JP2022510874A - ヒストンアセチラーゼp300阻害剤及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Aは、O、N、Sから選ばれ、Ryは、不存在、H、アルキル基、置換アルキル基又はアルケニル基から選ばれ、
Rv、Rw、Rxは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アミド基、置換グアニジノ基、置換ウレア基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アルコキシ基から選ばれ、
R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立して、H、アルキル基、ハロゲンから選ばれ、又は、R1、R2、R3、R4のうち、R1とR2は連結して環を形成し、R2とR3は連結して環を形成し、及び/又はR3とR4は連結して環を形成し、
R5は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、エステル基、カルボニル基、複素環基、置換複素環基から選ばれる。)
Rv、Rwは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、Rxは置換アミド基、置換グアニジノ基、置換複素環基、置換ウレア基、アミノ基から選ばれ、
R1は、H、F、CH3から選ばれ、R2はH、F、CH3であり、又は、R1、R2はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、R3はHであり、又は、R2はCH2であり、R3はHであり、連結して3員環を形成し、R4はHであり、
置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、R7はH、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、又は、R6、R7は、連結して複素環又は置換複素環を形成する。
前記化合物の構造は式IIに示される。
(式中、
メチル基、ハロメチル基、-YRaから選ばれ、Raは、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、Yは、NH又はOから選ばれ、
Rv、Rwは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
R1は、H、F、CH3から選ばれ、R2はH、F、CH3であり、R3はHであり、又は、R1、R2はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、又は、R2はCH2であり、R3はHであり、連結して3員環を形成し、
AはO又はSであり、
R6は、H、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、R7は、H、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、R6、R7において、前記置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換複素環基、置換アリール基、置換芳香族複素環基中の置換基は、それぞれ独立
から選ばれ、又は、R6、R7は、連結して複素環又は置換複素環を形成する。)
前記R6、R7は、連結して複素環又は置換複素環を形成し、前記複素環、置換複素環は4~6員環である。
の并▲環▼であり、ここで、XはCH2、NH、O又はS、SO2であり、m、n、sは、それぞれ独立して、1~5の整数から選ばれ、Rc、Rd、Reは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
キル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、架橋環、縮合環又は并▲環▼から選ばれ、Rf、Rgはハロゲンであり、
前記架橋環、縮合環又は并▲環▼上の置換基は、それぞれ独立して、Boc基、フルオロC1~6アルキル基、置換又は未置換の複素環基、アルカノイル基から選ばれ、好ましくは、
前記Rc、Rd、Re上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~6アルキル基、ハロC1~6アルキル基、C1~6アルコキシ基、ハロC1~6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
ここで、XはC、N、O又はS、SO2であり、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
R0は不存在、H又はアルコキシ基であり、又は、R8、R9は、連結して縮合環又は架橋環を形成し、R10、R11、R12、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、R10、R11は連結して環を形成し、
前記R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~6アルキル基、ハロC1~6アルキル基、C1~6アルコキシ基、ハロC1~6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
XはC又はOであり、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
R10、R11、R12、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、カルボキシ基、アルキル基、アルケニル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、R10、R11は、すべてアルキル基である場合、連結して環を形成し、
前記R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上の置換基は前記の通りである。
R8とNは同一の炭素原子上に連結され、且つフェニル基又は置換フェニル基から選ばれ、R9は、水素、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、
R10、R11は、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換アルキル基、C3~6シクロアルキル基、C2~6アルケニル基から選ばれ、又は、R10、R11は、すべてCH2であり、連結して3員環を形成し、
R12、R13は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選ばれ、R14は、水素、フェニル基から選ばれ、
前記R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上の置換基は前記の通りである。
AはOである。
前記化合物の構造は式IIIに示される。
(式中、
Raはメチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、
YはNH又はOから選ばれ、
Rv、Rwは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
R1は、H、F、CH3から選ばれ、R2はH、F、CH3であり、R3はHであり、又は、R1、R2は、すべてCH2であり、連結して3員環を形成し、又は、R2はCH2であり、R3はHであり、連結して3員環を形成し、
R10、R11は、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基、C2~6アルケニル基から選ばれ、前記C1~6アルキル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1~6アルキル基から選ばれ、又は、R10、R11は、すべてCH2であり、連結して3員環を形成し、好ましくは、R10、R11は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン置換メチル基、シクロプロピル基、ビニル基、メトキシ置換メチル基、ヒドロキシ置換メチル基から選ばれ、又は、R10、R11はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、
R12、R13は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基から選ばれ、前記シクロアルキル基は、5~6員シクロアルキル基であり、
前記置換フェニル基、置換芳香族複素環基、置換シクロアルキル基上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル基、ハロC1~3アルキル基、C1~3アルコキシ基、ハロC1~3アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、
前記同位体置換形態は重水素化物である。)
前記反応の温度は15~30℃、反応時間は0.5~2時間であり、好ましくは、前記反応の温度は20℃、反応時間は1時間であり、
前記反応は、DIEAとHATUの作用で行われ、前記式IVで示される化合物、
もちろん、本発明の上記内容によれば、本分野の一般的な技術的知識及び慣用手段によれば、本発明の上記基本的な技術構想を逸脱することなく、他のさまざまな形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
100mLの反応フラスコに三塩化アルミニウム(1.26g、9.4mmol)、5-ブロモインダノン(10g、47mmol)、乾燥ジクロロメタン100mLを加えて、氷浴下、シアン化トリメチルシリル(9.4g、94mmol)を緩やかに滴下し、添加終了後、室温で5時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸カリウム水溶液200mLに注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。カラムクロマトグラフィーをして、白色中間体Int 1-1 10gを収率68%で得た。質量分析:310,312(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60(dq,J=1.6,0.8Hz,1H),7.54(ddt,J=8.1,1.6,0.8Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),3.11-3.02(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.72(ddd,J=13.5,7.8,5.8Hz,1H),2.40(ddd,J=13.4,7.8,5.6Hz,1H),0.16(s,9H).
中間体Int. 1-1(10g、32.3mmol)を乾燥エタノール60mLに溶解し、HClガス(自作、乾燥)を導入してTLC検出を行い、反応終了後、そのまま濃縮させ、淡黄色固体の粗品9.6gを得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
キラル分離条件:器具:SFC-80(Thar,Waters);キラル分離カラム:CHIRALCEL AD(30*250mm 5μm)(Daicel);カラム温度:35℃;移動相:A=CO2、B=MeOH;ピーク出現時間:t1=12.1min、t2=15min。
中間体Int. 1-3 5gをキラル分離して、中間体Int. 1-4(t1=12.1min、2.3g)を得た。e.e=99%、[α]20 D=+28°(c1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.18(s,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.61(m,1H),7.44-7.28(m,1H),3.14-3.02(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.66(m,1H),2.59-2.39(m,1H);中間体Int. 1-5(t2=15min、2.3g)を得た。e.e=99%、[α]20 D=-30°(c1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.18(s,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.61(m,1H),7.44-.28(m,1H),3.14-3.02(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.66(m,1H),2.59-2.39(m,1H)。
中間体Int. 1-3(11.5g、29mmol)、ベンゾフェノンイミン(7g、
及び炭酸セシウム(13.2g、40mmol)をトルエン50mLに加えて、窒素ガス雰囲気下、100℃に昇温して、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体12gを収率83.1%で得た。質量分析:497(M+H+)。
トリホスゲン(3.5g、12mmol)をジクロロメタン25mLに投入し、氷浴下、中間体Int. 1-8(6.9g、20mmol)とトリエチルアミン(20g、200mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(7g、104mmol)を加えて、4時間撹拌した。水100mLを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体5gを収率62%で得た。質量分析:390(M+H+)。
中間体Int.1-4(10g、35.4mmol)、ブロモ酢酸-t-ブチル(7.5g、38.4mmol)及び炭酸カリウム(7.3g、52.9mmol)をDMF 100mLに溶解し、室温で4時間撹拌した。水200mLを加えて、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体12.2gを収率88%で得た。質量分析:396,398(M+H+)。
中間体Int. 1-11(11.5g、29mmol)、ベンゾフェノンイミン(7g、
及び炭酸セシウム(13.2g、40mmol)をトルエン50mLに溶解し、窒素ガスで置換し、100℃に昇温して、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体12.2gを収率85%で得た。質量分析:497(M+H+)。
中間体Int. 1-12(12g、24mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、室温で塩酸(2N)10mLを加えて、30分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体7.1gを収率88%で得た。質量分析:289(M-43)。
トリホスゲン(3.5g、12mmol)をジクロロメタン25mLに投入し、氷浴下、中間体(Int. 1-13)(6.9g、20mmol)、トリエチルアミン(20g、200mmol)及び2ジクロロメタン5mLの混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(7g、104mmol)を加えて、4時間撹拌した。水100mLを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体5.2gを収率64%で得た。質量分析:390(M+H+)。
中間体Int. 1-14(5g、13mmol)をトリフルオロ酢酸5mLに溶解し、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体4.2gを収率98%で得た。MS:334(M+H+);1H NMR(400MHz,DMSO):δ 13.52(s,1H),8.78(s,1H),7.53(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.11(m,1H),6.12(s,1H),4.38-4.18(m,2H),3.18-2.98(m,2H),2.71-2.57(m,4H),2.55-2.41(m,1H)。[α]20 D=+53.3°(c 1.0,MeOH)
中間体Int. 1-5(10g、35.4mmol)、ブロモ酢酸-t-ブチル(7.5g、38.4mmol)及び炭酸カリウム(7.3g、52.9mmol)をDMF(100mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。水(200mL)を加えて、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体12.1gを収率86%で得た。質量分析:396,398(M+H+)。
中間体Int. 1-16(11.5g、29mmol)、ベンゾフェノンイミン(7g、
及び炭酸セシウム(13.2g、40mmol)をトルエン50mLに溶解し、窒素ガスで置換し、100℃に昇温し、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体12.1gを収率84%で得た。質量分析:497(M+H+)。
中間体Int. 1-17(12g、24mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、室温で塩酸(2N)10mLを加えて、30分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体7gを収率88%で得た。質量分析:289(M-43)。
トリホスゲン(3.5g、12mmol)をジクロロメタン25mLに投入し、氷浴下、中間体Int. 1-18(6.9g、20mmol)及びトリエチルアミン(20g、200mmol)のジクロロメタン混合液25mLを反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(7g、104mmol)を加えて、4時間撹拌した。水100mLを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体5.1gを収率63%で得た。質量分析:390(M+H+)。
中間体Int. 1-19(5g、13mmol)をトリフルオロ酢酸5mLに溶解し、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体4.09gを収率96%で得た。MS:334(M+H+);1H NMR(400MHz,DMSO):δ 13.52(s,1H),8.78(s,1H),7.53(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.11(m,1H),6.12(s,1H),4.38-4.18(m,2H),3.18-2.98(m,2H),2.71-2.57(m,4H),2.55-2.41(m,1H)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-20(333mg、1mmol)、SM1(97mg、1mmol)、DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(O-(7-ア
ルオロりん酸塩、381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物1(248mg)を収率52%で得た。質量分析:477(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、SM1(97mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(252mg)を収率53%で得た。質量分析:477(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、SM 3(111mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物3(226mg)を収率53%で得た。質量分析:427(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-20(333mg、1mmol)、SM4(161mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物4(300mg)を収率63%で得た。質量分析:477(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、SM1(161mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物5(300mg)を収率63%で得た。質量分析:477(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、SM4(97mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物7(260mg)を収率63%で得た。質量分析:413(M+H+)。
中間体(4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int.8-1)の合成
SM 5(2.36g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(23mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(10mL、1M in THF)をフラスコに加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後に、N-Boc-2-ピロリドン(1.85g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int. 8-1(1.47g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:296(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int.8-2)の合成
Int 8-1(1.47g、5mmol)をDCM 15mLに溶解し、TFA 3.7mLを加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int.8-2(0.79g;90%)を得た。質量分析:178(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン(Int.8-3)の合成
Int.8-2(0.79g;4.5mmol)を、メタノール8mLを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(0.68g;18mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後、反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int.8-3(0.79g;97%)を得た。質量分析:180(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int. 1-15(333mg、1mmol)、Int.8-3(179mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物8(280mg)を収率56%で得た。質量分析:495(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=38.5Hz,2H),7.06(s,1H),6.94(d,J=9.8Hz,2H),6.83~6.74(m,1H),5.13(s,1H),3.93~3.68(m,3H),3.12(s,1H),3.01(s,1H),2.82(s,2H),2.72(s,4H),2.49(s,2H),2.39(s,2H),2.24(d,J=3.9Hz,1H),1.77(s,1H),1.25(s,1H)。
2-カルボン酸-t-ブチル(10)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int. 1-15(333mg、1mmol)、SM 6(198mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物10(370mg)を収率72%で得た。質量分析:514(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(s,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),4.88(s,1H),4.44(m,4H),3.62~3.33(m,4H),3.14(s,1H),3.03(s,1H),2.76(s,3H),2.54(s,1H),1.99~1.78(m,2H),1.47(s,9H),1.26(d,J=9.1Hz,1H)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、SM 7(198mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(20mL)を注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物11(233mg、収率50%)を得た。質量分析:477(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.94-8.45(m,1H),7.54(d,J=9.5Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.26-7.10(m,2H),7.10-6.77(m,3H),6.24-5.88(m,1H),5.43-5.11(m,1H),4.71-4.00(m,2H),3.84(d,J=11.5Hz,3H),3.78-3.44(m,2H),3.09(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.67-2.55(m,4H),2.55-2.50(m,1H),2.50-2.25(m 1H),2.02-1.59(m,3H)。
素(13)の合成
中間体4-オキソ-4-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブチル)t-ブチルカルバメート(Int.13-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 9(2.88g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、t-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.85g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 13-2(1.74g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:348(M+H+)。
中間体5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int. 13-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 13-2(1.74g、5mmol)を加えて、さらにTFA(5mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 13-3(1.04g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:230(M+H+)。
中間体2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン(Int. 13-4)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 13-3(1.04g、4.5mmol)を加えて、さらに硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 13-4(1.04g、4.5mmol)を収率98%で得た。質量分析:232(M+H+)。
(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ
合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int13-3(231mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物13(273mg)を収率50%で得た。質量分析:547(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.65-7.29(m,5H),7.19-6.98(m,2H),5.49-5.27(m,2H),4.54-4.41(m,1H),3.80(m,2H),3.10-3.02(m,1H),3.01-2.88(m,1H),2.66(s,3H),2.59-2.41(m,4H),2.06-1.83(m,4H)。
中間体(S)-t-ブチル-(4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-4-オキシブチル)カーバメート(Int. 14-1)の合成
100mLの反応フラスコに乾燥THF(25mL)を加えて、次に、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(5g、22.5mmol)を加えて、氷水浴冷下、イソプロピルマグネシウムクロリド(10mL、2.0mol/L in THF)を緩やかに加えて、添加終了後、氷水浴を取り外し、室温に戻して3時間撹拌した。原料(S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(4.9g、24.8mmol)をTHF(10mL)に溶解し、上記反応液に素早く加えて、室温で3時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Int. 14-1(8g)を得た。質量分析:296(M+H+)。
中間体(S)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int. 14-2)の合成
前のステップの粗製品をDCM(50mL)に溶解し、TFA(5mL)を加えて、室温で撹拌しながら16時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水(50mL)を加えて、重炭酸ナトリウムでpHを8~9に調整し、酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int. 14-2(2.4g、mmol)を得て、二段収率は60%であった。質量分析:178(M+H+)。
中間体(2S,5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジンInt.14-3の合成
反応フラスコにDCM(1mL)を加えて、次に、Int 14-2(2g、11.3mmol)を加えて、さらに氷水浴条件でDIBAL-H(12mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、DCM(1mL×3)で洗浄して濃縮させ、Int 14-3(1.82g、10.17mmol)を収率90%で得た。質量分析:180(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m,2H),7.05-6.91(m,2H),4.14(t,J=8.0Hz,1H),3.32(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.24-2.08(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.72(dddd,J=12.5,10.1,8.4,5.9Hz,1H),1.57(brs,1H),1.53-1.43(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
4)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 14-3(179mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物14(247mg)を収率50%で得た。質量分析:495(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.12(td,J=8.6,2.4Hz,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.41(d,J=6.7Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.63(s,1H),3.17(dd,J=15.8,7.4Hz,1H),3.07(s,1H),2.89(s,3H),2.79(d,J=1.4Hz,3H),2.72(d,J=6.7Hz,1H),2.56-2.41(m,1H),2.04(dd,J=21.7,13.1Hz,2H),1.65(s,1H).
中間体(5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 15-3)の合成
Int 14-2(2g、11.3mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、硼水素化ナトリウム(0.86g、22.6mmol)をバッチ式で加えて、室温で撹拌しながら2時間反応させ、濃縮させ、水(50mL)を加えて、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製してInt 15-3(1.72g、9.6mmol)を収率85%で得た。質量分析:180(M+H+)。
の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 15-3(179mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物15(260mg)を収率52%で得た。質量分析:495(M+H+)。
中間体(R)-t-ブチル-(4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-4-オキシブチル)カーバメート(Int 17-1)の合成
100mLの反応フラスコに乾燥THF(25mL)を加えて、次に、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(5g、22.5mmol)を加えて、氷水浴下、イソプロピルマグネシウムクロリド(10mL、2.0mol/L in THF)を緩やかに加えて、添加終了後、氷水浴を取り外し、室温に戻して3時間撹拌した。原料(R)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(4.9g、24.8mmol)をTHF(10mL)に溶解し、上記反応液に素早く加え、室温で3時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Int 17-1(7.5g)を得た。質量分析:296(M+H+)。
中間体(R)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 17-2)の合成
前のステップの粗製品をDCM(50mL)に溶解し、TFA(5mL)を加えて、室温で撹拌しながら16時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水(50mL)を加えて、重炭酸ナトリウムでpHを8~9に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 17-2(2.2g)を得て、二段収率は59%であった。質量分析:178(M+H+)。
中間体(2R,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジンInt 17-3の合成
反応フラスコにDCM(1mL)を加えて、次に、Int 17-2(2g、11.3mmol)を加えて、さらに氷水浴条件でDIBAL-H(12mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、DCM(1mL×3)で洗浄して濃縮させ、Int 17-3(1.82g、10.17mmol)を収率90%で得た。質量分析:180(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m,2H),7.05-6.91(m,2H),4.14(t,J=8.0Hz,1H),3.32(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.24-2.08(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.72(dddd,J=12.5,10.1,8.4,5.9Hz,1H),1.57(brs,1H),1.53-1.43(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
7)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 17-3(179mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物17(233mg)を収率48%で得た。質量分析:495(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.12(td,J=8.6,2.4Hz,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.41(d,J=6.7Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.63(s,1H),3.17(dd,J=15.8,7.4Hz,1H),3.07(s,1H),2.89(s,3H),2.79(d,J=1.4Hz,3H),2.72(d,J=6.7Hz,1H),2.56-2.41(m,1H),2.04(dd,J=21.7,13.1Hz,2H),1.65(s,1H).
中間体(5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジンInt 18-3の合成
17-2(2g、11.3mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、硼水素化ナトリウム(0.86g、22.6mmol)をバッチ式で加えて、室温で撹拌しながら2時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水(50mL)を加えて、酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 18-3(1.72g、9.6mmol)を収率85%で得た。質量分析:180(M+H+)。
の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 18-3(179mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物18(223mg)を収率48%で得た。質量分析:495(M+H+)。
中間体(R)-(4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-4-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 21-1)の合成
SM 5(2.36g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(23mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後に、(R)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(1.99g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 21-1(2.59g、8.5mmol)を収率85%で得た。質量分析:306(M+H+)。
中間体(R)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 21-2)の合成
Int 21-1(2.59g、8.5mmol)をDCM 26mLに溶解し、TFA 2.6mLを加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int 21-2(1.46g;90%)を得た。質量分析:192(M+H+)。
中間体(2R,5R)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-メチルピロリジンInt 21-3の合成
Int 21-2(1.46g;7.65mmol)を、メタノール8mLを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(1.16g;30.6mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int 21-3(1.35g;91%)を得た。質量分析:194(M+H+)。
素(21)の合成
DMF 1mLを容れた25mL丸底フラスコにInt 1-15(30mg;0.09mmol)、Int 21-3(17mg;0.09mmol)、DIEA(18mg;0.14mmol)及びHATU(34mg;0.09mmol)をそれぞれ加えて、室温で撹拌し、TLCにより監視した結果、反応終了後、H2O(5mL)を加えて、EA(5mL×3)で抽出し、ブレードにより精製し、白色固体粉末21(30mg)を収率65%で得た。質量分析:509(M+H+)。
中間体(R)-t-ブチル-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)カーバメート(Int 25-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 12(2.9g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、(R)-t-ブチル-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 25-1(1.82g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:364(M+H+)。
中間体(R)-5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 25-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 25-1(1.82g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 25-2(1.1g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:246(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピロリジン(Int 25-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 25-2(1.1g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、異性体混合物を得て、分割してInt 25-3(0.96g、3.9mmol)を収率86%で得た。質量分析:248(M+H+)。
メチル尿素(25)の合成
DMF 1mLを容れた25mL丸底フラスコに、Int 1-15(30mg;0.09mmol)、Int 25-3(22mg;0.09mmol)及びHATU(34mg;0.09mmol)をそれぞれ加えて、室温で撹拌し、TLCにより監視した結果、反応終了後、H2O(10mL)を加えて、EA(5mL×3)で抽出し、ブレードにより精製し、白色固体粉末25(27mg)を収率50%で得た。質量分析:563(M+H+)。
中間体化合物4-メチル-4-ニトロ吉草酸メチル(Int 39-1)の合成
反応フラスコにDCM(40mL)を加えて、次に、SM 16(4.4g、0.05mol)、アクリル酸メチル(4.3g、0.05mol)を加えて、さらにDBU(3mL)を加えて、次に、室温で24時間反応させた。反応液を水に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 39-1(5.25g、0.03mol)を収率60%で得た。
中間体化合物5,5-ジメチルピロリジン-2-オン(Int 39-2)の合成
反応フラスコにMeOH(50mL)を加えて、次に、Int 39-1(5.2g、0.03mol)、Pd/C(400mg)を加えて、次に、室温で水素化反応を24時間行った。反応液を水に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 39-2(2.6g、0.023mol)を収率77%で得た。
中間体2,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int39-3)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 39-2(2.6g、0.023mol)、DMAP(800mg)を加えて、次に、室温で24時間反応させた。反応液を水に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 39-3(3.9g、0.018mol)を収率79%で得た。質量分析:214(M+H+)。
中間体(5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 39-4)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、Int 39-3(2.1g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、SM 10(2.13g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 39-4(1.7g、5.5mmol)を収率55%で得た。質量分析:310(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 39-5)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 39-4(1.54g、5mmol)を加えて、さらにTFA(6mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 39-5(864mg、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:192(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチルピロリジン(Int 39-6)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 39-5(768g、4mmol)を加えて、さらに硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 39-6(718mg、3.7mmol)を収率94%で得た。質量分析:194(M+H+)。
合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 39-6(194mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物39(280mg)を収率55%で得た。質量分析:509(M+H+)。
中間体(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソヘキシル)t-ブチルカルバメート(Int 43-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 18(2.8g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でエチルマグネシウムブロマイド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 43-1(2.17g、7mmol)を収率70%で得た。質量分析:310(M+H+)。
中間体(S)-5-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 43-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 43-1(1.54g、5mmol)を加えて、さらにTFA(6mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 43-2(764mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:192(M+H+)。
中間体(2S,5S)-2-エチル-5-(4-フルオロフェニル)ピロール(Int 43-3)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 43-2(764mg、4mmol)を加えて、さらに氷水浴条件でDIBAL-H(5mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、DCM(15mL×3)で洗浄して濃縮させ、Int 43-3(694mg、3.6mmol)を収率90%で得た。質量分析:194(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(dt,J=9.1,4.7Hz,2H),6.99(t,J=8.7Hz,2H),4.15(dd,J=14.6,7.0Hz,1H),3.13(dd,J=13.9,7.0Hz,1H),2.23-2.08(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.63-1.46(m,3H),1.25(m,1H),0.95(ddd,J=9.6,5.5,2.5Hz,3H).
3)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 43-3(193mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物43(279mg)を収率55%で得た。質量分析:509(M+H+)。
中間体(S)-(1-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-オキソヘキシル)t-ブチルカルバメート(Int 47-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 18(2.8g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 47-1(2.2g、7mmol)を収率70%で得た。質量分析:324(M+H+)。
中間体(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 47-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 47-1(1.62g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 47-2(820mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:206(M+H+)。
中間体(2S,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピルピロリジン(Int 47-3)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 47-2(820mg、4mmol)を加えて、さらに氷水浴条件でDIBAL-H(5mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、DCM(15mL×3)で洗浄して濃縮させ、Int 43-7(749mg、3.6mmol)を収率90%で得た。質量分析:208(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.34(m,2H),7.03-6.94(m,2H),4.14(t,J=7.8Hz,1H),2.90(q,J=7.7Hz,1H),2.12(dddd,J=11.9,9.4,6.8,5.2Hz,1H),1.98-1.88(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.25(m,1H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.93-0.85(m,4H).
素(47)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 47-3(208mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水20mLに注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物47(266mg)を収率51%で得た。質量分析:523(M+H+)。
中間体(5-(2-エチル-4-フルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 57-1)の合成
50mLの反応フラスコに化合物SM 19(400mg、2mmol)とテトラヒドロフラン(4mL)を加えて、窒素ガス保護下、-70℃に冷却し、反応液にブチルリチウム(2.5M in hexane、0.8mL、2mmol)を滴下した。この温度で2~3時間反応後、2-メチル-5-オキソピペリドン-N-ギ酸-t-ブチル(400mg、2mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加えた。添加終了後、自然昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 57-1(440mg、収率68%)を得た。質量分析:324.2(M+H+)。
中間体5-(2-エチル-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 57-2)の合成
25mLの反応フラスコに粗品Int 57-1(440mg,1.4mmol)とジクロロメタン(4mL)を加えて、さらにトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えて、反応を室温で一晩行い、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH~7に調整し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 57-2(260mg、収率93%)を得た。質量分析:206.1(M+H+)。
中間体2-(2-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 57-3)の合成
50mLの反応フラスコにInt 57-2(260mg、1.3mmol)とメタノール(3mL)を加えて、氷浴下、硼水素化ナトリウム(48mg、1.3mmol)をバッチ式で加えて、反応終了後、水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物を得て、該化合物を分離して、Int 57-3(251mg)を得た。質量分析:208.1(M+H+)。
7)の合成
25mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(33mg、0.1mmol)、Int 57-3(31mg、0.15mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)、及びDMF(1mL)を加えた。撹拌しながらHATU(57mg、0.15mmol)を加えた。常温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物57(20mg、収率38%)を得た。質量分析:523.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.53(d,J=7.1Hz,1H),7.30-6.87(m,5H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),5.22(dt,J=15.9,7.1Hz,1H),4.68(dd,J=24.4,16.7Hz,1H),4.47-4.16(m,2H),3.44(t,J=17.1Hz,1H),3.08(dt,J=15.6,7.6Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.89(s,1H),2.82-2.72(m,1H),2.63(t,J=3.9Hz,3H),2.42(ddd,J=10.8,9.9,5.5Hz,2H),2.05(dt,J=14.0,7.3Hz,1H),1.73(ddd,J=20.2,13.2,7.1Hz,1H),1.53(td,J=12.1,6.2Hz,1H),1.42(dd,J=6.2,4.3Hz,3H),1.26-1.20(m,3H).
5-イル)-3-メチル尿素(74)の合成
中間体(3R,7aR)-7a-(4-フルオロフェニル)-3-フェニルテトラヒドロピロリジン[2,1-b]オキサゾール-5(6H)-オン(Int 74-2)の合成
中間体Int 73-1(6.1g、31mmol)と(R)-2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オール(4.3g、31mmol)をトルエン50mLに加えて、分水器で分水し、148℃で20時間反応させた。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Int 74-2 6gを収率66%で得た。質量分析:298(M+H+)。
中間体(S)-5-(4-フルオロフェニル)-1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン(Int 74-3)の合成
中間体Int 74-2(6g、20mmol)とトリエチルシラン(7.5g、65mmol)をジクロロメタン100mLに加えて、-78℃で、四塩化チタン溶液(20mL、1M in hexane)を滴下し、滴下終了後、室温に緩やかに戻し、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体(S)-5-(4-フルオロフェニル)-1-((R)-2-クロロ-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン(Int 74-4)の合成
250mLの反応フラスコにInt 74-3(10g、33mmol)とテトラヒドロフラン(100mL)を加えて、氷浴下、塩化チオニル(8g、67mmol)を緩やかに加えて、反応を室温に自然昇温し、さらに室温で2時間反応させ、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 74-4(13g、収率122%)を得た。質量分析:318.1(M+H+)。
中間体((S)-5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-フェニルビニル)ピロリジン-2-オン(Int 74-5)の合成
250mLの反応フラスコに粗品Int 74-4(13g、41mmol)とt-ブタノール(130mL)を加えて、さらにt-ブトキシドナトリウム(7.9g、82mmol)を加えて、反応を2~3時間かけて40℃に加熱し、反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し、水(50mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 74-5(11g、収率96%)を得た。質量分析:282.1(M+H+)。
中間体(R)-5-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(Int 74-6)の合成
250mLの反応フラスコに粗品Int 74-5(11g、39mmol)、2N塩酸水溶液(50mL)、及びテトラヒドロフラン(60mL)を加えて、反応を80℃に加熱し、2~3時間反応させ、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH~7に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、得た固体を酢酸エチル(20mL)で1時間ビートし、ろ過して化合物Int 74-6(5g、収率74%)を得た。質量分析:180.1(M+H+)。
中間体(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 74-7)の合成
100mLの反応フラスコに粗品Int 74-6(5g、28mmol)、二炭酸ジt-ブチル(7.4g、34mmol)、及びジクロロメタン(50mL)を加えて、最後に、4-ジメチルアミノピリジン(3.4g、28mmol)をバッチ式で加えて、室温で一晩撹拌し、反応終了後、0.5N塩酸水溶液(20mL)を加えて、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 74-7(7.5g、収率96%)を得た。質量分析:280.1(M+H+)。
中間体(5S)-5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 74-8)の合成
中間体Int 74-7(2.8g、10mmol)とトリフルオロ酢酸エチル(2.8g、20mmol)をテトラヒドロフラン50mLに溶解し、水素化ナトリウム(0.8g、20mmol)を加えて、50℃に昇温し、4時間反応させた。反応液を冷水に注入して、2N塩酸でpHを5~6に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 74-9)の合成
前のステップで得た粗品をジオキサン10mLに溶解し、濃塩酸30mLを加えて、100℃に加熱し、一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムでpHを7~8に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ジクロロメタン20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させ、水を加えて、pHを7~8に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、無色液体Int 74-91.5gを得て、二段収率は65%であった。質量分析:232(M+H+)。
中間体(2S,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン(Int 74-10)の合成
中間体Int 74-9(1.65g、5mmol)をジクロロメタン50mLに溶解し、氷浴下、DIBAL-H(5.5mL、l M in hexane)を加えて、4時間撹拌し、珪藻土、水10mLを加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Int 74-10(740mg)を収率65%得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.36(m,2H),7.03-6.96(m,2H),4.32(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),3.81(ddd,J=14.1,12.5,6.9Hz,1H),2.16-2.03(m,3H),1.70(dq,J=9.6,8.5Hz,1H).
中間体2-ブロモ-1-((2S,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(Int 74-12)の合成
中間体Int 74-10(233mg、10mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、氷浴下、臭化ブロモアセチル(200mg、10mmol)を滴下し、1時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Int 74-12 を収率90%で得た。質量分析:354,356(M+H+)。
ル)-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2,
t 74-13)の合成
Int 1-4(140mg、5mmol)、中間体Int 74-12(176mg、5mmol)及び炭酸カリウム(140mg、10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、室温で4時間撹拌し、水50mLを加えて、ろ過して乾燥させ、白色固体Int 74-13 500mgを収率90%で得た。質量分析:555,557(M+H+)。
2-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)-
中間体Int 74-13(100mg、0.28mmol)、ベンゾフェノンイミン(62mg、0.34mmol)、酢酸パラジウム(13mg、0.06mmol)、(±)-2,
l)、及び炭酸セシウム(136mg、0.42mmol)をトルエン5mLに溶解し、窒素ガスで置換し、100℃に昇温し、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Int 74-14を収率84%で得た。質量分析:656(M+H+)。
ル)-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2,
t 74-15)の合成
中間体Int 74-14(110mg、0.24mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、室温で2N塩酸(5mL)を加えて、30分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 74-15(62mg)を収率88%で得た。質量分析:448(M-43)。
3-メチル尿素(74)の合成
トリホスゲン(35mg、0.12mmol)をジクロロメタン5mLに投入し、氷浴下、中間体Int 74-15(62mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(200mg、2mmol)及びジクロロメタン5mLの混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(33mg、0.5mmol)を加えて、4時間撹拌した。水10mLを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体(74) 30mgを収率45%で得た。質量分析:549(M+H+)。
中間体(5-シクロヘキシル-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 96-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 28(10mL、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(2g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 96-1(1.6g、5.5mmol)を収率55%で得た。質量分析:284(M+H+)。
中間体5-シクロヘキシル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int96-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 96-1(1.42g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 96-2(660mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:166(M+H+)。
中間体2-シクロヘキシル-5-メチルピロリジン(Int 96-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 96-2(660g、4mmol)を加えて、さらに硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 96-3(618mg、3.7mmol)を収率94%で得た。質量分析:168(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 96-3(167mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物96(266mg)を収率55%で得た。質量分析:483(M+H+)。
中間体6-ブロモ-1-メチレ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(Int 97-1)の合成
メチルトリフェニルホスフィンブロミド(35.6g、100mmol)をTHF(300mL)に溶解し、窒素ガス保護下、氷水浴条件でt-BuOK(11.2g、100mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、この温度で所定時間反応させ、溶液を得て、使用に備えた。SM 29(21g、100mmol)をTHF(300mL)に溶解し、氷水浴条件で冷却し、使用に備えた溶液をSM 29のTHF溶液に滴下し、滴下終了後、氷水浴で反応を半時間持続した。反応液を水(1L)に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-1(12g)を収率60%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.11(m,1H),5.43(m,1H),5.06(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.84-2.71(m,2H).
ン](Int 97-2)の合成
ジヨードメタン(26.8g、100mmol)をDCM(50mL)に溶解し、窒素ガス保護下、-70℃に降温し、ジエチル亜鉛の有機溶液(100mL、1N in ?)を滴下し、次に、-45℃で2時間反応させ、次に、トリクロロ酢酸(16.3g、100mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、次に、-15℃で2時間反応させ、最後に、Int 97-1(10.4g、50mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、次に、室温で12時間反応させた。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-2(8.8g)を収率80%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.18(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.76(s,1H),2.99-2.95(m,2H),2.14-2.08(m,2H),0.96-0.87(m,4H).
オン(Int 97-3)の合成
Int 97-2(8.8g、40mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、水(100mL)を加えて、過マンガン酸カリウム(15.8g、100mmol)、硫酸銅五水和物(25g、100mmol)を加えて、次に、室温で24時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで10回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-3(3.8g)を収率40%で得た。質量分析:237,239(M+H+)。
成
Int 97-3(3.8g、16mmol)をDCM(100mL)に溶解し、TMSCN(2g、20mmol)、NMO(580mg、5mmol)を加えて、次に、室温で16時間反応させた。反応液を飽和NaHCO3水溶液に注入し、3回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-4(2.7g、8mmol)を収率50%で得た。質量分析:336,338(M+H+)。
Int 97-4(2.7g、8mmol)をEtOH(30mL)に溶解し、乾燥HClガスを5時間持続して導入した。反応液を乾固まで濃縮させ、乾燥させ、Int 97-5(2.8g、8mmol)を収率100%で得た。
Int 97-5(2.8g、8mmol)をTHF(20mL)に溶解し、氷水浴条件でDIEA(5.2g、40mmol)を加えて、5分間撹拌し、次にトリホスゲン(2.4g、8mmol)をバッチ式で加えて、次に、1時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-6(1.96g、6.4mmol)を収率80%で得た。質量分析:308,310(M+H+)。
7-7)の合成
Int 97-6(1.96g、6.4mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ブロモ酢酸-t-ブチル(1.36g、7mmol)、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を加えて、3時間反応させた。反応液を水に注入し、3回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-7(2.42g、5.76mmol)を収率90%で得た。質量分析:422,424(M+H+)。
酸-t-ブチル(Int 97-8)の合成
Int97-7(2.42g、5.76mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.05g、5.76mmol)、炭酸セシウム(1.88g、5.76mmol)、酢酸パラジウム(224mg、1mmol)、BINAP(311mg、0.5mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換し、100℃に加熱して5時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-8(2.4g、4.6mmol)を収率80%で得た。質量分析:523(M+H+)。
7-9)の合成
Int 97-8(2.4g、4.6mmol)をTHF(20mL)に溶解し、塩酸溶液(10mL、1N)を加えて、室温で2時間反応させた。反応液をNaHCO3溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-9(1.64g、4.6mmol)を収率100%で得た。質量分析:315(M-43)。
チル(Int 97-10)の合成
Int 97-9(1.64g、4.6mmol)をTHF(15mL)に溶解し、トリホスゲン(1.4g、4.6mmol)を加えて、室温で10分間反応させ、次に、DIEA(3.9g、30mmol)を加えて、最後に、メチルアミン塩酸塩(310mg、4.6mmol)を加えて、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 97-10(1.7g、4.1mmol)を収率90%で得た。質量分析:416(M+H+)。
97-11)の合成
Int 97-10(1.7g、4.1mmol)をDCM(15mL)に溶解し、TFA(1.5mL)を加えて、室温で1時間反応させた。乾固まで濃縮させ、Int 97-11(1.47g、4.1mmol)を収率100%で得た。質量分析:360(M+H+)。
尿素(97)の合成
中間体Int 97-11(30mg、89μmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、270μmol)とHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 30(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品97(26mg)を収率50%で得た。質量分析:521.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.71(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.19(m,3H),7.17-7.03(m,3H),6.13-6.00(m,1H),5.26-4.92(m,1H),4.52(m,2H),4.27-3.41(m,1H),2.77(m,1H),2.62(t,J=3.8Hz,3H),2.39(dd,J=13.6,7.7Hz,2H),2.01(ddd,J=11.8,10.4,6.5Hz,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74(dd,J=49.7,7.9Hz,1H),1.52(dd,J=11.0,4.1Hz,1H),1.38(dd,J=6.1,3.8Hz,3H),1.10-1.05(m,1H),1.03-0.95(m,1H),0.93-0.83(m,1H).
-(4-フルオロベンジル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル)アセトアミド(Int 98-1)の合成
Int 308-3(3.27g、5.76mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.05g、5.76mmol)、炭酸セシウム(1.88g、5.76mmol)、酢酸パラジウム(224mg、1mmol)、BINAP(311mg、0.5mmol)をトルエン(30mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換し、100℃に加熱して5時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 98-1(3g、4.6mmol)を収率80%で得た。質量分析:670(M+H+)。
-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル)アセトアミド(Int 98-2)の合成
Int 98-1(3g、4.6mmol)をTHF(20mL)に溶解し、塩酸溶液(10mL、1N)を加えて、室温で2時間反応させた。反応液をNaHCO3溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 98-2(2.3g、4.6mmol)を収率100%で得た。質量分析:462(M-43)。
ルオロベンジル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル)アセトアミド(98)の合成
Int 98-2(2.3g、4.6mmol)をTHF(20mL)に溶解し、トリホスゲン(1.4g、4.6mmol)を加えて、室温で10分間反応させ、次に、DIEA(3.9g、30mmol)を加えて、最後に、メチルアミン塩酸塩(310mg、4.6mmol)を加えて、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、化合物98(1.15g、2.05mmol)を収率45%で得た。質量分析:563(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32(m,2H),7.13(m,2H),6.94(m,3H),5.55-5.39(m,1H),4.69(m,2H),4.43(m,1H),4.24(m,1H),2.90(m,1H),2.79(s,3H),2.44(m,1H),1.33(m,3H),1.16-1.00(m,4H)。
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、0.09mmol)、DMF(1mL)、DIEA(35mg、0.27mmol)、及びHATU(41mg、0.108mmol)を加えて、次に、SM 32(21mg、0.14mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品99(18mg)を収率43%で得た。質量分析:467.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.72(s,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.33-7.06(m,2H),6.10(q,J=4.4Hz,1H),4.09(q,J=16.6Hz,2H),3.66-3.55(m,1H),3.18-3.05(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.68-2.56(m,4H),2.49-2.40(m,1H),2.02(s,3H),1.93(d,J=2.0Hz,6H),1.82-1.68(m,1H),1.63(s,6H).
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、DMF(1mL)、DIEA(35mg、270μmol)、及びHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 34(20mg、135μmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品101(16mg、収率38%)を得た。質量分析:463(M+H+)。
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、DMF(1mL)、DIEA(35mg、270μmol)、及びHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 35(20mg、135μmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品102(18mg、収率43%)を得た。質量分析:463(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.73(s,1H),7.57(s,1H),7.44-7.30(m,5H),7.30-7.04(m,2H),6.09(d,J=4.5Hz,1H),4.58-4.34(m,2H),3.95-3.82(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.35-3.21(m,1H),3.15-3.09(m,1H),3.03-3.00(m,1H),2.71-2.56(m,4H),2.57-2.51(m,1H),2.42-2.16(m,1H),2.15-1.83(m,1H)。
中間体Int 1-15(30mg、90μmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、270μmol)とHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 36(15mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品103(20mg)を収率50%で得た。質量分析:415(M+H+)。
成
Int 1-15(30mg、90μmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、270μmol)とHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 37(19mg、135μmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品105(17mg)を収率65%で得た。質量分析:459(M+H+)。
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、DMF(1mL)、DIEA(35mg、270μmol)、及びHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 38(18mg、135μmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品106(16mg、収率40%)を得た。質量分析:449(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.72(s,1H),8.72(s,1H),7.63-7.50(m,2H),7.47(t,J=6.9Hz,1H),7.42-7.08(m,5H),6.07(d,J=2.9Hz,1H),5.76-5.14(m,1H),4.51-3.87(m,4H),3.19-3.03(m,1H),3.03-2.75(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.69-2.56(m,4H),2.48-2.35(m,1H),2.25-1.94(m,1H)。
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、DMF(1mL)、DIEA(35mg、270μmol)、及びHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、SM 39(22mg、135μmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品107(19mg、収率44%)を得た。質量分析:479(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.40-7.15(m,6H),6.09(d,J=4.4Hz,1H),5.31(d,J=113.0Hz,1H),4.92-4.51(m,2H),4.43(d,J=12.2Hz,1H),4.24-3.90(m,1H),3.89-3.72(m,2H),3.56(dt,J=23.1,10.7Hz,1H),3.28(d,J=11.3Hz,1H),3.13(dt,J=15.5,7.5Hz,1H),3.06-2.95(m,1H),2.65(t,J=11.3Hz,4H),2.52(s,1H).
中間体(4S)-2-t-ブチル-4-フェニルアゾリジン(Int 108-1)の合成
250mLの反応フラスコに化合物(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(10g、73mmol)、SM 40(45g、80mmol)、トリエチルアミン(707mg、7.3mmol)、及びトルエン(100mL)を加えて、反応液を約7~8時間還流帯水し、反応終了後、減圧下溶媒を回転蒸発により除去し、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Int 108-1(2.3g、収率15%)を得た。質量分析:206(M+H+)。
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、DMF(1mL)、DIEA(35mg、270μmol)、及びHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、Int 108-1(28mg、135μmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品108(13mg、収率28%)を得た。質量分析:521.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(d,J=4.4Hz,1H),7.49(dt,J=14.7,10.3Hz,5H),7.34(t,J=6.8Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),6.10(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),5.55(t,J=6.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.72(t,J=15.9Hz,1H),4.52(t,J=7.0Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),4.08-3.93(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.99(dd,J=12.6,9.6Hz,1H),2.71-2.56(m,4H),2.44(s,1H),0.87(d,J=6.5Hz,9H).
中間体6-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(Int 109-1)の合成
30mLの反応フラスコに化合物SM 41(200mg、1mmol)とジクロロメタン(3mL)を加えて、次に、N-ブロモスクシンイミド(178mg、1mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品Int 109-1(94mg、収率34%)を得た。質量分析:280(M+H+)。
中間体6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(Int 109-2)の合成
50mLの反応フラスコに化合物Int 109-1(94mg、0.34mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-5-ホウ酸ピナコールエステル(84mg、0.4mmol)、炭酸ナトリウム(139mg、1mmol)、DMF(3mL)、及び水(0.1m
ラジウムジクロリド(30mg、0.04mmol)を加えて、反応液を、窒素ガス保護下、90℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品Int 109-2(35mg、収率36%)を得た。質量分析:282(M+H+)。
ル-3-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1-(2H)
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、Int 109-2(25mg、90μmol)、ジクロロメタン(1mL)、及び水(1mL)を加えて、最後に、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(34mg、135μmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品109(15mg、収率28%)を得た。質量分析:597.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75(s,1H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.56(d,J=5.3Hz,2H),7.39(s,1H),7.26(dt,J=8.5,5.1Hz,2H),6.14-6.05(m,1H),4.74(s,2H),3.89(s,5H),3.14(dt,J=15.6,7.6Hz,1H),3.01(ddd,J=16.3,8.6,3.3Hz,1H),2.85(t,J=6.3Hz,2H),2.66(dd,J=18.8,6.3Hz,4H),2.54(s,1H),1.98(dd,J=12.4,6.5Hz,2H).
中間体(R)-2-オキソ-2-フェニルエチル-2-(5-(3-メチルウレア)-
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(20mg、60μmol)、2-ブロモ-1-アセトフェノン(12mg、60μmol)、DMF(1mL)、DIEA(9mg、72μmol)を加えた。室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Int 110-1(27mg、収率100%)を得た。質量分析:452.1(M+H+)。
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(110)の合成
30mLの反応フラスコに化合物Int 110-1(27mg、60μmol)、酢酸アンモニウム(14mg、180μmol)、酢酸(2mL)、及びDMF(0.5mL)を加えて、該混合物を80℃に加熱して5~6時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品110(12mg、収率46%)を得た。質量分析:432.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.28(s,1H),8.75(d,J=9.2Hz,1H),7.78(d,J=7.2Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.16(m,5H),6.13-6.05(m,1H),4.89-4.71(m,2H),3.14(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),3.01(ddd,J=16.3,8.7,3.3Hz,1H),2.78-2.61(m,4H),2.59-2.52(m,1H)
中間体(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 111-1)の合成
SM 42(2.08g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(20mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(10mL、1M in THF)を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後に、N-Boc-2-ピロリドン(1.85g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 111-1(1.34g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:268(M+H+)。
2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(Int 111-2)の合成
Int 111-1(1.34g、5mmol)を13mL DCMに溶解し、TFA1.3mLを加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int 111-2(0.67g;90%)を得た。質量分析:150(M+H+)。
1-メチル-2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール(Int 111-3)の合成
Int 111-2(0.67g;4.5mmol)を、メタノール6mLを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(0.68g;18mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int111-3(0.61g;90%)を得た。質量分析:152(M+H+)。
1)の合成
Int 1-15(30mg、90μmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、270μmol)とHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、Int 111-3(20.3mg、135μmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品111(17mg、収率63%)を得た。質量分析:467(M+H+)。
中間体t-ブチル-3-(ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-カルボニル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(Int 112-1)の合成
t-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.8g、10mmol)とベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-カルボン酸メチル(1.8g、10mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.8g、20mmol)を加えて、50℃に昇温し、4時間反応させた。反応液を冷水に注入して、2N塩酸でpHを5~6に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 112-2)の合成
前のステップで得た粗品をジオキサン(10mL)に溶解し、濃塩酸(30mL)を加えて、100℃に加熱し、一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムでpHを7~8に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させ、水を加えて、pHを7~8に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、無色液体Int 112-2(0.7g)を得て、二段収率は37%であった。質量分析:190(M+H+)。
中間体2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピロリジン(Int 112-3)の合成
中間体Int 112-2(0.7g、3.7mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、氷浴下、NaBH4(0.38g、10mmol)を加えて、4時間撹拌し、珪藻土、水(10mL)を加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Int 112-3(650mg)を収率93%で得た。質量分析:192(M+H+)。
12)の合成
Int 1-15(30mg、90μmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、270μmol)とHATU(41mg、108μmol)を加えて、次に、Int 112-3(25.8mg、135μmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品112(17mg、収率61%)を得た。質量分析:507(M+H+)。
中間体2-ブロモ-1-((2S,5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(メチル)ピロリジン-1-イル)乙-1-オン(Int 114-1)の合成
中間体Int 14-3(900mg、5mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷浴下、臭化ブロモアセチル(200mg、10mmol)を滴下し、1時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Int 114-1(1.35g)を収率90%で得た。質量分析:300,302(M+H+)。
ル)-5-(メチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロス
の合成
中間体Int 1-4(500mg、1.8mmol)、中間体Int 114-1(550mg、1.8mmol)及び炭酸カリウム(500mg、3.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で4時間撹拌し、水(50mL)を加えて、ろ過して乾燥させ、白色固体Int 114-2(800mg)を収率89%で得た。質量分析:501,503(M+H+)。
2-(4-フルオロフェニル)-5-(メチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエ
オン(Int 114-3)の合成
中間体Int 114-2(800mg、1.6mmol)、ベンゾフェノンイミン(350mg、1.9mmol)、酢酸パラジウム(13mg、0.06mmol)、(±)-2,
l)、及び炭酸セシウム(780mg、2.4mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、100℃に昇温し、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Int 114-3(770mg)を収率80%で得た。質量分析:602(M+H+)。
ル)-5-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロスピロ
合成
中間体Int 114-3(770mg、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、室温で塩酸(10mL、2N)を加えて、30分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 114-4(400mg)を収率70%で得た。質量分析:394(M-43)。
4)の合成
中間体Int 114-4(30mg、0.2mmol)とトリエチルアミン(60mg、0.6mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷浴下、塩化アセチル(24mg、0.3mmol)を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌した。水(10mL)を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体114(20mg)を収率58%で得た。質量分析:480.2(M+H+)。
中間体Int 114-4(30mg、0.2mmol)とトリエチルアミン(60mg、0.6mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷浴下、メトキシ塩化ホルミル(34mg、0.3mmol)を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌した。水(10mL)を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体115(23mg)を収率60%で得た。質量分析:496.2(M+H+)。
中間体(S)-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 201-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 44(2.4g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、(S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(2g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 201-1(1.72g、5.5mmol)を収率55%で得た。質量分析:314(M+H+)。
中間体(S)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 201-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 201-1(1.56g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 201-2(780mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:196(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.71(ddd,J=11.3,7.8,2.1Hz,1H),7.63-7.50(m,1H),7.18(dt,J=10.0,8.3Hz,1H),4.39-4.14(m,1H),3.01(m,1H),2.93-2.71(m,1H),2.28(m,1H),1.68-1.51(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。Int 201-3(Int 201-3)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 201-2(780mg、4mmol)を加えて、さらに氷水浴条件でDIBAL-H(16mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、DCM(15mL×3)で洗浄して濃縮させ、Int 201-3(752mg、3.8mmol)を収率95%で得た。質量分析:198(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.25-7.16(m,1H),7.09-7.04(m,2H),4.22-3.95(m,1H),3.38-3.27(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.96(m,1H),1.73-1.58(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H)。
素(201)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 201-3(197mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物201(282mg)を収率55%で得た。質量分析:513(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.71(s,1H),7.54(d,J=5.7Hz,2H),7.44-7.33(m,1H),7.29-7.15(m,3H),6.08(s,1H),5.29-4.91(m,1H),4.41(m,2H),3.52(m,1H),3.18-2.93(m,2H),2.63(t,J=3.8Hz,3H),2.60-2.53(m,1H),2.45-2.31(m,2H),1.99(s,2H),1.85-1.62(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)。
中間体(S)-(5-オキソ-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペント-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 205-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 45(2.57g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、(S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(2g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 205-1(2g、6mmol)を収率60%で得た。質量分析:332(M+H+)。
中間体(S)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 205-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 205-1(1.66g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 205-2(852mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:214(M+H+)。
中間体(2S,5S)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 205-3)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 205-2(852g、4mmol)を加えて、さらに氷水浴条件でDIBAL-H(16mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、DCM(15mL×3)で3回洗浄し、濃縮させ、Int 205-3(774mg、3.6mmol)を収率90%で得た。質量分析:216(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.09-6.99(m,2H),4.12(t,J=7.7Hz,1H),3.34(m,1H),2.33(m,1H),2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.52-1.34(m,1H),1.23(d,J=6.2Hz,3H)。
チル尿素(205)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 205-3(215mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃下2時間反応させ。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物205(265mg)を収率50%で得た。質量分析:531(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.72(s,1H),7.54(d,J=4.3Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),7.17(s,1H),7.10(dd,J=8.9,6.8Hz,1H),6.16-6.00(m,1H),5.08(m,1H),4.77-4.34(m,2H),3.60(dd,J=7.5,5.4Hz,1H),3.11(dd,J=16.0,7.7Hz,1H),2.98(dd,J=10.9,5.6Hz,1H),2.70-2.57(m,4H),2.43-2.31(m,1H),2.16-1.79(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.48(d,J=6.3Hz,1H),1.35(dd,J=6.3,2.4Hz,3H)。
-5-イル)-3-メチル尿素(209)の合成
中間体1,1-ジ―t-ブチル2-エチルエタン-1,1,2-トリカルボキシラート(Int 209-1)の合成
SM 46(21.6g;0.1mol)を(220mL)THFに溶解し、NaH(6.67g;60%;0.1mol)を加えて、室温で30分間撹拌した。次に、反応フラスコにSM 47(16.7g;0.1mol)を加えて、室温で撹拌し続け、TLCにより監視した。反応終了後、反応液を氷水(220mL)に注入し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略油状製品Int 209-1(25.6g;85%)を得た。質量分析:303(M+H+)。
中間体4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニルクロリド(Int 209-2)の合成
SM 48(16.4g、0.1mol)をDCM(17mL)に溶解し、1滴のDMFを加えて、塩化オキサリル(14g、0.11mol)を滴下し、滴下終了後、室温で4時間撹拌した。濃縮させて、粗製品Int 209-2(18.2g、100%)を得た。そのまま次のステップに用いた。
中間体2,2-ジ―t-ブチル-1-エチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソプロパン-1,2,2-トリカルボキシラート(Int 209-3)の合成
Int 209-1(25.6g;85mmol)をTHF(250mL)に溶解し、NaH(5.6g;60%;85mmol)を加えて、室温で30分間撹拌し、Int 209-2(18.2g、100mmol)のTHF溶液(182mL)を滴下し、室温で4時間反応させた。反応液を氷水(250mL)に注入し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を併合して、飽和食塩食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、油状製品Int 209-3(34.3g、90%)を得た。質量分析:449(M+H+)。
中間体4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソ酪酸エチル(Int 209-4)の合成
Int 209-3(34.3g、76mmol)をトルエン(340mL)に加えて、p-トルエンスルホン酸(1.3g;7.6mmol)を加えて、還流し、TLCにより監視した。反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、油状Int 209-4(15.4g、82%)を得た。質量分析:249(M+H+)。
中間体4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソ酪酸(Int 209-5)の合成
Int 209-4(15.4g、62mmol)を水/メタノール(1/10、15mL)の混合溶媒に加えて、水酸化リチウム一水和物(13.0g;310mmol)を加えて、室温で撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、減圧蒸留により大部分の溶媒を除去し、HCl(2N)溶液でpHを2~3に調整し、DCM(100mL×3)で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を除去し、製品Int. 209-5(12.5g、92%)を得た。質量分析:221(M+H+)。
中間体(3R,7aR)-7a-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-フェニルテトラヒドロピロロ[2,1-b]オキサゾール-5(6H)-オン(Int 209-6)の合成
Int 209-5(12.5g、57mmol)とD-フェニルグリシノール(7.8g、57mmol)をトルエン(130mL)に加えて、還流して分水し、TLCにより監視した。反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、製品Int 209-6(14.4g、79%)を得た。質量分析:322(M+H+)。
中間体(S)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン(Int 209-7)の合成
Int 209-6(14.4g、45mmol)とEt3SiH(17.21g、148.5mmol)をDCM(150mL)に加えて、窒素ガス保護下、-70℃に冷却し、TiCl4のTHF溶液(99ml、1M、99mmol)を滴下し、反応温度を-65℃より低く制御し、滴下終了後、室温に自然昇温して撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 209-7(13.8g、95%)を得た。質量分析:324(M+H+)。
中間体(S)-1-((R)-2-クロロ-1-フェニルエチル)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン(Int 209-8)の合成
Int 209-7(13.8g、43mmol)をTHF(140mL)に加えて、塩化チオニル(10.2g、86mmol)を滴下し、室温で撹拌して、TLCにより監視した。反応終了後、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 209-8(13.9g、95%)を得た。質量分析:342(M+H+)。
中間体(S)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(1-フェニルビニル)ピロリジン-2-オン(Int 209-9)の合成
Int 209-8(13.9g、40mmol)をt-BuOH(70mL)に溶解し、t-ブトキシドナトリウム(7.68g、80mmol)を加えて、45℃で撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、溶媒の一部を回転蒸発により除去し、水(70mL)を加えて、DCM(50mL×3)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、Int 209-9(11.6g、95%)を得た。質量分析:306(M+H+)。
中間体(S)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン(Int 209-10)の合成
Int 209-9(11.6g、38mmol)をTHF(120mL)に溶解し、HCl(1N;12mL)を加えて、加熱して還流し、TLCにより監視した。反応終了後、飽和NaHCO3溶液でpHを7~8に調整し、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、製品Int 209-10(7.37g、95%)を得た。質量分析:204(M+H+)。
中間体(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 209-11)の合成
Int 209-10(7.37g、36mmol)をDCM(70mL)に溶解し、DMAP(0.44g、3.6mmol)及び(Boc)2O(7.84g、36mmol)を加えて、室温で撹拌し、TLCにより監視した結果、反応終了後、HCl(0.5N;70mL×2)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 209-11(10.36g、95%)を得た。質量分析:304(M+H+)。
中間体(S)-t-ブチル-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソペンチル)カーバメート(Int 209-12)の合成
Int 209-11(303mg、1mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1M in THF;1mL)を滴下し、室温に自然昇温して撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(6mL)に注入し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 209-12(223mg、70%)を得た。質量分析:320(M+H+)。
中間体(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 209-13)の合成
Int 209-12(223mg、0.7mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて、室温で撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、直接減圧蒸留により溶媒を除去し、Int 209-13(131mg、93%)を得た。質量分析:202(M+H+)。
中間体(2S,5S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メチルピロリジン(Int 209-14)の合成
Int 209-13(131mg、0.65mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、氷水浴で0℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液(1 M in hexane;2.28mL)を滴下した。室温に自然昇温して撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、ジクロロメタン(3mL)を加えて、氷水浴で0℃に冷却し、水(0.09mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.09mL)、水(0.23mL)、無水硫酸カルシウムを順次加えて、10分間撹拌し、ろ過して、ジクロロメタンでリンスした。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 209-14(112mg、85%)を得た。質量分析:204(M+H+)。
3-メチル尿素(209)の合成
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、0.06mmol)、DMF(1mL)、Int 209-14(12mg、0.06mmol)、及びHATU(34mg、0.09mmol)を加えて、系を室温で3時間反応させた。反応終了後、反応液を(30mL)水に注入し、酢酸エチル15mL(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物209(17mg)を収率57%で得た。質量分析:519(M+H+)。
5-イル)-3-メチル尿素(212)の合成
中間体(S)-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソヘキシル)t-ブチルカルバメート(Int 212-1)の合成
Int 209-11(303mg、1mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、氷水浴で0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1M in THF;1mL)を滴下し、室温に自然昇温して撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(6mL)に注入し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 212-1(243mg、73%)を得た。質量分析:334(M+H+)。
中間体(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 212-2)の合成
Int 212-1(243mg、0.7mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えて、室温で撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後直接減圧蒸留により溶媒を除去し、Int 212-2(138mg、88%)を得た。質量分析:216(M+H+)。
中間体(2S,5S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-エチルピロリジン(Int 212-3)の合成
Int 212-2(138mg、0.64mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、氷水浴で0℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液(1 M in hexane;2.28mL)を滴下した。室温に自然昇温して撹拌し、TLCにより監視した。反応終了後、ジクロロメタン(3mL)を加えて、氷水浴で0℃に冷却し、水(0.09mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.09mL)、水(0.23mL)、無水硫酸カルシウムを順次加えて、10分間撹拌し、ろ過して、ジクロロメタンでリンスした。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Int 212-3(111mg、80%)を得た。質量分析:218(M+H+)。
-メチル尿素(212)の合成
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、0.06mmol)、DMF(1mL)、Int 212-3(13mg、0.06mmol)、及びHATU(34mg、0.09mmol)を加えて、系を室温で3時間反応させた。反応終了後、反応液を(30mL)水に注入し、酢酸エチル15mL(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物212(25mg)を収率78%で得た。質量分析:533(M+H+)。
-イル)-3-メチル尿素(213)の合成
中間体(S)-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 213-1)の合成
100mLの反応フラスコに乾燥THF(25mL)を加えて、次に、1-フルオロ-2-クロロ-4-ヨードベンゼン(5g、19.5mmol)を加えて、氷水浴で0℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(10mL、2.0 M in THF)を緩やかに加えて、添加終了後、氷水浴を取り外し、室温に戻して3時間撹拌した。原料(S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(4.9g、24.8mmol)をTHF(10mL)に溶解し、上記反応液に素早く加えて、室温で3時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Int 213-1(8g)を得た。質量分析:330(M+H)+。
中間体(S)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロリジン(Int 213-2)の合成
粗製品Int 213-1をDCM(50mL)に溶解し、TFA(5mL)を加えて、室温で撹拌しながら16時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水(50mL)を加えて、重炭酸ナトリウムでpHを7~8に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 213-2(2.4g)を得て、二段収率は60%であった。質量分析:212(M+H)+。
中間体(2S,5S)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 213-3)の合成
Int 213-2(2g、9.4mmol)をDCM(50mL)に溶解し、氷水浴下、DIBAL-H(22mmol、1M in hexane)を加えて、室温で撹拌しながら2時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水(50mL)を加えて、DCM(30mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 213-3(650mg)を収率33%で得た。質量分析:180(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.23(dddd,J=8.4,4.6,2.2,0.4Hz,1H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),4.11(t,J=7.9Hz,1H),3.31(dd,J=14.1,7.0Hz,1H),2.18-2.09(m,1H),1.95(dddd,J=12.6,8.7,7.1,5.8Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.44(dddd,J=12.4,10.2,8.1,6.2Hz,1H),1.24(t,J=6.1Hz,3H).
メチル尿素(213)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 213-3(213mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物213(280mg)を収率60%で得た。質量分析:529(M+H+)。
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 217(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品217(17mg)を収率55%で得た。質量分析:513(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.40(m,1H),7.33(m,1H),7.22-6.68(m,4H),5.29-5.00(m,2H),4.43-4.26(m,1H),4.21-3.81(m,1H),3.19-2.92(m,2H),2.81-2.60(m,4H),2.50(m,2H),2.29-1.75(m,3H),1.40(m,3H).
ルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,
Int 114-2(50mg、0.1mmol)、1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(11mg、0.11mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.02mmol)、x-phos(8mg、0.025mmol)及び酢酸カリウム(25mg、0.2mmol)をt-アミルアルコール(5mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、120℃に加熱して、4時間撹拌して、濃縮させ、水(5mL)を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体221(33mg)を収率64%で得た。質量分析:518(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 7.70-7.48(m,3H),7.45-7.10(m,4H),5.11(dt,J=16.3,7.6Hz,1H),4.60(dd,J=148.1,16.6Hz,2H),4.24(dd,J=11.9,6.2Hz,1H),3.93(d,J=7.7Hz,3H),3.22(m,1H),3.13(m,1H),2.72-2.60(m,1H),2.40(m,1H),2.22(d,J=6.8Hz,3H),2.10-1.96(m,1H),1.90(m,1H),1.74(m,1H),1.54(m,1H),1.37(d,J=6.4Hz,3H)。
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、SM 50(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品225(23mg)を収率50%で得た。質量分析:463(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(d,J=5.4Hz,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.30(dt,J=8.4,7.1Hz,3H),7.26-7.13(m,3H),6.13-6.04(m,1H),5.21(dd,J=64.8,7.2Hz,1H),4.62-3.88(m,2H),3.71(q,J=9.2Hz,1H),3.66-3.50(m,1H),3.09(td,J=16.8,8.1Hz,1H),2.96(tdd,J=15.0,10.0,5.3Hz,1H),2.69-2.55(m,4H),2.41(ddd,J=14.3,8.0,3.4Hz,1H),2.25(ddd,J=18.9,9.4,5.8Hz,1H),1.97-1.68(m,3H).
チル尿素(300)の合成
30mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(30mg、90μmol)、SM 300(18mg、90μmol)、ジクロロメタン(1mL)、及び水(1mL)を加えて、最後に、EEDQ(34mg、135μmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品300(20mg)を収率43%で得た。質量分析:517.2(M+H+)。
サゾリジン]-5-イル)尿素(302)の合成
中間体6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(Int 302-1)の合成
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(212mg、1mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(208mg、1mmol)、酢酸カリウム(200mg、2mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(73mg、0.1mmol)をジオキサン(20mL)に加えて、窒素ガスで3回置換し、100℃に加熱し、4時間反応させ、濃縮させ、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 302-1(98mg)を収率46%で得た。質量分析:214(M+H+)。
ル-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエチル)-
5-イル)尿素(302)の合成
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)、中間体Int 302(22mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体302(35mg)を収率66%で得た。質量分析:529(M+H+)。
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、SM 52(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品303(23mg)を収率50%で得た。質量分析:463(M+H+)。
の合成
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 53(12mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物304(19mg)を収率44%で得た。質量分析:436.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75(s,1H),8.50(d,J=4.3Hz,1H),7.83(d,J=7.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.25(ddd,J=8.4,3.6,1.9Hz,1H),6.10(q,J=4.4Hz,1H),5.06(d,J=18.9Hz,2H),4.74(d,J=26.0Hz,2H),4.67-4.51(m,2H),3.18-3.09(m,1H),3.01(ddd,J=16.4,8.7,3.3Hz,1H),2.75-2.61(m,4H),2.58-2.52(m,1H).
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 53(13mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体305(33mg)を収率76%で得た。質量分析:436(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 54(15mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物306(17mg)を収率37%で得た。質量分析:463.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.70(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=5.4Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.30(dt,J=10.4,4.4Hz,3H),7.23-7.10(m,3H),6.10-6.03(m,1H),5.20(dd,J=65.9,7.6Hz,1H),4.66-3.88(m,2H),3.75-3.67(m,1H),3.65-3.48(m,1H),3.09(dt,J=13.8,7.3Hz,1H),2.96(ddd,J=16.1,11.2,4.7Hz,1H),2.65-2.54(m,4H),2.48-2.41(m,1H),2.25(ddd,J=14.9,11.8,7.8Hz,1H),1.98-1.71(m,3H).
リフルオロプロパ-2-イル)アセトアミド(308)の合成
中間体(S)-1,1,1-トリフルオロ-N-(4-フルオロベンジル)プロパ-2-アミン(Int 308-1)の合成
SM 55(1.88g、10mmol)をDMF(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)と(S)-1,1,1-トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩(1.5g、10mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液を水(60mL)に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、中間体Int 308-1(1.8g、8mmol)を収率80%で得た。質量分析:222(M+H+)。
中間体(S)-2-ブロモ-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル)アセトアミド(Int 308-2)の合成
中間体Int 308-1(1.8g、8mmol)をDCM(15mL)に溶解し、氷水浴で冷却し、臭化ブロモアセチル(1.6g、8mmol)を加えて、3時間撹拌した。反応液を水(60mL)に注入し、DCMで3回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、中間体Int 308-2(2.19g、6.4mmol)を収率80%で得た。質量分析:342,344(M+H+)。
-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル)アセトアミド(Int 308-3)の合成
中間体Int 308-2(2.19g、6.4mmol)と中間体Int 97-7(1.97g、6.4mmol)をDMF(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液を水(60mL)に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、中間体Int 308-3(3.27g、5.76mmol)を収率90%で得た。質量分析:569,571(M+H+)。
ロパ-2-イル)アセトアミド(308)の合成
中間体Int 308-3(569mg、1mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ホウ酸ピナコールエステル(223mg、1mmol)をdioxane(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(652mg、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.1mmol)を加えて、窒素ガスで3回置換し、100℃に加熱して6時間撹拌した。反応液を水(60mL)に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、化合物308(351mg、0.6mmol)を収率60%で得た。質量分析:586(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.66-7.51(m,1H),7.31(m,2H),7.21-7.08(m,3H),6.62(s,1H),5.52(m,1H),4.70(m,2H),4.47(m,1H),4.25(m,1H),2.99(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.39(m,3H),2.27-2.18(m,3H),1.38-1.28(m,3H),1.22-1.10(m,3H),1.10-1.03(m,1H)。
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、SM 54(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品309(23mg)を収率50%で得た。質量分析:463(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.71(m,1H),7.54(m,1H),7.45-7.09(m,7H),6.15-6.00(m,1H),5.29-5.13(m,1H),4.53(m,1H),3.93(m,1H),3.71(m,1H),3.65-3.51(m,1H),3.09(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.73(s,1H),2.68-2.55(m,3H),2.48-2.34(m,1H),2.25(m,1H),1.98-1.67(m,3H)。
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、SM 50(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品310(23mg)を収率50%で得た。質量分析:463(M+H+)。H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.37(m,3H),7.28-6.84(m,5H),5.12(m,1H),4.29(s,1H),4.29(m,1H),3.83(m,2H),2.99(m,2H),2.71(s,3H),2.41(m,2H),2.07-1.82(m,4H)。
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 35(15mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物314(25mg)を収率55%で得た。質量分析:463(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.57(s,1H),7.40-7.31(m,5H),7.26(ddd,J=17.1,9.6,5.2Hz,2H),6.09(d,J=4.5Hz,1H),4.45(dtd,J=45.6,17.1,3.6Hz,2H),3.88(dt,J=35.4,8.0Hz,1H),3.65(dt,J=16.6,10.5Hz,1H),3.51(t,J=9.1Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),3.32-3.22(m,1H),3.13(dt,J=15.6,7.6Hz,1H),3.06-2.94(m,1H),2.70-2.59(m,4H),2.56-2.51(m,1H),2.40-2.20(m,1H),2.13-1.89(m,1H).
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、原料(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(16mg、0.1mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品315(26mg)を収率50%で得た。質量分析:415(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.58-7.25(m,2H),7.10-6.87(m,1H),5.00-4.25(m,3H),4.00-3.75(m,2H),3.60-3.40(m,2H),3.20-2.90(m,2H),2.75(s,3H),2.55-2.45(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.45-1.20(m,2H)。
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(Int 317-1)の合成
中間体Int 1-15(66mg、0.2mmol)、ベンゾイルヒドラジン(27mg、0.2mmol)、HATU(100mg、0.26mmol)及びDIEA(40mg、0.3mmol)をDMF(10mL)に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、EAで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体Int 317-1(41mg)を収率46%で得た。質量分析:452(M+H+)。
サゾリジン]-5-イル)-3-メチル尿素(317)の合成
中間体Int 317-1(41mg、0.09mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(30mg、0.16mmol)、DIEA(27mg、0.2mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、室温で、2時間撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体317(21mg)を収率54%で得た。質量分析:434(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(s,1H),8.07-7.96(m,2H),7.69-7.60(m,3H),7.54(s,1H),7.30-7.21(m,2H),6.10(d,J=4.5Hz,1H),5.14(d,J=3.0Hz,2H),3.19-3.07(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.75-2.61(m,4H),2.60-2.53(m,1H).
成
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM304(16mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物318(20mg)を収率42%で得た。質量分析:477(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74-8.67(m,1H),7.54(d,J=5.3Hz,1H),7.33-6.93(m,6H),6.13-6.02(m,1H),5.15(dd,J=64.2,7.6Hz,1H),4.66-3.87(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.17-3.03(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.67-2.54(m,4H),2.45-2.36(m,1H),2.34-2.16(m,4H),2.00-1.66(m,3H).
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM304(18mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物319(19mg)を収率39%で得た。質量分析:493(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75-8.67(m,1H),7.54(d,J=6.0Hz,1H),7.33-7.09(m,5H),7.06-6.98(m,1H),6.14-6.04(m,1H),5.32(dd,J=82.8,7.9Hz,1H),4.69-3.95(m,2H),3.82-3.68(m,1H),3.65-3.46(m,1H),3.09(dd,J=15.8,7.7Hz,1H),2.98(dd,J=12.1,8.9Hz,1H),2.65-2.52(m,4H),2.45-2.35(m,3H),2.29(d,J=21.6Hz,2H),2.04-1.70(m,3H).
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM304(16mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物322(18mg)を収率38%で得た。質量分析:477(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),7.56(s,1H),7.47-7.13(m,7H),6.08(s,1H),5.52(d,J=165.7Hz,1H),4.85-4.31(m,2H),4.20-3.79(m,1H),3.13(dt,J=15.5,7.6Hz,1H),3.01(dd,J=12.5,9.0Hz,1H),2.64(d,J=2.9Hz,4H),2.41(d,J=12.9Hz,1H),1.89(d,J=82.8Hz,1H),1.61(s,3H),1.49-1.05(m,3H).
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM304(17mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物323(20mg)を収率42%で得た。質量分析:481.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74-8.65(m,1H),7.55(d,J=6.7Hz,1H),7.41-7.08(m,6H),6.12-6.02(m,1H),5.38(dd,J=93.9,7.8Hz,1H),4.66-3.91(m,2H),3.80-3.67(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.10(dd,J=15.5,7.6Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.66-2.55(m,4H),2.47-2.37(m,1H),2.35-2.23(m,1H),1.99(dd,J=9.4,5.8Hz,1H),1.88(d,J=7.2Hz,1H),1.73(d,J=7.8Hz,1H).
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM304(16mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物324(22mg)を収率46%で得た。質量分析:477.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75-8.61(m,1H),7.54(d,J=9.5Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.26-7.09(m,2H),7.09-6.82(m,3H),6.12-6.02(m,1H),5.41-5.22(m,1H),4.70-3.92(m,2H),3.84(d,J=11.5Hz,3H),3.75-3.64(m,1H),3.61-3.49(m,1H),3.09(td,J=14.8,7.0Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.61(dt,J=14.1,5.5Hz,4H),2.47-2.39(m,1H),2.25(ddd,J=24.9,16.7,9.3Hz,1H),1.98-1.62(m,3H).
成
中間体Int 97-12(35mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、(S)-2-フェニルピロリジン(22mg、0.15mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品325(24mg)を収率50%で得た。質量分析:489(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.68-6.18(m,8H),5.11(m,1H),4.57-4.19(m,1H),3.79(m,2H),2.75(m,4H),2.54-2.23(m,2H),2.16-1.68(m,4H),1.27(m,1H),1.14-0.91(m,3H)。
ジン]-5-イル)-3-メチル尿素(328)の合成
中間体5-(ベンジル-L-プロリル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Int 328-1)の合成
ベンジル-L-プロリン(205mg、1mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(99mg、1mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)及びDIEA(260mg、2mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体Int 328-1(210mg)を収率73%で得た。質量分析:287(M+H+)。
中間体5-(-L-プロリル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Int 328-2)の合成
中間体Int 328-1(30mg、0.1mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、パラジウム炭素(2mg)を加えて、水素雰囲気下、2時間撹拌して、ろ過して濃縮させ、無色液体Int 328-2(28mg)を収率99%で得た。質量分析:197(M+H+)。
イル)-3-メチル尿素(328)の合成
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)、Int 328-2(28mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体328(38mg)を収率74%で得た。質量分析:512(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.73(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.35(t,J=5.6Hz,1H),7.24(dd,J=15.5,5.3Hz,1H),6.08(s,1H),4.71(m,4H),3.99-3.45(m,7H),3.13-2.94(m,2H),2.65(m,5H),2.03-1.69(m,6H)。
中間体(4-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 333-1)の合成
SM 330(1.93g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(20mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(10mL、1M in THF)を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後にN-Boc-2-ピロリドン(1.85g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 330-1(1.52g、6mmol)を収率60%で得た。質量分析:254(M+H+)。
中間体2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-1H-イミダゾール(Int 330-2)の合成
Int 330-1(1.52g、6mmol)をDCM 15mLに溶解し、TFA3.7mLを加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int.330-2(0.72g;89%)を得た。質量分析:136(M+H+)。
中間体2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール(Int 330-3)の合成
Int. 330-2(0.72g;5.34mmol)を、メタノール7mLを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(0.68g;18mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int.330-3(0.37g;50%)を得た。質量分析:138(M+H+)。
中間体Int.1-10(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加えて、次に、原料Int.330-3(1.5eq)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品330、25mgを収率61%で得た。質量分析:453(M+H+)。
成
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 64(15mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物332(15mg、収率32%)を得た。質量分析:464.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75-8.67(m,1H),8.53(dd,J=19.4,15.2Hz,1H),7.89-7.68(m,1H),7.54(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.28-7.10(m,3H),6.10-6.02(m,1H),5.21(dd,J=90.2,8.1Hz,1H),4.62-3.87(m,2H),3.71(ddd,J=12.4,11.5,5.9Hz,1H),3.63-3.50(m,1H),3.09(dd,J=14.3,6.4Hz,1H),3.05-2.92(m,1H),2.70-2.56(m,4H),2.46-2.36(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.05-1.80(m,3H).
-イル)尿素(333)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 65(15mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物333(14mg、収率30%)を得た。質量分析:467.2(M+H+)。
成
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 66(15mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物334(18mg、収率39%)を得た。質量分析:464.2(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 67(18mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物335(19mg、収率39%)を得た。質量分析:493.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76-8.65(m,1H),7.55(d,J=6.3Hz,1H),7.32(dq,J=10.7,3.4Hz,1H),7.27-7.11(m,2H),6.90-6.69(m,3H),6.13-6.02(m,1H),5.17(dd,J=61.1,7.1Hz,1H),4.65-3.89(m,2H),3.79-3.66(m,4H),3.64-3.53(m,1H),3.16-3.05(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.68-2.55(m,4H),2.49-2.39(m,1H),2.40-2.17(m,1H),2.01-1.70(m,3H).
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 68(23mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物336(16mg、収率30%)を得た。質量分析:541.2,543.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74-8.65(m,1H),7.54(d,J=9.9Hz,1H),7.47-7.09(m,6H),6.09(d,J=4.6Hz,1H),5.18(dd,J=44.2,8.0Hz,1H),4.70-4.00(m,2H),3.73(dd,J=17.6,8.7Hz,1H),3.64-3.52(m,1H),3.18-3.03(m,1H),2.98(ddd,J=13.1,9.1,4.4Hz,1H),2.69-2.54(m,4H),2.42(dd,J=15.9,7.2Hz,1H),2.36-2.19(m,1H),2.01-1.67(m,3H).
中間体(5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-5-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 337-1)の合成
SM 69(2.52g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(20mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in Hexane)を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後に、2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(1.99g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 337-1(2.28g、7mmol)を収率70%で得た。質量分析:326(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 337-2)の合成
Int 337-1(2.28g、7mmol)をDCM(22mL)に溶解し、TFA(3.7mL)を加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int 337-2(0.87g;90%)を得た。質量分析:208(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチルピロリジン(Int337-3)の合成
Int. 337-2(0.87g;4.2mmol)を、メタノール9mLを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(0.68g;18mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int.337-3(0.70g;80%)を得た。質量分析:210(M+H+)。
(337)の合成
中間体Int 1-15(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加えて、次に、原料Int 337-3(28.2mg、0.135mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品337(36mg)を収率76%で得た。質量分析:525(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(5mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、SM 67(210mg、1mmol)、DIEA(390mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(570mg、1.5mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、得た粗品をキラル分割して、化合物338(300mg)を得た。質量分析:493.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=10.7Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.24-7.10(m,2H),7.09-6.81(m,3H),6.08(dd,J=7.1,4.6Hz,1H),5.31(dd,J=45.5,7.5Hz,1H),4.69-3.93(m,2H),3.84(d,J=12.1Hz,3H),3.75-3.64(m,1H),3.55(dd,J=17.9,11.1Hz,1H),3.09(dt,J=12.9,7.2Hz,1H),2.97(dd,J=10.1,6.5Hz,1H),2.69-2.56(m,4H),2.45-2.38(m,1H),2.37-2.13(m,1H),1.99-1.62(m,3H).
中間体(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 340-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 69(2.5g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(1.85g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 340-1(1.7g、5.6mmol)を収率56%で得た。質量分析:312(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 340-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 340-1(1.56g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 340-2(772mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:194(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン(Int 340-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 340-2(772g、4mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 340-3(721g、3.7mmol)を収率94%で得た。質量分析:196(M+H+)。
合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、Int 340-3(19.5mg、0.1mmol)、DIEA(38.7mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(38mg、0.1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(10mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物340(28mg)を収率55%で得た。質量分析:511(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 70(21mg、0.1mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(57mg、0.15mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物341(19mg、収率36%)を得た。質量分析:523.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(d,J=6.2Hz,1H),7.55(d,J=11.3Hz,1H),7.34-7.09(m,2H),6.88(dd,J=35.3,8.4Hz,1H),6.64-6.36(m,2H),6.13-6.00(m,1H),5.23(dd,J=38.6,7.4Hz,1H),4.69-3.89(m,2H),3.82(d,J=12.4Hz,3H),3.77-3.70(m,3H),3.66(t,J=8.7Hz,1H),3.61-3.46(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.97(d,J=7.3Hz,1H),2.61(dt,J=14.2,5.6Hz,4H),2.46-2.37(m,1H),2.20(d,J=66.6Hz,1H),1.95-1.60(m,3H).
中間体2-ピリジン-2-イルピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 343-1)の合成
中間体SM 64(1.48g、10mmol)をDCM(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(2g、20mmol)を加えて、次に、(Boc)2O(2.18g、10mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加えて、3回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品Int 343-1(2.23g、9mmol)を収率90%で得た。質量分析:249(M+H+)。
中間体2-(1-t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-1-オキシド(Int 343-2)の合成
中間体Int 343-1(2.23g、9mmol)をDCM(20mL)に溶解し、m-CPBA(1.73g、10mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮させて大部分のDCMを除去し、粗製品をそのまま逆相カラムに通し、製品Int 343-2(1.9、7.2mmol)を収率80%で得た。質量分析:265(M+H+)。
中間体2-ピロリジン-2-イルピリジン-1-オキシド(Int 343-3)の合成
中間体Int 343-2(1.9g、7.2mmol)をDCM(20mL)に溶解し、TFA(2mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮させて、Int 343-3(1.18g、7.2mmol)を収率100%で得た。質量分析:165(M+H+)。
ピロリジン-2-イル)ピリジン-1-オキシド(343)の合成
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 343-3(20mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品343(24mg)を収率50%で得た。質量分析:480(M+H+)。
中間体(4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 347-1)の合成
SM 5(2.36g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(20mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後にN-Boc-2-ピロリドン(1.85g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 347-1(2.36g、8mmol)を収率80%で得た。質量分析:296(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 347-2)の合成
Int 347-1(2.36g、8mmol)をDCM(23mL)に溶解し、TFA(2.3mL)を加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int 347-2(1.2g、85%)を得た。質量分析:178(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン(Int 347-3)の合成
Int 347-2(1.2g、6.8mmol)を、メタノール(12mL)を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(0.90g、23.8mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int 347-3(0.97g、80%)を得た。質量分析:180(M+H+)。
成
中間体Int 1-15(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加えて、次に、Int 347-3(24mg、0.135mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品347(32mg)を収率72%で得た。質量分析:495(M+H+)。
中間体(5-(4-フルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(348)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 10(2.22g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 348-1(1.5g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:296(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 348-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 348-1(1.5g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 348-2(0.8g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:178(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 348-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 348-2(0.8g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 348-3(0.8g、4.4mol)を収率98%で得た。質量分析:180(M+H+)。
成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 348-3(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品348(25mg)を収率50%で得た。質量分析:495(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59-7.41(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.21-6.88(m,4H),4.97(m,1H),4.49-4.35(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.73(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.78-2.64(m,3H),2.59-2.36(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.49-1.16(m,6H)。
中間体2,2-ビス(4-メトキシフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 349-1)及び5-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 350-1)の合成
SM 71(1.9g、10mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、-78℃で、n-ブチルリチウム(10mL、1M in hexane)を緩やかに滴下し、30分間撹拌し、2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(2g、10mmol)を緩やかに滴下し、30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。得た粗製物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Int 349-1(500mg)を得た。質量分析:298(M+H+)。中間体Int 350-1(300mg)を得た。質量分析:190(M+H+)。
9)の合成
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)、中間体Int 349-1(30mg、0.11mmol)、HATU)(50mg、0.13mmol及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(5mL)に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、EAで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体349(38mg)を収率62%で得た。質量分析:613(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.79(s,1H),8.25(s,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.34(t,J=8.9Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.12-7.01(m,4H),7.00-6.91(m,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),6.13(d,J=4.6Hz,1H),5.91(s,1H),4.22-4.06(m,2H),3.93(td,J=13.1,6.2Hz,1H),3.78(t,J=5.9Hz,3H),3.72-3.67(m,3H),3.16-2.95(m,2H),2.69-2.44(m,5H),2.21(t,J=5.9Hz,2H),1.05(dd,J=6.6,2.4Hz,3H).
中間体2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 350-2)の合成
中間体Int 350-1(190mg、1mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷浴下、水素化ジイソブチルアルミニウム(4mL、1M in DCM)を加えて、4時間撹拌し、珪藻土、水(10mL)を加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Int 350-2(100mg)を収率53%で得た。
成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)、中間体Int 350-2(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(5mL)に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、EAで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体350(37mg)を収率73%で得た。質量分析:507(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.71(s,1H),7.53(d,J=4.8Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.23-7.08(m,2H),6.98(dd,J=8.6,1.9Hz,2H),6.09(d,J=4.5Hz,1H),4.37(dd,J=20.2,12.2Hz,1H),3.78(d,J=16.7Hz,2H),3.74-3.71(m,1H),3.34(s,3H),3.14-2.91(m,2H),2.70-2.47(m,5H),2.45-2.28(m,2H),2.06-1.82(m,2H),1.36(dd,J=6.7,3.1Hz,3H).
中間体5-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 351-1)の合成
SM 72(2.1g、10mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、-78℃で、n-ブチルリチウム(10mL、1M in hexane)を緩やかに滴下し、30分間撹拌し、2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(2g、10mmol)を緩やかに滴下し、30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。得た粗製物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Int 351-1(600mg)を得て、二段収率は29%であった。質量分析:208(M+H+)。
中間体2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 352-2)の合成
中間体Int 351-1(207mg、1mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷浴下、水素化ジイソブチルアルミニウム(4mL、1M in DCM)を加えて、4時間撹拌し、珪藻土、水(10mL)を加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Int 351-2(153mg)を収率73%で得た。質量分析:210(M+H+)。
51)の合成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)、中間体Int 351-2(21mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(5mL)に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、EAで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体351(38mg)を収率72%で得た。質量分析:525(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.71(s,1H),7.53(s,1H),7.36-7.01(m,5H),6.08(d,J=4.5Hz,1H),5.39-5.31(m,1H),4.52-4.34(m,2H),4.22(dd,J=12.5,6.3Hz,1H),3.06(dd,J=27.3,20.0Hz,2H),2.69-2.52(m,5H),2.46-2.29(m,5H),1.79-1.47(m,2H),1.44-1.37(m,3H)。
リジン]-5-イル)尿素(352)の合成
中間体(5-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 352-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 73(2.86g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、t-ブチル2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 352-1(1.8g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:360(M+H+)。
中間体5-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 352-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 352-1(1.8g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 352-2(1.08g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:242(M+H+)。
中間体2-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピロリジン(Int 352-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 352-2(1.08g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 352-3(1.07g、4.4mmol)を収率98%で得た。質量分析:244(M+H+)。
-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2
-イル)尿素(352)の合成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 352-3(26mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品352(28mg)を収率50%で得た。質量分析:559(M+H+)。
中間体(5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-5-オキソブチル)t-ブチルカルバメート(Int 353-1)の合成
SM 5(2.36g、10mmol)を容れた反応フラスコに乾燥THF(20mL)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で7時間撹拌し、最後に、2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(1.99g、10mmol)を加えて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int353-1(2.63g、8.5mmol)を収率85%で得た。質量分析:310(M+H+)。
中間体5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 353-2)の合成
Int 353-1(2.63g、8.5mmol)をDCM(23mL)に溶解し、TFA(2.3mL)を加えて、室温で撹拌し、TLC検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを中性に調整し、DCM(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Int 353-2(1.41g)を収率87%で得た。質量分析:192(M+H+)。
中間体2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-メチルピロール(Int 353-3)の合成
Int 353-2(1.41g、7.4mmol)を、メタノール(12mL)を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(1.09g、29.58mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int 353-3(1.17g)を収率82%で得た。質量分析:194(M+H+)。
53)の合成
中間体Int 1-15(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加えて、次に、原料Int 353-3(26mg、0.135mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品353(37mg)を収率81%で得た。質量分析:509(M+H+)。
中間体(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 351-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 74(3g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、t-ブチル2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 354-1(1.87g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:374,376(M+H+)。
中間体5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 354-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 354-1(1.87g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 354-2(1.15g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:256,258(M+H+)。
中間体2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 354-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 354-2(1.15g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 354-3(1.14g、4.4mmol)を収率98%で得た。質量分析:258,260(M+H+)。
54)の合成
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、原料Int 354-3(27mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品354(29mg)を収率50%で得た。質量分析:573,575(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.64-7.26(m,3H),7.28-6.82(m,3H),5.27(m,1H),4.77-4.05(m,2H),3.82-3.36(m,1H),3.18-2.89(m,1H),2.84-2.40(m,4H),2.30-1.85(m,3H),1.86-1.15(m,6H)。
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、SM 75(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品355(26mg)を収率50%で得た。質量分析:512(M+H+)。1H NHR(400MHz,DMSO):δ 8.77(s,1H),7.55(m,1H),7.36-7.16(m,2H),6.13(d,J=4.5Hz,1H),4.43(m,2H),3.70-3.55(m,1H),3.47(m,3H),3.34-3.27(m,1H),3.23-2.96(m,3H),2.82(m,1H),2.73-2.56(m,5H),2.00(m,3H),1.69(m,6H),1.41(m,2H),1.23(s,1H)。
-5-イル)-3-メチル尿素(356)の合成
中間体(5-(2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 356-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 12(2.9g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、t-ブチル2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 356-1(1.82g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:364(M+H+)。
中間体5-(2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 356-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 356-1(1.82g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 356-2(1.1g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:246(M+H+)。
中間体2-(2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 356-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 356-2(1.1g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 356-3(1.1g、4.4mmol)を収率98%で得た。質量分析:248(M+H+)。
-メチル尿素(356)の合成
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 356-3(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品356(28mg)を収率50%で得た。質量分析:563(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.92-8.56(s,1H),7.78-7.39(m,4H),7.32-7.01(m,2H),6.17-6.01(m,1H),5.47-4.99(m,1H),4.77-4.47(m,1H),4.45-4.17(m,2H),3.30(m,1H),3.18-2.87(m,2H),2.71-2.59(m,3H),2.39(m,2H),2.14(m,1H),1.89-1.55(m,2H),1.45(m,3H)。
中間体(5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 359-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 76(2.58g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、t-ブチル2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 359-1(1.66g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:330,331(M+H+)。
中間体5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 359-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 359-1(1.66g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 359-2(0.95g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:212,213(M+H+)。
中間体2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int 359-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 359-2(0.95g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 359-3(0.95g、4.4mmol)を収率98%で得た。質量分析:214,215(M+H+)。
59)の合成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 359-3(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品359(26mg)を収率50%で得た。質量分析:529,530(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61-7.45(m,1H),7.44-7.25(m,2H),7.16-6.77(m,3H),5.42-5.22(m,1H),4.96-4.78(m,1H),4.54-4.20(m,1H),3.67(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.62(s,3H),2.37(m,2H),2.05-1.74(m,2H),1.62-1.48(m,1H),1.45-1.30(m,3H),1.23-1.13(m,1H)。
中間体(R)-5-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸エチル(Int 360-1)の合成
Int 51-2(1.06g、4.5mmol)を、メタノール(10mL)を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム(0.68g、18mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Int 360-1(0.91g)を収率85%で得た。質量分析:238(M+H+)。
中間体(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(Int 360-2)の合成
Int 360-1(0.91g、3.8mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム(0.58g、15.3mmol)をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、TLC検出を行った。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて、撹拌してろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、Int 360-2(0.44g)を収率60%で得た。質量分析:196(M+H+)。
ル尿素(360)の合成
中間体Int 1-15(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、てDIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加え、次に、原料Int 347-3(26mg、0.135mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品360(36mg)を収率78%で得た。質量分析:511(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.55-7.45(m,2H),7.30(dd,J=11.2,6.8Hz,2H),7.09(dd,J=15.5,7.0Hz,2H),6.96-6.90(m,1H),5.33(d,J=4.5Hz,1H),5.03(d,J=6.3Hz,1H),4.33(dd,J=12.4,6.8Hz,1H),4.25(d,J=16.5Hz,1H),3.86-3.71(m,3H),3.17-3.07(m,1H),2.99(dd,J=13.4,5.4Hz,2H),2.81(s,2H),2.74(d,J=4.2Hz,3H),2.43(d,J=7.3Hz,1H),2.00(d,J=12.9Hz,1H),1.83(d,J=6.5Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.25(s,1H)。
中間体Int 1-15(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加えて、次に、原料Int 361-1(26mg、0.135mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品361(33mg)を収率71%で得た。質量分析:511(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.55-7.45(m,2H),7.30(dd,J=11.2,6.8Hz,2H),7.09(dd,J=15.5,7.0Hz,2H),6.96-6.90(m,1H),5.33(d,J=4.5Hz,1H),5.03(d,J=6.3Hz,1H),4.33(dd,J=12.4,6.8Hz,1H),4.25(d,J=16.5Hz,1H),3.86-3.71(m,3H),3.17-3.07(m,1H),2.99(dd,J=13.4,5.4Hz,2H),2.81(s,2H),2.74(d,J=4.2Hz,3H),2.43(d,J=7.3Hz,1H),2.00(d,J=12.9Hz,1H),1.83(d,J=6.5Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.25(s,1H)。
素(362)の合成
中間体Int 1-15(30mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(35mg、0.027mmol)とHATU(41mg、0.011mmol)を加えて、次に、Int 362-1(27mg、0.135mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品362(36mg)を収率76%で得た。質量分析:525(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.55-7.45(m,2H),7.30(dd,J=11.2,6.8Hz,2H),7.09(dd,J=15.5,7.0Hz,2H),6.96-6.90(m,1H),5.33(d,J=4.5Hz,1H),5.03(d,J=6.3Hz,1H),4.33(dd,J=12.4,6.8Hz,1H),4.25(d,J=16.5Hz,1H),3.86-3.71(m,2H),3.31(s,3H),3.17-3.07(m,1H),2.99(dd,J=13.4,5.4Hz,2H),2.81(s,2H),2.74(d,J=4.2Hz,3H),2.43(d,J=7.3Hz,1H),2.00(d,J=12.9Hz,1H),1.83(d,J=6.5Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.25(s,1H)。
-イル)-3-メチル尿素(363)の合成
中間体(S)-メチル-2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(4-フルオロフェニル)-5-オキソバレレート(Int 363-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 10(2.22g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、(S)-1-t-ブチル2-メチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(2.43g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 363-1(1.7g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:340(M+H+)。
中間体(S)-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシラート(Int 363-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 363-1(1.7g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 363-2(1g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:222(M+H+)。
中間体((2S)-5-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 363-2(1g、4.5mmol)を加えて、窒素ガス保護下、-78℃に降温し、DIBAH(36mL、1M in DCM)を加えて、次に、室温に徐々に戻して15時間反応させた。反応液を、氷冷した1N水酸化ナトリウム水溶液に注入し、DCMで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 363-3(0.86g、4.4mmol)を収率98%で得た。質量分析:196(M+H+)。
メチル尿素(363)の合成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 363-3(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品363(26mg)を収率50%で得た。質量分析:511(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.54-7.29(m,3H),7.16-7.04(m,2H),6.91(m,1H),5.38(m 1H),5.10-4.96(m,1H),4.55-4.27(m,2H),3.86-3.76(m,2H),3.19-2.86(m,2H),2.81(s,3H),2.78-2.65(m,3H),2.52-2.32(m,2H),2.04(m,2H),1.26(m,1H)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(33.3mg、0.1mmol)、Int 365-1(19.3mg、0.1mmol)、DIEA(38.7mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(38.1mg、0.1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物365(28mg)を収率55%で得た。質量分析:509(M+H+)。
中間体(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 366-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 44(2.4g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、Int 39-3(2.13g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 366-1(1.8g、5.5mmol)を収率55%で得た。質量分析:328(M+H+)。
中間体5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 366-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 366-1(1.64g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 366-2(941mg、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:210(M+H+)。
中間体5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチルピロリジン(Int 366-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 366-2(836mg、4mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 366-3(802mg、3.8mmol)を収率95%で得た。質量分析:212(M+H+)。
66)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(33.3mg、0.1mmol)、Int 366-3(21.1mg、0.1mmol)、DIEA(38.7mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(38.1mg、0.1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物366(26.3mg)を収率50%で得た。質量分析:527(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(s,1H),7.29(t,J=8.2Hz,1H),7.19-7.00(m,5H),6.90(s,1H),5.35(d,J=8.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.35-3.66(m,2H),3.22-2.90(m,2H),2.77(d,J=8.9Hz,3H),2.50(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.79(m,1H),1.49(d,J=5.8Hz,6H)。
中間体(2S,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 367-1)の合成
25mLの反応フラスコにInt 367-1(400mg、1.4mmol)、及びジクロロメタン(5mL)を加えて、最後に、Dess-Martin試薬(579mg、1.4mmol)をバッチ式で加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、ろ過して、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 367-2(375mg)を収率94%で得た。質量分析:294.2(M+H+)。
中間体(2S,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-ビニルピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 367-2)の合成
25mLの反応フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(146mg、0.41mmol)とテトラヒドロフラン(3mL)を加えて、氷浴下、t-ブトキシドナトリウム(44mg、0.45mmol)をバッチ式で加えて、約1時間反応後、反応液にInt 367-2(100mg、0.34mmol)を加えて、反応を室温で一晩行い、反応フラスコに水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 367-3(33mg)を収率33%で得た。質量分析:292.2(M+H+)。
中間体((2S,5R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-ビニルピロリジン(Int 367-4)の合成
25mLの反応フラスコにInt 367-3(33mg、0.12mmol)とジクロロメタン(0.5mL)を加えて、最後に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて、約3時間反応させ、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、ジクロロメタン(5mL)を加えて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品Int 367-4(13mg)を収率59%で得た。質量分析:192.2(M+H+)。
67)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(1mL)を加えて、次に、Int 1-15(23mg、0.07mmol)、Int 367-3(13mg、0.07mmol)、DIEA(27mg、0.21mmol)を加えて、最後に、HATU(42mg、0.11mmol)を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物367(9mg)を収率25%で得た。質量分析:507.2(M+H+)。
中間体Int 1-15(33mg、0.1mmol)、SM 77(15mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体368(35mg)を収率77%で得た。質量分析:457(M+H+)。
-イル)-3-メチル尿素(369)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(333mg、1mmol)、Int 213-4(213mg、1mmol)、DIEA(387mg、3mmol)を加えて、最後に、HATU(381mg、1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物369(270mg)を収率59%で得た。質量分析:529(M+H+)。
中間体(S)-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 370-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 78(2.4g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、(S)- 2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.99g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 370-1(1.5g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:314(M+H+)。
中間体(S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 370-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 370-1(1.5g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 370-2(0.8g、4.5mmol)を収率90%で得た。質量分析:196(M+H+)。
中間体(5S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int370-3)の合成
反応フラスコにメタノール(15mL)を加えて、次に、Int 370-2(0.8g、4.5mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.76g、20mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品のラセミ体を得て、精製して、Int 370-3(0.8g、4.4mmol)を収率800%で得た。質量分析:198(M+H+)。
素(370)の合成
Int1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int370-3(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品370(26mg)を収率50%で得た。質量分析:513(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.47(m,2H),7.25-7.05(m,1H),6.99-6.51(m,3H),5.47-5.11(m,1H),4.57-4.37(m,1H),4.30(m,1H),3.81(m,1H),3.13-2.90(m,2H),2.76-2.65(m,3H),2.64-2.40(m,2H),2.24-1.51(m,4H),1.34-1.22(m,3H)。
トリホスゲン(35mg、0.12mmol)をジクロロメタン(5mL)に投入し、氷浴下、化合物Int 114-4(62mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(200mg、2mmol)及びジクロロメタン(5mL)の混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、シクロプロピルアミン(33mg、0.5mmol)を加えて、4時間撹拌した。水(10mL)を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体371(30mg)を収率45%で得た。質量分析:521(M+H+)。
中間体(5S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルピロリジン(Int374-1)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 201-2(195mg、1mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(152mg、4mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int374-1(187mg、0.95mmol)を収率95%で得た。質量分析:198(M+H+)。
素(374)の合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(33.3mg、0.1mmol)、Int 374-1(19.7mg、0.1mmol)、DIEA(38.7mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(38.1mg、0.1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物374(28.2mg)を収率55%で得た。質量分析:513(M+H+)。
中間体(S)-(5-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)ペント-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 375-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 79(2.05g、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で1Nイソプロピルマグネシウムブロミド(10mL、1M in THF)を加えて、次に、室温で7時間反応させ、最後に、(S)- 2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル(2.13g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 375-1(1.53g、5.5mmol)を収率55%で得た。質量分析:279(M+H+)。
中間体(S)-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)ピリジン(Int 375-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 375-1(1.39g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 375-2(640mg、4mmol)を収率80%で得た。質量分析:161(M+H+)。
中間体4-((5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン(Int 375-3)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 375-2(483mg、3mmol)を加えて、次に硼水素化ナトリウム(0.57g、15mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 375-3(462mg、2.85mmol)を収率95%で得た。質量分析:163(M+H+)。
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(33.3mg、0.1mmol)、Int 375-3(16.2mg、0.1mmol)、DIEA(38.7mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(38.1mg、0.1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物375(24.8mg)を収率52%で得た。質量分析:478(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.63(dd,J=10.7,6.0Hz,1H),8.40(dd,J=38.2,6.0Hz,1H),7.65-7.41(m,2H),7.18(m,1H),7.06(m,1H),6.96-6.55(m,1H),5.51-5.29(m,1H),5.05m,1H),4.61-4.39(m,1H),4.35-4.13(m,1H),3.80-3.44(m,1H),3.07m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.68m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.27-2.18(m,2H),2.01-1.76(m,1H),1.49(m,2H),1.26-1.22(m,4H)。
ン]-5-イル)アセトアミド(376)の合成
2,2-ジフルオロ酢酸(100mg、1mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、塩化オキサリル(127mg、1mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌して、濃縮させた。得た粗品をジクロロメタン(5mL)に加えて、さらにトリエチルアミン(101mg、1mmol)、Int 114-4(44mg、0.1mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体376(33mg)を収率64%で得た。質量分析:516(M+H+)。
(S)-2-メトキシプロピオン酸(104mg、1mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、塩化オキサリル(127mg、1mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌して、濃縮させた。得た粗品をジクロロメタン(5mL)に加えて、さらにトリエチルアミン(101mg、1mmol)、Int 114-4(44mg、0.1mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体377(35mg)を収率67%で得た。質量分析:524(M+H+)。
中間体(S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル-4-ベンゼンスルホン酸メチル(Int 378-1)の合成
反応フラスコにDCM(30mL)を加えて、次に、TsCl(1.9g、10mmol)、SM 80(4.6g、40mmol)、トリエチルアミン(2g、20mmol)を加えて、次に、室温で5時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 378-1(2.55g、9.5mmol)を収率95%で得た。質量分析:270(M+H+)。
中間体((S)-(1-t-ブトキシカルボニル-5-オキソピロリジン-2-イル)-メチル-4-ベンゼンスルホン酸メチル(Int 378-2)の合成
反応フラスコにDCM(30mL)を加えて、次に、Int 378-1(2.55g、9.5mmol)、炭酸ジ-t-ブチル(2.18g、10mmol)、DMAP(122mg、1mmol)を加えて、次に、室温で15時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 378-2(1.85g、5mmol)を収率50%で得た。質量分析:370(M+H+)。
中間体(S)-2-((1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 378-3)の合成
反応フラスコにNMP(20mL)を加えて、次に、Int 378-2(1.85g、5mmol)、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)、1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(905mg、5mmol)を加えて、次に、80℃に加熱して室温で5時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 378-3(1.04g、3mmol)を収率60%で得た。質量分析:345(M+H+)。
中間体(S)-(1-(1,1-ジフルオロ-6-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル)-5-オキソヘキサン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 378-4)の合成
反応フラスコに無水THF(15mL)を加えて、次に、Int 378-3(1.04g、3mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴で冷却し、メチルマグネシウムブロミド溶液(3mL、1M in hexane)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、EA 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 378-4(0.72g、2mmol)を収率67%で得た。質量分析:361(M+H+)。
中間体(S)-1,1-ジフルオロ-6-((5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル)メチル)-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン(Int 378-5)の合成
反応フラスコにDCM(10mL)を加えて、次に、Int 378-4(0.72g、2mmol)、TFA(1mL)を加えて、次に、室温5時間反応させた。反応液を回転蒸発により溶媒を発揮させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 378-5(0.44g、1.8mmol)を収率90%で得た。質量分析:243(M+H+)。
中間体1,1-ジフルオロ-6-(((2S)-5-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン(Int 378-6)の合成
反応フラスコにメタノール(10mL)を加えて、次に、Int 378-5(0.44g、1.8mmol)を加えて、硼水素化ナトリウム(0.38g、10mmol)をバッチ式で加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 378-6(0.44g、1.75mmol)を収率98%で得た。質量分析:245(M+H+)。
-スピロ[2.5]オクト-6-イル)メチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)-
-オキサゾリジン]-5-イル)-3-メチル尿素(378)の合成
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 378-6(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品378(28mg)を収率50%で得た。質量分析:560(M+H+)。
中間体1,1-ジフルオロ-6-(((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン(Int 379-1)の合成
反応フラスコにDCM(10mL)を加えて、次に、Int 378-5(0.44g、1.8mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴で冷却し、DIBAL-H(10mL、1M in DCM)をバッチ式で加えて、次に、室温で16時間反応させ。反応液を冷たい0.5N水酸化ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 379-1(0.44g、1.75mmol)を収率98%で得た。質量分析:245(M+H+)。
ザ-スピロ[2.5]オクト-6-イル)メチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)
Int 1-15(33mg、0.1mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DIEA(39mg、0.3mmol)とHATU(38mg、0.1mmol)を加えて、次に、Int 379-1(24mg、0.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えて、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品379(28mg)を収率50%で得た。質量分析:560(M+H+)。
中間体(4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ酪酸(Int 74-1)の合成
250mLの反応フラスコにフルオロベンゼン(10g、0.1mol)、無水コハク酸(9.4g 0.09mmol)、及びジクロロメタン(100mL)を加えた。氷浴下、反応フラスコに三塩化アルミニウム(13.9g、0.1mol)をバッチ式で加えて、一晩反応させた、反応液を2N 塩酸水溶液に注入し、分液して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品Int 74-1(10g)を収率57%で得た。質量分析:197.1(M+H+)。
中間体(3R,7aR)-7a-(4-フルオロフェニル)-3-フェニルテトラヒドロピロリジン[2,1-b]オキサゾール-5(6H)-オン(Int 74-2)の合成
中間体Int 73-1(6.1g、31mmol)と(R)-2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オール(4.3g、31mmol)をトルエン50mLに加えて、分水器で分水し、148℃で20時間反応させた。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Int 74-2 6gを収率66%で得た。質量分析:298(M+H+)。
中間体(S)-5-(4-フルオロフェニル)-1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン(Int 74-3)の合成
中間体Int 74-2(6g、20mmol)とトリエチルシラン(7.5g、65mmol)をジクロロメタン100mLに加えて、-78℃で、四塩化チタン溶液(20mL、1M in hexane)を滴下し、滴下終了後、室温に緩やかに戻し、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体(S)-5-(4-フルオロフェニル)-1-((R)-2-クロロ-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン(Int 74-4)の合成
250mLの反応フラスコにInt 74-3(10g、33mmol)とテトラヒドロフラン(100mL)を加えて、氷浴下、塩化チオニル(8g、67mmol)を緩やかに加えて、反応を室温に自然昇温し、さらに室温で2時間反応させ、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 74-4(13g、収率122%)を得た。質量分析:318.1(M+H+)。
中間体((S)-5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-フェニルビニル)ピロリジン-2-オン(Int 74-5)の合成
250mLの反応フラスコに粗品Int 74-4(13g、41mmol)とt-ブタノール(130mL)を加えて、さらにt-ブトキシドナトリウム(7.9g、82mmol)を加えて、反応を40℃に加熱し、2~3時間反応させ、反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し、水(50mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 74-5(11g、収率96%)を得た。質量分析:282.1(M+H+)。
中間体(R)-5-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(Int 74-6)の合成
250mLの反応フラスコに粗品Int 74-5(11g、39mmol)、2N塩酸水溶液(50mL)、及びテトラヒドロフラン(60mL)を加えて、80℃に加熱して2~3時間反応させ、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH~7に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、得た固体を酢酸エチル(20mL)で1時間ビートし、ろ過して化合物Int 74-6(5g、収率74%)を得た。質量分析:180.1(M+H+)。
中間体(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(Int 74-7)の合成
100mLの反応フラスコに粗品Int 74-6(5g、28mmol)、二炭酸ジt-ブチル(7.4g、34mmol)、及びジクロロメタン(50mL)を加えて、最後に、4-ジメチルアミノピリジン(3.4g、28mmol)をバッチ式で加えて、室温で一晩撹拌し、反応終了後、0.5N塩酸水溶液(20mL)を加えて、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 74-7(7.5g、収率96%)を得た。質量分析:280.1(M+H+)。
中間体((S)-4-シクロプロピル-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルt-ブチルカルバメート(Int 380-1)の合成
50mLの反応フラスコに粗品Int 74-7(500mg、1.8mmol)とテトラヒドロフラン(5mL)を加えて、氷浴下、シクロプロピルマグネシウムブロミド(1.8mL、1M in THF)を加えて、約2~3時間反応させ、反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Int 380-1(310mg)を収率54%で得た。質量分析:322.1(M+H+)。
中間体(S)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 380-2)の合成
25mLの反応フラスコに粗品Int 380-1(310mg、1mmol)とジクロロメタン(3mL)を加えて、さらにトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えて、反応を室温で一晩行い、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH~7に調整し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 380-2(125mg)を収率70%で得た。質量分析:204.1(M+H+)。
中間体(2R,5S)-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)ピロリジン(Int 380-3)の合成
25mLの反応フラスコに粗品Int 380-2(125mg、0.68mmol)とジクロロメタン(3mL)を加えて、氷浴下、水素化ジイソブチルアルミニウム(2.7mL、1M in hexane)を滴下し、反応を室温で一晩行い、反応終了後、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)を加えて、水(0.2mL)を加えて、珪藻土でろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Int 380-3(103mg)を収率82%で得た。質量分析:206.1(M+H+)。
ル尿素(380)の合成
25mLの反応フラスコに化合物Int 1-15(33mg、0.1mmol)、Int 380-3(31mg、0.15mmol)、DIEA(39mg、0.3mmol)、及びDMF(1mL)を加えた。撹拌しながらHATU(57mg、0.15mmol)を加えた。常温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物380(26mg)を収率50%で得た。質量分析:521.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),7.58-7.11(m,7H),6.14-6.03(m,1H),5.11(dt,J=53.2,7.3Hz,1H),4.59(dd,J=99.5,16.9Hz,1H),4.39-3.75(m,2H),3.51(d,J=16.8Hz,1H),3.07(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),3.03-2.89(m,1H),2.70-2.55(m,4H),2.47-2.03(m,2H),1.85(ddd,J=53.6,33.0,9.3Hz,3H),1.19-1.03(m,1H),0.80-0.44(m,3H).
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(381)の合成
中間体5-ブロモ-4-フルオロ-1-((トリメチルシリル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-ニトリル(Int 381-1)の合成
100mLの反応フラスコに三塩化アルミニウム(1.26g、9.4mmol)、5-ブロモ-4-フルオロインダノン(10.7g、47mmol)、乾燥ジクロロメタン(100mL)を加えて、氷浴下、シアン化トリメチルシリル(9.4g、94mmol)を緩やかに滴下し、添加終了後、室温で5時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸カリウム水溶液(200mL)に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。カラムクロマトグラフィーをして、白色中間体Int 381-1(10g)を収率65%で得た。質量分析:328,330(M+H+)。
中間体5-ブロモ-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシイミド酸エチルエステル(Int 381-2)の合成
中間体Int 381-1(10g、32mmol)を乾燥エタノール(60mL)に溶解し、乾燥HClガスを導入し、一晩撹拌した。TLCにより検出して、濃縮させ、淡黄色固体粗品Int 381-2(9.5g)を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
9.5g中間体Int 381-2を乾燥THF(120mL)に懸濁させ、氷浴下、トリエチルアミン(20mL、5e.q.)を加えて、トリホスゲン(3.8g、0.4e.q.)をバッチ式で加えた。添加終了後、2時間撹拌して、氷浴下、pH<5となるまでHCl(2N)を緩やかに加えて、1時間撹拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。EA/PEで再結晶させ、撹拌してろ過し、白色中間体Int 381-3(5g)を得て、二段収率は53%であった。質量分析:300,302(M+H+)。
成
Int 381-3(10g、34mmol)、ブロモ酢酸-t-ブチル(7.5g、38.4mmol)及び炭酸カリウム(7.3g、52.9mmol)をDMF(100mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。水(200mL)を加えて、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体Int 381-4(12g)を収率84%で得た。質量分析:414,416(M+H+)。
酸-t-ブチル(Int 381-5)の合成
中間体Int 381-4(12g、28mmol)、ベンゾフェノンイミン(7g、3
び炭酸セシウム(13.2g、40mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、100℃に昇温し、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Int 381-5(12g)を収率82.1%で得た。質量分析:515(M+H+)。
81-6)の合成
Int 381-5(12g、24mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で塩酸(2N、10mL)を加えて、30分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 381-6(6.8g)を収率85%で得た。質量分析:307(M-43)。
ブチル(Int 381-7)の合成
トリホスゲン(3.5g、12mmol)をジクロロメタン(25mL)に投入し、氷浴下、Int 381-6(6.8g、20mmol)、トリエチルアミン(20g、200mmol)及びジクロロメタン(25mL)の混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(7g、104mmol)を加えて、4時間撹拌した。水(100mL)を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 381-7(5.1g)を収率61%で得た。質量分析:425(M+18)。
t-ブチル(Int 381-8)及び(R)-2-(4-フルオロ-5-(3-メチル
キラル分離条件:器具:SFC-80(Thar,Waters);キラル分離カラム:CHIRALCEL OD(4.6x100mm 3μm);カラム温度:35℃;移動相:A=CO2、B= MEOH;ピーク出現時間:t1=1.61min、t2=1.98min。
Int 381-7(5g)をキラル分離して、Int 381-8(t1、2.3g)を得た。e.e=99%、;Int 383-1(t2、2.3g)、e.e=99%、
nt 381-9)の合成
中間体Int 381-8(2.3g、5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Int 381-9(1.6g)を収率91%で得た。質量分析:350(M-H-)。[α]20 D=-54.5°(c 1.0,MeOH)
-3-メチル尿素(381)の合成
Int 381-9(33mg、0.1mmol)、Int 201-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体381(35mg)を収率69%で得た。質量分析:531(M+H+)。
リジン]-5-イル)-3-メチル尿素(382)の合成
Int 381-9(33mg、0.1mmol)、中間体Int 205-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体382(35mg)を収率69%で得た。質量分析:549(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02-7.91(m,1H),7.21(dd,J=33.7,8.6Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),4.97(d,J=35.7Hz,1H),4.44(dt,J=69.8,34.9Hz,2H),3.99(dd,J=148.8,16.4Hz,2H),3.27-3.11(m,2H),2.93-2.75(m,4H),2.61(s,1H),2.52-2.39(m,1H),2.32-1.89(m,3H),1.73(d,J=65.5Hz,1H),1.28(s,1H).
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(383)の合成
nt 383-2)の合成
Int 383-1(2.3g、5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Int 383-2(1.6g)を収率91%で得た。質量分析:350(M-H-)。[α]20 D=+53.8°(c 1.0,MeOH)
-3-メチル尿素(383)の合成
Int 383-1(33mg、0.1mmol)、Int 201-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体381(35mg)を収率69%で得た。質量分析:531(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),7.53(d,J=6.4Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23(ddd,J=29.6,16.1,9.6Hz,3H),6.08(d,J=4.5Hz,1H),5.38-4.97(m,1H),4.54-4.30(m,2H),4.27-4.17(m,1H),3.44(t,J=17.0Hz,1H),3.14-3.03(m,1H),2.98(s,1H),2.69-2.56(m,4H),2.46-2.41(m,1H),2.04(dd,J=13.1,6.1Hz,1H),1.73(dd,J=12.6,6.0Hz,1H),1.65-1.46(m,2H),1.29(dd,J=40.9,5.9Hz,2H).
リジン]-5-イル)-3-メチル尿素(384)の合成
Int 383-2(33mg、0.1mmol)、中間体Int 205-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体382(35mg)を収率69%で得た。質量分析:549(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02-7.86(m,1H),7.14(dd,J=47.6,7.9Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.87-6.78(m,1H),4.96(d,J=31.1Hz,1H),4.59-3.73(m,4H),3.18(d,J=10.1Hz,2H),2.84(s,4H),2.59(d,J=8.2Hz,1H),2.44(s,1H),2.23(s,1H),2.07(dd,J=21.2,13.1Hz,2H),1.75(d,J=80.1Hz,1H),1.30(d,J=13.0Hz,1H).
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(385)の合成
中間体5-ブロモ-7-フルオロ-1-((トリメチルシリル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-ニトリル(Int 385-1)の合成
100mLの反応フラスコに三塩化アルミニウム(1.17g、8.8mmol)、5-ブロモ-7-フルオロインダノン(10g、44mmol)、乾燥ジクロロメタン(100mL)を加えて、氷浴下、シアン化トリメチルシリル(8.7g、88mmol)を緩やかに滴下し、添加終了後、室温で5時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸カリウム水溶液(200mL)に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。カラムクロマトグラフィーをして、白色中間体Int 385-1(9g)を収率63%で得た。質量分析:328,330(M+H+)。
中間体5-ブロモ-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシイミド酸エチルエステル塩酸塩(Int 385-2)の合成
中間体Int 385-1(9g、27mmol)を乾燥エタノール(60mL)に溶解し、乾燥HClガスを導入し、一晩撹拌した。TLCにより検出して、濃縮させ、淡黄色固体粗品Int 385-1(8.5g)を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体Int 385-2(8.5g、25mmol)を乾燥THF(120mL)に懸濁させ、氷浴下、トリエチルアミン(17.7g、175mmol)を加えて、トリホスゲン(3g、10mmol)をバッチ式で加えた。添加終了後、2時間撹拌して、氷浴下、塩酸溶液(2N)でpH<5に調整し、1時間撹拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。EAとPEで再結晶させ、ろ過して、白色中間体Int 385-3(4g)を得て、二段収率は50%であった。質量分析:300,302(M+H+)。
85-4)の合成
中間体Int 385-3(4g、13mmol)、ブロモ酢酸-t-ブチル(2.6g、13mmol)及び炭酸カリウム(2.8g、20mmol)をDMF(100mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。水(200mL)を加えて、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体Int 385-4(4.7g)を収率85%で得た。質量分析:414,416(M+H+)。
酸-t-ブチル(Int 385-5)の合成
中間体Int 385-4(4.7g、11mmol)、ベンゾフェノンイミン(2.67g、15mmol)、酢酸パラジウム(250mg、1.10mmol)、(±)-2,2
及び炭酸セシウム(5.54g、17mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、100℃に昇温し、4時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Int 385-5(4.3g)を収率76%で得た。質量分析:515(M+H+)。
85-6)の合成
中間体Int 385-5(4.3g、8.4mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で塩酸(10mL、2N)を加えて、30分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 385-6(2.8g)を収率96%で得た。質量分析:307(M-43)。
ブチル(Int 385-7)の合成
トリホスゲン(1.2g、4mmol)をジクロロメタン(25mL)に投入し、氷浴下、中間体Int 385-6(2.8g、8mmol)、トリエチルアミン(6.5g、64mmol)及びジクロロメタン(25mL)の混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(1.6g、24mmol)を加えて、4時間撹拌した。水(100mL)を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Int 385-7(2.5g)を収率77%で得た。質量分析:408(M+H+)。
t-ブチル(Int 385-8)及び(R)-2-(7-フルオロ-5-(3-メチル
キラル分離条件:器具:SFC-80(Thar,Waters);キラル分離カラム:CHIRALCEL OD(4.6x100mm 3μm);カラム温度:35℃;移動相:A=CO2、B= MEOH;ピーク出現時間:t1=1.61min、t2=1.98min。
Int 385-7(5g)をキラル分離して、Int 385-8(t1、1.2g)を得た。e.e=99%、;Int 387-1(t2、1.2g)、e.e=99%、
nt 385-9)の合成
中間体Int 385-8(1.2g、3mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Int 385-9(0.9g)を収率86%で得た。質量分析:350(M-H-)。[α]20 D=-68°(c 1.0,MeOH)
-3-メチル尿素(385)の合成
中間体Int 385-9(33mg、0.1mmol)、Int 201-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体385(35mg)を収率69%で得た。質量分析:531(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.96(d,J=4.4Hz,1H),7.51(d,J=10.5Hz,1H),7.42-7.12(m,4H),6.22-6.16(m,1H),4.97(m,1H),4.53-4.36(m,2H),3.85(m,1H),3.09(m,2H),2.62-2.51(m,5H),2.45-2.32(m,1H),2.00(m,2H),1.70(m,1H),1.39-1.33(m,3H)。
リジン]-5-イル)-3-メチル尿素(386)の合成
中間体Int 385-9(33mg、0.1mmol)、Int 205-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体386(35mg)を収率69%で得た。質量分析:549(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.97(s,1H),7.36-7.24(m,3H),7.15(s,1H),7.11-7.05(m,1H),6.20(s,1H),4.88-4.76(m,1H),4.47(m,2H),4.18-3.54(m,1H),3.14(m,1H),3.05(m,1H),2.71-2.57(m,4H),2.41-2.32(m,1H),2.14-2.05(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.81(m,1H),1.47(m,1H),1.36(t,J=5.9Hz,3H)。
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(387)の合成
nt 387-2)の合成
中間体Int 387-1(1.2g、3mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Int 387-2(0.9g)を収率86%で得た。[α]20 D=+67°(c 1.0,MeOH)
-3-メチル尿素(387)の合成
中間体Int 387-2(33mg、0.1mmol)、Int 201-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体387(35mg)を収率69%で得た。質量分析:531(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.97(s,1H),7.52(dd,J=18.9,8.4Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),7.23-7.12(m,2H),6.20(d,J=4.5Hz,1H),5.06(m,1H),4.74-4.34(m,2H),3.98(m,1H),3.15(m,1H),3.03(m,1H),2.71-2.57(m,4H),2.42-2.33(m,1H),2.14-1.98(m,1H),1.92(m,1H),1.87-1.64(m,1H),1.49(m,1H),1.40-1.31(m,3H)。
リジン]-5-イル)-3-メチル尿素(388)の合成
Int 387-2(33mg、0.1mmol)、Int 205-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体387(35mg)を収率69%で得た。質量分析:549(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.97(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.26(dd,J=13.4,4.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=9.0,6.9Hz,1H),6.20(d,J=4.8Hz,1H),5.27-4.85(m,1H),4.76-4.37(m,2H),4.20-3.57(m,1H),3.15(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.67-2.55(m,4H),2.42-2.31(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,1H),1.39-1.31(m,3H)。
ン]-5-イル)-3-メチル尿素(389)の合成
3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アクリル酸(Int 389-1)の合成
反応フラスコに4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(50g、295.7mmol)、マロン酸(30.75g、295.7mmol)、氷酢酸(200mL)を加えて、さらに酢酸ナトリウム(7.27g、88.7mmol)を加えて、100℃に加熱して16時間反応させた。反応液を塩酸溶液(800mL、0.1N)に注入し、ろ過して、ろ過ケーキを水(100mL)で洗浄した後、MTBE(50mL)で洗浄し、最後に、エタノール(20mL)で洗浄し、乾固まで吸引し、ろ過ケーキをドライして、中間体Int 389-1(40g)を収率63%で得た。質量分析:210(M-H-)。
3-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)プロピオン酸(Int 389-2)の合成
中間体Int 389-1(40g、189.4mmol)をエタノール(600mL)に溶解し、パラジウム炭素(2g)を加えて、水素ガスで3回置換し、18時間反応させた。ろ過して、ろ液を濃縮させ、中間体Int 389-2(33g)を収率95%で得た。質量分析:184(M+H+)。
3-(3-アセチルアミノ-4-フルオロフェニル)プロピオン酸(Int 389-3)の合成
中間体Int 389-2(18.3g、100mmol)をDCM(200mL)に溶解し、酢酸無水物(10.2g、100mmol)を加えて、室温で2時間反応させた。水(50mL)を加えて、5分間撹拌して、濃縮させてジクロロメタンを除去し、さらに水(100mL)を加えて、撹拌してろ過し、ろ過ケーキを水洗し、乾固まで吸引し、回転蒸発により溶媒を発揮させ、中間体Int 389-3(20.2g)を収率90%で得た。質量分析:226(M+H+)。
N-(6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アセトアミド(Int 389-4)の合成
中間体Int 389-3(22.5g、100mmol)をDCM(200mL)に溶解し、塩化チオニル(24g、200mmol)を加えて、室温で1時間反応させた。回転蒸発により溶媒を発揮させ、得た残留物をDCM(200mL)に溶解し、無水塩化アルミニウム(26.6g、200mmol)を加えて、40℃に加熱して16時間反応させた。反応液を氷水(400mL)に注入し、抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、再結晶させ、中間体Int 389-4(14.5g)を収率70%で得た。質量分析:208(M+H+)。
N-(-シアノ-6-フルオロ-1-((トリメチルシリル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アセトアミド(Int 389-5)の合成
中間体Int 389-4(2.07g、10mmol)をDCM(20mL)に溶解し、NMO(468mg、4mmol)を加えて、最後に、TMSCN(2g、20mmol)を加えて、室温で18時間反応させた。DCMを回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Int 389-5(2.14g)を収率70%で得た。質量分析:324(M+18)。
5-アセチルアミノ-6-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシイミド酸エチルエステル(Int 389-6)の合成
中間体Int 389-5(3.06g、10mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、乾燥HClガスを持続的に導入し、一晩撹拌した。TLCにより検出して、濃縮させ、中間体Int 389-6粗品(3g)を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体Int 389-6(3.16g、10mmol)をTHF(30mL)に懸濁させ、氷浴下、DIEA(20mL;50mmol)を加えて、トリホスゲン(1.5g、5mmol)をバッチ式で加えた。添加終了後、2時間撹拌して、氷浴下、pH<5となるまでHCl(2N)を緩やかに加えて、1時間撹拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。酢酸エチル石油エーテルで再結晶させ、白色中間体Int 389-7(1.75g)を収率60%で得た。質量分析:279(M+H+)。
89-8)の合成
Int 389-7(2.78g、10mmol)、ブロモ酢酸-t-ブチル(1.95g、10mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20mmol)をDMF(15mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。水(30mL)に注入し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、中間体Int 389-8(3.2g)を収率80%で得た。質量分析:410(M+18)。
合成
Int 389-8(3.92g、10mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、濃塩酸(20mL)を加えて、65℃に加熱して18時間反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Int 389-9(2.46g)を収率80%で得た。質量分析:265(M-43)。
nt 389-10)及び(S)-2-(6-フルオロ-5-(3-メチルウレア)-2
中間体Int 389-9(12.3g、40mmol)をDCM(150mL)に溶解し、氷水浴で冷却し、トリホスゲン(7.1g、24mmol)を加えて、10分間反応させ、DIEA(36.1g、280mmol)を加えて、最後に、メチルアミン塩酸塩(4.1g、60mmol)を加えて、半時間反応させた。水(100mL)を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体(10.2g)を収率70%得た。5gをキラル分離して、Int 389-10(t2、2.3g)を得た。e.e=99%、質量分析:366(M+H+)。Int 389-11(t1、2.3g)を得た。e.e=99%、質量分析:366(M+H+)。
キラル分離条件:器具:SFC-80(Thar,Waters);キラル分離カラム:CHIRALCEL OD(4.6×100mm 3μm);カラム温度:35℃;移動相:A=CO2、B=MEOH;ピーク出現時間:t1=1.848min、t2=2.228min。
89-12)の合成
Int 389-10(3.65g、10mmol)を濃塩酸(30mL)に溶解し、65℃に加熱して3時間反応させ、乾固まで濃縮させ、固体Int 389-12(3.4g)を収率96%で得た。質量分析:352(M+H+)。[α]20 D=+39.3°(c 1.0,MeOH)
-3-メチル尿素(389)の合成
Int 389-12(35mg、0.1mmol)、Int 201-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(3mL)に溶解し、2時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体389(40mg)を収率80%で得た。質量分析:531(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(m,1H),7.28-6.82(m,5H),4.98(m,1H),4.49-3.67(m,3H),3.08(m,2H),2.76(m,3H),2.56-2.39(m,2H),2.03(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.48(m,3H)。
中間体(S)-(5-シクロヘキシル-5-オキソペンタン-2-イル)t-ブチルカルバメート(Int 357-1)の合成
反応フラスコに乾燥THF(30mL)を加えて、次に、SM 76(10mL、10mmol)を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で(S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸-t-ブチル(2g、10mmol)を加えて、次に、室温で12時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 357-1(1.7g、6mmol)を収率60%で得た。質量分析:284(M+H+)。
中間体(S)-5-シクロヘキシル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(Int 357-2)の合成
反応フラスコにDCM(20mL)を加えて、次に、Int 357-1(1.42g、5mmol)を加えて、さらにTFA(2mL)を加えて、次に、室温で7時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、DCM 30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Int 357-2(701mg、4.25mmol)を収率85%で得た。質量分析:166(M+H+)。
中間体(2S,5S)-2-シクロヘキシル-5-メチルピロリジン(Int 357-3)の合成
反応フラスコにDCM(15mL)を加えて、次に、Int 357-2(660mg、4mmol)を加えて、氷水浴条件でDIBAL-H(16mL、1M in DCM)を加えて、次に、室温で1時間反応させた。反応液に水を加えてクエンチングし、ろ過し、DCM 30mL(10mL×3)で洗浄し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Int 357-3(618mg、3.7mmol)を収率94%で得た。質量分析:168(M+H+)。
合成
25mLの反応フラスコにDMF(3mL)を加えて、次に、Int 1-15(33.3mg、0.1mmol)、Int 357-3(16.7mg、0.1mmol)、DIEA(38.7mg、0.3mmol)を加えて、最後に、HATU(38.1mg、0.1mmol)を加えて、系を20℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)に注入し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物357(26.5mg)を収率55%で得た。質量分析:483(M+H+)。
リジン]-5-イル)-3-メチル尿素(390)の合成
Int 389-12(35mg、0.1mmol)、Int 205-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(3mL)に溶解し、2時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体390(40mg)を収率80%で得た。質量分析:549(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(m,1H),7.07(m,3H),6.86-6.74(m,1H),5.02-4.85(m,1H),4.50-3.74(m,3H),3.21-2.95(m,2H),2.79(s,3H),2.59-2.32(m,2H),2.28-1.65(m,4H),1.49(m,3H)。
nt 389-13)の合成
Int 389-11(3.65g、10mmol)を濃塩酸(30mL)に溶解し、65℃に加熱して3時間反応させ、乾固まで濃縮させて固体Int 389-12(3.4g)を収率96%で得た。質量分析:352(M+H+)。[α]20 D=-34.9°(c 1.0,MeOH)
-3-メチル尿素(391)の合成。
Int 389-13(35mg、0.1mmol)、Int 201-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(3mL)に溶解し、2時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体391(40mg)を収率80%で得た。質量分析:531(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(m,1H),7.28-6.82(m,5H),4.98(m,1H),4.49-3.67(m,3H),3.08(m,2H),2.76(m,3H),2.56-2.39(m,2H),2.03(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.48(m,3H).
リジン]-5-イル)-3-メチル尿素(392)の合成
Int 389-13(35mg、0.1mmol)、Int 205-3(20mg、0.11mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)及びDIEA(20mg、0.15mmol)をDMF(3mL)に溶解し、2時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体392(40mg)を収率80%で得た。質量分析:549(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(m,1H),7.07(m,3H),6.86-6.74(m,1H),5.02-4.85(m,1H),4.50-3.74(m,3H),3.21-2.95(m,2H),2.79(s,3H),2.59-2.32(m,2H),2.28-1.65(m,4H),1.49(m,3H)。
1.実験方法
ヒストンアセチラーゼp300(BPSから購入)に対する本発明の化合物の半阻害濃度IC50を、放射性同位元素FlashPlate技術を用いて検出した。被測定化合物を10個の濃度勾配ポイントに希釈して検出し(単孔)、ヒストンアセチラーゼp300阻害化合物として知られているC646(CAS:328968-36-1、Calbiochem社より購入)を陽性対照とした。ヒストンアセチラーゼp300の触媒作用により、同位体で標識された[3H]-Ac-CoA上の[3H]-Ac基を、ビオチン化ヒストンポリペプチド基質(吉爾生化学社より購入)に移し、ビオチン化ヒストンポリペプチド基質はFlashPlateプレート上のストレプトアビジンと結合し、同位体がFlashPlateプレートから十分に近い距離にあるようにすると、同位体放射エネルギーはFlashPlateプレートに被覆されたシンチレーション液を光子に変換して検出することができる。具体的なステップは次の通りである。
(1)溶液の調製
▲1▼反応緩衝液及び反応停止液の調製
1倍反応緩衝液:50mM Tris-HCl、pH 7.5;0.01%Tween-20
反応停止液:750μMのAc-CoA溶液
▲2▼化合物の調製
各被測定化合物をそれぞれ100%DMSOで10mMに溶解した。化合物をEcho384ウェルプレート上で所望の濃度に希釈した。Echo550器具を用いて上記希釈したEcho384ウェルプレートから200nlの化合物を384ウェル反応プレートに移し、化合物C646を陽性対照とした。陰性対照を200nlの100%DMSOに移した。
▲3▼2倍酵素溶液の調製
p300を1倍反応緩衝液に加えて、2倍酵素溶液(酵素最終濃度0.2nM)を形成した。
▲4▼2倍の基質溶液の調製
ポリペプチド基質と[3H]-Ac-CoAを1倍反応緩衝液に加えて、2倍基質溶液(基質最終濃度600nM、及び250nM)を形成した。
(2)実験ステップ
▲1▼384ウェルプレートに酵素溶液を加えた。
384ウェル反応プレートに10μlの2倍酵素溶液を加えた。酵素活性のない対照ウェルに対しては、酵素溶液の代わりに10μlの1倍反応緩衝液を用いた。1000rpmで1分間遠心分離し、室温で15分間インキュベートした。
▲2▼384ウェルプレートに基質溶液を加えて酵素反応を開始させた。
384ウェル反応プレートに1ウェルあたり10μlの2倍基質溶液を加えた。1000rpmで1分間遠心分離した。25℃で60分間反応させた。
▲3▼酵素反応の停止
384ウェル反応プレートに1ウェル当たり10μlの反応停止液を加えて反応を停止させた。試験板から1ウェル当たり25uLをFlashplateに移し、室温で1時間放置した。次に0.1%Tween-20溶液でFlashplateプレートを3回洗浄した。
▲4▼MicroBeta 2でデータを読み込んだ。
▲5▼阻害率計算
Microbeta 2からデータをコピーした。阻害率(%)=(最大値-サンプル値)/(最大値-最小値)×100%の式により阻害率を算出した。最大値はDMSO対照の転化率であり、最小値は酵素活性のない対照の転化率である。
データをGraphPad Prism5にインポートして、式「log(inhibitor)vs.response--Variable slope」を使用してカーブフィットを行い、半阻害濃度IC50を得た。
2.実験結果
1.実験ステップ:
▲1▼CWR22RV1細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態の良好な細胞を、1ウェルあたり80μL、1ウェルあたり細胞数1500で96ウェルプレートに接種し、37℃、5%CO2細胞インキュベータで一晩培養した。
▲2▼医薬品用ジメチルスルホキシド(DMSO)を30mMのストック液に調製した。使用直前にDMSOで3倍希釈し、さらに3倍勾配で希釈して9個の濃度勾配を得て、各濃度の化合物を培養液で200倍希釈し(これにより、培養系中のDMSO濃度を0.1%にする)、濃度ごとに2つのウェルを繰り返した。希釈した化合物20μLを細胞培養ウェル(最終濃度10μM、3.3μM、1.1μM…)に加え、軽く振とうさせて均一に混合した。また、細胞だけを加えた陰性対照ウェル3個と培養液だけを加えた空白対照ウェル3個(6ウェルについて、1つずつ培養液20μLで200倍希釈したDMSOを加えた)を設置した。
2.結果の検出
(1)培養6日後、1ウェル当たりCCK-8を10μL加え、37℃、5%CO2細胞インキュベータで2.5時間培養を継続した。
(2)多機能マイクロプレートリーダを用いて450nmで吸光度(OD値)を測定した。
(3)データをソフトウェアGraphPad Prism6のDose-response-inhibition方程式を用いて解析し、IC50値を得た。
CWR22RV1細胞に対する本発明の化合物の活性阻害IC50(nM)の結果を表2に示す。
Aは、IC50が500nM以下であることを示し、Bは、IC50が500nMより大きく、2000nM以下であることを示し、Cは、IC50が2000nMより大きいことを示す。
1.実験方法
CWR22RV1細胞を表3の腫瘍細胞に変更した以外、実験例2と同様な方法によって、これらの腫瘍細胞の活性に対する本発明の化合物の阻害IC50(nM)をテストして算出し、結果を表3に示す。
2.実験結果
Aは、IC50が500nM以下であることを示し、BはIC50が500nMより大きく、2000nM以下であることを示す。
1.実験ステップ
本発明の化合物、palbociclib、及び本発明の化合物とpalbociclibとの併用によるCWR22RV1細胞増殖の阻害のIC50(nM)をテストして算出した。具体的には以下の通りである。
1)CWR22RV1細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態の良好な細胞を1ウェルあたり60μL、1ウェルあたり細胞数2000で96ウェルプレートに接種し、37℃、5%CO2細胞インキュベータで一晩培養した。
2)医薬品用ジメチルスルホキシド(DMSO)を10mMのストック液に調製した。使用直前にDMSOで3倍希釈し、さらに3倍勾配で希釈して9個の濃度勾配を得て、各濃度の化合物を培養液で200倍希釈し(これにより、培養系中のDMSO濃度を0.1%にする)、濃度ごとに2つのウェルを繰り返した。希釈した化合物20μLを細胞培養ウェルに加え(最終濃度は10μM、3.3μM、1.1μM…)、palbociclibを培養液で500nM、150nM、50nM、5nMに希釈し、希釈した化合物20μLを対応する細胞培養ウェル(最終濃度100nM、30nM、10nM、1nM)に加え、軽く振とうさせて均一に混合した。また、細胞だけを加えた陰性対照ウェル3個と培養液だけを加えた空白対照ウェル3個(6ウェルについて、1つずつ培養液20μLで200倍に希釈したDMSOを加えた)を設置した。
2.結果の検出
1)培養6日後、1ウェル当たりCCK-8を10μL加え、37℃、5%CO2細胞インキュベータで2.5時間培養を続けた。
2)多機能マイクロプレートリーダを用いて450nmで吸光度(OD値)を測定した。
3)データをソフトウェアGraphPad Prism6のDose-response-inhibition方程式を用いて解析し、IC50値を得た。
CWR22RV1細胞に対する本発明の化合物とpalbociclibとの併用の活性阻害IC50(nM)の結果を表4に示す。
1.実験方法
CWR22RV1細胞をMCF-7細胞に変更した以外、実験例4と同様な方法によって、本発明の化合物、palbociclib、及び本発明の化合物とpalbociclibとの併用によるMCF-7細胞増殖の阻害IC50(nM)をテストして算出し、結果を表5に示す。
2.実験結果
Claims (19)
- 式(I)で示される化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
(式中、
AはO、N、Sから選ばれ、Ryは不存在、H、アルキル基、置換アルキル基又はアルケニル基から選ばれ、
Rv、Rw、Rxは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アミド基、置換グアニジノ基、置換ウレア基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アルコキシ基から選ばれ、
R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立して、H、アルキル基、ハロゲンから選ばれ、又は、R1、R2、R3、R4のうち、R1とR2は連結して環を形成し、R2とR3は連結して環を形成し、及び/又はR3とR4は連結して環を形成し、
R5は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、エステル基、カルボニル基、複素環基、置換複素環基から選ばれる。) - Rv、Rwは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、Rxは置換アミド基、置換グアニジノ基、置換複素環基、置換ウレア基、アミノ基から選ばれ、
R1は、H、F、CH3から選ばれ、R2はH、F、CH3であり、又は、R1、R2はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、R3はHであり、又は、R2はCH2であり、R3はHであり、連結して3員環を形成し、R4はHであり、
基、置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、R7は、H、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、又は、R6、R7は、連結して複素環又は置換複素環を形成する、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。 - 前記化合物の構造は式IIに示される、ことを特徴とする請求項2に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
(式中、
メチル基、ハロメチル基、-YRaから選ばれ、Raは、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、Yは、NH又はOから選ばれ、
Rv、Rwは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
R1は、H、F、CH3から選ばれ、R2はH、F、CH3であり、R3はHであり、又は、R1、R2はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、又は、R2はCH2であり、R3はHであり、連結して3員環を形成し、
AはO又はSであり、
R6は、H、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、R7は、H、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、R6、R7において、前記置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換複素環基、置換アリール基、置換芳香族複素環基中の置換基は、それぞれ独立
から選ばれ、又は、R6、R7は、連結して複素環又は置換複素環を形成する。) - 前記R6、R7は、連結して複素環又は置換複素環を形成し、前記複素環、置換複素環は4~6員環である、ことを特徴とする請求項3に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
- の并▲環▼であり、ここで、XはCH2、NH、O又はS、SO2であり、m、n、sは、それぞれ独立して、1~5の整数から選ばれ、Rc、Rd、Reは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
キル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、架橋環、縮合環又は并▲環▼から選ばれ、Rf、Rgはハロゲンであり、
前記架橋環、縮合環又は并▲環▼上の置換基は、それぞれ独立して、Boc基、フルオロC1~6アルキル基、置換又は未置換の複素環基、アルカノイル基から選ばれ、好ましくは、
前記Rc、Rd、Re上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~6アルキル基、ハロC1~6アルキル基、C1~6アルコキシ基、ハロC1~6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項4に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。 - ここで、XはC、N、O又はS、SO2であり、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
R0は不存在、H又はアルコキシ基であり、又は、R8、R9は、連結して縮合環又は架橋環を形成し、R10、R11、R12、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、R10、R11は連結して環を形成し、
前記R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~6アルキル基、ハロC1~6アルキル基、C1~6アルコキシ基、ハロC1~6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項5に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。 - XはC又はOであり、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
R10、R11、R12、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、カルボキシ基、アルキル基、アルケニル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、R10、R11は、すべてアルキル基で場合、連結して環を形成し、
前記R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上の置換基は、請求項6に記載の通りである、ことを特徴とする請求項6に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。 - R8とNは同一の炭素原子上に連結され、且つフェニル基又は置換フェニル基から選ばれ、R9は、水素、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、
R10、R11は、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換アルキル基、C3~6シクロアルキル基、C2~6アルケニル基から選ばれ、又は、R10、R11はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、
R12、R13は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選ばれ、R14は、水素、フェニル基から選ばれ、
前記R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14上の置換基は請求項7に記載の通りである、ことを特徴とする請求項7に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。 - AはOである、ことを特徴とする請求項8に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
- 前記化合物の構造が式IIIに示される、ことを特徴とする請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
(式中、
Raは、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、
Yは、NH又はOから選ばれ、
Rv、Rwは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
R1は、H、F、CH3から選ばれ、R2はH、F、CH3であり、R3はHであり、又は、R1、R2はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、又は、R2はCH2であり、R3はHであり、連結して3員環を形成し、
R10、R11は、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基、C2~6アルケニル基から選ばれ、前記C1~6アルキル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1~6アルキル基から選ばれ、又は、R10、R11は、すべてCH2であり、連結して3員環を形成し、好ましくは、R10、R11は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン置換メチル基、シクロプロピル基、ビニル基、メトキシ置換メチル基、ヒドロキシ置換メチル基から選ばれ、又は、R10、R11はすべてCH2であり、連結して3員環を形成し、
R12、R13は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基から選ばれ、前記シクロアルキル基は5~6員シクロアルキル基であり、
前記置換フェニル基、置換芳香族複素環基、置換シクロアルキル基上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル基、ハロC1~3アルキル基、C1~3アルコキシ基、ハロC1~3アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、
前記同位体置換形態は重水素化物である。) - 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態の、ヒストンアセチラーゼ阻害剤の製造における用途。
- 前記ヒストンアセチラーゼはp300である、ことを特徴とする請求項14に記載の用途。
- 前記ヒストンアセチラーゼ阻害剤は、癌、代謝性疾患、神経疾患及び/又は炎症を治療する医薬品であり、好ましくは、前記癌は前立腺癌、白血病、リンパ腫、乳癌又は多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項14又は15に記載の用途。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を加えて製造された製剤である、ことを特徴とする医薬組成物。
- 同一又は異なる規格の単位製剤の同時又は個別投与用の請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物及び抗癌薬と、薬学的に許容可能な担体とを含有する、ことを特徴とする併用医薬品。
- 前記抗癌薬はCDK4/6阻害剤であり、好ましくは、前記CDK4/6阻害剤はpalbociclibである、ことを特徴とする請求項18に記載の併用医薬品。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (4)
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