CZ20021353A3

CZ20021353A3 - Tricyklické sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptasy

Info

Publication number: CZ20021353A3
Application number: CZ20021353A
Authority: CZ
Inventors: Barry L. Johnson; Mona Patel; James D. Rodgers; Haisheng Wang; Christine M. Tarby; Rajagopal Bakthavatchalam
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2002-09-11
Also published as: HUP0300190A2; AU773309B2; EA200200471A1; US6593337B1; NO20021835L; BR0015056A; WO2001029037A2; US20040002498A1; AU1213701A; WO2001029037A3; IL149219A0; PL355727A1; NO20021835D0; MXPA02003958A; SK5342002A3; CA2387896A1; HK1049150A1; CN1409711A; JP2003512375A; EP1222186A2

Description

Oblast techniky

Vynález se obecně týká tricyklických sloučenin a rovněž tricyklických sloučenin, které jsou použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy, farmaceutických kompozic a diagnostických kitů obsahujících tyto sloučeniny, způsobů použití těchto sloučenin pro léčení virové infekce nebo jako testovacích standardů nebo reakčních činidel, způsobů výroby těchto tricyklických sloučenin a meziproduktů použitých při jejich výrobě.

Dosavadní stav techniky

S imunosupresívním onemocněním, kterým je syndrom získané poruchy imunity neboli „acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), jsou etiologicky spojovány dva různé retroviry, a to vir lidského imunodeficientu (HIV) typ-1 (HIV-1) nebo typ-2 (HIV-2). Osoby HIV seropozitivní jsou nejprve asymptomatické, ale zpravidla u nich dochází k vývoji komplexu symptomů souvisejících s AIDS (ARC) a následně k rozvoji AIDS. Nakažené osoby vykazují závažnou imunosupresi, která je předurčuje k infikaci oslabujícími a na závěr smrtelnými oportunistickými infekcemi.

Onemocnění AIDS je důsledkem celého virového životního cyklu viru HIV-1 nebo HIV-2. Životní cyklus virionu zahrnuje navázání virionu na T-4 lymfocyt (buňka podílející se na obranyschopnosti organismu) lidského hostitele tak, že se glykoprotein nacházející se na povrchu ochranného • · • · · · • ·

01-1148-02 Če • · ····· 9 · · • · 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 9999 obalu virionu naváže na CD4 glykoprotein lymfocytu. Po navázání se virion zbaví svého glykoproteinového obalu, pronikne do membrány hostitelské buňky a rozbalí svou RNA. Vírionový enzym reverzní transkriptáza řídí proces transkripce RNA do jednořetězcové DNA. Virová RNA se rozštěpí a vytvoří se druhý řetězec DNA. Nyní dvouřetězcová DNA se integruje do genů lidské buňky a tyto geny poslouží pro reprodukci viru.

RNA Polymeráza přepíše integrovanou virovou DNA na virovou mRNA. Virová RNA se přenese do prekurzoru gag-pol fúzního proteinu. Polyprotein je následně rozštěpen HIV proteázovým enzymem a poskytne zralé virové proteiny. HIV Proteáza je tedy zodpovědná za regulaci kaskády štěpících příhod, které vedou k tomu, že virová částice uzraje a poskytne vir, který je schopen zcela infikovat další buňky.

Typická odezva lidského imunitního systému, t j . usmrcení pronikajícího virionu, je poněkud oslabená, protože vir infikuje a usmrcuje T buňky imunitního systému. Virová reverzní transkriptáza, což je enzym použitý při generování nové virové částice, navíc není příliš specifická a způsobuje transkripční chyby, jejichž důsledkem jsou kontinuálně se měnící glykoproteiny na povrchu ochranného obalu viru. Tento nedostatek specificity snižuje účinnost imunitního systému, protože protilátky produkované specificky proti jednomu glykoproteinu nemusí být účinné proti dalšímu glykoproteinu, čímž se redukuje počet protilátek dostupných pro boj s virem. Vir pokračuje v reprodukci, zatímco odezva imunitního systému naopak slábne. U většiny případů dochází bez terapeutické intervence k tomu, že HIV oslabí imunitní systém hostitele a umožní tak propuknout oportunistickým infekcím. Bez

01-1148-02 Če ·· ·· · · podání antivirových činidel a/nebo imunomodulátorů může HIV způsobit smrt.

V HIV životním cyklu existují alespoň tři kritická místa, která lze označit za možné cíle pro antivirové účinné látky: (1) počáteční navázání virionu na T-4 lymfocyt nebo makrofágové místo, (2) transkripce virové RNA do virové DNA (reverzní transkriptáza, RT) a (3) zpracování gag-pol proteinu HIV proteázou.

Inhibice viru ve druhém kritickém místě, kterým je transkripční proces virové RNA do virové DNA, poskytla množství současných terapií používaných při léčbě AIDS. Tato transkripce musí proběhnout, aby došlo k reprodukci virionu, protože virionové geny jsou kódovány v RNA a hostitelská buňka přepisuje pouze DNA. Zavedením účinných látek, které zabraňují reverzní transkriptáze v dokončení tvorby virové DNA, lze zastavit replikaci HIV-1.

Pro léčbu AIDS bylo vyvinuto mnoho sloučenin, které narušují replikaci viru. Například se ukázalo, že analogy nukleosidů, jakými jsou například 3 '-azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2',3'-dideoxycytidin (ddC), 2',3'-dideoxythymidinen (d4T), 2',3'-dideoxyinosin (ddl) a 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidin (3TC), jsou v určitých případech relativně účinné při zastavení replikace HIV ve stádiu reverzní transkriptázy (RT).

Aktivní oblasti výzkumu lze vidět v hledání nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy.. Například se zjistilo, že určité benzoxazinony a chinazolinony jsou účinné při inhibici HIV reverzní transkriptázy, prevenci nebo léčbě infekce HIV a při léčbě AIDS.

• to ·· • to «

01-1148-02 Če • · to to «to « · · · • · ··· ·«·« · • · ·· ···· ·«·· · ·· ··· ·· ····

Patent US 5 874 430 popisuje benzoxazinonové nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy pro léčení HIV. Patent US 5 519 021 popisuje nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, kterými jsou benzoxazinony obecného vzorce

kde X znamená atom halogenu a Z může znamenat atom kyslíku.

EP 0 530 994 a WO 93/04047 popisují inhibitory HIV reverzní transkriptázy, jakými jsou chinazolinony obecného vzorce A

kde G znamená široké spektrum skupin, R³ a R⁴ mohou znamenat atom vodíku, Z může znamenat atom kyslíku, R² může znamenat nesubstituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou alkenylovou skupinu, nesubstituovanou alkynylovou skupinu, nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou heterocyklickou skupinu a případně substituovanou arylovou skupinu a R¹ může znamenat široké spektrum skupin včetně substituované alkylové skupiny.

• · «··· · · ·· • · · ··· »«·« • · ····· * · · • · ··· ···· * ·«·· * ·« ··· ·· ····

01-1148-02 Če

WO 95/12583 rovněž popisuje inhibitory HIV reverzní transkriptázy obecného vzorce A. V této publikaci G znamená široké spektrum skupin, R³ a R⁴ mohou znamenat atom vodíku, Z může znamenat atom kyslíku, R² znamená substituovanou alkenylovou skupinu nebo substituovanou alkynylovou skupinu a R¹ znamená cykloalkylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo kyanoskupinu. WO 95/13273 popisuje asymetrickou syntézu jedné ze sloučenin WO 95/12583, kterou je (S)-(-)-6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4((2-pyridy)ethynyl)-2(1H) chinazolinon.

lze použít při sou podrobně a kol., Tetr. a kol., J. Med a kol., J. Org

Syntetické postupy, které popsaných chinazolinonů, j literatuře, například: Houpis 35(37), str. 6811-6814; Tucker 37, str. 2437-2444; a Huffnam 60, str. 1590-1594.

přípravě výše popsány v

Lett. 1994, . Chem. 1994, . Chem. 1995,

DE 4 320 347 popisuje chinazolinony obecného vzorce

kde R znamená fenylovou skupinu, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh. Sloučeniny tohoto druhu nelze považovat za součást vynálezu.

I přes současné úspěchy inhibitorů reverzní transkriptázy se zjistilo, že pacienti infikovaní HIV se mohou stát vůči danému inhibitoru rezistentní. Je tedy to to

01-1148-02 Če • to·· ·· to· • to · · · to · to·*·* ·· · • to toto · · to · ««·· · ·· ··· ·· to··· stále velmi důležité vyvíjet další inhibitory pro boj s HIV infekcí.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je tedy poskytnout nové inhibitory reverzní transkriptázy.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout nový způsob léčení HIV infekce, který by zahrnoval podání terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu včetně její farmaceuticky přijatelné solné formy hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout nový způsob léčby HIV infekce, který zahrnuje podání terapeuticky účinné kombinace (a) jedné ze sloučenin podle vynálezu a (b) jedné nebo více sloučenin zvolených ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a 'inhibitorů HIV proteázy hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice schopné inhibovat reverzní transkriptázu, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout nové tricyklické sloučeniny použitelné při léčení.

Dalším cílem vynálezu je rovněž použití nových tricyklických sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení HIV infekce.

01-1148-02 Če • · · · ·

4

Ί

4 4 4 4 4

4·4 4· 4444

Těchto a dalších cílů, které se stanou zřejmými po prostudování následujícího podrobného popisu bylo dosaženo zjištěním, že Sloučeniny obecného vzorce I

kde R¹, R², R⁸, n, A, B, W, X, Y a Z mají níže definovaný význam, jejich libovolné stereoisomerní formy, směsi stereoisomerních forem, komplexy, prekurzorové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné solné formy jsou účinnými inhibitory reverzní transkriptázy.

[1.] Podle prvního provedení tedy vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I

nebo její stereoisomerní formu, směsi stereoisomerních forem, komplexy, prekurzorové formy nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, kde n se zvolí z 0, 1, 2 a 3;

A znamená kruh zvolený ze skupiny

01-1148-02 Ce

kde může být atom dusíku v kruhu A případně přítomen ve své N-oxidové formě;

uvedený kruh A je substituovaný 0 až 3 substituenty B, přičemž substituent B je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF₃, CF₃, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu a -NR⁵R^5a;

W

X

Y z

za

znamená	atom	dusíku	nebo	CR³;
znamená	atom	dusíku	nebo	CR^3a;
znamená	atom	dusíku	nebo	CR^3b;
znamená	atom	dusíku	nebo	CR^3c;

předpokladu, že pokud dva substituenty ze skupiny substituentů W, X, Y a Z znamenají atom dusíku», potom zbývající substituenty mají jiný význam než atom dusíku;

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 5 atomy halogenu;

01-1148-02 Če •9 999· • 9 • 999

9 9 9

9999 9 99

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c,. hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O (CH2) ₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC-(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aC(R^2a) = (R^2b) 2, -OCHR^2aCaC-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH2CHR^2aR^2b, -S (CH2) ₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aC (R^2a) =C (R^2b) 2, -SCHR^2aC (R^2a) = (R^2b) 2, -SCHR^2aC=C-R^2b, NR^2aR^2c, -NHCHR^2aR^2b, -NHCH2CHR^2aR^2b, -NH (CH2) ₂-CHR^2aR^2b, -NHCHR^2aC (R^2a) =C (R^2b) 2, -NHCHR^2aC (R^2a) = (R^2b) 2 a -NHCHR^2aC=c-R^2b;

R^2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R

3f alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0. až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 alkynylovou skupinu se 2 až

R⁴, substituovanou cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 2 skupinu substituovanou az se substituenty 5 atomy uhlíku

R“, až 6 atomy uhlíku substituentem ^π4 substituenty R

3d fenylovou až 2 substituenty R

3d

3členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 2 substituenty R^3d;

alternativně skupina -NR^2aR^2c znamená 4členný až 7členný cyklický amin, ve kterém je 0 až 1 atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku nebo substituentem NR⁵;

01-1148-02 Če ·**· * » · »»

R³ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R^S, -NHC(O)R⁷, -NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO₂NR⁵R^5a a 5členný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF₃, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a,

3a nitroskupinu, -NHC(O)NR⁵R⁵ , kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷,

-NHSOzR¹

-SO₂NR⁵R⁵ a 5členný až

6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

alternativně substituenty R^J a R^3a společně tvoří -OCH₂O~;

R^3b se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R^3a a R^3b společně tvoří -OCH₂O-;

R^3c se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF₃, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, i

01-1148-02 Če «» to to· toto·· nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶,

-NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

► to to to to » to • · « to

-NHC (O) R⁷,

3c alternativně substituenty R^3b a R^JC společně tvoří -OCH₂O-;

3d se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF₃, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu,

-C(O)R⁵,

-SO₂NR⁵R^5a;

-NHC (O) R^z,

-NHC(O)NR R

-nhso₂r

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,

NR⁵R^5a, atom jodu,

-C(O)R⁶, -NHC(0)R⁷,

-SO₂NR⁵R^5a;

nitroskupinu, kyanoskupinu,

-NHC (O) NR⁵R⁵\

-NHSO₂R

3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu,

-O-R

-O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R³®, -(CO)-R¹³, -OS (O) ₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³,

-NHSO2R¹⁰ a

-SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -OS(O)₂alkylovou skupinu s

-NR R

12_n12a až 4 atomy uhlíku, s 1 až 6 atomy uhlíku alkylovou skupinu

01-1148-02 Če	12	·* ··· ·· ΦΦΦ · • · · · · · • 9 · · · Φ · • · · · .« Φ · · · · • ·»· · « * * *·	» » ♦ * • Φ * • · · 9 9 9 9 ·# 9999
substituovanou	0	až 2	substituenty	R³®,
karbocyklickou	skupinu	se 3	až 10 atomy	uhlíku

substituovanou 0 až 2 substituenty R³®, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R³® a 5členný až lOčlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 2 substituenty R³®;

R⁵ a R^5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

alternativně R⁵ a R^5a společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5členný až 6členný kruh obsahující 0 až 1 atom kyslíku nebo 0 až 1 atom dusíku;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NR⁵R^5a;

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, arylmethylkarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy zbytku, alkylkarbonyloxyuhlíku v arylovém alkoxykarbonylovou skupinu až 4 atomy uhlíku v

01-1148-02 Če • to ·♦·> ·· ···· ·· ·· • · · ··« ···· to to · to · toto «« to to · ·* ··«· •to·· to ·· ··· toto «to·· alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, ary1karbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylaminokarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, který je substituován NR⁵R^5a;

R se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu;

R¹¹ se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R¹² a R^12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

alternativně lze R¹² a R^12a spojit tak, že tvoří 4členný až 7členný kruh; a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, - halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -O-alkenylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku,

-O-alkynylovou skupinu se 2 ·* ··♦»

4

4 44

01-1148-02 Če

-NR¹²R^12a, karbocyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

«4+9 < 4 4

4 4

4 *44

4 9 9

9 · 9 9 9 9

9 99 » 4 · «

4 ·

9 « 9 4

4 9 «

4999 [2] Podle dalšího provedení vynález poskytuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O(CH2)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC^C-R^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b,

-SCH₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2c a -SCHR^2aC^CR^2b;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

R'

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou 0 až cykloalkylovou skupinu až 2 substituenty R⁴, 2 až 5 atomy uhlíku 1 substituentem až 6 atomy uhlíku

R⁴, se substituovanou 0 až 2 substituenty R

3d fenýlovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R

01-1148-02 Če ·**· ·«- ··♦· ♦ « • ··· ·· ·♦ • 9 9 9

9 « • · · · * • « 9 9 ·♦ *999

R³ a R^3a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O)NR⁵R^5a a 5členný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH₂O-;

R^3b a R^3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷ a -NHC (O) NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R^3a a R^3b společně tvoří -OCH₂O-;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -OS (O)₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR R , alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R³®, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R^3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom

01-1148-02 Če ·* ··♦· ·» ··«· * · • ··« ·· ·· » * * * • « » kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 2 substituenty R³®;

R⁵ a R^5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a; a

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu.

[3] V alternativním provedení vynález rovněž poskytuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde kruh A se zvolí z '(O .'(o

AS

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;

se zvolí ze skupiny zahrnující

-R^2c, ,2a_n2b hydroxylovou ,2a_n2b skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCHR^zaR^ZD, -OCH₂CHR^zaR^ZD, -nnuD^nu-puti^ — OCHR^2aC^CR²'³ č

-OCHR CH=CHR

-NR^2aR^2c;

44

4 4 4 • 4 «

4 4 ·· 44*4

01-1148-02 Če • 4 4-4 4-4 * 4 4 4 4

4 4 444

4 4 4 •44» 4 4· »··

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty ’ R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 alkynylovou skupinu se 2 až

R⁴, substituovanou cykloalkýlovou až skupinu se substituenty 3 atomy uhlíku R⁴, až 6 atomy uhlíku substituentem ⁿ⁴ substituovanou 0 až 2 substituenty R

3d.

R³, R^3a, R^3b a R^3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷ a -NHC (O) NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH₂O-;

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, -NR⁵R^5a,

-C(O)R⁶ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O-cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -O-cyklo01-1148-02 Če ·♦♦· ·· ···· • * to to · to · to · · • · to«··· «4 · • to ··· ·«·· · to to ·· «··· ···· · ·· ··« ·· ··«« butylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -O-fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -(CO)-R¹³, -OS(0)₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³,

-NHSO₂R¹⁰ a -SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -0-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -OS(O)₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 1 substituentem R^3e;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a;

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;

R¹¹ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,

01-1148-02 Če ·· ·**· ·· • * · · >

• · · · • 9 9 9 9 · · · ···· · ·· • 9-99 99 99 • 9 9 · · •·· · · ·

9 9 9 9

9 9 9 •99 ·♦ trifluorethylovou skupinu, trifluorpropylovou skupinu, cyklopropylmethylenovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;

R¹² a R^12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; a

R¹³ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, -NR¹²R^12a, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopropoxyskupinu a cyklobutoxyskupinu.

[4] Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde

R¹ znamená trifluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R^2b, -OCH2CH₂R^2b,

-OCH₂CH=CHR^2b, -OCH₂C=CR^2b a -NR^2aR^2c;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R⁴ a ··<· • 9 ·

99

9 9 9

9 9

9999

01-1148-02 Če • · • ♦

9

9999 9

9999

9 9 999 alkynylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R⁴;

R³, R^3a, R^3b a R^3C se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷ a -NHC (O)NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH2O-;

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR⁵R^5a;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS (O) ₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy . uhlíku, -NR¹²R^12a a -NHC (O) NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem R^3e, přičemž tento heterocyklickýsystém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyri99 99

9 9 9

9 « • 4 ·

4 4

4« 9999

01-1148-02 Če *♦ ·♦«» ·* ···« 9 9 · « · • 9 99 999

9 4 4 4 «

9 9 9 9

9 9 99 999 dylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu;

R⁵ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a; a

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.

[5] Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde n znamená 0 nebo 1;

kruh A má případně W-oxidovou formu;

R¹ znamená trifluormethylovou skupinu, difiuormethylovou skupinu nebo difluorethylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, -OR^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R^2b, -OCH2CH₂R^2b,

-OCH₂C=C-R^2b, -OCH2C=C-R^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCH2R^2b, -SCH2CH2R^2b, -SCH2CH=CHR^2b a -SCH₂CsCR^2b;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3f, ethylovou

01-1148-02 Če

4 <4 · • 444 *4 • «4 * • 4 · • *

skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, propylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, ethenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, ethynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 1-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴ a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3d;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a a -NHC (O) NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem

01-1148-02 Če ·♦*· ·· «··« to · • ··· to··· • to ♦ · to to·· ·· ·« • toto to to • toto to to · to

R³®, přičemž tento heterocyklický systém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou

skupinu,	3-thienylovou	skupinu,	2-oxazolylovou
skupinu,	2-thiazolylovou	skupinu,	4-isoxazolylovou
skupinu,	2-imidazolylovou	skupinu,	morfolinylovou
skupinu,	piperidinylovou	skupinu,	pyrrolidinylovou
skupinu	a piperazinylovou skupinu;
R^5a se	nezávisle zvolí ze skupiny	zahrnující atom
vodíku,	methylovou skupinu	a ethylovou skupinu;

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu; a

R⁸ znamená atom vodíku.

[6] Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde n znamená 0 nebo 1;

A se zvolí z množiny zahrnující *4 44·· »4 4

4 *4 44 • * 4

01-1148-02 Če

4··« ► 4 4 » 4 444

44« 4 4 «4 4444

B se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom chloru, atom bromu a -S-CH3;

znamená	CR³;
znamená	CR^3a;
znamená	CR^3a;
znamená	atom

•>3a ,

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu a difluorethylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu,

-OR ,

-OCH₂C=C-R ,

-OCH₂C=C-R^zd a -NR R ;

R^2a znamená atom vodíku;

R^2b znamená atom vodíku;

R'

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, propylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, isopropylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, butylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propenylovou skupinu substituovanou 1-propynylovou skupinu substituenty R⁴ a až 2 substituenty R , substituovanou 0 až 2

2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴;

» ···· ·· ···· ·· • « · · · · <

* « · · ··· · 4 » · ··» ·«·« • · · · · « >· « ·β ··« ··

01-1148-02 Če ··«·

R³ znamená atom vodíku;

3a znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu;

R^3b znamená atom vodíku;

R^3c znamená atom vodíku;

3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu,

-C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷,

-NHC (O) NR⁵R^5a,

-NHSO₂R a -SO₂NR R

R3f se zvolí fluoru, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom atom chloru, hydroxylovou skupinu,

-OR

-0S0₂methylovou skupinu, -NR¹²R^12a a -NHC(O)NR⁵R⁵

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, -O-isopropylovou skupinu, -OS(O)₂CH₃, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, fenylovou skupinu, W-morfolinylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, W2-methyl-i\71-piperidinylovou skupinu, N-piperidinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu a W-piperazinylovou skupinu;

R⁸ znamená atom vodíku;

R¹¹ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu,

01-1148-02 Če to · · · ·

isopropylovou skupinu, methylencyklopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; a

R¹² a R^12a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu.

[7] Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce lc

B n

[8] Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Id

n

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh A se zvolí ze skupiny zahrnující

-\0^B ' aO*.

B ; a ^ZVN

01-1148-02 Če • · • · · · • · · · · · kruh A má případně W-oxidovou formu.

kruh A má případně 27-oxidovou formu.

U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, kterým je

U .dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, kterým

a

01-1148-02 Če • · • · · · • · • · · · · ·

U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, ve kterém se atom dusíku nachází v Tí-oxidové formě.

U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, ve kterém se atom dusíku nenachází v N-oxidové formě.

Další provedení podle vynálezu obecného vzorce I, kde zahrnuj e sloučeniny

znamená	CR³;
znamená	CR^3a;
znamená	CR^3b ;
znamená	CR^3c.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

W znamená CR³;

X znamená CR^3a;

Y znamená CR^3b; a

Z se zvolí ze skupiny zahrnující atom dusíku a CR^3c.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -0R^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O (CH2) ₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c,

-OCHR^2aC-CR^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2c a -SCHR^2aC=CR^2b.

01-1148-02 Če • · · · ·

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC^CR^2b a -NR^2aR^2c.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c,

-OCHR^2aCsCR^2b a -NR^2aR^2c.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, alkynylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R⁴, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3d a fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3d.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy

01-1148-02 Če « · · · uhlíku substituovanou 1 substituentem R⁴ a alkynylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R⁴.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, propylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, ethenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, ethynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 1-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴ a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3d.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom • · · ·

01-1148-02 Če

síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem R^3e, přičemž tento heterocyklický systém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu,

3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu,

2-thiazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu,

4-isoxazolylovou morfolinylovou skupinu, skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R⁸ znamená atom vodíku.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-isopropylovou skupinu, -OS(O)₂CH₃, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, fenylovou skupinu, N-morfolinylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, ΛΖ2-methyl-NI-piperidinylovou skupinu, N-piperidinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu a N-piperazinylovou skupinu.

[7] Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerní formu, směsi stereoisomerních forem, komplexy, prekurzorové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelnou solnou formu nebo jejich

01-1148-02 Če

N-oxidové formy, přičemž sloučenina obecného vzorce I se zvolí z množiny zahrnující sloučeniny z příkladů, tabulky 1, tabulky 2, tabulky 3, tabulky 4 a

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(ethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(hydroxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(n-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(i-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(butyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(S)-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, • · • · · ·

4 4 4 4 4

01-1148-02 Če · · ♦ ___ 4 4 ♦

4*4 4 4

4 4 4 • · · ·· 4444

7-chlor-5 (J?) - (cyklopropylmethoxy) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(propargoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluor— methyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(ethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(í-butoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(2-pyridylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

01-1148-02 Če toto · · to · to · · to • to • · to · to · «· · to ·

7-chlor-5-(cyklopropylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )-benzo[b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(i-propylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(W, N-dimethylaminoethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(V-morfolinylethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-((1-methylcyklopropyl)methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(3,3,3-trifluorprop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(methylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzofb][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(ethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, (Sj-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin, (í?)-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,

7-fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-fluor-5-(cyklopropylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

01-1148-02 Če e

·« ·«»· • « • · »·· 4

7-fluor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(fenylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo-[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin, (S)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin, (R)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) pyrimido [4,5-b]chinolin,

7-chlor-5- (77-piperidinylethoxy) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) pyrimido [4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(W-pyrrolidinylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-((4-methylpiperazin-l-yl)prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [4,5-b]chinolin,

01-1148-02 Če e* ·«♦* «* ··-·-* • 9 9 • 9 9 99 *

• 9 β 9 9 99 ·

7-chlor-5-(N,N-dimethylaminoprop-l-yl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(3-pyridinylmethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido [4,5-b] chinolin,

7-chlor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(propargoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [ 4,5-b] chinolin,

7-chlor-5-(N, N-dimethylaminoethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzofb][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-allyloxy-7-f luor-5-trif luormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbonitril,

7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ol,

5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-prop-2-ynyloxy-5-trifluormethyl-5, 10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-(1-methylcyklopropylmethoxy)-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

01-1148-02 Če ♦ ♦♦toto · ♦ t · * to · ^k ♦ * 4 ♦ · » • · to · · ·

7-chlor-5-(2-cyklopropylethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trif luormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8 ] naftyridin-5-yl)isopropylamin, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)cyklobutylmethylamin,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]— naftyridin-5-yl)isopropylamin,

5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-2-ol,

7-chlor-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8] — naftyridin-5-ol,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-fluor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin, « « « ·· 9 «

01-1148-02 Če ·· «··

9 »

9 9 • · 9 *» ·♦» ·

5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyrídin-l-oxid,

7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

3,7-dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

3.7- dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1, 8]naftyridin-l-oxid,

3, 7-dichlor-5-pentyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1, 8]naftyridin-l-oxid,

5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naftyridin,

5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

3.7- dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,

3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-butyl-7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

01-1148-02 Če to to· • · to · ♦ • to · <« toto*

9999 ·· 9 · « *« · to t » to to to • to ·* ·· · to (S)-3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-5-yl)methanol,

7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-fluor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ylmethylester kyseliny methansulfonové,

7-chlor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)acetonitril,

7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbaldehyd,

3-brom-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-diisopropoxymethyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin,

7-fluor-5-isopropoxymethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-isobutyl~5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, •9 9 9*· ♦ · · »·♦

9 · • · »

9* ··*

01-1148-02 Če

7-chlor-5-propoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (P)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)acetaldehyd,

7-chlor-5-(2,2-diisopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

2-(7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)ethanol,

7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid, (í?) -7-fluor-5- (2-isopropoxyethyl) -5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, kyselinu (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)octovou,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5, 10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,

01-1148-02 Če

Φ · • ♦ • ΦΦΦ φ ♦ φ • ΦΦΦ φφ ·· φ φ φ · φ · * φφφ « φ φ ·· φφφφ

7-chlor-5-isobutoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,

5-benzyloxy-7-chlor-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-2-methylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido [4,5-b] chinolin,.

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido [4,5-b]chinolin-l-oxid,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (R) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen,

3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1, 8,9-triazaanthracen-8-oxid,

01-1148-02 Če ·· toto·· »* ··-*· ·· ·· • to to toto·* to« ·· tototo toto * • · ··* ···· to • · «· to*·» • •toto · ·· ··· ·· toto··

3,6-dichlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen,

3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen,

3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen-8-oxid,

7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethy1-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-1-oxid,

7-chlor-l,5-dihydro-5-(W-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropyiaminomethyl)-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5, 10-dihydro-5- (Aí-isopropyl-AA-ethylaminomethyl) -5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5- (A7,A7-diethylaminomethyl) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

5-(acetamidomethyl)-7-chlor-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

5.10- dihydro-7-fluor-5-(N-methylsulfonylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylamidomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylguanadinomethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridin, fl» fl 4 • * « 9 fl ··♦<

• 4 ·

4 ·**♦ ·

01-1148-02 Če ·'·

9-99-9 9 4 * ·** ♦ 4 • · ·#·

1,5-dihydro-7-fluor-5-(V-isopropylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridín-1-(N-oxid),

5-(AbN-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-7-fluor-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid),

5,10-dihydro-5- (V,N-dimethylaminomethyl) -7-fluor-5- (trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid),

7-chlor-5,10-dihydro-5-(N-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid) ,

7-chlor-5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid) a

7-chlor-5,10-dihydro-5-(N_zN-dimethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridin-1-(N-oxid) .

Další provedení podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, ve kterých má heterockylický kruh A W-oxidovou formu.

Vynález rovněž poskytuje novou farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy.

Kompozice a způsoby použití zahrnující sloučeniny podle vynálezu zahrnují kompozice a způsoby použití zahrnující sloučeniny podle vynálezu jako takové nebo jejich stereoisomerní formy, směsi jejich stereoisomerních forem, jejich komplexy, jejich krystalické formy, jejich meziproduktové formy a jejich farmaceuticky přijatelné solné formy.

V dalším provedení vynález poskytuje nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podání terapeuticky • ·

01-1148-02 Če • 4 4 * 4 · • · 4 · 444 • 4 4*4 4 · 4 4 4 ··«» * 4 · 4 4 · • 4 ····

účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.

V dalším provedení vynález poskytuje nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství kombinace (a) sloučeniny obecného vzorce I; a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy hostiteli, který tuto léčbu potřebuj e.

Výhodné inhibitory reverzní transkriptázy použitelné u výše uvedeného způsobu léčení HIV infekce se zvolí ze skupiny zahrnující AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro 18, 893, trovirdine, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 a AG1549 (S1153). Výhodnými inhibitory proteázy použitelnými u výše uvedeného způsobu léčby HIV infekce jsou inhibitory zvolené ze skupiny zahrnující saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690 a

ABT-378.

U dalšího provedení se inhibitor reverzní transkriptázy zvolí ze skupiny zahrnující AZT, efavirenz a 3TC; a inhibitor proteázy se zvolí ze skupiny zahrnující saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.

U dalšího provedení je inhibitorem reverzní transkriptázy AZT.

U dalšího provedení je inhibitorem proteázy indinavir.

01-1148-02 Če

4 · * t » ♦ ·44 · • 4 • 4-4 4 * · · · 4

4 · · ·♦*· · »· ···

U dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutický kit použitelný pro léčení HIV infekce, přičemž tento kit obsahuje terapeuticky účinné množství (a) sloučeniny obecného vzorce I; a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jedné nebo více sterilních nádobkách.

V dalším provedení vynález poskytuje nové tricyklické sloučeniny pro použití při léčbě.

V dalším provedení vynález poskytuje použití nových tricyklických sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení HIV infekce.

Provedení vynálezu mohou mít i další specifické formy bez toho, že by došlo k odchýlení od vynálezecké myšlenky nebo podstatných znaků vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje všechny kombinace zde zmíněných výhodných aspektů vynálezu. Je zřejmé, že lze libovolná nebo všechna provedení podle vynálezu spojit s libovolným dalším provedením a získat tak další provedení podle vynálezu. Navíc libovolné prvky jednoho provedení lze kombinovat s libovolnými nebo všemi ostatními prvky z některého z dalších provedení a získat tak další provedení vynálezu.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a lze je tedy izolovat v opticky aktivní nebo racemické formě. V daném oboru je známo, jak připravit opticky aktivní formy, například rezolucí racemických forem nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Výrazem sloučenina ·'» **·· ► fr « • frfrfrfr

01-1148-02 Če wfr ·♦♦·»

4β fr • ••fr • fr frfrfr ·» frfr » frfr « > · * » · fr » fr · fr· frfrfrfr podle vynálezu se, pokud není specificky stanovena stereochemická nebo isomerní forma, rozumí všechny chirální, diastereomerní a recemické formy a všechny geometrické isomerní formy dané struktury.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny izotopy atomů, které se vyskytují ve sloučeninách podle vynálezu. Izotopy zahrnují ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale rozdílné nukleonové číslo. Například izotopy vodíku zahrnují tritium a deuterium a izotopy uhlíku zahrnují uhlík C-13 a C-14.

Následující výrazy, jak jsou použity v textu, mají naznačené významy.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové sloučeniny s přímým a větveným řetězcem mající specifický počet' atomů uhlíku. Například výraz „alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.a 10 atomy uhlíku. Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a sek.pentylovou skupinu. Výrazem „halogenalkylová skupina se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny mající specifický počet atomů uhlíku ve větveném nebo přímém řetězci, které jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenu (například -C_VF_W, kde v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l)). Příklady halogenalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu,

F 44

4 4

4 ·*»« *

• · 44

01-1148-02 Če

4+4«

444· jsou například skupina nebo

2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu a pentachlorethylovou skupinu. Výraz alkoxyskupina, jak je zde uveden, představuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, s naznačeným počtem atomů uhlíku navázanou přes kyslíkový můstek. Alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkoxyskupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atomy uhlíku. Příklady alkoxyskupiny zahrnují neomezujícím způsobem methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a sek.pentoxyskupinu. Výraz cykloalkylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje nasycené cyklické skupiny, jakými cyklopropylová skupina, cyklobutylová cyklopentylová skupina. Cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku zahrnuje cykloalkyiové skupiny se 3, 4, 5, 6 a 7 atomy uhlíku. Výraz alkenylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo větvenou konfigurací a jednou nebo více nenasycenými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v libovolném stabilním místě řetězce, a zahrnují například ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu apod. Alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkenylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atomy uhlíku. Výraz alkynylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo větvenou konfigurací a alespoň jednou trojnou vazbou uhlík-uhlík, která se může vyskytovat v libovolném stabilním místě řetězce, přičemž alkynylová skupina zahrnuje například ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu apod. Alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkynylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9a 10 atomy uhlíku.

01-1148-02 Če «* 4··4 ···· 44 ··

4* 4 4 «

4 »·· 4 4

4 ·

444

Výraz atom halogenu nebo halogenová skupina, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Výraz protiiont, jak je zde použit, označuje malé záporně nabité druhy, jakými jsou například chloridy, bromidy, hydroxidy, acetáty, sulfáty apod.

Výraz arylová skupina nebo aromatický zbytek, jak je zde použit, označuje aromatickou část obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, jakou je například fenylová skupina nebo nafthylová skupina. Výraz karbocyklická skupina nebo karbocyklický zbytek, jak je zde použit, označuje libovolný stabilní 3členný, 4členný, 5členný, 6členný nebo 7členný monocyklický nebo bicyklický zbytek nebo 7členný, 8členný, 9členný, lOčlenný, llčlenný, 12členný nebo 13členný bicyklický nebo tricyklický zbytek, přičemž každý z těchto zbytků může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příklady těchto karbocyklických zbytků zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, [3.3.0]— bicyklooktanovou skupinu, [4.3.0]bicyklononanovou skupinu, [4.4.0]bicyklodekanovou skupinu, [2.2.2]bicyklooktanovou skupinu, fluorenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, adamantylovou skupinu nebo tetrahydronaftylovou skupinu.

Výraz heterocyklické skupina nebo heterocyklický systém, jak je zde použit, znamená stabilní 5členný, 6členný nebo 7členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruh nebo 7členný, 8členný, 9členný nebo lOčlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycen, částečně nenasycen nebo zcela nenasycen (aromatický) a který je tvořen atomy uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy *4

9 4 9

9 4 ·· ··»« · ·

9 ·** • · 9

9 9

944

01-1148-02 Ce

9949 nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zahrnující libovolnou bicyklickou skupinu, ve které je libovolný z výše definovaných heterocyklických kruhů benzenovém jádru. Heteroatom dusíku a případně oxidovány. Oxoskupina může být substituentem na heteroatomu dusíku kondenzován na síry mohou být

Heterocyklický kruh a může tak poskytovat N-oxid. může být navázán přes libovolný heteroatom nebo atom uhlíku, který umožní získat stabilní strukturu. Zde popsané heterocyklické kruhy mohou být substituovány na atomu uhlíku nebo atomu dusíku, pokud je výslednou sloučeninou stabilní sloučenina. Pokud je to konkrétně vyznačeno, potom může být dusík v heterocyklu případně kvaternizován. Pokud celkový počet atomů síry a atomů vodíku v heterocyklu přesahují 1, potom je výhodné, pokud spolu tyto heteroatomy vzájemně nesousedí. Je výhodné, pokud celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu nepřesahuje 1. Výraz aromatický heterocyklický systém, jak je zde použit, znamená stabilní 5členný, Sčlenný nebo 7členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický aromaticky kruí

9členný nebo lOčlenný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, který sestává z atomu uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry. Je výhodné, pokud celkový počet atomů síry a atomů kyslíku v aronmatickém heterocyklu není vyšší než 1.

Příklady heterocyklů zahrnují neomezujícím způsobem akridinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, benzoimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothiofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu,

01-1148-02 Če ·· ···· ·· ···· ·· »·

Φ 9 9 9 Φ Φ 9 9 Φ • · · · ··· 9 9 9 • · ··· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 9999 benztriazolylovou skupinu, benztetrazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzimidazolinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, 4aH-karbazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, chromenylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinylovou skupinu, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranovou skupinu, 5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu, furazanylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, IH-indazolylovou skupinu, indolenylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, diř-indolylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoindazolylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, oktahydroisochinolinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu,

1,2,5-oxadia z olylovou ! kuplnuf skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenoxathiinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperidonylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, piperonylovou skupinu, pteridinylovou purinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyrazinylovou pyrazolinylovou pyridazinylovou skupinu, skupinu, pyrazolylovou pyridooxazolovou skupinu, skupinu, skupinu, • · · · » · · · · 4

01-1148-02 Če pyrídoimidazolovou skupinu, pyridothiazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrimido[4,5-b]chinolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadiazinylovou skupinu, 1,2,3-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, thianthrenylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienothiazolylovou skupinu, thienooxazolylovou skupinu, thienoimidazolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, 1,2,5-triazolylovou skupinu, 1,3,4-triazolylovou skupinu a xanthenylovou skupinu. Do rozsahu heterockylů rovněž spadají kondenzované cyklické sloučeniny a spirosloučeniny.

inhibitorů (Pharmacia nevirapine

Výraz inhibitor HIV reverzní transkriptázy, jak je zde použit, označuje jak nukleosidové, tak nenukleosidové inhibitory HIV reverzní transkriptázy (RT) . Příklady nukleosidových RT inhibitorů zahrnují neomezujícím způsobem AZT, ddC, ddl, d4T a 3TC. Příklady nenukleosidových RT zahrnují neomezujícím způsobem delavirdine and Upjohn U90152S), (Boehringer Ingelheim), trovirdine (Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY 097 (Hoechst), HBY1293 (Hoechst), GW867 (Glaxo Wellcome), ACT (Korean Research Institute), UC-781 (Rega Institute), UC-782 (Rega efavirenz (DuPont), Ro 18,893 (Roche), • ·

01-1148-02 Če ·· · ··· · « · · • · ····« ·· ·

Institute), RD4-2025 (Tosoh Co. Ltd.), MEN 10979 (Menarini

Farmaceutici) a AG1549 (S1153; Agouron).

Výraz inhibitor HIV proteázy, jak je zde použit, označuje sloučeniny, které inhibují HIV proteázu. Příklady zahrnují neomezujícím způsobem saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), amprenavir (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agouron, AG-1343), palinavir (Boehringer Ingelheim), BMS-232623 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG-71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Ciba-Geigy) , PD. 173606 (Parke Davis) , PD 177298 (Parke Davis), PD 178390 (Parke Davis), PD 178392 (Parke Davis), U-140690 (Pharmacia and Upjohn) a ABT-378. Další příklady zahrnují cyklické proteázové inhibitory popsané ve W0 93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840 a PCT přihlášce č. US 96/03426.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde použit, označuje deriváty popsaných sloučenin, ve kterých je rodičovská sloučenina modifikována vytvořením její kyselinové nebo bazické soli. Příklady farma-eeuticky přijatelných solí zahrnují neomezujícím způsobem minerální nebo organické kyselinové soli bazických zbytků, jakými jsou například aminy; alkalické nebo organické soli kyselinových zbytků, jakými jsou například carboxylové kyseliny; apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amoniové soli rodičovské sloučeniny připravené například z netoxické anorganické nebo organické kyseliny. Takovými běžnými netoxickými solemi jsou například soli odvozené z anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná

01-1148-02 Če • · · ·

999 · 99 99 • · - · 9 9 · • 9 · 9 9 9 · apod.; a soli připravené z organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina sukcinová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselin glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina oxalová, kyselina isetionová apod.

Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu lze syntetizovat z rodičovské skupiny, která obsahuje bazickou nebo kyselinovou část, běžnými chemickými metodami. Zpravidla lze tyto soli připravit uvedením volné kyselinové nebo bazické formy těchto sloučenin do reakce se stechiometrickým množstvím vhodné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo ve směsi obou; zpravidla v bezvodém médiu, jakým je výhodně například ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznamy vhodných solí lze nalézt v

Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack

Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uvedeno formou odkazu.

Remington ' s Publishino

Výraz farmaceuticky přijatelná, jak je zde použit, označuje ty sloučeniny, materiály, kompozice a/nebo dávkové formy, které jsou z lékařského hlediska vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi lidských bytostí a zvířat a které nezpůsobují neadekvátní toxickou, dráždivou nebo alergickou odezvu nebo nezpůsobují jiné problémy nebo komplikace, které by výrazně překračovaly rozumný poměr přínos/riziko.

• · · · · · ·» »· • · · · ♦ · · · · · • · ····· ·· · • · ··· · · · · · • · ·· · · · * ·»·· 9 49 494 4· 4499

01-1148-02 Če

Protože o meziproduktech je známo, že zvyšují celou řadu požadovaných kvalitativních vlastností farmaceutických látek (například rozpustnost, biologickou dostupnost, zpracovatelnost atd.), lze sloučeniny podle vynálezu dopravovat ve formě meziproduktu. Do rozsahu vynálezu tedy spadají i meziprodukty nárokovaných sloučenin podle vynálezu a způsoby dopravy meziproduktů a kompozic obsahujících tyto meziprodukty. Výraz „meziprodukt označuje libovolné kovalentně navázané nosiče, které uvolňují účinnou rodičovskou látku podle vynálezu in vivo, pokud se takový meziprodukt podá savci. Meziprodukty podle vynálezu se připravují modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině, při které se modifikace štěpí buď při běžné manipulaci nebo in vivo na rodičovskou sloučeninu. Meziprodukty zahrnují sloučeniny podle vynálezu, ve kterých jsou hydroxylová skupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina navázány na libovolnou skupinu, která se po podání savci rozštěpí a vytvoří volnou hydroxylou skupinu, volnou aminoskupinu nebo volnou sulfhydrylovou skupinu. Příklady produktů zahrnují neomezujícím způsobem acecátcvé, fcrmiátovéa benzoátové deriváty alkoholu a funkční skupiny aminu ve sloučeninách podle vynálezu. Příkladem meziproduktů jsou meziprodukty, kde substituent R⁸ znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxycarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylmethylkarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • » ···· · · · · · · ·» · · • · · fr ♦ · · · · · • · · · fr · · · · · fr · frfrfr frfrfrfr · • fr · · · · · · ·«·· fr ·· fr·· ·· ····

01-1148-02 Če fenylaminokarbonylovou skupinu a fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku.

Výraz „stabilní sloučenina a „stabilní struktura označuje sloučeninu, která je dostatečně robustní, aby přežila izolaci sloučeniny s použitelným stupněm čistoty z reakční směsi, a zpracování do formy účinného terapeutického činidla. Podstatu vynálezu tvoří pouze stabilní sloučeniny.

Výraz „substituovaný označuje, že jeden nebo více atomů vodíku na atomu vyznačeném ve skupině použitím výrazu „substituovaný je nahrazen skupinou zvolenou z ozančené skupiny (skupin) za předpokladu, že normální vaznost označeného atomu není překročena a že substituce vede k vytvoření stabilní sloučeniny. Pokud je substituentem ketoskupina (tj.=O), potom jsou nahrazeny dva atomy vodíku na naznačeném atomu.

Výrazem „terapeuticky účinné množství se označuje množství sloučeniny podle vynálezu samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými složkami nebo množství kombinace sloučenin podle vynálezu, které je účinné pro inhibici HIV infekce nebo pro léčení symptomů HIV infekce u hostitele. Kombinací sloučenin je výhodně synergická kombinace. K synergii, kterou popisuje například Chou a Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984), dochází, pokud je účinek (v tomto případě inhibice replikace HIV) sloučenin podaných v kombinaci vyšší než součet účinků sloučenin podaných samostatně jako jediné činidlo. Synergický účinek se zpravidla nejjasněji demonstruje na suboptimálních koncentracích sloučenin. Synergii lze chápat ve smyslu nižší cytotoxicity, zvýšeného antivirového účinku nebo

01-1148-02 Če » · » · některého dalšího přínosného účinku, který přináší kombinace oproti jednotlivým složkám.

Syntézy

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit celou řadou způsobů známých odborníkům v oblasti organických syntéz. Sloučeniny podle vynálezu lze syntetizovat za použití níže popsaných metod, syntetických metod známých v oblasti syntetické organické chemie nebo za použití jejich variací a modifikací, které mohou odborníci v daném. oboru Výhodné způsoby zahrnují neomezujícím popsané metody. Všechny níže citované předpokládat. způsobem níže dokumenty jsou zde uvedeny formou odkazů. V níže uvedených reakčních schématech je trifluormethylová skupina, substituent R¹ uveden jako nicméně lze chápat, že tato skupina může být nahrazena libovolnou skupinou popsanou v textu přihlášky vynálezu jako význam použitelný pro R¹.

4« ···· ·· ··»· ·· «4 · 4 444 4 « · 4 • · 44444 44 ·

01-1148-02 Če

Reakční schéma 1 ho₂c_s

V\

NH₂ Cl'

.W HO₂C

Z N N'

H

B

SEM C

F₃C. OH

Z N N'

SEM

Z N ΊΊ'

Reakční schéma 1 ilustruje reakci mezi arylovým heterocyklickým aminem a kyselinou 2-chlornikotinovou

01-1148-02 Če • » · · vedoucí ke vzniku disubstituovaného aminu A, který lze cyklizovat za použití PPA a získat tak sloučeninu B. Opatření aminu ochrannou skupinou a následná reakce s TMSCF₃ v přítomnosti TBAF poskytne sloučeninu D, kterou lze alkylovat za použití báze a alkylhalogenidu a následně zbavit ochranné skupiny za vzniku sloučeniny F.

Reakční schéma 2

Reakční schéma 2 ilustruje aromatizaci sloučeniny D nebo sloučeniny F, která vede k získání sloučeniny G. Sloučeninu G lze následně alkylovat buď reakcí s Grignardovým reakčním činidlem nebo alternativně reakcí s organokovovým reakčním činidlem za vzniku sloučeniny H.

V případě potřeby lzé k separaci diastereomerního materiálu použít HPLC prováděnou na chirální koloně nebo ·>

01-1148-02 Če • 9 * · • · 9 9 9 · • 9 « 9 9· '99 * 9 rezoluci prováděnou za použití štěpícího činidla, jakým je například chlorid kafrový, kterou popsal například Thomas

J. Tucker kol

J. Med. Chem. , 1994, 37, str. 2437 až

2444. Chirální sloučeninu obecného vzorce I lze rovněž syntetizovat přímo za použití chirálního katalyzátoru nebo chirálního ligandu, viz například Mark A. Huffman a kol., J. Med. Chem., 1995, 60, str. 1590 až 1594.

Další znaky vynálezu se stanou zřejmými po prostudování následujícího popisu příkladných provedení, která mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky použité následujícím způsobem znamená dublet; „dd v příkladech jsou definovány „°C znamená stupně Celsia; „d znamená dublet dubletů; „ekviv.

znamená ekvivalent nebo ekvivalenty; „g znamená gram nebo gramy; „mg znamená miligram nebo miligramy; „ml znamená mililitr nebo mililitry; „H znamená atom vodíku; „h znamená hodinu nebo hodiny; „m znamená multiplet; „M znamená molární; „min znamená minutu nebo minuty; „MHz znamená megahertze; „t.t. znamená teplotu tání; „MS znamená hmotovou spektroskopii; „NMR znamená nukleární magnetickou rezonanční spektroskopii; „rt znamená pokojovou teplotu; „t znamená triplet; „TLC znamená chromatografií na tenké vrstvě; „CDI znamená karbonyldiimidazol; „DIEA znamená diethylamin; „DIPEA znamená diisopropylethylamin; „DMAP znamená dimethylaminopyridin; „DME znamená dimethoxyethan; „EDAC znamená • · · · · · · · · * · · · · ·» • · · · » ♦ * * · » ♦ · · ♦ · · · 9 9 * « f » · 9 « · ♦ _r f. ·<·· W «♦ ··♦ «· ··♦·

01-1148-02 Če

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid; „LAH znamená hydrid hlinitolithný; „MCPBA znamená kyselinu metachlorperbenzoovou; „TBAF znamená tetrabutylamoniumfluorid; „TBS-C1 znamená terc.butyldimethylsilylchlorid; „TEA znamená triethylamin; „PPA znamená kyselinu polyfosfořovou; „SEM-C1 znamená 2-(trimethylsilyl) ethoxymethylchlorid; „TMS-CF₃ znamená trifluormethyltrimethylsilan; „THF znamená tetrahydrofuran; „DMF znamená dimethylformamid; „TFA znamená kyselinu trifluoroctovou; „NCS znamená W-chlorsukcinimid; „EtOAc znamená ethylacetát; a „LDA znamená diisopropylamid lithný.

Všechny reakce probíhaly pod dusíkovou atmosférou za pokojové teploty a ve většině případů nebyly optimalizovány. Průběh reakce se sledoval pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Reakce probíhající přes noc se nechaly probíhat po odpovídající dobu. Reakční činidla se' použila bez úpravy. Dimethylformamid, tetrahydrofuran a acetonitril se sušily nad molekulovými síty. Všechna ostatní rozpouštědla měla kvalitu reakčního činidla. Ethanol a methanol byly bezvodé a voda se deionizovala. Teploty tání se určily v otevřených kapilárních zkumavkách na přístroji Mel-Temp a dále neupravovaly. Sloupcová chromatografie se prováděla jako mžiková chromatografie na silikagelu. Ostatní reakční podmínky s výjimkou výše uvedených jsou popsány v textu, v souvislosti s jednotlivými příklady. Chirální HPLC separace se prováděly za použití chirálních kolon, které poskytly enantiomery ve vyšším než 99% enantiomerním přebytku (ee).

Následující metody jsou schématicky naznačeny v následujících reakčních schématech. I když jsou příklady popsány pro konkrétní sloučeniny, lze stejné metody použít

01-1148-02 Če ·· 9 · ·» 9 · * 9 · · 99*·· 9« * • 9 «9 »999

9999 * »9 ··· · · «9·9 při syntéze ostatních sloučenin, jejichž seznam uvádí tabulky příkladů.

Příklad 1

Syntéza 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b][1,8]naftyridinu

Metoda A

Směs 4-chloranilinu (18,3 g, 144 mmol) a kyseliny 2-chlornikotinové (24,6 g, 144 mmol) v toluenu (250 ml) se 3 h vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalila do směsi hexanu a nasyceného NaHCO3 (200 ml a 500 ml) a bouřlivě míchala po dobu 30 min. Filtrace poskytla sloučeninu 1, ve formě lehkého krémově bílého prášku, který se použil bez dalšího čištění, 32 g (85% výtěžek).

Metoda B

Směs sloučeniny 1 (30 g, 114 mmol) v PPA (35 ml) se

1,5 h míchala při teplotě 170 °C. Reakční směs se naředila IN NaOH (400 ml) a pH hodnota se nastavila na pH 2 přidáním 50% roztoku NaOH, načež se směs přefiltrovala. Pevný koláč se resuspendoval ve vodě (400 ml) a pH hodnota se nastavila na pH 8 přidáním IN NaOH. Filtrace poskytla sloučeninu 2 ve formě světle bronzově zbarveného prášku, který se použil bez dalšího čištění, 22,8 g (82% výtěžek).

01-1148-02 Če to * « · · · ··>« • to ·· to· · · » to to··· • · ····· »· to • · ··· «·«· « • to · · totototo ·* * ......* *’·*

Metoda C

Do směsi sloučeniny 2 (8,31 g, 36,1 mmol) a SEM-C1 (9,55 ml, 54,2 mmol) v DMF (100 ml) se přidal NaH (60%,

2,89 g, 72,3 mmol) . Po celonočním míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (200 ml) , propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 200 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), vysušila (MgSO₄) a odpařováním za sníženého tlaku zbavila rozpouštědla. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 5% až 10%) po odpaření poskytla krémovou pěnu, která po rekrystalizaci z hexanu poskytla sloučeninu 3 ve formě krémově bílých jehliček, 9,02 g (69% výtěžek).

Metoda D

Do roztoku sloučeniny 3 (7,84 g, 21,8 mmol) a TMS-CF₃ (4,82 ml, 32,7 mmol) ve vychlazeném THF (0 °C, 150 ml) se přidal TBAF (IN v THF, 16,3 ml) . Po 10 min míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (100 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 150 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml) , vysušila (MgSO₄) a po odpaření za sníženého tlaku poskytla červenohnšdý prášek. Tento prášek se rekrystalizoval z hexanu a poskytl sloučeninu 4 ve formě světle bronzově zbarveného prášku, 8,09 g (86% výtěžek).

Metoda E

Do roztoku sloučeniny 4 (4,00 g, 9,30 mmol) a cyklopropylmethylbromidu (1,08 ml, 11,2 mmol) v DMF (50 ml) se přidal NaH (0,63 g, 15,7 mmol). Po celonočním míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (100 ml), propláchla

01-1148-02 Če ,··,·♦’; .·%:·*· .♦·,.**» « · 9 · »·· 9 9 4 ♦ · · · · 4»·· * • 1» «· 9 9 9 9

...· · .» ·»* »♦ ·*·« nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 70 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), vysušila (MgS0₄) a po odpaření za sníženého tlaku poskytla sloučeninu 5 ve formě hustého světle hnědého oleje, který se použil bez dalšího čištění.

Metoda F

Roztok sloučeniny 5 (přibližně 9,30 mmol) a TFA (5 ml) v dichlormethanu (40 ml) se 1 h míchal pod skleněným uzávěrem. Reakční směs se naředila ethylacetátem (100 ml),· propláchla nasyceným roztokem NaHCCb (3x 70 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla hnědou pěnu. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 20%) po odpaření poskytla světle žlutou pěnu. Tato pěna se rekrystalizovala z hexanu a poskytla sloučeninu 6 ve formě krémově bílých mikrojehliček, 2,06 g (63% výtěžek pro kroky E a F) .

01-1148-02 Če

4» 4 4 44 4 4 4 4»· 4 4 4 4 • 4 4 44» 4444

4 4 4 444 4 4 4

4 44 4444

4444 4 44 ·»· 44 4444

Příklad 2

Syntéza 7-chlor-5-trifluormethylbenzo[b] [1, 8 ] naftyridinu

Metoda G

Roztok sloučeniny 6 (1,41 g, 3,98 mmol) v TFA (14 ml) se míchal přes noc. Reakční směs se odpařovala za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v dichlormethanu (35 ml), propláchl nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušil (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytl bronzově zbarvený krystalický prášek. Získaný prášek se trituroval v hexanu a poskytl sloučeninu 7 ve formě světle bronzově zbarveného prášku, 1,01 g (90% výtěžek).

Příklad 3

Syntéza 7-chlor-5-(ethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda H

Roztok sloučeniny 6 (31 mg, 0,088 mmol) a THF (0,2 ml) v ethanolu (3 ml) se 4 h vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla bílý prášek. Chromatografie (ether/hexan,

01-1148-02 Če • to • to ···· *· • to · ··« ··«« to# toto ··· toto to • to ·· ···· ···» * ·· «to· ·· totototo

20%) poskytla bílý prášek, který se rekrystalizoval z dichlormethanu a hexanu a poskytl sloučeninu 8 ve formě bílého krystalického prášku, 18 mg (63% výtěžek).

Příklad 4

Syntéza 7-chlor-5-(n-butyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b] [1,8]naftyridinu

Metoda I

Do vychlazeného (0 °C) roztoku sloučeniny 7 (86 mg,

0, 304 mmol) v THF (3 ml) se přidal butylmagnesiumchlorid (0, 460 ml, 0,915 mmol) . Po 10 min míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla čirou hnědou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla bílý prášek, který po rekrystalizaci z hexanu poskytl sloučeninu 9 ve formě bílého krystalického prášku, 24 mg (23% výtěžek).

Příklad 5

Syntéza 7-chlor-5-(ethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda J

Do vychlazeného (15 °C) roztoku sloučeniny 7 (30,0 g,

0,106 mmol) v benzenu (3 ml) se přidal diethylzinek (IN v hexanu, 0,530 ml) . Po celonočním míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (20 ml), propláchla nasyceným

01-1148-02 Če »9 ···· ·♦ ···· • · • · ·· ·· ·· • · 9 • 9

9 9 • « 9 ·< 9 99 9 roztokem NaHCO3 (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml) , vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla světle hnědou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla bílý prášek, který po rekrystalizaci z hexanu poskytl sloučeninu 10 ve formě bílého mikrokrystalického prášku, 12 mg (34% výtěžek).

Metoda K

Směs sloučeniny 3' (1,96 g, 4,80 mmol syntetizované postupem A, B & C, které jako výchozí materiál použily ethyl-4-chlor-2-methylthio-5-pyrimidinkarboxylát namísto kyseliny 2-chlornikotinové) a Raneyova niklu (v přebytku) se 30 min vařila v ethanolu (15 ml) pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltrovala přes celíte a po odpařování tlaku poskytla žlutou pevnou látku, (hexan/ethylacetát, 20%) po odpaření ve formě žlutého prášku, 580 mg CF₃ za sníženého Chromatografie poskytla sloučeninu 3 (33% výtěžek).

.4,6

4,6,7

4 4 4 44 ** ···· ·· ·4

4 444 4444

4 44444 44 4

4 44 4 4 4 4

4·4 4 4» 4+4 |« 9444

01-1148-02 Če

Příklad 6

Syntéza cyklopropylethylmagnesiumbromidu

Metoda L

Do vychlazeného (0 °C) roztoku kyseliny cyklopropyloctové (5,0 g, 50 mmol) v THF (50 ml) se přidal BH₃-T.HF (IN v THF, 7 0 ml) . Po celonočním míchání při pokojové teplotě se reakce zatavila přidáním vody. Potom se reakční směs naředila ethylacetátem (50 ml), propláchla IN HCI (3x 30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla sloučeninu 11 ve formě bezbarvého oleje, který se použil bez dalšího čištění, 4,3 g.

Metoda M

Směs	sloučeniny 11	(4,3 g,	50 mmol), I₂	(12,7 g,
50 mmol),	Ph₃P (13,1 g,	50 mmol)	a imidazolu	(3,41 g,
50 mmol) v	dichlormethanu	(140 ml)	se 2 h míchala.	Reakční

směs se odpařila za sníženého tlaku a chromatografie (hexan) po odpaření poskytla sloučeninu 12 ve formě hnědého oleje, 6,3 g (64% výtěžek).

Metoda N

Do vychlazeného (-78 °C) roztoku sloučeniny 12 (0,245 ml, 1,06 mmol) v THF (5 ml) se přidalo terč. butyllithium (1,25 ml, 2,13 mmol). Po ochlazení na pokojovou teplotu a 1 h míchání se roztok znovu ochladil (na -78 °C) a přidal se MgBr₂ (IN v etheru/benzenu, 1,06 ml) . Reakční ·· ···· ·«·*

4 4 4 4 4

94 449 44 4 · ·* *««« ·♦·<· · 94 44· 44 9444 směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a po 1 h míchání poskytla roztok sloučeniny 13.

01-1148-02 Če

Příklad 7

Syntéza 7-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-5,10-dihydro-5(trifluormethyl)benzo[b] [1,8]naftyridinu

Metoda 0

Roztok sloučeniny 7 (50 mg, 0,177 mmol) a cyklopropylmethylaminu (0,031 ml, 0,355 mmol) v DMF (2 ml) se míchal 1 h. Reakční směs se naředila ethylacetátem (20 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCC>3 (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSCú) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla žlutou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 30%) poskytla bílý prášek, který se rekrystalizoval z hexanu a poskytl sloučeninu 14 ve formě bílého krystalického prášku, 26 mg (42% výtěžek).

01-1148-02 Če • * toto •to «««to ·* ·· ·· to ··« ·»·· to to to to·<« toto · to · to·· to··· · • · ·· ·««· • to·· * toto to·· ·· toto··

Příklad 8

Syntéza 7-chlor-5-(fenylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b] [1,8]naftyridinu

Metoda P

Do roztoku sloučeniny 7 (50 mg, 0,177 mmol) a anilinu (0,024 ml, 0,266 mmol) v DMF (3 ml) se přidal NaH (v přebytku). Po 15 min míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (20 ml) , propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃(3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) , odpařila za sníženého tlaku a poskytla hnědou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 30%) poskytla žlutou fólii, přičemž rekrystalizace z hexanu a dichlormethanu poskytla sloučeninu 15 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 27 mg (41% výtěžek).

Příklad 9

Syntéza 7-ohlor-S-(3,3,3-trifluorprop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda Q

Do roztoku sloučeniny 7 (50 mg, 0,177 mmol) a 3,3,3-trifluorpropanolu (0,040 ml, 0,355 mmol) v DMF (3 ml) se přidal NaH (v přebytku). Po 15 min míchání se reakční směs ochladila nasyceným roztokem NH₄C1, naředila ethylacetátem (20 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpaření za sníženého tlaku poskytla žlutou fólii.

fr* • fr ·· ·ν· · • · fr frfr·

01-1148-02 Če frfr frfrfrfr • frfr • fr

I · frfr fr« fr · • frfrfrfr

Rekrystalizace z hexanu poskytla sloučeninu 16 ve formě bronzově zabarveného krystalického prášku, 54 mg (77% výtěžek).

p ci

Q

Příklad 9a

Syntéza 7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[h][1,8]naftyridinu

Metoda R

Roztok 2-pikolinu (5,0 ml, 51 mmol) a LDA (50 mmol) v THF (50 ml) se 3 h míchal pod dusíkem . při -78 °C. Do reakční směsi se. přidal azaakridin 7, reakční směs se 30 min míchala při -78 °C a následně se během 30 min nechala ohřát, na pokojovou teplotu. Reakční směs se

01-1148-02 Če

9 9 9

9 · •9 9999 ·« *·»« • 9 • «99 • 9

999 9 9 • · 9 9 · *99 99 9999 ochladila nasyceným roztokem NH4CI, následně naředěným ethylacetátem (50 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHC0₃(3x 30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla hnědý sirup. Chromatografie (ethylacetát/hexan, 40%) poskytla krémovou fólii, která po rekrystalizací z dichlormethanu a hexanu poskytla sloučeninu 19 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 645 mg (20% výtěžek).

Příklad 9b

Syntéza 3,7-dichlor-5-trifluormethyl-5, 10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-olu

Metoda S

Roztok hydrátu azaakridinu 20 (100 mg, 0,33 mmol) a.

NCS (49 mg, 0,37 mmol) v isopropanolu (5 ml) se 15 min vařil pod dusíkem pod zpětným chladičem. Reakční směs se naředila ethylacetátem (20 ml) , propláchla IN HCI (3x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla žlutý prášek. Triturace z dichlormethanu poskytla 3-chlorazaakridin 21 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 102 mg (92% výtěžek).

··

9 9 99 9

01-1148-02 Če

9 9 9 9 9

9999 9 9 9

9 9 9 · 9

9 9 9 9

9 99 99 999 9

Příklad 10

Syntéza 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-lN-oxo-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda U

Roztok sloučeniny 17 (150 mg, 0,424 mmol) a mCPBA (kyselina 3-chlorperbenzoová) (91 mg, 0,424 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchala 2 h. Reakční směs senaředila ethylacetátem (10 ml), propláchla IN NaOH (3x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vyrušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla hnědou fólii. Chromatografie (ethylacetát) poskytla bezbarvou fólii, která po rekrystalizaci z dichlormethanu a hexanu poskytla sloučeninu 18 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 56 mg (36% výtěžek).

Metoda Z

Za použití chirální sloupcové HPLC separace se získaly enantiomery (R) a (S) ve větším než 99% enantiomerním přebytku.

01-1148-02 Če to· ·# to· to •9 to · • ··· to· *· • toto « • · • · · to · to to to to · toto ··· ·· ···<

Příklad 11

Syntéza 7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (níže, v reakčním schématu 5, X znamená chlor)

Metoda AA

Příprava 2-chlor-3-difluoracetylpyridinu

Do lOOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, chladící lázní, teploměrem, dodatečnou nálevkou, přepážkou a přívodem dusíku se zavedl diisopropylamin (20,2 g, 30 ml, d=0,722, 0,21 mol)· a THF (200,0 ml). Roztok se ochladil na -20 °C. Během 30 min se přidalo n-butyllithium v hexanu (2,5M, 86 ml, 0,20 mol).

Reakční směs se 30 min míchala při -20 °C a následně ochladila na -78 °C. Během 5 min se po kapkách přidal 2-chlorpyridin (11,3 g, 9,4 ml, 0,1 mol) a reakční směs se 4 h míchala při -78 °C. Během 15 min se po kapkách přidal ethyldifluoracetát (24,8 g, 0,01 mol) a reakční směs se míchala při -78 °C, Po 2 h ..se reakční směs ochladila nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahovala EtOAc (2x 200 ml) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily (MgSCg) a po zahuštění poskytly hnědožlutý olej. Sloupcová chromatografie (SiO₂, 15% až 30% EtOAc/hexan, eluční gradient) poskytla požadovanou sloučeninu 23 (11,6 g, 61% výtěžek) ve formě hnědožlutého olej e.

01-1148-02 Če

4* •4 4444

4 4 • 4 444 • 4 «4

4 4

4

44·· 4

4 4 ·44 • 4 4

4 · •4 44··

Metoda BB

Příprava 2-amino-W- (4-chlorfenyl)-3-difluoracetylpyridinu

Ve 100,Oml baňce s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, olejovou lázní, teploměrem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se 2-chlor-3-difluoracetylpyridin 23 (2,75 g, 14,4 mmol) a 4-chloranilin rozpustily ve 3% vodném roztoku AcOH a 14 h vařily pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila a zahustila na rotační odparce. Výsledný hnědý zbytek se naředil vodou, neutralizoval NaHCO₃ a extrahoval EtOAc (3x 150 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou a vysušily. Sloupcová chromatografie (SiO₂, 10% EtOAc/hexan) poskytla požadovanou sloučeninu 24 (2,15 g, t.t. 73 °C až 74 °C, 53% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.

Metoda CC

Příprava 4-aza-7-chlor-9-difluormethylakridinu

Do 50,Oml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se přidala koncentrovaná H₂SO₄a následně se po částech během 15 min přidal 2-amino-W-(4-chlorfenyl)-3-difluoracetylpyridin (2,5 g, 8,8 mmol). Reakční směs poskytla oranžově žlutý homogenní roztok, který se míchal 48 h při 23 °C. Reakce se ukončila přidáním ledu (250 g) a neutralizovala opatrným přidáním NaHCO₃(30 g až 32 g) . Krémová sraženina poskytla po přefiltrování, promytí vodou a vysušení ve vakuu 2,3 g (98% výtěžek) požadované sloučeniny 25, která se použila bez dalšího čištění (t.t. 232 °C až 233 °C).

99 • · · 9

9 9

9999

01-1148-02 Če

Příprava 7-chlor-9-cyklopropylmethoxy-9-difluormethyl-4-azaakridinu

4» ···· • · 4 • * • · • · ···· · ···· • 9 9

9 999

9 9 9

9 9

999

Metoda DD

Do 250,Oml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, chladící lázní a přívodem dusíku se přidal

4-aza-7-chlor-9-difluormethylakridin (2, 0 g, 7,56 mmol), cyklopropylkarbinol (0,82 g, 11,4 mmol, 1,5 ekviv.) a bezvodý DMF (50 ml). Krémově zbarvená suspenze se pod dusíkem ochladila na -10 °C a potom se v průběhu 10 min po částech přidal NaH (60% olejová disperze). Reakční směs se 3 h míchala při 0 °C až 5 °C, načež se prudce ochladila pomocí ledu. Výsledná směs se extrahovala EtOAc (3x 200 ml), propláchla solankou, vysušila a zahustila. Sloupcová chromatografie (SiO₂, 25% EtOAc/hexan/1% Et₃N) poskytla 1,4 g požadované sloučeniny 26 ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t. 83 °C až 84 °C, 55% výtěžek).

Reakční schéma 5

61% 23 °C konc. H₂SO

O

01-1148-02 Če

Sloučeniny v příkladech 12 postupem popsaným v příkladu 11.

až 14 se připravily

Příklad 12

7-Fluor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin, 900 mg, t.t. 137 °C až 138 °C.

Příklad 13

7-Chlor-5-(2-cyklopropylethoxy)-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8]naftyridin, 274 mg, t.t. 148 °C až 149 °C.

Příklad 14

7-Chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin, 17 mg, t.t. 204 °C až 205 °C.

Příklad 15

Syntéza 3-chlor-7-fluor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5, 10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda EE

Na roztok sloučeniny 28 (800 mg, 2,38 mmol) v isopropanolu (16 ml) se působilo N-chlorsukcinimidem

01-1148-02 Če (316 mg, 2,38 mmol). Výsledná suspenze se ohřála na 90 °C, čímž se vytvořil homogenní roztok. Po 10 min zahřívání se vytvořila nová sraženina. Reakční směs se ochladila na 23 °C a zahustila. -Zbytek se rozdělil mezi EtOAc a H2O a vodná fáze se extrahovala EtOAc (4x 25 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily (Na₂SO₄) a po zahuštění poskytly nažloutlou pevnou látku. Sloupcová chromatografie (SÍO2, 65% EtOAc/hexan až 100% EtOAc, eluční gradient) poskytla požadovanou sloučeninu 29 (372 mg, 55% výtěžek).

Působení cyklopropylkarbinolu, které je popsáno v příkladu 11 v metodě DD, poskytlo 7-f luor-2-ch_:lor-9-cyklopropylmethoxy-9-difluormethyl-4-azaakridin (141 mg, t.t. 169 °C až 170 °C).

Příklad 16

Syntéza 7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridinu-l-oxidu

Metoda FF

Do 10,0ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se přidal 7-fluor-9-cyklopropylmethoxy-9-difluormethyl-4-azaakridin (1,4 g,

4,15 mmol) a bezvodý CH₂C1₂ (50 ml). Do reakční směsi se po částech přidala MCPBA (1,23 g, 4,64 mmol) a 4 h míchala při • · ···· ·· «· ·· · ··· · · · ·

01-1148-02 Če °C. Reakční směs se naředila CH2CI2, promyla nasyceným roztokem NaHC0₃ (3x 100 ml) , solankou a vysušila (MgSO₄) . Zahuštění poskytlo žlutý zbytek, který se čistil sloupcovou chromatografií (SÍO2, 1% EtaN/EtOAc) a poskytl 1,03 g 7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxidu ve formě světle zelené pevné látky (t.t. 185 °C až 186 °C, 70% výtěžek).

Sloučeniny v příkladech 17 až 20 se připravily postupem popsaným v příkladu 16.

Příklad 17

7-Fluor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo [£>] [1,8] naftyridin-l-oxid, 102 mg, t.t. 166 °C až 167 °C.

Příklad 18

7-Chlor-5-(2-cykJ opropyZ ethoxy)-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, 164 mg, t.t. 175 °C až 176 °C.

Příklad 19

7-Chlor-5-pyridin-2-ylmethy1-5-difluormethyl-5,10dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, 9,2 mg, t.t. 210 °C až 211 °C.

01-1148-02 Če • · ··· · • ·· · ·

Příklad 20

3,7-Dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, 84 mg, t.t. 163 °C až 164 °C.

Příklad 21

Syntéza 5-butyl-7-chlor-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda GG

Roztok 7-chlor-9-difluormethyl-4-azaakridinu (396 mg, 1,5 mmol) v THF (10 ml) se pod dusíkem ochladil na -78 °C. Během 15 min se po kapkách přidalo n-butyllithium a reakční směs se 5 h míchala při -78 °C. reakce se zastavila přidáním nasyceného roztoku NH₄C1 a extrahovala EtOAc (3x 20 ml) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily a zahustily. Sloupcová chromatografie (SiO₂, 10% EtOAc/hexan/1% Et₃N) poskytla požadovaný

5-butyl-7-chlor-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin ve formě viskózního žlutého oleje (10 mg, 2,1% výtěžek).

Sloučenina v příkladu 22 se připravila postupem popsaným v příkladu 21.

Přiklad 22

5-(2-Cyklopropylethyl)-7-chlor-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [ 1,8]naftyridin, 29 mg, viskózní olej, MS m/z 335,1122 (M⁺+H) Ci₈Hi₈C1F₂N₂.

01-1148-02 Če ·* *··*

Reakční schéma 6

X N 2) CH₃CF₂CO₂E1

X = CI, 31

X = F, 32

1) LDA/THF/-78 °C —->_

X = CI, 33 X = F, 34 ,CF₂CH₃

konc. H₂SO₄ „h₃cf₂c.

X = Cl, 37 X = F, 38 [>- CH₂OH TFA, 90 °C *

X = Cl, 35

chirální separace

X = Cl, 43 X = F, 44

X = Cl, 45 X = F,46

Příklad 23 a 24

Syntéza 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1, 8 ] naf tyr idinu (37) a 7-fluor-5-hydroxy-5- (1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (38)

Metoda HH

Příprava 2-chlor-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridinu (33)

Do míchaného roztoku diisopropylaminu (11,8 ml, 84,00 mmol) v bezvodém THF (80 ml) se při -20 °C po kapkách přidalo n-butyllithium (2,5M v hexanech, 32,0 ml, 80,00 mmol) . Reakční směs se 30 min míchala při -20 °C a

01-1148-02 Če

4 · ·· · •4 4444

4 • 4 44 4 4 4 4

......*.........

následně ochladila na -78 °C. Potom se po kapkách přidal 2-chlorpyridín (3,82 ml, 40,00 mmol). Výsledný žlutý roztok se 3 h a 20 min míchal při -78 °C. Potom se po kapkách přidal ethyl-2,2-difluorpropanoát. Po 3 h a 40 min při -78 °C se reakce zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (40 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (15% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 33 (3,544 g,

86% výtěžek) ve formě žlutého oleje.

2-Fluor-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridin (34) se připravil postupem popsaným v metodě HH.

Příprava 2-amino-N- (4-chlorfenyl)-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridinu (35)

Metoda II

Do zakaleného roztoku 2-chlor-3-(2,2-difluorpropionyl )pyridinu (33) (3,190 g, 15,52 mmol) ve směsi 10:1

AcOH a H₂O (38,5 ml) se při pokojové teplotě přidal 4-chloranilin (3,000 g, 23,28 mmol). Reakční směs se 21 h mírně vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně zahustila ve vakuu. Výsledný hnědý zbytek se naředil EtOAc, neutralizoval nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (40 ml) a extrahoval EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (10% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 35 (3,740 g, 81% výtěžek) ve formě žluté pevné látky (t.t. 85 °C až 86 °C) .

01-1148-02 Če «to « to to ·

2-Amino-V- (4-fluorfenyl)-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridin (36) se připravil způsobem popsaným v metodě II.

• to « x · · • to « to · · * · • · · · to ·· · · · «9

Příprava 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridinu (37)

Metoda JJ

Na 2-amino-N- (4-chlorfenyl)-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridin (35) (190 mg, 0,640 mmol) se působilo koncentrovaným roztokem kyseliny sírové (1 ml). Výsledný červený homogenní roztok se 47,5 h míchal při pokojové teplotě. Reakce se zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku Na₂CO₃ (15 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO,j, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (50% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 37 (173 mg, 91% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky (t.t. 188 °C až 190 °C).

7-Fluor-5-hydroxy-5- (1, l-d.ifluorethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin (38) se připravil způsobem popsaným v metodě JJ.

Příklad 25

Příprava 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (39)

Metoda KK

Do míchané suspenze 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl· )-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (37) (173 mg,

99 • 9 « • 9

01-1148-02 Če

0,583 mmol) v cyklopropylmethanolu (1,2 ml, 14,58 mmol) se přidala kyselina trifluoroctová (446 μΐ, 5,83 mmol). Výsledný roztok se vařil 3 h a 15 min pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila ve vakuu a zbytek se čistil mžikovou chromatografií (40% EtOAc/hexan) a poskytl sloučeninu 39 (176 mg, 86% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky.

Příklad 26

7-Fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin (40) se připravil způsobem popsaným v metodě KK.

Příklad 27

Příprava 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-dífluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8] naftyridin-l-27-oxidu (41)

Metoda LL·

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (39) (156 mg, 0,445 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (2 ml) se při pokojové teplotě přidala kyselina peroctová (32 % hmotn. v AcOH, 122 μΐ, 0,579 mmol). Po 15 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním směsi 1:1 vodného 10% roztoku Na₂S₂O₃ a nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ (10 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (10% MeOH/CH₂Cl₂) poskytla sloučeninu 41

944 9 ·® ·· • · ♦ * · * · · · • · 4 9 9 4 9 9 9 4

01-1148-02 Če • 9

44 9 4

4 4 4 9

4» ·9· 9 9 44 9 9 (160 mg, 98% výtěžek) ve formě bledě žluté pevné . látky (t.t. 65 °C až 66 °C).

Příklad 28

7-Fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-N-oxid (42) se připravil postupem popsaným v metodě LL.

Reakční schéma 7

TFA ->

reflux

X = Cl. 47 X = F, 48

(APrO)₃CH, p-TsOH APrOH, CH₂CI₂, rt *

H₃CF₂C^.CH(O-APr)₂

MCPBA _

CH₂CI₂, rt

X = Cl, 53 X = F, 54

01-1148-02 Če •· ·«*· • to ···<

Příklad 29

Příprava 7-chlor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b][1, 8]naftyridinu (49)

Metoda MM

Míchaný roztok 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (37) (1,620 g,

5,393 mmol) v kyselině trifluoroctové (11 ml) se vařil 16 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila ve vakuu, zbytek se čistil mžikovou chromatografií (90% až 95% EtOAc/hexan, eluční gradient) a poskytl sloučeninu 47 (1,460 g, 97% výtěžek) ve formě žluté pevné látky (t.t. 151 °C až 153 °C).

7-Fluor-5-(1,1-difluorethyl)benzo[b][1,8]naftyridin (48) se připravil způsobem popsaným v metodě MM.

Příprava 7-chlor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (49)

Metoda NN

Do míchaného roztoku 7-chlor-9-(1,1-difluorethyl)-4-azaakridinu (47) (1,440 g, 5,167 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) se při pokojové teplotě přidal NaCN (533 mg, 10,334 mmol). Po 15 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním směsi 1:1 nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a H₂O (50 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (20% až 40% EtOAc/hexan, eluční • · ««frfr

01-1148-02 Če gradient) poskytla sloučeninu 49 (1,106 g, 70% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.

» « ··* » ·· ·· • frfr · ♦ · · • · fr · · · · ·

9 frfrfrfr 9

9 9 frfrfr

9 9 9 9 · · « · · ·

Příklad 30

7-Fluor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin (50) se připravil způsobem popsaným v metodě NN.

Příklad 31

Příprava 7-chlor-5-formyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridinu (51)

Metoda 00

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl ) -5, 10-dihydrobenzo [b] [ 1 , 8 ] naftyridinu (49) (862 mg,

2,820 mmol) v bezvodém methylenchloridu (35 ml) se při -78 °C po kapkách přidal DIBAL (Ι,ΟΜ v CH₂C1₂, 8,46 ml). Po 3 h a 40 min při -50 °C se reakce zastavila přidáním IN HCI (35 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSOzi, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (30% až 50% EtOAc/hexan, eluční gradient) poskytla sloučeninu 51 (706 mg, 81% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.

7-Fluor-5-formyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [ 1 , 8 ] naf tyridin (52) se připravil způsobem popsaným v metodě 00.

01-1148-02 Če • to « ·· · ·· ·« • to · · • 9 * • · · · · · ·· · · · *· to···

Příklad 32

Příklad 33

Příprava 7-chlor-5-diisopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5, 10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (53)

Metoda PP

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-formyl-5-(1,1-difluorethyl) -5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (51) (619 mg, 2,005 mmol) v bezvodém triisopropylorthoformiátu (30,0 ml, 134 mmol), bezvodém isopropanolu (10 ml) a bezvodém methylenchloridu (10 ml) se za pokojové teploty přidal p-TsOH-fkO (763 mg, 4,010 mmol) . Po 18 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCb (25 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (30% až 40% EtOAc/hexan, eluční gradient) poskytla sloučeninu 53 (400 mg, 49% výtěžek) ve formě žluté pevné látky a rovněž 45 % výchozí sloučeniny 51 (280 mg).

01-1148-02 Če »·»· »♦ *··* » · • 4·« • ·· *

Příklad 34

7-Fluor-5-diisopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin (54) se připravil způsobem popsaným v metodě PP.

Příklad 35

Příprava 7-chlor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin (55)

Metoda QQ

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-diisopropoxymethyl-5- (1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (53) (360 mg, 0,876 mmol) v bezvodém methylenchloridu (4 ml) se při pokojové teplotě přidala kyselina trifluoroctové (8 ml) a triethylsilan (6,0 ml, 36,44 mmol). Po 14 h při pokojové teplotě se reakční směs zahustila ve vakuu a zbytek se čistil mžikovou chromatografií (30% až 40% EtOAc/hexan, eluční gradient) a poskytl sloučeninu 55 (248 mg, 80% výtěžek) ve formě žluté pevné látky (t.t. 148 °C až 149 °C).

Příklad 36

7-Fluor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin (56) se připravil způsobem popsaným v metodě QQ.

01-1148-02 Če ·♦ ·««!

·♦· *·♦« + » • »·» ·· 94 • ♦ · · * · *

9 4 · 4 • · · · ·· ····

Příklad 37

Příprava 7-chlor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8]naftyridin-l-V-oxidu (57)

Metoda RR

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-isopropoxymethyl-5- (1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (55) (108 mg, 0,306 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při pokojové teplotě přidala MCPBA (77% max., 103 mg, 0,459 mmol). Po 2 h a 15 min při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním směsi 1:1 vodného 10% roztoku Na₂S₂O₃ a nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ (10 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (5% MeOH/CH₂Cl₂) poskytla sloučeninu 57 (102 mg, 90% výtěžek) ve formě bledě žluté pevné látky (t.t. 56 °C až 57 °C).

Příklad 38

7-Fluor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-W-oxid (58) se připravil způsobem popsaným v metodě RR.

♦♦ ·9·« ·♦ «999

9* 99 * 9 9

9 9

9 *

9 9 ♦9 9999

01-1148-02 Če *9 9

9

9999 9 • *

9

9*9

9 •99

Reakční schéma 8

01-1148-02 Če

99 »* 9

9 9

9 9 ·· 9999

9999 ♦ 9 9

9 99«

9 9

9 9 · ·♦ 9 ·» »99 9

Reakční schéma 9

Příklad 38a

Příprava 7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbonitrilu

Metoda SS

Do roztoku sloučeniny 7 (5,01 g, 18,8 mmol) v DMF (80 ml) se přidal KCN (1,47 g, 22,6 mmol) a reakční směs se 30 min míchala, naředila ethylacetátem (100 ml), propláchla

01-1148-02 Če ·* *♦·♦ • ♦♦ • t ·*· ·· to to· to »· **· to* toto·» • · * • to • · to • · tototo· · ·· toto • * · · « to to • to· to • · · ·· tototo· nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 60 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysušila (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařila. Zbytek se trituroval v hexanu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 59 ve formě bronzově hnědého prášku, 5,06 g (92% výtěžek).

Příklad 39

Příprava 7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbaldehydu

Metoda TT

Do ochlazeného roztoku (-50 °C) sloučeniny 59 (4,81 g, 16,4 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal DIBAL-H (IN v dichlormethanu, 49,2 ml, 49,2 mmol) a 1 h se míchal. Reakční směs se opatrně ochladila a poté hydrolyzovala při -50 °C IN HCI. Reakční směs se naředila ethylacetátem (80 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 60 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysušila (MgSO₄) a odpařila za sníženého tlaku. Zbytek se trituroval v hexanu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 60 ve formě bronzově hnědého prášku, 3,15 g (65% výtěžek).

Příklad 40

Příprava 5-diisopropoxymethyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda UU

Do roztoku sloučeniny 60 (302 mg, 1,02 mmol) a triethoxyorthoformiátu (0,85 ml, 5,1 mmol) v ethanolu

01-1148-02 Če • to ··♦· to·*- toto·· • to toto • ·· · ·« · * · to » to • · • toto· · • toto • toto·* • to · · to · ·· ··· «· ···· (3 ml) se přidal koncentrovaný roztok H2SO4 (54 ml, 1,02 mmol) a reakční směs se míchala přes noc. Potom se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla sloučeninu 61 ve formě žluté fólie. Získaný zbytek se použil bez dalšího čištění.

Příklad 41

Příprava 7-fluor-5-isopropoxymethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda VV

Do roztoku sloučeniny 61 (310 mg, 0,779 mmol) v TFA (3 ml) se po kapkách přidal BH₃*Me2S (0,219 ml, 2,34 mmol) a reakční směs se míchala přes noc. Potom se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla ,IN NaOH (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla medově zbarvený sirup. Zbytek se 1 h míchal v methanolu (5 ml) s HC1 (4N v dioxanu,. 1 mi) . Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml) , propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO₄) a po odpaření poskytla sloučeninu 62 ve formě žluté pěny. Získaný zbytek se použil bez dalšího čištění.

01-1148-02 Če

Φ* ♦·,· *♦ φφφφ φ φ «φφφ φφ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ • φ φ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ

Příklad 42

Metoda WW

Do roztoku ketalu 63 (85 mg, 0,198 mmol) a triethylsilanu (0,320 ml, 1,98 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) se přidala TFA (0,6 ml) a reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCCh (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) a odpařila za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla sloučeninu 64 (po trituraci v hexanu) ve formě krémově bílého prášku, 58 mg (79% výtěžek) a sloučeniny 65 (po trituraci v hexanu) ve formě bílého prášku, 15 mg (23% výtěžek).

Příklad 43

Příprava 7-chlor-5-pyrazol-l-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu

Metoda XX

Do roztoku sloučeniny 65 (682 mg, 2,17 mmol) a diisopropylethylaminu (1,13 ml, 6,52 mmol) v DMF (10 ml) se přidal methansulfonylchlorid (0,336 ml, 4,34 mmol) a reakční směs se 2 h míchala. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), promyla IN HCI (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO₄) , vyčeřila pomocí aktivního uhlí a odpařila za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla bezbarvou fólii. Tato se tríturovala v dicholrmethanu a

01-1148-02 Če

4* ♦♦·» • · · · ··· • · 4 t* 444 » 44

4 4 • 4 • 4

4 ► 4··· hexanu a poskytla sloučeninu 66 ve formě bílého prášku,

688 mg (81% výtěžek).

Metoda YY

Směs sloučeniny 66 (26 mg, 0,066 mmol), pyrizolu (22 mg, 0,33 mmol) a přebytku K2CO3 v DMF (3 ml) se 6 h míchala při 100 °C. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSOJ a odpařila za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 30%) poskytla bezbarvou fólii. Tato se triturovala v hexanu a poskytla sloučeninu 67 ve f-ormě bílého prášku, 12 mg (50% výtěžek) .

Reakční schéma 10

LDA (2 ekviv.), 2-chlorpyridin THF, -78 °C (61%)

AcOH:H₂O(4:1) Cl j reflux, 24 h (65%)

MCPBA, CH₂C1₂rt, 4 h (60%)

9999

9 99 9

01-1148-02 Če * · 9 · 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 99 9 9 »

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9*99 9 99 999 »· 9999

Přiklad 44

Syntéza 3-chlor-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l, 8,9-triazaanthracen-10-olu

Metoda ZZ

Do suspenze 2-amino-5-chlorpyridinu (5 g, 38,89 mmol) v dichlormethanu (75 ml) ochlazeného na 0 °C se přidal triethylamin (9,7 ml, 70 mmol) a následně se v průběhu 10 min do proudu po kapkách přidal pivaloylchlorid (7,2 ml, 58,33 mmol) . Reakční směs se míchala a následně v průběhu 1 h nechala ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se zastavila nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahovala 50% směsí diethyletheru a hexanu (2x 200 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou (2x 100 ml) a vysušily nad MgSO₄. Výsledkem filtrace a zahuštění byl bledě žlutý diethyletheru

50% olej, který se rozpustil v hexanu (100 ml) a který se přefiltroval přes silikagei. Po odpaření se získalo 8,6 g (kvantitativní) sloučeniny 71 ve formě ne zcela bílé pevné látky, která se použila bez dalšího čištění.

směsi dále

Syntéza N-[5-chlor-3-(2,2,2-trifluor-1,1-dihydroxyethyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu

Metoda AAA

Do roztoku N- (5-chlor-2-pyridyl)-2,2-dimethylpropanamidu (2,5 g, 11,75 mmol) v THF (50 ml) se při -78 °C během 10 min po kapkách přidalo terč.butyllithium (1,7M v pentanu, 15,2 ml, 25,85 mmol). Reakční směs se 3 h míchala při -78 °C a po jejich uplynutí se po kapkách přidal ·»«.· 44 «4·4 44 4« · ' 4 4*4 4*94 • 4 · 4 9 *9 9« 4 • · · « 4 4444 4 • · 44 4444 ··*· · 49 · 4 9 49 9449

01-1148-02 Če ethyltrifluoracetát (4,2 ml, 35,25 mmol). Směs se 15 min míchala při -78 °C a během 45 min nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po dalších 30 min míchání při pokojové teplotě se reakce zastavila po kapkách přidaným nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a reakční směs se rozdělila mezi diethylether (150 ml) a vodu (150 ml). Organická vrstva se propláchla solankou (100 ml) a naředila hexanem (150 ml). Po celonočním stání se jímaly ne zcela bílé krystaly sloučeniny 72, jejichž hmotnost byla po vysušení ve vakuu 2,85 g (78,5 % výtěžek) a které se použily bez dalšího čištění.

Syntéza 1-(2-amino-5-chlor-3-pyridinyl)-2,2,2-trifluorethanonu

Metoda BBB

N- [5-Chlor-3-(2,2,2-trifluor-1,1-dihydroxyethyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid 72 (1 g, 3,23 mmol) se rozpustil ve směsi 6N HCI (12 ml) a dimethoxyethanu (3 ml) a 2 h zahříval na 110 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led a po kapkách se přidal NaHCCb. Reakční směs se extrahovala 50% směsí diethyletheru v ethylacetátu (2x 50 ml) a sloučené organické vrstvy se promyly solankou (50 ml) a vysušily (MgSO₄) . Po zahuštění se získala sloučenina 73 ve formě jasně žluté pevné látky, 0,66 g (90% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.

01-1148-02 Če ♦9 9999

9*99

9 ·9*

9 • « 9

999 «

• · 9 • 9

9

99· 9 • 9 9«

9 9 9 • 9 9

9999

Syntéza 1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanonu

Metoda CCC

1-(2-Amino-5-chlor-3-pyridinyl)-2,2,2-trifluorethanon (4,86 g, 21,69 mmol), trifenylmethylkarbinol (6,78 g,

26,02 mmol) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,41 g, 2,16 mmol) se rozpustily v acetonitrilu (75 ml) ve 200ml baňce s kulatým dnem propojené s Dean-Starkovým zachycovačem a zpětným chladičem. Po 16 h varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladila a naředila ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se propláchla nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x 100 ml), solankou (lx 100 ml) a zahustila. Chromatografie (S1O2, 20% diethylether/hexan) poskytla sloučeninu 74 ve formě žluté pevné látky, 5,76 g (57% výtěžek).

Syntéza 1-(2-Chlor-3-pyridinyl)-1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanolu

Metoda DDD

Na roztok diisopropylaminu (1,08 ml, 7,71 mmol) v THF se při -78 °C působilo po kapkách přidávaným n-butyllithiem (2,5M v hexanu, 3,2 ml, 7,9 mmol) tak, že teplota zůstala nižší než -65 °C. Po 1 h míchání při -78 °C se přidal 2-chlorpyridin (0,435 ml, 4,62 mmol) rychlostí, při které zůstala teplota reakční směsi nižší než -70 °C. Po 3 h míchání při -78 °C se do reakční směsi po kapkách přidal roztok 1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanonu (1,8 g, 3,82 mmol ve 20 ml THF) tak, že teplota reakční směsi nepřesáhla -70 °C. Reakční směs se »4 4444 »w ····

01-1148-02 Če « ··· 4 4 4 4 • 4 4 ··· *4 · • · 4« · 4 · 4 • 444 · 4< »44 44 ·»·· h míchala při -78 °C a následně během 90 min ohřála na pokojovou teplotu. Po dalších 30 min míchání se reakce zastavila po kapkách přidaným nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml) a rozdělila mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se propláchla solankou (100 ml), vysušila nad MgSO₄ a zahustila. Triturace výsledné pevné látky s diethyletherem (100 ml) poskytla požadovanou sloučeninu 75 ve formě hnědé pevné látky, 1,37 g (61% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.

Syntéza 3-chlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu

Metoda EEE

1-(2-Chlor-3-pyridinyl)-1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanol (3,6 g, 6,2 mmol) se rozpustil ve směsi kyseliny octové (36 ml) a vody (9 ml) a vařil pod zpětným chladičem. Po 24 h se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a nalila na led. Směsi se udělila zásaditá pH hodnota po částech přidaným MaHCC>3 a směs se extrahovala ethylacetátem (2x 75 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou (100 ml), vysušily nad MgSO₄ a zahustily. Chromatografie (SíO₂, 40% ethylacetát/hexan) poskytla požadovanou sloučeninu 76 ve formě ne zcela bílé pevné látky, 1,22 g (65,2% výtěžek).

01-1148-02 Če

4 4

4

4449

100 ·· ····

4 ·

4

9 4 • ·

4949 4

4994

4 4

4 444

9 9 9

4 · ·· ···

Příklad 45

Syntéza 3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracenu

Metoda FFF

Roztok 3-chlor-5-(hydroxy)-5-(trifluormethyl)-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1, 8]naftyridinu (50 mg, 0,166 mmol) v koncentrovaném roztoku H₂SO₄ (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě. Po 30 min se reakční směs po kapkách přidala do intenzívně míchaného roztoku nasyceného NaHCO₃ a extrahovala ethylacetátem (25 ml) . Organická fáze se propláchla solankou (25 ml), vysušila nad MgSO₄ a po zahuštění poskytla sloučeninu 77 ve formě světle hnědé pevné látky, 38,7 mg (82,5% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.

Syntéza 3-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl)-5,10-dihydropyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu

Metoda GGG

Na roztok 5-trifluormethyl-3-chlorpyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu (20 mg 0,056 mmol) v cyklopropylmethylalkoholu (1,5 ml) se působilo kyselinou trifluoroctovou (14 μΐ, 0,18 mmol) a reakční směs se 90 min míchala. Po zahuštění se zbytek rozpustil v ethylacetátu (25 ml), propláchl nasyceným roztokem NaHCO₃ (25 ml), solankou (25 ml) a vysušil nad MgSO₄. Zahuštění a následující chromatografie (S1O2, 20% ethylacetát/hexan) poskytly sloučeninu 78 ve formě bílé pevné látky, 22 mg (87,7% výtěžek, t.t. 188 °C).

01-1148-02 Če • · ···· · ·· ··« ·· ····

101

Příklad 46

Syntéza 3-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl)-5,10-dihydropyrído[2, 3-b] [1,8]naftyridin-9-W-oxidu

Metoda HHH

Na roztok 3-chlor-5(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl) -5, 10-dihydropyrido [2, 3-b] [1, 8] naftyridinu (0,02 g, 0,056 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se působilo najednou přidanou kyselinou m-chlorperbenzoovou a reakční směs se 4 h míchala při pokojové teplotě. Reakce se zastavila nasyceným roztokem NaHCCů a reakční směs se rozdělila mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml) . Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad MgSO₄. Zahuštění a chromatografie (S1O2, 60% ethylacetát/hexan až 100% ethylacetát až 5% methanol/dichlormethan, eluční gradient) poskytly 12,5 mg bílé pevné látky 79 (60% výtěžek).

Příklad 47

Syntéza 3-chlor-5-(isopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl) -5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu (10) se prováděla postupem popsaným v metodě GGG (55 mg, 15% výtěžek).

Příklad 48

Syntéza 3-chlor-5-(isopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl )-5,10-dihydropyrido[2,3-b] [1, 8}naftyridin-9-N-oxidu (11) se prováděla postupem popsaným v metodě HHH (35 mg, 82% výtěžek).

• « ···· · · · · · · ·· · · · · ·«·· • · ····· ·· ·

102

01-1148-02 Če

Reakční schéma 11

reřlux (68%)

TFA, rt h, (57%)

konc. K;S0;, 70 °C h, (21%)

Příklad 49

Syntéza 3,7-dichlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5, 10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu

Metoda III

Do roztoku 3-chlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu (0,23 g, 0,76 mmol) v n-BuOH (5 ml) se přidal N-chlorsukcinamid (0,11 g, 0,84 mmol) a reakční směs se 1 h míchala při 120 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a nalila do nasyceného roztoku NaHCO₃. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem (20 ml), organická vrstva se propláchla solankou (20 ml) a vysušila nad MgSO₄. Zahuštění a tri.turace diethyletherem poskytly sloučeninu 82 ve formě bíle zbarvené pevné látky, 0,175 g (68,1% výtěžek).

01-1148-02 Če • 4 · 4

103

Přiklad 50

Syntéza 5-trifluormethyl-3,7-dichlorpyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu

Metoda JJJ

Roztok 3,7-dichlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu (75 mg, 0,223 mmol) v koncentrovaném roztoku H2SO4 (2,0 ml) se 1 h míchal při 70 °C. Když byla reakce dokončena, po kapkách se přidala do intenzivně míchaného nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahovala ethylacetátem (25 ml). Organická vrstva se propláchla solankou (25 ml), vysušila nad MgSO₄ a po zahuštění poskytla sloučeninu 83 ve formě světle hnědé pevné látky, 85 mg (21% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.

Příklad 50a

Syntéza 3,7-dichlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu

Sloučenina (84) se připravila způsobem popsaným v metodě GGG (10,5 mg, 57% výtěžek).

·· ···· · · toto • « · · » · » » · · • · ····· ·· · • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ····

104

01-1148-02 Če

Reakční schéma 12

DIBAL, CK₂CI₂-50 ’C *” hfzC^cho

Příklad 51

Příprava 7-chlor-5-kyano-5-(difluormethyl)-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridinu (92)

Metoda KKK

Do míchaného roztoku 7-chlor-9-(difluormethyl)-4-azaakridinu (91) (1,28 g, 4,84 mmol) v bezvodém DMF (30 ml) se při pokojové teplotě přidal NaCN (711 mg, 14,51 mmol). Po 15 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním H₂O (150 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na₂SO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO₂, 30% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 92 (747 mg, 53% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky.

01-1148-02 Če •4 4444

4444

4 44 4444

4444 4 44 4 44 44 4444

105

Přiklad 52

Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-formyl-5,10-dihydrobenzo[b][1, 8]naftyridinu (93)

Metoda LLL

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-kyano-5-(difluormethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (92) (747 mg,

2,55 mmol) v bezvodém methylenchloridu (40 ml) se při -78 °C po kapkách přidal DIBAL (1,OM v CH₂C1₂, 7,67 ml) . Po 3 h při -50 °C se reakce zastavila přidáním l,0N HCI (40 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na₂SO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO₂, 30% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 93 (299 mg, 39% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.

Příklad 53

Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-diisopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (94)

Metoda MMM

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-formyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (93) (294 mg,

1,0 mmol) v bezvodém triisopropylorthoformiátu (8,24 ml, 36,98 mmol) a bezvodém isopropanolu (5 ml) se při pokojové teplotě přidal· p-TsOH-H₂O (380 mg, 2,0 mmol). Po 1,5 h při pokojové teplotě se reakční směs zahustila ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO₂, 30% EtOAc/hexan) poskytla • · ···· ·· ·· • · · · · · ·»·· • 4 4 · * · · · · ·

01-1148-02 Če

106 · 44 ««·· • 444 · ·4 ··· ·« «··· sloučeninu 94 (132 mg, 34% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.

Příklad 54

Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (95)

Metoda NNN

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-diisopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (94) (50 mg, 0,13 mmol) v kyselině trifluoroctové (2 ml) se při pokojové teplotě přidal boran-methylsulfidový komplex (36 μΐ, 0,38 mmol). Po 14 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním l,0N NaOH a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x). Sloučené vrstvy se vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Výsledný žlutý zbytek se vyňal v MeOH (3 ml), okyselil 4N HCI v dioxanu (100 μΐ) a 3 h míchal při pokojové teplotě. Vývoj reakce v roztoku se zastavil přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO₃(50 ml) a roztok se extrahoval EtOAc (3x). Sloučené organické vrstvy se vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Zbytek poskytl sloučeninu 95 ve kvantitativním výtěžku.

• · ···· ·« ·»

». · · · ♦ · « · · · • · ·>··· · · * • · ··· · · · · · • · '99 9 9 · · ··«· · ·> ··· ·· 9999

107

01-1148-02 Če ·» ··· ·

Přiklad 55

Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]haftyridin-l-N-oxidu (96)

Metoda 000

Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (95) (44 mg, 0,13 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při pokojové teplotě přidala MCPBA (77% max., 44 mg, 0,19 mmol). Po 16 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním 1:1 vodného roztoku 10% Na₂S₂O₃ a nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ (10 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO₄, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂) poskytla sloučeninu 96 (6 mg, 13% výtěžek) ve formě červeného oleje.

104

01-1148-02 Če ·· ··· · ·· ·*·· «· ♦ · · » 4 • · · · 4 ·

108 • 9 9 4 9

4 99 4 · 44 4

Příklad 56

Příprava 7-chlor-1,5-dihydro-5-(N-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridinu

Do roztoku sloučeniny 7 (1,77 g, 6,26 mmol) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) se přidal nitromethan (6 ml) a následně DBU (1,9 ml, 12,52 mmol). Roztok se 2 h míchal při pokojové teplotě a následně ohřál na teplotu 70 °C, při které se udržoval 1 h. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, nalila do nasyceného roztoku NH₄C1 a extrahovala EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (20% EtOAc/hexan) a poskytl sloučeninu 102 (1,74 g, 81% výtěžek) ve formě žluté pěny.

Směs sloučeniny 102 (1,74 g, 5,06 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (5,70 g, 25,26 mmol) v EtOH (6 ml) se ohřála na 60 °C. Potom se přidal koncentrovaný roztok HCI (6 ml) a výsledný roztok se 30 min míchal při 60 °C. Těkavé složky se odpařily ve vakuu a pH hodnota získaného zbytku se upravila přidáním IN NaOH na hodnotu pH 12. Tato vodná fáze se extrahovala EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄ a po přefiltrování a zahuštění poskytla 1,38 g (87% výtěžek) sloučeniny 103, která se izolovala ve formě bledě růžové pevné látky.

Směs primárního aminu 103 (100 mg, 0,32 mmol), jodethanu (0,118 ml, 0,48 mmol) a K₂CO₃ (133 mg, 0,96 mmol) v acetonitrilu (2,5 ml) se 2 h ohřívala na 70 °C. Reakční směs se nalila do H₂O a extrahovala CH₂C1₂. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se vyčistil za použití sloupcové chromatografie (50% EtOAc/hexan -» 5% MeOH/CH₂Cl₂) a poskytl 46 mg

01-1148-02 Če

109 ·· ···· • to •

to • · to to •to ··*· • ·· • ···· ·· · ·· ·· * toto · • to · ··♦ ··· • · · · to » (42% výtěžek, t.t. 142,3 °C až 144,2 °C) sloučeniny 104, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v Et₂O.

Příklad 57

Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu

Směs aminu 103 (100 mg, 0,32 mmol) a acetonu (0,026 ml, 0,35 mmol) v MeOH (1,6 ml) se ochladila na 0 °C. Reakční směs se okyselila na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové, přičemž po přidání kyseliny se vytvořil roztok. Roztok se 15 min míchal, načež se přidal NaCNBH₄ (22 mg, 0,34 mmol). Reakční směs se 3 h míchala a současně nechávala ohřát na pokojovou teplotu. Potom se pozvolna nalila do nasyceného roztoku NaHCO₃. Extrakce EtOAc, následné sušení nad MgSO₄, filtrace a zahuštění poskytly 116 mg (100% výtěžek, t.t. 182,2 °C až 184,8 °C) sloučeniny 105 ve formě bílé pěny, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v hexanu.

01-1148-02 Ce • fr frfrfrfr • fr frfrfrfr • fr • frfrfr

110 fr fr • frfrfr · • fr frfrfr frfrfr • fr · · · ·

Přiklad 58

Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropyl-W-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)benzofb][1, 8] naftyridinu

Směs sloučeniny 104 (7 6 mg, 0,21 mmol) a formaldehydu (37% vodný roztok, 0,040 ml) v MeOH (2,5 ml) se při 0 °C okyselila na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH₄ (21 mg, 0,32 mmol) a reakční směs se 3 h míchala a současně nechala postupně ohřát na pokojovou teplotu. Roztok se následně nalil do nasyceného roztoku NaHC03, MeOH se odpařil ve vakuu a zbývající vodná fáze se extrahovala CH2CI2. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a po zahuštění poskytla 76 mg (99% výtěžek, t.t. 139,6 °C až 141,2 °C) titulní sloučeniny, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v hexanu.

01-1148-02 Če

111 ·· *44« • 4 444« « 4 • · 4 ·

44 ♦ 4 4 · • 4 · «44 • · 44 4 4

Příklad 59

Příprava 7-chlor-5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu

Roztok sloučeniny 104 (110 mg, 0,32 mmol) a přebytku acetaldehydu v MeOH (3 ml) se při 0 °C okyselil na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH₄ (44 mg, 0,66 mmol) a reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 2 h. se reakční směs nalila do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahovala CH2CI2. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a po zahuštění poskytla 48 mg (40% výtěžek, t.t. 115 °C až 117 °C) titulní sloučeniny, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v hexanu.

Příklad 60

Příprava 5-(acetamidomethyl)-7-chlor-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridinu

Cl

01-1148-02 Če • ••4

112

Do roztoku sloučeniny 103 (60 mg, 0,19 mmol) v pyridinu (1 ml) se při pokojové teplotě přidal anhydrid kyseliny octové (0,180 ml, 1,9 mmol). Po 2 h míchání se výsledný roztok nalil do vody a extrahoval EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a zahustila a následně zahustila společně s heptanem. Surová pevná látka se propláchla CH2CI2 a poskytla 45 mg (67% výtěžek, t.t. 271,6 °C až 273,2 °C) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Příklad 61

Příprava 5,10-dihydro-7-fluor-5-(N-methylsulfonylmethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridinu

Anhydrid kyseliny methansulfonové (79 mg, 0,45 mmol) se při pokojové teplotě přidal do roztoku aminu 106 (připraveného metodou popsanou v příkladu 1 za použití 7-fluor-5-(trifluor-methyl)-1-azaakridinu jako výchozího materiálu) a triethylaminu (0,146 ml, 1,05 mmol) v CH₂C1₂(2 ml). Po 1 h se reakční směs nalila do vody a extrahovala CH₂C1₂. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a po zahuštění poskytla zbytek, který krystalizoval při

01-1148-02 Če

113

9999 • 9

9

9 • 999 9 •9 9999 • 9 9 999

99

9 9 9

9 ·

9 9

9999 pozvolném odpařování těkavých složek z CH₂CH₂ roztoku. Titulní sloučenina (47 mg, 33% výtěžek, t.t. 234, 9 °C až 237,4 °C (d)) se získala ve formě bledě žlutých krystalů.

Příklad 62

Příprava 5,10-dihydro-7-fluor-5-(isopropylamidomethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridinu

Titulní sloučenina (t.t. 228,6 °C až 229,4 °C) se připravila za použití způsobu popsaného v příkladu 61, u kterého se anhydrid kyseliny methansulfonové nahradil isobutyrylchloridem.

Příklad 63

Příprava 5,10-dihydro-7-fluor-5-(isopropylguanadinomethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridinu

F-

01-1148-02 Če

9· . 9999

99

9 9 9

9 9

9 9 9 9 9

114 •9 9999

9 9 9 99

9

9999 9

Do roztoku aminu 106 (50 mg, 0,17 mmol) a triethylaminu (0,24 ml, 0,17 mmol) v DMF (1 ml) se při pokojové teplotě přidal isopropylisokyanát (0,017 ml, 0,17 mmol). Po 1 h míchání se reakční směs nalila do H2O a extrahovala CH2CI2. Do organické fáze se přidalo několik kapek MeOH, čímž se získal roztok. Tento roztok se následně vysušil nad MgSO₄, přefiltroval a zahustil. Zbývající pevný zbytek se propláchnul CH2CH2 a poskytl 25 mg (38% výtěžek, t.t. 273,2 °C až 275,0 °C) čisté titulní sloučeniny ve formě'bílé pevné látky.

Příklad 64

Příprava 1,5-dihydro-7-fluor-5-(W-isopropylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-l-N-oxidu

Do suspenze aminu 106 (1,0 g, 3,5 mmol) v acetonitrilu (32 ml) se při pokojové teplotě přidal NEt₃ (0,975 ml, 7,0 mmol) a následně B0C2O (0,885 ml, 3,9 mmol). Reakční směs se 1,5 h míchala a nalila do nasyceného roztoku NH₄C1.

01-1148-02 Če

ΦΦ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ « φ φ φ φφφ • φ φφφφ

115 φ φ φ φ φφφφ φ φφ

Μ ΦΦΦΦ • · • ΦΦΦ

Vodná fáze se extrahovala EtOAc. Následně se organická fáze vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (50% EtOAc/hexan) a poskytl 1,0 g (75% výtěžek) sloučeniny 107 ve formě bílé pevné látky.

Roztok sloučeniny 107 (1,1 g, 2,3 mmol) a MCPBA (1,1 g, 3,4 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se 2 h míchal při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila na nasycený roztok NaHCO₃ a extrahovala CH₂C1₂. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (5% MeOH/CH₂Cl2) a poskytl 906 mg (79% výtěžek) sloučeniny 108 ve formě hnědé pěny.

Roztok sloučeniny 108 (413 mg, 0,73 mmol) v TFA (3 ml) se 1 h míchal při pokojové teplotě. TFA Se odstranila ve vakuu a hodnota pH zbytku se nastavila na pH 11 pomocí IN NaOH. Vodná fáze se extrahovala EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO₄ a po přefiltrování a zahuštění poskytla 218 mg (95% výtěžek) sloučeniny 109 ve formě světle hnědé pevné látky.

Roztok aminu 109 (218 mg, 0,70 mmol) a acetonu (0,56 ml, 0,76 mmol) v MeOH (3,5 ml) se při 0 °C okyselil na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH₄ (48 mg, 0,73 mmol). Následně se reakční směs nechala ohřát na pokojovou teplotu, 1,5 h míchala a po uplynutí této doby se směs nalila do nasyceného roztoku NaHCO3. MeOH Se odstranil ve vakuu a zbývající vodné fáze se extrahovaly EtOAc. Organická vrstva se vysušila nad MgSO₄ a po přefiltrování a zahuštění poskytla 213 mg (86% výtěžek, t.t. 172,1 °C až 173,6 °C) titulní sloučeniny ve formě pěny, která *9 ♦··· 49 4« • · 4 · < · 4 4 4 4

4 44444 44 4

4 44 4444

4444 4 4· 444 4« 4444

116

01-1148-02 Če ♦· 4444 krystalizovala při pomalém odpařování těkavých látek z roztoku v Et₂O.

Příklad 65

Příprava 5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-7-fluor-5-(trifluormethyl·)[b][1,8]naftyridin-l-W-oxidu

Roztok aminu 109 (60 mg, 0,19 mmol) a přebytku acetaldehydu v MeOH (1,0 ml) se při 0 °C okyselil na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH₄ (26 mg, 0,42 mmol). Následně se reakční směs ohřála na pokojovou teplotu, 1,5 h míchala a po uplynutí této doby se nalila do nasyceného roztoku NaHCO3. MeOH Se odstranil ve vakuu a zbývající vodné fáze se extrahovaly EtOAc. Organická vrstva se vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala a. zahustila. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (10% MeOH/Et₂O) a poskytl 60 mg (86% výtěžek, t.t. 166,9 °C až 168,6 °C) titulní sloučeniny, která krystalizovala při pomalém odpařování těkavých látek z roztoku v Et₂O.

01-1148-02 Če ···♦

117 • ·

4 • · • 44 4 4 • 4 44 • » · · · « • 4 4« 4 4 4

4 4 « 4 4 • 4 4 4 4 · ♦* 44 4444

Příklad 66

Příprava 5,10-dihydro-5-(W, W-dimethylaminomethyl) -7-fluor-5-(trifluormethyl)[b] [1,8]naftyridin-l-W-oxidu

Titulní sloučenina (t.t. 180,5 °C až 182,2 °C) se připravila stejnou metodou jako v příkladu 65 ale acetaldehyd se nahradil 37% roztokem formaldehydu.

Příklad 67

Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridin-l-W-oxidu

Titulní sloučenina (t.t. 169,9 °C až 172,1 °C) se připravila stejnou metodou jako v příkladu 64 ale amin 106 se nahradil aminem 103.

01-1148-02 Če »9 9 Λ· · ··

118 «999 • * • ··· *· Mtt

Příklad 68

Příprava 7-chlor-5-(N, W-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridin-l-N-oxidu

Titulní sloučenina (t.t. 153,7 °C až 155,4 °C) se připravila z aminu 110 (připraveného metodou z příkladu 64 za použití aminu 103 jako výchozího materiálu) metodou popsanou v příkladu 65.

Příklad 69

Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(N, N-dimethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8] naftyridin-1-27-oxidu

Titulní sloučenina (t.t. 151,3 °C až 153,5 °C) se připravila ze sloučeniny 110 za použití metody z příkladu 66.

Následující sloučeniny lze syntetizovat za použití výše popsaných metod.

01-1148-02 Če

Tabulka 1* • to ·*·· to· ···· to* «ι» • to · · » · ···« • to · · · ·« ·« * • · ··· ··<· · • · ·« ·«·<

·*·· · ·· ··· ♦· ···«

119

č.	R²	B	_R3a	t.t. (°C)	MS (M+H)	Syntetická metoda
21	O-cyklopropylmethyl	H	Cl	166-167	355	A,B,C,D,E,F
22	O-benzyl	H	Cl	126-127	391	E,F
23	O-cyklobutylmethyl	H	Cl	183-184	369	E,F
24	O-ethyl	H	Cl	221-222	329	H
25	hydroxyl	H	Cl	206-207	301	D,F
26	O-n-propyl	H	Cl	155-156	343	H
27	O-isopropyl	H	Cl	147-148	343	H
28	n-butyl	H	Cl	133-134	341	G,I
29	O-methyl	H	Cl	207-208	315	H
30	O-cyklopropylmethyl (S)	H	Cl	146-147	355	Z
31	O-cyklopropylmethyl (R)	H	Cl	146-147	355	Z
32	cyklopropylethyl	H	Cl	150-151	353	L,M,N, I
33	0-2,2,2-trifluorethyl	H	Cl	153-154	383	H
34	O-propargyl	H	Cl	. 174-175	339	E,F
35	ethyl	H	Cl	148-149	312	G,J
36	NH-čyklopropyl	H	Cl	132-133	340	G,0
37	'NH-isopropyl	H	Cl	126-127	342	G,0
38'	Ó-W, W-dimethylaminoethyl	H '	Cl	223-224	372	G,Q
39	NH- (W-morfolinyl) ethyl	H	Cl	174-175	413	G,0
40	0-(1-methyl- cyklopropyl) methyl	H	Cl	172-173	369	G,Q
41	0-3,3,3-trifluorpropyl	H	Cl	166-167	397	G,Q

*· ···· *· ··«« ♦ · ιι· ·· « · * · ···· • to to · ·*· · « · • · · »·« toto to·· toto ····

01-1148-02 Če

120

pokračování
Č.	R²	B	_R3a	t.t. (°C)	MS (M+H)	Syntetická metoda
42	NH-cyklopropylrrethyl	H	Cl	163-164	354	G,0
43	NH-methyl	H	Cl	186-187	314	G,0
44	NH-ethyl	H	Cl	149-150	328	G,0
45	cyklopropylethyl (S)	H	Cl	68-69	353	L,M,N,I
46	cyklopropylethyl (R)	H	Cl	68-69	353	L,M,N, I
47	O-cyklopropylmethyl	H	F	166-167	339	G,Q
48	O-cyklopropylethyl	H	F	154-155	353	G,Q
49	O-allyl	H	F	161-162	325	G,Q
50	NH-fenyl	H	Cl	236-237	376	G,P
51	O-cyklopropylmethyl	2-methyl	Cl	185-190	369	A,B,C,D,E,F
52 '	n-butyl	2-methyl	Cl	115-118	469	H,I
53	cyklopropylethyl	2-methyl	Cl		368	L,M,N, I
54	allyl	H	F	173-174	309	L,M,N,I
55	nitril	H	F	218-219	294	L,M,N, I
56	hydroxyl	H	F	186-187	285	D,F
57	NH-isopropyl	H	Cl	131-132	340	0
58	O-cyklobutylmethyl	H	Cl	157-158	353	H
59	O-cyklobutyhnethyl	2-hydroxyl	F	110-111	369	H
60	2-pyridylmethyl	H	Cl	193-195	376	R
61	butyl	H	F	93-94	325	I
62	2-pyridylmethyl	H	F	210-211	360	R
63	2-pyridylmethyl (R)	H	Cl	89-90	376	R
64	O-cyklopropylmethyl	3-C1	Cl	166-167	390	H
65	cyklopropylethyl	H	F	143-144	337	I
66	O-cyklopropylmethyl	3-C1	F	156-157	373	H,U
67	hydroxymethyl	H	Cl	210-211	315	D,F
68	methylether kyseliny methansulfonové	H	Cl	187-188	393	T
69	O-cyklopropylmethyl	2-methyl	Cl	185-190	369	A, B,C, D_řE, F
70	n-butyl	2-methyl	Cl	115-118	469	H,I
71	cyklopropylethyl	2-methyl	Cl	140-143	368	L,M,N, I

•t ···· ·· ···· ·· toto

4 9 9 9 4 9 4 4 9

4 4 4 444 4 4 4

01-1148-02 Če

121 • · 9444 · • to · · · · ·· ··· ·· toto··

pokračování	MS (M+H)	Syntetická metoda
Č.	R²	B	_R3a	t.t. (°C)
72	O-cyklopropylmethyl	2-S-methyl	Cl	NA	402	A,B,C, D,E,F
73	O-isobutyl	2-S-methyl	Cl	NA	404	E,F
74	O-benzyl	2-S-methyl	Cl	NA	438	E,F
75	O-2-pyridilmethyl	2-S-methyl	Cl	NA	439	E,F
76	O-cyklopropylmethyl	H	Cl	žádná	356	F,K, F
77	O-cyklobutylmethyl	H	Cl	žádná	370	E,K,F
78	O-methyl	H	Cl	žádná	316	E,K,F
79	O-cyklopropylmethyl (S)	H	Cl	žádná	356	e,k,f
80	O-cyklopropylmethyl (R)	H	Cl	žádná	356	e,k,f
81	O-ARpiperidinylethyl	H	Cl	žádná	413	E,K,F
82	O-ARpyrrolidinylethyl	H	Cl	žádná	415	E,K,F
83	0- (Λ2-methyl) -2\1-piperazinpropyl	H	Cl	žádná	399	E,K,F
84	O-propyl	H	Cl	žádná	442	F,K,F
85	O-N, W-dimethylaminopropyl	H	Cl	žádná	344	E,K,F
86	O-benzyl	H	Cl	žádná	387	E,K,F
87	O-3-pyridinylmethyl	H	Cl	žádná	392	F,K,F
88	O-allyl	H	Cl	žádná	393	F,K,F
89	O-propargyl	H	Cl	žádná	340	E,K,F
90	O-W, Ař- -dimethylaminoethyl	H	Cl	žádná	373	E,K,F
91	ARethylamincmethyl	H	Cl	142,3-144,2
92	AJ-isopropylamincmethyl	H	Cl	182,2-184,8
93	AA-isopropyl-A/-ethyl- amincmethyl	H	Cl	139,6-141,2
94	N,N-diethylaminomethyl	H	Cl	115-117
95	acetamidcmethyl	H	Cl	271,6-273,2
96	ARmethylsulfonylmethyl	H	F	234,9-237,4 (d)
97	isopropylamidcmethyl	H	F	228,6-229,4
98	ispropylguanidincmethyl	H	F	273,2-275,0

• · · · • · · ·

01-1148-02 Če

Tabulka 2* ·· ·· • · · « · • · · · · ·

122 • · · · ·«· ·· ····

č.	R²	B	_R3a	MS (M+H)	Syntetická metoda
99	C-cyklopropylmethyl	S-methyl	Cl	402	A, B,C, D,E, F
100	O-isobutyl	S-methyl	Cl	404	E,F
101	O-benzyl	S-methyl	Cl	438	E,F
102	O-2-pyridylmethyl	S-methyl	Cl '	439	E,F
103	O-cyklopropylmethyl	H	Cl	356	E,K,F
104	O-cyklobutylmethyl	H	Cl	370	E,K, F
105	O-methyl	H	Cl	316	E,K,F
106	O-cyklopropylmethyl (S)	H	Cl	356	e,k,f
107	O-cyklopropylmethyl (R)	H	Cl	356	e,k,f
108	0-(N-piperidinyl)ethyl	H '	Cl	413	E,K,F
109	0- (77-pyrrolidinyl) ethyl	H	Cl	415	E,K,F
110	O- (A2-methyl) -M-piperazinpropyl	H	Cl	399	E,K, F
111	O-propyl	H	Cl	442	E,K,F
112	0-77, TAdimethylaminopropyl	H	Cl	344	Ε,Κ,Ε
113	O-benzyl	H	Cl	387	Ε,Κ,Ε
114	O-3-pyridinylmethyl	H	Cl	392	E,K,F
115	O-allyl	H	Cl	393	e,k,f
116'	O-propargyl	H	Cl	340	e,k,f
117	0-77, TAdimethylaminoethyl	H	Cl	373	E,K,F
118	O-cyklopropylmethyl	H	Cl
119	butyl	H	Cl	347	A, B, C, D, E, F

01-1148-02 Če * J G . ; jí... . ; ; ’ J • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ····

123

Tabulka 3*

č.	R²	B	R³	t.t. (°C)	MS (M+H)	Syntetická metoda
120	Q-cyklopropylmethyl	H	Cl	165-166	371	H,U
121	O-benzyl	H	Cl
122	O-cyklobutylmethyl	H	Cl
123	O-ethyl	H	Cl
124	hydroxyl	H	Cl	274-275	317	U
125	O-n-propyl	H	Cl
126	O-isopropyl	H	Cl
127	n-butyl	H	Cl
128	O-methyl	H	Cl
129	O-cyklopropylraethyl (S)	H	Cl	114-116	371	U
130	O-cyklopropylmethyl (R)	H	Cl
131	-cyklopropylethyl	H	Cl
132	0-2,2,2-trifluorethyl	H	Cl
133	O-propargyl	H	Cl	172-173	355	u
134	ethyl	H	Cl
135	NH-cyklopropyl	H	Cl
136	NH-isopropyl	H	Cl
137-	O-N, Ař-dirrethylaminoethyl	H	Cl
138	NH-ňFmorfolinylethyl	H	Cl
139	0— (1-methylcy klopropy 1) rrethyl	H	Cl	167-168	385	u
140	0-3,3,3-trifluorpropyl	H	Cl

01-1148-02 Če • 4 »«··

4 4444 44 ·4

4 4 4 4 4 4

4444 4 4 4

444 4444 4

		124		4 4 4 4 4	4 4	4 4 4 4 4 4 4
pokračování č. R²	B	_R3a	t.t. (°C)	MS (M+H)	Syntetická metoda
141	NH-cyklopropylmethyl	H	Cl
142	NH-methyl	H	Cl
143	NH-ethyl	H	Cl
144	cyklopropylethyl (S)	H	Cl	120-121	369	U
145	cyklopropylethyl (R)	H	Cl
146	O-cyklopropylraethyl	H	F	193-194	355	U
147	O-cyklopropylethyl	H	Cl	97-98	369	U
148	O-allyl	H	F
149	NH-fenyl	H	Cl
150	O-cyklopropylmethyl	2-methyl	Cl	225-227	385	u
151	n-butyl	2-methyl	Cl
152	cyklopropylethyl	2-methyl	Cl	205-207	384
153	allyl	H	F
154	nitril	H	F
155	hydroxyl	H	F
156	O-cyklobutylmethyl	H	F	171-172	369	H,U
157	NH-isopropyl	H	F	206-207	356	o,u
158	2-pyridylmethyl	H	Cl	251-252	392	R,U
159	2-pyridylmethyl	H	Cl	303-304	408	R,U
160	O-cyklopropylmethyl (S)	H	F	115-116	354	H,U
161	O-cyklopropylmethyl	3-C1	Cl	244-245	406	S,H,U
162	pentyl	3-C1	Cl	214-215	406	S,I,U
163	cyklopropylethyl	H	F	196-197	354	i,u
164	O-cyklopropylmethyl (S)	3-C1	Cl	223-224	406	H,U
165	cyklopropylethyl	H	F	153-154	354	I,U
166	O-cyklopropylmethyl	3-C1	F	191-192	389	H,U
167	O-isobutyl	H	Cl	165-166	373	H,U
168	butyl	H	Cl	161-162	357	I,U
169	O-cyklopropylmethyl (S)	3-C1	F	173-174	389	H,U
170	O-isobutyl	H	F	142-143	357	H,U

ft · · · · <

« · • · · ·

01-1148-02 Če

125

pokračování	B	_R3a	t.t. (°C)	MS	Syntetická
Č.	R²
					(M+H)	metoda
171	O-isopropyl	H	F	156-157	343	H,U
172	O-isopropyl	H	Cl	115-116	358	H,U
173	M-isopropylmethyl	H	F	172,1-173,6
174	N, 2\ř-diethylaminanethyl	H	F	166,9-168,6
175	N, ÍAdirrethylamincmethyl	H	F	180,5-182,2
176	W-isopropylamincmsthyl	H	Cl	169,9-172,1
177	N, 77-diethylaminorrethyl	H	Cl	153,7-155,4
178	N, ARdimethylamincmethyl	H	Cl	151,3-153,5

01-1148-02 Če • · · · · ·

č.	R²	R¹	B	_r3A	t	t.t. (°C)
179	O-cyklopropylmethyl	chf₂	H	Cl	0	83-84
180	O-cyklopropylmethyl	chf₂	H	F	0	137-138
181	O-cyklopropylethyl	chf₂	H	Cl	0	148-149
182	2-pyridylmethyl	chf₂	H	Cl	0	204-205
183	O-cyklopropylmethyl	chf₂	3-C1	F	0	169-170
184	O-cyklopropylmethyl	chf₂	H	Cl	1	185-186
185	O-cyklopropylmethyl	chf₂	H	F	1	166-167
186	Ocyklopropylethyl	chf₂	H	Cl	1	175-176
187	2-pyridylmethyl	chf₂	H	Cl	1	210-211
188	O-cyklopropylmethyl	chf₂	3-C1	F	1	163-164
189	n-butyl	chf₂	H	Cl	0	olej
190	(2-cyklopropyl)ethyl	chf₂	H	Cl	0	olej
191	.O-cyklopropylmethyl	CFsCHa	H	Cl	0	65—66
192	O-cyklopropylmethyl	CF2CH₃	H	F	0	132-135
193	O-cyklopropylmethyl	CF2CH₃	H	F	1	199-202
194	O-isopr©pyl	CF2CH₃	H	Cl	0	148-149
195	Oisopropyl	CF2CH3	H	Cl	1	56-57
196	(S) -O-cyklopropylmethyl	CF2CH₃	H	Cl	1
197	(R) -O-cyklopropylmethyl	CF£H₃	H	Cl	1
198	isopropoxymethyl	chf₂	H	Cl	0
199	isopropoxymethyl	chf₂	H	Cl	1

4 4 4 4 · ·· ·· · 4 «'«· • · 44444 44 · • 4 444 4444 4 • 4 · · 4444

127 ................

Tabulka 5*

01-1148-02 Če

č.	R²	R¹	B	_r3A	t	t.t. (°C)
200	O-cyklopropylmethyl	cf₃	H	Cl	0
201	O-cyklopropylmethyl	cf₃	H	Cl	1
202	O-cyklopropylmethyl	cf₃	3-C1	Cl	0
203	O-isobutyl	cf₃	H	Cl	0
204	O-isobutyl	cf₃	H	Cl	1
*	stereochemie sloučeniny (+/-), není-li stanoveno	je považována j inak	za	racemickou

NA neurčeno

Následující sloučeniny uvedené v tabulce 6 lze vyrobit výše popsaným způsobem nebo libovolným v daném oboru známým způsobem. Každý ze vzorců uvedených na začátku tabulky (a-ff) může být spárován s libovolným vstupem uvedeným v této tabulce. Vzorec e lze například zkombinovat se vstupem 10 a získat tak jeden příklad. Polohy substituentu R³* jsou náznačeny ve vzorci a a platí pro všechny ostatní strukturní vzorce.

•4 4444 44 4444

4 444 4444

4 44444 44 ·

4 444 4444 · • 4 44 4444

4444 4 44 444 44 4444

01-1148-02 Če

128

Tabulka 6

m

EL

O

01-1148-02 Če toto * toto to • · • to ···· « to ····

v následující tabulce Ph znamená fenyl; Me znamená methyl

vstup	B	R^3a	R²
205	H	7-C1	-OH
206	H	7-C1	-O-methyl
207	H	7-C1	-O-ethyl
208	H	,7-Cl	-O-n-propyl
209	H	7-C1	-O-isopropyl
210	H	7-C1	-O-butyl
211,'	H	7-C1	-O-CH₂-cyklopropyl
212	H	7-C1	-O-CH2-(1-methylcyklopropyl)
213	H	7-C1	-O-CH2CH2-cyklopropyl
214	H	7-C1	-0-CH₂-cyklobutyl
215	H	7-C1	-O-CH₂CH₂-cyklobutyl
216	H	7-C1	-0-benzyl
217 .	H	7-C1	-0-2,2,2-trifluorethyl

·· »· • » · · • · · • · ·

01-1148-02 Če ·♦ «···

130 • · ·» » · ♦ ·

4· · ··

218	Η	7-C1	-O-trifluormethyl
219	Η	7-C1	-0-3,3,3-trifluorpropyl
220	Η	7-C1	-O-allyl
221	Η	7-C1	-O-propargyl
222	Η	7-C1	-O-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
223	Η	7-C1	- 0-CH₂CH₂— (N-morfolinyl)
224	Η	7-C1	-O-CH₂-3-pyridyl
225	Η	7-C1	-O-CH₂-4-pyridyl
226	Η	7-C1	-O-CH₂-2-furanyl
227	Η	7-C1	-O-CH₂-3-furanyl
228	Η	7-C1	-O-CH₂-2-thienyl
229	Η	7-C1	-O-CH₂-3-thienyl
230	Η	7-C1	-0-CH₂-2-oxazolyl
231	Η	7-C1	-0-CH₂-2-thiazolyl
232	Η	7-C1	-0-CH₂-4-isoxazolyl
233	Η	7-C1	-0-CH₂-2-imidazolyl
234	Η	7-C1	-NH-methyl
235	Η	7-C1	-NH-ethyl
236	Η	7-C1	-NH-n-propyl
237	Η	7-C1	-NH-isopropyl
238	Η	7-C1	-NH-butyl
239	Η	7-C1	—NH—CH₂—cyklopropyl
240	Η	7-C1	—NH—CH₂— (1-methylcyklopropyl)
241	Η	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklopropyl
242	Η	7-C1	-NH-CH₂-cyklobutyl
243	Η	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
244	Η	7-C1	-NH-benzyl
24 5	Η	7-C1	-NH-2,2,2-trifluorethyl
246	Η	7-C1	-NH-trifluormethyl
247	Η	7-C1	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
248	Η	7-C1	-NH-allyl
249	Η	7-C1	-NH-propargyl
250	Η	7-C1	-NH-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂

9994 44 99

499 999·

4 9·· 9 4 9

449 444 4 ·

4 4 4 4 4 • 9 494 44 4444

01-1148-02 Če

131

251	Η	7-C1	-NH-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
252	Η	7-C1	-NH-CH₂-3-pyridyl
253	Η	7-C1	—NH—CH₂ —4-pyridyl
254	Η	7-C1	-NH-CH₂~2-furanyl
255	Η	7-C1	-NH-CH₂-3-furanyl
256	Η	7-C1	-NH-CH₂-2-thienyl
257	Η	7-C1	-NH-CH₂-3-thienyl
258	Η	7-C1	-NH-CH₂—2—oxazolyl
259	Η	7-C1	-NH-CH₂-2-thiazolyl
260	Η	7-C1	—NH—CH₂—4-isoxazolyl
261	Η	7-C1	-NH-CH₂-2-ímidazolyl
262	Η	7-C1	-benzyl
263	Η	7-C1	-2,2,2-trifluorethyl
264	Η	7-C1	-trifluormethyl
265	Η	7-C1	-methyl
266	Η	7-C1	-ethyl
267	Η	7-C1	-propyl
268	Η	7-C1	-isopropyl
269	Η	7-C1	-butyl
270	Η	7-C1	-isobutyl
271	Η	7-C1	-terč.butyl
272	Η	7-C1	-pentyl
273	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
274	Η	7-C1	—CH₂—CH₂— (1-methylcyklopropyl)
275	Η	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-cyklopropyl
276	Η	7-C1 .	-CH₂-CH₂-cyklobutyl
277	Η	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-cyklobutyl
278	Η	7-C1	-CH₂-benzyl
279	Η	7-C1	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
280	Η	7-C1	-CH₂-trifluormethyl
281	Η	7-C1	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
282	Η	7-C1	-CH₂-allyl
283	Η	7-C1	-CH₂-propargyl

01-1148-02 Če »44 4

132 ·· ·»

4 4 · 4 · * · ··· 44 4

4 4 · 4 · ·

4 4 4 4 4 ·44 4 4 4444 »»«·

284	Η	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)₂
285	Η	7-C1	-CH₂—CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
286	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-3-pyridyl
287	Η	7-C1	— CH₂—CH₂—4 -pyridyl
288	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-2-f uranyl
289	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-3-f uranyl
290	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thienyl
291	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-3-thienyl
292	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-2-oxazolyl
293	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thiazolyl
294	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-4-isoxazolyl
295	Η	7-C1	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
296	Η	7-C1	-C=C-(2-OH)Ph
297	Η	7-C1	—C=C—(3-OH)Ph
298	Η	7-C1	—C=C—(4—OH)Ph
299	Η	7-C1	-C=C-(2-OMe)Ph
300	Η	7-C1	-C-C-(3-OMe)Ph
301	Η	7-C1	-C=C-(4-OMe)Ph
302	Η	7-C1	-C=C-(2-CN)Ph
303	Η	7-C1	-C=C-(3-CN)Ph
304	Η	7-C1	—C—C—(4-CN)Ph
305	Η	7-C1	-C=C- (2-NO₂) Ph
306	Η	7-C1	—C—C— (3-NO₂) Ph
307	Η	7-C1	-C=C- (4-NO₂) Ph
308	Η	7-C1	-C=C- (2-NH₂) Ph
309	Η	7-C1	-C=C- (3-NH₂) Ph
310	Η	7-C1	-C=C-(4-NH₂) Ph
311	Η	7-C1	-C=C- (2-NMe₂) Ph
312	Η	7-C1	—C—C—(3-NMe₂) Ph
313	Η	7-C1	-C=C- (4-NMe₂) Ph
314	Η	7-C1	-C=C-3-pyridyl
315	Η	7-C1	-C=C-4-pyridyl
316	Η	7-C1	-C=C-2-furanyl

01-1148-02 Če ·» t···

133 ·· ··· · • « • ··· * · • · «· »·· ·« ·· • · · · • · · • · · · • « · • · · · »t

317	H	7-CI	-C=C-3-furanyl
318	H	7-CI	-C=C-2-thienyl
319	H	7-CI	-C=C-3-thienyl
320	H	7-CI	-C=C-2-oxazolyl
321	H	7-CI	-C=C-2-thiazolyl
322	H	7-CI	-C=C-4-isoxazolyl
323	H	7-Cl	-C=C-2-imidazolyl
324	H	7-CI	-CH₂CH₂-cyklopropyl
325	H	7-CI	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
326	H	7-CI	-CH₂CH₂-CH (OH) Me
327	H	7-CI	-CH₂CH₂-Ph
328	H	7-CI	-CH₂CH₂- (2-C1) Ph
329	H	7-CI	-CH₂CH₂- (3-C1) Ph
330	H	7-CI	-CH2CH2-(4-C1)Ph
331	H	7-CI	-CH₂CH₂-(2-F)Ph
332	H	7-CI	-CH₂CH₂- (3-F) Ph
333	H	7-CI	-CH2CH2- (4-F) Ph
334	H	7-CI	-CH₂CH₂- (2-OH) Ph
335	H	7-CI	-CH2CH2-(3-OH)Ph
336	H	7-CI	-CH2CH2- (4-OH)Ph
337	H	7-CI	-CH₂CH₂- (2-OMe) Ph
338	H	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-OMe) Ph
339	H	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-OMe) Ph
340	H	7-Cl	-CH2CH2- (2-CN) Ph
341	H	7-Cl	-CH₂CH₂-(3-CN)Ph
342	H	7-Cl	-CH2CH2- (4-CN) Ph
343	H	7-Cl	-CH2CH2- (2-NO₂) Ph
344	H	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-NO₂) Ph
345	H	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph
346	H	7-Cl	-CH2CH2- (2-NH₂) Ph
347	H	7-Cl	-CH2CH2- (3-NH₂) Ph
348	H	7-Cl	-CH2CH2- (4-NH₂) Ph
349	H	7-Cl	-CH2CH2- (2-NMe₂) Ph

01-1148-02 Če

134 φφ <«··« Φ* ΦΦΦΦ ·9 φ φ Φ · · φφφφ φ φ Φ φ ··* « · Φ φ · Φ Φ Φ φ · » · Φ φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ φφφ φ ·· ΦΦΦ ΦΦ ·»*·

350	Η	7-C1	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
351	Η	7-C1	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
352	Η	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
353	Η	7-C1	-CH₂CH₂-3-pyridyl
354	Η	7-C1	—CH₂CH₂—4-pyridyl
355	Η	7-C1	-CH₂CH₂-2-f uranyl
356	Η	7-C1	-CH₂CH₂-3-f uranyl
357	Η	7-C1	—CH₂CH₂—4 -f uranyl
358	Η	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
359	Η	7-C1	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
360	Η	7-C1	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
361	Η	7-C1	-CH₂CH₂-4-isoxazolyl
362	Η	7-C1	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
363	Η	7-C1	-C^C-cyklopropyl
364	Η	7-C1	-C^c-Ph
365	Η	7-C1	-CsC-2-pyridyl
366	Η	7-C1	-C=c-3-pyridyl
367	Η	7-C1	-C=C-4-pyridyl
368	Η	7-C1	-C^C-2-furanyl
369	Η	7-C1	-CsC-3-furanyl
370	Η	7-C1	-C=C-2-thienyl
371	Η	7-C1	-C^c-3-thienyl
372	Η	7-C1	-C=C-cyklopropyl .
373	Η	7-C1	-OC-Ph
374	Η	7-C1	-C=C-2-pyridyl
375	Η	7-C1	-C=C-3-pyridyl
376	Η	7-C1	-C=C-4-pyridyl
377	Η	7-C1	-C=C-2-furanyl
378	Η	7-C1	-C=C-3-furanyl
379	Η	7-C1	-C=C-2-thienyl
380	Η	7-C1	-OC-3-thienyl
381	Η	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
382	Η	7-C1	-CH₂CH₂-Ph

01-1148-02 Če » ··

135 • ί * • v • · ···· 9 · · «· ·4·

383	H	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
384	H	7-C1	—CH₂CH₂ —3—pyridyl
385	H	7-C1	—CH₂CH₂—4-pyridyl
386	H	7-C1	-CH₂CH₂-2-furanyl
387	H	7-C1	-CH₂CH₂-3-furanyl
388	H	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl
389	H	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
390	H	7-C1	-C^C-cyklopropyl
391	H	7-C1	-CsC-Ph
392	H	7-C1	-CsC-2-pyridyl
393	H	7-C1	-C^C-3-pyridyl
394	H	7-C1	-CsC-4-pyridyl
395	H	7-C1	-CsC-2-furanyl
396	H	7-C1	-C^C-3-furanyl
397	H	7-C1	-C^c-2-thienyl
398	H	7-C1	-C^C-3-thienyl
399	H	7-C1	-C=C-cyklopropyl
400	H	7-C1	-C=C-Ph
401	H	7-C1	-C=C-2-pyridyl
402	H	7-C1	-C=C-3-pyridyl
403	H	7-C1	-C=C-4-pyridyl
404	H	7-C1	-C=C-2-furanyl
405	H	7-C1	-C=C-3-furanyl
406	H	7-C1	-C=C-2-thienyl
407	H	7-C1	-C=C-3-thienyl
408	H	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
409	H	7-C1	-CH₂CH₂-Ph
410	H	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
411	H	7-C1	—CH₂CH₂ — 3-pyridyl
412	H	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
413	H	7-C1	-CH₂CH₂-2-f uranyl
414	H	7-C1	—CH₂CH₂ — 3- f uranyl
415	H	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl

frfr ···· frfr fr · · · • · · · « ·

01-1148-02 Če

136

416	H	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
417	3-C1	7-C1	-OH
418	3-C1	7-C1	-O-methyl
419	3-C1	7-C1	-O-ethyl
420	3-C1	7-C1	-O-n-propyl
421	3-C1	7-C1	-O-isopropyl
422	3-C1	7-C1	-O-butyl
423	3-C1	7-C1	—O—CH₂—cyklopropyl
424	3-C1	7-C1	—O—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
425	3-C1	7-C1	—0—CH₂CH₂—cyklopropyl
426	3-C1	7-C1	-0-CH₂-cyklobutyl
427	3-C1	7-C1	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
428	3-C1	7-C1	-O-benzyl
429	3-C1	7-C1	-0-2,2,2-trifluorethyl
430	3-C1	7-C1	-O-trifluormethyl
431	3-C1	7-C1.	-0-3,3,3-trifluorpropyl
432	3-C1	7-C1	-O-allyl
433	3-C1	7-C1	-O-propargyl
434	3-C1	7-C1	-O-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
435	3-C1	7-C1	—0—CH₂CH₂— (N-morfolinyl)
436	3-C1	7-C1	-O-CH₂-3-pyridyl
437	3-C1	7-C1	-O-CH₂-4-pyridyl
438	3-C1	7-C1	-O-CH₂-2-furanyl
439	3-C1	7-C1	-O-CH₂-3-furanyl
440	3-C1	7-C1	-O-CH₂-2-thienyl
441	3-C1	7-C1	-O-CH₂-3-thienyl
442	3-C1	7-C1	-O-CH₂-2-oxazolyl
443	3-C1	7-C1	—O—CH₂—2—thiazolyl
444	3-C1	7-C1	-O-CH₂-4-isoxazolyl
445	3-C1	7-C1	-O-CH₂-2- imidazolyl
446	3-C1	7-C1	-NH-methyl
447	3-C1	7-C1	-NH-ethyl
448	3-C1	7-C1	-NH-n-propyl

01-1148-02 Če

137

449	3-C1	7-C1	-NH-isopropyl
450	3-C1	7-C1	-NH-butyl
451	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-cyklopropyl
452	3-C1	7-C1	—NH—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
453	3-C1	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklopropyl
454	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-cyklobutyl
455	3-C1	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
456	3-C1	7-C1	-NH-benzyl
457	3-C1	7-C1	-NH-2,2,2-trifluorethyl
458	3-C1	7-C1	-NH-trifluormethyl
459	3-C1	7-C1	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
460	3-C1	7-C1	-NH-allyl
461	3-C1	7-C1	-NH-propargyl
462	3-C1	7-C1	-NH-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
463	3-C1	7-C1	-NH-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
464	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-3-pyridyl
4 65	3-C1	7-C1	—NH—CH₂—4-pyridyl
4 66	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-2-furanyl
467	3-C1	7-C1	—NH—CH₂—3-furanyl
468	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-2-thienyl
469	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-3-thienyl
470	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-2-oxazolyl
471	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-2-thiazolyl
472	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-4-isoxazolyl
473	3-C1	7-C1	-NH-CH₂-2-imidazolyl
474	3-C1	7-C1	-benzyl
475	3-C1	7-C1	-2,2,2-trifluorethyl
476	3-C1	7-C1	-trifluormethyl
477	3-C1	7-C1	-methyl
478	3-C1	7-C1	-ethyl
479	3-C1	7-C1	-propyl
480	3-C1	7-C1	-isopropyl
481	3-C1	7-C1	-butyl

• ·

01-1148-02 Če

138 • · · · • · · · • · · · · ·

482	3-C1	7-C1	-isobutyl
483	3-C1	7-C1	-terč.butyl
484	3-C1	7-C1	-pentyl
485	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
486	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂— (1-methylcyklopropyl)
487	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-cy klopropy 1
488	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂“Cyklobutyl
489	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-CH₂-cyklobutyl
490	3-C1	7-C1	-CH₂-benzyl
491	3-C1	7-C1	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
492	3-C1	7-C1	-CH₂-trifluormethyl
493	3-C1	7-C1	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
494	3-C1	7-C1	-CH₂-allyl
495	3-C1	7-C1	-CH₂-propargyl
496	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)₂
497	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
498	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-3-pyridyl
499	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-4-pyridyl
500	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-2-f uranyl
501	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-3-f uranyl
502	3-C1	7-Cl	-CH₂-CH₂-2-thienyl
503	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-3-thienyl
504	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-2-oxazolyl
505	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thiazolyl
506	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-4-isoxazolyl
507	3-C1	7-C1	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
508	3-C1	7-C1	-C=C-(2-OH)Ph
509	3-C1	7-C1	-C=C-(3-OH)Ph
510	3-C1	7-C1	-C=C-(4-OH)Ph
511	3-C1	7-C1	-C=C-(2-OMe)Ph
512	3-C1	7-C1	-C=C-(3-OMe)Ph
513	3-C1	7-C1	-C=C-(4-OMe)Ph
514	3-C1	7-C1	-C=C-(2-CN)Ph

01-1148-02 Če • ·

139

515	3-Cl	7-C1	-C=C-(3-CN)Ph
516	3-Cl	7-C1	-C=C-(4-CN)Ph
517	3-Cl	7-C1	-C=C- (2-NO₂) Ph
518	3-Cl	7-C1	-C=C- (3-NO₂) Ph
519	3-Cl	7-C1	-C=C- (4-NO₂) Ph
520	3-Cl	7-C1	—C—C— (2-NH₂) Ph
521	3-Cl	7-C1	-C=C-(3-NH₂) Ph
522	3-Cl	7-C1	—C=C— (4-NH₂) Ph
523	3-Cl	7-C1	-C=C-(2-NMe₂) Ph
524	3-Cl	7-C1	-C=C- (3-NMe₂) Ph
525	3-Cl	7-C1	-C=C-(4-NMe₂) Ph
526	3-Cl	7-C1	-C=C-3-pyridyl
527	3-Cl	7-C1	-C=C-4-pyridyl
528	3-Cl	7-C1	-C=C-2-furanyl
529	3-Cl	7-C1	-C=C-3-furanyl
530	3-Cl	7-C1	-C=C-2-thienyl
531	3-Cl	7-C1	-C=C-3-thienyl
532	3-Cl	7-C1	-C=C-2-oxazolyl
533	3-Cl	7-C1	-C=C-2-thiazolyl
534	3-Cl	7-C1	-C=C-4-isoxazolyl
535	3-Cl	7-C1	-C=C-2-Ímidazolyl
536	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
537	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
538	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-CH (OH)Me
539	3-Cl	7-Cl	-CH₂CH₂-Ph
540	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-(2—Cl)Ph
541	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-(3-Cl)Ph
542	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂- (4-C1)Ph
543	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂- (2-F) Ph
544	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-(3-F) Ph
545	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂- (4-F) Ph
546	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-(2-OH)Ph
547	3-Cl	7-C1	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph

01-1148-02 Če • · · · · · • · · · « · ♦ • · · · · · · · · · • · ··· · · · · · • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ····

140

548	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-(4-OH)Ph
549	3-C1	7-C1	—CH₂CH₂— (2-OMe) Ph
550	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (3-OMe) Ph
551	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (4-OMe) Ph
552	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (2-CN) Ph
553	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-(3-CN)Ph
554	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-(4-CN)Ph
555	3-C1	7-C1	-CH2CH2- (2-NO₂) Ph
556	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-(3-NO₂) Ph
557	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph
558	3-C1	7-C1	-CH2CH2- (2-NH₂) Ph
559	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (3-NH₂) Ph
560	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph
561	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (2-NMe₂) Ph
562	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
563	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
564	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
565	3-C1	7-C1	—CH₂CH₂-3-pyridyl
566	3-C1	7-C1	—CH₂CH₂- 4-pyridyl
567	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-f uranyl
568	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-f uranyl
569	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-4-f uranyl
570	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
571	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
572	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
573	3-C1	7-C1	—CH₂CH₂ — 4-isoxazolyl
574	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
575	3-C1	7-C1	—C=C—cyklopropyl
576	3-C1	7-C1	-C=C-Ph
577	3-C1	7-C1	-C^c-2-pyridyl
578	3-C1	7-C1	-CsC-3-pyridyl
579	3-C1	7-C1	-CsC-4-pyridyl
580	3-C1	7-C1	-Cs=C-2-f uranyl

01-1148-02 Če • to «tototo

141 toto·· ·· ·· to · ···· • · · · « · to • · · · · · to · · · · ··· ·· ····

581	3-C1	7-C1	-C=c-3-íuranyl
582	3-C1	7-C1	-C^C-2-thienyl
583	3-C1	7-C1	-C^c-3-thienyl
584	3-C1	7-C1	-C=C-cyklopropyl
585	3-C1	7-C1	-C=C-Ph
586	3-C1	7-C1	-C=C-2-pyridyl
587	3-C1	7-C1	-C=C-3-pyridyl
588	3-C1	7-C1	-C=C-4-pyridyl
589	3-C1	7-C1	-C=C-2-furanyl
590	3-C1	7-C1	-C=C-3-furanyl
591	3-C1	7-C1	-C=C-2-thienyl
592	3-C1	7-C1	-C=C-3-thienyl
593	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
594	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-Ph
595	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
596	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-pyridyl
597	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
598	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-f uranyl
599	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-furanyl
600	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl
601	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
602	3-C1	7-C1	-C^c-cyklopropyl
603	3-C1	7-C1	-C^c-Ph
604	3-C1	7-C1	-CsC-2-pyridyl
605	3-C1	7-C1	-C=c-3-pyridyl
606	3-C1	7-C1	-C^c-4-pyridyl
607	3-C1	7-C1	-C^c-2-furanyl
608	3-C1	7-C1	-C=C-3-furanyl
609	3-C1	7-C1	-C^c-2-thienyl
610	3-C1	7-C1	-C=c-3-thienyl
611	3-C1	7-C1	-C=C-cyklopropyl
612	3-C1	7-C1	-C=C-Ph
613	3-C1	7-C1	-C=C-2-pyridyl

01-1148-02 Če • · · · · · • ·

142

614	3-C1	7-C1	-C=C-3-pyridyl
615	3-C1	7-C1	-C=C-4-pyridyl
616	3-C1	7-C1	-C=C-2-furanyl
617	3-C1	7-C1	-C=C-3-furanyl
618	3-C1	7-C1	-C=C-2-thienyl
619	3-C1	7-C1	-C=C-3-thienyl
620	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
621	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-Ph
622	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
623	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-pyridyl
624	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
625	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-f uranyl
626	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-f uranyl
627	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl
628	3-C1	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
629	2-Me	7-C1	-OH
630	2-Me	7-C1	-O-methyl
631	2-Me	7-C1	-O-ethyl
632	2-Me	7-C1	-O-n-propyl
633	2-Me	7-C1	-O-isopropyl
634	. 2-Me	7-C1	-O-cutyl
635	2-Me	7-C1	-0-CH₂-cyklopropyl
636	2-Me	7-C1	—O—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
637	2-Me	7-C1	-0-CH₂CH₂-cyklopropyl
638	2-Me	7-C1	-0-CH₂-cyklobutyl
639	2-Me	7-C1	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
640	2-Me	7-C1	-O-benzyl
641	2-Me	7-C1	-0-2,2, 2-trifluorethyl
642	2-Me	7-C1	-O-trifluormethyl
643	2-Me	7-C1	-O-3,3,3-trifluorpropyl
644	2-Me	7-C1	-O-allyl
645	2-Me	7-C1	-O-propargyl
646	2-Me	7-C1	-O-CH₂CH₂-N(CH₃)₂

·· ··*· • · * • · · · · • · · · · • · · • · · · ·

01-1148-02 Če ·« ···· « · ··· ·

143

647	2-Me	7-C1	-O-CH₂CH₂-(M-morfolinyl)
648	2-Me	7-C1	-O-CH₂-3-pyridyl
649	2-Me	7-C1	-O-CH₂-4-pyridyl
650	2-Me	7-C1	-O-CH₂-2-furanyl
651	2-Me	7-C1	-O-CH₂-3-furanyl
652	2-Me	7-C1	-O-CH₂-2-thienyl
653	2-Me	7-C1	-O-CH₂-3-thienyl
654	2-Me	7-C1	-0-CH₂-2-oxazolyl
655	2-Me	7-C1	-0-CH₂-2-thiazolyl
656	2-Me	7-C1	-0-CH₂-4-isoxazolyl
657	2-Me	7-C1	-0-CH₂-2-imidazolyl
658	2-Me	7-C1	-NH-methyl
659	2-Me	7-C1	-NH-ethyl
660	2-Me	7-C1	-NH-n-propyl
661	2-Me	7-C1	-NH-isopropyl
662	2-Me	7-C1	-NH-butyl
663	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-cyklopropyl
664	2-Me	7-C1	-NH-CH₂- (l-methylcyklopropyl)
665	2-Me	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
666	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-cyklobutyl
667	2-Me	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl.......
668	2-Me	7-C1	-NH-benzyl
669	2-Me	7-C1	-NH-2,2,2-trifluorethyl
670	2-Me	7-C1	-NH-trifluormethyl
671	2-Me	7-C1	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
672	2-Me	7-C1	-NH-allyl
673	2-Me	7-C1	-NH-propargyl
674	2-Me	7-C1	-NH-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
675	2-Me	7-C1	-NH-CH₂CH₂- (27-morfolinyl)
676	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-3-pyridyl
677	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-4-pyridyl
678	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-2-furanyl
679	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-3-furanyl

01-1148-02 Če

144 »4 4444 44 44 · 44« **44

4 44444 44 ·

4 444 4444 4

4 44 4444

4444 4 4· 444 44 4444 •4 4444

680	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-2-thienyl
681	2-Me	7-C1	—NH—CH₂—3—thienyl
682	2-Me	7-C1	—NH—CH₂ —2-oxazolyl
683	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-2-thiazolyl
684	2-Me	7-C1	—NH—CH₂ —4-isoxazolyl
685	2-Me	7-C1	-NH-CH₂-2-imidazolyl
686	2-Me	7-C1	-benzyl
687	2-Me	7-C1	-2,2,2-trifluorethyl
688	2-Me	7-C1	-trifluormethyl
689	2-Me	7-C1	-methyl
690	2-Me	7-C1	-ethyl
691	2-Me	7-C1	-propyl
692	2-Me	7-C1	-isopropyl
693	2-Me	7-C1	-butyl
694	2-Me	7-C1	-isobutyl
695	2-Me	7-C1	-terč.butyl
696	2-Me	7-C1	-pentyl
697	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
698	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂- (1-methylcyklopropyl)
699	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-cyklopropyi
700	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-cyklobutyl
701	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-cyklobutyl
702	2-Me	7-C1	-CH₂-benzyl
703	2-Me	7-C1	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
704	2-Me	7-C1	-CH₂-trifluormethyl
705	2-Me	7-C1	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
706	2-Me	7-C1	-CH₂-allyl
707	2-Me	7-C1	-CH₂-propargyl
708	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)₂
709	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂- (W-morfolinyl)
710	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-3-pyridyl
711	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-4-pyridyl
712	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-2-f uranyl

01-1148-02 Če •4 4444

4*44 44 »4 • 4 4*44

4444 4 « ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4

145

713	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-3-furanyl
714	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thienyl
715	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-3-thienyl
716	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-2 -oxazolyl
717	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thiazolyl
718	2-Me	7-C1	—CH₂—CH₂ — 4-isoxazolyl
719	2-Me	7-C1	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
720 '	2-Me	7-C1	-C=C-(2-OH)Ph
721	2-Me	7-C1	-C=C-(3-OH)Ph
722	2-Me	7-C1	-C=C-(4-OH)Ph
723	2-Me	7-C1	-0=0-(2-OMe)Ph
724	2-Me	7-C1	-C=C-(3-OMe)Ph
725	2-Me	7-C1	-C=C-(4-OMe)Ph
726	2-Me	7-C1	—C=C—(2-CN)Ph
727	2-Me	7-C1	-C=C-(3-CN)Ph
728	2-Me	7-C1	—C=C—(4-CN)Ph
729	2-Me	7-C1	-C=C- (2-NO₂) Ph
730	2-Me	7-C1	-C=C- (3-NO₂) Ph
731	2-Me	7-C1	-C=C- (4-NO₂) Ph
732	2-Me	7-C1	—C=C— (2-NH₂) Ph
733	2-Me	7-C1	-C=C- (3-NH₂) Ph
734	2-Me	7-C1	-C=C- (4-NH₂) Ph
735	2-Me	7-C1	—C=C— (2-NMe₂) Ph
736	2-Me	7-C1	-C=C-(3-NMe₂) Ph
737	2-Me	7-Cl	-C=C-(4-NMe₂) Ph
738	2-Me	7-C1	-C=C-3-pyridyl
739	2-Me	7-C1	-C=C-4-pyridyl
740	2-Me	7-C1	-C=C-2-furanyl
741	2-Me	7-C1	-C=C-3-furanyl
742	2-Me	7-C1	-C=C-2-thienyl
743	2-Me	7-C1	-C=C~3-thienyl
744	2-Me	7-C1	-C=C-2-oxazolyl
745	2-Me	7-C1	-C=C-2-thiazolyl

01-1148-02 Ce *« ««*«

4 94·

146 ♦ « · · · 9 · 9 4 • 4 4 4 9 94 4 4 ·

4 9 4 4 9 4 4 4 4

4 4 4 9 4 4 4

444 4 44 944 44 4949

Ί46	2-Me	7-Cl	-C=C-4-isoxazolyl
ΊΊΊ	2-Me	7-Cl	-C=C-2-imidazolyl
748	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-cyklopropyl
749	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
750	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-CH (OH) Me
751	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-Ph
752	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(2-C1)Ph
753	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-C1)Ph
754	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(4-C1) Ph
755	2-Me	7-Cl	-CH2CH2- (2-F) Ph
756	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-F) Ph
757	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-F) Ph
758	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (2-OH) Ph
759	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph
760	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-OH)Ph
761	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (2-OMe) Ph
7 62	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-OMe) Ph
763	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-OMe) Ph
764	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(2-CN)Ph
765	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-CN) Ph
766	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(4-CN)Ph
767	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (2-NO₂) Ph
768	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(3-NO₂) Ph
769	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-(4-NO₂) Ph
770	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (2-NH_z) Ph
771	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-NH₂) Ph
772	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph
773	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (2-NMe₂) Ph
774	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
775	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
776	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-2-pyridyl
777	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-3-pyridyl
778	2-Me	7-Cl	-CH₂CH₂-4-pyridyl

01-1148-02 Če

9« 4 *4 ·

9

9··

147

4494 • 9 9 9

9 9

9 · 9

9 9

49999 ··

94 • 9 99

9 9 9

4 «

99

9 9 • · 9 · 9 ·

779	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-furanyl
780	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-3-furanyl
781	2-Me	7-C1	—CH₂CH₂ — 4 -f uranyl
782	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
783	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-oxazoiyl
784	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
785	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-4-isoxazolyl
786	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
787	2-Me	7-C1	-C^C-cyklopropyl
788	2-Me	7-C1	-CsC-Ph
789	2-Me	7-C1	-C=C-2-pyridyl
790	2-Me	7-C1	-CsC-3-pyridyl
791	2-Me	7-C1	—C=C—4-pyridyl
792	2-Me	7-C1	-C=C-2-furanyl
793	2-Me	7-C1	-C=C-3-furanyl
7 94	2-Me	7-C1	-C^C-2-thienyl
795	2-Me	7-C1	-CsC-3-thienyl
796	2-Me	7-C1	-C=C-cyklopropyl
797	2-Me	7-C1	-C=C-Ph
798	2-Me	7-C1	-C=C-2-pyridyl
799	2-Me	7-C1	-C=C-3-pyridyl
800	2-Me	7-C1	-C=C-4-pyridyl
801	2-Me	7-C1	-C=C-2-furanyl
802	2-Me	7-C1	-C=C-3-furanyl
803	2-Me	7-C1	-C=C-2-thienyl
804	2-Me	7-C1	-C=C-3-thienyl
805	2-Me	7-C1	—CH₂CH₂—cyklopropyl
806	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-Ph
807	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
808	2-Me	7-C1	— CH₂CH₂ — 3-pyridyl
809	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
810	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-furanyl
811	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-3-furanyl

• to ··♦ · ·· ·· • to · ··· ···· • · ····· «· · • · · · · to··· to • · ·· · · · · ···· · ·· ··· ·· ····

01-1148-02 Če to* · · to <>

148

812	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl
813	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
814	2-Me	7-C1	-C^C-cyklopropyl
815	2-Me	7-C1	-C=c-Ph
816	2-Me	7-C1	-C^C-2-pyridyl
817	2-Me	7-C1	-C^c-3-pyridyl
818	2-Me	7-C1	-CsC-4-pyridyl
819	2-Me	7-C1	-C^c-2-furanyl
820	2-Me	7-C1	-C^c-3-furanyl
821	2-Me	7-C1	-CΞC-2-thienyl
822	2-Me	7-C1	-C^C-3-thienyl
823	2-Me	7-C1	-C=C-cyklopropyl
824	2-Me	7-C1	-C=C-Ph
825	2-Me	7-C1	-C=C-2-pyridyl
826	2-Me	7-C1	-C=C-3-pyridyl
827	2-Me	7-C1	-C=C-4-pyridyl
828	2-Me	7-C1	-C=C-2-furanyl
829	2-Me	7-C1	-C=C-3-furanyl
830	2-Me	7-C1	-C=C-2-thienyl
831	2-Me	7-C1	-C=C-3-thienyl
832	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
833	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-Ph
834	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
835	2-Me	7-C1	—CH₂CH₂—3-pyridyl
836	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
837	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-furanyl
838	2-Me	7-C1	—CH₂CH₂ — 3-f uranyl
839	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl
840	2-Me	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
841	2-OH	7-C1	-OH
842	2-OH	7-C1	-O-methyl
843	2-OH	7-C1	-O-ethyl
844	2-OH	7-C1	-O-n-propyl

01-1148-02 Če

149 *· 11 * < * · · ·« * · · · · • ♦ · ··· · e * « • 9 · 4 * · · « · ·

9 4 · · · · · · · · · · « · · · ·«»· 9 ·· 999 99 9999

845	2-OH	7-Cl	-O-isopropyl
846	2-OH	7-Cl	-O-butyl
847	2-OH	7-Cl	-0-CH₂-cyklopropyl
848	2-OH	7-Cl	—0—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
849	2-OH	7-Cl	-O-CH₂CH₂-cyklopr opyl
850	2-OH	7-Cl	-0-CH₂-cyklobutyl
851	2-OH	7-Cl	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
852	2-OH	7-Cl	-O-benzyl
853	2-OH	7-Cl	-0-2,2,2-trifluorethyl
854	2-OH	7-Cl	-0-trifluormethyl
855	2-OH	7-Cl	-0-3,3,3-trifluorpropyl
856	2-OH	7-Cl	-0-allyl
857	2-OH	7-Cl	-O-propargyl
858	2-OH	7-Cl	-O-CH₂CH₂-N(CH₃)2
859	2-OH	7-Cl	-O-CH₂CH₂-(N-morfolinyl)
860	2-OH	7-Cl	-O-CH₂-3-pyridyl
861	2-OH	7-Cl	—0—CH₂-4-pyridyl
862	2-OH	7-Cl	-O-CH₂-2-furanyl
863	2-OH	7-Cl	-O-CH₂-3-furanyl
864	2-OH	7-Cl	-O-CH₂-2-thienyl
865	2-OH	7-Cl	-O-CH₂-3-thienyl
8 66	2-OH	7-Cl	-0-CH₂-2-oxazolyl
867	2-OH	7-Cl	-0-CH₂-2-thiazolyl
868	2-OH	7-Cl	-0-CH₂-4-isoxazolyl
869	2-OH	7-Cl	-0-CH₂-2-imidazolyl
870	2-OH	7-Cl	-NH-methyl
871 .	2-OH	7-Cl	-NH-ethyl
872	2-OH	7-Cl	-NH-n-propyl
873	2-OH	7-Cl	-NH-isopropyl
874	2-OH	7-Cl	-NH-butyl
875	2-OH	7-Cl	-NH-CH₂-cyklopropyl
876	2-OH	7-Cl	-NH-CH₂-(1-methylcyklopropyl)
877	2-OH	7-Cl	-NH-CH₂CH₂-cyklopropyl

to· to··· ·· *« ·· · tototo rtotov to· ·* ··· · · to • to ··· <··· · • · ·· ···· to··· to ·· ··· ·· toto··

01-1148-02 Če toto to···

150

878	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-cyklobutyl
879	2-OH	7-C1	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
880	2-OH	7-C1	-NH-benzyl
881	2-OH	7-C1	-NH-2,2, 2-trifluorethyl
8.82	2-OH	7-C1	-NH-trifluormethyl
883	2-OH	7-C1	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
884	2-OH	7-C1	-NH-allyl
885	2-OH	7-C1	-NH-propargyl
886	2-OH	7-C1	-NH-CH₂CH₂-N(CH₃)2
887	2-OH	7-Cl	—NH—CH₂CH₂— (W-morf olinyl)
888	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-3-pyridyl
889	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-4-pyridyl
890	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-2-furanyl
891	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-3-furanyl
892	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-2-thienyl
893	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-3-thienyl
894	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-2-oxazolyl
895	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-2-thiazolyl
896	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-4-isoxazolyl
897	2-OH	7-C1	-NH-CH₂-2-imidazolyl
898	2-OH	7-C1	-benzyl
899	2-OH	7-C1	-2,2,2-trifluorethyl
900	2-OH	7-C1	-trifluormethyl
901	2-OH	7-C1	-methyl
902	2-OH	7-C1	-ethyl
903	2-OH	7-C1	-propyl
904	2-OH	7-C1	-isopropyl
905	2-OH	7-C1	-butyl
906	2-OH	7-C1	-isobutyl
907	2-OH	7-C1	- terč.butyl
908	2-OH	7-C1	-pentyl
909	2-OH	7-C1	—CH₂—CH₂-cyklopropyl
910	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂—(1-methylcyklopropyl)

01-1148-02 Če

151

911	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂CH2-cyklopropyl
912	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-cyklobutyl
913	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-cyklobutyl
914	2-OH	7-C1	-CH₂-benzyl
915	2-OH	7-C1	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
916	2-OH	7-C1	-CH₂-trifluormethyl
917	2-OH	7-C1	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
918	2-OH	7-C1	-CHs-allyl
919	2-OH	7-C1	-CH₂-propargyl
920	2-OH ,	7-C1	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)2
921	2-OH	7-C1	—CH₂—CH₂CH₂— (W-morfolinyl)
922	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-3-pyridyl
923	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-4 -pyridyl
924	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-2-f uranyl
925	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-3-furanyl
926	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thienyl
927	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-3-thienyl
928	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-2-oxazolyl
929	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-2-thiazolyl
930	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-4-isoxazolyl
931	2-OH	7-C1	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
932	2-OH	7-C1	-C=C-(2-OH)Ph
933	2-OH	7-C1	-C=C-(3-OH)Ph
934	2-OH	7-C1	-C=C-(4-OH)Ph
935	2-OH	7-C1	-C=C-(2-OMe)Ph
936	2-OH	7-C1	-C=C-(3-OMe)Ph
937	2-OH	7-C1	-C=C-(4-OMe)Ph
938	2-OH	7-C1	-C=C-(2-CN)Ph
939	2-OH	7-C1	-C=C-(3-CN)Ph
940	2-OH	7-C1	-C=C-(4-CN)Ph
941	2-OH	7-C1	-C=C- (2-NO₂) Ph
942	2-OH	7-C1	-C=C- (3-NO₂) Ph
943	2-OH	7-C1	-C=C- (4-NO₂) Ph

01-1148-02 Če • · • · • · · ·

152

944	2-OH	7-Cl	-C=C- (2-NH₂) Ph
945	2-OH	7-Cl	-C=C- (3-NH₂) Ph
946	2-OH	7-Cl	-C=C- (4-NH₂) Ph
947	2-OH	7-Cl	—C—C— (2-NMe₂) Ph
948	2-OH	7-Cl	-C=C- (3-NMe₂) Ph
949	2-OH	7-Cl	—C—C— (4-NMe₂) Ph
950	2-OH	7-Cl	-C=C-3-pyridyl
951	2-OH	7-Cl	-C=C-4-pyridyl
952	2-OH	7-Cl	-C=C-2-furanyl
953	2-OH	7-Cl	-C=C-3-furanyl
954	2-OH	7-Cl	-C=C-2-thienyl
955	2-OH	7-Cl	-C=C-3-thienyl
956	2-OH	7-Cl	-C=C-2-oxazolyl
957	2-OH	7-Cl	-C=C-2-thiazolyl
958	2-OH	7-Cl	-C=C-4-isoxazolyl
959	2-OH	7-Cl	-C=C-2-imidazolyl
960	2-OH	7-Cl	-ČH₂CH₂-cyklopropyl
961	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
962	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-CH (OH)Me
963	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-Ph
964	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-(2-C1)Ph
965	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-C1)Ph
966	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-C1)Ph
967	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (2-F) Ph
968	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (3-F) Ph
969	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-F) Ph
970	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-(2-OH)Ph
971	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph
972	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-OH)Ph
973	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-(2-OMe)Ph
974	2-OH	7-Cl	-CH2CH2-(3-OMe)Ph
975	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-(4-OMe) Ph
976	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂-(2-CN)Ph

• 4 4 · • 4

4 4 9

01-1148-02 Če

153

977	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (3-CN)Ph
978	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (4-CN)Ph
979	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (2-NO₂) Ph
980	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (3-NO₂) Ph
981	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph
982	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (2-NH₂) Ph
983	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (3-NH₂) Ph
984	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph
985	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂— (2-NMe₂) Ph
986	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
987	2-OH	7-Cl	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
988	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
989	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-3-pyridyl
990	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
991	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-2-furanyl
992	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂ — 3-furanyl
993	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-4-f uranyl
994	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
995	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
996	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
997	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂—4 -isoxazolyl
998	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂—2-Ímidazolyl
999	2-OH	7-C1	-C=C-cyklopropyl
1000	2-OH	7-C1	-CsC-Ph
1001	2-OH	7-C1	-C=C-2-pyridyl
1002	2-OH	7-C1	-C=c-3-pyridyl
1003	2-OH	7-C1	-C=C-4-pyridyl
1004	2-OH	7-C1	-C^C-2-furanyl
1005	2-OH	7-C1	-C=C-3-furanyl
1006	2-OH	7-C1	-C=C-2-thienyl
1007	2-OH	7-C1	-C^C-3-thienyl
1008	2-OH	7-C1	-C=C-cyklopropyl
1009	2-OH	7-C1	-C=C-Ph

01-1148-02 Če • · · · · · » · · · « i · » · to · • · ·

154

1010	2-OH	7-C1	-C=C-2-pyridyl
1011	2-OH	7-C1	-C=C-3-pyridyl
1012	2-OH	7-C1	-C=C-4-pyridyl
1013	2-OH	7-C1	-C=C-2-furanyl
1014	2-OH	7-C1	-C=C-3-furanyl
1015	2-OH	7-C1	-C=C-2-thienyl
1016	2-OH	7-C1	-C=C-3-thienyl
1017	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1018	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-Ph
1019	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1020	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1021	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1022	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂-2-f uranyl
1023	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-3-furanyl
1024	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-2-thienyl
1025	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂-3-thienyl
1026	2-OH	7-C1	-CsC-cyklopropyl
1027	2-OH	7-C1	-C^c-Ph
1028	2-OH	7-C1	-CsC-2-pyridyl
1029	2-OH	7-C1	-C^c-3-pyridyl
1030	2-OH	7-C1	-C=C-4-pyridyl
1031	2-OH	7-C1	-C^c-2-furanyl
1032	2-OH	7-C1	-CsC-3-furanyl
1033	2-OH	7-C1	-C=C-2-thienyl
1034	2-OH	7-C1	-C^c-3-thienyl
1035	2-OH	7-C1	-C=C-cyklopropyl
1036	2-OH	7-C1	-C=C-Ph
10:37	2-OH	7-C1	-C=C-2-pyridyl
1038	2-OH	7-C1	-C=C-3-pyridyl
1039	2-OH	7-C1	-C=C-4-pyridyl
1040	2-OH	7-C1	-C=C-2-furanyl
1041	2-OH	7-C1	-C=C-3-furanyl
1042	2-OH	7-C1	-C=C-2-thienyl

01-1148-02 Če

155

1043	2-OH	7-C1	-C=C-3-thienyl
1044	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂—cyklopropyl
1045	2-OH	7-C1	-CH2CH2-Ph
1046	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂—2-pyridyl
1047	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂—3-pyridyl
1048	2-OH	7-C1	—CH₂CH₂—4-pyridyl
1049	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂—2-f uranyl
1050	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂—3-f uranyl
1051	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂—2-thienyl
1052	2-OH	7-C1	-CH₂CH₂—3-thienyl
1053	H	7-F	-OH
1054	H	7-F	-O-methyl
1055	H	7-F	-O-ethyl
1056	H	7-F	-O-n-propyl
1057	H	7-F	-O-isopropyl
1058	H	7-F	-O-butyl
1059	H	7-F	-0-CH₂-cyklopropyl
1060	H	7-F	—0—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
1061	H	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklopropyl
1062	H	7-F	-0-CH₂-cyklobutyl
1063	H	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
1064	H	7-F	-O-benzyl
1065	H	7-F	-0-2,2,2-trifluorethyl
1066	H	7-F	-O-trifluormethyl
1067	H	7-F	-O-3,3,3-trifluorpropyl
1068	H	7-F	-O-allyl
1069	H	7-F	-O-propargyl
1070	H	7-F	-O-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
1071	H	7-F	- O-CH₂CH₂- (W-morf olinyl)
1072	H	7-F	-O-CH₂-3-pyridyl
1073	H	7-F	-O-CH₂-4-pyridyl
1074	H	7-F	-O-CH₂-2-furanyl
1075	H	7-F	-O-CH₂-3-furanyl

01-1148-02 Če ·« toto·· • ·

156

1076	H	7-F	-O-CH₂-2 -thienyl
1077	H	7-F	-O-CH₂-3-thienyl
1078	H	7-F	-O-CH₂-2-oxazolyl
1079	H	7-F	-O-CH₂-2-thiazolyl
1080	H	7-F	-O-CH₂-4-isoxazolyl
1081	H	7-F	-O-CH₂-2-imidazolyl
1082	H	7-F	-NH-methyl
1083	H	7-F	-NH-ethyl
1084	H	7-F	-NH-n-propyl
1085	H	7-F	-NH-isopropyl
1086	H	7-F	-NH-butyl
1087	H	7-F	-NH-CH₂-cyklopropyl
1088	H	7-F	—NH—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
1089	H	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklopropyl
1090	H	7 “ F	-NH-CH₂-cyklobutyl
1091	H	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
1092	H	7-F	-NH-benzyl
1093	H	7-F	-NH-2,2,2-trifluorethyl
1094	H	7-F	-NH-trifluormethyl
1095	H	7-F	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
1096	H	7-F	-NH-allyl
1097	H	7-F	-NH-propargyl
1098	H	7-F	-NH-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
1099	H	7-F	- NH-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
1100	H	7-F	-NH-CH₂-3-pyridyl
1101	H	7-F	—NH—CH₂—4-pyridyl
1102	H	7-F	-NH-CH₂-2-furanyl
1103	H	7-F	-NH-CH₂-3-furanyl
1104	H	7-F	—NH—CH₂—2—thienyl
1105	H	7-F	—NH—CH₂—3-thienyl
1106	H	7-F	-NH-CH₂-2-oxazolyl
1107	H	7-F	-NH-CH₂-2-thiazolyl
1108	H	7-F	—NH—CH₂ —4-isoxazolyl

01-1148-02 Če • »· ·

157

1109	Η	7-F	-NH-CH₂-2- imidazolyl
1110	Η	7-F	-benzyl
1111	Η	7-F	-2,2,2-trifluorethyl
1112	Η	7-F	-trifluormethyl
1113	Η	7-F	-methyl
1114	Η	7-F	-ethyl
1115	Η	7-F	-propyl
1116	Η	7-F	-isopropyl
1117	Η	7-F	-butyl
1118	Η	7-F	-isobutyl
1119	Η	7-F	-terč.butyl
1120	Η	7-F	-pentyl
1121	Η	7-F	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
1122	Η	7-F	—CH₂—CH₂— (1-methylcyklopropyl)
1123	Η	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklopropyl
1124	Η	7-F	-CH₂-CH₂-cyklobutyl
1125	Η	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklobutyl
1126	Η	7-F	-CH₂-benzyl
1127	Η	7-F	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
1128	Η	7-F	-CH₂-trifluormethyl
1129	Η	7-F	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
1130	Η	7-F	-CH₂-allyl
1131	Η	7-F	-CH₂-propargyl
1132	Η	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)₂
1133	Η	7-F	-CH₂-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
1134	Η	7-F	-CH₂-CH₂-3-pyridyl
1135	Η	7-F	—CH₂—CH₂—4-pyridyl
1136	Η	7-F	-CH₂-CH₂-2-f uranyl
1137	Η	7-F	-CH₂-CH₂-3-furanyl
1138	Η	7-F	-CH₂-CH₂-2-thienyl
1139	Η	7-F	-CH₂-CH₂-3-thienyl
1140	Η	7-F	-CH2-CH2-2-oxazoiyl
1141	Η	7-F	-CH2-CH2-2-thiazolyl

01-1148-02 Če • · • · « · fr fr

158 fr frfr ♦ fr · · • frfr • · frfrfrfr

1142	H	7-F	-CH₂-CH₂-4-isoxazolyl
1143	H	7-F	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
1144	H	7-F	-C=C-(2-OH)Ph
1145	H	7-F	-C=C-(3-OH)Ph
1146	H	7-F	-C=C-(4-OH)Ph
1147	H	7-F	-C=C-(2-OMe)Ph
1148	H	7-F	-C=C-(3-OMe)Ph
1149	H	7-F	-C=C-(4-OMe) Ph
1150	H	7-F	-C=C-(2-CN)Ph
1151	H	7-F	-C=C-(3-CN)Ph
1152	H	7-F	-C=C-(4-CN)Ph
1153	H	7-F	-C=C- (2-NO₂) Ph
1154	H	7-F	-C=C- (3-NO₂) Ph
1155	H	7-F	-C=C- (4-NO2) Ph
1156	H	7-F	-C=C- (2-NH₂) Ph
1157	H	7-F	-C=C- (3-NH2) Ph
1158	H	7-F	-C=C- (4-NH₂) Ph
1159	H	7-F	-C=C- (2-NMe₂) Ph
1160	H	7-F	-C=C- (3-NMe₂) Ph
1161	H	7-F	-C=C- (4-NMe₂) Ph
1162	H	7-F	-C=C-3-pyridyl
1163	H	7-F	-C=C-4-pyridyl
1164	H	7-F	-C=C-2-furanyl
1165	H	7-F	-C=C-3“furanyl
1166	H	7-F	-C=C-2-thienyl
1167	H	7-F	-C=C-3-thienyl
1168	H	7-F	-C=C-2-oxazolyl
1169	H	7-F	-C-C-2-thiazolyl
1170	H	7-F	-C=C-4-isoxazolyl
1171	H	7-F	-C=C-2-imidazolyl
1172	H	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl·
1173	H	7-F	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
1174	H	7-F	-CH₂CH₂-CH (OH)Me

9· 9999

9

01-1148-02 Če

9 9 9 9 9

159 ·· > * 9 9 ► 9 9

1175	Η	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1176	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-C1) Ph
1177	Η	7-F	-CH2CH2-(3-C1)Ph
1178	Η	7-F	-CH₂CH₂- (4-C1) Ph
1179	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-F) Ph
1180	Η	7-F	-CH₂CH₂- (3-F)Ph
1181	Η	7-F	-CH₂CH₂- (4-F)Ph
1182	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-OH) Ph
1183	Η	7-F	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph
1184	Η	7-F	-CH₂CH₂- (4-OH) Ph
1185 .	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-OMe) Ph
1186	Η	7-F	-CH₂CH₂- (3-OMe) Ph
1187	Η	7-F	-CH₂CH₂-(4-OMe)Ph
1188	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-CN) Ph
1189	Η	7-F	-CH₂CH₂- (3-CN) Ph
1190	Η	7-F	—CH₂CH₂— (4-CN)Ph
1191	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-NO₂) Ph
1192	Η	7-F	-CH₂CH₂- (3-NO₂) Ph
1193	Η	7-F	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph
1194	Η	7-F	-CH₂CH₂- (2-NH₂) Ph
1195	Η	7-F	-CH₂CH₂-(3-NH₂) Ph
1196	Η	7-F	-CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph
1197	Η	7-F	—CH₂CH₂— (2-NMe₂) Ph
1198	Η	7-F.	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
1199	Η	7-F	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
1200	Η	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1201	Η	7-F	—CH₂CH₂—3-pyridyl
1202	Η	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1203	Η	7-F	-CH₂CH₂-2-furanyl
1204	Η	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1205	Η	7-F	-CH₂CH₂-4-furanyl
1206	Η	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1207	Η	7-F	-CH₂CH₂-2-oxazolyl

•v »·»·

9

999

01-1148-02 Če • · ··· ·

160

99

9 9 9

9 9

9 9 · 9·· ·

1208	H	7-F	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
1209	H	7-F	—CH₂CH₂—4-isoxazolyl
1210	H	7-F	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
1211	H	7-F	-C=C-cyklopropyl
1212	H	7-F	-OC-Ph
1213	H	7-F	-C=C—2—pyridyl
1214	H	7-F	-C^C-3-pyridyl
1215	H	7-F	—C=C—4-pyridyl
1216	H	7-F	-C^c-2-furanyl
1217	H	7-F	-C^C-3-furanyl
1218	H	7-F	-C=C-2-thienyl
1219	H	7-F	-C=c-3-thienyl
1220	H	7-F	-C=C-cyklopropyl
1221	H	7-F	-C=C-Ph
1222	H	7-F	-C=C-2-pyridyl
1223	H	7-F	-C=C-3-pyridyl
1224	H	7-F	-C=C-4-pyridyl
1225	H	7-F	-C=C-2-furanyl
1226	H	7-F	-C=C-3-furanyl
1227	H	7-F	-C=C-2-thienyl
1228	H	7-F	-C=C-3-thienyl
1229	H	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1230	H	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1231	H	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1232	H	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1233	H	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1234	H	7-F	—CH₂CH₂-2-furanyl
1235	H	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1236	H	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1237	H	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1238	H	7-F	-CnC-cyklopropyl
1239	H	7-F	-C=C-Ph
1240	H	7-F	-CsC-2-pyridyl

01-1148-02 Če ·< ···· to··· tototo ·· ·· » * ♦ ’ i · «

161

1241	H	7-F	-ChC-3-pyridyl
1242	H	7-F	-C=C-4-pyridyl
1243	H	7-F	-C=C-2-furanyl
1244	H	7-F	-C^c-3-furanyl
1245	H	7-F	-C^c-2-thienyl
1246	H	7-F	-C=c-3-thienyl
1247	H	7-F	-C=C-cyklopropyl
1248	H	7-F	-C=C-Ph
1249	H	7-F	-C=C-2-pyridyl
1250	H	7-F	-C=C-3-pyridyl
1251	H	7-F	-C=C-4-pyridyl
1252	H	7-F	-C=C-2-furanyl
1253	H	7-F	-C=C-3-furanyl
1254	H	7-F	-C=C-2-thienyl
1255	H	7 ^— F	-C=C-3-thienyl
1256	H	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1257	H	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1258	H	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1259	H	7-F	—CH₂CH₂ — 3-pyridyl
1260	H	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1261	H	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1262	H	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1263	H	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1264	H	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1265	3-C1	7-F	-OH
1266	3-C1	7-F	-O-methyl
1267	3-C1	7-F	-O-ethyl
1268	3-C1	7-F	-O-n-propyl
1269	3-C1	7-F	-O-isopropyl
1270	3-C1	7-F	-O-butyl
1271	3-C1	7-F	-0-CH₂-cyklopropyl
1272	3-C1	7-F	—0—CH₂~(1-methylcyklopropyl)
1273	3-C1	7-F	-O-CH₂CH₂-cyklopropyl

• to totototo ·

• to··

01-1148-02 Če toto ·»··

162 • to ·· • · · · • · · ··· · to · · • · totototo

1274	3-C1	7-F	-0-CH₂-cyklobutyl
1275	3-C1	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
1276	3-C1	7-F	-O-benzyl
1277	3-C1	7-F	-0-2,2,2-trifluorethyl
1278	3-C1	7-F	-O-trifluormethyl
1279	3-C1	7-F	-0-3,3,3-trifluorpropyl
1280	3-C1	7-F	-O-allyl
1281	3-C1	7-F	-O-propargyl
1282	3-C1	7-F	-O-CH₂CH₂-N(CH₃) ₂
1283	3-C1	7-F	-O-CH₂CH₂- (A7-morfolinyl)
1284	3-C1	7-F	-O-CH₂-3-pyridyl
1285	3-C1	7-F	-O-CH₂-4-pyridyl
1286	3-C1	7-F	-O-CH₂-2-furanyl
1287	3-C1	7-F	-O-CH₂-3-furanyl
1288	3-C1	7-F	-O-CH₂-2-thienyl
128 9-	3-C1	7-F	-O-CH₂-3-thienyl
1290	3-C1	7-F	-0-CH₂-2-oxazolyl
1291	3-C1	7-F	-0-CH₂-2-thiazolyl
1292	3-C1	7-F	-0-CH₂-4-isoxazolyl
1293	3-C1	7-F	-0-CH₂-2-imidazolyl
1294	3-C1	7-F	-NH-methyl
1295	3-C1	7-F	-NH-ethyl
1296	3-C1	7-F	-NH-n-propyl
1297	3-C1	7-F	-NH-isopropyl
1298	3-C1	7-F	-NH-butyl
1299	3-C1	7-F	—NH—CH₂—cyklopropyl
1300	3-C1	7-F	-NH-CH₂—(1-methylcyklopropyl)
1301	3-C1	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklopropyl
1302	3-C1	7-F	-NH-CH₂-cyklobutyl
1303	3-C1	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
1304	3-C1	7-F	-NH-benzyl
1305	3-C1	7-F	-NH-2,2,2-trifluorethyl
1306	3-C1	7-F	-NH-trifluormethyl

4· ·*·4

01-1148-02 Če

4» ·«»· • * • 4 4 4

163 • 4

444 4 · • 4 *

·· 444

4 4 4

4 4

4444

1307	3-C1	7-F	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
1308	3-C1	7-F	-NH-allyl
1309	3-C1	7-F	-NH-propargyl
1310	3-C1	7-F	-nh-ch₂ch₂-n (CH₃)₂
1311	3-C1	7-F	-NH-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
1312	3-C1	7-F	-NH-CH₂-3-pyridyl
1313	3-C1	7-F	—NH—CH₂—4—pyridyl
1314	3-C1	7-F	-NH-CH₂-2-furanyl
1315	3-C1	7-F	—NH—CH₂—3—furanyl
1316	3-C1	7-F	-NH-CH₂-2-thienyl
1317	3-C1	7-F	-NH-CH₂-3-thienyl
1318	3-C1	7-F	-NH-CH₂-2-oxazolyl
1319	3-C1	7-F	-NH-CH₂-2-thiazolyl
1320	3-C1	7-F	-NH-CH₂-4-isoxazolyl
1321	3-C1	7-F	-NH-CH₂-2-imidazolyl
1322	3-C1	7-F	-benzyl
1323	3-C1	7-F	-2,2,2-trifluorethyl
1324	3-C1	7-F	-trifluormethyl
1325	3-C1	7-F	-methyl
1326	3-C1	7-F	-ethyl
1327	3-C1	7-F	-propyl
1328	3-C1 -	7-F	-isopropyl
1329	3-C1	7-F	-butyl
1330	3-C1	7-F	-isobutyl
1331	3-C1	7-F	-terč.butyl
1332	3-C1	7-F	-pentyl
1333	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
1334	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂- (1-methylcyklopropyl)
1335	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklopropyl
1336	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-cyklobutyl
1337	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklobutyl
1338	3-C1	7-F	-CH₂-benzyl
1339	3-C1	7-F	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl

Η »·♦«

4 • 4 44

01-1148-02 Če

4» »4*4

164

4» *

4· · ·

4 ·

444 ·4

4 4 4 «4 4 «44 4 4 4 «4 «444

1340	3-C1	7-F	-CH₂-trifluormethyl
1341	3-C1	7-F	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
1342	3-C1	7-F	-CH₂-allyl
1343	3-C1	7-F	-CH₂-propargyl
1344	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)₂
1345	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
1346	3-C1	7-F	—CH₂ —CH₂—3-pyridyl
1347	3-C1	7-F	—CH₂—CH₂ — 4-pyridyl
1348	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-2-f uranyl
1349	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-3-f uranyl
1350	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-2-thienyl
1351	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-3-thienyl
1352	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-2-oxazolyl
1353	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-2-thiazolyl
1354	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-4-isoxazolyl
1355	3-C1	7-F	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
1356	3-C1	7-F	-C=C-(2-OH)Ph
1357	3-C1	7-F	-C=C-(3-OH)Ph
1358	3-C1	7-F	-C=C-(4-OH)Ph
1359	3-C1	7-F	—C=C—(2-OMe)Ph
1360	3-C1	7-F	-C=C-(3-OMe)Ph
1361	3-C1	7-F	-C=C-(4-OMe)Ph
1362	3-C1	7-F	-C=C-(2-CN)Ph
1363	3-C1	7-F	-C=C-(3-CN)Ph
1364	3-C1	7-F	-C=C-(4-CN)Ph
1365	3-C1	7-F	-C=C- (2-NO₂) Ph
1366	3-C1	7-F	-C=C- (3-NO₂) Ph
1367	3-C1	7-F	-C=C- (4-NO₂) Ph
1368	3-C1	7-F	-C=C- (2-NH₂) Ph
1369	3-C1	7-F	—C=C— (3-NH₂) Ph
1370	3-C1	7-F	-C=C- (4-NH₂) Ph
1371	3-C1	7-F	-C=C- (2-NMe₂) Ph
1372	3-C1	7-F	-C=C- (3-NMe₂) Ph

·« ·»»· • · ♦ • · ··» «« »444 » · ·

01-1148-02 Če

165 • · ··«· · • < · • 4 ·*4 · · ·· <·· ·

1373	3-C1	7-F	-C=C- (4-NMe₂) Ph
1374	3-C1	7-F	-C=C-3-pyridyl
1375	3-C1	7-F	-C=C-4-pyridyl
1376	3-C1	7-F	-C=C-2-furanyl
1377	3-C1	7-F	-C=C-3-furanyl
1378	3-C1	7-F	-C=C-2-thienyl
1379	3-C1	7-F	-C=C-3-thienyl
1380	3-C1	7-F	-C=C-2-oxazolyl
1381	3-C1	7-F	-C=C-2-thiazolyl
1382	3-C1	7-F	-C=C-4-isoxazolyl
1383	3-C1	7-F	-C=C-2-imidazolyl
1384	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1385	3-C1	7-F	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
1386	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-CH (OH) Me
1387	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1388	3-C1	7-F	-CH2CH2-(2—Cl)Ph
1389	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(3-C1)Ph
1390	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(4-C1)Ph
1391	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (2-F) Ph
1392	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (3-F)Ph
1393	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (4-F) Ph
1394	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (2-OH) Ph
1395	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph
1396	3-C1	7-F	-CH2CH2-(4-OH)Ph
1397	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(2-OMe) Ph
1398	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (3-OMe) Ph
1399	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(4-OMe) Ph
1400	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(2-CN)Ph
1401	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(3-CN)Ph
1402	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-(4-CN)Ph
1403	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (2-NO₂) Ph
1404	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (3-NO₂) Ph
1405	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph

01-1148-02 Če

166

1406	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (2-NH₂) Ph
1407	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (3-NH₂) Ph
1408	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph
1409	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (2-NMe₂) Ph
1410	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
1411	3-C1	7-F	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
1412	3-C1	7 _ p	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1413	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1414	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1415	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1416	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1417	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-4-f uranyl
1418	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1419	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
1420 '	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
1421	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-4-isoxazolyl
1422	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
1423	3-C1	7-F	-C^c-cyklopropyl
1424	3-C1	7-F	-C^c-Ph
1425	3-C1	7-F	-CsC-2-pyridyl
1426	3-C1	7-F	—C=C~3—pyridyl
1427	3-C1	7-F	-C^c-4-pyridyl
1428	3-C1	7-F	-C=C-2-furanyl
1429	3-C1	7-F	-C=c-3-furanyl
1430	3-C1	7-F	-C^c-2-thienyl
1431	3-C1	7-F	-C=c-3-thienyl
1432	3-C1	7-F	-C=C-cyklopropyl
1433	3-C1	7-F	-C=C-Ph
1434	3-C1	7-F	—C=C—2-pyridyl
1435	3-C1	7-F	-C=C-3-pyridyl
1436	3-C1	7-F	-C=C-4-pyridyl
1437	3-C1	7-F	-C=C-2-furanyl
1438	3-C1	7-F	-C=C-3-furanyl

167

01-1148-02 Če * · ··· ·

1439	3-C1	7-F	-C=C-2-thienyl
1440	3-C1	7-F	-C=C-3-thienyl
1441	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1442	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1443	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1444	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1445	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1446	3-C1	7-F	—CH₂CH₂—2 —f uranyl
1447	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1448	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1449	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1450	3-C1	7-F	-C^C-cyklopropyl
1451	3-C1	7-F	-C^C-Ph
1452	3-C1	7-F	-CsC-2-pyridyl
1453	3-C1	7-F	-C^c-3-pyridyl
1454	3-C1	7-F	-CsíC-4-pyridyl
1455	3-C1	7-F	-C^C-2-f uranyl
1456	3-C1	7-F	-Csc-3-furanyl
1457	3-C1	7-F	-C^C-2-thienyl
1458	3-C1	7-F	-CsC-3-thienyl
1459	3-C1	7-F	-C=C-cyklopropyl
1460	3-C1	7-F	-C=C-Ph
1461	3-C1	7-F	-C=C-2-pyridyi
1462	3-C1	7-F	-OC-3-pyridyl
1463	3-C1	7-F	-C=C-4-pyridyl
1464	3-C1	7-F	-C=C-2-furanyl
1465	3-C1	7-F	-C=C-3-furanyl
1466	3-C1	7-F	-C=C-2-thleny1
1467	3-C1	7-F	-C=C-3-thienyl
1468	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1469	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1470	3-C1	7-F	—CH₂CH₂ — 2-pyridyl
1471	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl

01-1148-02 Če

168

1472	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1473	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1474	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-furanyl
1475	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1476	3-C1	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1477	2-Me	7-F	-OH
1478	2-Me	7-F	-O-methyl
1479	2-Me	7-F	-O-ethyl
1480	2-Me	7-F	-O-n-propyl
1481	2-Me	7-F	-O-isopropyl
1482	2-Me	7-F	-O-butyl
1483	2-Me	7-F	-0-CH₂-cyklopropyl
1484	2-Me	7-F	—0—CH₂—(1-methylcyklopropyl)
1485	2-Me	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklopropyl
14 8 6	2-Me	7-F	-0-CH₂-cyklobutyl
1487	2-Me	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
1488	2-Me	7-F	-O-benzyl
1489	2-Me	7-F	-0-2,2,2-trifluorethyl
1490	2-Me	7-F	-O-trifluormethyl
1491	2-Me	7-F	-O-3,3,3-trifluorpropyl
1492	2-Me	7-F	-O-allyl
1493	2-Me	7-F	-O-propargyl
1494	2-Me	7-F	-O-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
1495	2-Me	7-F	- O-CH₂CH₂- (W-morf olinyl)
1496	2-Me	7-F	-O-CH₂-3-pyridyl
1497	2-Me	7-F	-O-CH₂-4-pyridyl
1498	2-Me	7-F	-O-CH₂-2-furanyl
1499	2-Me	7-F	-O-CH₂-3-furanyl
1500	2-Me	7-F	-O-CH₂-2-thienyl
1501	2-Me	7-F	-O-CH₂-3-thienyl
1502	2-Me	7-F	-0-CH₂-2-oxazolyl
1503	2-Me	7-F	-0-CH₂-2-thiazolyl
1504	2-Me	7-F	-0-CH₂-4-isoxazolyl

•4 4444 ·

01-1148-02 Če

169

1505	2-Me	7-F	-O-CH₂-2-Ímidazolyl
1506	2-Me	7-F	-NH-methyl
1507	2-Me	7-F	-NH-ethyl
1508	2-Me	7-F	-NH-n-propyl
1509	2-Me	7-F	-NH-isopropyl
1510	2-Me	7-F	-NH-butyl
1511	2-Me	7-F	-NH-CH₂-cyklopropyl
1512	2-Me	7-F	-NH-CH₂—(1-methylcyklopropyl)
1513	2-Me	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
1514	2-Me	7-F	-NH-CH₂-cyklobutyl
1515	2-Me	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
1516	2-Me	7-F	-NH-benzyl
1517	2-Me	7-F	-NH-2,2,2-trifluorethyl
1518	2-Me	7-F	-NH-trifluormethyl
1519	2-Me	7-F	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
1520	2-Me	7-F	-NH-allyl
1521	2-Me	7-F	-NH-propargyl
1522	2-Me	7-F	-NH-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
1523	2-Me	7-F	—NH—CH₂CH₂— (27-mo.rfolinyl)
1524	2-Me	7-F	-NH-CH₂-3-pyridyl
1525	2-Me	7-F	-NH-CH₂-4-pyridyl
1526	2-Me	7-F	-NH-CH₂-2-furanyl
1527	2-Me	7-F	-NH-CH₂-3-furanyl
1528	2-Me	7-F	-NH-CH₂-2-thienyl
1529	2-Me	7-F	—NH—CH₂—3-thienyl
1530	2-Me	7-F	-NH-CH₂-2-oxazolyl
1531	2-Me	7-F	-NH-CH₂-2-thiazolyl
1532	2-Me	7-F	-NH-CH₂-4-isoxazolyl
1533	2-Me	7-F	-NH-CH₂-2-Ímidazolyl
1534	2-Me	7-F	-benzyl
1535	2-Me	7-F	-2,2,2-trifluorethyl
1536	2-Me	7-F	-trifluormethyl
1537	•2-Me	7-F	-methyl

01-1148-02 Če

4 · 4 4 ·

4··

170

1538	2-Me	7-F	-ethyl
1539	2-Me	7-F	-propyl
1540	2-Me	7-F	-isopropyl
1541	2-Me	7-F	-butyl
1542	2-Me	7-F	-isobutyl
1543	2-Me	7-F	-terč.butyl
1544	2-Me	7-F	-pentyl
1545	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
1546	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂- (1-methylcyklopropyl)
1547	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklopropyl
1548	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-cyklobutyl
1549	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-CH₂-cyklobutyl
1550	2-Me	7-F	-CH₂-benzyl
1551	2-Me	7-F	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
1552	2-Me	7-F	-CH₂-trifluormethyl
1553	2-Me	7-F	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
1554	2-Me	7-F	-CH₂-allyl
1555	2-Me	7-F	-CH₂-propargyl
1556	2-Me	7-F	-ch₂-ch₂ch₂-n (CH₃) ₂
1557	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂CH₂ (W-morfolinyl)
1558	2-Me	7-F	-CH2-CH2-3-pyridyl
1559	2-Me	7-F	—CH₂—CH₂—4 -pyridyl
1560	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-2-furanyl
1561	2-Me	7-F	—CH₂—CH₂—3-f uranyl
1562	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-2-thienyl
1563	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-3-thienyl
1564	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-2-oxazolyl
1565	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-2-thiazolyl
1566	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-4-isoxazolyl
1567	2-Me	7-F	-CH₂-CH₂-2-imidazolyl
1568	2-Me	7-F	-C=C-(2-OH)Ph
1569	2-Me	7-F	-C=C-(3-OH)Ph
1570	2-Me	7-F	-C=C-(4-OH)Ph

• · » ♦ ·

01-1148-02 Če

171

1571	2-Me	7-F	-C=C-(2-OMe)Ph
1572	2-Me	7-F	-C=C-(3-OMe)Ph
1573	2-Me	7-F	-C=C-(4-OMe)Ph
1574	2-Me	7-F	-C=C-(2-CN)Ph
1575	2-Me	7-F	-C=C-(3-CN)Ph
1576	2-Me	7-F	-C=C-(4-CN)Ph
.1577	2-Me	7-F	-C=C- (2-NO₂) Ph
1578	2-Me	7-F	-C=C- (3-NO₂) Ph
1579	2-Me	7-F	-C=C- (4-NO₂) Ph
1580	2-Me	7-F	-C=C- (2-NH₂) Ph
1581	2-Me	7-F	-C=C- (3-NH₂) Ph
1582	2-Me	7-F	-C=C- (4-NH₂) Ph
1583	2-Me	7-F	-C=C-(2-NMe₂) Ph
1584	2-Me	7-F	-C=C-(3-NMe₂) Ph
1585	2-Me	7-F	-C=C- (4-NMe₂) Ph
1586	2-Me	7-F	-C=C-3-pyridyl
1587	2-Me	7-F	-C=C-4-pyridyl
1588	2-Me	7-F	-C=C-2-furanyl
1589	2-Me	7-F	-C=C-3-furanyl
1590	2-Me	7-F	-C=C-2-thienyl
1591	2-Me	7-F	-C=C-3-thienyl
1592	2-Me	7-F	-C=C-2-oxazolyl
1593	2-Me	7-F	-C=C-2-thiazolyl
1594	2-Me	7-F	-C=C-4-isoxazolyl
1595	2-Me	7-F	-C=C-2-imidazolyl
1596	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1597	2-Me	7-F	-CH₂CH₂CH₂CH₂OH
1598	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-CH (OH) Me
1599	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1600	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(2-C1)Ph
1601	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(3-C1)Ph
1602	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(4-C1)Ph
1603	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (2-F) Ph

01-1148-02 Če

172

1604	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (3-F)Ph
1605	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(4-F)Ph
1606	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(2-OH)Ph
1607	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph
1608	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(4-OH)Ph
1609	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (2-OMe) Ph
1610	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-(3-OMe)Ph
1611	2-Me	7-F	—CH₂CH₂— (4-OMe) Ph
1612	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (2-CN) Ph
1613	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (3-CN) Ph
1614	2-Me	7-F	—CH₂CH₂— (4-CN) Ph
1615	2-Me	7-F	—CH₂CH₂— (2-N0₂) Ph
1616	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (3-N0₂) Ph
1617	2-Me	7 ~F	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph
1618	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (2-NH₂) Ph
1619	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (3-NH₂) Ph
1620	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph
1621	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (2-NMe₂) Ph
1622	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph
1623	2-Me	7-F	-CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph
1624	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1625	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1626	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1627	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1628	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-furanyl
1629	2-Me	7-F	—CH₂CH₂-4-f uranyl
1630	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1631	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
1632	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
1633	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-4-isoxazolyl
1634	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
1635	2-Me	7-F	-C==C-cyklopropyi
1636	2-Me	7-F	-C=OPh

• ·

01-1148-02 Če • · ··· ·

173

1637	2-Me	7-F	-CsC-2-pyridyl
1638	2-Me	7-F	-C^C-3-pyridyl
1639	2-Me	7-F	-C^C-4-pyridyl
1640	2-Me	7-F	-C^C-2-furanyl
1641	2-Me	7-F	-CsC-3-furanyl
1642	2-Me	7-F	-CsC-2-thienyl
1643	2-Me	7-F	-CsC-3-thienyl
1644	2-Me	7-F	-C=C-cyklopropyl
1645	2-Me	7-F	-C=C-Ph
164 6	2-Me	7-F	-C=C-2-pyridyl
1647	2-Me	7-F	-C=C-3-pyridyl
1648	2-Me	7-F	-C=C-4-pyridyl
1649	2-Me	7-F	-C=C-2-furanyl
1650	2-Me	7-F	-C=C-3-furanyl
1651	2-Me	7-F	-C=C-2-thienyl
1652	2-Me	7-F	-C=C-3-thienyl
1653	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-cyklopr opyl
1654	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1655	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1656	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1657	2-Me	7-F	—CH₂CH₂— 4 -pyridyl
1658	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1659	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1660	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1661	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1662	2-Me	7-F	-C^C-cyklopropyl
1663	2-Me	7-F	-C^C-Ph
1664	2-Me	7-F	-C=C-2-pyridyl
1665	2-Me	7-F	-Cs=Č-3-pyridyl
1666	2-Me	7-F	-CheC-4-pyridyl
1667	2-Me	7-F	-CsC-2-furanyl
1668	2-Me	7-F	-CsC-3-furanyl
1669	2-Me	7-F	-C^C-2-thienyl

·♦ ···* to to to··· • ·

01-1148-02 Če

174

1670	2-Me	7-F	-CsC-3-thienyl
1671	2-Me	7-F	-C=C-cyklopropyl
1672	2-Me	7-F	-C=C-Ph
1673	2-Me	7-F	-C=C-2-pyridyl
1674	2-Me	7-F	-C=C-3-pyridyl
1675	2-Me	7-F	-C=C-4-pyridyl
1676	2-Me	7-F	-C=C-2-furanyl
1677	2-Me	7-F	-C=C-3-furanyl
1678	2-Me	7-F	-C=C-2-thienyl
1679	2-Me	7-F	-C=C-3-thienyl
1680	2-Me	7-F	-CH2CH₂-cyklopropyl
1681	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1682	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1683	2-Me	7-F	-CH2CH₂-3-pyridyl
1684	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1685	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1686	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-furanyl
1687	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1688	2-Me	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1689	2-OH	7-F	-OH
1690	2-OH	7-F	-O-methyl
1691	2-OH	7-F	-O-ethyl
1692	2-OH	7-F	-O-n-propyl
1693	2-OH	7-F	-O-isopropyl
1694	2-OH	7-F	-O-butyl
1695	2-OH	7-F	-O-CH₂-cyklopropy1
1696	2-OH	7-F	—0—CH₂ —(1-methylcyklopropyl)
1697	2-OH	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklopropyl
1698	2-OH	7-F	-0-CH₂-cyklobutyl
1699	2-OH	7-F	-0-CH₂CH₂-cyklobutyl
1700	2-OH	7-F	-O-benzyl
1701	2-OH	7-F	-0-2,2,2-trifluorethyl
1702	2-OH	7-F	-O-trifluormethyl

to· «tototo ř · · » to ···

01-1148-02 Če ·♦ totototo

175

1703	2-OH	7-F	-0-3,3,3-trifluorpropyl
1704	2-OH	7-F	-O-allyl
1705	2-OH	7-F	-O-propargyl
1706	2-OH	7-F	-O-CH₂CH₂-N(CH₃)2
1707	2-OH	7-F	-O-CH₂CH₂- (W-morfolinyl)
1708	2-OH	7-F	-O-CH₂-3-pyridyl
1709	2-OH	7-F	-O-CH₂-4-pyridyl
1710	2-OH	7-F	-O-CH₂-2-furanyl
1711	2-OH	7-F	-O-CH₂-3-furanyl
1712	2-OH	7_ p	-O-CH₂-2-thienyl
1713	2-OH	7-F	-O-CH₂-3-thienyl
1714	2-OH	7-F	-0-CH₂-2-oxazolyl
1715	2-OH	7-F	-0-CH₂-2-thiazolyl
1716	2-OH	7-F	-0-CH₂-4-isoxazolyl
1717	2-OH	7-F	-0-CH₂-2-imidazolyl
1718	2-OH	7-F	-NH-methyl
1719	2-OH	7-F	-NH-ethyl
1720	2-OH	7-F	-NH-n-propyl
1721	2-OH	7-F	-NH-isopropyl
1722	2-OH	7-F .	-NH-butyl
1723	2-OH	7-F	-NH-CH₂-cyklopropyl
1724	2-OH	7-F	-NH-CH₂—(1-methylcyklopropyl)
1725	2-OH	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklopropyl
1726	2-OH	7-F	-NH-CH₂-cyklobutyl
1727	2-OH	7-F	-NH-CH₂CH₂-cyklobutyl
1728	2-OH	7-F	-NH-benzyl
1729	2-OH	7-F	-NH-2,2,2-trifluorethyl
1730	2-OH	7-F	-NH-trifluormethyl
1731	2-OH	7-F	-NH-3,3,3-trifluorpropyl
1732	2-OH	7-F	-NH-allyl
1733	2-OH	7-F	-NH-propargyl
1734	2-OH	7-F	-NH-CH₂CH₂-N (CH₃) ₂
1735	2-OH	7-F	-NH-CH₂CH₂- (N-morfolinyl)

01-1148-02 Če toto totototo

176 toto toto to · · · · · · ·<··« toto · to· · · · · · ·· · ··· ·· ··· toto ··*·

1736	2-OH	7-F	-NH—CH₂—3—pyridyl
1737	2-OH	7-F	-NH-CH₂-4-pyridyl
1738	2-OH	7-F	—NH—CH₂—2—furanyl
1739	2-OH	7-F	-NH-CH₂-3-furanyl
1740	2-OH	7-F	-NH-CH₂-2-thienyl
1741	2-OH	7-F	-NH-CH₂-3-thienyl
1742	2-OH	7-F	-NH-CH₂-2-oxazolyl
1743	2-OH	7-F	-NH-CH₂-2-thiazolyl
1744	2-OH	7-F	-NH-CH₂-4-isoxazolyl
1745	2-OH	7-F	-NH-CH₂-2-imidazolyl
1746	2-OH	7-F	-benzyl
1747	2-OH	7-F	-2,2,2-trifluorethyl
1748	2-OH	7-F	-trifluormethyl
1749	2-OH	7-F	-methyl
1750	2-OH	7-F	-ethyl
1751	2-OH	7-F	-propyl
1752	2-OH	7-F	-isopropyl
1753	2-OH	7-F	-butyl
1754	2-OH	7-F	-isobutyl
1755	2-OH	7-F	-terc.butyl
1756	2-OH	7-F	-pentyl
1757	2-OH	7-F	-CH₂-CH₂-cyklopropyl
1758	2-OH	7-F	—CH₂—CH₂— (1-methylcyklopropyl)
1759	2-OH	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklopropyl
1760	2-OH	7-F	—CH₂—CH₂—cyklobutyl
1761	2-OH	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-cyklobutyl
1762	2-OH	7-F	-CH₂-benzyl
1763	2-OH	7-F	-CH₂-2,2,2-trifluorethyl
1764	2-OH	7-F	-CH₂-trifluormethyl
1765	2-OH	7-F	-CH₂-3,3,3-trifluorpropyl
1766	2-OH	7-F	-CH₂-allyl
17 67	2-OH	7-F	-CH₂-propargyl
1768	2-OH	7-F	-CH₂-CH₂CH₂-N(CH₃)2

·« ·*** • ·

9 * ·

01-1148-02 Če ·· »*··

177

1769	2-OH	7-F	-CH₂ —CH₂CH₂- (N-morfolinyl)
1770	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—3-pyridyl
1771	2-OH	7-F	—CH₂CH₂ — 4 -pyridyl
1772	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1773	2-OH	7-F	—CH₂CH₂ — 3-f uranyl
1774	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1775	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1776	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
1777	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
1778	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-4-isoxazolyl
1779	2-OH	7-F	—CH₂CH₂—2 -imidazolyl
1780	2-OH	7-F	-C=C-(2-OH)Ph
1781	2-OH	7-F	-C=C-(3-OH)Ph
1782	2-OH	7-F	-C=C-(4-OH)Ph
1783	2-OH	7-F	—C=C—(2-OMe)Ph
1784	2-OH	7-F	-C=C-(3-OMe)Ph
1785	2-OH	7-F	-C=C-(4-OMe)Ph
1786	2-OH	7-F	-C=C-(2-CN)Ph
1787	2-OH	7-F	-C=C-(3-CN)Ph
1788	2-OH	7-F	-C=C-(4-CN)Ph
1789	2-OH	7-F	-C=C- (2-NO₂) Ph
17 90	2-OH	7-F	-C=C- (3-NO₂) Ph
1791	2-OH	7-F	-C=C- (4-NO₂) Ph
1792	2-OH	7-F	-C=C- (2-NH₂) Ph
1793	2-OH	7-F	-C=C- (3-NH₂) Ph
1794	2-OH	7-F	-C=C- (4-NH₂) Ph
1795	2-OH	7-F	-C=C- (2-NMe₂) Ph
1796	2-OH	7-F	-C=C-(3-NMe₂) Ph
1797	2-OH	7-F	-C=C-(4-NMe₂) Ph
1798	2-OH	7-F	-C=C-3-pyridyl
1799	2-OH	7-F	-C=C-4-pyridyl
1800	2-OH	7-F	-C=C-2-furanyl
1801	2-OH	7-F	-C=C-3-furanyl

99

9 9 9

9 9

9«

9 9

9 9 9 9 9

9999 • 9

9··

01-1148-02 Če

9· »9·9

178

999

1802	2-OH	7-F	-C=C-2-thienyl
1803	2-OH	7-F	-C=C-3-thienyl
1804	2-OH	7-F	—C—C—2-oxazoiyl
1805	2-OH	7-F	-C=C-2-thiazolyl
1806	2-OH	7-F	-C=C-4-isoxazolyl
1807	2-OH	7-F	-C=C-2-imidazolyl
1808	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1809	2-OH	7-F	-CH2CH2CH2CH2OH
1810	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-CH (OH)Me
1811	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1812	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(2—Cl)Ph
1813	2-OH	7-F	—CH₂CH₂—(3-C1)Ph
1814	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(4-C1)Ph
1815	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (2-F) Ph
1816	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (3-F) Ph
1817	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (4-F) Ph
1818	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (2-OH) Ph
1819	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(3-OH)Ph
1820	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(4—OH)Ph
1821	2-OH	7-F	—CH₂CH₂— (2-OMe) Ph
1822	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (3-OMe) Ph
1823	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (4-OMe) Ph
1824	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(2-CN)Ph
1825	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (3-CN)Ph
1826	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(4-CN)Ph
1827	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (2-NO₂) Ph
1828	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(3-NO₂) Ph
1829	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph
1830	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (2-NH₂) Ph
1831	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (3-NH₂) Ph
1832	2-OH	7-F	-CH2CH2- (4-NH₂) Ph
1833	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-(2-NMe₂) Ph
1834	2-OH	7-F	-CH₂CH₂- (3-NMe₂) Ph

01-1148-02 Če

9999

179

9999 e · 9

9 «9 99

9 9 ·

9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 9999

999C

9 9 9 9 9

1835	2-OH	7-F	-CH2CH2- (4-NMe₂) Ph
1836	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-pyridyl
1837	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1838	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1839	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-f uranyl
1840	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-f uranyl
1841	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-4-f uranyl
1842	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1843	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-oxazolyl
1844	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-thiazolyl
1845	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-4-isoxazolyl
1846	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-imidazolyl
1847	2-OH	7-F	-CsC-cyklopropyl
1848	2-OH	7-F	-CsC-Ph
1849	2-OH	7-F	-C^C-2-pyridyl
1850	2-OH	7-F	-C^C-3-pyridyl
1851	2-OH	7-F	-CsC-4-pyridyl
1852	2-OH	7-F	-C^c-2-furanyl
1853	2-OH	7-F	-ΟξΟ-3-furanyl
1854	2-OH	7-F	-C^C-2-thienyl
1855	2-OH	7-F	-C^c-3-thienyl
1856	2-OH	7-F	-C=C-cyklopropyl
1857	2-OH	7-F	-C=C-Ph
1858	2-OH	7-F	-C=C-2-pyridyl
1859	2-OH	7-F	-C=C-3-pyridyl
1860	2-OH	7-F	-C=C-4-pyridyl
1861	2-OH	7-F	-C=C-2-furanyl
1862	2-OH	7-F	-C=C-3-furanyl
1863	2-OH	7-F	-C=C-2-thienyl
1864	2-OH	7-F	-C=C-3-thienyl
1865	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-cyklopropyl
1866	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-Ph
1867	2-OH	7-F	—CH₂CH₂ — 2-pyridyl

«4 ♦· ** ···· • · • «·*

01-1148-02 Če

180

4* 4444 • · <

• « · · ·

• 44« «

• •4 «4 · ·

4

444«

1868	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-pyridyl
1869	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-4-pyridyl
1870	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-furanyl
1871	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-f.uranyl
1872	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-2-thienyl
1873	2-OH	7-F	-CH₂CH₂-3-thienyl
1874	2-OH	7-F	-CsC-cyklopropyl
1875	2-OH	7-F	-C^c-Ph
1876	2-OH	7-F	-CsC-2-pyridyl
1877	2-OH	7-F	—C=C—3—pyridyl
1878	2-OH	7-F	-C=C-4-pyridyl
1879	2-OH	7-F	-C=c-2-furanyl
1880	2-OH	7-F	-C=C-3-furanyl
1881	2-OH	7-F	-CsC-2-thienyl
1882	2-OH	7-F	-C=c-3-thienyl
1883	2-OH	7-F	-C=C-cyklopropyl
1884	2-OH	7-F	-C=C-Ph
1885	2-OH	7-F	-C=C-2-pyridyl
1886	2-OH	7-F	-C=C-3-pyridyl
1887	2-OH	7-F	-C=C-4-pyridyl
1888	2-OH	7-F	-C=C-2-furanyl
1889	2-OK	7-F	-C=C-3-furanyl
1890	2-OH	7-F	-C=C-2-thienyl
1891	2-OH	7-F	-C=C-3-thienyl
1892	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—cyklopropyl
1893	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—Ph
1894	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—2-pyridyl
1895	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—3-pyridyl
1896	2-OH	7-F	—CH₂CH₂—4-pyridyl
1897	2-OH	7-F	-CH₂CH₂--2-f uranyl
1898	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—3-f uranyl
1899	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—2-thienyl
1900	2-OH	7-F	-CH₂CH₂—3-thienyl

4 4 4 44 4444

4 4 · 4 4

4 4 4444

01-1148-02 Če • 4

181

4. 4 4 4 4

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu vykazuji inhibiční aktivitu v případě reverzní transkriptázy a HIV inhibiční účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční účinnost v případě HIV reverzní transkriptázy a jsou tedy použitelné jako antivirová činidla při léčbě chorob spojených s HIV infekcí. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují HIV inhibiční účinnost v případě reverzní transkriptázy a jsou účinné jako inhibitory HIV' růstu. Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat virový růst nebo nakažlivost je demonstrována standardním testem virového růstu nebo nakažlivosti, například níže popsaným testem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou rovněž použitelné při inhibici HIV u vzorku ex vivo obsahujícího HIV nebo u vzorku, u kterého se očekává, že bude vystaven HIV. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít pro inhibici HIV ve vzorku tělní tekutiny (například ve vzorku séra nebo semene), který obsahuje HIV nebo o kterém se předpokládá, že bude vystaven HIV.

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití při testech nebo analýzách, které stanovují schopnost činidla inhibovat virovou replikaci a/nebo inhibovat HIV reverzní transkriptázu, například v rámci farmaceutického výzkumného programu. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít jako kontrolní nebo referenční sloučeninu při takových testech a jako kvalitativní kontrolní standard. Sloučeniny podle vynálezu lze pro použití jako kvalitativní kontrolní standard nebo referenční sloučeninu dodávat v komerčním kitu nebo nádobě.

• · · ·

01-1148-02 Če • ·

182

Protože sloučeniny podle vynálezu vykazují specifičnost pro HIV reverzní transkriptázu, lze je rovněž použít jako diagnostická reakční činidla při diagnostických testech, které máji detekovat HIV reverzní transkriptázu. Inhibice aktivity reverzní transkriptázy při testu (jakým je například zde popsaný test) sloučeninou podle vynálezu by naznačila přítomnost HIV reverzní transkriptázy a HIV viru.

V textu byly použity následující jednotky: pg označuje mikrogram, mg označuje miligram, g označuje gram, μΐ označuje mikrolitr, ml označuje mililitr, 1 označuje litr, nM označuje nanomolární, μΜ označuje mikromolární, mM označuje milimolární, M označuje molární a nm označuje nanometr. Sigma je zkratkou pro Sigma-Aldrich Corp. ze St. Louis, MO.

Sloučeniny v níže popsaném testu jsou považovány za účinné, protože vykazují Κί^ΙΟμΜ. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají Κχ^ΙμΜ. Výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají Κι^Ο,ΙμΜ. Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají Κι^Ο,ΟΙμΜ a ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají Κί<0,001μΜ.

Níže sloučenin potvrdila účinných popsaná metodologie dokázala, že celá podle vynálezu vykazuje KjÁlOpM, čímž použitelnost sloučenin podle vynálezu inhibitorů HIV reverzní transkriptázy.

řada se jako

01-1148-02 Če • · « · a · ·φ·· • · · · · · · · · « » · ··· · · · · · • · ·· ···· *··· e ·· ··· ·· ····

183

HIV RNA test

DNA Plasmidy a in vitro RNA transkripty

Plasmid pDAB 72 obsahující gag i pol sekvence BH10 (bp 113-1816) nakloňované do PTZ 19R se připravil způsobem, který popsal Eríckson-Viitanen a kol., AIDS Research a Human Retroviruses, 1989, 5, str. 577. Plasmid se linearizoval pomocí Bam Hl a následně se za použití Riboprobe Gemini systém II kitu (Promega) a T7 RNA polymerázy generovaly in vitro RNA transkripty. Syntetizovaná RNA se čistila působením RNázy prosté DNAázy (Promega), fenolchloroformovou extrakcí a vysrážením ethanolem. RNA Transkripty se rozpustily ve vodě a skladovaly při -70 °C. Koncentrace RNA se určila z A₂6o·

Sondy

Biotinylované záchytné sondy se čistily pomocí HPLC po syntéze, která se prováděla na Applied Biosystems (Foster City, CA) DNA syntetizéru přidáním biotinu na 5' konec oligonukleotidu za použití biotin-fosforamiditového činidla (Cocuzza, Tet. Lett., 1989, 30, str. 6287). Biotinylovaná gag záchytná sonda (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') byla komplementární k nukleotidům 889-912 HXB2 a biotinylovaná pol záchytná sonda (5'-biotin-CCCTATCAbyla komplementární k nukleotidům Alkalickou fosfatázou oligonukleotidy, použité jako reportérové připraveny společností Syngene (San Diego, CA) pol sonda (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') byla komplementární k nukleotidům 2403-2425 HXB2. Reportérové gag

TTTTTGGTTTCCAT 3 ' ) 2374-2395 HXB2.

konj ugované sondy, byly . Reportérové

01-1148-02 Če *.·.·* . Σ Σ ·. . j Σ * .* • · ·· · · · · ···· 4 ·· ·»· ·· ····

184 sonda (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') byla komple-mentární k nukleotidům 950-973 HXB2. Všechny nukleotidové polohy jsou polohy GenBank genetické sekvenční databanky, které jsou přístupné prostřednictvím vybavení software Genetics Computer Group Sequence Analysis (Devereau Nucleic Acids Research, 1984, 12, str. 387). Reportérové sondy se připravily jako 0,5μΜ zásobní roztoky v 2x SSC (0,3M NaCl, 0,03M citrát sodný), 0,05M Tris pH 8,8, 1 mg/ml BSA.

Biotinylované záchytné sondy se připravily jako ΙΟΟμΜ zásobní roztoky ve vodě.

Streptavidinem potažené plotny

Streptavidinem potažené plotny se získaly od společnosti DuPont Biotechnology Systems (Boston, MA).

Zásobní roztoky buněk a virů

Buňky MT-2 a MT-4 se udržovaly v RPMI 1640 obohaceném v případě buněk MT-2 5% fetálním telecím šerem (FCS) a v případě buněk MT-4 10% FCS, 2mM L-glutaminem a 50 μ9/ιη1 gentamycinem (všechny přísady byly pořízeny od společnosti Gibco). Propagace HIV-1 RF v buňkách MT-4 probíhala ve stejném prostředí. Zásobní roztoky viru se připravily přibližně 10 dnů po akutní infikaci buněk MT-4 a skladovaly jako alikvotní podíly při -70 °C. Infekční titry zásobních roztoků HIV-1 (RF) byly lx až 3x 10⁷ PFU (plak tvořící jednotky)/ml, měřeno analýzou plaku na buňkách MT-2 (viz níže) . Každý alikvotní podíl zásobního roztoku viru použitého pro infikaci se rozmrazil pouze jednou.

01-1148-02 Če » · 4 4 4 • * · · 4 4

185

Při hodnocení antivirové účinnosti se buňky, které měly být infikovány, subkultivovaly 1 den před infikací. V den infikace se buňky resuspendovaly v koncentraci 5x 10⁵ buněk/ml v RPMI 1640 obohaceném 5% FCS pro objemné infikace nebo v koncentraci 2x 10⁶/ml v prostředí Eagles modifikovaném Dulbeccem a obohaceném 5% FCS v případě infikace mikrotitrových ploten. Potom se přidal virus a v kultivaci se pokračovalo další 3 dny při 37 °C.

HIV RNA test

Buněčné lyzáty nebo purifikovaná RNA ve 3M nebo 5M GED se smísily s 5M GED a záchytnou sondou, takže se získala 3M finální koncentrace guanidiniumisothiokyanátu a 30nM finální koncentrace biotinového oligonukleotidu. Hybridizace se prováděla v uzavřených plotnách pro kultivaci tkání obsahujících 96 kultivačních jamek, které měly dno ve tvaru písmene U (Nunc nebo Costar) , a to 16 h až 20 h při 37 °C. RNA Hybridizační reakční roztoky se 3x naředily deionizovanou vodou, takže se získala 1M finální koncentrace guanidiniumisothiokyanátu a alikvotní podíly (150 μΐ) do streptavidinem potažených jamek mikrotitračních ploten. Navázání záchytné sondy a záchytné sondy-RNA hybridu na imobilizovaný streptavidin probíhalo 2 h při pokojové teplotě, načež se sondy 6x propláchly pufrem DuPont ELISA plate wash buffer (fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS), 0,05% Tween 20). Druhá hybridizace reportérové sondy na imobilizovaný komplex záchytné sondy a hybridizováné streptavidinem hybridizačního cílové RNA potažené koktejlu se prováděla v propláchnuté jamce přidáním 120 μΐ obsahujícího 4x SSC, 0,66%

Triton X 100, 6,66% deionizovaný formamid, 1 mg/ml BSA a • to ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · to to · • · to to to to to to · to * · 9 · · ···· · to · to· ···· • to·· * ·· · ·· to · ····

01-1148-02 Če

186

5nM reportérovou sondu. Po 1 h hybridizace pří 37 °C se plotna opět 6x propláchla. Aktivita imobilizované alkalické fosfatázy se stanovila přidáním 100 μΐ 0,2mM 4-methylumbelliferylfosfátu (MUBP, JBL Scientific) v pufru (2,5M diethanolamin pH 8,9 (JBL Scientific), lOmM MgCl₂, 5mM dihydrát octanu zinečnatého a 5mM kyselina N-hydroxyethylethylendiamintrioctová). Plotny se inkubovaly při 37 °C. Fluorescence při 450 nm se měřila za použití mikroplotnového fluorometru (Dynateck). excitujícího při 365 nm.

Hodnocení sloučeniny v mikrotitračních plotnách v HIV-1 infikovaných buňkách MT-2

Sloučeniny, které měly být hodnoceny, se rozpustily v DMSO a naředlly na dvojnásobek nejvyšší koncentrace, která měla být testována, a maximálně 2% koncentrace DMSO v kultivačním médiu. Další trojnásobná postupná ředění sloučeniny v kultivačním médiu se prováděla přímo v mikrotitračních plotnách, které měly dno ve tvaru písmene U (Nunc). Po naředění sloučeniny se přidaly buňky MT-2 (50 μΐ) , a to do finální koncentrace 5x 10⁵/ml (Ix 10⁵ na jamku). Buňky se 30 min inkubovaly se sloučeninami při 37 °C v C0₂ inkubátoru. Při hodnocení antivirové účinnosti se do kultivačních jamek, které obsahovaly buňky a popsaným způsobem naředěné testované sloučeniny, přidal vhodně naředěný zásobní roztok viru HIV-1 (RF) (50 μΐ). Finální objem v každé jamce činil 200 μΐ. Na každé plotně se ponechalo 8 neinfikovaných jamek, do kterých se namísto víru přidalo 50 μΐ média, a 8 jamek se infikovalo za absence jakékoliv antivirové sloučeniny. Pro účely

01-1148-02 Če

4

4 • ·

4 *

187 hodnocení toxicity sloučeniny se paralelně kultivovaly plotny bez virové infekce.

4 44 4444

4444 4 44 444 44 4444

Po třech dnech kultivace při 37 °C ve vlhčené komoře uvnitř C0₂ inkubátoru se z HIV infikovaných ploten odstranilo veškeré médium kromě 25 μΐ. K usazeným buňkám a zbývajícímu médiu v každé jamce se přidalo 37 μΐ 5M GED obsahující biotinylované záchytné sondy, takže se získala finální koncentrace 3M GED a 30nM záchytné sondy. Hybridizace záchytné sondy na HIV RNA v buněčném lyzátu se prováděla ve stejné jamce mikrotitrační plotny, která se použila pro kultivaci viru tak, že se plotna uzavřela uzávěrem (Costar) a 16 h až 20 h inkubovala v inkubátoru při 37 °C. Do každé jamky se následně přidala destilovaná voda, čímž se hybridizační reakce naředila 3x, a 150 μΐ této naředěné směsi se přeneslo do streptavidinem potažené mikrotitrační plotny. HIV RNA se kvantifilovala výše popsaným způsobem. Standardní křivka, připravená přidáním známých množství pDAB 72 in vitro RNA transkriptu do jamek obsahujících lyzát neinfikovaných buněk, se provedla pro každou mikrotitrační plotnu, ve snaze stanovit množství virové RNA vytvořené během infekce.

Ke standardizaci virového inokula použitého při hodnocení sloučenin z hlediska jejich antivirové aktivity se použila ředění viru, která v případě dideoxycytidinu (ddC) poskytla hodnotu IC₉₀ (koncentrace sloučeniny potřebná pro redukci úrovně HIV RNA o 90 %) 0,2 μς/ιηΐ.

dalších antivirových nebo méně účinných reprodukovatelné, pokud se použilo roztoků HIV-1 (RF) a tento postup. Koncentrace viru v tomto případě odpovídala přibližně 3x 10⁵ PFU (měřeno testováním

Hodnoty IC₉₀účinněj ších, sloučenin, ať už než ddC, byly několik zásobních

01-1148-02 Če • · · to • to • · · · · to · • · · · *«· to • · ··· · « · · · • t ·· ···· •tototo to ·· <·· ·· toto··

188 plaku na buňkách MT-2) na testovací jamku a zpravidla produkovala přibližně 75 % maximální hladiny virové RNA dosažitelné při inokulaci libovolným virem. Pro HIV RNA test se hodnoty IC₉₀ určily na základě procentické redukce čistého signálu (signál infikovaných buněčných vzorků mínus signál neinfikovaných buněčných vzorků) při RNA testu, vztaženo k čistému signálu infikovaných neošetřených buněk na stejné kultivační plotně (průměr osmi jamek). Platnost výsledků, ve smyslu individuální infekčnosti, a RNA testu se stanovila na základě tří kritérií. Bylo žádoucí, aby virová infekce poskytla výsledný signál RNA testu, který by odpovídal signálu generovanému 2 ng pDBA 72 in vitro RNA transkriptu,' nebo který by byl vyšší. V případě hodnoty ICgo pro ddC by se měl výsledek každého běhu pohybovat v rozmezí od 0,1 μς/πιΐ do 0,3 μρ/πιΐ. Hladina virové RNA produkovaná účinným inhibitorem reverzní transkriptázy na plotnu by měla být nižší než 10 % hladiny dosažené v případě neinhibované infekce. Sloučenina se považovala za účinnou, pokud byla její hodnota IC₉₀ nižší než 20 μπιοί.

V případě testů určujících antivirovou účinnost se veškerá manipulace s mikrotitračními plotnami a následné přidání 2x koncentrovaného roztoku sloučeniny do jedné řady jamek prováděla za použití Perkin Elmer/Cetus ProPette.

Navázání proteinů a mutantní rezistence

Charakteristika NNRTI sloučenin, pokud jde o jejich klinickou účinnost, se stanovila na základě stanovení účinku plasmových proteinů na antivirovou účinnost a měřením antivirové účinnosti proti standardnímu typu a mutantním variantám HIV, které nesou aminokyselinové změny «· «· • · · · » · *

01-1148-02 Če

189 • · » · • » · ·· · · · · ve známých vazebných místech NNRTI. Měřítko této analytické strategie je dvojí:

1. Celá řada účinných látek se extenzivně váže na plasmové proteiny. Ačkoliv je vazebná afinita většiny účinných látek hlavních složek lidské plasmy, konkrétně albuminu lidského séra (HSA) nebo glykoproteinu alfa-l-kyseliny (AAG), nízká, jsou tyto hlavní složky přítomny v krvi ve vysoké koncentraci. Pro interakci s infikovanou buněčnou membránou, a tedy interakci s cílovým místem (tj., HIV-1 reverzní transkriptázou, HIV-1 RT) , je dostupná pouze volná nebo nenavázaná účinná látka. Účinek přidané HSA+AAG na antivirovou účinnost ve tkáňové kultuře tedy konkrétněji odráží účinnost dané sloučeniny v klinických podmínkách. Koncentrace sloučeniny potřebná pro 90% inhibici virové replikace, měřeno detekční metodou založenou na citlivé virové RNA, je označena jako hodnota IC₉₀. Následně se vypočte násobek zvýšení hodnoty IC₉₀ pro testované sloučeniny v přítomnosti přidaných koncentrací HSA a AAG, které odrážejí ín vivo koncentrace (45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG). Čím nižší je násobek zvýšení, tím dostupnější bude sloučenina pro interakci s cílovým místem.

2. Kombinace vysoké hodnoty virové replikace u infikované osoby a slabá spolehlivost virové RT povede k produkci kvazi-druhů nebo směsí HIV druhů u infikované osoby. Tyto druhy budou zahrnovat většinu standardních druhů, ale stejně tak mutantní varianty HIV, a zastoupení daného mutantu bude odrážet jeho relativní životaschopnost a replikovatelnost. Protože mutantní varianty zahrnující mutanty se změnami v aminokyselinové sekvenci virové RT již pravděpodobně existovaly v kvazi-druzích infikovaných osob, bude celková účinnost pozorovaná za klinických podmínek odrážet schopnost účinné látky inhibovat nejen standardní

01-1148-02 Če

4 4444

190

444· 44 44

4 4 4 4 4 4

4 444 4 4 · • · · ·«·· 4

4 4 4 4 4

444 94 9444 typ HIV-1, ale rovněž jeho mutantní varianty. Na pozadí známé genetiky byly tedy zkonstruovány mutantní varianty HIV-1, které nesou aminokyselinové substituce, v polohách, o kterých se předpokládá, že se podílejí na navázání NNRTI a které představují míru schopnosti testovaných sloučenin inhibovat replikaci těchto mutantních vírů. Koncentrace sloučeniny potřebná pro 90% inhibici virové replikace, měřená detekční metodou na bázi citlivé virové RNA, je označena jako hodnota IC₉₀. Je tedy žádoucí získat sloučeninu, která bude vykazovat vysokou účinnost proti širokému spektru uvedených mutantů.

Dávka a formulace

Antivirové sloučeniny podle vynálezu lze podávat při léčbě virových infekcí libovolným prostředkem, který zprostředkuje kontakt účinného činidla s místem působení tohoto účinného činidla, tj. s virovou reverzní transkriptázou v těle savce. Antivirové sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným běžným prostředkem používaným ve spojení s farmaceutiky, a jednotlivá terapeutická činidla, nebo to buď jako kombinaci s terapeutickými činidly. Lze je podávat samostatně, ale výhodně se podávají společně s farmaceutickým nosičem, který se zvolí na základě zamýšleného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.

Podaná dávka bude samozřejmě záviset na známých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické vlastnosti příslušného činidla a režim a způsob jeho podání; věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce; povaha a rozsah příznaků; druh souběžného léčení; frekvence léčení;

*· 99

9 9 ·

9 9

9999

9999 • 9

999

01-1148-02 Če

9999

191 a požadovaný účinek. Dá se očekávat, že denní dávka účinné složky se bude pohybovat přibližně od 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti áž přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž výhodná dávka se pohybuje přibližně od 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do přibližně 30 mg/kg tělesné hmotnosti.

Dávkové formy kompozic, které jsou vhodné pro podání, obsahují přibližně 1 mg až 100 mg účinné složky na jednotku. V těchto farmaceutických kompozicích bude účinná složka zpravidla přítomna v množství představujícím přibližně 0,5 % hmotn. až 95 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice. Účinnou složku lze podávat orálně v pevných dávkových formách, jakými jsou například kapsle, tablety a prášky, nebo v kapalných dávkových formách, jakými jsou například elixíry, sirupy a suspenze. Účinnou složku lze rovněž podávat parenterálně ve sterilních kapalných dávkových formách.

Želatinové kapsle obsahují účinnou složku a práškové nosiče, jakými jsou například laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová apod. Podobná ředidla lze použít pro výrobu lisovaných tablet. Tablety i kapsle lze vyrábět jako postupně se uvolňující produkty, které poskytují kontinuální uvolňování léčiva v průběhu několikahodinové periody. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo fólií, která maskuje veškeré nepříjemné příchuti a chrání tabletu před atmosférickými vlivy, nebo může být tato tableta opatřena enterickým povlakem, který se selektivně dezintegruje v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové formy určené pro orální podání mohou obsahovat barviva a ochucovadla, která zvyšují akceptaci této formy pacientem.

4444

01-1148-02 Če • 4

192

4* 4 4· *

4

4 ·

4444 «

44* «

44*

4 4

4444

Pro parenteráiní roztoky jsou zpravidla vhodnými nosiči voda, vhodný olej, solný roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a příbuzné cukrové roztoky a glykoly, jakými jsou například propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky vhodné pro parenteráiní podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinné složky, vhodná stabilizační činidla a, pokud je to nezbytné, potom pufrovací látky. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidační činidla, například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo kyselina askorbová, a to samotné nebo v kombinaci. Rovněž lze použít kyselinu citrónovou a její soli a natrium-EDTA. Parenteráiní roztoky mohou rovněž obsahovat konzervační látky, jakými jsou například benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington’s Pharmaceutical Sciences, viz výše jako standardní reference textu této přihlášky vynálezu

Farmaceutické dávkové formy použitelné pro podání sloučenin podle vynálezu mohou být následující.

Kapsle

Kapsli podle vynálezu lze připravit naplněním standardních dvoudílných tvrdých želatinových kapslí 100 mg práškové účinné složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Měkké želatinové kapsle podle vynálezu lze připravit následujícím způsobem. Nejprve se připraví směs účinné ·· ·· to ·· to ·· · ·· to • to· to« ··♦· ···· • · • ··♦

01-1148-02 Če

193 et ···· • · * · • · ·· a to · ·· ··· složky v jedlém oleji, jakým je například sójový olej, olej ze semen bavlníku nebo olivový olej, a tato směs se vstřikuje pomocí objemového čerpadla do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg účinné složky. Kapsle by se měly následně propláchnout a vysušit.

Tablety

Tablety podle vynálezu lze připravit běžnými postupy tak, že jednotkovou dávku představuje 100 mg účinné složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Poživatelnost nebo prodlevu absorpce lze zvýšit aplikací vhodného povlaku.

Suspenze

Vodnou suspenzi určenou pro orální podání lze připravit tak, že každých 5 ml této suspenze obsahuje 25 mg jemně rozptýlené účinné složky, 200 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu (U. S. P.) a 0,025 mg vanilinu.

Injekční roztok

Parenterální formulaci vhodnou pro podání formou injekce lze připravit mícháním 1,5 % hmotn. účinné složky v 10 % obj . propylenglykolu a vody. Roztok se sterilizuje běžně používanými technikami.

9999

9 • 444 • 4 44 * 4 4 • 4 4

01-1148-02 Če

194

4» 4»4·

4 4 4 4 4

4* »»♦ 44 44 4 4

Kombinované podání terapeutických činidel

Vynález poskytuje způsob léčby HIV infekce, která zahrnuje kombinované podání terapeuticky účinného množství:

a) sloučeniny obecného vzorce I; a

b) alespoň jedné sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jedné nebo více sterilních nádobách hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.

Každou terapeuticky účinnou složku této kombinované metody (t j. výše uvedenou složku (a) a (b) ) lze nezávisle podávat v libovolné samostatné dávkové formě, například ve formě, která byla popsána výše, a různými výše popsanými způsoby. Složku (b) v následujícím popisu je třeba chápat jako reprezentanta jednoho nebo více výše popsaných činidel. Každá složka (b) obsahující individuální terapeutické činidlo může být rovněž podána nezávisle v libovolné samostatné dávkové formě, která byla popsána výše, a libovolným výše popsaným způsobem.

Složky (a) a libovolné jedno nebo více činidel tvořících složku (b) kombinovaného způsobu podle vynálezu lze formulovat společně v jediné dávkové jednotce (tj . kombinovat společně v jediné kapsli, tabletě, prášku nebo kapalině atd.) jako kombinovaný produkt. Pokud složka (a) a složka (b) nejsou formulovány společně v jediné dávkové formě, potom lze složku (a) podat ve stejném okamžiku jako složku (b) nebo v libovolném pořadí; například složku (a) podle vynálezu lze podat jako první a následně lze podat složku (b) nebo lze obě složky podat v opačném pořadí. Pokud složka (b) obsahuje více než jedno činidlo, například ·· ···· • 9

99 • 9 9 9

9 9

01-1148-02 Če

195 ·%· ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 9999 jeden inhibitor RT a jeden inhibitor proteázy, potom lze tato činidla podat společně nebo v libovolném pořadí. Pokud nejsou obě složky podány, současně, potom je výhodné, pokud pauza mezi podáním složky (a) a složky (b) není delší než přibližně 1 h. Výhodným způsobem podání složky (a) a složky (b) je orální způsob podání. Výrazy orální činidlo, orální inhibitor, orální sloučenina apod., jak jsou zde uvedeny, označují sloučeniny, které lze podat orálně. I když je výhodné, pokud jsou složka (a) i složka (b) podány stejnou cestou (tj. například obě orálně) nebo v jedné dávkové formě, lze v případě, že je to žádoucí, podat složku (a) a složku (b) různými způsoby nebo v různých dávkových formách (například jednu složku kombinovaného způsobu lze podat orálně a druhou složku lze podat intravenózně).

Jak je lékaři vyškolenému v dané oblasti zřejmé, lze dávku kombinované terapie podle vynálezu upravovat v závislosti na různých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické vlastnosti příslušného činidla a způsob a režim jeho podání, věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce, povaha a rozsah příznaků, druh souběžné léčby, frekvence léčby a požadované účinky, jak je uvedeno výše.

Konkrétní dávku složek (a) a (b) kombinovaného způsobu podání podle vynálezu bude praktický lékař schopen stanovit na základě předloženého popisu. Jako obecné vodítko lze použít denní dávku přibližné 100 mg až přibližně 1,5 g každé složky. Pokud složka (b) obsahuje více než jednu sloučeninu, potom může denní dávka zpravidla představovat 100 mg až přibližně 1,5 g každého činidla složky (b). Pokud jsou sloučeniny složky (a) a složky (b) podány v kombinaci, potom lze dávkové množství každé složky redukovat přibližně o 70 % až 80 %, vztaženo k obvyklé dávce složky v případě,

01-1148-02 Če

9» 9999 • 9 99 » 9 9 9

196

99«

9999 že je podána samostatně jako jediné činidlo při léčení HIV infekce, z pohledu synergického účinku kombinace.

Kombinované produkty podle vynálezu lze formulovat tak, že fyzický kontakt mezi těmito účinnými složkami je minimální, ačkoliv jsou účinné složky zkombinované v jediné dávkové formě. Pokud má být minimalizován kontakt, například u produktu, který je podáván orálně, potom musí být jedna účinná složka entericky potažena. Enterickým potažením jedné z účinných složek je možné jednak minimalizovat kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami a jednak je možné řídit uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu, takže se dosáhne toho, že se jedna z těchto složek neuvolňuje v žaludku ale spíše ve střevech. Další provedení podle vynálezu určené pro orální podání představuje kombinovaný produkt, ve kterém je jedna z účinných složek potažena dlouhodobě způsobuje pozvolné traktu a navíc maximálně omezuje fyzický kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami. Postupně se uvolňující složku lze kromě toho entericky potáhnout, takže k jejímu uvolňování dochází pouze ve střevech. Ještě další přístup představuje kombinovaný produkt, ve kterém je jedna složka potažena dlouhodobě a/nebo entericky se uvolňujícím polymerem a druhá složka je potažena polymerem, jakým je například hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou viskozitou nebo další v daném oboru známé materiály, které dále omezí fyzický kontakt účinných složek. Polymerní povlaky slouží k vytvoření další bariéry bránící interakcí jednotlivých složek. U všech formulací, u kterých kontaktu mezi složkami (a) a (b) brání povlak nebo některý další materiál, lze rovněž zabránit kontaktu mezi se uvolňujícím uvolňování v materiálem, který gastrointestinálním jednotlivými činidly složky (b) .

»>♦»» • * • ··«

01-1148-02 Če »· »· « » · ·>

« · · • · · • A ·«< ·

197

Dávkové formy kombinovaných produktů podle vynálezu, ve kterých je jedna účinná složka entericky potažená, mohou mít formu tablet, takže entericky potažená složka a druhá účinná složka se smísí a následně lisují do tablet nebo se entericky potažená složka lisuje do jedné tabletové vrstvy a druhá účinná složka se lisuje do další vrstvy. K další separaci těchto dvou vrstev lze případně použít jedné nebo více vrstev placeba, které se mohou nacházet mezi vrstvami účinných složek. Dávkové formy podle vynálezu mohou mít dále formu kapslí, ve kterých je jedna účinná složka lisována do tablety nebo má formu množiny mikrotablet, částic nebo granulí, které se následně entericky potáhnou. Takto entericky potažené mikrotablety, částice nebo granule se následně umístí do kapsle nebo lisují do formy kapsle společně s granulací druhé účinné složky.

Tyto a další způsoby minimalizace kontaktu mezi jednotlivými složkami kombinovaných produktů podle vynálezu, které mají být podávány v jediné dávkové formě nebo v samostatných formách ale ve stejném okamžiku nebo souběžně stejným způsobem, budou odborníkům v daném oboru zřejmé na základě popisu.

Farmaceutické kity použitelné při léčení HIV infekce, které obsahují terapeuticky účinné množství farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu složky (a) a jednu nebo více sloučenin složky (b) v jedné nebo více sterilních nádobách, rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Sterilizaci nádoby lze provádět za použití běžných sterilizačnich metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Složka (a) a složka (b) mohou být přítomny ve stejné sterilní nádobě nebo v různých sterilních nádobách. Sterilní nádoby mohou zahrnovat samostatné nádoby nebo jednu nebo více vícedílných nádob. Složka (a) a složka (b) mohou být

01-1148-02 Če

198

4« 4··4 • · 4 • *

* · • · «·«· · • · · · · • ♦ · · ·· Φ·«· samostatné nebo fyzicky zkombinované v jediné výše popsané dávkové formě nebo jednotce. Tyto kity mohou, pokud je to žádoucí, dále zahrnovat alespoň jednu složku v těchto farmaceutických kitech běžně používanou, jakou je například farmaceuticky přijatelný nosič, další lahvičky pro míšení složek atd. Součástí kitu jsou rovněž instrukce přítomné buď formou vsunutého příbalového letáku nebo etikety, které stanovují množství složek, které mají být podány, návod pro podání a/nebo návod pro míšení jednotlivých složek.

Předcházející příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její stereoisomerní forma nebo směs stereoisomerních forem nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma, kde n se zvolí z 0, 1, 2 a 3;

A znamená kruh zvolený ze skupiny kde může být atom dusíku v kruhu A případně přítomen ve své W-oxidové formě;

uvedený kruh A je substituovaný 0 až 3 substituenty B, přičemž substituent B je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

OCF3, CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu a -NR⁵R^5a;

01-1148-02 Če

200

znamená atom dusíku nebo CR' znamená atom dusíku nebo CR' znamená atom du s i ku nebo CR^: znamená atom dusíku nebo CR'

za předpokladu, že pokud dva substituenty ze skupiny substituentů W, X, Y a Z znamenají atom dusíku, potom zbývající substituenty mají jiný význam než atom dusíku;

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 5 atomy halogenu;

² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, _n ÍCHA „PUC^2aD^2b \ '-'‘•‘•Z / Ζ'-'ΙΚχ Λ\ f (R^2a) = (R^2b)₂, CH₂CHR^2aR^2b,

-OCHR^2aC- ÍP.^2a) =C ÍR^2b) 2c

-OCHR^2aCsC-R^2b,

-S (CH₂) ₂CHR^2aR^2b,

-SR

-OCHR^2aC/ 2 <

-SCHR^2aR^2b, -S2a, >2b,

-SCHR^2aC (R^za) =C (R^ZD) ₂,

-SCHR^2aC (R^2a) = (R^2b) ₂, -SCHR^2aCsC-R^2b, NR^2aR^2c, -NHCHR^2aR^2b,
2a_D2b ,2a, ,2a, ,2b,

-NHCH₂CHR^2aR^2b, -NH (CH2) 2~CHR^zaR^ZD, -NHCHR^zaC (R^2a) =C (R^2b) 2,

-NHCHR^2aC (R^2a) = (R^2b) 2 a -NHCHR^2aC=C-R^2b;

R^2a. se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

01-1148-02 Če

R·

2c

201 • · · · · · · · ···· · ·· ··· ·· ··»· se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R
3f alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou cykloalkylovou az substituenty R⁴, 5 atomy uhlíku R\ až 2

2 až

1 substituentem ^π4 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R

3d fenylovou

3d skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R 3členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 2 substituenty R^3d;

alternativně skupina -NR^2aR^2c znamená 4členný až 7členný cyklický amin, ve kterém je 0 až 1 atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku nebo substituentem NR⁵;

R³ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR R nitroskupinu, kyanoskupinu,

-NHC (O) NR⁵R^5a,

-C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a a 5členný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

R^3a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF₃, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷,

-SO₂NR⁵R^5a a 5členný až kruh obsahující 1 až 4 skupiny zahrnující atom síry;

01-1148-02 Če • · ···» • · · ·

202

-NHC (O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 6členný heteroaromatický heteroatomy zvolené ze kyslíku, atom dusíku a atom alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH₂O-;

R^3b se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R^3a a R^3b společně tvoří -OCH₂O-;

R^3c se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R^3b a R^3c společně tvoří -OCH₂O-;

R^3d se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,

01-1148-02 Če »· ♦·· ·

203

3f atom jodu, -C(O)R⁶, -SO₂NR⁵R^5a;

-NR⁵R^5a,

-NHC (O) R⁷, nitroskupinu, -NHC (O)NR⁵R^5a, kyanoskupinu,

-NHSO2R se zvolí fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom atom bromu, atom jodu, -,0-R¹¹, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -(CO)-R¹³, -OS (O) ₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a,

-C(O)R

-NHC (O)R

-NHSO₂R

-SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -OS (O)₂alkylovou skupinu s

-NR¹²R^12a, alkylovou skupinu substituovanou karbocyklickou substituovanou

0 až skupinu se s

až 4 atomy uhlíku,

1 až 6 atomy uhlíku substituenty R

3e až 10 atomy uhlíku až 2 substituenty R^3e, fenylovou ,3e skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R^J“ a 5členný až lOčlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 2 substituenty R^3e;

R⁵ a R^5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

alternativně R⁵ a R^5a společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5členný až 6členný kruh ««· · ·« «φ • · · · · · • · · · · · ·

01-1148-02 Če

204 obsahující 0 až 1 atom kyslíku nebo 0 až 1 atom dusíku;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NR⁵R^5a;

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

arylmethylkarbonylovou uhlíku v arylovém

R⁸ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, skupinu se 6 až 10 atomy zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylaminokarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, který je substituován NR⁵R^5a;

se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu;

44 4444 • 4

4 4··

01-1148-02 Če

205 • 4« · • 4 4 4 • 4 4 •444 ··

R¹¹ se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R¹² a R^12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

alternativně lze R¹² a R^12a spojit tak, že tvoří 4členný až 7členný kruh; a

R¹³ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -O-alkenylovou skupinu se 2 až 6

-O-alkynylovou skupinu se 2 až 6

-NR¹²R^12a, karbocyklickou skupinu se uhlíku a -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

atomy uhlíku, atomy uhlíku, 6 atomy az

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kde

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu;

01-1148-02 Če toto totototo • to

206 ·· ·· • · to · to to ···· · « « • to · · « · • ···· ··· · · ····

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O(CH2)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aC=C-R^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b,

-SCH₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2b, -SCHR^2aCH=CHR^2c a -SCHR^2aC^CR^2b;

R^2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R

3f alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou cykloalkylovou až 2 substituenty R⁴,

2 až 5 atomy uhlíku 0 až 1 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituentem R⁴, substituovanou 0 až 2 substituenty R a fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3d;

R³ a R^3a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O) NR⁵R^5a a 5čienný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH₂O-;

01-1148-02 Če •to ··«· ·· ··« ·

207

R^3b a R^3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷ a -NHC (O) NR⁵R^5a;

3b alternativně substituenty R^3a a R^JO společně tvoří -OCH2O-;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -OS (O) ₂alkylovou skupinu s 1 až

12r,12a atomy uhlíku, -NR R alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, karbocyklickou skupinu se 3 až 5 . atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R

3e fenylovou )3e skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R a 5členný až Sčlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku

1/- +· o Ύ- \r J·». V- J- Jy substituovaný 0 až 2 substituenty R^3e;
5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a; a

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu.

01-1148-02 Če • · • · 208 • ·· · · 3. Sloučenina podle nároku 2, kde kruh A se zvolí z & \ N f 0 ) a í? /0 € o 1 0

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -0R^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2b, -OCHR^2aCH=CHR^2c, -OCHR^2aCsCR^2b a -NR^2aR^2c;

R^2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou 0 až až 2 substituenty R , 2 až 3 atomy uhlíku substituentem

R\

01-1148-02 Če ·· ···· • · · • · f · · • · · · • · · • * »4·

209 cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3d;

R³, R^3a, R^3b a R^3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷ a -NHC (O) NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH₂O-;

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF₃, atom fluoru, atom chloru, -NR⁵R^5a,

-C(O)R⁶ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O-cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -O-cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -O-fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, -(CO)-R¹³, -OS (O)₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³,

-NHSO₂R¹⁰ a -SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R³®, -OS(O)₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e,

01-1148-02 Če * * «»*« •W 4·*· • 4 • 44«

210 «· · 44 *4 »»

4 4 4 4

4 4 4

4·4 • · · • · .4444 karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 1 substituentem R^3e;

R⁵ a R^5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a;

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;

Rⁿ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluorethylovou skupinu, trifiuorpropyiovou skupinu, cyklopropylmethylenovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;

R¹² a R^12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; a

R¹³ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou

01-1148-02 Če »> <»··· *· ··«· >>· ,·

9 9 ft 9 9 9 9 9*9 • · 99999 99 9 * · » 9 9 «»99 · • * 99 999* ···· 9 99 99* 99 ··**

211 skupinu, hexylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, -NR¹²R^12a, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopropoxyskupinu a cyklobutoxyskupinu.

4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma, kde

R¹ znamená trifluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu;

Λ

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R^2b, -OCH2CH₂R^2b,

-OCH₂CH=CHR^2b, -OCH₂CsCR^2b a -NR^2aR^2c;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R⁴ a alkynylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R⁴;

R³, R^3a, R^3b a R^3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷ a -NHC (O) NR⁵R^5a;

alternativně substituenty R³ a R^3a společně tvoří -OCH₂O-;

·· ··

01-1148-02 Če • · · · · ·

212

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR⁵R^5a;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a a -NHC (O) NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituentem R^3esubstituovanou 0 substituovanou 0 1-methylcyklopropylovou az substituentem R

3e až 1 skupinu cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem

3e fenýlovou skupinu substituovanou 0 až 2 ^3e 5členný až 6členný heterocyklický 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem substituenty R'' a systém obsahující

-3e

R··, přičemž tento heterocyklický sys zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu;

R'

5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;

01-1148-02 Če • · 4 4 4 4

213

4 4 44 4444

444 4 44 444 44 4444

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a; a

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.

5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma, kde n znamená 0 nebo 1;

kruh A má případně 27-oxidovou formu;

R¹ znamená trifluormethylovou skupinu, difIuormethylovou skupinu nebo difluorethylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, -OR^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R^2b, -OCH2CH₂R^2b, -OCH2C=C-R^2b, -OCH2C=C-R^2b, -NR^2aR^2c, -SR^2c, -SGH2R^2b, -SCH2CH₂R^2b, -SCH2CH=CHR^2b a -SCH2C=CR^2b;

R^2b znamená atom vodíku nebo R^2c;

R^2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R^3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, propylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, ethenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, ethynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 1-propynylovou skupinu substi01-1148-02 Če • · • · · · tuovanou 0 až 2 substituenty R , 2-propynylovou

214

skupinu substituovanou 0 cyklopropylovou skupinu substituentem R^3d; až 2 substituenty R⁴ a substituovanou 0 až 1 R³® se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu,

methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR⁵R^5a;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -OS (O) ₂alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR¹²R^12a a -NHC (O) NR¹²R^12a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R³®, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R³® a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem R³®, přičemž tento heterocyklický systém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, morfolinylovou • · · ·

01-1148-02 Če • 4 4 · · · · · · « · 4 · · · 4 ·· ·

4 · 44 4 4 « 4 • 444 « ·· ··· ·· 44··

215 skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu;

R⁵ a R^5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR⁵R^5a;

R⁷ se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu; a

R⁸ znamená atom vodíku.
6. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kde.

n znamená 0 nebo 1;

A se zvolí z množiny zahrnující

O

B se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom chloru, atom bromu a -S-CH₃;

W znamená CR³;

X znamená CR^3a;

Y znamená CR^3a;

01-1148-02 Če ·· ·· «· · «·· · * · · • · ····· · » · • * · · « · · · ···· 9 ·· ··· ·· ««··

216

Z znamená atom dusíku nebo CR^3a;

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu a difluorethylovou skupinu;

R² se zvolí ze skupiny zahrnující -R^2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR^2c, -OCH₂C=C-R^2b,

-OCH₂C=C-R^2b a -NR^2aR^2c;

R^2a znamená atom vodíku;

R^2b znamená atom vodíku;

R'

2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R^3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, propylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, isopropylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, butylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R⁴, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴, 2-propenylovou skupinu substituovanou 1-propynylovou skupinu substituenty

0 až 2 substituenty R , substituovanou 0 až 2 2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R⁴;

R³ znamená atom vodíku;

R^3a znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu;

R^3b znamená atom vodíku;

R^3c znamená atom vodíku;

01-1148-02 Če « · 9 99 9

217 ·· 99 • 9 · · · · • · · · · * *

9 9 · 9 9 · • · » · · • · ·* * ·· · · 9 ·

R^3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR⁵R^5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

R^3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -OR¹¹, -0S0₂methylovou skupinu, -NR¹²R^12a a -NHC (O) NR⁵R^5a;

R⁴ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, -O-isopropylovou skupinu, -OS(O)₂CH3, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R^3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R³®, fenylovou skupinu, N-morfolinylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, N2-methyl-NI-piperidinylovou skupinu, N-piperidinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu a W-piperazinylovou skupinu;

R⁸ znamená atom vodíku;

R¹¹ se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylencyklopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; a

R¹² a R^12a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu.

• · « · • ♦ · ·

01-1148-02 Če

218
7. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kterou je sloučenina obecného vzorce lc
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kterou je sloučenina obecného vzorce Id
9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma nebo její W-oxidová forma, přičemž sloučenina obecného vzorce I se zvolí z množiny zahrnující

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

01-1148-02 Če • · ··· ·

219

7-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(ethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(hydroxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(n-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b] [ 1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(i-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(butyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(S)-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5(R)-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(propargoxy)-5,lO-dihydro-5-(trifluor-methyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(ethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, »9 9 · « « φ ·

01-1148-02 Če

220

9 9 999· ·· • 99 9 • · · 9 9 · 9 · • 9 9 · 9 « ·

9 9 9 9 9 9

9· ··· ·· ····

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(i-butoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(2-pyridylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(cyklopropylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) -benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(i-propylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5- (27, 27-dimethylaminoethoxy) -5, 10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5- (27-morf olinylethylamino) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-((1-methylcyklopropyl)methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, • a a a

9 9 · · ·· »·

01-1148-02 Če • « 9

221

7-chlor-5-(3,3,3-trifluorprop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(methylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(ethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, (S)-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin, (R)-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

7-fluor-5-(cyklopropylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

7-fluor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(fenylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo-[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

01-1148-02 Če

44 44 « 4 4 4

4 4 4 * 4 4 4

4*4

4 · 4 4 4 4

4» 444»

4 · 4 4 » 4

4 4 4 4 · 4 4

4 ♦ · 4 4 4

4 4 4 4 4

4444 4 44 4*4

222

7-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin, (S)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido [ 4 , 5-b]chinolin, (R)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(N-piperidinylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(N-pyrrolidinylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-((4-methylpiperazin-l-yl)prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(N,N-dimethylaminoprop-l-yl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(3-pyridinylmethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-(propargoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [4 , 5-b] chinolin a

01-1148-02 Če toto·· • to to toto to to to to · · to • · toto ·« * ♦ to

223

7-chlor-5-(N,N-dimethylaminoethyl)-5,10-dihydro-5-(trif luormethyl) pyrimido [ 4,5-b] chinolin,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydro benzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-allyloxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naftyridin-5-karbonitril,

7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ol,

5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydro benzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-prop-2-ynyloxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-(1-methylcyklopropylmethoxy)-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)isopropylamin, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-5-yl)cyklobutylmethylamin,

7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

01-1148-02 Če • · « « · · ·· ···· ► · · » * · · ·

224 (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8] naftyridin-5-yl)isopropylamin,

5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-2-ol,

7-chlor-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ol,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-pyridin-2-ylmethy1-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-fluor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

3,7-dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

3.7- dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

3.7- dichlor-5-penty1-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, »9 ♦ * »

01-1148-02 Če «* 494 9

4 4 9·· » • 4

4 4 44

225

5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,

3,7-dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

3-chlor-5-cyklopropyimethoxy-7-fiuor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-butyl-7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]- i naftyridin-l-oxid, (S)-3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin-5-yl) methanol,

7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-fluor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ylmethylester kyseliny methansulf.onové,

01-1148-02 Če «· a 99 ·

9· 9999 99 99 ♦ 9 « 999 9999

9 9 99999 99 9

9 9 · 9 9 9 « « 9 9

9 9 99 9 9 · 9

9999 · 99 9·9 9· 9999

7-chlor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)acetonitril,

7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][ 1,8]naftyridin-5-karbaldehyd,

3-brom-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

5-diisopropoxymethyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

7-fluor-5-isopropoxymethy1-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-isobutyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-l-oxid,

7-chlor-5-propoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (R)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)acetaldehyd,

7-chlor-5-(2,2-diisopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,

01-1148-02 Če

44 4444

227

4 4

4 4

4444 «

44 4444 44 44 » 4 4 4 4 4

4444 4 4 ·

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 · · * ·« 4444

7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [ 1,8 ] naf tyridin,

2- (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1.8] naftyridin-5-yl)ethanol,

7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naf tyridin-l-oxid, (R)-7-fluor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [ 1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]— naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, kyselina (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)octová,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-isobutoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,

5-benzyloxy-7-chlor-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10dihydropyrimido [4,5-b]chinolin,

7-chlor-2-methylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,

7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin-1-oxid,

7-chlor-5~cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,

01-1148-02 Če ·· ··*· •to ·*·· to · ·· «· to »· · to« · ·· to* • to to

228 • · «to ··«· ·«·· · ♦· ·♦· toto to···

5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo [b] [1, 8] naftyridin,

5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-1-oxid,

7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (R) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,

3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l, 8,9-triazaanthracen,

3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen-8-oxid,

3, 6-dichlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen,

3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen,

3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen-8-oxid,

7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,

7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, to · «

to · · • to » to • « • •toto · ··· ·

01-1148-02 Če

229

7-chlor-l,5-dihydro-5-(N-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5,10-dihydro-5-(N-isopropyl-W-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,

7-chlor-5- (A7,N-diethylaminomethyl) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,

5-(acetamidomethyl)-7-chlor-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

5.10- dihydro-7-fluor-5-(W-methylsulfonylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylamidomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylguanadinomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,

1,5-dihydro-7-fluor-5-(N-isopropylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridin-1-(W-oxid) ,

5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-7-fluor-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(W-oxid),

5.10- dihydro-5- (W,77-dimethylaminomethyl) -7-fluor-5- (trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(W-oxid),

7-chlor-5,10-dihydro-5- (2V-isopropylaminomethyl) -5- (trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid),

7-chlor-5-(W,W-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(W-oxid) a

4« ···· 44 «· 4«

4 4 · 4 4 4 *44» • · 4 9 4*4 4 · * • 4 4 · 4 444

4444 4 4 4 ·♦· 44 4444

01-1148-02 Če

230

7-chlor-5, 10-dihydro-5- (27,77-dimethylaminomethyl) -5- (trifluormethyl) [£>] [1,8]naftyridin-1-(N-oxid) .
10. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
11. Způsob léčení HIV infekce vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli hostiteli, který toto léčení potřebuje.
12. Způsob léčení HIV infekce vyznačený tím, že zahrnuje kombinované podání terapeuticky účinného množství (a) sloučeniny podle nároku 1 až 9 a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené z množiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy hostiteli, který toto léčení potřebuje.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že se inhibitor reverzní transkriptázy zvolí z množiny zahrnující AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro 18,893, trovirdine, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 a AG1549 (S1153) a inhibitor proteázy se zvolí z

01-1148-02 Če ·* *<9·* ·« ··»* • · > · 49 • 9 ·· • · · ·

9 4 4

231 • 4 9 · · «» 4*4 4 9 44 4 4 množiny zahrnující saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690 a ABT-378.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačený tím, že se inhibitor reverzní transkriptázy zvolí z množiny zahrnující AZT, efavirenz a 3TC a inhibitor proteázy se zvolí z množiny zahrnující saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že inhibitorem reverzní transkriptázy je AZT.
16. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že inhibitor proteázy je indinavir.
17. Farmaceutický kit použitelný při léčbě HIV infekce vyznačený tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství (a) sloučeniny podle nároku 1 až 8 a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené z množiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jedné nebo několika sterilních nádobách.

01-1148-02 Če toto toatoto.

•to «tototo • to « ···

232 ·

··· ·· ·· • · · · • ♦ to tototo ··· ·* ····
18. Sloučenina podle nároku 1 až 9 pro použití jako léčivo.
19. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení HIV infekce.