KR20020079729A

KR20020079729A - Ｈｉｖ 역전사효소 억제제로서의 축합된 나프티리딘

Info

Publication number: KR20020079729A
Application number: KR1020027005054A
Authority: KR
Inventors: 바리 엘. 존슨; 모나 파텔; 제임스 디. 로저스; 하이셍 왕; 크리스틴 엠. 타비; 라자고팔 바크타바트차람
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2002-10-19
Also published as: CZ20021353A3; MXPA02003958A; EA200200471A1; CA2387896A1; US20040002498A1; IL149219A0; US6593337B1; EP1222186A2; HUP0300190A2; SK5342002A3; NO20021835D0; PL355727A1; JP2003512375A; AU773309B2; EE200200202A; CN1409711A; WO2001029037A3; NO20021835L; BR0015056A; HK1049150A1

Abstract

본 발명은 HIV 역전사효소의 억제제로서 유용한 화학식 I의 트리시클릭 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태의 화합물, 및 제약 조성물 및 이를 포함하는 진단 키트, 및 바이러스 감염을 치료하기 위해 또는 표준 분석용 또는 시약으로서 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

Description

ＨＩＶ 역전사효소 억제제로서의 축합된 나프티리딘 {Condensed Naphthyridines as HIV Reverse Transcriptase Inhibitors}

두 개의 별개의 레트로바이러스 (인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 1-형 (HIV-1) 또는 2-형 (HIV-2))는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 같은 면역억제 질환과 병인학적으로 연관되어 있다. HIV 혈청 반응 양성인 개체는 초기에는 징후가 없지만, 전형적으로는 AIDS 발병 후, AIDS와 관련된 합병증 (ARC)이 발달한다. 병에 걸린 개체들은 쇠약해지기 쉽고, 극도로 치명적인 기회 감염에 걸리기 쉽게 하는 심각한 면역억제를 나타낸다.

AIDS 질환은 복잡한 바이러스 생장 주기에 따른 HIV-1 또는 HIV-2 바이러스의 예후이다. 비리온 생장 주기는 비리온 보호 코트의 표면상의 글리코단백질과 림프구 세포 상의 CD4 글리코단백질의 결합을 통하여 숙주 인간 T-4 림프구 면역세포에 이들을 부착시키는 비리온을 포함한다. 일단 부착되면, 비리온은 그의 글리코단백질 코트를 탈피시키고, 숙주 세포의 막에 침투하여, 그의 RNA를 박피시킨다. 역전사효소인 비리온 효소는 단일 가닥 DNA에 RNA를 전사시키는 과정을 지시한다. 바이러스 RNA를 열화시키고, 제2 DNA 가닥을 생성한다. 이제, 이중 가닥 DNA는 인간 세포의 유전자에 통합되고, 이러한 유전자들은 바이러스 재생에 사용된다.

RNA 중합효소는 통합된 바이러스 DNA를 바이러스 mRNA에 번역한다. 바이러스 RNA는 전구체gag-pol융합 폴리단백질로 번역된다. 이후, 폴리단백질은 HIV 프로테아제 효소에 의해 절단되어 성숙 바이러스 단백질을 생산한다. 이에, HIV 프로테아제는 전신 감염시킬 수 있는 바이러스로 바이러스 입자를 성숙시키는 절단 사건의 연속 단계를 조절시킬 수 있다.

바이러스가 면역 계의 T 세포를 감염시키고, 살상시키기 때문에, 침입한 비리온을 살상하는 전형적인 인간 면역계 반응이 일어나게 된다. 또한, 신규한 비리온 입자를 제조하는 데 사용되는 효소인 바이러스 역전사효소는 그다지 특이적이지 않으며, 바이러스 보호 코트의 표면 상에서 글리코단백질을 계속하여 변화시키는 전사 오류를 유발한다. 이러한 특이성의 결핍은, 하나의 글리코단백질에 대하여 특이적으로 제조되는 항체들이 다른 것에 대하여는 쓸모없게 되고, 이로 인해 바이러스와 싸울 수 있는 항체의 수가 감소될 수 있기 때문에 면역계 효능을 저하시킨다. 바이러스는 계속 재생되어 면역 반응계를 계속하여 약화시킨다. 대개의 경우에 있어서, 치료가 개입되지 않고서는, HIV가 숙주의 면역계를 쇠약하게 하여 기회감염이 생기게 한다. 항생제, 면역조절제 또는 둘다의 투여 없이는 사망할 수 있다.

항생 약물에 대한 가능한 타겟으로 확인되어 온 HIV 생장 주기에 대하여는 (1) 먼저, 비리온을 T-4 림프구 또는 대식세포 부위에 부착시킴, (2) 바이러스 RNA를 바이러스 DNA에 전사시킴 (역전사효소, RT), 및 (3) HIV 프로테아제에 의한 gag-pol 단백질의 프로세싱과 같이 적어도 3 가지의 임계점이 있다.

바이러스 RNA의 바이러스 DNA로의 전사 프로세스인 제2 임게점에서의 바이러스의 억제는, AIDS 치료에 사용되는 다수의 현 치료법을 제공한다. 비리온의 유전자가 RNA에서 코딩되고, 숙주 세포가 DNA에만 전사되기 때문에 이 전사는 비리온을 재생시킴에 틀림없다. 역전사효소가 바이러스 DNA의 형성을 완결짓는 것을 차단하는 약물을 도입함으로써, HIV-1 복제가 중단될 수 있다.

바이러스복제를 방해하는 다수의 화합물들이 AIDS 치료를 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시티미디넨 (d4T), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 및 2',3'-디데옥시-3'-티아-시티딘 (3TC)과 같은 뉴클레오사이드 유사체가 특정 경우에 있어서 역전사효소 (RT) 단계에서 HIV 복제를 중지시키는 데 상대적으로 효과적임이 드러났다.

연구의 활동 영역은 비-뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제 (NNRTI)의 발견에 있다. 예로써, 특정 벤조옥사지논 및 퀴나졸리논이 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS의 치료에 작용한다는 것을 알게 되었다.

U.S. 5,874,430은 HIV의 치료를 위한 벤조옥사지논 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제를 기술하고 있다. U.S. 5,519,021은 하기 화학식의 벤조옥사지논인 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제를 기술하고 있다.

상기 식에서,

X는 할로겐이고, Z는 O일 수 있다.

EP 0,530,994 및 WO 93/04047은 하기 화학식 A의 퀴나졸리논인 HIV 역전사효소 억제제를 기술하고 있다.

상기 식에서,

G는 다양한 기이며, R³및 R⁴는 H일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R²는 비치환 알킬, 비치환 알케닐, 비치환 알키닐, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로사이클 및 임의로 치환 아릴일 수 있고, R¹은 치환 알킬을 포함하는 다양한 기일 수 있다.

또한, WO 95/12583은 화학식 A의 HIV 역전사 억제제를 기술하고 있다. 이 공보에 있어서, G는 다양한 기이고, R³및 R⁴는 H일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R²는치환 알케닐 또는 치환 알키닐이고, R¹은 시클로알킬, 알키닐, 알케닐 또는 시아노이다. WO 95/13273은 WO 95/12583의 화합물 중 하나, (S)-(-)-6-클로로-4-시클로프로필-3,4-디히드로-4-((2-피리디)에티닐)-2(1H)-퀴나졸리논의 비대칭 합성을 예시하고 있다.

상기 기재된 바와 같은 퀴나졸리논을 제조하는 합성 방법은 하기 참고 문헌에 상세히 기술되어 있다: [Houpis et al.,Tetr. Lett.1994, 35(37), 6811-6814]; [Tucker et al.,J. Med. Chem.1994, 37, 2437-2444]; [Huffman et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594].

DE 4,320,347은 하기 화학식의 퀴나졸리논을 예시하고 있다.

상기 식에서,

R은 페닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이다. 이러한 종류의 화합물은 본 발명의 일부로 고려되지 않는다.

역전사효소 억제제의 최근까지의 성공에도 불구하고, HIV 환자가 주어진 억제제에 대하여 내성을 갖게 될 수 있다는 것을 알게 되었다. 이에, HIV 감염을 보다 박멸시킬 추가의 억제제를 개발해야 하는 중대한 필요성이 있다.

<발명의 요약>

따라서, 본 발명의 한 목적은 신규한 역전사효소 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 1종 이상을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 목적은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 치료 유효량의 (a) 본 발명의 화합물 중 하나 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 조합을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 목적은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 역전사효소 억제 활성을 갖는 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 치료법에 사용하기 위한 신규한 트리시클릭 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 신규한 트리시클릭 화합물의 용도를 제공한다.

하기의 상세한 설명으로 명백해질 상기 목적 및 다른 목적은 임의의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태들의 혼합물, 착물, 전구약물 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물이 효과적인 역전사효소억제제라는 본 발명자들의 발견에 의하여 달성되었다.

상기 식에서, R¹, R², R⁸, n, A, B, W, X, Y 및 Z는 하기에 정의된다.

본 발명은 일반적으로 트리시클릭 화합물에 관한 것이며, 또한 HIV 역전사효소의 억제제로서 유용한 트리시클릭 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물 및 진단 키트, 바이러스 감염을 치료하기 위해 또는 표준 분석용 또는 시약으로서 이를 사용하는 방법, 및 이러한 트리시클릭 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 제조 방법에 관한 것이다.

[1] 이에, 제1 실시양태에 있어서, 본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태들의 혼합물, 착물, 전구약물 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태인 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,

A는로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 (식 중, 고리 A 중 고리 질소는 임의로 N-옥사이드 형태일 수 있음)이고,

상기 고리 A는 0-3 개의 B로 치환되고, 이 치환기 B는 독립적으로 C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, -S-C_1-4알킬, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I, -N0₂, -CN 및 -NR⁵R^5a로 이루어진 군으로부터 선택되고,

W는 N 또는 CR³이고,

X는 N 또는 CR^3a이고,

Y는 N 또는 CR^3b이고,

Z는 N 또는 CR^3c이고,

단, W, X, Y, 및 Z 중 두 개가 N인 경우, 나머지는 N 이외의 기이고,

R¹은 0-7 개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬 및 0-5 개의 할로겐으로 치환된 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R²는 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -O(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -OCHR^2aC≡C-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH₂CHR^2aR^2b, -S(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -SCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)₂, -SCHR^2aC≡C-R^2b, -NR^2aR^2c, -NHCHR^2aR^2b, -NHCH₂CHR^2aR^2b, -NH(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -NHCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -NHCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)₂및 -NHCHR^2aC≡C-R^2b군으로부터 선택되고,

R^2a는 H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂및 CH₂CH₂CH₃군으로부터 선택되고,

R^2b는 H 또는 R^2c이고,

R^2C는 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-6알킬, 0-2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0-1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0-2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0-2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-2 개의 R^3d로 치환된 3-6 원 헤테로시클릭계로 구성된 군으로부터 선택되고,

별법으로, -NR^2aR^2c기는 0-1 개의 탄소 원자가 O 또는 NR⁵로 치환되는 4-7 원 시클릭 아민을 나타내고,

R³은 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-4 개의 이종원자를 함유하는 5-6 원 헤테로방향족 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,

R^3a는 H, C_1-4알킬,-OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -N0₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -S0₂NR⁵R^5a및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-4 개의 이종원자를 함유하는 5-6 원 헤테로방향족 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a는 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3b는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R^3a및 R^3b는 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3c는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -N0₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(0)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로 R^3b및 R^3c는 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3d는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -SO₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3e는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -O-R¹¹, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-10카르보사이클, -O(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -O-R¹¹, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-10카르보사이클, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_1-6알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_3-10카르보사이클, 0-5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 0-2 개의 R^3e로 치환된 5-10 원 헤테로시클릭계로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a는 독립적으로 H 및 C_1-4알킬 군으로부터 선택되고,

별법으로 R⁵및 R^5a는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 0-1 개의 O 또는 N 원자를 함유하는 5-6 원 고리를 형성하고,

R⁶은 H, OH, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷은 H, C_1-3알킬 및 C_1-3알콕시 군으로부터 선택되고,

R⁸은 H, (C_1-6알킬)카르보닐, C_1-6알콕시알킬, (C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴옥시알킬, (C_6-10아릴)옥시카르보닐, (C_6-10아릴)메틸카르보닐, (C_1-4알킬)카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C_1-4알콕시)카르보닐 및 (NR⁵R^5a로 치환된 C_1-6알킬)카르보닐 군으로부터 선택되고,

R¹⁰은 C_1-4알킬 및 페닐 군으로부터 선택되고,

R¹¹은 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-6시클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6시클로알킬로 치환된 C_1-6알킬로부터 선택되고,

R¹²및 R^12a는 독립적으로 H, C_1-6알킬 및 C_3-6시클로알킬로부터 선택되고,

별법으로 R¹²및 R^12a는 연결되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고,

R¹³은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -O-C_2-6알케닐, -0-C_2-6알키닐, NR¹²R^12a, C_3-6카르보사이클 및 -O-C_3-6카르보사이클 군으로부터 선택된다.

[2] 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기와 같은 기로 구성된 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

R¹이 1-7 개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬 및 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -O(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2c및 -SCHR^2aC≡CR^2b군으로부터 선택되고,

R^2a가 H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂및 CH₂CH₂CH₃군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-5알킬, 0-2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0-1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0-2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬 및 0-2 개의 R^3d로 치환된 페닐 군으로부터 선택되고,

R³및 R^3a가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, N0₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(0)NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-4 개의 이종원자를 함유하는 5-6 원 헤테로방향족 고리 군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R^3a및 R^3b가 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R⁴가 H, Cl, F, -OH, -O-C_1-6알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-5카르보사이클, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_3-5카르보사이클, 0-5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-2 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, OCH₃, OC₂H₅및 OCH(CH₃)₂군으로부터 선택된다.

[3] 별법의 실시양태에 있어서, 본 발명은 또한 하기와 같은 기로 구성된 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.

고리 A가로부터 선택되고,

R¹이 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CF₂CH₃및 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b및 -NR^2aR^2c군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 0-2 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 0-1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐 및 0-2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬 군으로부터 선택되고,

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a이 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3e이 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶및 -SO₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, Br, -OH, -O-R¹¹, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-시클로프로필, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -0-시클로부틸, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-페닐, -O(CO)-R¹³,-OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, -C(0)R¹³, -NHC(0)R¹³, -NHSO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴가 H, Cl, F, -OH, -O-C_1-6알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-10카르보사이클, -OS(O)₂C_1-4알킬, 0-1 개의 R^3e로 치환된 -NR¹²R^12aC_1-4알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_3-5카르보사이클, 0-2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-1 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅군으로부터 선택되고,

R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, -CH₂-시클로프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고,

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고,

R¹³이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, C_1-6할로알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, NR¹²R^12a, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로폭시 및 시클로부톡시로부터 선택된다.

[4] 본 발명의 다른 실시양태는 하기와 같은 기로 구성된 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.

R¹이 CF₃, CF₂CH₃또는 CHF₂이고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OCH₂R^2b, -OCH₂CH₂R^2b, -OCH₂CH=CHR^2b, -OCH₂C≡CR^2b및 -NR^2aR^2c군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐 군으로부터 선택되고,

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a이 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3e가 각각 독립적으로 CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl 및 -NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a및 -NHC(0)R¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0-2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-1 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭계가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐 군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅군으로부터 선택된다.

[5] 본 발명의 다른 실시양태는 하기와 같은 기로 구성된 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.

n이 0 또는 1이고,

고리 A가 임의로 N-옥사이드 형태이고,

R¹이 CF₃, CHF₂또는 CF₂CH₃이고,

R²가 -R^2c, -OR^2c, -OH, -CN, -OCH₂R^2b, -OCH₂CH₂R^2b, -OCH₂C=C-R^2b, -OCH₂C≡C-R^2b,-NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCH₂R^2b, -SCH₂CH₂R^2b, -SCH₂CH=CHR^2b및 -SCH₂C≡CR^2b군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0-2 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0-2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐 및 0-1 개의 R^3d로 치환된 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁸이 H이다.

[6] 본 발명의 다른 실시양태는 하기와 같은 기로 구성된 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.

n이 0 또는 1로부터 선택되고,

A가로부터 선택되고,

B가 메틸, 에틸, 프로필, -OH, Cl, Br, -S-CH₃로부터 선택되고,

W가 CR³이고,

X가 CR^3a이고,

Y가 CR^3a이고,

Z가 N 또는 CR^3a이고,

R¹이 CF₃, CHF₂및 CF₂CH₃로부터 선택되고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCH₂C=C-R^2b, -OCH₂C≡C-R^2b및 -NR^2aR^2c군으로부터 선택되고,

R^2a가 H이고,

R^2b가 H이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0-3 개의 R⁴로 치환된 i-프로필, 0-3 개의 R⁴로 치환된 부틸, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐 군으로부터 선택되고,

R³이 H이고,

R^3a가 H, F, Cl 또는 Br이고,

R^3b가 H이고,

R^3c가 H이고,

R^3e가 각각 독립적으로 H, 메틸 및 에틸, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -N0₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, OH, -OR¹¹, -OS0₂메틸, NR¹²R^12a및 -NHC(O)NR⁵R^5a로부터 선택되고,

R⁴가 H, F, -OH, -O-i-프로필, -OS(O)₂CH₃, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 페닐, N-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N2-메틸-N1-피페리디닐, N-피페리디닐, N-피롤리디닐 및 N-피페라지닐로부터 선택되고,

R⁸이 H이고,

R¹¹이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, CH₂시클로프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고,

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 시클로프로필로부터 선택된다.

[7] 본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.

[8] 본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.

고리 A가로부터 선택되고, 고리 A가 임의로 N-옥사이드 형태이다.

다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 고리 A가인 화합물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 A 상의 N이 N-옥사이드 형태인 화합물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 A상의 N이 N-옥사이드 형태가 아닌 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시양태는 W가 CR³이고, X가 CR^3a이고, Y가 CR^3b이며, Z가 CR^3c인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 W가 CR³이고, X가 CR^3a이고, Y가 CR^3b이며, Z가 N 및 CR^3c로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -O(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2c및 -SCHR^2aC≡CR^2b로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b및 -NR^2aR^2c로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R²가 -R^2c, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b및 -NR^2aR^2c로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R^2c가 0 내지 3개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R⁴로 치환된 C_1-5알킬, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0 내지 1개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0 내지 2개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬 및 0 내지 2개의 R^3d로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R^2c가 0 내지 3개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 1개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐 및 1개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R^2c가 0 내지 2개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐 및 0 내지 1개의 R^3d로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 내지 1개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 내지 1개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 내지 1개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0, N, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 1개의 R^3e로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 헤테로시클릭계가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R⁸이 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태는 R⁴가 H, F, -OH, -O-i-프로필, -OS(O)₂CH₃, 0 내지 1개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 내지 1개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 페닐, N-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리디일, N2-메틸-N1-피페리디닐, N-피페리디닐, N-피롤리디닐 및 N-피페라지닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

[7] 본 발명의 화합물은 실시예, 표 1, 표 2, 표 3, 표 4의 화합물 및 하기의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태들의 혼합물, 착물, 전구약물 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태, 또는 그의 N-옥사이드 형태를 포함한다:

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(벤질옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로부틸메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(히드록시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(n-프로폭시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(i-프로폭시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(부틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5(S)-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5(R)-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(프로파그옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(n-부틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(i-부톡시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(벤질옥시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(2-피리딜메톡시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(시클로프로필아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(i-프로필아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(N-모르폴리닐에틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(메틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(에틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

(S)-7-클로로-5-(시클로프로필에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

(R)-7-클로로-5-(시클로프로필에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-(시클로프로필에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-(알릴옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(페닐아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필에틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로부틸메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

(S)-7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

(R)-7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(N-피페리디닐에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(N-피롤리디닐에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-((4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(N,N-디메틸아미노프로프-1-일)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(벤질옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(3-피리디닐메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(알릴옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(프로파그옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린, 및

7-클로로-5-(N,N-디메틸아미노에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-알릴옥시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-카르보니트릴,

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-올,

5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-프로프-2-인일옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-(1-메틸-시클로프로필메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-(2-시클로프로필-에톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-이소프로필-아민,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-시클로부틸메틸-아민,

7-클로로-5-(2-시클로프로필-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-시클로부틸메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-플루오로-1-옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-이소프로필-아민,

5-시클로부틸메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-2-올,

7-클로로-5-(피리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-부틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-1-옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-올,

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-플루오로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

3,7-디클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

3,7-디클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

3,7-디클로로-5-펜틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-(2-시클로프로필-에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-(2-시클로프로필-에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

3-클로로-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

3-클로로-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-부틸-7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(S) 3-클로로-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-메탄올,

7-플루오로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-플루오로-5-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

메탄술폰산 7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일메틸 에스테르,

7-클로로-5-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세토니트릴,

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-카르브알데히드,

3-브로모-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-부틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-디이소프로폭시메틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-이소프로폭시메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-이소부틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-프로폭시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(S) 7-플루오로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(R) 7-플루오로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트알데히드,

7-클로로-5-(2,2-디이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

2-(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-에탄올,

7-클로로-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(R) 7-플루오로-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로 -벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트산 tert 부틸 에스테르,

(7-플루오로-1-옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트산 tert 부틸 에스테르,

(7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트산,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-2-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-이소부톡시-2-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

5-벤질옥시-7-클로로-2-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-2-메틸술파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린 1-옥시드,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-7-플루오로-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-7-플루오로-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5-이소부톡시-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5-이소부톡시-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(R) 7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5,10-디히드로 -벤조[b][1,8]나프티리딘 1 옥시드,

(S) 7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5,10-디히드로 -벤조[b][1,8]나프티리딘 1 옥시드,

3-클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센,

3-클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센 8-옥시드,

3,6-디클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센,

3-클로로-10-이소부톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센,

3-클로로-10-이소부톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센 8-옥시드,

7-클로로-5-디플루오로메틸-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-디플루오로메틸-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-1,5-디히드로-5-(N-에틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필-N-에틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-(아세트아미도메틸)-7-클로로-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘,

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(N-메틸술포닐메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘,

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(이소프로필아미도메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘,

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(이소프로필구아나디노메틸)-5-(트리플루오르메틸)[b][1,8]나프티리딘,

1,5-디히드로-7-플루오로-5-(N-이소프로필메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

5,10-디히드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

7-클로로-5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드), 및

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드).

본 발명의 다른 실시양태는 헤테로시클릭 고리 A가 N-옥사이드 형태인 화합물이다.

또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 신규한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 사용 방법은 본 발명의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태, 그의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 그의 착물, 그의 결정 형태, 그의 전구약물 형태 및 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 조성물 및 사용 방법을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하기 위한 신규한 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 치료 유효량의 (a) 화학식 I의 화합물; 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 화합물 1종 이상을 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하기 위한 신규한 방법을 제공한다.

상기한 HIV 감염 치료 방법에 유용한 바람직한 역전사효소 억제제는 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라비르딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, Ro 18,893, 트로비르딘, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 및 AG1549 (S1153)로 구성된 군에서 선택된다. 상기한 HIV 감염 치료 방법에 유용한바람직한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 팔리나비르, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690 및 ABT-378로 구성된 군에서 선택된다.

다른 실시양태에서, 상기 역전사효소 억제제는 AZT, 에파비렌쯔 및 3TC로 구성된 군에서 선택되고, 상기 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 인디나비르로 구성된 군에서 선택된다.

다른 실시양태에서, 상기 역전사효소 억제제는 AZT이다.

다른 실시양태에서, 상기 프로테아제 억제제는 인디나비르이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (a) 화학식 I의 화합물; 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 화합물 1종 이상을 1개 이상의 멸균 용기 내에 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 제약 키트를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 신규한 트리시클릭 화합물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 신규한 트리시클릭 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 본 발명의 정신 또는 본질적 특성에서 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에서 언급된 본 발명의 바랍직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 실시양태 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 조합되어 본 발명의 추가의 실시양태를 구성할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 요소 및 모든 다른 요소들과 조합되어 본 발명의 추가의 실시양태를 구성하는 것을 의미한다.

정의

본 발명의 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하며, 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다는 것은 이해될 것이다. 광학 활성 형태를 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 입체 화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지정되지 않는다면, 한 화합물의 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태를 의미하는 것이다.

본 발명은 본 화합물에 있는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것이다. 동위원소에는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들이 포함된다. 일반적인 예로는 수소의 동위원소로 삼중수소 및 중수소가 포함되지만 이로 제한되지는 않는다. 탄소의 동위원소로는 C-13 및 C-14가 있다.

본원에서 하기 용어 및 표현은 지정된 의미를 갖는다.

본원에 사용된 바와 같은 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미하는 것이다. 예로, 용어 "C_1-10알킬" 또는 "C₁-C₁₀알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알킬기를 포함하는 것이다."C_1-4알킬"은 C₁, C₂, C₃, 및 C₄알킬기를 포함하는 것이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 있지만 이로 제한되지는 않는다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소기(예, -CvFw, 여기서 v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)를 포함하는 것이다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸이 있지만 이로 제한되지는 않는다. "알콕시"는 산소 브리지를 통해 결합된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. C_1-10알콕시는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알콕시기를 포함하는 것이다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 및 s-펜톡시가 있지만 이로 제한되지는 않는다. "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸과 같은 포화 고리기를 포함하는 것이다. C_3-7시클로알킬은 C₃, C₄, C₅, C₆, 및 C₇시클로알킬기를 포함하는 것이다. "알케닐"은 에테닐, 프로페닐 등과 같이, 선형 또는 분지형의 탄화수소쇄 및 쇄의 임의의 안정한 지점에 있을 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 의미하는 것이다. C_2-10알케닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알케닐기를 포함하는 것이다. "알키닐"은 에티닐, 프로피닐 등과 같이, 선형 또는 분지형의 탄화수소쇄 및 쇄의 임의의 안정한 지점에 있을 수 있는하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 의미하는 것이다. C_2-10알키닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알키닐기를 포함하는 것이다.

본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. "반대이온"은 클로라이드, 브로마이드, 히드록사이드, 아세테이트, 술페이트 등과 같은 작은 음전하 종을 나타내는데 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은 "아릴" 또는 "방향족 잔기"는 페닐 또는 나프틸과 같이, 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 방향족 부분을 의미하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미하는 것이다. 이와 같은 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 또는 테트라히드로나프틸이 있지만 이로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭계"는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)일 수 있고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 이종원자로 이루어지는 안정한 5, 6, 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 또는 10원 비시클릭헤테로시클릭 고리 및 상기한 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 의미하는 것이다. 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있다. 옥소기는 N-옥사이드를 형성하는 질소 이종원자상의 치환기일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 결합하여 안정한 구조를 이룰 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정하다면 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 구체적으로 언급하자면, 헤테로사이클에 있는 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에 있는 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우라면 이들 이종원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에 있는 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "방향족 헤테로시클릭계"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 이종원자로 이루어지는 안정한 5, 6, 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미하는 것이다. 방향족 헤테로사이클에 있는 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.

헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤트테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리놀, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리디닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미도[4,5-b]퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 있지만 이로 제한되지는 않는다. 예를 들면 상기한 헤테로사이클을 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 "HIV 역전사효소 억제제"는 HIV 역전사효소 (RT)의 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 억제제를 의미하는 것이다. 뉴클레오시드 RT 억제제의 예로는 AZT, ddC, ddI, d4T 및 3TC가 있지만 이로 제한되지는 않는다. 비뉴클레오시드 RT 억제제의 예로는 델아비르딘 (Pharmacia and Upjohn, U90152S), 에파비렌즈 (DuPont), 네비라핀 (Boeringer Ingelheim), Ro 18,893 (Roche), 트로비르딘 (Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY 097 (Hoechst), HBY1293 (Hoechst), GW867 (Glaxo Wellcome), ACT (Korean Research Institute), UC-781 (Rega Institute), UC-782 (Rega Institute), RD4-2025 (Tosoh Co. Ltd.), MEN 10979 (Menarini Farmaceutici) 및 AG1549 (S1153; Agouron)이 있지만 이로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "HIV 프로테아제 억제제"는 HIV 프로테아제를 억제하는 화합물을 의미하는 것이다. 예로는 사퀴나비르 (Roche, Ro31-8959), 리토나비르 (Abbott, ABT-538), 인디나비르 (Merck, MK-639), 암프레나비르 (Vertex/Glaxo Wellcome), 넬피나비르 (Agouron, AG-1343), 팔리나비르 (Boeringer Ingelheim), BMS-232623 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG-71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Ciba-Geigy), PD 173606 (Parke Davis), PD 177298 (Parke Davis), PD 178390 (Parke Davis), PD 178392 (Parke Davis), U-140690 (Pharmacia and Upjohn), 및 ABT-378이 있지만 이로 제한되지는 않는다. 추가 예로는 국제 출원 공개 제WO93/07128호, 동 제WO94/19329호, 동 제WO94/22840호, 및 PCT 출원 제US96/03426호에 개시된 바와 같은 시클릭 프로테아제 억제제가 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 화합물을 의미하는데, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형될수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있지만 이로 제한되지는 않는다. 제약상 허용가능한 염으로는 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 종래 비독성 염 또는 4급 암모늄염이 있다. 상기 종래 비독성염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.

본 발명의 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 종래 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 염은 유리 산 또는 염기 형태의 화합물을 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물(일반적으로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 리스트는 문헌 [Reminton's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p 1418]에 나타나 있는데, 그 개시내용은 본원에 참고로 인용된다.

본원에서 "제약상 허용가능한"은 분별있는 의학적 판단 범위 내에서 합당한 이익/위험 비율과 같은 정도로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 제형을 나타내는데 사용된다.

전구약물은 약제의 다양한 바람직한 품질 (예, 용해도, 생물이용능, 제법 등)을 개선하는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구된 본 화합물의 전구약물, 이를 전달하는 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포괄하는 것이다. "전구약물"은 포유동물 개체에 투여될 경우 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합 담체를 포함하는 것이다. 본 발명의 전구약물은 본 화합물에 존재하는 관능기를 일상적인 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 분할하는 변경에 의해 제조된다. 전구약물은 본 발명의 전구약물을 포유동물 개체에 투여할 경우 분할되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술푸히드릴기를 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴기가 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있지만 이로 제한되지는 않는다. R⁸에서의 전구약물의 예로는 C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알콕시, C_1-4알콕시카르보닐, C_6-10아릴옥시, C_6-10아릴옥시카르보닐, C_6-10아릴메틸카르보닐, C_1-4알킬카르보닐옥시 C_1-4알콕시카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시 C_1-4알콕시카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C_1-4알콕시카르보닐이 있다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리될 때 및 효능있는 치료약으로 제제화될 때 잔존하기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 의미이다. 본 발명에서는 안정한 화합물만이 고려된다.

"치환"이라 함은 "치환"을 사용하는 표현에서 나타내는 원자 상의 1개 이상의 수소가 지정된 원소의 정상 원자가를 초과하지 않게 지정된 기(들)에서 선택된 것으로 치환되며, 이러한 치환으로 안정한 화합물이 얻어지는 것을 나타내는 것이다. 케토 (즉, =O)기에서 치환될 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다.

"치료 유효량"이라 함은 숙주에서 HIV 감염을 억제하거나 HIV 감염 증상을 치료하는데 효과적인 본 발명 화합물 단독량 또는 다른 활성 성분과의 조합량, 또는 청구된 화합물들의 조합량을 의미한다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 예를 들면 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)]에 의해 기재된 바와 같은 상승작용은 조합 투여될 경우 화합물의 효과 (본원에서는 HIV 복제의 억제)가 단독 약제로서 단독으로 투여되는 화합물의 효과보다 큰 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 최적 농도 이하에서 보다 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 조합물의 보다 적은 세포독성, 증가된 항바이러스 효과 또는 다른 유익한 효과에 대한 것일 수 있다.

합성

본 발명 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명 화합물은 하기 기재된 방법을 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법 또는 당업자가 알 수 있는 바와 같은 변형법과 함께 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법이지만 이로 제한되지는 않는다. 하기 기재된 문헌은 모두 본원에 참고로 인용된다. 하기 반응식에서 R¹은 CF₃기를 나타내지만 본원에 기재된 임의의 R¹기일 수 있다.

반응식 1은 아릴/헤테로시클릭 아민과 2-클로로니코틴산을 반응시켜 이치환아민 A를 얻고, 이를 PPA를 사용하여 고리화하여 B를 얻을 수 있음을 나타낸다. 아민을 보호한 후 TBAF 존재하에 TMSCF₃와 반응시켜 D를 얻고, 이를 염기 및 알킬할라이드를 사용하여 알킬화한 후 보호기 제거하여 F를 얻을 수 있다.

반응식 2는 D 또는 F를 방향족화하여 화합물 G를 얻음을 나타낸다. 이어서, 화합물 G를 그리냐르 시약과 반응시키거나, 다르게는 유기금속 시약과 반응시킴으로서 알킬화하여 H를 얻을 수 있다. 필요할 경우, 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC에 의하거나 문헌 [Thomas J. Tucker, et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444]에 기재된 바와 같은 캄폰산 클로라이드와 같은 분할제를 사용한 분할에 의해 디아스테레오머 물질을 분리할 수 있다. 또한, 예를 들면 문헌 [Mark A. Huffman, et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594]에 기재된 바와 같은 키랄 촉매 또는 키랄 리간드를 사용하여 화학식 (I)의 키랄 화합물을 직접 합성할 수도 있다.

본 발명의 다른 면들은 본 발명의 예시를 위해 주어진 것이며, 제한하려는것이 아닌 하기 대표적인 실시태양의 설명을 통해 명백해질 것이다.

본 실시예에 사용된 약어는 다음과 같은 의미이다. "℃"는 섭씨 온도, "d"는 이중선, "dd"는 이중 이중선, "eq" 또는 "equiv"는 당량, "g"는 그램, "㎎"는 밀리그램, "㎖"은 밀리리터, "H"는 수소, "hr"는 시간, "m"은 다중선, "M"은 몰농도, "min"은 분, "MHz"은 메가헤르쯔, "mp"는 융점, "MS"는 질량 분광법, "nmr" 또는 "NMR"은 핵자기 공명 분광법, "t"는 삼중선, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "CDI"는 카르보닐 디이미다졸, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘, "DME"는 디메톡시에탄, "EDAC"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, "LAH"는 수소화리튬알루미늄, "MCPBA"는 메타-클로로퍼벤조산, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, "TBS-Cl"은 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, "TEA"는 트리에틸아민, "PPA"는 폴리인산, "SEM-Cl"은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드, "TMS-CF₃"는 트리플루오로메틸트리메틸실란, "THF"는 테트라히드로푸란, "DMF"는 디메틸포름아미드, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "NCS"는 N-클로로숙신이미드, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드이다.

모든 반응은 질소 분위기하 실온에서 수행하였으며 대부분 최적은 아니었다. 반응에 이어 TLC를 행하였다. 밤새 수행한 반응은 적합한 시간 동안 행한 것이었다. 시약은 입수된 그대로 사용하였다. 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및아세토니트릴은 분자체 상에서 건조시켰다. 모든 다른 용매는 시약 등급이었다. 에탄올 및 메탄올은 무수 상태이며, 물은 탈이온수이었다. 융점은 Mel-Temp 장치 상의 개방 모세관에서 측정하였고, 보정하지 않은 것이다. 컬럼 크로마토그래피는 플래시 실리카 겔 상에서 행하였다. 상기한 조건 중 어느 것이라도 벗어나는 것은 본원에 언급되어 있다. 키랄 HPLC 분리는 키랄 컬럼을 사용하여 수행하였는데, 99％ EE 초과의 에난티오머를 수득하였다.

하기 방법들은 방법 뒤에 나오는 합성 반응식에 도시되어 있다. 실시예들은 특정 화합물에 대해 기재하지만, 동일 방법을 이용하여 실시예의 표에 열거된 다른 화합물들을 합성할 수 있다.

실시예 1

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 A. 톨루엔 (250 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (18.3 g, 144 mmol) 및 2-클로로니코틴산 (24.6 g, 144 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 헥산 및 포화 NaHCO₃(200 ㎖ 및 500 ㎖)의 혼합물에 붓고 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 여과하여 화합물1을 연한 크림색의 백색 분말로서 32 g(85％) 얻었는데, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.

방법 B. PPA (35 ㎖) 중의 화합물1(30 g, 114 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH(400 ㎖)로 희석하고, 50％ NaOH로 pH를 2로 조정한 후 여과하였다. 고상 케이크를 물 (400 ㎖)에 재현탁시키고 1N NaOH로 pH를 8로 조정하였다. 여과하여 화합물2를 연한 황갈색 분말로서 22.8 g(82％) 얻었는데, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.

방법 C. DMF (100 ㎖) 중의 화합물2(8.31 g, 36.1 mmol) 및 SEM-Cl (9.55 ㎖, 54.2 mmol)의 혼합물에 NaH (60％, 2.89 g, 72.3 mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(3 ×200 ㎖) 및 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 5-10％)하고 증발시켜 크림색 발포체를 얻었다. 이를 헥산으로부터 재결정화하여 화합물3을 크림색의 백색 침상물로서 9.02 g(69％) 얻었다.

방법 D. 냉각시킨 THF (0 ℃, 150 ㎖) 중 화합물3(7.84 g, 21.8 mmol) 및 TMS-CF₃(4.82 ㎖, 32.7 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1N, 16.3 ㎖)를 가하였다. 10분 교반시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(3 ×1500 ㎖) 및 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에 증발하여 적황갈색 분말을 얻었다. 이를 헥산으로부터 재결정화하여 화합물4를 연황갈색 분말로서 8.09 g(86％) 얻었다.

방법 E. DMF (50 ㎖) 중의 화합물4(4.00 g, 9.30 mmol) 및 시클로프로필메틸브로마이드 (1.08 ㎖, 11.2 mmol)의 용액에 NaH (0.63 g, 15.7 mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(3 ×70 ㎖) 및 포화 NaCl (20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에 증발시켜 화합물5를 걸쭉한 연갈색 오일로서 얻었는데, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.

방법 F. 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 화합물5(약 9.30 mmol) 및 TFA (5 ㎖)의 용액을 유리 마개하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(3 ×70 ㎖) 및 포화 NaCl (20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에 증발시켜 갈색 발포체를 얻었다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 20％)하고 증발시켜 연황색 발포체를 얻었다. 이를 헥산으로부터 결정화하여 화합물6을 크림색의 백색 미소침상물로서 2.06 g(단계 E 및 F에 대해 63％) 얻었다.

실시예 2

7-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 G. TFA (14 ㎖) 중 화합물6(1.41 g, 3.98 mmol) 용액을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (35 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO₃포화용액 (3 ×20 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 황갈색 결정질 분말을 얻었다. 이를 헥산 중에서 분쇄하여 화합물71.01 g (90 ％)을 연한 황갈색 분말로 얻었다.

실시예 3

7-클로로-5-(에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 H. 에탄올 (3 ㎖) 중 화합물6(31 ㎎, 0.088 mmol) 및 THF (0.2 ㎖)의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×25 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 백색 분말을 얻었다. 크로마토그래피 (에테르/헥산, 20 ％)로 백색 분말을 얻고, 이를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화하여화합물818 ㎎ (63 ％)을 백색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 4

7-클로로-5-(n-부틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 I. 부틸마그네슘 클로라이드 (0.460 ㎖, 0.915 mmol)를 THF (3 ㎖) 중 화합물7(86 ㎎, 0.304 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×25 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 투명한 갈색 막을 얻었다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20 ％)로 백색 분말을 얻고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 화합물924 ㎎ (23 ％)을 백색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 5

7-클로로-5-(에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의합성

방법 J. 디에틸 아연 (헥산 중 1 N, 0.530 ㎖)을 벤젠 (3 ㎖) 중 화합물7(30.0 g, 0.106 mmol)의 냉각 (15 ℃) 용액에 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×15 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 연갈색 막을 얻었다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20 ％)로 백색 분말을얻고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 화합물1012 ㎎ (34 ％)을 백색 미정질 분말로 얻었다.

방법 K. 화합물3'(1.96 g, 4.80 mmol, 2-클로로니코틴산 대신에 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘 카르복실레이트로 출발하여 경로 A, B 및 C로 합성함)과 라니 니켈 (과량)의 혼합물을 에탄올 (15 ㎖) 중에서 30분 동안 환류시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 황색 고형분을 얻었다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20 ％) 후 증발시켜 화합물3"580 ㎎ (33 ％)을 황색 분말로 얻었다.

실시예 6

시클로프로필에틸 마그네슘 브로마이드의 합성

방법 L. BH₃.THF (THF 중 1 N, 70 ㎖)를 THF (50 ㎖) 중 시클로프로필아세트산 (5.0 g, 50 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응물을 물로 급냉시켰다. 그다음, 이를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl (3 ×30 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (10 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 화합물114.3 g을 무색 오일로 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

방법 M. 디클로로메탄 (140 ㎖) 중 화합물11(4.3 g, 50 mmol), I₂(12.7 g, 50 mmol), Ph₃P (13.1 g, 50 mmol) 및 이미다졸 (3.41 g, 50 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 증발시키고, 크로마토그래피 (헥산) 후 증발시켜 화합물126.3 g (64 ％)을 갈색 오일로 얻었다.

방법 N. t-부틸 리튬 (1.25 ㎖, 2.13 mmol)을 THF (5 ㎖) 중 화합물12(0.245 ㎖, 1.06 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. 이를 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 재냉각시키고 (-78 ℃) MgBr₂(에테르/벤젠 중 1 N, 1.06 ㎖)를 첨가하였다. 그다음 반응물을 실온으로 가온한 후에 1 시간 동안 교반하여 화합물13의 용액을 얻었다.

실시예 7

7-클로로-5-(시클로프로필메틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 O. DMF (2 ㎖) 중 화합물7(50 ㎎, 0.177 mmol) 및 시클로프로필메틸아민 (0.031 ㎖, 0.355 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×15 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 황색 막을 얻었다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 30 ％)로 백색 분말을 얻고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 화합물1426 ㎎ (42 ％)을 백색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 8

7-클로로-5-(페닐아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 P. NaH (과량)를 DMF (3 ㎖) 중 화합물7(50 ㎎, 0.177 mmol) 및 아닐린 (0.024 ㎖, 0.266 mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×15 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 갈색 막을 얻었다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 30 ％)로 황색 막을 얻고, 이를 헥산 및 디클로로메탄으로부터 결정화하여 화합물1527 ㎎ (41 ％)을 크림색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 9

7-클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 Q. NaH (과량)를 DMF (3 ㎖) 중 화합물7(50 ㎎, 0.177 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판올 (0.040 ㎖, 0.355 mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 NH₄Cl 포화용액으로 급냉하고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×15 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 황색 막을 얻었다. 이를 헥산으로부터 결정화하여 화합물1654 ㎎ (77 ％)을 황갈색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 9a

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 R. THF (50 ㎖) 중 2-피콜린 (5.0 ㎖, 51 mmol) 및 LDA (50 mmol) 용액을 질소 분위기 하의 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 아자아크리딘7을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 다음, 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 NH₄Cl 포화용액으로 급냉한 다음 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃포화용액 (3 ×30 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 갈색 시럽을 얻었다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 40 ％)로 크림색 막을 얻고, 이를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화하여 화합물19645 ㎎ (20 ％)을 크림색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 9b

3,7-디클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-올의 합성

방법 S. 이소프로판올 (5 ㎖) 중 아자아크리딘 수화물20(100 ㎎, 0.33 mmol) 및 NCS (49 ㎎, 0.37 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 15분 동안 환류시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl (3 ×10 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 황색 분말을 얻었다. 디클로로메탄으로부터 분쇄하여 3-클로로아자아크리딘21102㎎ (92 ％)을 크림색 결정질 분말로 얻었다.

실시예 10

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-1N-옥소-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 U. 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 화합물17(150 ㎎, 0.424 mmol) 및 mCPBA (3-클로로퍼벤조산) (91 ㎎, 0.424 mmol) 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고, 1 N NaOH (3 ×10 ㎖) 및 NaCl 포화용액 (5 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 갈색 막을 얻었다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 무색 막을 얻고, 이를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화시켜 화합물1856 ㎎ (36 ％)을 크림색 결정질 분말로 얻었다.

방법 Z. 키랄 컬럼으로 키랄 HPLC 분리를 수행하여 (R) 및 (S) 에난티오머를 99 ％ EE 초과로 얻었다.

실시예 11

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성 (하기 반응식 5에서 X=Cl)

방법 AA.2-클로로-3-디플루오로아세틸피리딘의 제조. 자석 교반기, 냉각조, 온도계, 첨가 깔때기, 격막 및 질소 주입구가 장착된 1000 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (20.2 g, 30 ㎖, d=0.722, 0.21 mole) 및 THF (200.0 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 -20 ℃로 냉각하였다. 헥산 중 n-부틸 리튬 (2.5 M, 86 ㎖, 0.20 mole)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -20 ℃에서 교반한 다음 -78 ℃로 냉각하였다. 2-클로로피리딘 (11.3 g, 9.4 ㎖, 0.1 mole)을 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 디플루오로아세테이트 (24.8 g, 0.01 mole)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액 (100 ㎖)으로 급냉하고, EtOAc (2 ×200 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 농축하여 황갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 15-30 ％ EtOAc-헥산, 구배용출)에 의해 목적 물질23(11.6 g, 61 ％)을 황갈색 오일로 얻었다.

방법 BB.2-아미노-N-(4-클로로페닐)-3-디플루오로아세틸피리딘의 제조. 자석 교반기, 오일조, 온도계, 환류 냉각기 및 질소 주입구가 장착된 100.0 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 중에서 2-클로로-3-디플루오로아세틸피리딘23(2.75 g, 14.4 mmol) 및 4-클로로아닐린을 3 ％ H₂O-AcOH 중에 용해시키고, 14 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 물로 희석하고, NaHCO₃로 중화시키고, EtOAc (3 ×150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 10 ％ EtOAc-헥산)에 의해 목적 물질24(2.15 g, 융점 73-74 ℃, 수율 53 ％)를 황색 고형분으로 얻었다.

방법 CC:4-아자-7-클로로-9-디플루오로메틸아크리딘의 제조. 자기 교반기 및 질소 유입구를 장착한 50.0 ㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에 농축 H₂SO₄를 가한 다음, 15분에 걸쳐 2-아미노-N-(4-클로로페닐)-3-디플루오로아세틸피리딘 (2.5 g, 8.8 mmol)을 나누어 가하였다. 반응 혼합물은 오렌지색이 도는 황색 균질 용액으로 되었고, 이를 23 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 (250 g)으로 급냉하고, NaHC0₃(30 - 32 g)로 주의하여 중화시켰다. 크림색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조하여 목적 생성물252.3 g (98 ％)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (mp 232 - 233 ℃).

방법 DD:7-클로로-9-시클로프로필메톡시-9-디플루오로메틸-4-아자아크리딘의 제조. 자기 교반기, 냉각 조 및 질소 유입구를 장착한 250.0 ㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에 4-아자-7-클로로-9-디플루오로메틸아크리딘 (2.0 g, 7.56 mmol), 시클로프로필 카르비놀 (0.82 g, 11.4 mmol, 1.5 당량) 및 무수 DMF (50 ㎖)를 가하였다. 크림색 현탁액을 N₂하에 -10 ℃로 냉각시킨 다음, 10분에 걸쳐 NaH (60％ 오일 현탁액)를 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 급냉하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3 ×200 ㎖), 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 25％ EtOAc-헥산-1％ Et₃N)에 의해 크림색 고상 목적 생성물261.4 g을 얻었다 (mp 83 - 84 ℃, 55 ％).

실시예 12 내지 14의 화합물은 실시예 11에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 12

7-플루오로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘, 900 ㎎, mp 137 - 138 ℃.

실시예 13

7-클로로-5-(2-시클로프로필-에톡시)-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘, 274 ㎎, mp 148 - 149 ℃.

실시예 14

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘, 17 ㎎, mp 204 - 205 ℃.

실시예 15

3-클로로-7-플루오로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 EE. 이소프로판올 (16 ㎖) 중28(800 ㎎, 2.38 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (316 ㎎, 2.38 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 90 ℃로 가열하여 균질한 용액을 생성하였다. 10분 동안의 가열 후에, 새 침전물이 형성되었다. 반응물을 23 ℃로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 H₂0 사이에 분배시키고, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (4 ×25 ㎖). 모은 유기물을 건조 (Na₂SO₄) 및 농축시켜 황색빛 고체를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 65％ EtOAc-헥산 내지 100 ％ EtOAc, 구배 용출)에 의해 목적 물질인29(372 ㎎, 55％)를 얻었다.

실시예 11의 방법 DD에 나타낸 바와 같이 시클로프로필카르비놀로 처리하여 7-플루오로-2-클로로-9-시클로프로필메톡시-9-디플루오로메틸-4-아자아크리딘 (141㎎, mp 169 - 170 ℃)을 얻었다.

실시예 16

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드의 합성

방법 FF:자기 교반기 및 질소 유입구를 장착한 10.0 ㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에 7-플루오로-9-시클로프로필메톡시-9-디플루오로메틸-4-아자아크리딘 (1.4 g, 4.15 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(50 ㎖)를 가하였다. MCPBA (1.23 g, 4.64 mmol)를 나누어 가하고, 23 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, NaHC0₃포화 용액 (3 ×100 ㎖) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시켰다. 농축시켜 황색 잔류물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (Si0₂, 1％ Et₃N-EtOAc)로 정제하여, 밝은 녹색 고체인 7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드 1.03 g을 얻었다 (mp 185 - 186 ℃, 70 ％ 수율).

실시예 17 내지 20의 화합물을 실시예 16에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 17

7-플루오로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드, 102 ㎎, mp 166 - 167 ℃.

실시예 18

7-클로로-5-(2-시클로프로필-에톡시)-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드, 164 ㎎, mp 175 - 176 ℃.

실시예 19

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드, 9.2 ㎎, mp 210 - 211 ℃.

실시예 20

3,7-디클로로-5-시클로프로필메톡시-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드, 84 ㎎, mp 163 - 164 ℃.

실시예 21

5-부틸-7-클로로-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 GG:THF (10 ㎖) 중 7-클로로-9-디플루오로메틸-4-아자아크리딘 (396 ㎎ 1.5 mmol)의 용액을 N₂하에 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl 포화 용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (3 ×20 ㎖). 모은 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (Si0₂, 10％ EtOAc-헥산-1％ Et₃N)에 의해 목적 물질로서 황색 점성 오일 (10 ㎎, 2.1％)인 5-부틸-7-클로로-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘을 얻었다.

실시예 22의 화합물은 실시예 21에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 22

5-(2-시클로프로필에틸)-7-클로로-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘, 29 ㎎, 점성 오일, MS m/z 335.1122 (M⁺+H) C₁₈H₁₈ClF₂N₂.

실시예 23 및 24

7-클로로-5-히드록시-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (37) 및 7-플루오로-5-히드록시-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (38)의 합성:

방법 HH:2-클로로-3-(2,2-디플루오로프로피오닐)피리딘 (33)의 제조: -20 ℃에서 무수 THF (80 ㎖) 중 디이소프로필아민 (11.8 ㎖, 84.00 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 32.0 ㎖, 80.00 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-클로로피리딘 (3.82 ㎖, 40.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78 ℃에서 3시간 20분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트를 적가하였다. -78 ℃에서 3시간 40분 후에, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액 (40 ㎖)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (2 ×). 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (15％ EtOAc-헥산)에 의해 황색 오일인33(3.544 g, 86 ％ 수율)을 얻었다.

2-플루오로-3-(2,2-디플루오로프로피오닐)피리딘 (34)을 방법 HH에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

2-아미노-N-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로프로피오닐)피리딘 ( 35 )의 제조:

방법 II:실온에서 10:1 AcOH-H₂0 (38.5 ㎖) 중 2-클로로-3-(2,2-디플루오로프로피오닐)피리딘 (33)의 탁한 용액에 4-클로로아닐린 (3.000 g, 23.28 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 서서히 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 EtOAc로 희석하고, NaHC0₃포화 수용액 (40 ㎖)으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 ×). 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc-헥산)에 의해 황색 고체인35(3.740 g, 81％ 수율)를 얻었다 (mp 85- 86 ℃).

2-아미노-N-(4-플루오로페닐)-3-(2,2-디플루오로프로피오닐)피리딘 (36)을 방법 II에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

7-클로로-5-히드록시-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (37)의 제조:

방법 JJ:2-아미노-N-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로프로피오닐)피리딘 (35) (190 ㎎, 0.640 mmol)을 농축 황산 (1 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 적색 균질 용액을 실온에서 47.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na₂CO₃포화 수용액 (15 ㎖)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (3 ×). 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc-헥산)에 의해 회색 고체인37(173 ㎎, 91％ 수율)을 얻었다 (mp 188 - 190 ℃).

7-플루오로-5-히드록시-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (38)을 방법 JJ에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 25

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (39)의 제조:

방법 KK:시클로프로필 메탄올 (1.2 ㎖, 14.58 mmol) 중 7-클로로-5-히드록시-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (37) (173 ㎎,0.583 mmol)의 교반 현탁액에 트리플루오로아세트산 (446 ㎕, 5.83 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 3시간 15분 동안 가열 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40％ EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 회색 고체인39(176 ㎎, 86％ 수율)를 얻었다.

실시예 26

7-플루오로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (40)을 방법 KK에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 27

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-1-N-옥사이드 (41)의 제조:

방법 LL:실온에서 무수 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중 7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (39) (156 ㎎, 0.445 mmol)의 교반 용액에 과아세트산 (AcOH 중 32 중량％, 122 ㎕, 0.579 mmol)을 가하였다. 실온에서 15시간 후에, 반응물을 1:1 비율의 10％ Na₂S₂0₃수용액/NaHC0₃포화 수용액 (10 ㎖)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (2 ×). 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조하고, 여과 및 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10％ MeOH-CH₂Cl₂)에 의해 연한 황색 고체인41(160 ㎎, 98％ 수율)을 얻었다 (mp 65 - 66 ℃).

실시예 28

7-플루오로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘-1- N -옥사이드 (42)는 방법 LL에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

실시예 29

7-클로로-5-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (49)의 제조:

방법 MM: 트리플루오로아세트산 (11 ㎖) 중의 7-클로로-5-히드록시-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (37) (1.620 g, 5.393mmol) 교반 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (90％-95％ EtOAc-헥산, 구배 용출)로 정제하여 황색 고상물로서 화합물47(1.460 g, 97％ 수율)을 수득하였다 (융점 151-153℃).

7-플루오로-5-(1,1-디플루오로에틸)벤조[b] [1,8]나프티리딘 (48)은 방법 MM에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

방법 NN: NaCN (533 ㎎, 10.334 mmol)을 실온에서 무수의 DMF (25 ㎖) 중의 7-클로로-9-(1,l-디플루오로에틸)-4-아자아크리딘 (47) (1.440 g, 5.167 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 15시간 둔 후, 반응물을 1:1 NaHCO₃/H₂O 포화 수용액 (50 ㎖)으로 급냉하고, EtOAc (3 ×)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20％-40％ EtOAc-헥산, 구배 용출)를 수행하여 황색 고상물로서 화합물49(1.106 g, 70％ 수율)을 수득하였다.

실시예 30

7-플루오로-5-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (50)은 방법 NN에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

7-클로로-5-포르밀-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (51)의 제조:

방법 00: DIBAL (CH₂Cl₂중의 1.0 M, 8.46 ㎖)를 -78℃에서 무수의 염화메틸렌 (35 ㎖) 중의 7-클로로-5-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (49) (862 ㎎, 2.820 mmol) 교반 용액에 적가하였다. -50℃에서 3시간 40분 방치한 후, 반응물을 1 N HC1 (35 ㎖)로 급냉하고, EtOAc (3 ×)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (30％-50％ EtOAc-헥산, 구배 용출)를 수행하여 황색 고상물로서 화합물51(706 ㎎, 81％ 수율)을 수득하였다.

실시예 32

7-플루오로-5-포르밀-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (52)은 방법 OO에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

실시예 33

7-클로로-5-디이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (53)의 제조:

방법 PP:P-TsOHㆍH₂0 (763 ㎎, 4.010 mmol)를 실온에서 무수의 트리이소프로필 오르토포르메이트 (30.0 ㎖,134 mmol), 무수의 이소프로판올 (10 ㎖) 및 무수의 염화메틸렌 (10 ㎖) 중의 7-클로로-5-포르밀-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (51) (619 ㎎, 2.005 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 방치한 후, 반응물을 NaHCO₃포화 수용액 (25 ㎖)으로 급냉하고,EtOAc (2 ×)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (30％-40％ EtOAc-헥산, 구배 용출)를 수행하여 황색 고상물로서 화합물53(400 ㎎, 49％ 수율) 및 45％ 수율의 출발 물질51(280 ㎎)을 수득하였다.

실시예 34

7-플루오로-5-디이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (54)은 방법 PP에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

실시예 35

7-클로로-5-이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (55)의 제조:

방법 QQ: 트리플루오로아세트산 (8 ㎖) 및 트리에틸실란 (6.0 ㎖, 36.44 mmol)을 실온에서 무수의 염화메틸렌 (4 ㎖) 중의 7-클로로-5-디이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (53) (360 ㎎, 0.876 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 14시간 방치한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30％-40％ EtOAc-헥산, 구배 용출)로 정제하여 황색 고상물로서 화합물55(248 ㎎, 80％ 수율)를 수득하였다 (융점 148-149℃).

실시예 36

7-플루오로-5-이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (56)은방법 QQ에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

실시예 37

7-클로로-5-이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘-1- N -옥사이드 (57)의 제조:

방법 RR:MCPBA (최대 77％, 103 ㎎, 0.459 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (3 ㎖) 중의 7-클로로-5-이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b] [1,8]나프티리딘 (55) (108 ㎎, 0.306 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 15분 동안 방치한 후, 반응물을 1:1 수성 10％ Na₂S₂0₃/포화 수성 NaHC0₃(10 ㎖)으로 급냉하고 EtOAc (2 ×)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5％ MeOH-CH₂Cl₂)를 수행하여 엷은 황색 고상물로서 화합물57(102 ㎎, 90％ 수율)을 수득하였다 (융점 56-57℃).

실시예 38

7-플루오로-5-이소프로폭시메틸-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조 b] [1,8]나프티리딘-1- N -옥사이드 (58)는 방법 RR에 기재된 공정에 따라 제조하였다.

실시예 38

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-5-카르보니트릴의 제조

방법 SS: KCN (1.47 g, 22.6 mmol)을 DMF (80 ㎖) 중의 화합물7(5.01g, 18.8 mmol) 용액에 첨가하고, 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(3 ×60 ㎖) 및 포화 NaCl (10 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트 중에서 분쇄하여 황갈색 분말로서 5.06 g (92％)의 화합물59를 수득하였다.

실시예 39

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-카르브알데히드의 제조

방법 TT : DIBAL-H (디클로로메탄 중의 1N, 49.2 ㎖, 49.2 mmol)를 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 화합물59(4.81 g, 16.4 mmol)의 냉각 용액 (-50℃)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 급냉한 후 -50℃에서 1N HCl로 가수분해하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(3 ×60 ㎖) 및 포화 NaCl (10 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여 황갈색 분말로서 3.15 g (65％)의 화합물60을 수득하였다.

실시예 40

5-디이소프로폭시메틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘의 제조

방법 UU :농축된 H₂SO₄(54 ㎖, 1.02 mmol)을 에탄올 (3 ㎖) 중의 화합물60(302 ㎎, 1.02 mmol)와 트리에톡시 오르토포르메이트 (0.85 ㎖, 5.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(3 ×20 ㎖) 및 포화 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄) 감압 하에 증발시켜 황색 막으로서 화합물61을 수득하였다. 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 41

7-플루오로-5-디이소프로폭시메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘의 제조

방법 VV : BH₃ㆍMe₂S (0.219 ㎖, 2.34 mmol)를 TFA (3 ㎖) 중의 화합물61(310 ㎎, 0.779 mmol) 용액에 적가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 1 N의 NaOH (3 ×20 ㎖) 및 포화 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 감압 하에 증발시켜 벌꿀색의 시럽을 수득하였다. 잔류물을 HCl (디옥산 중의 4 N, 1 ㎖)과 함께 메탄올 (5 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(3 ×20 ㎖) 및 포화 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 증발시켜 황색 발포체로서 화합물62를 수득하였다. 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 42

방법 WW :TFA (0.6 ㎖)를 디클로로메탄 (0.3 ㎖) 중의 케탈 화합물63(85 ㎎, 0.198 mmol)과 트리에틸실란 (0.320 ㎖, 1.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(3 ×20 ㎖) 및 포화 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 감압 하에증발시켰다. 잔류물 (헥산/에틸 아세테이트, 20％)을 크로마토그래피하여 (헥산 중에서 분쇄한 후) 크림색 분말로서 58 ㎎ (79％)의 화합물64를 수득하고 (헥산 중에서 분쇄한 후) 백색 분말로서 15 ㎎(23％)의 화합물65를 수득하였다.

실시예 43

7-클로로-5-피라졸-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘의 제조

방법 XX :메탄술포닐 클로라이드 (0.336 ㎖, 4.34 mmol)를 DMF (10 ㎖) 중의 화합물65(682 ㎎, 2.17 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (1.13 ㎖, 6.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 1 N의 HCl (3 ×20 ㎖) 및 포화 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄), 활성탄으로 정화하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 (헥산/에틸 아세테이트, 20％)을 크로마토그래피하여 무색 막을 수득하였다. 이 막을 디클로로메탄 및 헥산 중에서 분쇄하여 백색 분말로서 688 ㎎ (81％)의 화합물66을 수득하였다.

방법 YY :DMF (3 ㎖) 중의 화합물66(26 ㎎, 0.066 mmol), 피라졸 (22 ㎎, 0.33 mmol) 및 과량의 K₂CO₃의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(3 ×20 ㎖) 및 포화 NaCl (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 (헥산/에틸 아세테이트, 30％)을 크로마토그래피하여 무색 막을 수득하였다. 이 막을 헥산 중에서 분쇄하여 백색 분말로서 12 ㎎ (50％)의 화합물67을 수득하였다.

실시예 44

3-클로로-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센-10-올의 합성

방법 ZZ;0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (75 ㎖) 중의 2-아미노-5-클로로피리딘 (5 g, 39.89 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (9.7 ㎖, 70 mmol)을 스트림으로 첨가한 후, 피발로일 클로라이드 (7.2 ㎖, 58.33 mmol)를 10 분 동안 적가하였다. 반응물을 교반하고 1 시간 동안 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 (10 ㎖)으로 반응을 급냉시키고 50 ％ 디에틸 에테르-헥산 혼합물 (2 × 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 × 100 ㎖)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하여 헥산(100 ㎖) 중의 50 ％ 디에틸 에테르 혼합물에 용해시키고 실리카겔 플러그를 통과시켜 여과하였다. 증발시켜 화합물718.6 g(정량)을 회백색 고상물로서 수득하였고 더이상의 정제 없이 사용하였다.

N-[5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)-2-피리딜]-2,2-디메틸프로판아미드의 합성

방법 AAA;-78 ℃의 THF (50 ㎖) 중의 N-(5-클로로-2-피리딜-2,2-디메틸프로판아미드 (2.5 g, 11.75 mmol) 용액에 t-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M, 15.2 ㎖, 25.85 mmol)을 10 분 동안 적가하였다. -78 ℃에서 3 시간 동안 반응물을 교반하고 에틸 트리플루오로아세테이트 (4.2 ㎖, 35.25 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 45 분 동안 실온으로 기온하였다. 실온에서 30 분 동안 더 교반한 후, 포화 염화암모늄 (100 ㎖)을 적가하여 반응을 급냉시키고 디에틸 에테르 (150 ㎖) 및 물 (150 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고 헥산 (150 ㎖)으로 희석시켰다. 밤새 방치 후, 회백색 결정72를 수집 및 진공 건조하여 (78.5 ％) 2.85 g을 수득하고, 더이상의 정제없이 사용하였다.

1-(2-아미노-5-클로로-3-피리디닐)-2,2,2-트리플루오로에타논의 합성

방법 BBB;N-[5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)-2-피리딜]-2,2-디메틸프로판아미드72(1 g, 3.23 mmol)를 6 N HCl(12 ㎖) 및 디메톡시에탄 (3 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 110 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 NaHCO₃를 조금씩 첨가하여 염기성으로 만들었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 50 ％ 디에틸 에테르 혼합물 (2 × 50 ㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄). 농축시켜 화합물730.66 g(90 ％)을 밝은 황색 고상물로서 수득하였고, 더이상의 정제없이 사용하였다.

1-[5-클로로-2-(트리틸아미노)-3-피리디닐]-2,2,2-트리플루오로에타논의 합성

방법 CCC;1-(2-아미노-5-클로로-3-피리디닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (4.86 g, 21.69 mmol), 트리페닐메틸카르비놀 (6.78 g, 26.02 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.41 g, 2.16 mmol)을 딘-스타크 트랩 및 환류 콘덴서가 장착된 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 아세토니트릴 (75 ㎖) 중에 용해시켰다. 가열하여 16 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO₃(2 × 100 ㎖), 염수 (1 × 100 ㎖)로 세척하고 농축시켰다. 크로마토크래피 (SiO₂, 20 ％ 디에틸 에테르-헥산)에서 생성물745.76 g (57 ％)을 황색 고상물로 수득하였다.

1-(2-클로로-3-피리디닐)-1-[5-클로로-2-(트리틸아미노)-3-피리디닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올의 합성

방법 DDD;-78 ℃의 THF 중의 디이소프로필아민 (1.08 ㎖, 7.71 mmol) 용액에 온도가 -65 ℃ 미만으로 유지되도록 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 3.2 ㎖, 7.9 mmol)을 적가하여 용액을 처리하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-클로로피리딘 (0.435 ㎖, 4.62 mmol)을 온도가 -70 ℃ 미만으로 유지되게 하는 속도로 반응물에 첨가하였다. -78 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 1-[5-클로로-2-(트리틸아미노)-3-피리디닐]-2,2,2-트리플루오로에타논의 용액 (THF 20 ㎖ 중의 1.8 g, 3.82 mmol)을 온도가 -70 ℃ 이상으로 상승하지 않도록 하며 반응물에 적가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 반응물을 교반한 후 90 분 동안 실온으로 가온하였다. 30 분 동안 더 교반한 후, 포화 염화암모늄 (50 ㎖)을 적가하여 반응을 급냉시키고 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고상물을 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 분쇄하여 목적하는 생성물751.37 g(61 ％)을 갈색 고상물로서 수득하였고 더이상의 정제없이 사용하였다.

3-클로로-5-히드록시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 EEE;1-(2-클로로-3-피리디닐)-1-[5-클로로-2-(트리틸아미노)-3-피리디닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올 (3.6 g, 6.2 mmol)을 아세트산 (36 ㎖) 및 물 (9 ㎖) 혼합물에 용해시키고 가열하여 환류시켰다. 24 시간 후, 반응물을 실온으로냉각시키고 얼음에 부었다. NaHCO₃를 조금씩 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트 (2 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 40 ％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 목적하는 물질761.22 g(62.2 ％)을 회백색 고상물로서 수득하였다.

실시예 45

3-클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센의 합성

방법 FFF;진한 H₂SO₄(1.5 ㎖) 중의 3-클로로-5-(히드록시)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘 (50 ㎎, 0.166 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 NaHCO₃포화 용액에 적가하고 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 화합물7738.7 ㎎ (82.5 ％)을 밝은 갈색 고상물로서 수득하였고 더이상의 정제없이 사용하였다.

3-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 GGG;시클로프로필 메틸 알코올 (1.5 ㎖) 중의 5-트리플루오로메틸-3-클로로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘 (20 ㎎, 0.056 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (14 ㎕, 0.18 mmol)으로 처리하고 90 분 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃(25 ㎖), 염수 (25 ㎖)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 농축시킨 후 크로마토그래피 (SiO₂, 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산)에서 화합물7822 ㎎ (87.7 ％, mp 188℃)을 백색 고상물로서 수득하였다.

실시예 46

3-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘-9-N-옥사이드의 합성

방법 HHH;디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 3-클로로-5-(시클로프로필렌메톡시)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘 (0.02 g, 0.056 mmol) 용액을 m-클로로퍼벤조산으로 한번에 처리하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃로 반응을 급냉시키고 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 농축시키고 크로마토그래피 (SiO₂, 60 ％ 에틸 아세테이트-헥산 → 100 ％ 에틸 아세테이트 → 5 ％ 메탄올-디클로로메탄, 구배 용출)에서 백색 고상물7912.5 ㎎ (60 ％)을 수득하였다.

실시예 47

3-클로로-5-(이소프로필메톡시)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘(10)의 합성은 방법 GGG에서 기술한 방법을 따랐다 (55 ㎎, 15 ％).

실시예 48

3-클로로-5-(이소프로필메톡시)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘-9-N-옥사이드(11)의 합성은 방법 HHH에서 기술한 방법을 따랐다 (35 ㎎, 82 ％).

실시예 49

3,7-디클로로-5-히드록시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 III;n-BuOH (5 ㎖) 중의 3-클로로-5-히드록시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘 (2.3 g, 0.76 mmol) 용액에 N-클로로숙신아미드 (0.11 g, 0.84 mmol)를 첨가하고 반응물을 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO₃에 부었다. 생성된 혼합물을에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하고 유기 층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 농축시키고 디에틸 에테르로 분쇄하여 화합물820.175 g(68.1 ％)을 백색 고상물로서 수득하였다.

실시예 50

5-트리플루오로메틸-3,7-디클로로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘의 합성

방법 JJJ;진한 H₂SO₄(2.0 ㎖) 중의 3,7-디클로로-5-히드록시-5-트리플루오메틸-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘 (75 ㎎, 0.223 mmol) 용액을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 격렬하게 교반된 포화 NaHCO₃용액에 적가하고 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물8385 ㎎ (21 ％)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였고 더이상의 정제없이 사용하였다.

실시예 50a

3,7-디클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로피리도[2,3-b][1,8]나프티리딘(84)의 합성은 방법 GGG에서 기술한 방법을 따랐다 (10.5 ㎎, 57 ％).

실시예 51

7-클로로-5-시아노-5-(디플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘(92)의 제조:

방법 KKK;실온에서 교반되는 무수 DMF (30 ㎖) 중의 7-클로로-9-(디플루오로메틸)-4-아자아크리딘 (91) (1.28 g, 4.84 mmol) 용액에 NaCN (711 ㎎, 14.51 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15 시간 후, H₂O (150 ㎖)로 반응을 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 ×). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 30％ EtOAc-헥산)하여 화합물92(747 ㎎, 수율 53 ％)를 갈색 고상물로서 수득하였다.

실시예 52

7-클로로-5-(디플루오로메틸)-5-포르밀-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘(93)의 제조:

방법 LLL;-78 ℃에서 교반되는 무수 염화메틸렌 (40 ㎖) 중의 7-클로로-5-시아노-5-(디플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (92) (747 ㎎, 2.55 mmol) 용액에 DIBAL (CH₂Cl₂중의 1.0 M, 7.67 ㎖)을 적가하였다. -50 ℃에서 3 시간 후, 1.0 N HCl (40 ㎖)로 반응을 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 ×). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 30％ EtOAc-헥산)하여 화합물93(299 ㎎, 수율 39 ％)을 황색 고상물로서 수득하였다.

실시예 53

7-클로로-5-(디플루오로메틸)-5-디이소프로폭시메틸-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘(94)의 제조:

방법 MMM;실온에서 교반되는 무수 트리이소프로필 오르토포르메이트 (8.24 ㎖, 36.98 mmol) 및 무수 이소프로판올 (5 ㎖) 중의 7-클로로-5-(디플루오로메틸)-5-포르밀-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (93) (294 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 p-TsOH·H₂O(380 ㎎, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 후, 반응물을 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 30 ％ EtOAc-헥산)하여 화합물94(132 ㎎, 수율 34 ％)를 황색 고상물로서 수득하였다.

실시예 54

7-클로로-5-(디플루오로메틸)-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘(95)의 제조:

방법 NNN;실온에서 교반되는 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 중의 7-클로로-5-(디플루오로메틸)-5-디이소프로폭시메틸-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (94) (50 ㎎, 0.13 mmol) 용액에 보란-메틸 술파이드 착물 (36 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 14 시간 후, 1.0 N NaOH로 반응을 급냉시키고 ETOAc로 추출하였다 (3 ×). 합한 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 생성된 황색 잔류물을 MeOH (3 ㎖)에 넣은 후, 디옥산(100 ㎕) 중의 4 N HCl로 산성화시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. NaHCO₃포화 수용액 (50 ㎖)으로 반응을 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다 (3 ×). 합한 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물에서 화합물95를 정량적 수율로 수득하였다.

실시예 55

7-클로로-5-(디플루오로메틸)-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-1-N-옥사이드(96)의 제조:

방법 OOO;실온에서 교반되는 염화메틸렌 (3 ㎖) 중의 7-클로로-5-(디플루오로메틸-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 (95) (44 ㎎, 0.13 mmol) 용액에 MCPBA (최대 77 ％, 44 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 후, 1:1의 Na₂S₂O₃10 ％ 수용액/Na₂HCO₃포화 수용액(10 ㎖)으로 반응을급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다(2 ×). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 5 ％ MeOH-CH₂Cl₂)하여 96(6 ㎎, 수율 13 ％)을 적색 오일로서 수득하였다.

실시예 56

7-클로로-1,5-디히드로-5-(N-에틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 제조

무수 아세토니트릴 (20 ㎖) 중의 화합물7(1.77 g, 6.26 mmol) 용액에 니트로메탄 (6 ㎖)를 첨가한 후, DBU(1.9 ㎖, 12.52 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 70 ℃로 1 시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 MH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (20 ％ EtOAc/헥산)를 통해 조생성물을 정제하여 황색 발포체 형태의 화합물102를 수득하였다 (1.74 g, 81 ％).

EtOH (6 ㎖) 중의 화합물102(1.74 g, 5.06 mmol) 및 염화주석이수화물(5.70 g, 25.26 mmol)의 혼합물을 60 ℃로 가온하였다. 그 후에, 진한 HCl (6 ㎖)을 첨가하고 생성된 용액을 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 진공에서 휘발성 물질을 제거하고 1 N NaOH로 남아있는 잔류물을 pH 12로 조절하였다. 이 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 옅은 분홍색 고상물로서 단리된 화합물1031.38 g(87 ％)을 수득하였다.

아세토니트릴 (2.5 ㎖) 중의 1차 아민103(100 ㎎, 0.32 mmol), 요오드에탄 (0.118 ㎖, 0.48 mmol) 및 K₂CO₃(133 ㎎, 0.96 mmol) 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (50 ％ EtOAc/헥산 →5 ％ MeOH/CH₂Cl₂)를 사용하여 조생성물을 정제하여, Et₂O 중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 화합물10446 ㎎ (42 ％, mp 142.3-144.2 ℃)을 수득하였다.

실시예 57

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 제조

MeOH (1.6 ㎖) 중의 아민103(100 ㎎, 0.32 mmol) 및 아세톤 (0.026 ㎖,0.35 mmol) 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 빙초산 몇 방울을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 4로 만들었고, 빙초산 첨가시, 혼합물이 용해되었다. 용액을 15 분 동안 교반한 후 NaCNBH₄(22 ㎎, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하면서 3 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃에 서서히 부었다. EtOAc로 추출한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 헥산 중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 백색 발포체 형태의 화합물105116 ㎎ (100 ％, mp 182.2-184.8 ℃)을 수득하였다.

실시예 58

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필-N-에틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 제조

0 ℃의 MeOH (2.5 ㎖) 중의 화합물104(76 ㎎, 0.21 mmol) 및 포름알데히드 (37 ％ 수용액, 0.040 ㎖) 혼합물에 빙초산 몇 방울을 첨가하여 혼합물을 pH 4로 만들었다. 15 분 후, NaCNBH₄(21 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용액을 포화 NaHCO₃에 서서히 붓고, 진공에서 MeOH를 제거하고, 남아 있는 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 헥산 중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 표제 화합물 76 ㎎ (99 ％, mp 139.6-141.2 ℃)을 수득하였다.

실시예 59

7-클로로-5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘의 제조

0 ℃의 MeOH (3.0 ㎖) 중의 화합물104(110 ㎎, 0.32 mmol) 및 과량의 아세트알데히드 용액에 빙초산 몇 방울을 첨가하여 용액을 pH 4로 조절하였다. 15 분 후, NaCNBH₄(44 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 헥산 중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 표제 화합물 48 ㎎ (40 ％, mp 115-117 ℃)을 수득하였다.

실시예 60

5-(아세트아미도메틸)-7-클로로-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘의 제조

실온의 피리딘 (1 ㎖) 중의 화합물103(60 ㎎, 0.19 mmol) 용액에 아세트산 무수물 (0.180 ㎖, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 헵탄과 함께 공농축시켰다. 조 고상물을 CH₂Cl₂로 세척하여 무색 결정질 형태의 표제 화합물 45 ㎎ (67 ％, mp 271.6-273.2 ℃)을 수득하였다.

실시예 61

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(N-메틸술포닐메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘의 제조

실온의 CH₂Cl₂(2 ㎖) 중의 아민106(7-플루오로-5-(트리플루로오메틸)-1-아자아크리딘을 출발물질로서 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민 (0.146 ㎖, 1.05 mmol) 용액에 메탄술폰산 무수물 (79 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, CH₂Cl₂중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 잔류물로 농축시켰다. 옅은 황색 결정질 형태의 표제 화합물 (47 g, 33 ％, mp 234.9-237.4 ℃(d))을 수득하였다.

실시예 62

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(이소프로필아미도메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘의 제조

실시예 61의 방법에서 메탄술폰산 무수물을 이소부티릴 클로라이드로 치환하여 표제 화합물 (mp 228.6-229.4 ℃)을 제조하였다.

실시예 63

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(이소프로필구아나디노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘의 제조

실온의 DMF (1 ㎖) 중의 아민106(50 ㎎, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 ㎖, 0.17 mmol) 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (0.017 ㎖, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H₂O에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상에 MeOH 몇 방울을 첨가하여 용액을 수득하였다. 이 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 남아 있는 고상 잔류물을 CH₂CH₂로 세척하여 백색 고상물 형태의 순수한 표제 화합물 25 ㎎ (38 ％, mp 273.2-275.0 ℃)을수득하였다.

실시예 64

1,5-디히드로-7-플루오로-5-(N-이소프로필메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드)의 제조

실온의 아세토니트릴(32 ㎖) 중의 아민106(1.0 g, 3.5 mmol) 현탁액에 NEt₃(0.975 ㎖, 7.0 mmol)를 첨가한 후, Boc₂O(0.885 ㎖, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 그 후에, 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(50 ％ EtOAc/헥산)를 통해 조생성물을 정제하여 백색 고상물 형태의 화합물1071.0 g(75 ％)을 수득하였다.

CH₂Cl₂(15 ㎖) 중의 107(1.1 g, 2.3 mmol) 및 MCPBA(1.1 g, 3.4 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.칼럼 크로마토그래피(5 ％ MeOH/CH₂Cl₂)를 통해 조생성물을 정제하여 갈색 발포체 형태의 화합물108906 ㎎(79 ％)을 수득하였다.

TFA(3 ㎖) 중의 화합물108(413 ㎎, 0.73 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공에서 TFA를 제거하고 1 N NaOH로 남아 있는 잔류물을 pH 11로 조절하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 옅은 갈색 고상물 형태의 화합물109218 ㎎(95 ％)을 수득하였다.

0 ℃의 MeOH(3.5 ㎖) 중의 아민109(218 ㎎, 0.70 mmol) 및 아세톤(0.56 ㎖, 0.76 mmol) 용액에 빙초산 몇 방울을 첨가하여 용액을 pH 4로 조절하였다. 15 분 후, NaCNBH₄(48 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO₃에 부었다. 진공에서 MeOH를 제거하고 남아 있는 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Et₂O 중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 발포체 형태의 표제 화합물 213 ㎎(86 ％, mp 172.1-173.6 ℃)을 수득하였다.

실시예 65

5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드)의 제조

0 ℃의 MeOH(1.0 ㎖) 중의 아민109(60 ㎎, 0.19 mmol) 및 과량의 아세트알데히드 용액에 빙초산 몇 방울을 첨가하여 용액을 pH 4로 조절하였다. 15 분 후, NaCNBH₄(26 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO₃에 부었다. 진공에서 MeOH를 제거하고 남아 있는 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(10 ％ MeOH/Et₂O)를 통해 조생성물을 정제하여 Et₂O 중의 용액으로부터 서서히 증발시켜 결정화시킨 표제 화합물 60 ㎎(86 ％, mp 166.9-168.6 ℃)을 수득하였다.

실시예 66

5,10-디히드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드)의 제조

실시예 65의 방법에서 아세트알데히드를 포름알데히드 37 ％ 용액으로 치환하여 표제 화합물(mp 180.5-182.2 ℃)을 제조하였다.

실시예 67

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드)의 제조

실시예 64의 방법에서 아민106을 아민103으로 치환하여 표제 화합물(mp 169.9-172.1 ℃)을 제조하였다.

실시예 68

7-클로로-5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드)의 제조

실시예 65에서 기술된 방법에 의해 아민110(아민103을 출발 물질로서 사용하여 실시예 64의 방법에 따라서 제조함)으로부터 표제 화합물(mp 153.7-155.4 ℃)을 제조하였다.

실시예 69

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드)의 제조

실시예 66의 방법을 사용하여 표제 화합물(mp 151.3-153.5 ℃)을 제조하였다.

상기 기술된 방법을 사용하여 하기 화합물들을 합성할 수 있다.

표 6에 나타낸 하기 화합물들은 상기 방법 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 표 도입부에 각각의 중심 화합물 (a-ff)들은 표에서 각 번호와 짝지어 지는 것을 의미한다. 예를 들어, 중심 화합물 e는 10 번과 조합하여 한 실시예를 제공할 수 있다. R3^*의 번호는 중심 화합물 a에 나타내었고, 다른 중심 화합물 구조에서도 동일하다.

유용성

본 발명의 화합물은 역전사효소 억제 활성 및 HIV 억제 효능을 지니고 있다. 화학식 (I)의 화합물은 HIV 역전사효소 활성을 지니고 있기 때문에 HIV 감염 및 관련 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 HIV 역전사효소 활성을 지니고 있기 때문에 HIV 증식의 억제제로서 효과적이다. 본 발명의 화합물이 바이러스 증식 또는 바이러스 감염을 억제하는 능력은, 예를 들어 하기의 분석법을 이용하는 바이러스 증식 또는 감염에 대한 표준 분석법으로 입증한다.

또한, 본 발명 화학식 (I)의 화합물은 HIV를 함유하거나 HIV에 노출된 것으로 생각되는 생체외 샘플에서 HIV를 억제하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV를 함유하거나, HIV를 함유할 것으로 의심되거나, 또는 HIV에 노출된 체액 샘플 (예를 들어, 혈청 또는 정액 샘플)에 존재하는 HIV를 억제하는 데 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 어떤 약제가 바이러스 복제 및(또는) HIV 역전사효소를 억제하는 능력이 있는지 검출하기 위한 시험 또는 분석법 (예를 들어, 제약 연구 프로그램)에 사용하는 표준 또는 참고 화합물로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그러한 분석법에서의 대조군 또는 참고 화합물로서 사용되거나, 또는 품질 대조 표준으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 표준 또는 참고 화합물로 사용하기 위해 상업적인 키트 또는 용기에 포함된 상태로 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물은 HIV 역전사효소에 특이성을 나타내기 때문에, 본 발명의 화합물은 HIV 역전사효소의 검출을 위한 진단 분석법에서 진단 시약으로서 유용할 수도 있다. 따라서, 어떤 분석법 (예를 들어, 본원에 설명된 분석법)에서 본 발명의 화합물에 의한 역전사효소 활성의 억제는 HIV 역전사효소 및 HIV 바이러스의 존재에 대한 지표가 될 것이다.

본원에 사용된 "㎍"은 마이크로그램을 의미하고, "㎎"은 밀리그램을 의미하며, "g"은 그램을 의미하고, "㎕"는 마이크로리터를 의미하며, "㎖"는 밀리리터를 의미하고, "L"는 리터를 의미하며, "nM"은 나노몰농도를 의미하고, "μM"은 마이크로몰농도를 의미하며, "mM"은 밀리몰농도를 의미하고, "M"은 몰농도를 의미하며, "㎚"는 나노미터를 의미한다. "시그마 (Sigma)"는 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)을 나타낸다.

하기 분석법에서 시험된 화합물들은 Ki값이 10 μM 이하를 나타내는 경우에 활성이 있는 것으로 간주한다. 바람직한 본 발명의 화합물은 Ki값이 1 μM 이하이다. 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 Ki값이 0.1 μM 이하이다. 보다 더 바람직한 본 발명의 화합물은 Ki값이 0.01 μM 이하이다. 가장 바람직한 본 발명의 바람직한 화합물은 Ki값이 0.001 μM 이하이다.

하기 방법론을 이용하여 본 발명의 다수 화합물들이 10 μM 이하의 Ki값을 나타냄을 알아냈고, 이에 의해 본 발명의 화합물이 지닌 효과적인 HIV 역전사효소 억제제로서의 유용성을 확인하였다.

HIV RNA 분석

DNA 플라스미드 및 시험관내 RNA 전사체:

PTZ 19R에 클로닝된, BH10의 gag 및 pol 서열 (bp 113-1816)을 모두 함유하는 플라스미드 pDAB 72를 문헌 [Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577]에 따라 제조하였다. 이 플라스미드를 BamHI으로 선형화시킨 후, 리보프로브 제미니 시스템 II 키트 (Riboprobe Gemini system II kit)를 이용하여 T7 RNA 중합효소로 시험관내에서 RNA 전사체를 생성하였다. 합성된 RNA를 RNase가 없는 DNase (Promega) 처리, 페놀-클로로포름 추출, 및 에탄올 침전에 의해 정제하였다. RNA 전사체를 물에 용해시켜 -70℃에 보관하였다. RNA의 농도는 A₂₆₀으로부터 측정하였다.

프로브:

바이오티닐화 포획 프로브 (capture probe)는, 문헌 [Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287]의 바이오틴-포스포아미다이트 시약을 이용하여 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 바이오틴을 첨가함으로써 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems, Foster City, CA) DNA 합성기 상에서 합성한 후, HPLC에 의해 정제하였다. gag 바이오티닐화 포획 프로브 (5-바이오틴-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 889-912에 상보적인 서열이었으며, pol 바이오티닐화 포획 프로브 (5'-바이오틴-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 2374-2395에 상보적인 서열이었다. 리포터 프로브로서 사용된 알칼리성 포스파타제 접합 올리고뉴클레오티드는 캘리포니아주 산디에고 소재의 신진 (Syngene, San Diego, CA.)에 의해 제조하였다. pol 리포터 프로브 (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 2403-2425에 상보적인 서열이었다. gag 리포터 프로브 (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 950-973에 상보적인 서열이었다. 모든 뉴클레오티드 위치는 유전학 컴퓨터 그룹 서열 분석 소프트웨어 패키지 (Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package; Devereau, Nucleic Acids Research 1984, 12, 387)를 통해 허가된 진뱅크 유전자 서열 데이타 뱅크 (GenBank Genetic Sequence Data Bank)의 위치와 동일하다. 리포터 프로브는 2 ×SSC (0.3 M NaCl, 0.03 M 시트르산나트륨), 0.05 M Tris pH 8.8, 1 ㎎/㎖ BSA로 이루어진 용액 중의 0.5 μM 원액으로 제조하였다. 바이오티닐화 포획 프로브는 물 중의 100 μM 원액으로 제조하였다.

스트렙타비딘 코팅된 플레이트:

스트렙타비딘으로 코딩된 플레이트는 메사추세츠주 보스톤 소재의 듀퐁 바이오테크놀로지 시스템즈 (DuPont Biotechnology Systems, Boston, MA)에서 얻었다.

세포 및 바이러스 원액:

MT-2 및 MT-4 세포는, MT-2 세포의 경우에는 5％ 송아지 태아 혈청 (FCS) 또는 MT-4 세포의 경우에는 10％ FCS, 2 mM L-글루타민 및 50 ㎍/㎖ 젠타마이신 (모두 깁코 (Gibco)에서 시판)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. HIV-1 RF는 동일한 배지 중의 MT-4 세포에서 증식시켰다. MT-4 세포를 급성 감염시킨지 대략 10일이 지난 후에 바이러스 원액을 제조하여 -70℃에서 분취액으로 보관하였다. HIV-1 (RF) 원액의 감염 타이터는, MT-2 세포에 대한 플라크 분석법 (하기 참조)에 의해 측정시 1 내지 3×10⁷PFU (플라크 형성 단위)/㎖이었다. 감염을 위해 사용된 바이러스 원액의 각 분취액은 단 1회만 해동시켰다.

항바이러스 효능의 평가를 위해, 감염될 세포를 감염 1일 전에 계대 배양하였다. 감염시키는 당일에, 벌크 감염 (bulk infection)의 경우에는 RPMI 1640 및 5％ FCS 중에 5 ×10⁵세포/㎖의 농도 세포를 재현탁시키고, 미이크로타이터 플레이트에서의 감염의 경우에는 5％ FCS를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagles medium) 중에 2 ×10⁶세포/㎖로 재현탁시켰다. 바이러스를 가하고, 37℃에서 3일 동안 계속 배양하였다.

HIV RNA 분석:

3 M 또는 5 M GED 중의 세포 용해물 또는 정제된 RNA를 5 M GED 및 포획 프로브와 혼합하여, 최종 구아니디늄 이소티오시아네이트 농도 3 M 및 최종 바이오틴 올리고뉴클레오티드 농도 30 nM이 되게 하였다. 혼성화는 밀봉된 U자형 바닥 96웰 조직 배양 플레이트 (Nunc 또는 Costar)에서 37℃로 16 내지 20시간 동안 수행하였다. RNA 혼성화 반응액을 탈이온수로 3배 희석하여 최종 구아니디늄 이소티오시아네이트 농도가 1 M이 되게 하고, 분취액 (150 ㎕)을 스트렙타비딘이 코팅된 마이크로타이터 플레이트의 웰에 옮겼다. 포획 프로브 및 포획 프로브-RNA 하이브리드의 고정된 스트렙타비딘에 대한 결합을 실온에서 2시간 동안 진행한 후, 이 플레이트를 듀퐁 ELISA 플레이트 세척 완충액 (인산염 완충 식염수 (PBS), 0.05％ Tween 20)으로 6회 세척하였다. 포획 프로브와 혼성화된 표적 RNA의 고정된 복합체에 대한 리포터 프로브의 제2 혼성화를, 세척된 스트렙타비딘 코팅 웰에서 4 ×SSC, 0.66 ％ Triton X 100, 6.66％ 탈이온화 포름아미드, 1 ㎎/㎖ BSA 및 5 nM 리포터 프로브를 함유하는 혼성화 칵테일 120 ㎕를 첨가함으로써 수행하였다. 37℃에서 1시간 동안 혼성화시킨 후, 플레이트를 다시 6회 세척하였다. 고정된 알칼리성 포스파타제 활성은 완충액 (2.5 M 디에탄올아민 pH 8.9 (JBL Scientific), 10 mM MgCl₂, 5 mM 아세트산아연 이수화물 및 5 mM N-히드록시에틸-에틸렌-디아민-트리아세트산) 중의 0.2 mM 4-메틸움벨리페릴 포스페이트 (MUBP, JBL Scientific) 200 ㎕를 첨가하여 검출하였다. 450 nM에서의 형광은 365 nM에서 여기하는 마이크로플레이트 형광계 (Dynateck)를 이용하여 측정하였다.

HIV-1 감염된 MT-2 세포에서의 마이크로플레이트 토대의 화합물 평가:

시험될 최고 화합물 농도의 2배가 되게 하고 최대 DMSO 농도가 2％가 되도록 평가될 화합물을 DMSO 중에 용해시키고 배양용 배지로 희석하였다. 추가로, U자형 바닥 마이크로타이터 플레이트 (Nunc)에서 배양용 배지 중에 3배 농도의 일련의 화합물 희석을 직접 수행하였다. 화합물 희석 후, MT-2 세포 (50 ㎕)를 가하여 최종 농도가 5×10⁵세포/㎖ (웰 당 1×10⁵)이 되게 하였다. 항바이러스 효능의 평가를 위해, HIV-1 (RF) 바이러스 원액의 적당한 희석액 (50 ㎕)을 세포 및 시험 화합물의 희석액을 함유하는 배양 웰에 가하였다. 각 웰의 최종 부피는 200 ㎕였다. 각 플레이트 당 8개의 웰은 바이러스 대신 배지 50 ㎕를 가하여 감염되지 않은 상태로 두고, 8개의 웰은 어떤 항바이러스성 화합물도 존재하지 않은 상태에서 감염시켰다. 화합물의 독성을 평가하기 위해, 대등한 플레이트를 바이러스로 감염시키지 않고 배양하였다.

CO₂배양기 내의 가습 챔버에서 37℃로 3일 동안 배양한 후, 각 웰 당 25 ㎕의 배지를 제외한 모두를 HIV 감염 플레이트로부터 제거하였다. 바이오티닐화 포획 프로브를 함유하는 5 M GED 37 ㎕를 가라앉은 세포에 가하고, 각 웰에 남아있는 배지를 3 M의 GED 최종 농도 및 30 nM의 포획 프로브 최종 농도가 되게 하였다. 세포 용해물에서 HIV RNA에 대한 포획 프로브의 혼성화는, 바이러스 배양을 위해 사용된 동일한 마이크로플레이트에서 이 플레이트를 플레이트 실러 (Costar)로 밀봉하고, 37℃ 배양기에서 16 내지 20시간 동안 배양함으로써 수행하였다. 이어서, 증류수를 각 웰에 가하여 혼성화 반응액을 3배 희석하고, 이 희석 혼합물 150 ㎕를스트렙타비딘 코팅 마이크로타이터 플레이트에 옮겼다. HIV RNA는 상기한 바와 같이 정량하였다. 알려진 양의 pDAB 72 시험관내 RNA 전사체를 용해된 비감염 세포가 함유된 웰에 가하여 제작한 표준 곡선을 각 마이크로타이터 플레이트에서 적용하여 감염시 만들어진 바이러스성 RNA의 양을 측정하였다.

항바이러스 활성에 대해 화합물을 평가하는 데 사용된 바이러스 접종액을 표준화하기 위해, 바이러스 희석액을 밀봉하여 디데옥시시티딘 (ddC)에 대한 IC₉₀값 (HIV RNA의 양을 90％ 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도)이 0.2 ㎍/㎖이 되게 하였다. ddC에 비해 효능이 더 높거나 더 낮은 다른 항바이러스성 화합물의 IC₉₀값은, 이 방법에 따를 경우에 HIV-1 (RF)이 여러가지 원액을 사용해도 재현가능하였다. 이 바이러스 농도는 분석 웰 당 약 3×10⁵PFU (MT-2 세포에서 플라크 분석에 의해 측정)에 상응하였으며, 통상적으로 임의의 접종물에서 얻을 수 있는 최대 바이러스 RNA 양의 약 75％를 생성하였다. HIV RNA 분석법에 있어서, IC₉₀값은 동일한 플레이트 (평균 8개의 웰)의 비감염 및 비처리 세포로부터의 최종 신호에 대한 RNA 분석에서의 최종 신호의 감소율 (감염된 세포 샘플로부터의 신호에서 비감염 세포 샘플로부터의 신호를 뺀 것)로부터 측정하였다. 개개의 감염 및 RNA 분석 시험의 타당도는 다음 3가지 기준에 따라 판단하였다. 바이러스 감염으로 인한 RNA 분석 신호가 2 ng의 pDAB 72 시험관내 RNA 전사체로부터 생성된 신호와 동일하거나 이보다 더 커야한다. 각각의 분석법에서 측정한 ddC에 대한 IC₉₀값은 0.1 ㎍/㎖과0.3 ㎍/㎖ 사이에 있어야 한다. 마지막으로, 효과적인 역전사효소 억제제에 의해 생성된 바이러스 RNA의 정체상태의 (plateau) 양은 억제되지 않은 감염에서 얻을 수 있는 양의 10％ 미만이어야 한다. 어떤 화합물의 IC₉₀값이 20 μM 미만으로 밝혀진 경우, 이 화합물은 활성이 있는 것으로 간주하였다.

항바이러스 효능 시험에서, 웰의 한 열에 2배 농도의 화합물을 최초 첨가한 이후에 마이크로타이터 플레이트에서의 모든 조작은 퍼킨 엘머/세투스 프로페테 (Perkin Elmer/Cetus ProPette)를 이용하여 수행하였다.

단백질 결합 및 돌연변이체 내성

NNRTI 화합물의 임상적 효능에 대해 이 화합물의 특성을 규명하기 위해, 항바이러스성 효능에 대한 혈장 단백질의 영향을 조사하고, HIV의 야생형 및 NNRTI에 대한 공지의 결합 부위에 아미노산 변이가 발생한 돌연변이체에 대한 항바이러스 효능을 측정하였다. 이 시험 전략에 대한 원리는 2가지이다:

1. 다수의 약물이 혈장 단백질에 광범위하게 결합한다. 인간 혈장의 주요 성분, 즉 인간 혈청 알부민 (HSA) 또는 알파-1-산 당단백질 (AAG)에 대한 대부분 약물의 결합 친화도는 낮지만, 이들 주요 성분은 혈액에 높은 농도로 존재한다. 단지 유리되거나 결합하지 않은 약물만이 표적 부위 (즉, HIV-1 역전사효소인 HIV-1 RT)와의 상호작용을 위해 감염된 세포의 세포막을 가로질러 이용될 수 있다. 따라서, 조직 배양에서의 항바이러스 효능에 대한 첨가된 HSA+AAG의 영향은 임상 세팅에 있어서 주어진 화합물의 효능을 더 긴밀하게 반영한다. 민감성 바이러스RNA-토대의 검출법으로 측정시 바이러스의 복제를 90％ 억제하기 위해 필요한 화합물의 농도를 IC₉₀이라고 부른다. 이어서, 생체내 농도를 반영하는 HSA 및 AAG의 존재시 또는 일정량 첨가시 (45 ㎎/㎖의 HSA, 1 ㎎/㎖의 AAG) 시험 화합물에 대한 외견상의 IC₉₀증가 배수를 계산하였다. 증가 배수가 낮을수록, 화합물은 표적 부위와 상호작용하는 데 이용될 가능성이 커진다.

2. 감염된 개체에서의 높은 바이러스 복제 속도와 바이러스 RT의 불량한 충실도 (fidelity)의 조합은 감염된 개체에서 HIV 종의 유사종 (quasi-species) 또는 혼합종의 생성을 초래한다. 이들 종은 대부분의 야생종을 포함하지만 HIV의 돌연변이체도 또한 포함하며, 주어진 돌연변이체의 비율은 상대적인 적합도 및 복제 비율을 반영할 것이다. 바이러스 RT의 아미노산 서열에 변화가 생긴 돌연변이체를 비롯한 돌연변이체가 감염된 개체의 유사종에 이미 존재하기 때문에, 임상 세팅시 관찰되는 전체적인 효능은 약물이 야생형 HIV-1 뿐 아니라 돌연변이체도 억제할 수 있음을 반영할 것이다. 따라서, 본 발명자들은 공지된 유전학적 배경하에서 NNRTI 결합에 관여할 것으로 생각되는 위치의 아미노산이 치환된 돌연변이체 HIV-1을 제작하여, 시험 화합물이 이들 돌연변이체 바이러스를 억제하는 능력이 있는지 측정하였다. 민감성 바이러스 RNA-토대의 검출법에서 측정된 바와 같이 바이러스의 복제를 90％ 억제하기 위해 필요한 화합물의 농도를 IC₉₀이라고 부른다. 어떤 화합물이 다양한 돌연변이체에 대해 높은 활성을 지니고 있는 것이 바람직하다.

투여량 및 제형

본 발명의 항바이러스 화합물은, 활성 약제가 포유동물의 신체에서 약제의 작용 부위 (즉, 바이러스 역전사효소)와 접촉하게끔 해주는 임의의 수단에 의해 바이러스 감염에 대한 치료제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 항바이러스 화합물은 개별 치료제로서 또는 다른 치료제와 병용하여 제약 분야에서 사용하는 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 항바이러스 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 투여 경로의 선택 및 표준 제약 관례를 토대로 선택된 제약 담체와 함께 투여하는 것이 바람직하다.

물론, 투여량은 공지의 인자, 예를 들어 특정 약제의 약물동력학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강상태 및 체중; 증상의 본질 및 정도; 병용 치료법의 종류; 치료의 빈도; 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 활성 성분의 일일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 ㎎이 될 것으로 생각되며, 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 30 ㎎/kg이다.

투여를 위해 적합한 조성물의 투여 형태는 1 단위 당 활성 성분 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎을 함유한다. 이들 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말제와 같이 고형 투여 형태로 경구 투여되거나, 또는 엘릭서제, 시럽 및 현탁제와 같이 액형 투여 형태로 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분은 멸균된 액형 투여 형태로 비경구 투여될 수도 있다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분과 분말형 담체 (예를 들어, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 등)를 함유한다. 유사한 희석제가압착 정제의 제조에 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다는 서방형 제품으로 제조되어 특정 기간 동안 의약의 지속 방출을 제공할 수 있다. 압착 정제는 당으로 코팅되거나 막으로 코딩되어 임의의 불쾌한 맛을 차단하고 대기로부터 정제를 보호하거나, 또는 장 코팅되어 위장관에서 선택적으로 소화되도록 할 수 있다. 경구 투여를 위한 액형 투여 형태는 착색제 및 향미제를 함유하여 환자가 잘 먹을수 있게 할 수 있다.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구 용액을 위한 담체로 적합하다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염을 함유하고, 적합하게는 안정화제를 함유하며, 필요한 경우에는 완충 물질을 함유한다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 것이 안정화제로 적합하다. 또한 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 또한, 비경구용 용액제는 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 제약 담체는 당분야의 표준 참고 서적인 상기 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물을 투여하는 데 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같다:

캡슐

본 발명의 캡슐 제형은 2조각의 표준 경질 젤라틴 캡슐에 각각 100 ㎎의 분말 활성 성분, 150 ㎎의 락토스, 50 ㎎의 셀룰로스 및 6 ㎎의 스테아르산 마그네슘을 충전함으로써 제조할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐

본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다. 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같이 소화가능한 오일 중의 활성 성분 혼합물을 제조하고, 이를 양압 변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 생성할 수 있다. 이 캡슐은 이후에 세척 및 건조시켜야 한다.

정제

본 발명의 정제 제형은, 투여 단위가 100 ㎎의 활성 성분, 0.2 ㎎의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎의 스테아르산 마그네슘, 275 ㎎의 미정질 셀룰로스, 11 ㎎의 전분 및 98.8 ㎎의 락토스가 되도록 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 적당한 코팅제를 도포하여 맛을 향상시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.

현탁제

수성 현탁제 제형은 5 ㎖이 25 ㎎의 미분쇄된 활성 성분, 200 ㎎의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 ㎎의 벤조산 나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액 (U.S.P.) 및 0.025 ㎎의 바닐린을 함유하도록 경구 투여용으로 제조할 수 있다.

주사용

주사에 의한 투여에 적합한 비경구 제형은 10 부피％의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 1.5 중량％의 활성 성분을 교반함으로써 제조할 수 있다. 이 용액은 통상적으로 사용되는 기술에 의해 멸균된다.

치료제의 복합 투여

본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 하기 성분들을 복합 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료 방법을 제공한다:

(a) 화학식 (I)의 화합물; 및

(b) 1종 이상의 용기 중에 포함된, HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물.

본 복합 치료법의 각 치료제 성분 (즉, 상기 성분 (a) 및 (b))은 상기한 바와 같은 임의의 분리된 투여 형태로 독립적으로 투여될 수 있고, 또한 상기한 바와 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 하기 설명에서, 성분 (b)는 이전에 설명한 1종 이상의 약제를 나타내는 것으로 이해한다. 성분 (b)를 포함하는 각각의 치료제는 상기한 바와 같은 임의의 분리된 투여 형태로 독립적으로 투여될 수 있고, 또한 상기한 바와 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.

성분 (a), 및 본 발명 복합 치료법의 성분 (b)를 포함하는 1종 이상의 임의 약제는 복합 제품으로서 단일 투여 단위 중에 함께 제형화 (즉, 캡슐, 정제, 분말제 또는 액제 등에 함께 배합됨)될 수 있다. 성분 (a) 및 (b)가 단일 투여 단위에 함께 제형화되지 않는 경우, 성분 (a)는 성분 (b)와 동시에 투여되거나 임의의 순서로, 예를 들어 본 발명의 성분 (a)를 먼저 투여한 후 성분 (b)를 투여하거나, 또는 이와 역순으로 투여할 수 있다. 성분 (b)가 1종이 넘는 약제, 예를 들어 RT 억제제 1종 및 프로테아제 억제제 1종을 함유하는 경우, 이들 약제는 함께 투여하거나 임의의 순서로 투여할 수 있다. 동시에 투여하지 않을 경우, 성분 (a)와 (b)는 1시간 미만의 간격을 두고 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 성분 (a) 및(b)의 투여 경로는 경구이다. 본원에 사용된 경구용 약제, 경구 억제제 또는 경구 화합물 등과 같은 용어들은 경구 투여될 수 있는 화합물들을 의미한다. 성분 (a) 및 (b) 둘 다가 동일한 경로로 투여 (예를 들어, 모두 경구 투여)되는 것이 바람직하지만, 필요한 경우에는 이들을 상이한 경로 또는 상이한 투여 형태로 투여할 수 있다 (예를 들어, 복합 치료법의 한 성분은 경구 투여되고, 다른 성분은 정맥내 투여될 수 있음).

당업계의 의학 전문가들이 이해하는 바와 같이, 본 발명 복합 치료법의 투여량은 상기한 바와 같이 특정 약제의 약물동력학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강상태 및 체중; 증상의 본질 및 정도; 병용 치료법의 종류; 치료의 빈도; 및 원하는 효과와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.

본 발명 복합 치료법의 성분 (a) 및 (b)의 적당한 투여량은 당업계 의학 전문가가 본 개시 내용을 토대로 용이하게 확정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 통상적인 일일 투여량은 각 성분에 대해 약 100 ㎎ 내지 약 1.5 g이다. 성분 (b)가 1종이 넘는 화합물을 나타내는 경우, 통상적인 일일 투여량은 성분 (b)의 각 약제에 대해 약 100 ㎎ 내지 약 1.5 g이다. 일반적으로, 성분 (a) 및 (b)의 화합물이 복합 투여되는 경우, 성분 조합의 상승효과의 관점에서 각 성분의 투여량은 HIV 감염의 치료를 위해 단일 약제로서 단독으로 투여될 때의 통상적인 성분 투여량에 비해 약 70 내지 80％ 줄일 수 있다.

본 발명의 복합 제품은, 비록 활성 성분이 단일 투여 단위로 배합될지라도 활성 성분들간의 물리적 접촉이 최소화되도록 제형화할 수 있다. 접촉을 최소화시키기 위해, 예를 들어 제품이 경구 투여되는 경우에 한 활성 성분은 장 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장 코팅함으로써, 배합된 활성 성분들간의 물리적 접촉을 최소화시킬뿐 아니라, 위장관에서 이들 성분 중 하나가 위에서는 방출되지 않고 장에서 방출되도록 상기 성분들 중 하나의 방출을 제어할 수 있다. 경구 투여가 바람직한 본 발명의 다른 실시양태에서는, 활성 성분들 중 하나가 위장관을 통해 지연-방출되고 또한 배합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 서방성 물질로 코딩된 복합 제품을 제공한다. 또한, 서방성 성분은 부가적으로 장 코팅되어 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 할 수 있다. 또다른 접근법은, 한 성분이 서방성이고(이거나) 장 방출성 중합체로 코팅되고, 다른 성분도 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지되고 활성 성분을 추가로 분리시키기 위한 다른 적당한 물질로 코팅된 코팅 복합 제품의 제형을 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 부가의 장벽을 형성하는 데 기여한다. 코팅제 또는 일부 다른 물질을 통해 성분 (a) 및 (b) 사이의 접촉이 방해되는 각 제형에 있어서, 접촉은 성분 (b)의 개별 약제 사이에서도 방해될 수 있다.

한 활성 성분이 장 코팅된 본 발명 복합 제품의 투여 형태는, 장 코팅된 성분 및 다른 활성 성분이 함께 혼합 된 후에 정제로 압착되거나, 또는 장 코팅된 성분이 한 정제층으로 압착되고 다른 활성 성분이 부가의 층으로 압착된 정제의 형태일 수 있다. 임의로는, 두 층을 추가로 분리하기 위해 활성 성분들 사이에 하나 이상의 플라시보 (placebo) 층이 존재할 수도 있다. 또한, 본 발명의 투여 형태는 한 활성 성분이 정제로 압착된 캡슐의 형태이거나, 또는 이후에 장 코팅되는 다수의 미세정제, 입자, 과립 또는 위험부담이 없는 제제 (non-peril)의 형태일 수 있다. 이어서, 장 코팅된 이들 미세정제, 입자, 과립 또는 위험부담이 없는 제제를 캡슐에 넣거나, 또는 다른 활성 성분의 과립화와 함께 캡슐 내로 압착시킨다.

단일 투여 형태로 투여되든지, 또는 개별 형태로 동일한 시간에 또는 동시에 동일한 방식으로 투여되든지 무관하게, 본 발명 복합 제품의 성분들간의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 및 다른 방법은 본 개시내용을 토대로 당업자들에게 명백할 것이다.

하나 이상의 멸균 용기 중에 성분 (a)의 화합물 1종 및 성분 (b)의 화합물 1종 이상을 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 포함하는 HIV 감염의 치료에 유용한 제약 키트도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용기의 멸균은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 멸균 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 성분 (a) 및 성분 (b)는 동일한 멸균 용기 내에 포함되거나 또는 별도의 멸균 용기 내에 포함될 수 있다. 재료의 멸균 용기에는, 필요에 따라 분리된 용기 또는 1개 이상의 다중-부분 용기가 포함된다. 성분 (a) 및 성분 (b)는 분리된 상태이거나, 또는 상기한 바와 같은 단일 투여 형태 또는 단위로 물리적으로 배합될 수 있다. 또한, 그러한 키트는 필요한 경우에, 제약상 허용되는 1종 이상의 담체, 성분들의 혼합을 위한 부가의 바이알 등과 같이 당업자들에게는 명백한 종래의 다양한 제약 키트 성분들을 1종 이상 포함할 수 있다. 투여될 성분들의 양, 투여를 위한 안내 및(또는) 성분들의 혼합을 위한 안내를 나타내는, 삽입물로서 또는 라벨로서의 지침서가 키트에 포함될 수도 있다.

당업자들에게 명백한 바와 같이, 본 발명에 대한 다수의 변형 및 변화가 상기 교시사항의 관점에서 가능할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위 내에서 본원에 구체적으로 기재된 것과는 다르게 실시될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태들의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,

A는로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 (식 중, 고리 A 중 고리 질소는 임의로 N-옥사이드 형태일 수 있음)이고,

상기 고리 A는 0-3 개의 B로 치환되고, 이 치환기 B는 독립적으로 C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, -S-C_1-4알킬, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I, -N0₂, -CN 및 -NR⁵R^5a로 이루어진 군으로부터 선택되고,

W는 N 또는 CR³이고,

X는 N 또는 CR^3a이고,

Y는 N 또는 CR^3b이고,

Z는 N 또는 CR^3c이고,

단, W, X, Y, 및 Z 중 두 개가 N인 경우, 나머지는 N 이외의 기이고,

R¹은 0-7 개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬 및 0-5 개의 할로겐으로 치환된 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R²는 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -O(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -OCHR^2aC≡C-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH₂CHR^2aR^2b, -S(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -SCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)₂, -SCHR^2aC≡C-R^2b, -NR^2aR^2c, -NHCHR^2aR^2b, -NHCH₂CHR^2aR^2b, -NH(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -NHCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, -NHCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)₂및 -NHCHR^2aC≡C-R^2b군으로부터 선택되고,

R^2a는 H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂및 CH₂CH₂CH₃군으로부터 선택되고,

R^2b는 H 또는 R^2c이고,

R^2C는 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-6알킬, 0-2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0-1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0-2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0-2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-2 개의 R^3d로 치환된 3-6 원 헤테로시클릭계로 구성된 군으로부터 선택되고,

별법으로, -NR^2aR^2c기는 0-1 개의 탄소 원자가 O 또는 NR⁵로 치환되는 4-7 원 시클릭 아민을 나타내고,

R³은 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-4 개의 이종원자를 함유하는 5-6 원 헤테로방향족 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,

R^3a는 H, C_1-4알킬,-OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -N0₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -S0₂NR⁵R^5a및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-4 개의 이종원자를 함유하는 5-6 원 헤테로방향족 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a는 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3b는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R^3a및 R^3b는 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3c는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -N0₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(0)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로 R^3b및 R^3c는 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3d는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -SO₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3e는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -O-R¹¹, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-10카르보사이클, -O(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -O-R¹¹, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-10카르보사이클, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_1-6알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_3-10카르보사이클, 0-5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 0-2 개의 R^3e로 치환된 5-10 원 헤테로시클릭계로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a는 독립적으로 H 및 C_1-4알킬 군으로부터 선택되고,

별법으로 R⁵및 R^5a는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 0-1 개의 O또는 N 원자를 함유하는 5-6 원 고리를 형성하고,

R⁶은 H, OH, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷은 H, C_1-3알킬 및 C_1-3알콕시 군으로부터 선택되고,

R⁸은 H, (C_1-6알킬)카르보닐, C_1-6알콕시알킬, (C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴옥시알킬, (C_6-10아릴)옥시카르보닐, (C_6-10아릴)메틸카르보닐, (C_1-4알킬)카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C_1-4알콕시)카르보닐 및 (NR⁵R^5a로 치환된 C_1-6알킬)카르보닐 군으로부터 선택되고,

R¹⁰은 C_1-4알킬 및 페닐 군으로부터 선택되고,

R¹¹은 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-6시클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6시클로알킬로 치환된 C_1-6알킬로부터 선택되고,

R¹²및 R^12a는 독립적으로 H, C_1-6알킬 및 C_3-6시클로알킬로부터 선택되고,

별법으로 R¹²및 R^12a는 연결되어 4-7 원 고리를 형성할 수 있고,

R¹³은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -O-C_2-6알케닐, -0-C_2-6알키닐, NR¹²R^12a, C_3-6카르보사이클 및 -O-C_3-6카르보사이클 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서,

R¹이 1-7 개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬 및 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -O(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2c및 -SCHR^2aC≡CR^2b군으로부터 선택되고,

R^2a가 H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂및 CH₂CH₂CH₃군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-5알킬, 0-2 개의R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0-1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0-2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬 및 0-2 개의 R^3d로 치환된 페닐 군으로부터 선택되고,

R³및 R^3a가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, N0₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(0)NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-4 개의 이종원자를 함유하는 5-6 원 헤테로방향족 고리 군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R^3a및 R^3b가 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R⁴가 H, Cl, F, -OH, -O-C_1-6알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-5카르보사이클, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_3-5카르보사이클, 0-5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-2 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, OCH₃, OC₂H₅및 OCH(CH₃)₂군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서,

고리 A가로부터 선택되고,

R¹이 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CF₂CH₃및 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC≡CR^2b및 -NR^2aR^2c군으로부터 선택되고,

R^2a가 H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂및 CH₂CH₂CH₃군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 0-2 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 0-1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐 및 0-2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬 군으로부터 선택되고,

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a이 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3e이 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶및 -SO₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, Br, -OH, -O-R¹¹, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-시클로프로필, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -0-시클로부틸, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-페닐, -O(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, -C(0)R¹³, -NHC(0)R¹³, -NHSO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴가 H, Cl, F, -OH, -O-C_1-6알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 -O-C_3-10카르보사이클, -OS(O)₂C_1-4알킬, 0-1 개의 R^3e로 치환된 -NR¹²R^12aC_1-4알킬, 0-2 개의 R^3e로 치환된 C_3-5카르보사이클, 0-2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-1 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅군으로부터 선택되고,

R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, -CH₂-시클로프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고,

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고,

R¹³이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, C_1-6할로알킬,메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, NR¹²R^12a, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로폭시 및 시클로부톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제3항에 있어서,

R¹이 CF₃, CF₂CH₃또는 CHF₂이고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OCH₂R^2b, -OCH₂CH₂R^2b, -OCH₂CH=CHR^2b, -OCH₂C≡CR^2b및 -NR^2aR^2c군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐 군으로부터 선택되고,

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

별법으로, R³및 R^3a이 함께 -OCH₂0-를 형성하고,

R^3e가 각각 독립적으로 CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl 및 -NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a및 -NHC(0)R¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0-2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-1 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭계가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

n이 0 또는 1이고,

고리 A가 임의로 N-옥사이드 형태이고,

R¹이 CF₃, CHF₂또는 CF₂CH₃이고,

R²가 -R^2c, -OR^2c, -OH, -CN, -OCH₂R^2b, -OCH₂CH₂R^2b, -OCH₂C=C-R^2b, -OCH₂C≡C-R^2b,-NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCH₂R^2b, -SCH₂CH₂R^2b, -SCH₂CH=CHR^2b및 -SCH₂C≡CR^2b군으로부터 선택되고,

R^2b가 H 또는 R^2c이고,

R^2c가 0-2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0-2 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0-2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐 및 0-1 개의 R^3d로 치환된 시클로프로필 군으로부터 선택되고,

R^3e가 각각 독립적으로 CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl 및 -NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a및 -NHC(0)R¹²R^12a군으로부터 선택되고,

R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0-2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1-3 개의 이종원자를 함유하고, 0-1 개의 R^3e로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭계 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭계가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐 군으로부터 선택되고,

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅군으로부터 선택되고,

R⁸이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제4항에 있어서,

n이 0 또는 1로부터 선택되고,

A가로부터 선택되고,

B가 메틸, 에틸, 프로필, -OH, Cl, Br, -S-CH₃로부터 선택되고,

W가 CR³이고,

X가 CR^3a이고,

Y가 CR^3a이고,

Z가 N 또는 CR^3a이고,

R¹이 CF₃, CHF₂및 CF₂CH₃로부터 선택되고,

R²가 -R^2c, -OH, -CN, -OR^2c, -OCH₂C=C-R^2b, -OCH₂C≡C-R^2b및 -NR^2aR^2c군으로부터 선택되고,

R^2a가 H이고,

R^2b가 H이고,

R^2c가 0-3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0-3 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0-3 개의 R⁴로 치환된 i-프로필, 0-3 개의 R⁴로 치환된 부틸, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0-2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐 군으로부터 선택되고,

R³이 H이고,

R^3a가 H, F, Cl 또는 Br이고,

R^3b가 H이고,

R^3c가 H이고,

R^3e가 각각 독립적으로 H, 메틸 및 에틸, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -N0₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰및 -S0₂NR⁵R^5a군으로부터 선택되고,

R^3f가 H, F, Cl, OH, -OR¹¹, -OS0₂메틸, NR¹²R^12a및 -NHC(O)NR⁵R^5a로부터 선택되고,

R⁴가 H, F, -OH, -O-i-프로필, -OS(O)₂CH₃, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0-1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 페닐, N-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜,4-피리딜, N2-메틸-N1-피페리디닐, N-피페리디닐, N-피롤리디닐 및 N-피페라지닐로부터 선택되고,

R⁸이 H이고,

R¹¹이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, CH₂시클로프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고,

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 시클로프로필로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 Ic>
제1항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 Id>
제1항에 있어서, 하기의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태 또는 그의 N-옥사이드 형태인 화합물.

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(벤질옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로부틸메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(히드록시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(n-프로폭시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(i-프로폭시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(부틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5(S)-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5(R)-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(프로파그옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(n-부틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(i-부톡시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(벤질옥시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(2-피리딜메톡시)-5,10-디히드로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(시클로프로필아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(i-프로필아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(N-모르폴리닐에틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(메틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(에틸아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

(S)-7-클로로-5-(시클로프로필에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

(R)-7-클로로-5-(시클로프로필에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-(시클로프로필에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-(알릴옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(페닐아미노)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(n-부틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로프로필에틸)-2-메틸-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(시클로부틸메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

(S)-7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

(R)-7-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(N-피페리디닐에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(N-피롤리디닐에톡시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-((4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(프로프-1-옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(N,N-디메틸아미노프로프-1-일)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(벤질옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(3-피리디닐메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(알릴옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-(프로파그옥시)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린, 및

7-클로로-5-(N,N-디메틸아미노에틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-알릴옥시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-카르보니트릴,

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-올,

5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-프로프-2-인일옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-(1-메틸-시클로프로필메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-(2-시클로프로필-에톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-이소프로필-아민,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-시클로부틸메틸-아민,

7-클로로-5-(2-시클로프로필-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-시클로부틸메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-플루오로-1-옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-이소프로필-아민,

5-시클로부틸메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-2-올,

7-클로로-5-(피리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-부틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-1-옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-올,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-플루오로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-피리딘-2-일메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

3,7-디클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

3,7-디클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

3,7-디클로로-5-펜틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-(2-시클로프로필-에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-(2-시클로프로필-에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

3,7-디클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-(2-시클로프로필-에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

3-클로로-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

3-클로로-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-부틸-7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(S) 3-클로로-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-메탄올,

7-플루오로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-플루오로-5-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

메탄술폰산 7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일메틸 에스테르,

7-클로로-5-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세토니트릴,

7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-카르브알데히드,

3-브로모-5-시클로프로필메톡시-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-부틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-디이소프로폭시메틸-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-플루오로-5-이소프로폭시메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-이소부틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-프로폭시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(S) 7-플루오로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(R) 7-플루오로-5-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b] [1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트알데히드,

7-클로로-5-(2,2-디이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

2-(7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-에탄올,

7-클로로-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(R) 7-플루오로-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로 -벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트산 tert 부틸 에스테르,

(7-플루오로-1-옥시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트산 tert 부틸 에스테르,

(7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘-5-일)-아세트산,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-2-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-이소부톡시-2-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

5-벤질옥시-7-클로로-2-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-2-메틸술파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로-피리미도[4,5-b]퀴놀린 1-옥시드,

7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-7-플루오로-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-7-플루오로-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5-이소부톡시-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5-이소부톡시-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

(R) 7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5,10-디히드로 -벤조[b][1,8]나프티리딘 1 옥시드,

(S) 7-클로로-5-시클로프로필메톡시-5-(1,1-디플루오로-에틸)-5,10-디히드로 -벤조[b][1,8]나프티리딘 1 옥시드,

3-클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센,

3-클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센 8-옥시드,

3,6-디클로로-10-시클로프로필메톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센,

3-클로로-10-이소부톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센,

3-클로로-10-이소부톡시-10-트리플루오로메틸-9,10-디히드로-1,8,9-트리아자-안트라센 8-옥시드,

7-클로로-5-디플루오로메틸-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-디플루오로메틸-5-이소프로폭시메틸-5,10-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘 1-옥시드,

7-클로로-1,5-디히드로-5-(N-에틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필-N-에틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

7-클로로-5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b][1,8]나프티리딘,

5-(아세트아미도메틸)-7-클로로-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘,

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(N-메틸술포닐메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘,

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(이소프로필아미도메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘,

5,10-디히드로-7-플루오로-5-(이소프로필구아나디노메틸)-5-(트리플루오르메틸)[b][1,8]나프티리딘,

1,5-디히드로-7-플루오로-5-(N-이소프로필메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

5,10-디히드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N-이소프로필아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드),

7-클로로-5-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,10-디히드로-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드), 및

7-클로로-5,10-디히드로-5-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)[b][1,8]나프티리딘-1-(N-옥사이드).
제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제9항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제약 조성물.
HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항의화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 치료 유효량의 (a) 제1항 내지 제9항의 화합물; 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 화합물 1종 이상을 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
제12항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라비르딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, Ro 18,893, 트로비르딘, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 및 AG1549 (S1153)로 구성된 군에서 선택된 것이고, 상기 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 팔리나비르, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690 및 ABT-378로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 AZT, 에파비렌쯔 및 3TC로 구성된 군에서 선택된 것이고, 상기 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 인디나비르로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제14항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 AZT인 방법.
제14항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제가 인디나비르인 방법.
치료 유효량의 (a) 제1항 내지 제8항의 화합물; 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 화합물 1종 이상을 1개 이상의 멸균 용기 내에 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 제약 키트.
치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항의 화합물.
HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제9항의 화합물의 용도.