 치환된 알킬기로부터 선택되고, Rx는 치환된 아미드기, 치환된 구아니딘기, 치환된 헤테로사이클릭기, 치환된 우레이도기, 아미노기로부터 선택되고,
R1은 H, F, CH3로부터 선택되고, R2는 H, F, CH3로부터 선택되거나, 또는 R1, R2는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고, R3은 H이거나, 또는 R2는 CH2, R3은 H이고 연결되어 3원 고리를 형성하고, R4은 H이고,
R5는 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기 또는
Figure pct00002
이고, 여기서, R6은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기이고, R7은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기 또는 치환된 방향족 헤테로사이클릭기이거나, 또는 R6, R7는 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성한다.
추가적으로,
상기 화합물의 구조는 화학식(II)로 표시된 바와 같다:
Figure pct00003
II
여기서, Rx은
Figure pct00004
, 아미노기,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
로부터 선택되고, Rb는 메틸기, 할로메틸기, -YRa로부터 선택되고, Ra는 메틸기 또는 시클로프로필기로부터 선택되고, Y는 NH 또는 O로부터 선택되고,
Rv, Rw는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기로부터 선택되고,
R1은 H, F, CH3로부터 선택되고, R2는 H, F, CH3이고, R3은 H이거나, 또는 R1, R2는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하거나, 또는 R2는 CH2이고, R3은 H이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
A는 O 또는 S이고,
R6은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기이고, R7은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기 또는 치환된 방향족 헤테로사이클릭기이고, R6, R7중 상기 치환된 알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 치환된 헤테로사이클릭기, 치환된 아릴기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기 중의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐,
Figure pct00007
, 메틸기, 히드록실기로부터 선택되고, Rh는 할로겐으로 선택되거나, 또는 R6, R7는 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성한다.
추가적으로,
상기 R6, R7는 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리, 치환된 헤테로고리는 4~6원 고리이다.
추가적으로,
상기 R6, R7의 연결에 의해 형성된 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리는
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, 치환 또는 비치환된 가교 고리, 치환 또는 비치환된 축합 고리, 치환 또는 비치환된 병합 고리이고, 여기서, X는 CH2, NH, O 또는 S, SO2이고, m, n, s는 각각 독립적으로 1-5의 정수로부터 선택되고, Rc, Rd, Re는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 카르복실기, 니트로기, 알킬기, 치환된 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 알키닐기,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 가교 고리, 축합 고리 또는 병합 고리로부터 선택되고, Rf, Rg는 할로겐이고,
상기 가교 고리, 축합 고리 또는 병합 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 Boc그룹, 플루오로C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 알카노일기로부터 선택되고, 바람직하게는 Boc기, 플루오로메틸기,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, -COCH3로부터 선택되고,
상기 Rc, Rd, Re상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화C1-6알콕시기, 히드록실기로부터 선택된다.
추가적으로,
상기 R6, R7의 연결에 의해 형성된 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고,
여기서, X는 C, N, O 또는 S, SO2이고, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되고,
R0은 없음, H 또는 알콕시기이거나, 또는 R8, R9는 연결되어 축합 고리 또는 가교 고리를 형성하고, R10, R11, R12, R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 카르복실기, 니트로기, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 연결되어 고리를 형성하고,
상기 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화C1-6알콕시기, 히드록실기로부터 선택된다.
추가적으로,
X는 C 또는 O이고, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되고,
R10, R11, R12, R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 카르복실기, 알킬기, 알케닐기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 알킬기인 경우 연결되어 고리를 형성하고,
상기 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14상의 치환기는 상술한 바와 같다.
추가적으로,
R8과 N은 동일한 탄소 원자에 연결되고, 또한 페닐기 또는 치환된 페닐기로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬기, 치환된 알킬기로부터 선택되고,
R10, R11는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 알킬기, C3-6사이클로알킬기, C2-6알케닐기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
R12, R13는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 페닐기, 치환된 페닐기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 사이클로알킬기 및 치환된 사이클로알킬기로부터 선택되고, R14는 수소, 페닐기로부터 선택되고,
상기 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14상의 치환기는 상술한 바와 같다.
추가적으로,
A는 O이다.
추가적으로,
상기 화합물의 구조는 화학식(III)으로 표시된 바와 같다:
Figure pct00018
III
여기서, Ra는 메틸기 또는 시클로프로필기로부터 선택되고,
Y는 NH 또는 O로부터 선택되고,
Rv, Rw는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기로부터 선택되고,
R1은 H, F, CH3로부터 선택되고, R2는 H, F, CH3이고, R3은 H이거나, 또는 R1, R2는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하거나, 또는 R2는 CH2이고, R3은 H이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
R10, R11는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, C2-6알케닐기로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬기상의 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-6알킬기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고, 바람직하게는, R10, R11는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 치환된 메틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 메톡시 치환된 메틸기, 히드록실기 치환된 메틸기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11은 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
R12, R13는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 페닐기, 치환된 페닐기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬기는 5~6원 사이클로알킬기이고,
상기 치환된 페닐기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 사이클로알킬기 상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-3알킬기, 할로겐화C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐화C1-3알콕시기, 히드록실기로부터 선택되고,
상기 동위 원소 대체 형태는 중수소화체이다.
추가적으로,
상기 화합물 구조는 하기 구조 중 하나이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
.
본 발명은 상기 화합물의 제조방법을 더 제공하고, 상기 방법은,
Figure pct00035
IV I
화학식(IV)으로 표시되는 화합물과
Figure pct00036
을 원료로 하여 반응하여 얻고,
여기서, A, Ry, Rv, Rw, Rx, R1, R2, R3, R4, R5는 상술한 바와 같고, R6, R7는 상술한 바와 같다.
추가적으로,
상기 반응의 온도는 15~30℃이고, 반응 시간은 0.5~2시간이고, 바람직하게는, 상기 반응의 온도는 20℃이고, 반응 시간은 1시간이고,
상기 반응은 DIEA 및 HATU의 작용하에 진행되고, 상기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물,
Figure pct00037
, DIEA 및 HATU의 몰비는 1: 1: 3: 1이다.
본 발명은 히스톤 아세틸라제 억제제의 제조에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태의 용도를 더 제공한다.
추가적으로, 상기 히스톤 아세틸라제는 p300이다.
추가적으로, 상기 히스톤 아세틸라제억제제는 암, 대사 질환, 신경 질환 및/또는 염증을 치료하기 위한 약물이고, 바람직하게는, 상기 암은 전립선 암, 백혈병, 림프종, 유방암 또는 다발성 골수암이다.
본 발명은 약학 조성물을 더 제공하고, 상기 약학 조성물은 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태를 활성 성분으로 사용하고, 약학적으로 허용 가능한 보조제를 추가하여 제조되는 제제이다.
본 발명은 복합약(combination drug)을 더 제공하고, 상기 복합약은 동시에 또는 개별적으로 투여되는, 규격 단위가 동일하거나 상이한 제제의 상기 화합물 및 항암제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다.
추가적으로, 상기 항암제는 CDK4/6억제제이고, 바람직하게는, 상기 CDK4/6억제제는 팔보시클립(palbociclib)이다.
본 발명에서, “동위 원소 대체 형태”는 화합물 중의 하나 또는 두개 이상의 원자가 대응하는 동위 원소에 의해 대체된 후 얻은 화합물을 의미하고, 예를 들면 화합물 중의 수소가 프로튬, 중수소 또는 삼중 수소로 대체되는 것이다.
실험 결과, 본 발명에 의해 제조된 화합물은 히스톤 아세틸라제 p300를 효과적으로 억제할 수 있고, 암세포(전립선 암 세포, 백혈병 세포, 림프종 세포, 유방암 세포, 다발성 골수암 세포 등을 포함함)의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 및 암 치료용 약물의 제조에 매우 우수한 응용 가능성을 가지고 있음이 입증되었다. 동시에, 본 발명의 화합물은 CDK4/6억제제와 병용되어, 암세포의 증식 억제에 시너지 효과를 발휘하고, 복합약 제조에 매우 중요한 가치를 가지고 있다.
당연히, 본 발명의 상술한 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술지식과 통상적인 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형태의 수정, 대체 또는 변경이 가능하다.
이하에서는, 실시예 형태의 구체적인 실시 형태를 통해, 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상술한 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명에 사용된 시약 및 테스트 장비는 모두 통상적으로 시판되는 시약 및 장비이다.
중간체 화합물 (R)-5-브로모-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2',4'-디온(Int 1-4) 및 (S)-5-브로모-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2',4'-디온(Int 1-5)의 합성
Figure pct00038
5-브로모-1-((트리메틸실릴)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르보니트릴(Int 1-1)의 합성
Figure pct00039
100mL의 반응 플라스크에 삼염화알루미늄(1.26g, 9.4mmol), 5-브로모인덴온(bromoindenone)(10g, 47mmol), 100mL의 건조 디클로로메탄을 첨가하고, 얼음조에서 트리메틸실릴 시아나이드(9.4g, 94mmol)를 서서히 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 200mL의 포화 중탄산 칼륨 수용액에 넣고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 후 10g의 백색 중간체 Int 1-1를 얻었고, 수율은 68%이다. 질량 스펙트럼: 310, 312(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (dq, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (ddt, J = 8.1, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.72 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 13.4, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 0.16 (s, 9H).
5-브로모-1-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-메틸이미딕산 에틸에스테르(Int 1-2)의 합성
Figure pct00040
중간체 Int. 1-1(10g, 32.3mmol)를 60mL의 건조 에탄올에 용해시키고, HCl가스(자체 제조, 건조)를 유입시키고, TLC로 검출하고, 반응이 완료되면 직접 농축하여, 담황색 고체 조물질(9.6g)을 얻었고, 다음 반응에서 직접 사용한다.
5-브로모-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2', 4'-디온(Int. 1-3)의 합성:
Figure pct00041
9.6g의 중간체 Int. 1-2를 120mL의 건조 THF에 현탁시키고, 얼음조에서 트리에틸아민(20mL, 5e.q.)을 첨가한 다음, 트리포스겐(3.8g, 0.4e.q.)을 나눠서 첨가하였다. 첨가 완료 후 계속하여 얼음조에서 2시간 동안 교반한 다음, HCl(2 N, a.q.)를 사용하여 pH<5로 서서히 조절하고, 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. EA/PE=1/1로 슬러리화하여, 5.3g의 백색 중간체 Int. 1-3를 얻었고, 두 단계의 수율은 58.3%이다. 질량 스펙트럼: 282,284(M+H+).
(R)-5-브로모-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2',4'-디온(Int. 1-4) 및 (S)-5-브로모-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2',4'-디온(Int. 1-5)의 합성:
Figure pct00042
키랄 분리 조건: 기기: SFC-80 (Thar, Waters); 키랄 분리 컬럼: CHIRALCEL AD (30*250mm 5μm) (Daicel); 컬럼 온도: 35℃; 유동상: A=CO2, B= MeOH; 피크 시간: t1=12.1min, t2=15min.
5g의 중간체 Int. 1-3 키랄 분리 후, 중간체 Int. 1-4(t1=12.1min, 2.3g)를 얻었고, e.e = 99%, [α]20 D = + 28° (c 1.0, MeOH), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 1H); 중간체 Int. 1-5(t2=15min, 2.3g), e.e = 99%, [α]20 D = -30°(c 1.0, MeOH), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44-.28 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 1H)이다.
일반 중간체 화합물 (2)-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int. 1-10)의 합성
Figure pct00043
tert-부틸 2-(5-브로모-2모. 1-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-6)의 합성:
Figure pct00044
중간체 Int. 1-3(10g, 35.4mmol), tert-부틸 브로모아세테이트(tert-butyl bromoacetate)(7.5g, 38.4mmol) 및 탄산 칼륨(7.3g, 52.9mmol)을 100mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 200mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여, 백색 고체(12g)를 얻었고, 수율은 86%이다. 질량 스펙트럼: 396, 398(M+H+).
tert-부틸 2-(5-((디페닐메틸렌기(diphenylmethylene)아미노기)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-7)의 합성:
Figure pct00045
중간체 Int. 1-3(11.5g, 29mmol), 벤조페논이민(benzophenone imine)(7g, 38mmol), 팔라듐아세테이트(260mg, 1.16mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(bisdiphenyl Phosphine)(1.61g, 2.58mmol) 및 탄산 세슘(13.2g, 40mmol)을 50mL의 톨루엔에 첨가하고, 질소 분위기에서, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 12g의 회색 고체를 얻었고, 수율은 83.1%이다. 질량 스펙트럼: 497(M+H+).
tert-부틸 2-(5-아미노-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-8)의 합성:
Figure pct00046
중간체 Int. 1-7 (12g, 24mmol)를 20mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 10mL의 염산(2N)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체(6.9g)를 얻었고, 수율은 86%이다. 질량 스펙트럼: 289(M-43).
tert-부틸 2-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[tert-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-9)의 합성:
Figure pct00047
트리포스겐(3.5g, 12mmol)을 25mL의 디클로로메탄에 넣고, 얼음조에서, 중간체 Int. 1-8(6.9g, 20mmol) 및 트리에틸아민(20g, 200mmol)의 디클로로메탄(25mL)의 용액을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 메틸아민염산염(methylamine hydrochloride)(7g, 104mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 100mL의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 5g의 황색 고체를 얻었고, 수율은 62%이다. 질량 스펙트럼: 390(M+H+).
2-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int. 1-10)의 합성:
Figure pct00048
중간체 Int. 1-9(5g, 13mmol)를 5mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체(4.1g)를 얻었고, 수율은 96%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 4H), 2.55-2.41 (m, 1H).
일반 중간체 화합물 (R)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 1-15)의 합성
Figure pct00049
tert-부틸 (R)-2-(5-브로모-2', 4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-11)의 합성:
Figure pct00050
중간체 Int.1-4(10g, 35.4mmol), tert-부틸브로모아세테이트(7.5g, 38.4mmol) 및 탄산 칼륨(7.3g, 52.9mmol)을 100mL의 DMF에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 200mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여, 백색 고체(12.2g)를 얻었고, 수율은 88%이다. 질량 스펙트럼: 396, 398(M+H+).
tert-부틸 (R)-2-(5-((디페닐메틸렌기)아미노)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-12)의 합성:
Figure pct00051
중간체 Int. 1-11(11.5g, 29mmol), 벤조페논이민(7g, 38mmol), 팔라듐아세테이트(260mg, 1.16mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(1.61g, 2.58mmol) 및 탄산 세슘(13.2g, 40mmol)을 50mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소로 치환하고, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 12.2g회색 고체)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 497(M+H+).
tert-부틸 (R)-2-(5-아미노-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int. 1-13)의 합성:
Figure pct00052
중간체 Int. 1-12(12g, 24mmol)를 20mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 10mL의 염산(2 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체(7.1g)를 얻었고, 수율은 88%이다. 질량 스펙트럼: 289(M-43).
tert-부틸 (R)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[tert-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-14)의 합성:
Figure pct00053
트리포스겐(3.5g, 12mmol)을 25mL의 디클로로메탄에 넣고, 얼음조에서, 중간체(Int. 1-13)(6.9g, 20mmol), 트리에틸아민(20g, 200mmol) 및 25mL의 디클로로메탄의 혼합물을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 메틸아민염산염(7g, 104mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 100mL의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 5.2g의 황색 고체를 얻었고, 수율은 64%이다. 질량 스펙트럼: 390(M+H+).
(R)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int. 1-15)의 합성:
Figure pct00054
중간체 Int. 1-14(5g, 13mmol)을 5mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체(4.2g)를 얻었고, 수율은 98%이다. MS: 334 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 4H), 2.55-2.41 (m, 1H). [α]20 D = + 53.3° (c 1.0, MeOH)
일반 중간체 화합물 (S)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 1-20)의 합성
Figure pct00055
tert-부틸 (S)-2-(5-브로모-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int. 1-16)의 합성:
Figure pct00056
중간체 Int. 1-5(10g, 35.4mmol), tert-부틸브로모아세테이트(7.5g, 38.4mmol) 및 탄산 칼륨(7.3g, 52.9mmol)을 DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물(200mL)을 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여, 백색 고체(12.1g)를 얻었고, 수율은 86%이다. 질량 스펙트럼: 396, 398(M+H+).
tert-부틸 (S)-2-(5-((디페닐메틸렌기)아미노기)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int. 1-17)의 합성:
Figure pct00057
중간체 Int. 1-16(11.5g, 29mmol), 벤조페논이민(7g, 38mmol), 팔라듐아세테이트(260mg, 1.16mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(1.61g, 2.58mmol) 및 탄산 세슘(13.2g, 40mmol)을 50mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소로 치환하고, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 12.1g의 회색 고체를 얻었고, 수율은 84%이다. 질량 스펙트럼: 497(M+H+).
tert-부틸 (S)-2-(5-아미노-2', 4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일) 아세테이트(Int. 1-18)의 합성:
Figure pct00058
중간체 Int. 1-17(12g, 24mmol)을 20mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 10mL의 염산(2N)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체(7g)를 얻었고, 수율은 88%이다. 질량 스펙트럼: 289(M-43).
tert-부틸 (S)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[tert-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int. 1-19)의 합성:
Figure pct00059
트리포스겐(3.5g, 12mmol)을 25mL의 디클로로메탄에 넣고, 얼음조에서, 중간체 Int. 1-18(6.9g, 20mmol) 및 트리에틸아민(20g, 200mmol)의 25mL의 디클로로메탄의 혼합물을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 메틸아민염산염(7g, 104mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 100mL의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 5.1g의 황색 고체를 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 390(M+H+).
(S)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int. 1-20)의 합성:
Figure pct00060
중간체 Int. 1-19(5g, 13mmol)를 5mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체(4.09g)를 얻었고, 수율은 96%이다. MS: 334 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 4H), 2.55-2.41 (m, 1H).
실시예 1 화합물 1-((S)-2',4'-디옥소-3'-(2-옥소-2-((R)-2-페닐 피페라진-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1-,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(1)의 합성
Figure pct00061
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-20(333mg, 1mmol), SM1(97mg, 1mmol), DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민, 387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(O-(7-니트로벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물1(248mg)을 얻었고, 수율은 52%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H+).
실시예 2 화합물 1-((R)-2',4'-디옥소-3'-(2-옥소-2-((R)-2-페닐 피페라진-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1-,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(2)의 합성
Figure pct00062
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), SM1(97mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)를 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)(252mg)을 얻었고, 수율은 53%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H+).
실시예 3 화합물 1-((R)-3'-(2-((1R, 5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-옥소에틸)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(3)의 합성
Figure pct00063
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15 (333mg, 1mmol), SM 3 (111mg, 1mmol), DIEA (387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU (381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)(226mg)을 얻었고, 수율은 53%이다. 질량 스펙트럼: 427(M+H+).
실시예 4 화합물 1-((S)-2',4'-디옥시-3'-(2-옥소-2-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(4)의 합성
Figure pct00064
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-20(333mg, 1mmol), SM4(161mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(300mg)을 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H +).
실시예 5 화합물 1-((R)-2',4'-디옥소-3'-(2-옥소-2-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(5)의 합성
Figure pct00065
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), SM1(161mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물5(300mg)을 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H+).
실시예 7 화합물 1-((R)-3'-(2-((1S, 4S)-7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-옥소에틸)-2',4'-디옥시-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(7)의 합성
Figure pct00066
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), SM4(97mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(260mg)을 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 413 (M+H+).
실시예 8 화합물 1-((R)-3'-(2-((S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(8)의 합성
Figure pct00067
중간체 tert-부틸 (4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소부틸)카바메이트(Int.8-1)의 합성
Figure pct00068
SM 5(2.36g, 10mmol)가 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(23mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(10mL, 1M in THF)을 첨가한 후 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 N-Boc-2-피롤리돈(1.85g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int. 8-1(1.47g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 296 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int.8-2)의 합성
Figure pct00069
Int 8-1(1.47g, 5mmol)을 15mL의 DCM에 용해시키고, 3.7mL TFA를 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int.8-2(0.79g; 90%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 178 (M+H+)이다.
중간체 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘(Int.8-3)의 합성
Figure pct00070
Int.8-2(0.79g; 4.5mmol)을 8mL의 메탄올이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.68g; 18mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int.8-3(0.79g; 97%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 180 (M+H+)이다.
화합물 1-((R)-3'-(2-((S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸기)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(8)의 합성
Figure pct00071
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int. 1-15(333mg, 1mmol), Int.8-3(179mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(280mg)을 얻었고, 수율은 56%이다. 질량 스펙트럼: 495 (M+H+), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 38.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.83~6.74 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.93~3.68 (m, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 10 화합물 tert-부틸 (1S, 4S)-5-(2-((R)-5-(3-메틸우레이도)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[tert-인덴-1,5'-옥사졸리딘]tert-부틸-3'-일)아세틸)-2,5-디아자비사이클로(diazabicyclo)[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(10)의 합성
Figure pct00072
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int. 1-15(333mg, 1mmol), SM 6(198mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(370mg)을 얻었고, 수율은 72%이다. 질량 스펙트럼: 514 (M+H+), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.44 (m, 4H), 3.62~3.33 (m, 4H), 3.14 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.99~1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
실시예 11 화합물 1-((1R)-2',4'-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-(o-톨릴))피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(11)의 합성
Figure pct00073
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), SM 7(198mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(20mL)을 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물11(233mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.94-8.45 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 3H), 6.24-5.88 (m, 1H), 5.43-5.11 (m, 1H), 4.71-4.00 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.78-3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.50-2.25 (m 1H), 2.02-1.59 (m, 3H).
실시예 12 화합물 1-메틸-3-((1R)-3'-(2-(옥타하이드로퀴놀린-1-(2H)-일)-2-옥소에틸)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(12)의 합성
Figure pct00074
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), SM 8(139mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣고 (20mL), 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물12(227mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 455 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25-7.17(m, 1H), 6.12-6.06 (m 1H), 4.66-4.21 (m, 2H), 4.20-3.47 (m, 2H), 3.33-2.78 (m, 4H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.55-2.50(m, 1H)1.91-1.20 (m, 12H).
실시예 13 화합물 1-((1R)-2',4'-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(13)의 합성
Figure pct00075
Figure pct00076
중간체 tert-부틸 4-옥소-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)부틸)카바메이트(Int.13-1)의 합성
Figure pct00077
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가한 다음, SM 9(2.88g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.85g, 10mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 13-2(1.74g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 348 (M+H+).
중간체 5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int. 13-2)의 합성
Figure pct00078
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가한 다음, Int 13-2(1.74g, 5mmol)를 첨가하고, 다음 TFA(5mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 13-3(1.04g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 230 (M+H+).
중간체 2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘(Int. 13-4)의 합성
Figure pct00079
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가한 다음, Int 13-3(1.04g, 4.5mmol)을 첨가하고, 다음 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 13-4(1.04g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 232 (M+H+).
화합물 1-((1R)-2',4'-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(13)의 합성
Figure pct00080
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), Int13-3(231mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물13(273mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 547 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.29 (m, 5H), 7.19-6.98 (m, 2H), 5.49-5.27 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59-2.41 (m, 4H), 2.06-1.83 (m, 4H).
실시예 14 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(14)의 합성
Figure pct00081
중간체 (S)-tert-부틸-(4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부틸)카바메이트 (Int. 14-1)의 합성
Figure pct00082
100mL의 반응 플라스크에 건조 THF(25mL)를 첨가한 다음, 1-플루오로-4-요오도벤젠(5g, 22.5mmol)을 첨가하고, 얼음조 냉각하에, 이소프로필마그네슘클로라이드(10mL, 2.0 mol/L in THF)를 서서히 첨가하고, 첨가 완료 후 얼음조를 제거하고 실온으로 되돌려 3시간 동안 교반한다. 원료 tert-부틸 (S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(4.9g, 24.8mmol)를 THF(10mL)에 용해시키고, 상기 반응액에 빠르게 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하여 급냉 반응시키고, 90mL(30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 조 생성물 Int. 14-1(8g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 296 (M+H +).
중간체 (S)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int. 14-2)의 합성
Figure pct00083
이전 단계의 조 생성물을 DCM(50mL)에 용해시키고, TFA(5mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후, 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, 중탄산나트륨으로 pH를 8-9로 조절하고, 90mL(30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int. 14-2(2.4g, mmol)을 얻었고, 두 단계의 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 178 (M+H+).
중간체 (2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int. 14-3)의 합성
Figure pct00084
반응 플라스크에 DCM(1mL)을 첨가한 다음, Int 14-2(2g, 11.3mmol)을 첨가하고, 다음 얼음조에서 DIBAL-H(12mL, 1M in hexane)을 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 물을 넣어 급냉한 후, 여과하고, DCM(1mL×3)으로 세척하고, 농축한 후 Int 14-3(1.82g, 10.17mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 180 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29 (m, 2H), 7.05-6.91 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.72 (dddd, J = 12.5, 10.1, 8.4, 5.9 Hz, 1H), 1.57 (brs, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(14)의 합성
Figure pct00085
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 14-3(179mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물14(247mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 495 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 21.7, 13.1 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H).
실시예 15 화합물 1-((R)-3'-(2-((5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2',4'-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(15)의 합성
Figure pct00086
중간체(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 15-3)의 합성
Figure pct00087
Int 14-2(2g, 11.3mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.86g, 22.6mmol)을 나눠서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 정제 후 Int 15-3(1.72g, 9.6mmol)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 180 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-((5S)-2-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(15)의 합성
Figure pct00088
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 15-3(179mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 15(260mg)을 얻었고, 수율은 52%이다. 질량 스펙트럼: 495 (M+H+).
실시예 16 화합물 1-(3'-(2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(16)의 합성
Figure pct00089
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-10 (333mg, 1mmol), SM 11 (97mg, 1mmol), DIEA (387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU (381mg, 1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물16(206mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 413(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.39-5.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.31-1.22 (m, 4H).
실시예 17 화합물 1-((R)-3'-(2-((2R, 5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(17)의 합성
Figure pct00090
중간체 (R)-tert-부틸-(4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부틸)카바메이트 (Int 17-1)의 합성
Figure pct00091
100mL의 반응 플라스크에 건조 THF(25mL)를 첨가한 다음, 1-플루오로-4-요오도벤젠(5g, 22.5mmol)을 첨가하고, 얼음조에서, 이소프로필마그네슘클로라이드(10mL, 2.0 mol/L in THF)를 서서히 첨가하고, 첨가 완료 후 얼음조를 제거하고 실온으로 되돌려 3시간 동안 교반한다. 원료 tert-부틸 (R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(4.9g, 24.8mmol)를 THF(10mL)에 용해시키고 상기 반응액에 빠르게 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하여 급냉 반응시키고, 90mL(30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 조 생성물 Int 17-1(7.5g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 296 (M+H +).
중간체 (R)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 17-2)의 합성
Figure pct00092
이전 단계의 조 생성물을 DCM(50mL)에 용해시키고, TFA(5mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후, 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, 중탄산나트륨으로 PH를 8-9로 조절하고, (30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 17-2(2.2g)을 얻었고, 두 단계의 수율은 59%이다. 질량 스펙트럼: 178 (M+H +).
중간체 (2R, 5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 17-3)의 합성
Figure pct00093
반응 플라스크에 DCM(1mL)을 첨가한 다음, Int 17-2(2g, 11.3mmol)을 첨가하고, 다음 얼음조에서 DIBAL-H(12mL, 1M in hexane)을 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 물을 넣어 급냉한 후, 여과하고, DCM(1mL×3)으로 세척하고, 농축한 후 Int 17-3(1.82g, 10.17mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 180 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29 (m, 2H), 7.05-6.91 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.72 (dddd, J = 12.5, 10.1, 8.4, 5.9 Hz, 1H), 1.57 (brs, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2R, 5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(17)의 합성
Figure pct00094
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 17-3(179mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 17(233mg)을 얻었고, 수율은 48%이다. 질량 스펙트럼: 495 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 21.7, 13.1 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H).
실시예 18 화합물 1-((R)-3'-(2-((5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(18)의 합성
Figure pct00095
중간체 (5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 18-3)의 합성
Figure pct00096
Int 17-2(2g, 11.3mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.86g, 22.6mmol)을 나눠서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후, 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, 90mL(30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 18-3(1.72g, 9.6mmol)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 180 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(18)의 합성
Figure pct00097
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 18-3(179mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물18(223mg)을 얻었고, 수율은 48%이다. 질량 스펙트럼: 495 (M+H+).
실시예 21 화합물 1-(R)-3'-(2-((5R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(21)의 합성
Figure pct00098
중간체 tert-부틸 (R)-(4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소부틸)카바메이트(Int 21-1)의 합성
Figure pct00099
SM 5(2.36g, 10mmol)가 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(23mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 tert-부틸 (R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 21-1(2.59g, 8.5mmol)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 306 (M+H+).
중간체 (R)-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 21-2)의 합성
Figure pct00100
Int 21-1(2.59g, 8.5mmol)을 26mL의 DCM에 용해시키고, 2.6mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int 21-2(1.46g; 90%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 192 (M+H+).
중간체 (2R, 5R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 21-3)의 합성
Figure pct00101
Int 21-2(1.46g; 7.65mmol)를 8mL의 메탄올이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(1.16g; 30.6mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int 21-3(1.35g; 91%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 194 (M+H+).
화합물 1-(R)-3'-(2-((5R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(21)의 합성
Figure pct00102
1mL의 DMF가 채워진 25mL의 둥근 바닥 플라스크에 Int 1-15 (30mg; 0.09mmol), Int 21-3(17mg; 0.09mmol), DIEA (18mg; 0.14mmol) 및 HATU(34mg; 0.09mmol)을 각각 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후, H2O(5mL)를 첨가하고, EA(5mL×3)로 추출하고, 스퀴지 정제하여 백색 고체 분말21(30mg)을 얻었고, 수율은 65%이다. 질량 스펙트럼: 509 (M+H+).
실시예 25 화합물 1-((R)-3'-(2-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(25)의 합성
Figure pct00103
중간체 (R)-tert-부틸-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 25-1)의 합성
Figure pct00104
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가한 다음, SM 12(2.9g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호 하에 얼음조에서 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 (R)-tert-부틸-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 25-1(1.82g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 364 (M+H+).
중간체 (R)-5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 25-2)의 합성
Figure pct00105
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가한 다음, Int 25-1(1.82g, 5mmol)를 첨가하고, 다음 TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 25-2(1.1g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 246 (M+H+).
중간체 2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 25-3)의 합성
Figure pct00106
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가한 다음, Int 25-2(1.1g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 이성질체 혼합물을 얻었고, 분해하여 Int 25-3(0.96g, 3.9mmol)을 얻었고, 수율은 86%이다. 질량 스펙트럼: 248 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(25)의 합성
Figure pct00107
1mL의 DMF가 채워진 25mL의 둥근 바닥 플라스크에 Int 1-15 (30mg; 0.09mmol), Int 25-3 (22mg; 0.09mmol) 및 HATU(34mg; 0.09mmol)을 각각 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후, H2O(10mL)를 첨가하고, EA(5mL×3)로 추출하고, 스크레이퍼로 정화하여 백색 고체 분말 25(27mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 563 (M+H+).
실시예 39 화합물 1-((R)-3'-(2-(5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(39)의 합성
Figure pct00108
중간체 화합물 4-메틸-4-니트로발레레이트메틸에스테르(nitrovalerate methyl ester)(Int 39-1)의 합성
Figure pct00109
반응 플라스크에 DCM(40mL)을 첨가하고, 다음 SM 16(4.4g, 0.05mol), 메틸아크릴레이트(4.3g, 0.05mol)를 첨가한 다음 DBU(3mL)을 첨가하고, 그다음 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 39-1(5.25g, 0.03 mol)을 얻었고, 수율은 60%이다.
중간체 화합물 5, 5-디메틸피롤리딘-2-온(5,5-Dimethylpyrrolidin-2-one)(Int 39-2)의 합성
Figure pct00110
반응 플라스크에 MeOH(50mL)를 첨가하고, 다음 Int 39-1(5.2g, 0.03mol), Pd/C(400mg)을 첨가하고, 그다음 실온에서 24시간 동안 수소화 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 39-2(2.6g, 0.023 mol)을 얻었고, 수율은 77%이다.
중간체 tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 39-3)의 합성
Figure pct00111
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가한 다음, Int 39-2(2.6g, 0.023 mol), DMAP(800mg)을 첨가하고, 그다음 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 39-3(3.9g, 0.018 mol)을 얻었고, 수율은 79%이다. 질량 스펙트럼: 214 (M+H+).
중간체 tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 39-4)의 합성
Figure pct00112
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가한 다음, Int 39-3(2.1g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호 하에 얼음조에서 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 SM 10(2.13g, 10mmol)을 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 39-4(1.7g, 5.5mmol)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 310 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 39-5)의 합성
Figure pct00113
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가한 다음, Int 39-4(1.54g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(6mL)을 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 39-5(864mg, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 192 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘(Int 39-6)의 합성
Figure pct00114
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 39-5(768g, 4mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 39-6(718mg, 3.7mmol)을 얻었고, 수율은 94%이다. 질량 스펙트럼: 194 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-(5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(39)의 합성
Figure pct00115
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 39-6(194mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 39(280mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 509 (M+H+).
실시예 43 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-에틸-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아 (43)의 합성
Figure pct00116
중간체 tert-부틸 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4-옥소헥실)카바메이트 (Int 43-1)의 합성
Figure pct00117
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가한 다음, SM 18(2.8g, 10mmol)을 첨가하고, 질소 보호 하에 얼음조에서 브롬화에틸마그네슘(10mL, 1M in THF)을 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 43-1(2.17g, 7mmol)을 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 310 (M+H+).
중간체 (S)-5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 43-2)의 합성
Figure pct00118
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가하고, 다음 Int 43-1(1.54g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(6mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 43-2(764mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 192 (M+H+).
중간체 (2S,5S)-2-에틸-5-(4-플루오로페닐)피롤 (Int 43-3)의 합성
Figure pct00119
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 43-2(764mg, 4mmol)를 첨가한 다음, 얼음조에서 DIBAL-H(5mL, 1M in hexane)를 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 물을 넣어 급냉한 후, 여과하고, DCM(15mL×3)로 세척하고, 농축하여 Int 43-3(694mg, 3.6mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 194 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dt, J = 9.1,4.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.95 (ddd, J = 9.6, 5.5, 2.5 Hz, 3H).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-에틸-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(43)의 합성
Figure pct00120
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 43-3(193mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물43(279mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 509 (M+H+).
실시예 47 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피롤-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(47)의 합성
Figure pct00121
중간체 tert-부틸 (S)-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-옥소헥실)카바메이트(Int 47-1)의 합성
Figure pct00122
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 18(2.8g, 10mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 47-1(2.2g, 7mmol)을 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 324 (M+H+).
중간체 (S)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 47-2)의 합성
Figure pct00123
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가하고, 다음 Int 47-1(1.62g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 47-2(820mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 206 (M+H+).
중간체 (2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피롤리딘(Int 47-3)의 합성
Figure pct00124
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 47-2(820mg, 4mmol)를 첨가한 다음, 얼음조에서 DIBAL-H(5mL, 1M in hexane)을 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 물을 넣어 급냉한 후, 여과하고, DCM(15mL×3)로 세척하고, 농축한 후 Int 43-7(749mg, 3.6mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 208 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.34 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.12 (dddd, J = 11.9, 9.4, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93-0.85 (m, 4H).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피롤-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(47)의 합성
Figure pct00125
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 47-3(208mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20mL의 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 47(266mg)을 얻었고, 수율은 51%이다. 질량 스펙트럼: 523 (M+H+).
실시예 57 화합물 1-((R)-3'-(2-(2-(2-에틸-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(57)의 합성
Figure pct00126
중간체 tert-부틸 (5-(2-에틸-4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 57-1)의 합성
Figure pct00127
50mL의 반응 플라스크에 화합물 SM 19(400mg, 2mmol) 및 테트라히드로푸란(4mL)을 첨가하고, 질소 보호하에 -70℃로 냉각시키고, 반응액에 부틸 리튬(2.5M in hexane, 0.8mL, 2mmol)을 적가한다. 반응은 상기 온도에서 2~3시간 동안 반응시킨 후 tert-부틸 2-메틸-5-옥소피페리돈(oxopiperidone)-N-카바메이트(400mg, 2mmol)의 테트라히드로푸란(3mL)용액을 첨가한다. 첨가 완료 후 자연 승온시킨다. 반응 완료 후 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 57-1(440mg)을 얻었고, 수율은 68%이다. 질량 스펙트럼: 324.2(M+H+).
중간체 5-(2-에틸-4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 57-2)의 합성
Figure pct00128
25mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 57-1 (440mg, 1.4mmol) 및 디클로로메탄(4mL)를 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산(0.4mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 반응 완료 후, 진공 회전에 의해 용매를 제거하고, 중탄산나트륨수용액을 넣어 pH~7로 조절하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 57-2(260mg)을 얻었고, 수율은 93%이다. 질량 스펙트럼: 206.1(M+H+).
중간체 2-(2-에틸-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 57-3)의 합성
Figure pct00129
50mL의 반응 플라스크에 Int 57-2(260mg, 1.3mmol) 및 메탄올(3mL)을 첨가하고, 얼음조에서 수소화붕소나트륨(48mg, 1.3mmol)을 나눠서 첨가하고, 반응 완료 후 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물을 얻었고, 상기 화합물을 분리하여 Int 57-3(251mg)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 208.1(M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-(2-(2-에틸-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(57)의 합성
Figure pct00130
25mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), Int 57-3(31mg, 0.15mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 DMF(1mL)을 첨가한다. 교반하면서 HATU(57mg, 0.15mmol)를 첨가한다. 상온에서 밤새 교반하고, 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 57(20mg)을 얻었고, 수율은 38%이다. 질량 스펙트럼: 523.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30-6.87 (m, 5H), 6.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 15.9, 7.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 24.4, 16.7 Hz, 1H), 4.47-4.16 (m, 2H), 3.44 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.82- 2.72 (m, 1H), 2.63 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 2.42 (ddd, J = 10.8, 9.9, 5.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 20.2,13.2, 7.1 Hz, 1H), 1.53 (td, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 6.2, 4.3 Hz, 3H), 1.26-1.20 (m, 3H).
실시예 74 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(74)의 합성
Figure pct00131
Figure pct00132
중간체 (3R,7aR)-7a-(4-플루오로페닐)-3-페닐테트라하이드로피롤리딘[2,1-b]옥사졸-5(6H)-온(Int 74-2)의 합성
Figure pct00133
중간체 Int 73-1(6.1g, 31mmol) 및 (R)-2-아미노-1-페닐에탄-1-올(4.3g, 31mmol)를 50mL의 톨루엔에 첨가하고, 물 분리기로 물을 분리하고, 148도에서 20시간 동안 반응시킨다. 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 6g의 백색 고체 Int 74-2를 얻었고, 수율은 66%이다. 질량 스펙트럼: 298(M+H+).
중간체 (S)-5-(4-플루오로페닐)-1-((R)-2-히드록실-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온(Int 74-3)의 합성
Figure pct00134
중간체 Int 74-2(6g, 20mmol) 및 트리에틸실리콘(7.5g, 65mmol)을 100mL의 디클로로메탄에 첨가하고, -78℃에서, 사염화티타늄 용액(20mL, 1M in hexane)을 적가하고, 적가 완료 후, 서서히 실온으로 되돌리고, 4시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 조물질은 다음 반응에서 직접 사용한다.
중간체 (S)-5-(4-플루오로페닐)-1-((R)-2-클로로-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온(Int 74-4)의 합성
Figure pct00135
250mL의 반응 플라스크에 Int 74-3 (10g, 33mmol) 및 테트라히드로푸란(100mL)을 첨가하고, 얼음조에서 디클로로설폭사이드(8g, 67mmol)를 서서히 첨가하고, 반응은 실온으로 자연 승온시키고, 실온에서 다시 2시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 74-4(13g)을 얻었고, 수율은 122%이다. 질량 스펙트럼: 318.1(M+H+).
중간체 ((S)-5-(4-플루오로페닐)-1-(1-페닐기비닐기)피롤리딘-2-온(Int 74-5)의 합성
Figure pct00136
250mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-4 (13g, 41mmol) 및 tert-부탄올(130mL)을 첨가한 다음, 나트륨 tert-부톡사이드(7.9g, 82mmol)를 첨가하고, 반응은 40 ℃로 가열하고, 2~3시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 회전에 의해 용매를 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 74-5(11g)을 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 282.1(M+H+).
중간체 (R)-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온(Int 74-6)의 합성
Figure pct00137
250mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-5 (11g, 39mmol), 2N 염산 수용액(50mL) 및 테트라히드로푸란(60mL)을 첨가하고, 반응은 80 ℃로 가열하고 2~3시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 포화 중탄산나트륨수용액으로 pH~7로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mL×3), 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거한 후, 수득한 고체는 에틸아세테이트(20mL)로 1시간 동안 슬러리화하고, 여과하여 화합물 Int 74-6(5g)을 얻었고, 수율은 74%이다. 질량 스펙트럼: 180.1(M+H+).
중간체 tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 74-7)의 합성
Figure pct00138
100mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-6 (5g, 28mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(7.4g, 34mmol) 및 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 마지막으로 4-디메틸아미노피리딘(3.4g, 28mmol)을 나눠서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 반응 완료 후, 0.5N의 염산 수용액(20mL)을 첨가하고, 액체를 분리하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거한 후, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 74-7(7.5g)을 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 280.1(M+H+).
중간체 tert-부틸 (5S)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 74-8)의 합성:
Figure pct00139
중간체 Int 74-7(2.8g, 10mmol) 및 트리플루오로에틸아세테이트(2.8g, 20mmol)를 50mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 수소화나트륨(0.8g, 20mmol)을 첨가하고, 50℃로 승온시키고, 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 빙수에 넣고, 2N염산으로 pH를 5-6로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 조물질은 다음 반응에서 직접 사용한다.
중간체 (S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 74-9)의 합성
Figure pct00140
이전 단계에서 얻은 조물질을 10mL의 디옥산에 용해시키고, 30mL의 진한 염산을 첨가하고, 100℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 중탄산나트륨으로 pH를 7-8로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 물을 추가하여, pH를 7-8로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 1.5g의 무색 액체 Int 74-9를 얻었고, 두 단계의 수율은 65%이다. 질량 스펙트럼: 232(M+H+).
중간체 (2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘(Int 74-10)의 합성
Figure pct00141
중간체 Int 74-9(1.65g, 5mmol)를 50mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음조에서 DIBAL-H(5.5mL, l M in hexane)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하고, 규조토와 10mL의 물을 첨가하고, 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 액체 Int 74-10 (740mg)을 얻었고, 수율은 65%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 14.1, 12.5, 6.9 Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.70 (dq, J = 9.6, 8.5 Hz, 1H).
중간체 2-브로모-1-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(Int 74-12)의 합성
Figure pct00142
중간체 Int 74-10(233mg, 10mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음조에서 브로모아세틸브로마이드(200mg, 10mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 컬럼크로마토그래피 후 320mg의 백색 고체 Int 74-12를 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 354, 356(M+H+).
중간체 (R)-5-브로모-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 74-13)의 합성
Figure pct00143
Int 1-4(140mg, 5mmol), 중간체 Int 74-12(176mg, 5mmol) 및 탄산 칼륨(140mg, 10mmol)을 10mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 50mL의 물을 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 500mg의 백색 고체 Int 74-13을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 555, 557(M+H+).
중간체 (R)-5-(디페닐메틸렌기)아미노기)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 74-14)의 합성
Figure pct00144
중간체 Int 74-13(100mg, 0.28mmol), 벤조페논이민(62mg, 0.34mmol), 팔라듐아세테이트(13mg, 0.06mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(72mg, 0.12mmol) 및 탄산 세슘(136mg, 0.42mmol)을 5mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소로 치환하고, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 110mg의 회색 고체 Int 74-14를 얻었고, 수율은 84%이다. 질량 스펙트럼: 656(M+H+).
중간체 (R)-5-아미노-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 74-15)의 합성
Figure pct00145
중간체 Int 74-14(110mg, 0.24mmol)를 5mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 2N염산(5mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 74-15(62mg)를 얻었고, 수율은 88%이다. 질량 스펙트럼: 448(M-43).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(74)의 합성
Figure pct00146
트리포스겐(35mg, 0.12mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 넣고, 얼음조에서, 중간체 Int 74-15(62mg, 0.2mmol)와 트리에틸아민(200mg, 2mmol) 및 5mL의 디클로로메탄의 혼합물을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 메틸아민염산염(33mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 10mL의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 30mg의 황색 고체(74)를 얻었고, 수율은 45%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+).
실시예 96 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-사이클로헥실-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(96)의 합성
Figure pct00147
중간체 tert-부틸 (5-사이클로헥실-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 96-1)의 합성
Figure pct00148
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가한 다음, SM 28(10mL, 10mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 10mmol)을 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 96-1(1.6g, 5.5mmol)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 284 (M+H+).
중간체 5-사이클로헥실-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 96-2)의 합성
Figure pct00149
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가하고, 다음 Int 96-1(1.42g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 96-2(660mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 166 (M+H+).
중간체 2-사이클로헥실-5-메틸피롤리딘(Int 96-3)의 합성
Figure pct00150
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 96-2(660g, 4mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 96-3(618mg, 3.7mmol)을 얻었고, 수율은 94%이다. 질량 스펙트럼: 168 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-사이클로헥실-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(96)의 합성
Figure pct00151
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 96-3(167mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 96(266mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 483 (M+H+).
실시예 97 화합물 1-(3'-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(97)의 합성
Figure pct00152
중간체 6-브로모-1-메테닐-2,3-디하이드로-1H-인덴(indene)(Int 97-1)의 합성
Figure pct00153
브로모메틸트리페닐포스핀(35.6g, 100mmol)을 THF(300mL)에 용해시키고, 질소 보호하에 얼음조에서 t-BuOK(11.2g, 100mmol)을 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 해당 온도에서 1시간 동안 반응시켜 상기 용액을 얻었고, 사용을 위해 준비한다. SM 29(21g, 100mmol)을 THF(300mL)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 준비된 용액을 SM 29의 THF용액에 적가하고, 적가 완료 후 얼음조에서 계속하여 30분 동안 반응시킨다. 반응액을 물(1L)에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-1 (12g)을 얻었고, 수율은 60%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H).
중간체 6'-브로모-2', 3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴](Int 97-2)의 합성
Figure pct00154
디요오도메탄(26.8g, 100mmol)을 DCM(50mL)에 용해시키고, 질소 보호하에 -70℃로 강온시키고, 디에틸아연의 유기 용액(100mL, 1N in ?)을 상기에 적가하고, 다음 -45℃에서 2시간 동안 반응시키고, 그다음 트리클로로 아세트산(16.3g, 100mmol)의 디클로로메탄 용액을 상기에 적가하고, 그다음 -15℃에서 2시간 동안 반응시키고, 마지막으로 Int 97-1(10.4g, 50mmol)의 디클로로메탄 용액을 상기에 적가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 디클로로메탄으로로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-2(8.8g)을 얻었고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 4H).
중간체 6'-브로모스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴]-3'(2'H)-온(Int 97-3)의 합성
Figure pct00155
Int 97-2(8.8g, 40mmol)을 아세톤(100mL)에 용해시키고, 물(100mL)을 첨가하고, 과망간산칼슘(15.8g, 100mmol), 황산구리5수화물(25g, 100mmol)을 첨가하고, 다음 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 10회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-3 (3.8g)을 얻었고, 수율은 40%이다. 질량 스펙트럼: 237, 239 (M+H+).
중간체 6'-브로모-3'-((트리메틸실릴)옥시)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴]-3'-카르보니트릴(Int 97-4)의 합성
Figure pct00156
Int 97-3(3.8g, 16mmol)을 DCM(100mL)에 용해시키고, TMSCN(2g, 20mmol), NMO(580mg, 5mmol)을 첨가하고, 다음 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 NaHCO3수용액에 넣고, 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-4(2.7g, 8mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 336, 338 (M+H+).
중간체 6'-브로모-3'-히드록실-2', 3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴]-3'-카르보이미드염산염(carbonimide hydrochloride)(Int 97-5)의 합성
Figure pct00157
Int 97-4(2.7g, 8mmol)을 EtOH(30mL)에 용해시키고, 계속하여 건조한 HCl가스를 5시간 동안 유입시킨다. 반응액을 농축 건조하여, Int 97-5(2.8g, 8mmol)을 얻었고, 수율은 100%이다.
중간체 5-브로모-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 97-6)의 합성
Figure pct00158
Int 97-5(2.8g, 8mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 얼음조에서 DIEA(5.2g, 40mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 트리포스겐(2.4g, 8mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-6(1.96g, 6.4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 308, 310 (M+H+).
중간체 2-(5-브로모-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)tert-부틸아세트산(Int 97-7)의 합성
Figure pct00159
Int 97-6(1.96g, 6.4mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, tert-부틸 브로모 아세트산(1.36g, 7mmol), 탄산 칼륨(1.38g, 10mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-7(2.42g, 5.76mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 422, 424 (M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-((디페닐메틸렌기)아미노기)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 97-8)의 합성
Figure pct00160
Int 97-7(2.42g, 5.76mmol), 벤조페논이민(1.05g, 5.76mmol), 탄산 세슘(1.88g, 5.76mmol), 팔라듐아세테이트(224mg, 1mmol), BINAP(311mg, 0.5mmol)을 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환하고, 100℃까지 가열하고 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-8(2.4g, 4.6mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 523 (M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-아미노-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 97-9)의 합성
Figure pct00161
Int 97-8(2.4g, 4.6mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 염산용액(10mL, 1N)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 NaHCO3용액으로 처리하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-9(1.64g, 4.6mmol)을 얻었고, 수율은 100%이다. 질량 스펙트럼: 315 (M-43).
중간체 tert-부틸 2-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 97-10)의 합성
Figure pct00162
Int 97-9(1.64g, 4.6mmol)을 THF(15mL)에 용해시키고, 트리포스겐(1.4g, 4.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시키고, 그다음 DIEA(3.9g, 30mmol)을 첨가하고, 마지막으로 메틸아민염산염(310mg, 4.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 97-10(1.7g, 4.1mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 416 (M+H+).
중간체 2-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 97-11)의 합성
Figure pct00163
Int 97-10(1.7g, 4.1mmol)을 DCM(15mL)에 용해시키고, TFA(1.5mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 농축하여 Int 97-11 (1.47g, 4.1mmol)을 얻었고, 수율은 100%이다. 질량 스펙트럼: 360 (M+H+).
화합물 1-(3'-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(97)의 합성
Figure pct00164
중간체 Int 97-11(30mg, 89μmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)를 첨가하고, 다음 SM 30(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 97(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 521.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.26- 4.92 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.27-3.41 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.62 (t, J = 3.8 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 2H), 2.01 (ddd, J = 11.8, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 49.7, 7.9 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 6.1,3.8 Hz, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H).
실시예 98 화합물 1-(3'-(2-(N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프(trifluoroprop)-2-일))-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(98)의 합성
Figure pct00165
중간체 2-(5-((디페닐메틸렌기)아미노기)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(Int 98-1)의 합성
Figure pct00166
Int 308-3(3.27g, 5.76mmol), 벤조페논이민(1.05g, 5.76mmol), 탄산 세슘(1.88g, 5.76mmol), 팔라듐아세테이트(224mg, 1mmol), BINAP(311mg, 0.5mmol)을 톨루엔(30mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환하고, 100℃까지 가열하고 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 98-1(3g, 4.6mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 670 (M+H+).
중간체 2-(5-아미노-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(Int 98-2)의 합성
Figure pct00167
Int 98-1(3g, 4.6mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 염산용액(10mL, 1N)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 NaHCO3용액으로 처리하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 98-2(2.3g, 4.6mmol)을 얻었고, 수율은 100%이다. 질량 스펙트럼: 462 (M-43).
화합물 (2)-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(98)의 합성
Figure pct00168
Int 98-2(2.3g, 4.6mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 트리포스겐(1.4g, 4.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시키고, 다음 DIEA(3.9g, 30mmol)을 첨가하고, 마지막으로 메틸아민염산염(310mg, 4.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 화합물98(1.15g, 2.05mmol)을 얻었고, 수율은 45%이다. 질량 스펙트럼: 563 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 5.55-5.39 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.16-1.00 (m, 4H).
실시예 99 화합물 N-((3S,5S,7S)-아다만탄(adamantan)-1-일)-2-((R)-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)아세트아미드(99)의 합성
Figure pct00169
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(30mg, 0.09mmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 0.27mmol) 및 HATU(41mg, 0.108mmol)을 첨가하고, 다음 SM 32(21mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 99(18mg)을 얻었고, 수율은 43%이다. 질량 스펙트럼: 467.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.06 (m, 2H), 6.10 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 16.6 Hz, 2H), 3.66 -3.55(m, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 100 화합물 (R)-1-(3'-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(100)의 합성
Figure pct00170
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15 (30mg, 90μmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)을 첨가하고, 다음 SM 33(18mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 100(20mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 449.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.00 (m, 5H), 6.10 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.73-4.44 (m, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.55-2.51(m, 1H).
실시예 101 화합물 1-((R)-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((S)-3-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(101)의 합성
Figure pct00171
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(30mg, 90μmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)을 첨가하고, 다음 SM 34(20mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 101(16mg)을 얻었고, 수율은 38%이다. 질량 스펙트럼: 463 (M+H+).
실시예 102 화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(102)의 합성
Figure pct00172
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(30mg, 90μmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)을 첨가하고, 다음 SM 35(20mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 102(18mg)을 얻었고, 수율은 43%이다. 질량 스펙트럼: 463 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 7.30-7.04 (m, 2H), 6.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.58-4.34 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.42-2.16 (m, 1H), 2.15-1.83 (m, 1H).
실시예 103 화합물 1-((R)-(3'-(2-((1S,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(103)의 합성
Figure pct00173
중간체 Int 1-15(30mg, 90μmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)를 첨가하고, 다음 SM 36(15mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 103(20mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 415 (M+H+).
실시예 105 화합물 (R)-N-(3-히드록실-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-2-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)아세트아미드(105)의 합성
Figure pct00174
Int 1-15(30mg, 90μmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)를 첨가하고, 다음 SM 37(19mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 105(17mg)을 얻었고, 수율은 65%이다. 질량 스펙트럼: 459 (M+H+).
실시예 106 화합물 1-((1R)-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-페닐아제티딘(phenylazetidin)-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(106)의 합성:
Figure pct00175
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(30mg, 90μmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)를 첨가하고, 다음 SM 38(18mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 106(16mg)을 얻었고, 수율은 40%이다. 질량 스펙트럼: 449 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.72 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.08 (m, 5H), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.76-5.14 (m, 1H), 4.51-3.87 (m, 4H), 3.19-3.03 (m, 1H), 3.03-2.75 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.25-1.94 (m, 1H).
실시예 107 화합물 1-((R)-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((S)-3-페닐모폴리닐)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(107)의 합성
Figure pct00176
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(30mg, 90μmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)을 첨가하고, 다음 SM 39(22mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 107(19mg)을 얻었고, 수율은 44%이다. 질량 스펙트럼: 479 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 6.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 113.0 Hz, 1H), 4.92-4.51 (m, 2H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.24-3.90 (m, 1H), 3.89 -3.72 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 23.1, 10.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.65 (t, J = 11.3 Hz, 4H), 2.52 (s, 1H).
실시예 108 화합물 1-((1R)-(3'-(2-((4S)-2-(tert-부틸)-4-페닐옥사졸리딘-3-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(108)의 합성
Figure pct00177
중간체 (4S)-2-tert-부틸-4-페닐라졸리딘(phenylazolidine)(Int 108-1)의 합성
Figure pct00178
250mL의 반응 플라스크에 화합물(S)-2-아미노-2-페닐에탄올(10g, 73mmol), SM 40(45g, 80mmol), 트리에틸아민(707mg, 7.3mmol) 및 톨루엔(100mL)을 첨가하고, 반응액을 약 7~8시간 동안 물로 환류시키고, 반응 완료 후, 감압 회전에 의해 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 Int 108-1(2.3g)을 얻었고, 수율은 15%이다. 질량 스펙트럼: 206 (M+H+).
화합물 1-((1R)-(3'-(2-((4S)-2-(tert-부틸)-4-페닐옥사졸리딘-3-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(108)의 합성
Figure pct00179
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15 (30mg, 90μmol), DMF(1mL), DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)을 첨가하고, 다음 Int 108-1(28mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 108(13mg)을 얻었고, 수율은 28%이다. 질량 스펙트럼: 521.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 14.7, 10.3 Hz, 5H), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.72 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 12.6, 9.6 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.44 (s, 1H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 9H).
실시예 109 화합물 (R)-1-메틸-3-(3'-(2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1-(2H)-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(109)의 합성
Figure pct00180
중간체 6-브로모-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(Int 109-1)의 합성
Figure pct00181
30mL의 반응 플라스크에 화합물 SM 41(200mg, 1mmol) 및 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 다음 N-브로모숙신이미드(178mg, 1mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 Int 109-1(94mg)을 얻었고, 수율은 34%이다. 질량 스펙트럼: 280 (M+H+).
중간체 6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(Int 109-2)의 합성
Figure pct00182
50mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 109-1(94mg, 0.34mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜에스테르(boronic acid pinacol ester)(84mg, 0.4mmol), 탄산나트륨(139mg, 1mmol), DMF(3mL) 및 물(0.1mL)을 첨가하고, 질소에서 치환한 후 1,1’-1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 (bisdiphenylphosphinoferrocene palladium dichloride)(30mg, 0.04mmol), 반응액질소 보호하에 90℃에서밤새 교반한다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 Int 109-2(35mg)을 얻었고, 수율은 36%이다. 질량 스펙트럼: 282 (M+H+).
화합물 (R)-1-메틸-3-(3'-(2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1-(2H)-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(109)의 합성
Figure pct00183
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15 (30mg, 90μmol), Int 109-2 (25mg, 90μmol), 디클로로메탄(1mL) 및 물(1mL)을 첨가하고, 마지막으로 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(2-ethoxy-1-Ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline)(34mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 109(15mg)을 얻었고, 수율은 28%이다. 질량 스펙트럼: 597.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (dt, J = 8.5, 5.1 Hz, 2H), 6.14-6.05 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 5H), 3.14 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 16.3, 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 18.8, 6.3 Hz, 4H), 2.54 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H).
실시예 110 화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-((5-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(110)의 합성
Figure pct00184
중간체 (R)-2-옥소-2-페닐에틸-2-(5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)에틸아세테이트(Int 110-1)의 합성
Figure pct00185
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15 (20mg, 60μmol), 2-브로모-1-아세토페논(12mg, 60μmol), DMF(1mL), DIEA(9mg, 72μmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반하고, 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물 Int 110-1(27mg, 수율 100%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 452.1(M+H+).
화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-((5-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(110)의 합성
Figure pct00186
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 110-1 (27mg, 60μmol), 암모늄아세테이트(14mg, 180μmol), 아세트산(2mL) 및 DMF(0.5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하고 5~6시간 동안 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 110(12mg)을 얻었고, 수율은 46%이다. 질량 스펙트럼: 432.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.16 (m, 5H), 6.13- 6.05 (m, 1H), 4.89-4.71 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 16.3, 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H)
실시예 111 화합물 1-메틸-3-((R)-(3'-(2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(111)의 합성
Figure pct00187
중간체 tert-부틸 (4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소부틸)카바메이트(Int 111-1)의 합성
Figure pct00188
SM 42(2.08g, 10mmol)가 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(20mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(10mL, 1M in THF)을 첨가한 후 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 N-Boc-2-피롤리돈(1.85g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 111-1(1.34g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 268 (M+H+).
2-(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸(Int 111-2)의 합성
Figure pct00189
Int 111-1(1.34g, 5mmol)을 13mL의 DCM에 용해시키고, 1.3mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int 111-2(0.67g; 90%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 150 (M+H+)이다.
1-메틸-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸(Int 111-3)의 합성
Figure pct00190
Int 111-2(0.67g; 4.5mmol)을 6mL의 메탄올이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.68g; 18mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int 111-3(0.61g; 90%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 152 (M+H+)이다.
화합물 1-메틸-3-((R)-(3'-(2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(111)의 합성
Figure pct00191
Int 1-15(30mg, 90μmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)를 첨가하고, 다음 Int 111-3(20.3mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 111(17mg)을 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 467(M+H+).
실시예 112 화합물 1-((1R)-(3'-(2-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔(dioxol)-4-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(112)의 합성
Figure pct00192
중간체 tert-부틸-3-(벤조[d][1,3]다이옥신-4-카르보닐기)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 112-1)의 합성
Figure pct00193
tert-부틸-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.8g, 10mmol) 및 벤조[d][1,3]다이옥신-4-카르복실산메틸에스테르(1.8g, 10mmol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.8g, 20mmol)을 첨가하고, 50℃로 승온시키고, 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 빙수에 넣고, 2N염산으로 pH를 5-6으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 조물질은 다음 반응에서 직접 사용한다.
중간체 5-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 112-2)의 합성
Figure pct00194
이전 단계에서 얻은 조물질을 디옥산(10mL)에 용해시키고, 진한 염산(30mL)을 추가하고, 100℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 중탄산나트륨으로 pH를 7-8로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 물을 추가하여, pH를 7-8로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 무색 액체 Int 112-2(0.7g)를 얻었고, 두 단계의 수율은 37%이다. 질량 스펙트럼: 190(M+H+).
중간체 2-(벤조[d] [1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘(Int 112-3)의 합성
Figure pct00195
중간체 Int 112-2(0.7g, 3.7mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 얼음조에서 NaBH4(0.38g, 10mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하고, 규조토와 물(10mL)을 첨가하고, 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 액체 Int 112-3(650mg)를 얻었고, 수율은 93%이다. 질량 스펙트럼: 192(M+H+).
화합물 1-((1R)-(3'-(2-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(112)의 합성
Figure pct00196
Int 1-15(30mg, 90μmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 270μmol) 및 HATU(41mg, 108μmol)를 첨가하고, 다음 Int 112-3(25.8mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 112(17mg)을 얻었고, 수율은 61%이다. 질량 스펙트럼: 507(M+H+).
실시예 114 화합물 N-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로(dihydrospiro)[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)아세트아미드(114)의 합성
Figure pct00197
중간체 2-브로모-1-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(Int 114-1)의 합성
Figure pct00198
중간체 Int 14-3(900mg, 5mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 얼음조에서 브로모아세틸브로마이드(200mg, 10mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 컬럼크로마토그래피 후 백색 고체 Int 114-1(1.35g)를 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 300, 302(M+H+).
중간체 (R)-5-브로모-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(메틸기)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 114-2)의 합성
Figure pct00199
중간체 Int 1-4(500mg, 1.8mmol), 중간체 Int 114-1(550mg, 1.8mmol) 및 탄산 칼륨(500mg, 3.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(50mL)을 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체 Int 114-2(800mg)를 얻었고, 수율은 89%이다. 질량 스펙트럼: 501,503(M+H+).
중간체 (R)-5-(디페닐메틸렌기)아미노기)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(메틸기)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 114-3)의 합성
Figure pct00200
중간체 Int 114-2(800mg, 1.6mmol), 벤조페논이민(350mg, 1.9mmol), 팔라듐아세테이트(13mg, 0.06mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(72mg, 0.12mmol) 및 탄산 세슘(780mg, 2.4mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 질소로 치환하고, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 회색 고체 Int 114-3(770mg)를 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 602(M+H+).
중간체 (R)-5-아미노-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 114-4)의 합성
Figure pct00201
중간체 Int 114-3(770mg, 1.3mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 실온에서 염산(10mL, 2N)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 114-4(400mg)를 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 394(M-43).
화합물 N-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)아세트아미드(114)의 합성
Figure pct00202
중간체 Int 114-4(30mg, 0.2mmol) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 얼음조에서, 염화아세틸(24mg, 0.3mmol)을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반한다. 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 114(20mg)를 얻었고, 수율은 58%이다. 질량 스펙트럼: 480.2(M+H+).
실시예 115 화합물 ((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)카르바메이트(carbamate)(115)의 합성
Figure pct00203
중간체 Int 114-4(30mg, 0.2mmol) 및 트리에틸아민(60mg, 0.6mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 얼음조에서, 메톡시 포밀 클로라이드(34mg, 0.3mmol)반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반한다. 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 115(23mg)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 496.2(M+H+).
실시예 201 화합물 1-(R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(201)의 합성
Figure pct00204
중간체 tert-부틸 (S)-(5-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 201-1)의 합성
Figure pct00205
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 44(2.4g , 10mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸 (S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 10mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 201-1(1.72g, 5.5mmol)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 314 (M+H+).
중간체 (S)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 201-2)의 합성
Figure pct00206
반응 플라스크에 DCM(20mL)를 첨가하고, 다음 Int 201-1(1.56g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 201-2(780mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 196 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (ddd, J = 11.3, 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.39-4.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Int 201-3(Int 201-3)의 합성
Figure pct00207
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 201-2(780mg, 4mmol)를 첨가한 다음, 얼음조에서 DIBAL-H(16mL, 1M in hexane)를 첨가하고, 다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 물을 넣어 급냉한 후, 여과하고, DCM(15mL×3)로 세척하고, 농축한 후 Int 201-3(752mg, 3.8mmol)을 얻었고, 수율은 95%이다. 질량 스펙트럼: 198 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.16 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.22-3.95 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 1-(R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(201)의 합성
Figure pct00208
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 201-3(197mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(201) (282mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 513 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.29-4.91 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.63 (t, J = 3.8 Hz, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 205 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(205)의 합성
Figure pct00209
중간체 tert-부틸 (S)-(5-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜트-2-일)카바메이트(Int 205-1)의 합성
Figure pct00210
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가한 다음, SM 45(2.57g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸 (S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 10mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 205-1(2g, 6mmol)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 332 (M+H+).
중간체 (S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 205-2)의 합성
Figure pct00211
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 205-1(1.66g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 205-2(852mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 214 (M+H+).
중간체 (2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 205-3)의 합성
Figure pct00212
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 205-2(852g, 4mmol)를 첨가한 다음, 얼음조에서 DIBAL-H(16mL, 1M in hexane)를 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 물을 넣어 급냉한 후, 여과하고, DCM로 3회 세척하고(15mL×3), 농축하여 Int 205-3(774mg, 3.6mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 216 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09-6.99 (m, 2H), 4.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.52-1.34 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(205)의 합성
Figure pct00213
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 205-3(215mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(205) (265mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 531 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.77-4.34 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.16-1.79 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 3H).
실시예 209 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2소에틸리-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(209)의 합성
Figure pct00214
Figure pct00215
중간체 1,1-디-tert-부틸 2-에틸에탄-1,1,2-트리카르복실레이트(Int 209-1)의 합성
Figure pct00216
SM 46 (21.6g; 0.1mol)을 (220mL)THF에 용해시키고, NaH (6.67g; 60%; 0.1 mol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 다음 반응 플라스크에 SM 47(16.7g; 0.1 mol)을 첨가하고, 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 반응액을 빙수(220mL)에 넣고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 오일 유사한 생성물 Int 209-1(25.6g; 85%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 303(M+H+).
중간체 4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐클로라이드(Int 209-2)의 합성
Figure pct00217
SM 48(16.4g, 0.1 mol)을 DCM(17mL)에 용해시키고, DMF 1방울을 첨가하고, 옥살릴클로라이드(14g, 0.11 mol)를 적가하고, 적가 완료 후, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하여 조 생성물 Int 209-2 (18.2g, 100%)을 얻었다. 다음 단계에서 직접 사용된다.
중간체 2,2-디-tert-부틸-1-에틸-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-옥소프로판-1, 2,2-트리카르복실레이트(Int 209-3)의 합성
Figure pct00218
Int 209-1(25.6g; 85mmol)을 THF(250mL)에 용해시키고, NaH(5.6g; 60%; 85mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, Int 209-2(18.2g, 100mmol)의 THF용액(182mL)을 적가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 빙수(250mL)에 넣고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피 후 유상 생성물 Int 209-3 (34.3g, 90%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 449(M+H+).
중간체 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-옥소부탄산에틸에스테르(oxobutanoic acid ethyl ester)(Int 209-4)의 합성
Figure pct00219
Int 209-3(34.3g, 76mmol)을 톨루엔(340mL)에 넣고, p-톨루엔설폰산(1.3g; 7.6mmol)을 첨가하고, 회류시키고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 오일형태 Int 209-4 (15.4g, 82%)를 얻었다. 질량 스펙트럼: 249 (M+H+).
중간체 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-옥소부탄산(oxobutanoic acid)(Int 209-5)의 합성
Figure pct00220
Int 209-4(15.4g, 62mmol)을 물/메탄올(1/10, 15mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 수산화리튬 1수화물(13.0g; 310mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 감압 증류에 의해 대부분의 용매를 제거하고, HCl(2N)용액으로 pH를 2~3으로 조절하고, DCM(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 용매를 제거하여 생성물 Int. 209-5 (12.5g, 92%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 221 (M+H+).
중간체 (3R,7aR)-7a-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-페닐테트라하이드로피롤로[2,1-b]옥사졸-5(6H)-온(Int 209-6)의 합성
Figure pct00221
Int 209-5 (12.5g, 57mmol) 및 D-페닐글리시놀(7.8g, 57mmol)을 톨루엔(130mL)에 첨가하고, 회류하여 물을 분리하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 생성물 Int 209-6 (14.4g, 79%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 322 (M+H+).
중간체 (S)-5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-((R)-2-히드록실-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온(Int 209-7)의 합성
Figure pct00222
Int 209-6 (14.4g, 45mmol) 및 Et3SiH(17.21g, 148.5mmol)을 DCM(150mL)에 첨가하고, 질소 보호하에 -70℃로 냉각시키고, TiCl4의 THF 용액(99mL, 1M, 99mmol)을 적가하고, 반응 온도를 -65℃이하로 조절하고, 적가 완료 후 실온으로 자연 승온시키고 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 209-7 (13.8g, 95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 324 (M+H+).
중간체 (S)-1-((R)-2-클로로-1-페닐에틸)-5-(4,4-디플루오로시클로헥실)피롤리딘-2-온(Int 209-8)의 합성
Figure pct00223
Int 209-7 (13.8g, 43mmol)을 THF(140mL)에 첨가하고, 설폭사이드클로라이드(10.2g, 86mmol)를 적가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 209-8 (13.9g, 95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 342 (M+H+).
중간체 (S)-5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-(1-페닐기비닐)피롤리딘-2-온(Int 209-9)의 합성
Figure pct00224
Int 209-8 (13.9g, 40mmol)을 t-BuOH(70mL)에 용해시키고, 나트륨 tert-부톡사이드(7.68g, 80mmol)를 첨가하고, 45℃에서 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후 일부 용매를 회전에 의해 제거하고, 물을 첨가하고(70mL), DCM(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 후 Int 209-9 (11.6g, 95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 306 (M+H+).
중간체 (S)-5-(4,4-디플루오로시클로헥실)피롤리딘-2-온(Int 209-10)의 합성
Figure pct00225
Int 209-9 (11.6g, 38mmol)을 THF(120mL)에 용해시키고, HCl(1N; 12mL)을 첨가하고, 가열하여 회류시키고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3용액으로 pH를 7~8로 조절하고, DCM(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 Int 209-10 (7.37g, 95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 204 (M+H+).
중간체 tert-부틸 (S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 209-11)의 합성
Figure pct00226
Int 209-10 (7.37g, 36mmol)을 DCM(70mL)에 용해시키고, DMAP(0.44g, 3.6mmol) 및 (Boc)2O(7.84g, 36mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후, HCl(0.5 N; 70mL×2)로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 209-11 (10.36g, 95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 304 (M+H+).
중간체 (S)-tert-부틸-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-옥소펜틸)카바메이트(Int 209-12)의 합성
Figure pct00227
Int 209-11 (303mg, 1mmol)을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해시키고, 얼음조에서 0도로 냉각한 후, 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1M in THF; 1mL)을 적가하고, 실온으로 서서히 승온시키고 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(6mL)에 넣고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 209-12(223mg, 70%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 320 (M+H+).
중간체 (S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 209-13)의 합성
Figure pct00228
Int 209-12 (223mg, 0.7mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후 직접 감압 증류에 의해 용매를 제거하여 Int 209-13 (131mg, 93%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 202 (M+H+).
중간체 (2S,5S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸피롤리딘(Int 209-14)의 합성
Figure pct00229
Int 209-13 (131mg, 0.65mmol)을 디클로로메탄(1.5mL)에 용해시키고, 얼음 욕에서 0도로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 n-헥산용액(1M in hexane; 2.28mL)을 적가한다. 실온으로 서서히 승온시키고 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 디클로로메탄(3mL)를 첨가하고, 얼음조에서 0도로 냉각시키고, 물(0.09mL), 15%의 수산화나트륨 수용액(0.09mL), 물(0.23mL), 무수 황산칼슘을 순차적으로 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 헹군다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 209-14 (112mg, 85%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 204 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4,4-디디플루오로시클로헥실)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(209)의 합성
Figure pct00230
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15 (30mg, 0.06mmol), DMF(1mL), Int 209-14(12mg, 0.06mmol) 및 HATU(34mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(30mL)에 넣고, 15mL(5mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(209)(17mg)을 얻었고, 수율은 57%이다. 질량 스펙트럼: 519(M+H+).
실시예 212 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-에틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(212)의 합성
Figure pct00231
중간체 tert-부틸 (S)-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-옥소헥실)카바메이트(Int 212-1)의 합성
Figure pct00232
Int 209-11 (303mg, 1mmol)을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해시키고, 얼음 욕에서 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘브로마이드테트라히드로푸란 용액(1M in THF; 1mL)을 적가하고, 실온으로 서서히 승온시키고 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(6mL)에 넣고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 212-1(243mg, 73%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 334 (M+H+).
중간체 (S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-에틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 212-2)의 합성
Figure pct00233
Int 212-1 (243mg, 0.7mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후 직접 감압 증류에 의해 용매를 제거하여 Int 212-2 (138mg, 88%)를 얻었다. 질량 스펙트럼: 216 (M+H+).
중간체 (2S,5S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-에틸피롤리딘(Int 212-3)의 합성
Figure pct00234
Int 212-2 (138mg, 0.64mmol)를 디클로로메탄(1.5mL)에 용해시키고, 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 n-헥산용액(1M in hexane; 2.28mL)을 적가한다. 실온으로 자연 승온시키고 교반하고, TLC로 모니터링한다. 반응 완료 후, 디클로로메탄(3mL)를 첨가하고, 얼음조에서 0도로 냉각시키고, 물(0.09mL), 15%의 수산화나트륨 수용액(0.09mL), 물(0.23mL), 무수 황산칼슘을 순차적으로 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 헹군다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 생성물 Int 212-3 (111mg, 80%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 218 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-에틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(212)의 합성
Figure pct00235
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15 (30mg, 0.06mmol), DMF(1mL), Int 212-3(13mg, 0.06mmol) 및 HATU(34mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(30mL)에 넣고, 15mL(5mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(212)(25mg)을 얻었고, 수율은 78%이다. 질량 스펙트럼: 533(M+H+).
실시예 213 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(213)의 합성
Figure pct00236
중간체 tert-부틸 (S)-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 213-1)의 합성
Figure pct00237
100mL의 반응 플라스크에 건조 THF(25mL)를 첨가한 다음, 1-플루오로-2-클로로-4-요오도벤젠(5g, 19.5mmol)을 첨가하고, 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드(10mL, 2.0 M in THF)를 서서히 첨가하고, 첨가 완료 후 얼음조를 제거하고 실온으로 되돌려 3시간 동안 교반한다. 원료 tert-부틸 (S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(4.9g, 24.8mmol)를 THF(10mL)에 용해시키고 상기 반응액에 빠르게 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하여 급냉 반응시키고, (30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 조 생성물 Int 213-1(8g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 330 (M+H) +.
중간체 (S)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤리딘(Int 213-2)의 합성
Figure pct00238
조 생성물 Int 213-1을 DCM(50mL)에 용해시키고, TFA(5mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후, 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, 중탄산나트륨으로 pH를 7~8로 조절하고, (30mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 213-2(2.4g)을 얻었고, 두 단계의 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 212 (M+H)+.
중간체 (2S,5S)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 213-3)의 합성
Figure pct00239
Int 213-2(2g, 9.4mmol)을 DCM(50mL)에 용해시키고, 얼음조에서 DIBAL-H(22mmol, 1M in hexane)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후, 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, (30mL×3)DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 213-3(650mg)을 얻었고, 수율은 33%이다. 질량 스펙트럼: 180 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.2,2.1 Hz, 1H), 7.23 (dddd, J = 8.4, 4.6, 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95 (dddd, J = 12.6, 8.7, 7.1, 5.8 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.44 (dddd, J = 12.4, 10.2, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 6.1 Hz, 3H).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(213)의 합성
Figure pct00240
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 213-3(213mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)13(280mg)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 529 (M+H+).
실시예 217 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(217)의 합성
Figure pct00241
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 217(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 217(17mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 513(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59-7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22-6.68 (m, 4H), 5.29-5.00 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.21-3.81 (m, 1H), 3.19-2.92 (m, 2H), 2.81-2.60 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.29-1.75 (m, 3H), 1.40 (m, 3H).
실시예 221 화합물 (R)-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(221)의 합성
Figure pct00242
Int 114-2(50mg, 0.1mmol), 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(11mg, 0.11mmol), 팔라듐아세테이트(6mg, 0.02mmol), x-phos(8mg, 0.025mmol) 및 아세트산칼륨(25mg, 0.2mmol)을 tert-아밀알코올(5mL)에 용해시키고, 질소로 치환하고, 120℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 221(33mg)를 얻었고, 수율은 64%이다. 질량 스펙트럼: 518(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.70-7.48 (m, 3H), 7.45-7.10 (m, 4H), 5.11 (dt, J = 16.3, 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 148.1, 16.6 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 225 화합물 1-((R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((S)-2-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(225)의 합성
Figure pct00243
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 SM 50(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 225(23mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 463 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 8.4, 7.1 Hz, 3H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 64.8, 7.2 Hz, 1H), 4.62-3.88 (m, 2H), 3.71 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.09 (td, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (tdd, J = 15.0, 10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.41 (ddd, J = 14.3, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 18.9, 9.4, 5.8 Hz, 1H), 1.97-1.68 (m, 3H).
실시예 300 화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(300)의 합성
Figure pct00244
30mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(30mg, 90μmol), SM 300(18mg, 90μmol), 디클로로메탄(1mL) 및 물(1mL)을 첨가하고, 마지막으로 EEDQ(34mg, 135μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 300 (20mg)을 얻었고, 수율은 43%이다. 질량 스펙트럼: 517.2 (M+H+).
실시예 302 화합물 (R)-1-메틸-3-(3'-(2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(302)의 합성
Figure pct00245
중간체 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(Int 302-1)의 합성:
Figure pct00246
6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(212mg, 1mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸(208mg, 1mmol), 아세트산칼륨(200mg, 2mmol) 및 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro palladium)(73mg, 0.1mmol)을 디옥산(20mL)에 첨가하고, 질소로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시키고, 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 302-1(98mg)를 얻었고, 수율은 46%이다. 질량 스펙트럼: 214(M+H+).
화합물 (R)-1-메틸-3-(3'-(2-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(302)의 합성
Figure pct00247
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), 중간체 Int 302(22mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 302(35mg)를 얻었고, 수율은 66%이다. 질량 스펙트럼: 529 (M+H+).
실시예 303 화합물 1-((1R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(303)의 합성
Figure pct00248
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 SM 52(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색과 유사한 고체 생성물 303(23mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 463(M+H+).
실시예 304 화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(304)의 합성
Figure pct00249
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 53(12mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 304(19mg)을 얻었고, 수율은 44%이다. 질량 스펙트럼: 436.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 4.67-4.51 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.01 (ddd, J = 16.4, 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H).
실시예 305 화합물 (S)-1-(3'-(2-(5, 7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(305)의 합성:
Figure pct00250
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 53(13mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 305(33mg)를 얻었고, 수율은 76%이다. 질량 스펙트럼: 436 (M+H+).
실시예 306 화합물 1-((R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((R)-2-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(306)의 합성
Figure pct00251
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 54(15mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 306(17mg)을 얻었고, 수율은 37%이다. 질량 스펙트럼: 463.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 10.4, 4.4 Hz, 3H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.10-6.03 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 65.9, 7.6 Hz, 1H), 4.66-3.88 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.09 (dt, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 16.1, 11.2, 4.7 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.25 (ddd, J = 14.9, 11.8, 7.8 Hz, 1H), 1.98-1.71 (m, 3H).
실시예 308 화합물 (2)-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(308)의 합성
Figure pct00252
중간체 (S)-1,1,1-트리플루오로-N-(4-플루오로벤질)프로판-2-아민(Int 308-1)의 합성
Figure pct00253
SM 55 (1.88g, 10mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(2.76g, 20mmol) 및 (S)-1,1,1- 트리플루오로이소프로필 아민염산염(1.5g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응액을 물(60mL)에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 중간체 Int 308-1(1.8g, 8mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 222 (M+H+).
중간체 (S)-2-브로모-N-(4-플루오로벤질)-N-(1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(Int 308-2)의 합성
Figure pct00254
중간체 Int 308-1(1.8g, 8mmol)를 DCM(15mL)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각하고, 브로모아세틸브로마이드(1.6g, 8mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반한다. 반응액을 물(60mL)에 넣고, DCM으로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 중간체 Int 308-2(2.19g, 6.4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 342, 344(M+H+).
중간체 2-(5-브로모-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(Int 308-3)의 합성
Figure pct00255
중간체 Int 308-2(2.19g, 6.4mmol) 및 중간체 Int 97-7(1.97g, 6.4mmol)를 DMF(15mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(1.38g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응액을 물(60mL)에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 중간체 Int 308-3 (3.27g, 5.76mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 569, 571(M+H+).
화합물 (2)-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((S)-1,1,1-플루오로프로프-2-일)아세트아미드(308)의 합성
Figure pct00256
중간체 Int 308-3(569mg, 1mmol), 3,5-디메틸이옥사졸-4-보론산 피나콜에스테르(223mg, 1mmol)를 디옥산(10mL)에 용해시키고, 탄산 세슘(652mg, 2mmol), Pd(dppf)Cl2(73mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고 6시간 동안 교반한다. 반응액을 물(60mL)에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 화합물 308(351mg, 0.6mmol)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 586(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 3H), 1.22-1.10 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 1H).
실시예 309 화합물 1-((S)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((R)-2-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(309)의 합성
Figure pct00257
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 SM 54(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색과 유사한 고체 생성물 309(23mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 463(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45-7.09 (m, 7H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.29-5.13 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.68-2.55 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.98-1.67 (m, 3H).
실시예 310 화합물 1-((S)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((S)-2-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(310)의 합성
Figure pct00258
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 SM 50(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색과 유사한 고체 생성물 310(23mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 463(M+H+). H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 3H), 7.28-6.84 (m, 5H), 5.12 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.07-1.82 (m, 4H).
실시예 311 화합물 (S)-1-(3'-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(311)의 합성
Figure pct00259
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 SM 33(15mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색과 유사한 고체 생성물 311(22mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 449(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22-2.45 (m, 9H).
실시예 314 화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(314)의 합성
Figure pct00260
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 35(15mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 314(25mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 463 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.26 (ddd, J = 17.1, 9.6, 5.2 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.45 (dtd, J = 45.6, 17.1,3.6 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 35.4, 8.0 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 1H).
실시예 315 화합물 1-((S)-3'-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(315)의 합성
Figure pct00261
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 원료(1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(16mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색과 유사한 고체 생성물 315(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 415(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.25 (m, 2H), 7.10-6.87 (m, 1H), 5.00-4.25 (m, 3H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H).
실시예 317 화합물 (S)-1-(2’,4’-디옥소-3'-((5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(317)의 합성
Figure pct00262
중간체 (S)-1-(3'-(2-(2-벤조일히드라지노(benzoylhydrazino))-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(Int 317-1)의 합성
Figure pct00263
중간체 Int 1-15(66mg, 0.2mmol), 벤조일히드라지드(27mg, 0.2mmol), HATU(100mg, 0.26mmol) 및 DIEA(40mg, 0.3mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 Int 317-1(41mg)를 얻었고, 수율은 46%이다. 질량 스펙트럼: 452(M+H+).
화합물 (S)-1-(2’,4’-디옥소-3'-((5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(317)의 합성
Figure pct00264
중간체 Int 317-1(41mg, 0.09mmol), p-톨루엔설포닐클로라이드(30mg, 0.16mmol), DIEA(27mg, 0.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 실온에서 , 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 317(21mg)을 얻었고, 수율은 54%이다. 질량 스펙트럼: 434 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H).
실시예 318 화합물 1-((1R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-m-메틸페닐)-피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(318)의 합성
Figure pct00265
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM304(16mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 318(20mg)을 얻었고, 수율은 42%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74-8.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33-6.93 (m, 6H), 6.13-6.02 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 64.2, 7.6 Hz, 1H), 4.66-3.87 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 4H), 2.00-1.66 (m, 3H).
실시예 319 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(319)의 합성
Figure pct00266
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM304(18mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 319(19mg)을 얻었고, 수율은 39%이다. 질량 스펙트럼: 493 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75-8.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 5H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 82.8, 7.9 Hz, 1H), 4.69-3.95 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 12.1, 8.9 Hz, 1H), 2.65-2.52 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.29 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 2.04-1.70 (m, 3H).
실시예 322 화합물 1-((1R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(322)의 합성
Figure pct00267
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM304(16mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 322(18mg)을 얻었고, 수율은 38%이다. 질량 스펙트럼: 477 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.13 (m, 7H), 6.08 (s, 1H), 5.52 (d, J = 165.7 Hz, 1H), 4.85-4.31 (m, 2H), 4.20-3.79 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 2.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 82.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.49-1.05 (m, 3H).
실시예 323 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(323)의 합성
Figure pct00268
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM304(17mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 323(20mg)을 얻었고, 수율은 42%이다. 질량 스펙트럼: 481.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74-8.65 (m, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41-7.08 (m, 6H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 93.9, 7.8 Hz, 1H), 4.66-3.91 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 324 화합물 1-((1R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-o-메틸페닐)피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(324)의 합성
Figure pct00269
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM304(16mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 324(22mg)을 얻었고, 수율은 46%이다. 질량 스펙트럼: 477.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75-8.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 2H), 7.09-6.82 (m, 3H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.41-5.22 (m, 1H), 4.70-3.92 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.09 (td, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 14.1, 5.5 Hz, 4H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.25 (ddd, J = 24.9, 16.7, 9.3 Hz, 1H), 1.98-1.62 (m, 3H).
실시예 325 화합물 1-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-((S)-2-페닐피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[사이클로프로판-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(325)의 합성
Figure pct00270
중간체 Int 97-12(35mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 (S)-2-페닐피롤리딘(22mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 통과시켜 백색과 유사한 고체 생성물 325(24mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 489 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68-6.18 (m, 8H), 5.11 (m, 1H), 4.57-4.19 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.54-2.23 (m, 2H), 2.16-1.68 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 1.14-0.91 (m, 3H).
실시예 328 화합물 1-(3'-(2-((2S)-2-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카르보닐기)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(328)의 합성
Figure pct00271
중간체 5-(벤질-L-프롤릴)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(Int 328-1)의 합성
Figure pct00272
벤질-L-프롤린(205mg, 1mmol), 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(99mg, 1mmol), HATU(570mg, 1.5mmol) 및 DIEA(260mg, 2mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 Int 328-1(210mg)을 얻었고, 수율은 73%이다. 질량 스펙트럼: 287(M+H+).
중간체 5-(-L-프롤릴)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(Int 328-2)의 합성
Figure pct00273
중간체 Int 328-1(30mg, 0.1mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 카본(2mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 무색액체 Int 328-2(28mg)를 얻었고, 수율은 99%이다. 질량 스펙트럼: 197(M+H+).
화합물 1-(3'-(2-((2S)-2-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카르보닐기)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(328)의 합성
Figure pct00274
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), Int 328-2(28mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 328(38mg)를 얻었고, 수율은 74%이다. 질량 스펙트럼: 512 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.73 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.71 (m, 4H), 3.99-3.45 (m, 7H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 5H), 2.03-1.69 (m, 6H).
실시예 330 화합물 1-(3'-(2-(2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(330)의 합성
Figure pct00275
중간체 tert-부틸 (4-(1H-이미다졸-2-일)-4-옥소부틸)카바메이트(Int 333-1)의 합성
Figure pct00276
SM 330(1.93g, 10mmol)이 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(20mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(10mL, 1M in THF)을 첨가한 후 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 N-Boc-2-피롤리돈(1.85g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 330-1(1.52g, 6mmol)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 254 (M+H+).
중간체 2-(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)-1H-이미다졸(Int 330-2)의 합성
Figure pct00277
Int 330-1(1.52g, 6mmol)를 15mL의 DCM에 용해시키고, 3.7mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int.330-2(0.72g; 89%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 136 (M+H+).
중간체 2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸(Int 330-3)의 합성
Figure pct00278
Int. 330-2(0.72g; 5.34mmol)를 7mL 메탄올이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.68g; 18mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int.330-3(0.37g; 50%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 138 (M+H+).
화합물 1-(3'-(2-(2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(330)의 합성
Figure pct00279
중간체 Int.1-10(30mg, 0.09mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 원료Int.330-3(1.5 eq)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 330 (25mg)을 얻었고, 수율은 61%이다. 질량 스펙트럼: 453 (M+H+).
실시예 331 화합물 1-((R)-3'-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(331)의 합성
Figure pct00280
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM6 3(10mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 331(17mg)을 얻었고, 수율은 41%이다. 질량 스펙트럼: 412.1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 34.6, 17.1 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 15.8, 8.7 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.2, 8.7, 3.2 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 2H).
실시예 332 화합물 1-((1R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(332)의 합성
Figure pct00281
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 64(15mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 332(15mg)을 얻었고, 수율은 32%이다. 질량 스펙트럼: 464.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75-8.67 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 19.4, 15.2 Hz, 1H), 7.89-7.68 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 3H), 6.10-6.02 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 90.2, 8.1 Hz, 1H), 4.62-3.87 (m, 2H), 3.71 (ddd, J = 12.4, 11.5, 5.9 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 4H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H).
실시예 333 화합물 1-메틸-3-((R)-3'-(2-((S)-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(333)의 합성
Figure pct00282
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 65(15mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 333(14mg)을 얻었고, 수율은 30%이다. 질량 스펙트럼: 467.2 (M+H+).
실시예 334 화합물 1-((1R)-2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(334)의 합성
Figure pct00283
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 66(15mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 334(18mg)을 얻었고, 수율은 39%이다. 질량 스펙트럼: 464.2 (M+H+).
실시예 335 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(335)의 합성
Figure pct00284
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 67(18mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 335(19mg)을 얻었고, 수율은 39%이다. 질량 스펙트럼: 493.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76-8.65 (m, 1H), 7.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dq, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 7.27-7.11 (m, 2H), 6.90-6.69 (m, 3H), 6.13-6.02 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 61.1, 7.1 Hz, 1H), 4.65-3.89 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.40-2.17 (m, 1H), 2.01- 1.70 (m, 3H).
실시예 336 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(2-브로모페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(336)의 합성
Figure pct00285
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 68(23mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 336(16mg)을 얻었고, 수율은 30%이다. 질량 스펙트럼: 541.2, 543.2(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74-8.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.47-7.09 (m, 6H), 6.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 44.2, 8.0 Hz, 1H), 4.70-4.00 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 17.6, 8.7 Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.98 (ddd, J = 13.1, 9.1,4.4 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 4H), 2.42 (dd, J = 15.9, 7.2 Hz, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.01-1.67 (m, 3H).
실시예 337 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(337)의 합성
Figure pct00286
중간체 tert-부틸 (5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-5-옥소부틸)카바메이트(Int 337-1)의 합성
Figure pct00287
SM 69(2.52g, 10mmol)가 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(20mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in Hexane)을 첨가하고, 다음 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 337-1(2.28g, 7mmol)을 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 326 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 337-2)의 합성
Figure pct00288
Int 337-1(2.28g, 7mmol)를 DCM(22mL)에 용해시키고, TFA(3.7mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int 337-2(0.87g; 90%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 208 (M+H+).
중간체 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 337-3)의 합성
Figure pct00289
Int. 337-2(0.87g; 4.2mmol)을 9mL의 메탄올이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.68g; 18mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int.337-3(0.70g; 80%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 210 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(337)의 합성
Figure pct00290
중간체 Int 1-15(30mg, 0.09mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 원료 Int 337-3(28.2mg, 0.135mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 337(36mg)을 얻었고, 수율은 76%이다. 질량 스펙트럼: 525 (M+H+).
실시예 338 화합물 1-((R)-3'-(2-(2-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(338)의 합성
Figure pct00291
25mL의 반응 플라스크에 DMF(5mL)를 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), SM 67(210mg, 1mmol), DIEA(390mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(570mg, 1.5mmol)를 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 수득한 조물질을 키랄로 분해하여 화합물 338(300mg)을 얻었다. 질량 스펙트럼: 493.2(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.09-6.81 (m, 3H), 6.08 (dd, J = 7.1,4.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 45.5, 7.5 Hz, 1H), 4.69-3.93 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 17.9, 11.1 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.37-2.13 (m, 1H), 1.99-1.62 (m, 3H).
실시예 340 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(340)의 합성
Figure pct00292
중간체 tert-부틸 (4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥소부틸)카바메이트(Int 340-1)의 합성
Figure pct00293
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 69(2.5g, 10mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.85g, 10mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 340-1(1.7g, 5.6mmol)을 얻었고, 수율은 56%이다. 질량 스펙트럼: 312 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 340-2)의 합성
Figure pct00294
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 340-1(1.56g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 340-2(772mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 194 (M+H+).
중간체 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘(Int 340-3)의 합성
Figure pct00295
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 340-2(772g, 4mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 340-3(721g, 3.7mmol)을 얻었고, 수율은 94%이다. 질량 스펙트럼: 196 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(340)의 합성
Figure pct00296
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(33mg, 0.1mmol), Int 340-3(19.5mg, 0.1mmol), DIEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(38mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(10mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 340(28mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 511 (M+H+).
실시예 341 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(2,4-디메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(341)의 합성
Figure pct00297
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 70(21mg, 0.1mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 341(19mg)을 얻었고, 수율은 36%이다. 질량 스펙트럼: 523.2(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.34-7.09 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 35.3, 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.36 (m, 2H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 38.6, 7.4 Hz, 1H), 4.69-3.89 (m, 2H), 3.82 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.77-3.70 (m, 3H), 3.66 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 14.2,5.6 Hz, 4H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.20 (d, J = 66.6 Hz, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H).
실시예 343 화합물 (2)-(1-(2-((R)-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)아세틸)피롤리딘-2-일)피리딘-1-옥사이드(343)의 합성
Figure pct00298
중간체 tert-부틸 2-피리딘-2-일피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 343-1)의 합성
Figure pct00299
중간체 SM 64(1.48g, 10mmol)를 DCM(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2g, 20mmol)을 첨가하고, 다음 (Boc)2O(2.18g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하고, 3회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 Int 343-1(2.23g, 9mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 249(M+H+).
중간체 2-(1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)피리딘-1-옥사이드(Int 343-2)의 합성
Figure pct00300
중간체 Int 343-1(2.23g, 9mmol)를 DCM(20mL)에 용해시키고, m-CPBA(1.73g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에서 대부분의 DCM를 농축시키고, 조 생성물을 직접 역상 컬럼에 통과시켜 생성물 Int 343-2(1.9, 7.2mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 265(M+H+).
중간체 2-피롤리딘-2-일피리딘-1-옥사이드(Int 343-3)의 합성
Figure pct00301
중간체 Int 343-2(1.9g, 7.2mmol)를 DCM(20mL)에 용해시키고, TFA(2mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하여 Int 343-3(1.18g, 7.2mmol)을 얻었고, 수율은 100%이다. 질량 스펙트럼: 165(M+H+).
화합물 (2)-(1-(2-((R)-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸]-3'-일)아세틸)피롤리딘-2-일)피리딘-1-옥사이드(343)의 합성
Figure pct00302
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 343-3(20mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 343(24mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 480(M+H+).
실시예 347 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(347)의 합성
Figure pct00303
중간체 tert-부틸 (4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소부틸)카바메이트(Int 347-1)의 합성
Figure pct00304
SM 5(2.36g, 10mmol)가 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(20mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가한 다음, 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 N-Boc-2-피롤리돈(1.85g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 347-1(2.36g, 8mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 296 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 347-2)의 합성
Figure pct00305
Int 347-1(2.36g, 8mmol)을 DCM(23mL)에 용해시키고, TFA(2.3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int 347-2(1.2g, 85%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 178 (M+H+)이다.
중간체 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘(Int 347-3)의 합성
Figure pct00306
Int 347-2(1.2g, 6.8mmol)을 메탄올(12mL)이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.90g, 23.8mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int 347-3(0.97g, 80%)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 180 (M+H+)이다.
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(347)의 합성
Figure pct00307
중간체 Int 1-15(30mg, 0.09mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 Int 347-3(24mg, 0.135mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물347(32mg)을 얻었고, 수율은 72%이다. 질량 스펙트럼: 495 (M+H+).
실시예 348 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(348)의 합성
Figure pct00308
중간체 tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(348)의 합성
Figure pct00309
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 10(2.22g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 348-1(1.5g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 296 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 348-2)의 합성
Figure pct00310
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 348-1(1.5g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 348-2(0.8g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 178 (M+H+).
중간체 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 348-3)의 합성
Figure pct00311
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 348-2(0.8g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 348-3(0.8g, 4.4 mol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 180 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(348)의 합성
Figure pct00312
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 348-3(24mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 348(25mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 495(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.41 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.21-6.88 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 3H), 2.59-2.36 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.49-1.16 (m, 6H).
실시예 349 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2,2-비스(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(349)의 합성
Figure pct00313
중간체 2,2-비스(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 349-1) 및 5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 350-1)의 합성:
Figure pct00314
SM 71(1.9g, 10mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 질소로 치환하고, -78℃에서 n-부틸 리튬(10mL, 1M in hexane)을 서서히 적가하고, 30분 동안 교반하고, tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 10mmol)를 서서히 적가하고, 30분 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 중간체 Int 349-1(500mg), 질량 스펙트럼: 298(M+H+), 중간체 Int 350-1(300mg)을 얻었고, 질량 스펙트럼: 190(M+H+)을 각각 얻었다.
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2,2-비스(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(349)의 합성
Figure pct00315
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), 중간체 Int 349-1(30mg, 0.11mmol), HATU)(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 349(38mg)를 얻었고, 수율은 62%이다. 질량 스펙트럼: 613(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 4H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.93 (td, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.72-3.67 (m, 3H), 3.16-2.95 (m, 2H), 2.69-2.44 (m, 5H), 2.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.05 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 3H).
실시예 350 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(350)의 합성
Figure pct00316
중간체 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 350-2)의 합성
Figure pct00317
중간체 Int 350-1(190mg, 1mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 얼음조에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드(4mL, 1M in DCM)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하고, 규조토와 물(10mL)을 첨가하고, 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 액체 Int 350-2(100mg)을 얻었고, 수율은 53%이다.
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(350)의 합성
Figure pct00318
Int 1-15(33mg, 0.1mmol), 중간체 Int 350-2(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 350(37mg)을 얻었고, 수율은 73%이다. 질량 스펙트럼: 507(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 20.2,12.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.14-2.91 (m, 2H), 2.70-2.47 (m, 5H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 3H).
실시예 351 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(351)의 합성
Figure pct00319
중간체 5-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 351-1)의 합성
Figure pct00320
SM 72(2.1g, 10mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 질소로 치환하고, -78℃에서 n-부틸 리튬(10mL, 1M in hexane)을 서서히 적가하고, 30분 동안 교반하고, tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 10mmol)를 서서히 적가하고, 30분 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 중간체 Int 351-1(600mg)를 각각 얻었고, 두 단계의 수율은 29%이다. 질량 스펙트럼: 208(M+H+).
중간체 2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 352-2)의 합성
Figure pct00321
중간체 Int 351-1(207mg, 1mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 얼음조에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드(4mL, 1M in DCM)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하고, 규조토와 물(10mL)을 첨가하고, 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 액체 Int 351-2(153mg)을 얻었고, 수율은 73%이다. 질량 스펙트럼: 210(M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(351)의 합성
Figure pct00322
Int 1-15(33mg, 0.1mmol), 중간체 Int 351-2(21mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 351(38mg)을 얻었고, 수율은 72%이다. 질량 스펙트럼: 525(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.01 (m, 5H), 6.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 27.3, 20.0 Hz, 2H), 2.69-2.52 (m, 5H), 2.46-2.29 (m, 5H), 1.79-1.47 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 3H).
실시예 352 화합물 1-메틸-3-((1R)-3'-(2-(2-메틸-5-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(352)의 합성
Figure pct00323
중간체 tert-부틸 (5-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 352-1)의 합성
Figure pct00324
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 73(2.86g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 352-1(1.8g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 360 (M+H+).
중간체 5-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 352-2)의 합성
Figure pct00325
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 352-1(1.8g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 352-2(1.08g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 242 (M+H+).
중간체 2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 352-3)의 합성
Figure pct00326
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 352-2(1.08g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 352-3(1.07g, 4.4mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 244 (M+H+).
화합물 1-메틸-3-((1R)-3'-(2-(2-메틸-5-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(352)의 합성
Figure pct00327
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 352-3(26mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 352(28mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 559(M+H+).
실시예 353 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(353)의 합성
Figure pct00328
중간체 (5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸-5-옥소부틸)tert-부틸카바메이트(Int 353-1)의 합성
Figure pct00329
SM 5(2.36g, 10mmol)가 채워진 반응 플라스크에 건조 THF(20mL)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 플라스크에 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 다음 얼음조를 제거하고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 마지막으로 tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 353-1(2.63g, 8.5mmol)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 310 (M+H+).
중간체 5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 353-2)의 합성
Figure pct00330
Int 353-1(2.63g, 8.5mmol)을 DCM(23mL)에 용해시키고, TFA(2.3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, TLC로 검출하고, 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, DCM으로 (10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조하여 Int 353-2(1.41g)을 얻었고, 수율은 87%이고, 질량 스펙트럼: 192 (M+H+)이다.
중간체 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸기피롤(Int 353-3)의 합성
Figure pct00331
Int 353-2(1.41g, 7.4mmol)을 메탄올(12mL)이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화붕소나트륨(1.09g, 29.58mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int 353-3(1.17g)을 얻었고, 수율은 82%이다. 질량 스펙트럼: 194 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(353)의 합성
Figure pct00332
중간체 Int 1-15(30mg, 0.09mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 원료 Int 353-3(26mg, 0.135mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 353(37mg)을 얻었고, 수율은 81%이다. 질량 스펙트럼: 509 (M+H+).
실시예 354 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(354)의 합성
Figure pct00333
중간체 tert-부틸 (5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 351-1)의 합성
Figure pct00334
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 74(3g, 10mmol), 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 354-1(1.87g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 374, 376 (M+H+).
중간체 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 354-2)의 합성
Figure pct00335
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 354-1(1.87g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 354-2(1.15g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 256, 258 (M+H+).
중간체 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 354-3)의 합성
Figure pct00336
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 354-2(1.15g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 354-3(1.14g, 4.4mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 258, 260 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(354)의 합성
Figure pct00337
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 원료 Int 354-3(27mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피 후 백색과 유사한 고체 생성물354(29mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 573, 575 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 -7.26 (m, 3H), 7.28-6.82 (m, 3H), 5.27 (m, 1H), 4.77-4.05 (m, 2H), 3.82-3.36 (m, 1H), 3.18-2.89 (m, 1H), 2.84-2.40 (m, 4H), 2.30-1.85 (m, 3H), 1.86-1.15 (m, 6H).
실시예 355 화합물 1-(3'-(2-(9-아세틸-1,9-디아자스피로(diazaspiro)[5.5]운데스(undec)-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(355)의 합성
Figure pct00338
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 SM 75(24mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 355(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 512 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.77 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36-7.16 (m, 2H), 6.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.23-2.96 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.00 (m, 3H), 1.69 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
실시예 356 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(356)의 합성
Figure pct00339
중간체 tert-부틸 (5-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 356-1)의 합성
Figure pct00340
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 12(2.9g, 10mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 356-1(1.82g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 364 (M+H+).
중간체 5-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 356-2)의 합성
Figure pct00341
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 356-1(1.82g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 356-2(1.1g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 246 (M+H+).
중간체 2-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 356-3)의 합성
Figure pct00342
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 356-2(1.1g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 356-3(1.1g, 4.4mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 248 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(356)의 합성
Figure pct00343
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 356-3(24mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 356(28mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 563 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.92-8.56 (s, 1H), 7.78-7.39 (m, 4H), 7.32-7.01 (m, 2H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.47-4.99 (m, 1H), 4.77-4.47 (m, 1H), 4.45-4.17 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.18-2.87 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.89-1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 3H).
실시예 357 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-사이클로헥실-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(357)의 합성
Figure pct00344
중간체 tert-부틸 (S)-(5-사이클로헥실-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 357-1)의 합성
Figure pct00345
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 76(10mL, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 tert-부틸 (S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 10mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 357-1(1.7g, 6mmol)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 284 (M+H+).
중간체 (S)-5-사이클로헥실-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 357-2)의 합성
Figure pct00346
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 357-1(1.42g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 357-2(701mg, 4.25mmol)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 166 (M+H+).
중간체 (2S,5S)-2-사이클로헥실-5-메틸피롤리딘(Int 357-3)의 합성
Figure pct00347
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 357-2(660mg, 4mmol)를 첨가하고, 얼음조에서 DIBAL-H(16mL, 1M in DCM)를 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물을 첨가하여 급냉하고, 여과하고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 세척하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 357-3(618mg, 3.7mmol)을 얻었고, 수율은 94%이다. 질량 스펙트럼: 168 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-사이클로헥실-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(357)의 합성
Figure pct00348
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가한 다음, Int 1-15(33.3mg, 0.1mmol), Int 357-3(16.7mg, 0.1mmol), DIEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(38.1mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 357(26.5mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 483 (M+H+).
실시예 359 화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(359)의 합성
Figure pct00349
중간체 tert-부틸 (5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 359-1)의 합성
Figure pct00350
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 76(2.58g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 tert-부틸2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 359-1(1.66g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 330, 331 (M+H+).
중간체 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 359-2)의 합성
Figure pct00351
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 359-1(1.66g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 359-2(0.95g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 212,213 (M+H+).
중간체 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 359-3)의 합성
Figure pct00352
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 359-2(0.95g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 359-3(0.95g, 4.4mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 214, 215 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(359)의 합성
Figure pct00353
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 359-3(24mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 359(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 529, 530(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.45 (m, 1H), 7.44-7.25 (m, 2H), 7.16-6.77 (m, 3H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.96-4.78 (m, 1H), 4.54-4.20 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 1H).
실시예 360 화합물 1-((R)-3'-(2-((R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(360)의 합성
Figure pct00354
중간체 (R)-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실산에틸에스테르(Int 360-1)의 합성
Figure pct00355
Int 51-2(1.06g, 4.5mmol)을 메탄올(10mL)이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 실온에서 교반하면서 수소화붕소나트륨(0.68g, 18mmol)을 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 분리를 통해 Int 360-1(0.91g)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 238 (M+H+).
중간체 (R)-(5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-일)메탄올(Int 360-2)의 합성
Figure pct00356
Int 360-1(0.91g, 3.8mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)이 채워진 반응 플라스크에 첨가하고, 수소화알루미늄리튬(0.58g, 15.3mmol)을 실온에서 교반하면서 나눠서 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 실온에서 교반하고, TLC로 검출한다. 반응 완료 후 반응액에 황산나트륨 십수화물을 일괄하여 첨가하고, 여과하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 후 Int 360-2(0.44g)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 196 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(360)의 합성
Figure pct00357
중간체 Int 1-15(30mg, 0.09mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 원료 Int 347-3(26mg, 0.135mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 360(36mg)을 얻었고, 수율은 78%이다. 질량 스펙트럼: 511 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.74 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 361 화합물 1-(3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(361)의 합성
Figure pct00358
중간체 Int 1-15(30mg, 0.09mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 원료 Int 361-1(26mg, 0.135mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 361(33mg)을 얻었고, 수율은 71%이다. 질량 스펙트럼: 511 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.74 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 362 화합물 1-(3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(362)의 합성
Figure pct00359
화합물 1-(3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(362)의 합성
Figure pct00360
중간체 Int 1-15(30mg, 0.09mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(35mg, 0.027mmol) 및 HATU(41mg, 0.011mmol)를 첨가하고, 다음 Int 362-1(27mg, 0.135mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물362(36mg)을 얻었고, 수율은 76%이다. 질량 스펙트럼: 525 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.74 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 363 화합물 1-((1R)-3'-(2-((5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(363)의 합성
Figure pct00361
중간체 (S)-메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노에이트(Int 363-1)의 합성
Figure pct00362
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 10(2.22g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 (S)-1-tert-부틸2-메틸기5-옥소피롤리딘-1, 2-二카르복실레이트(2.43g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 363-1(1.7g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 340 (M+H+).
중간체 (S)-메틸-5-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트(Int 363-2)의 합성
Figure pct00363
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 363-1(1.7g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 363-2(1g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 222 (M+H+).
중간체 ((2S)-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성
Figure pct00364
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 363-2(1g, 4.5mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 -78℃로 강온시키고, DIBAH(36mL, 1M in DCM)를 첨가하고, 그다음 실온으로 서서히 되돌리고 15시간 동안 반응시킨다. 반응액을 차가운 1N 수산화나트륨 수용액에 넣고, DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 363-3(0.86g, 4.4mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 196 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-((5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(363)의 합성
Figure pct00365
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 363-3(24mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 생성물 363(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 511(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.29 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.38 (m 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.55-4.27 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.19-2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.26 (m, 1H).
실시예 365 화합물 1-((1R)-3'-(2-(5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(365)의 합성
Figure pct00366
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33.3mg, 0.1mmol), Int 365-1(19.3mg, 0.1mmol), DIEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(38.1mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 365(28mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 509 (M+H+).
실시예 366 화합물 1-((1R)-3'-(2-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(366)의 합성
Figure pct00367
중간체 tert-부틸 (5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 366-1)의 합성
Figure pct00368
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 44(2.4g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 Int 39-3(2.13g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 366-1(1.8g, 5.5mmol)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 328 (M+H+).
중간체 5-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 366-2)의 합성
Figure pct00369
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 366-1(1.64g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 366-2(941mg, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 210 (M+H+).
중간체 5-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘(Int 366-3)의 합성
Figure pct00370
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 366-2(836mg, 4mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 366-3(802mg, 3.8mmol)을 얻었고, 수율은 95%이다. 질량 스펙트럼: 212 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(366)의 합성
Figure pct00371
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33.3mg, 0.1mmol), Int 366-3(21.1mg, 0.1mmol), DIEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(38.1mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 366(26.3mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 527 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.00 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.35-3.66 (m, 2H), 3.22-2.90 (m, 2H), 2.77 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.49 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
실시예 367 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-비닐기피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(367)의 합성
Figure pct00372
중간체 tert-부틸 (2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-포르밀피롤리딘(formylpyrrolidine)-1-카르복실레이트(Int 367-1)의 합성
Figure pct00373
25mL의 반응 플라스크에 Int 367-1(400mg, 1.4mmol) 및 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 마지막으로 Dess-Martin 시약(579mg, 1.4mmol)을 나눠서 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 여과하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 367-2(375mg)을 얻었고, 수율은 94%이다. 질량 스펙트럼: 294.2(M+H+).
중간체 tert-부틸 (2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-비닐기피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 367-2)의 합성
Figure pct00374
25mL의 반응 플라스크에 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(146mg, 0.41mmol) 및 테트라히드로푸란(3mL)을 첨가하고, 나트륨tert-부톡사이드(44mg, 0.45mmol)를 얼음조에서 나눠서 첨가하고, 약 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액에 Int 367-2(100mg, 0.34mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 반응 플라스크에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물Int 367-3(33mg)을 얻었고, 수율은 33%이다. 질량 스펙트럼: 292.2(M+H+).
중간체 ((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-비닐기피롤리딘(Int 367-4)의 합성
Figure pct00375
25mL의 반응 플라스크에 Int 367-3(33mg, 0.12mmol) 및 디클로로메탄(0.5mL)을 첨가하고, 마지막으로 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 약 3시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후 진공 회전에 의해 용매를 제거하고, 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 Int 367-4(13mg)을 얻었고, 수율은 59%이다. 질량 스펙트럼: 192.2(M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5R)-2-(4-플루오로페닐)-5-비닐기피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(367)의 합성
Figure pct00376
25mL의 반응 플라스크에 DMF(1mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(23mg, 0.07mmol), Int 367-3(13mg, 0.07mmol), DIEA(27mg, 0.21mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(42mg, 0.11mmol)를 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 367(9mg)을 얻었고, 수율은 25%이다. 질량 스펙트럼: 507.2 (M+H+).
실시예 368 화합물 (R)-1-(2’,4’-디옥소-3'-(2-옥소-2-(2,2, 6, 6-테트라메틸피페라진-1-일)에틸)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(368)의 합성
Figure pct00377
중간체 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), SM 77(15mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 368(35mg)를 얻었고, 수율은 77%이다. 질량 스펙트럼: 457(M+H+).
실시예 369 화합물 1-((R)-3'-(2-((2R,5S)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(369)의 합성
Figure pct00378
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(333mg, 1mmol), Int 213-4(213mg, 1mmol), DIEA(387mg, 3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(381mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 369(270mg)을 얻었고, 수율은 59%이다. 질량 스펙트럼: 529 (M+H+).
실시예 370 화합물 1-((R)-3'-(2-((5S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(370)의 합성
Figure pct00379
중간체 tert-부틸 (S)-(5-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트(Int 370-1)의 합성
Figure pct00380
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 78(2.4g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 (S)- 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(1.99g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 370-1(1.5g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 314 (M+H+).
중간체 (S)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 370-2)의 합성
Figure pct00381
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 370-1(1.5g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 370-2(0.8g, 4.5mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 196 (M+H+).
중간체(5S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 370-3)의 합성
Figure pct00382
반응 플라스크에 메탄올(15mL)을 첨가하고, 다음 Int 370-2(0.8g, 4.5mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g, 20mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 조 생성물 라세미체를 얻었고, 정제 후 Int 370-3(0.8g, 4.4mmol)을 얻었고, 수율은 800%이다. 질량 스펙트럼: 198 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2R,5S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(370)의 합성
Figure pct00383
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 370-3(24mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 370(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 513(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (m, 2H), 7.25-7.05 (m, 1H), 6.99-6.51 (m, 3H), 5.47-5.11 (m, 1H), 4.57-4.37 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 3H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.24-1.51 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 3H).
실시예 371 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-시클로프로필우레아(371)의 합성
Figure pct00384
트리포스겐(35mg, 0.12mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 놓고, 얼음조에서, 화합물 Int 114-4(62mg, 0.2mmol)와 트리에틸아민(200mg, 2mmol) 및 디클로로메탄(5mL)의 혼합물을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 사이클로프로필아민(33mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 371(30mg)를 얻었고, 수율은 45%이다. 질량 스펙트럼: 521(M+H+).
실시예 373 화합물 1-(3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1’-인덴-3',5'-옥사졸리딘]-6'-일)-3-메틸우레아(373)의 합성
Figure pct00385
중간체 Int 97-12(36mg, 0.1mmol), 중간체 Int 14-3(18mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 373(37mg)을 얻었고, 수율은 71%이다. 질량 스펙트럼: 521(M+H+).
실시예 374 화합물 1-((R)-3'-(2-((5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(374)의 합성
Figure pct00386
중간체 (5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘(Int 374-1)의 합성
Figure pct00387
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 201-2(195mg, 1mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(152mg, 4mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 374-1(187mg, 0.95mmol)을 얻었고, 수율은 95%이다. 질량 스펙트럼: 198 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2R,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(374)의 합성
Figure pct00388
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33.3mg, 0.1mmol), Int 374-1(19.7mg, 0.1mmol), DIEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(38.1mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 374(28.2mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 513 (M+H+).
실시예 375 화합물 1-메틸-3-(3'-(2-((2S)-2-메틸-5-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(375)의 합성
Figure pct00389
중간체 tert-부틸 (S)-(5-옥소-5-(피리딘-4-일)펜트-2-일)카바메이트(Int 375-1)의 합성
Figure pct00390
반응 플라스크에 건조 THF(30mL)를 첨가하고, 다음 SM 79(2.05g, 10mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 1N 이소프로필마그네슘브로마이드(10mL, 1M in THF)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 마지막으로 (S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(2.13g, 10mmol)를 첨가하고, 다음 실온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 375-1(1.53g, 5.5mmol)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 279 (M+H+).
중간체 (S)-4-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)피리딘(Int 375-2)의 합성
Figure pct00391
반응 플라스크에 DCM(20mL)을 첨가하고, 다음 Int 375-1(1.39g, 5mmol)를 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 그다음 실온에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화중탄산나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 375-2(640mg, 4mmol)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 161 (M+H+).
중간체 4-((5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)피리딘(Int 375-3)의 합성
Figure pct00392
반응 플라스크에 DCM(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 375-2(483mg, 3mmol)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.57g, 15mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 375-3(462mg, 2.85mmol)을 얻었고, 수율은 95%이다. 질량 스펙트럼: 163 (M+H+).
화합물 1-메틸-3-(3'-(2-((2S)-2-메틸-5-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)우레아(375)의 합성
Figure pct00393
25mL의 반응 플라스크에 DMF(3mL)을 첨가하고, 다음 Int 1-15(33.3mg, 0.1mmol), Int 375-3(16.2mg, 0.1mmol), DIEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 마지막으로 HATU(38.1mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(20mL)에 넣고, 30mL(10mL×3)의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 375(24.8mg)을 얻었고, 수율은 52%이다. 질량 스펙트럼: 478 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 38.2, 6.0 Hz, 1H), 7.65-7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.96-6.55 (m, 1H), 5.51-5.29 (m, 1H), 5.05 m, 1H), 4.61-4.39 (m, 1H), 4.35-4.13 (m, 1H), 3.80-3.44 (m, 1H), 3.07 m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.68 m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 4H).
실시예 376 화합물 (2),2-디플루오로-N-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)아세트아미드(376)의 합성
Figure pct00394
2,2-디플루오로아세트산(100mg, 1mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(127mg, 1mmol)를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한다. 수득한 조물질을 디클로로메탄(5mL)에 첨가한 다음, 트리에틸아민(101mg, 1mmol), Int 114-4(44mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 376(33mg)을 얻었고, 수율은 64%이다. 질량 스펙트럼: 516 (M+H+).
실시예 377 화합물 (S)-N-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-2-메톡시프로피온아미드(methoxypropionamide)(377)의 합성
Figure pct00395
(S)-2-메톡시프로피온산(104mg, 1mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(127mg, 1mmol)를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한다. 수득한 조물질을 디클로로메탄(5mL)에 첨가한 다음, 트리에틸아민(101mg, 1mmol), Int 114-4(44mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 377(35mg)을 얻었고, 수율은 67%이다. 질량 스펙트럼: 524 (M+H+).
실시예 378 화합물 1-((1R)-3'-(2-((2S)-2-((1,1-디플루오로-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(378)의 합성
Figure pct00396
중간체 (S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸기4-메틸벤젠설포네이트(Int 378-1)의 합성
Figure pct00397
반응 플라스크에 DCM(30mL)를 첨가하고, 다음 TsCl(1.9g, 10mmol), SM 80(4.6g, 40mmol), 트리에틸아민(2g, 20mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 378-1(2.55g, 9.5mmol)을 얻었고, 수율은 95%이다. 질량 스펙트럼: 270 (M+H+).
중간체 ((S)-(1-tert-부톡시카르보닐-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸-4-메틸벤젠설포네이트(Int 378-2)의 합성
Figure pct00398
반응 플라스크에 DCM(30mL)를 첨가하고, 다음 Int 378-1(2.55g, 9.5mmol), 디-tert-부틸카보네이트(2.18g, 10mmol), DMAP(122mg, 1mmol)를 첨가하고, 그다음 실온에서 15시간 동안 반응시킨다. 반응액을 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 378-2(1.85g, 5mmol)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 370 (M+H+).
중간체 tert-부틸 (S)-2-((1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 378-3)의 합성
Figure pct00399
반응 플라스크에 NMP(20mL)를 첨가하고, 다음 Int 378-2(1.85g, 5mmol), 탄산 칼륨(1.38g, 10mmol), 1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄염산염(905mg, 5mmol)을 첨가하고, 그다음 80℃로 가열하고 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 378-3(1.04g, 3mmol)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 345 (M+H+).
중간체 tert-부틸 (S)-(1-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)-5-옥소헥산-2-일)카바메이트(Int 378-4)의 합성
Figure pct00400
반응 플라스크에 무수 THF(15mL)를 첨가하고, 다음 Int 378-3(1.04g, 3mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 냉각하고, 메틸마그네슘브로마이드 용액(3mL, 1M in hexane)을 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 378-4(0.72g, 2mmol)을 얻었고, 수율은 67%이다. 질량 스펙트럼: 361 (M+H+).
중간체 (S)-1,1-디플루오로-6-((5-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-일)메틸)-6-아자-스피로[2.5]옥탄(Int 378-5)의 합성
Figure pct00401
반응 플라스크에 DCM(10mL)을 첨가하고, 다음 Int 378-4(0.72g, 2mmol), TFA(1mL)을 첨가하고, 그다음 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조하고, 포화중탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 Int 378-5(0.44g, 1.8mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 243 (M+H+).
중간체 1,1-디플루오로-6-(((2S)-5-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-6-아자-스피로[2.5]옥탄(Int 378-6)의 합성
Figure pct00402
반응 플라스크에 메탄올(10mL)을 첨가하고, 다음 Int 378-5(0.44g, 1.8mmol)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.38g, 10mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 378-6(0.44g, 1.75mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 245 (M+H+).
화합물 1-((1R)-3'-(2-((2S)-2-((1,1-디플루오로-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(378)의 합성
Figure pct00403
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 378-6(24mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 378(28mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 560(M+H+).
실시예 379 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-((1,1-디플루오로-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(379)의 합성
Figure pct00404
중간체 1,1-디플루오로-6-(((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-6-아자-스피로[2.5]옥탄(Int 379-1)의 합성
Figure pct00405
반응 플라스크에 DCM(10mL)을 첨가하고, 다음 Int 378-5(0.44g, 1.8mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 얼음조에서 냉각하고, DIBAL-H(10mL, 1M in DCM)을 나눠서 첨가하고, 그다음 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 차가운 0.5 N수산화나트륨 수용액에 넣고, 30mL(10mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후 Int 379-1(0.44g, 1.75mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다. 질량 스펙트럼: 245 (M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-((1,1-디플루오로-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(379)의 합성
Figure pct00406
Int 1-15(33mg, 0.1mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 HATU(38mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 다음 Int 379-1(24mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 백색과 유사한 고체 생성물 379(28mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 560(M+H+).
실시예 380 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(380)의 합성
Figure pct00407
Figure pct00408
중간체 (4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산(Int 74-1)의 합성
Figure pct00409
250mL의 반응 플라스크에 플루오로 벤전(10g, 0.1 mol), 석신산무수물(9.4g 0.09mmol) 및 디클로로메탄(100mL)을 첨가한다. 얼음조에서 반응 플라스크에 삼염화알루미늄(13.9g, 0.1 mol)을 나눠서 첨가하고, 밤새 반응시킨다, 반응액을 2N 염산 수용액에 넣고, 액체를 분리하고, 유기층 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 Int 74-1(10g)을 얻었고, 수율은 57%이다. 질량 스펙트럼: 197.1(M+H+).
중간체 (3R,7aR)-7a-(4-플루오로페닐)-3-페닐테트라하이드로피롤리딘[2,1-b]옥사졸-5(6H)-온(Int 74-2)의 합성
Figure pct00410
중간체 Int 73-1(6.1g, 31mmol) 및 (R)-2-아미노-1-페닐에탄-1-올(4.3g, 31mmol)를 50mL의 톨루엔에 첨가하고, 물 분리기로 물을 분리하고, 148도에서 20시간 동안 반응시킨다. 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 6g의 백색 고체 Int 74-2를 얻었고, 수율은 66%이다. 질량 스펙트럼: 298(M+H+).
중간체(S)-5-(4-플루오로페닐)-1-((R)-2-히드록실-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온(Int 74-3)의 합성
Figure pct00411
중간체 Int 74-2(6g, 20mmol) 및 트리에틸실리콘(7.5g, 65mmol)을 100mL의 디클로로메탄에 첨가하고, -78℃에서, 사염화티타늄 용액(20mL, 1M in hexane)을 적가하고, 적가 완료 후, 서서히 실온으로 되돌리고, 4시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 조물질은 다음 반응에서 직접 사용한다.
중간체 (S)-5-(4-플루오로페닐)-1-((R)-2-클로로-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온(Int 74-4)의 합성
Figure pct00412
250mL의 반응 플라스크에 Int 74-3 (10g, 33mmol) 및 테트라히드로푸란(100mL)을 첨가하고, 얼음조에서 디클로로설폭사이드(8g, 67mmol)를 서서히 첨가하고, 반응은 실온으로 서서히 승온시키고, 실온에서 다시 2시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 74-4(13g)을 얻었고, 수율은 122%이다. 질량 스펙트럼: 318.1(M+H+).
중간체 ((S)-5-(4-플루오로페닐)-1-(1-페닐기비닐기)피롤리딘-2-온(Int 74-5)의 합성
Figure pct00413
250mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-4 (13g, 41mmol) 및 tert-부탄올(130mL)을 첨가하고, 다음 나트륨tert-부톡사이드(7.9g, 82mmol)를 첨가하고, 반응은 40℃로 가열하고, 2~3시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 회전에 의해 용매를 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 74-5(11g)을 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 282.1(M+H+).
중간체(R)-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온(Int 74-6)의 합성
Figure pct00414
250mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-5 (11g, 39mmol), 2N 염산 수용액(50mL) 및 테트라히드로푸란(60mL)을 첨가하고, 반응은 80 ℃로 가열하고 2~3시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 포화 중탄산나트륨수용액으로 pH를 7로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mL×3), 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거한후, 수득한 고체는 에틸아세테이트(20mL)로 1시간 동안 슬러리화하고, 여과하여 화합물 Int 74-6(5g)을 얻었고, 수율은 74%이다. 질량 스펙트럼: 180.1(M+H+).
중간체 tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(Int 74-7)의 합성
Figure pct00415
100mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-6 (5g, 28mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(7.4g, 34mmol) 및 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 마지막으로 4-디메틸아미노피리딘(3.4g, 28mmol)를 나눠서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 반응 완료 후, 0.5N의 염산 수용액(20mL)을 첨가하고, 액체를 분리하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거한 후, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 74-7(7.5g)을 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 280.1(M+H+).
중간체 tert-부틸 ((S)-4-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸기카바메이트(Int 380-1)의 합성
Figure pct00416
50mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 74-7(500mg, 1.8mmol) 및 테트라히드로푸란(5mL)을 첨가하고, 얼음조에서 시클로프로필마그네슘브로마이드(1.8mL, 1M in THF)를 첨가하고, 약 2~3시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mL×3), 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int 380-1(310mg)을 얻었고, 수율은 54%이다. 질량 스펙트럼: 322.1(M+H+).
중간체 (S)-5-시클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤(Int 380-2)의 합성
Figure pct00417
25mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 380-1 (310mg, 1mmol) 및 디클로로메탄(3mL)를 첨가하고, 다음 트리플루오로아세트산(0.3mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 반응 완료 후, 진공 회전에 의해 용매를 제거하고, 중탄산나트륨수용액을 첨가하여 pH~7로 조절하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 380-2(125mg)을 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 204.1(M+H+).
중간체 (2R,5S)-2-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘(Int 380-3)의 합성
Figure pct00418
25mL의 반응 플라스크에 조물질 Int 380-2(125mg, 0.68mmol) 및 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 얼음조에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드(2.7mL, 1M in hexane)를 적가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 반응 완료 후, 15%의 수산화나트륨 수용액(0.2mL)을 첨가하고, 물(0.2mL)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 회전에 의해 용매를 제거하여 조물질 화합물 Int 380-3(103mg)을 얻었고, 수율은 82%이다. 질량 스펙트럼: 206.1(M+H+).
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(380)의 합성
Figure pct00419
25mL의 반응 플라스크에 화합물 Int 1-15(33mg, 0.1mmol), Int 380-3(31mg, 0.15mmol), DIEA(39mg, 0.3mmol) 및 DMF(1mL)를 첨가하고, 교반하면서 HATU(57mg, 0.15mmol)을 첨가하고. 상온에서 밤새 교반하고, 반응 완료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 380(26mg)을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 521.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.58-7.11 (m, 7H), 6.14-6.03 (m, 1H), 5.11 (dt, J = 53.2, 7.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 99.5, 16.9 Hz, 1H), 4.39-3.75 (m, 2H), 3.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.47-2.03 (m, 2H), 1.85 (ddd, J = 53.6, 33.0, 9.3 Hz, 3H), 1.19-1.03 (m, 1H), 0.80-0.44 (m, 3H).
실시예 381 화합물 1-((S)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(381)의 합성
Figure pct00420
Figure pct00421
중간체 5-브로모-4-플루오로-1-((트리메틸실릴)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르보니트릴(Int 381-1)의 합성
Figure pct00422
100mL의 반응 플라스크에 삼염화알루미늄(1.26g, 9.4mmol), 5-브로모-4-플루오로인데논(10.7g, 47mmol), 건조 디클로로메탄(100mL)을 첨가하고, 얼음조에서 트리메틸실릴 시아나이드(9.4g, 94mmol)를 서서히 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산 칼륨 수용액(200mL)에 넣고, 디클로로메탄으로로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 후 백색 중간체 Int 381-1(10g)을 얻었고, 수율은 65%이다. 질량 스펙트럼: 328, 330(M+H+).
중간체 5-브로모-4-플루오로-1-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-메틸이미딕산 에틸에스테르(methylimidic acid ethyl ester)(Int 381-2)의 합성
Figure pct00423
중간체 Int 381-1(10g, 32mmol)를 건조 에탄올(60mL)에 용해시키고, 건조한 HCl가스를 유입시키고, 밤새 교반한다. TLC로 검출하고, 농축하여 담황색 고체 조물질 Int 381-2(9.5g)을 얻었고, 다음 반응에서 직접 사용한다.
중간체 5-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 381-3)의 합성
Figure pct00424
9.5g의 중간체 Int 381-2를 건조 THF(120mL)에 현탁시키고, 얼음조에서 트리에틸아민(20mL, 5 e.q.)을 첨가하고, 트리포스겐(3.8g, 0.4 e.q.)을 나눠서 첨가한다. 첨가 완료 후 2시간 동안 교반하고, 얼음조에서, HCl(2N)을 서서히 첨가하여 pH<5로 조절하고, 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. EA/PE를 재결정하고, 교반하고, 여과하여 백색 중간체 Int 381-3(5g)를 얻었고, 두 단계의 수율은 53%이다. 질량 스펙트럼: 300, 302(M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-브로모-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 381-4)의 합성
Figure pct00425
Int 381-3(10g, 34mmol), tert-부틸브로모아세테이트(7.5g, 38.4mmol) 및 탄산 칼륨(7.3g, 52.9mmol)을 DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물(200mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여, 백색 고체 Int 381-4(12g)을 얻었고, 수율은 84%이다. 질량 스펙트럼: 414, 416(M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-((디페닐메틸렌기)아미노기)-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 381-5)의 합성
Figure pct00426
중간체 Int 381-4(12g, 28mmol), 벤조페논이민(7g, 38mmol), 팔라듐아세테이트(260mg, 1.16mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(1.61g, 2.58mmol) 및 탄산 세슘(13.2g, 40mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 질소로 치환하고, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 회색 고체 Int 381-5(12g)를 얻었고, 수율은 82.1%이다. 질량 스펙트럼: 515(M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-아미노-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 381-6)의 합성
Figure pct00427
Int 381-5(12g, 24mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 실온에서 염산(2N, 10mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 381-6(6.8g)를 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 307(M-43).
중간체 tert-부틸 2-(5-(3-메틸우레이도)-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[tert-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 381-7)의 합성
Figure pct00428
트리포스겐(3.5g, 12mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 놓고, 얼음조에서, Int 381-6(6.8g, 20mmol) 및 트리에틸아민(20g, 200mmol) 및 디클로로메탄(25mL)의 혼합물을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 메틸아민염산염(7g, 104mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 물(100mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 381-7(5.1g)를 얻었고, 수율은 61%이다. 질량 스펙트럼: 425(M+18).
중간체 tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트 (Int 381-8) 및 tert-부틸 (R)-2-(4-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 383-1)의 합성
Figure pct00429
키랄 분리 조건: 기기: SFC-80 (Thar, Waters); 키랄 분리 컬럼: CHIRALCEL OD (4.6x100mm 3μm); 컬럼 온도: 35℃; 유동상: A=CO2, B= MEOH; 피크 시간: t1=1.61min, t2=1.98min.
Int 381-7 (5g) 키랄 분리 후, Int 381-8 (t1, 2.3g), e.e =99%, Int 383-1 (t2, 2.3g), e.e =99%을 얻었다.
중간체 (S)-2-(4-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 381-9)의 합성
Figure pct00430
중간체 Int 381-8(2.3g, 5mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체 Int 381-9(1.6g)을 얻었고, 수율은 91%이다. 질량 스펙트럼: 350(M-H-). [α]20 D = - 54.5° (c 1.0, MeOH)
화합물 1-((S)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(381)의 합성
Figure pct00431
Int 381-9(33mg, 0.1mmol), Int 201-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 381(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 531(M+H+).
실시예 382 화합물 1-((S)-4-플루오로-3'-(2-((2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(382)의 합성
Figure pct00432
Int 381-9(33mg, 0.1mmol), 중간체 Int 205-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 382(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.91 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 33.7, 8.6 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 35.7 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 69.8, 34.9 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 148.8, 16.4 Hz, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.93-2.75 (m, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.32-1.89 (m, 3H), 1.73 (d, J = 65.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H).
실시예 383 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(383)의 합성
Figure pct00433
중간체 (R)-2-(4-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 383-2)의 합성
Figure pct00434
Int 383-1(2.3g, 5mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체 Int 383-2(1.6g)를 얻었고, 수율은 91%이다. 질량 스펙트럼: 350(M-H-). [α]20 D = + 53.8° (c 1.0, MeOH)
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(383)의 합성
Figure pct00435
Int 383-1(33mg, 0.1mmol), Int 201-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 381(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 531(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23 (ddd, J = 29.6, 16.1, 9.6 Hz, 3H), 6.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38-4.97 (m, 1H), 4.54-4.30 (m, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.44 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.29 (dd, J = 40.9, 5.9 Hz, 2H).
실시예 384 화합물 1-((R)-4-플루오로-3'-(2-((2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(384)의 합성
Figure pct00436
Int 383-2(33mg, 0.1mmol), 중간체 Int 205-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 382(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.86 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 47.6, 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 4.96 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 4.59-3.73 (m, 4H), 3.18 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 21.2,13.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 80.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H).
실시예 385 화합물 1-((S)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(385)의 합성
Figure pct00437
Figure pct00438
중간체 5-브로모-7-플루오로-1-((트리메틸실릴)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르보니트릴(Int 385-1)의 합성:
Figure pct00439
100mL의 반응 플라스크에 삼염화알루미늄(1.17g, 8.8mmol), 5-브로모-7-플루오로인데논(10g, 44mmol), 건조 디클로로메탄(100mL)을 첨가하고, 얼음조에서 트리메틸실릴 시아나이드(8.7g, 88mmol)를 서서히 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산칼륨 수용액(200mL)에 넣고, 디클로로메탄으로로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 후 백색 중간체 Int 385-1(9g)를 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 328, 330(M+H+).
중간체 5-브로모-7-플루오로-1-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-메틸이미딕산 에틸에스테르염산염(Int 385-2)의 합성:
Figure pct00440
중간체 Int 385-1(9g, 27mmol)를 건조 에탄올(60mL)에 용해시키고, 건조한 HCl가스를 유입시키고, 밤새 교반한다. TLC로 검출하고, 농축하여 담황색 고체 조물질 Int 385-1(8.5g)을 얻었고, 다음 반응에서 직접 사용한다.
중간체 5-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-2’,4’-디온(Int 385-3)의 합성:
Figure pct00441
중간체 Int 385-2(8.5g, 25mmol)를 건조 THF(120mL)에 현탁시키고, 얼음조에서 트리에틸아민(17.7g, 175mmol)를 첨가하고, 트리포스겐(3g, 10mmol)을 나눠서 첨가한다. 첨가 완료 후 2시간 동안 교반하고, 얼음조에서, 염산용액(2N)으로 pH<5로 조절하고, 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. EA 및 PE로 재결정하고, 여과하여 백색 중간체 Int 385-3(4g)를 얻었고, 두 단계의 수율은 50%이다. 질량 스펙트럼: 300, 302(M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-브로모-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 385-4)의 합성
Figure pct00442
중간체 Int 385-3(4g, 13mmol), tert-부틸브로모아세테이트(2.6g, 13mmol) 및 탄산 칼륨(2.8g, 20mmol)을 DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물(200mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 백색 고체 Int 385-4(4.7g)을 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 스펙트럼: 414, 416(M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-((디페닐메틸렌기)아미노기)-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 385-5)의 합성
Figure pct00443
중간체 Int 385-4(4.7g, 11mmol), 벤조페논이민(2.67g, 15mmol), 팔라듐아세테이트(250mg, 1.10mmol), 1,1-바이나프탈렌-2,2-비스디페닐 포스핀(685mg, 1.1mmol) 및 탄산 세슘(5.54g, 17mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 질소로 치환하고, 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 회색 고체 Int 385-5(4.3g)를 얻었고, 수율은 76%이다. 질량 스펙트럼: 515(M+H+).
중간체 tert-부틸 2-(5-아미노-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 385-6)의 합성
Figure pct00444
중간체 Int 385-5(4.3g, 8.4mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 실온에서 염산(10mL, 2N)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 385-6(2.8g)를 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 307(M-43).
중간체 tert-부틸 2-(5-(3-메틸우레이도)-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[tert-인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 385-7)의 합성
Figure pct00445
트리포스겐(1.2g, 4mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 놓고, 얼음조에서, 중간체 Int 385-6(2.8g, 8mmol) 및 트리에틸아민(6.5g, 64mmol) 및 디클로로메탄(25mL)의 혼합물을 반응 플라스크에 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 1시간 동안 교반하고, 메틸아민염산염(1.6g, 24mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 물(100mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체 Int 385-7(2.5g)을 얻었고, 수율은 77%이다. 질량 스펙트럼: 408(M+H+).
중간체 tert-부틸 (S)-2-(7-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 385-8) 및 tert-부틸 (R)-2-(7-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트(Int 387-1)의 합성:
Figure pct00446
키랄 분리 조건: 기기: SFC-80 (Thar, Waters); 키랄 분리 컬럼: CHIRALCEL OD (4.6x100mm 3μm); 컬럼 온도: 35℃; 유동상: A=CO2, B= MEOH; 피크 시간: t1=1.61min, t2=1.98min.
Int 385-7(5g) 키랄 분리 후, Int 385-8(t1, 1.2g), e.e =99%, Int 387-1(t2, 1.2g), e.e =99%을 얻었다.
중간체 (S)-2-(7-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 385-9)의 합성:
Figure pct00447
중간체 Int 385-8(1.2g, 3mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체 Int 385-9(0.9g)을 얻었고, 수율은 86%이다. 질량 스펙트럼: 350(M-H-). [α]20 D = - 68° (c 1.0, MeOH)
화합물 1-((S)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(385)의 합성
Figure pct00448
중간체 Int 385-9(33mg, 0.1mmol), Int 201-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 385(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 531(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.42-7.12 (m, 4H), 6.22-6.16 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 5H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 3H).
실시예 386 화합물 1-((S)-7-플루오로-3'-(2-((2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(386)의 합성
Figure pct00449
중간체 Int 385-9(33mg, 0.1mmol), Int 205-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 386(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.18-3.54 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.36 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 387 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(387)의 합성
Figure pct00450
중간체 (R)-2-(7-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 387-2)의 합성
Figure pct00451
중간체 Int 387-1(1.2g, 3mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 옅은 황색 고체 Int 387-2(0.9g)를 얻었고, 수율은 86%이다. [α]20 D = + 67° (c 1.0, MeOH)
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(387)의 합성
Figure pct00452
중간체 Int 387-2(33mg, 0.1mmol), Int 201-3(20mg, 0.11mmol), HATU (50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 387(35mg)를 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 531(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 18.9, 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.74-4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 4H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 3H).
실시예 388 화합물 1-(R)-7-플루오로-3'-(2-((2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(388)의 합성:
Figure pct00453
Int 387-2(33mg, 0.1mmol), Int 205-3(20mg, 0.11mmol), HATU (50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 담황색 고체 387(35mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.27-4.85 (m, 1H), 4.76-4.37 (m, 2H), 4.20-3.57 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.39-1.31 (m, 3H).
실시예 389 화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(389)의 합성
Figure pct00454
Figure pct00455
3-(4-플루오로-3-니트로페닐)아크릴산(Int 389-1)의 합성:
Figure pct00456
반응 플라스크에 4-플루오로-3-니트로벤즈알데하이드(nitrobenzaldehyde) (50g, 295.7mmol), 말론산(30.75g, 295.7mmol), 빙초산(200mL)을 첨가하고, 아세트산나트륨(7.27g, 88.7mmol)을 첨가하고, 100℃로 가열하고 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 염산용액(800mL, 0.1 N)에 넣고, 여과하고, 필터 케이크를 먼저 물(100mL)로 세척한 다음, MTBE(50mL)로 세척하고, 마지막으로 에탄올(20mL)로 세척하고, 드레인하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 Int 389-1(40g)를 얻었고, 수율은 63%이다. 질량 스펙트럼: 210(M-H-).
3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로피온산(Int 389-2)의 합성
Figure pct00457
중간체 Int 389-1(40g, 189.4mmol)를 에탄올(600mL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(2g)을 첨가하고, 수소로 3회 치환하고, 18시간 동안 반응시킨다. 여과하고, 여액 농축한 후 중간체 Int 389-2(33g)을 얻었고, 수율은 95%이다. 질량 스펙트럼: 184(M+H+).
3-(3-아세트아미드-4-플루오로페닐)프로피온산(Int 389-3)의 합성
Figure pct00458
중간체 Int 389-2(18.3g, 100mmol)를 DCM(200mL)에 용해시키고, 아세트산무수물(10.2g, 100mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 물(50mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 디클로로메탄을 농축한 다음, 물(100mL)을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 드레인하고, 회전 건조 후 중간체 Int 389-3(20.2g)을 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 226(M+H+).
N-(6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드(Int 389-4)의 합성:
Figure pct00459
중간체 Int 389-3(22.5g, 100mmol)을 DCM(200mL)에 용해시키고, 설폭사이드클로라이드(24g, 200mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 회전 건조시키고, 수득한 잔류물을 DCM(200mL)에 용해시키고, 무수 염화알루미늄(26.6g, 200mmol)을 첨가하고, 40℃로 가열하고 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 빙수(400mL)에 넣고, 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후, 재결정하여 중간체 Int 389-4(14.5g)를 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 208(M+H+).
N-(-플루오로-6-플루오로-1-((트리메틸실릴)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드(Int 389-5)의 합성
Figure pct00460
중간체 Int 389-4 (2.07g, 10mmol)를 DCM(20mL)에 용해시키고, NMO(468mg, 4mmol)을 첨가하고, 마지막으로 TMSCN(2g, 20mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. DCM를 회전시키켜고, 컬럼크로마토그래피로 중간체 Int 389-5(2.14g)을 얻었고, 수율은 70%이다. 질량 스펙트럼: 324(M+18).
5-아세트아미드-6-플루오로-1-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-메틸이미딕산 에틸에스테르(Int 389-6)의 합성:
Figure pct00461
중간체 Int 389-5(3.06g, 10mmol)를 에탄올(40mL)에 용해시키고, 계속하여 건조한 HCl가스를 유입시키고, 밤새 교반한다. TLC로 검출하고, 농축하여 중간체 Int 389-6 조물질(3g)을 얻었고, 다음 반응에서 바로 사용한다.
N-(6-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)아세트아미드(Int 389-7)의 합성
Figure pct00462
중간체 Int 389-6(3.16g, 10mmol)를 THF(30mL)에 현탁시키고, 얼음조에서 DIEA(20mL; 50mmol)를 첨가하고, 트리포스겐(1.5g, 5mmol)을 나눠서 첨가한다. 첨가 완료 후 2시간 동안 교반하고, 얼음조에서, HCl(2N)를 서서히 첨가하여, pH<5로 조절하고, 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 에틸아세테이트 석유 에테르로 재결정하여 백색 중간체 Int 389-7(1.75g)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 279(M+H+).
tert-부틸 2-(5-아세트아미드-6-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세테이트 (Int 389-8)의 합성
Figure pct00463
Int 389-7(2.78g, 10mmol), tert-부틸브로모아세테이트(1.95g, 10mmol) 및 탄산 칼륨(2.76g, 20mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(30mL)에 넣고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 중간체 Int 389-8(3.2g)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 410(M+18).
2-(5-아미노-6-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산메틸에스테르(Int 389-9)의 합성
Figure pct00464
Int 389-8(3.92g, 10mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 진한 염산(20mL)을 첨가하고, 65℃로 가열하여 18시간 동안 반응시킨다. 용매를 회전 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 중간체 Int 389-9(2.46g)을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 265(M-43).
(R)-2-(6-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산메틸에스테르(Int 389-10) 및 (S)-2-(6-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산메틸에스테르(Int 389-11)의 합성
Figure pct00465
중간체 Int 389-9(12.3g, 40mmol)를 DCM(150mL)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각하고, 트리포스겐(7.1g, 24mmol)을 첨가하고, 10분 동안 반응시키고, DIEA(36.1g, 280mmol)을 첨가하고, 마지막으로 메틸아민염산염(4.1g, 60mmol)을 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다. 물(100mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 디클로로메탄으로로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피 후 황색 고체(10.2g)를 얻었고, 수율은 70%이다. 5g을 취하여 키랄 분리 후, Int 389-10(t2,2.3g), e.e =99%, 질량 스펙트럼: 366(M+H+), 및 Int 389-11(t1, 2.3g), e.e =99%, 질량 스펙트럼: 366(M+H+)을 얻었다.
키랄 분리 조건: 기기: SFC-80 (Thar, Waters); 키랄 분리 컬럼: CHIRALCEL OD (4.6x100mm 3μm); 컬럼 온도: 35℃; 유동상: A=CO2, B= MEOH; 피크 시간: t1=1.848min, t2=2.228min.
(R)-2-(6-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]3'-일)아세트산(Int 389-12)의 합성:
Figure pct00466
Int 389-10(3.65g, 10mmol)을 진한 염산(30mL)에 용해시키고, 65℃로 가열하고 3시간 동안 반응시키고, 농축하여 건조하여 고체 Int 389-12(3.4g)를 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 352(M+H+). [α]20 D = + 39.3° (c 1.0, MeOH)
화합물 1-((R)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(389)의 합성
Figure pct00467
Int 389-12(35mg, 0.1mmol), Int 201-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 물에 넣고, 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 후 백색 고체 389(40mg)를 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 531(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 1H), 7.28-6.82 (m, 5H), 4.98 (m, 1H), 4.49-3.67 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.48 (m, 3H).
실시예 390 화합물 1-((R)-6-플루오로-3'-(2-((2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(390)의 합성
Figure pct00468
Int 389-12(35mg, 0.1mmol), Int 205-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 물에 넣고, 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 후 백색 고체 390(40mg)를 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86-6.74 (m, 1H), 5.02-4.85 (m, 1H), 4.50-3.74 (m, 3H), 3.21-2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.59-2.32 (m, 2H), 2.28-1.65 (m, 4H), 1.49 (m, 3H).
실시예 391 화합물
Figure pct00469
중간체 (S)-2-(6-플루오로-5-(3-메틸우레이도)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-3'-일)아세트산(Int 389-13)의 합성
Figure pct00470
Int 389-11(3.65g, 10mmol)을 진한 염산(30mL)에 용해시키고, 65℃로 가열하고 3시간 동안 반응시키고, 농축하고 건조하여 고체 Int 389-12(3.4g)를 얻었고, 수율은 96%이다. 질량 스펙트럼: 352(M+H+). [α]20 D = - 34.9° (c 1.0, MeOH)
화합물 1-((S)-3'-(2-((2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-플루오로-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(391)의 합성.
Figure pct00471
Int 389-13(35mg, 0.1mmol), Int 201-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 물에 넣고, 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 후 백색 고체 391(40mg)를 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 531(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 1H), 7.28-6.82 (m, 5H), 4.98 (m, 1H), 4.49-3.67 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.48 (m, 3H).
실시예 392 화합물 1-((S)-6-플루오로-3'-(2-((2S,5S)-2-메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2’,4’-디옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,5'-옥사졸리딘]-5-일)-3-메틸우레아(392)의 합성:
Figure pct00472
Int 389-13(35mg, 0.1mmol), Int 205-3(20mg, 0.11mmol), HATU(50mg, 0.13mmol) 및 DIEA(20mg, 0.15mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 물에 넣고, 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그래피 후 백색 고체 392(40mg)를 얻었고, 수율은 80%이다. 질량 스펙트럼: 549(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86-6.74 (m, 1H), 5.02-4.85 (m, 1H), 4.50-3.74 (m, 3H), 3.21-2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.59-2.32 (m, 2H), 2.28-1.65 (m, 4H), 1.49 (m, 3H).
이하, 실험 예를 통해 본 발명의 유익한 효과를 증명한다.
실험예 1: 히스톤 아세틸라제 P300에 대한 화합물의 억제 활성 검출
1. 실험 방법
방사성 동위 원소 FlashPlate기술을 사용하여, 본 발명의 화합물의 히스톤 아세틸라제 P300(BPS에서 구입)에 대한 50% 억제 농도(IC50)를 검출한다. 측정 대상 화합물을 10개의 농도 구배 지점으로 각각 희석하여 검출(단일 웰)하고, 종래의 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 화합물(C646)(CAS: 328968-36-1, Calbiochem회사에서 구입)을 양성 대조군으로 사용한다. 히스톤 아세틸라제 P300의 촉매 작용하에, 동위 원소 표기된 [3H]-Ac-CoA 상의 [3H]-Ac그룹을 비오틴화된 히스톤 펩티드기질(GL Biochem Ltd에서 구입)로 전이하고, 비오틴화된 히스톤 펩티드기질은 FlashPlate플레이트 상의 스트렙트아비딘과 결합됨으로써, 동위 원소와 FlashPlate플레이트 사이의 거리가 충분히 가까워지고, 동위 원소 복사 에너지는 FlashPlate플레이트에 코팅된 섬광 용액을 광자로 변환하여 검출되도록 한다. 구체적인 단계는 다음과 같다:
(1)용액 제조
①반응 완충액 및 반응 정지액의 제조
1배의 반응 완충액: 50 mM Tris-HCl, pH 7.5; 0.01% Tween-20
반응 정지액: 750 uM의 Ac-CoA용액
②화합물의 제조
각 측정 대상 화합물은 각각 100%의 DMSO로 10mM으로 용해시킨다. 화합물을 Echo384웰 플레이트에서 필요한 농도로 희석한다. Echo550 기기로 상기 희석된 Echo384웰 플레이트 중 에서 384웰 반응 플레이트로 200nl의 화합물을 옮기고, 화합물C646을 양성 대조군으로 사용한다. 음성 대조는 200nl의 100% DMSO로 옮긴다.
③2배 효소액의 제조
p300를 1배 반응 완충액에 첨가하여, 2배 효소액을 형성한다(효소 농도는 0.2nM이다).
④2배의 기질 용액의 제조
펩티드 기질 및 [3H]-Ac-CoA을 1배 반응 완충액에 첨가하여, 2배 기질 용액을 형성한다(기질 최종 농도는 각각 600nM 및 250nM).
(2)실험 단계
①384웰 플레이트에 효소액을 첨가
384웰 반응 플레이트에 10μl의 2배 효소액을 첨가한다. 무 효소 활성 대조군 웰에 대해, 10μl의 1배 반응 완충액으로 효소액을 대체한다. 1000rpm에서 1분 동안 원심 분리하고, 실온에서 15분 동안 배양한다.
②384웰 플레이트에 기질 용액을 첨가하여 효소학 반응을 시작
384웰 반응 플레이트의 웰 당 10μl의 2배 기질용액을 첨가한다. 1000rpm에서 1분 동안 원심 분리한다. 25℃에서 60분 동안 반응시킨다.
③효소학 반응 종료
384웰 반응 플레이트 웰 당 10μl의 반응 정지액을 첨가하고 반응을 종료한다. 실험 플레이트에서 웰 당 25uL를 취하여 Flashplate로 옮기고, 실온에서 1시간 동안 방치한다. 다음 0.1%의 Tween-20용액으로 Flashpate플레이트를 3회 세척한다.
④MicroBeta 2를 사용하여 데이터 읽기
⑤억제율 계산
Microbeta 2에서 데이터를 복사한다. 억제율(%)=(최대 값-샘플 값)/(최대 값-최소 값)×100%) 공식에 따라, 억제율을 계산한다. 여기서 최대 값은 DMSO대조군의 전환율이고, 최소 값은 무 효소 활성 대조군의 전환율이다.
GraphPad Prism5에 데이터를 도입하고, 공식 "log(inhibitor) vs. response -- Variable slope"를 사용하여 커브 피팅을 진행하여 50%의 억제 농도(IC50)를 얻었다.
2. 실험 결과
표 1. 각 화합물의 P300에 대한 IC50
Figure pct00473
알 수 있듯이, 본 발명에 의해 제조된 화합물은 히스톤 아세틸라제 p300를 효과적으로 억제할 수 있고, 본 발명의 화합물의 p300에 대한 IC50은 기본적으로 0.01uM이하이고, 양성 대조 화합물C646(0.96 uM)보다 훨씬 낮다. 따라서, 본 발명의 화합물은 히스톤 아세틸라제 P300의 억제제를 제조하는데 사용될 수 있고, 억제 효과는 기존의 히스톤 아세틸라제 p300 억제제 화합물C646보다 현저히 우수하다.
실험예 2: 본 발명의 화합물의 CWR22RV1 세포 증식 억제 효과의 생물학적 측정
1. 실험 단계:
①CWR22RV1 세포는 세포 배양 배지로 계대 배양하고, 성장 상태가 좋은 세포를 취하여 96웰 플레이트에 접종하고, 웰 당 80μL이고, 웰 당 세포 수는 1500이고, 37℃에서, 5%의 CO2 세포 인큐베이터에서 밤새 배양한다.
②디메틸설폭사이드(DMSO)로 약물을 30mM의 저장액으로 제조한다. 사용 직전에 DMSO로 3배 희석한 다음, 3배 구배로 희석하여 9개 농도 구배를 얻었고, 다음 배양액으로 각 농도의 화합물을 200배 희석하고(이로써 배양 체계의 DMSO농도를 0.1%로 보장함), 각 농도에 대해 2개 웰을 반복한다. 20μL의 희석된 화합물을 세포 배양 웰에 넣고(농도는 10μM, 3.3μM, 1.1μM…임), 부드럽게 흔들어 균일하게 혼합한다. 또한 세포만 추가한 3개의 음성 대조군 웰 및 배양액만 추가한 3개의 공백 대조군 웰을 설치한다(6개 웰에 각각 20μL의 배양액을 첨가하고 200배의 DMSO로 희석함).
2. 결과 검출:
(1)6일 배양한 후, 웰 당 10μL의 CCK-8을 넣고, 37℃에서, 5%의 CO2 세포 인큐베이터에서 계속하여 2.5시간 동안 배양한다.
(2)다기능 마이크로 플레이트 판독기로 450nm부분에서 흡광도(OD값)를 측정한다.
(3)소프트웨어 GraphPad Prism6의 Dose-response-inhibition방정식에 의해 데이터를 분석하여 IC50값을 얻었다.
CWR22RV1 세포 활성 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50(nM) 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
A는 IC50이 500nM보다 작거나 같음을 의미하고, B는 IC50는 500nM보다 크고 2000nM보다 작거나 같음을 의미하고, C는 IC50이 2000nM보다 크다는 것을 의미한다.
표 2: 각 화합물의 CWR22RV1 세포에 대한 IC50
Figure pct00474
알 수 있듯이, 본 발명에 의해 제조된 화합물은 인간 전립선 암 세포CWR22RV1에 대해 현저한 억제 효과가 있고, 특히 화합물14, 15, 18, 21, 43, 201, 205, 209, 212, 213, 217, 308, 348, 351, 353, 357, 359, 362, 380, 389, 390은, CWR22RV1 세포의 IC50은 500nM이하이다.
실험예 3: 본 발명의 화합물의 기타 암 세포 증식 억제 효과에 대한 생물학 측정
1. 실험 방법
실험 예 2와 동일한 방법을 사용하여, CWR22RV1 세포를 표 3의 암 세포로 대체하고, 이러한 종양 세포 활성 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 (nM)을 테스트하여 계산하였고, 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
2. 실험 결과
A는 IC50이 500 nM보다 작거나 같음을 의미하고; B는 IC50는 500nM보다 크고 2000nM보다 작거나 같음을 의미한다.
표 3: 각 종양 세포에 대한 각 화합물의 IC50
Figure pct00475
알 수 있듯이, 본 발명에 의해 제조된 화합물은 기타 전립선 암 세포, 백혈병 세포, 림프종 세포, 유방암 세포, 다발성 골수암 세포의 증식에 대해 모두 효과적인 억제 효과가 있다. 본 발명의 화합물이 동시에 다양한 종양에 대한 억제 효과가 있음을 보여준다.
실험예 4: 본 발명의 화합물과 CDK4/6 억제제 팔보시클립(palbociclib) 병용의 CWR22RV1 세포 증식에 대한 억제 효과의 생물학 측정
1.실험 단계:
본 발명의 화합물, 팔보시클립(palbociclib) 및 본 발명의 화합물과 팔보시클립(palbociclib) 병용의 CWR22RV1 세포 증식에 대한 억제의 IC50(nM)를 테스트하여 계산하였고, 구체적으로 다음과 같다:
1) CWR22RV1 세포를 세포 배양액으로 계대 배양하고, 성장 상태가 좋은 세포를 취하여 96웰 플레이트에 접종하고, 웰 당 60μL, 웰 당 세포수는 2000이고, 37℃에서, 5%의 CO2 세포 인큐베이터에서 밤새 배양한다.
2) 디메틸설폭사이드(DMSO)로 약물을 10mM의 저장액으로 제조한다. 사용 직전에 다시 DMSO로 3배 희석한 다음, 3배 구배로 희석하여 9개의 농도 구배를 얻었고, 다음 배양액으로 각 농도의 화합물을 200배 희석하고(이로써 배양 체계의 DMSO농도를 0.1%로 보장함), 각 농도에 대해 2개 웰을 반복한다. 20μL의 희석된 화합물을 세포 배양 웰에 넣고(최종 농도는 10μM, 3.3μM, 1.1μM…임); 팔보시클립(palbociclib)은 배양액으로 각각 500nM, 150nM, 50nM, 5nM을 희석하고, 20μL의 희석된 화합물을 대응하는 세포 배양 웰에 넣고(농도는 100nM, 30nM, 10nM, 1nM임), 부드럽게 흔들어 균일하게 혼합한다. 또한 추가한 3개의 음성 대조군 웰 및 배양액만 추가한 3개의 공백 대조군 웰을 설치한다(6개 웰에 각각 20μL의 배양액을 첨가하고 200배의 DMSO로 희석함).
2.결과 검출:
1)6일 배양한 후, 웰 당 10μL의 CCK-8을 넣고, 37℃에서, 5%의 CO2 세포인큐베이터에서 계속하여 2.5시간 동안 배양한다.
2)다기능 마이크로 플레이트 판독기로 450nm부분에서 흡광도(OD값)를 측정한다.
3)소프트웨어 GraphPad Prism6의 Dose-response-inhibition 방정식에 의해 데이터를 분석하여 IC50값을 얻었다.
본 발명의 화합물과 팔보시클립(palbociclib)의 병용이 CWR22RV1 세포 활성 억제에 대한 IC50(nM)이고, 결과는 표 4에 도시된 바와 같다.
표 4: 화합물과 팔보시클립의 병용이 CWR22RV1 세포의 활성에 대한 억제의 IC50 (nM)
Figure pct00476
알 수 있듯이, CDK4/6억제제 팔보시클립과 병용할 때, 본 발명의 화합물(205)이 CWR22RV1 세포에 대한 활성억제는 화합물(205)을 단독으로 사용하거나 또는 팔보시클립을 단독으로 사용할 때보다 훨씬 더 높다. 본 발명의 화합물과 팔보시클립의 병용은 전립선 암 억제에 있어 시너지 효과가 있음을 보여준다.
실험예 5: 본 발명의 화합물과 CDK4/6억제제 팔보시클립(palbociclib)을 병용할 때 MCF-7 세포 증식에 대한 억제 효과의 생물학 측정
1. 실험 방법
실험예 4와 동일한 방법으로, CWR22RV1 세포를 MCF-7 세포로 교체하고, 본 발명의 화합물, 팔보시클립, 및 본 발명의 화합물과 팔보시클립의 병용이 MCF-7 세포 증식에 대한 억제의 IC50(nM)를 테스트하여 계산하였고, 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다.
2. 실험 결과
표 5: 화합물과 팔보시클립 병용의 MCF-7 세포의 활성에 대한 억제의 IC50 (nM)
Figure pct00477
알 수 있듯이, 본 발명의 화합물(205)과 CDK4/6억제제 팔보시클립을 병용할 때, MCF-7 세포 억제에 대한 활성은 화합물(205)을 단독으로 사용하거나 팔보시클립을 단독으로 사용할 때보다 훨씬 더 높다. 본 발명의 화합물과 팔보시클립의 병용은 유방암 억제에 있어 시너지 효과가 있음을 보여준다.
결론적으로, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 히스톤 아세틸라제 p300를 효과적으로 억제할 수 있고, 전립선 암 세포, 백혈병 세포, 림프종 세포, 유방암 세포, 다발성 골수암 세포 등을 포함한 다양한 종양 세포의 증식 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 동시에, 본 발명의 화합물은 CDK4/6억제제와 병용 시, 전립선 암 세포, 유방암 세포를 포함한 종양 세포의 증식에 있어 시너지 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 히스톤 아세틸라제 억제제의 제조, 암, 대사 질환, 신경 질환 또는 염증 예방 및/또는 치료를 위한 약물 및 복합약의 제조에 매우 우수한 응용 가능성을 가지고 있다.

Claims (19)

  1. 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태에 있어서,
    Figure pct00478

    I
    여기서 A는 O, N, S로부터 선택되고, Ry는 없음(none), H, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되고,
    Rv, Rw, Rx는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 아미드기, 치환된 구아니딘기, 치환된 우레이도기, 아미노기, 치환된 아미노기, 알콕시기, 치환된 알콕시기로부터 선택되고,
    R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 H, 알킬기, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3, R4에서, R1 및 R2는 연결되어 고리를 형성하고, R2 및 R3는 연결되어 고리를 형성하고, 및/또는 R3 및 R4는 연결되어 고리를 형성하고,
    R5는 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 치환된 아미노기, 아미드기, 치환된 아미드기, 에스테르기, 카르보닐기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    Rv, Rw는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 치환된 알킬기로부터 선택되고, Rx는 치환된 아미드기, 치환된 구아니딘기, 치환된 헤테로사이클릭기, 치환된 우레이도기, 아미노기로부터 선택되고,
    R1은 H, F, CH3로부터 선택되고, R2는 H, F, CH3이거나, 또는 R1, R2는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고, R3은 H이거나, 또는 R2는 CH2, R3은 H이고 연결되어 3원 고리를 형성하고, R4은 H이고,
    R5는 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기 또는
    Figure pct00479
    이고,
    여기서, R6은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기이고, R7은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기 또는 치환된 방향족 헤테로사이클릭기이거나, 또는 R6, R7는 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하는,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물의 구조는 화학식(II)로 표시된 바와 같고,
    Figure pct00480

    II
    여기서, Rx은
    Figure pct00481
    , 아미노기,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    로부터 선택되고, Rb은 메틸기, 할로메틸기, -YRa로부터 선택되고, Ra는 메틸기 또는 시클로프로필기로부터 선택되고, Y는 NH 또는 O로부터 선택되고,
    Rv, Rw는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기로부터 선택되고,
    R1은 H, F, CH3로부터 선택되고, R2은 H, F, CH3이고, R3은 H이거나, 또는 R1, R2는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하거나, 또는 R2는 CH2, R3은 H이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
    A는 O 또는 S이고,
    R6은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기이고, R7은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기 또는 치환된 방향족 헤테로사이클릭기이고, R6, R7에서 상기 치환된 알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 치환된 헤테로사이클릭기, 치환된 아릴기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기 중의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐,
    Figure pct00484
    , 메틸기, 히드록실기에서 선택되고, Rh는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R6, R7는 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하는,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R6, R7는 연결되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리, 치환된 헤테로고리는 4~6원 고리인, 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R6, R7의 연결에 의해 형성된 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리는
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    , 치환 또는 비치환된 가교 고리, 치환 또는 비치환된 축합 고리, 치환 또는 비치환된 병합 고리이고, 여기서, X는 CH2, NH, O 또는 S, SO2이고, m, n, s는 각각 독립적으로 1-5의 정수로부터 선택되고, Rc, Rd, Re는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 카르복실기, 니트로기, 알킬기, 치환된 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 알키닐기,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    , 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 가교 고리, 축합 고리 또는 병합 고리로부터 선택되고, Rf, Rg는 할로겐이고,
    상기 가교 고리, 축합 고리 또는 병합 고리상의 치환기는 각각 독립적으로 Boc그룹, 플루오로C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 알카노일기, 바람직하게는 Boc기, 플루오로메틸기,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    , -COCH3로부터 선택되고,
    상기 Rc, Rd, Re상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화C1-6알콕시기, 히드록실기로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 R6, R7의 연결에 의해 형성된 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리는
    Figure pct00493
    또는
    Figure pct00494
    이고,
    여기서, X는 C, N, O 또는 S, SO2이고; R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되고,
    R0은 없음, H 또는 알콕시기이거나, 또는 R8, R9는 연결되어 축합 고리 또는 가교 고리를 형성하고, R10, R11, R12, R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 카르복실기, 니트로기, 알킬기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 연결되어 고리를 형성하고,
    상기 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화C1-6알콕시기, 히드록실기로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  7. 제6항에 있어서,
    X는 C 또는 O이고, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되고,
    R10, R11, R12, R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, 카르복실기, 알킬기, 알케닐기, 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴기, 치환된 아릴기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 알킬기인 경우 연결되어 고리를 형성하고,
    상기 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14상의 치환기는 제6항에 따른 바와 같은,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  8. 제7항에 있어서,
    R8와 N은 동일한 탄소 원자에 연결되고, 또한 페닐기 또는 치환된 페닐기로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬기, 치환된 알킬기로부터 선택되고,
    R10, R11는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 알킬기, C3-6사이클로알킬기, C2-6알케닐기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
    R12, R13는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 페닐기, 치환된 페닐기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 사이클로알킬기 및 치환된 사이클로알킬기로부터 선택되고, R14는 수소, 페닐기로부터 선택되고,
    상기 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14상의 치환기는 제7항에 따른 바와 같은,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  9. 제8항에 있어서,
    A는 O인, 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 구조는 화학식(III)으로 표시된 바와 같고,
    Figure pct00495

    III
    여기서, Ra는 메틸기 또는 시클로프로필기로부터 선택되고,
    Y는 NH 또는 O로부터 선택되고,
    Rv, Rw는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸기로부터 선택되고,
    R1은 H, F, CH3로부터 선택되고, R2는 H, F, CH3이고, R3은 H이거나, 또는 R1, R2는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하거나, 또는 R2는 CH2, R3은 H이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
    R10, R11는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, C2-6알케닐기로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬기상의 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-6알킬기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고, 바람직하게는, R10, R11는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 치환된 메틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 메톡시 치환된 메틸기, 히드록실기 치환된 메틸기로부터 선택되거나, 또는 R10, R11는 모두 CH2이고 연결되어 3원 고리를 형성하고,
    R12, R13는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 페닐기, 치환된 페닐기, 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬기는 5~6원 사이클로알킬기이고,
    상기 치환된 페닐기, 치환된 방향족 헤테로사이클릭기, 치환된 사이클로알킬기상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-3알킬기, 할로겐화C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐화C1-3알콕시기, 히드록실기로부터 선택되고,
    상기 동위 원소 대체 형태는 중수소화체인,
    화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태.
  11. 제1항 내지 제10항에 있어서,
    상기 화합물 구조는 하기 구조 중 하나인, 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태
    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500

    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물의 제조방법에 있어서,
    상기 방법은,
    Figure pct00513

    VI I
    화학식(IV)으로 표시되는 화합물 및
    Figure pct00514
    을 원료로 하여 반응하여 얻는 단계이고,
    여기서, A, Ry, Rv, Rw, Rx, R1, R2, R3, R4, R5는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 바와 같고, R6, R7은 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 바와 같은, 화합물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 반응의 온도는 15~30℃이고, 반응 시간은 0.5~2시간이고, 바람직하게는, 상기 반응의 온도는 20℃이고, 반응 시간은 1시간이고,
    상기 반응은 DIEA 및 HATU의 작용하에 진행되고, 상기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물,
    Figure pct00515
    , DIEA 및 HATU의 몰비는 1: 1: 3: 1인, 화합물의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태의, 히스톤 아세틸라제 억제제의 제조에 있어서의 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 히스톤 아세틸라제는 p300인, 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 히스톤 아세틸라제억제제는 암, 대사 질환, 신경 질환 및/또는 염증을 치료하기 위한 약물이고, 바람직하게는, 상기 암은 전립선 암, 백혈병, 림프종, 유방암 또는 다발성 골수암인, 용도.
  17. 약학 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 동위 원소 대체 형태를 활성 성분으로 하고, 약학적으로 허용 가능한 보조제를 추가하여 제조되는 제제인, 약학 조성물.
  18. 복합약에 있어서,
    동일하거나 상이한 규격 단위의 제제의, 동시에 또는 개별적으로 투여되는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 항암제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 복합약.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 항암제는 CDK4/6억제제이고, 바람직하게는, 상기 CDK4/6억제제는 팔보시클립(palbociclib)인, 복합약.
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