CZ20021353A3 - Tricyklické sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptasy - Google Patents
Tricyklické sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021353A3 CZ20021353A3 CZ20021353A CZ20021353A CZ20021353A3 CZ 20021353 A3 CZ20021353 A3 CZ 20021353A3 CZ 20021353 A CZ20021353 A CZ 20021353A CZ 20021353 A CZ20021353 A CZ 20021353A CZ 20021353 A3 CZ20021353 A3 CZ 20021353A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- chloro
- group
- naphthyridine
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oblast techniky
Vynález se obecně týká tricyklických sloučenin a rovněž tricyklických sloučenin, které jsou použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy, farmaceutických kompozic a diagnostických kitů obsahujících tyto sloučeniny, způsobů použití těchto sloučenin pro léčení virové infekce nebo jako testovacích standardů nebo reakčních činidel, způsobů výroby těchto tricyklických sloučenin a meziproduktů použitých při jejich výrobě.
Dosavadní stav techniky
S imunosupresívním onemocněním, kterým je syndrom získané poruchy imunity neboli „acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), jsou etiologicky spojovány dva různé retroviry, a to vir lidského imunodeficientu (HIV) typ-1 (HIV-1) nebo typ-2 (HIV-2). Osoby HIV seropozitivní jsou nejprve asymptomatické, ale zpravidla u nich dochází k vývoji komplexu symptomů souvisejících s AIDS (ARC) a následně k rozvoji AIDS. Nakažené osoby vykazují závažnou imunosupresi, která je předurčuje k infikaci oslabujícími a na závěr smrtelnými oportunistickými infekcemi.
Onemocnění AIDS je důsledkem celého virového životního cyklu viru HIV-1 nebo HIV-2. Životní cyklus virionu zahrnuje navázání virionu na T-4 lymfocyt (buňka podílející se na obranyschopnosti organismu) lidského hostitele tak, že se glykoprotein nacházející se na povrchu ochranného • · • · · · • ·
01-1148-02 Če • · ····· 9 · · • · 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9999 obalu virionu naváže na CD4 glykoprotein lymfocytu. Po navázání se virion zbaví svého glykoproteinového obalu, pronikne do membrány hostitelské buňky a rozbalí svou RNA. Vírionový enzym reverzní transkriptáza řídí proces transkripce RNA do jednořetězcové DNA. Virová RNA se rozštěpí a vytvoří se druhý řetězec DNA. Nyní dvouřetězcová DNA se integruje do genů lidské buňky a tyto geny poslouží pro reprodukci viru.
RNA Polymeráza přepíše integrovanou virovou DNA na virovou mRNA. Virová RNA se přenese do prekurzoru gag-pol fúzního proteinu. Polyprotein je následně rozštěpen HIV proteázovým enzymem a poskytne zralé virové proteiny. HIV Proteáza je tedy zodpovědná za regulaci kaskády štěpících příhod, které vedou k tomu, že virová částice uzraje a poskytne vir, který je schopen zcela infikovat další buňky.
Typická odezva lidského imunitního systému, t j . usmrcení pronikajícího virionu, je poněkud oslabená, protože vir infikuje a usmrcuje T buňky imunitního systému. Virová reverzní transkriptáza, což je enzym použitý při generování nové virové částice, navíc není příliš specifická a způsobuje transkripční chyby, jejichž důsledkem jsou kontinuálně se měnící glykoproteiny na povrchu ochranného obalu viru. Tento nedostatek specificity snižuje účinnost imunitního systému, protože protilátky produkované specificky proti jednomu glykoproteinu nemusí být účinné proti dalšímu glykoproteinu, čímž se redukuje počet protilátek dostupných pro boj s virem. Vir pokračuje v reprodukci, zatímco odezva imunitního systému naopak slábne. U většiny případů dochází bez terapeutické intervence k tomu, že HIV oslabí imunitní systém hostitele a umožní tak propuknout oportunistickým infekcím. Bez
01-1148-02 Če ·· ·· · · podání antivirových činidel a/nebo imunomodulátorů může HIV způsobit smrt.
V HIV životním cyklu existují alespoň tři kritická místa, která lze označit za možné cíle pro antivirové účinné látky: (1) počáteční navázání virionu na T-4 lymfocyt nebo makrofágové místo, (2) transkripce virové RNA do virové DNA (reverzní transkriptáza, RT) a (3) zpracování gag-pol proteinu HIV proteázou.
Inhibice viru ve druhém kritickém místě, kterým je transkripční proces virové RNA do virové DNA, poskytla množství současných terapií používaných při léčbě AIDS. Tato transkripce musí proběhnout, aby došlo k reprodukci virionu, protože virionové geny jsou kódovány v RNA a hostitelská buňka přepisuje pouze DNA. Zavedením účinných látek, které zabraňují reverzní transkriptáze v dokončení tvorby virové DNA, lze zastavit replikaci HIV-1.
Pro léčbu AIDS bylo vyvinuto mnoho sloučenin, které narušují replikaci viru. Například se ukázalo, že analogy nukleosidů, jakými jsou například 3 '-azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2',3'-dideoxycytidin (ddC), 2',3'-dideoxythymidinen (d4T), 2',3'-dideoxyinosin (ddl) a 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidin (3TC), jsou v určitých případech relativně účinné při zastavení replikace HIV ve stádiu reverzní transkriptázy (RT).
Aktivní oblasti výzkumu lze vidět v hledání nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy.. Například se zjistilo, že určité benzoxazinony a chinazolinony jsou účinné při inhibici HIV reverzní transkriptázy, prevenci nebo léčbě infekce HIV a při léčbě AIDS.
• to ·· • to «
01-1148-02 Če • · to to «to « · · · • · ··· ·«·« · • · ·· ···· ·«·· · ·· ··· ·· ····
Patent US 5 874 430 popisuje benzoxazinonové nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy pro léčení HIV. Patent US 5 519 021 popisuje nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, kterými jsou benzoxazinony obecného vzorce
kde X znamená atom halogenu a Z může znamenat atom kyslíku.
EP 0 530 994 a WO 93/04047 popisují inhibitory HIV reverzní transkriptázy, jakými jsou chinazolinony obecného vzorce A
kde G znamená široké spektrum skupin, R3 a R4 mohou znamenat atom vodíku, Z může znamenat atom kyslíku, R2 může znamenat nesubstituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou alkenylovou skupinu, nesubstituovanou alkynylovou skupinu, nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou heterocyklickou skupinu a případně substituovanou arylovou skupinu a R1 může znamenat široké spektrum skupin včetně substituované alkylové skupiny.
• · «··· · · ·· • · · ··· »«·« • · ····· * · · • · ··· ···· * ·«·· * ·« ··· ·· ····
01-1148-02 Če
WO 95/12583 rovněž popisuje inhibitory HIV reverzní transkriptázy obecného vzorce A. V této publikaci G znamená široké spektrum skupin, R3 a R4 mohou znamenat atom vodíku, Z může znamenat atom kyslíku, R2 znamená substituovanou alkenylovou skupinu nebo substituovanou alkynylovou skupinu a R1 znamená cykloalkylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo kyanoskupinu. WO 95/13273 popisuje asymetrickou syntézu jedné ze sloučenin WO 95/12583, kterou je (S)-(-)-6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4((2-pyridy)ethynyl)-2(1H) chinazolinon.
lze použít při sou podrobně a kol., Tetr. a kol., J. Med a kol., J. Org
Syntetické postupy, které popsaných chinazolinonů, j literatuře, například: Houpis 35(37), str. 6811-6814; Tucker 37, str. 2437-2444; a Huffnam 60, str. 1590-1594.
přípravě výše popsány v
Lett. 1994, . Chem. 1994, . Chem. 1995,
DE 4 320 347 popisuje chinazolinony obecného vzorce
kde R znamená fenylovou skupinu, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh. Sloučeniny tohoto druhu nelze považovat za součást vynálezu.
I přes současné úspěchy inhibitorů reverzní transkriptázy se zjistilo, že pacienti infikovaní HIV se mohou stát vůči danému inhibitoru rezistentní. Je tedy to to
01-1148-02 Če • to·· ·· to· • to · · · to · to·*·* ·· · • to toto · · to · ««·· · ·· ··· ·· to··· stále velmi důležité vyvíjet další inhibitory pro boj s HIV infekcí.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je tedy poskytnout nové inhibitory reverzní transkriptázy.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout nový způsob léčení HIV infekce, který by zahrnoval podání terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu včetně její farmaceuticky přijatelné solné formy hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout nový způsob léčby HIV infekce, který zahrnuje podání terapeuticky účinné kombinace (a) jedné ze sloučenin podle vynálezu a (b) jedné nebo více sloučenin zvolených ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a 'inhibitorů HIV proteázy hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice schopné inhibovat reverzní transkriptázu, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy.
Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout nové tricyklické sloučeniny použitelné při léčení.
Dalším cílem vynálezu je rovněž použití nových tricyklických sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení HIV infekce.
01-1148-02 Če • · · · ·
4
4
Ί
4 4 4 4 4
4·4 4· 4444
Těchto a dalších cílů, které se stanou zřejmými po prostudování následujícího podrobného popisu bylo dosaženo zjištěním, že Sloučeniny obecného vzorce I
kde R1, R2, R8, n, A, B, W, X, Y a Z mají níže definovaný význam, jejich libovolné stereoisomerní formy, směsi stereoisomerních forem, komplexy, prekurzorové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné solné formy jsou účinnými inhibitory reverzní transkriptázy.
[1.] Podle prvního provedení tedy vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I
nebo její stereoisomerní formu, směsi stereoisomerních forem, komplexy, prekurzorové formy nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, kde n se zvolí z 0, 1, 2 a 3;
A znamená kruh zvolený ze skupiny
01-1148-02 Ce
kde může být atom dusíku v kruhu A případně přítomen ve své N-oxidové formě;
uvedený kruh A je substituovaný 0 až 3 substituenty B, přičemž substituent B je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu a -NR5R5a;
W
X
Y z
za
znamená | atom | dusíku | nebo | CR3; |
znamená | atom | dusíku | nebo | CR3a; |
znamená | atom | dusíku | nebo | CR3b; |
znamená | atom | dusíku | nebo | CR3c; |
předpokladu, že pokud dva substituenty ze skupiny substituentů W, X, Y a Z znamenají atom dusíku», potom zbývající substituenty mají jiný význam než atom dusíku;
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 5 atomy halogenu;
01-1148-02 Če •9 999· • 9 • 999
9 9 9
9999 9 99
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c,. hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -O (CH2) 2CHR2aR2b, -OCHR2aC-(R2a)=C(R2b)2, -OCHR2aC(R2a) = (R2b) 2, -OCHR2aCaC-R2b, -SR2c, -SCHR2aR2b, -SCH2CHR2aR2b, -S (CH2) 2CHR2aR2b, -SCHR2aC (R2a) =C (R2b) 2, -SCHR2aC (R2a) = (R2b) 2, -SCHR2aC=C-R2b, NR2aR2c, -NHCHR2aR2b, -NHCH2CHR2aR2b, -NH (CH2) 2-CHR2aR2b, -NHCHR2aC (R2a) =C (R2b) 2, -NHCHR2aC (R2a) = (R2b) 2 a -NHCHR2aC=c-R2b;
R2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;
R2b znamená atom vodíku nebo R2c;
2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R
3f alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0. až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 alkynylovou skupinu se 2 až
R4, substituovanou cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 2 skupinu substituovanou az se substituenty 5 atomy uhlíku
R“, až 6 atomy uhlíku substituentem π4 substituenty R
3d fenylovou až 2 substituenty R
3d
3členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 2 substituenty R3d;
alternativně skupina -NR2aR2c znamená 4členný až 7členný cyklický amin, ve kterém je 0 až 1 atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku nebo substituentem NR5;
01-1148-02 Če ·**· * » · »»
R3 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)RS, -NHC(O)R7, -NHC (O) NR5R5a, -NHSO2R10, -SO2NR5R5a a 5členný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a,
3a nitroskupinu, -NHC(O)NR5R5 , kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7,
-NHSOzR1
-SO2NR5R5 a 5členný až
6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
alternativně substituenty RJ a R3a společně tvoří -OCH2O~;
R3b se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O) NR5R5a, -NHSO2R10 a -SO2NR5R5a;
alternativně substituenty R3a a R3b společně tvoří -OCH2O-;
R3c se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, i
01-1148-02 Če «» to to· toto·· nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6,
-NHC (O) NR5R5a, -NHSO2R10 a -SO2NR5R5a;
► to to to to » to • · « to
-NHC (O) R7,
3c alternativně substituenty R3b a RJC společně tvoří -OCH2O-;
3d se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu,
-C(O)R5,
-SO2NR5R5a;
-NHC (O) Rz,
-NHC(O)NR R
-nhso2r
R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,
NR5R5a, atom jodu,
-C(O)R6, -NHC(0)R7,
-SO2NR5R5a;
nitroskupinu, kyanoskupinu,
-NHC (O) NR5R5\
-NHSO2R
3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu,
-O-R
-O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3®, -(CO)-R13, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a, -C(O)R13, -NHC(O)R13,
-NHSO2R10 a
-SO2NR12R12a;
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -OS(O)2alkylovou skupinu s
-NR R
12n12a až 4 atomy uhlíku, s 1 až 6 atomy uhlíku alkylovou skupinu
01-1148-02 Če | 12 | ·* ··*· ·· ΦΦΦ · • · · · · · • 9 · · · Φ · • * · · · .« Φ · · · · • ·»· · « * * *· | » » ♦ * • Φ * • · · 9 9 9 9 ·# 9999 | |
substituovanou | 0 | až 2 | substituenty | R3®, |
karbocyklickou | skupinu | se 3 | až 10 atomy | uhlíku |
substituovanou 0 až 2 substituenty R3®, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R3® a 5členný až lOčlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 2 substituenty R3®;
R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
alternativně R5 a R5a společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5členný až 6členný kruh obsahující 0 až 1 atom kyslíku nebo 0 až 1 atom dusíku;
R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NR5R5a;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, arylmethylkarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy zbytku, alkylkarbonyloxyuhlíku v arylovém alkoxykarbonylovou skupinu až 4 atomy uhlíku v
01-1148-02 Če • to ·♦·> ·· ···· ·· ·· • · · ··« ···· to to · to · toto «« to to · ·* ··«· •to·· to ·· ··· toto «to·· alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, ary1karbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylaminokarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, který je substituován NR5R5a;
R se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu;
R11 se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R12 a R12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
alternativně lze R12 a R12a spojit tak, že tvoří 4členný až 7členný kruh; a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, - halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -O-alkenylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku,
-O-alkynylovou skupinu se 2 ·* ··♦»
4
4 44
01-1148-02 Če
-NR12R12a, karbocyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
«4+9 < 4 4
4 4
4 *44
4 9 9
9 · 9 9 9 9
9 99 » 4 · «
4 ·
9 « 9 4
4 9 «
4999 [2] Podle dalšího provedení vynález poskytuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu;
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -O(CH2)2CHR2aR2b, -OCHR2aCH=CHR2b, -OCHR2aCH=CHR2c, -OCHR2aC^C-R2b, -NR2aR2c, -SR2c, -SCHR2aR2b,
-SCH2CHR2aR2b, -SCHR2aCH=CHR2b, -SCHR2aCH=CHR2c a -SCHR2aC^CR2b;
R2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;
R2b znamená atom vodíku nebo R2c;
R'
2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou 0 až cykloalkylovou skupinu až 2 substituenty R4, 2 až 5 atomy uhlíku 1 substituentem až 6 atomy uhlíku
R4, se substituovanou 0 až 2 substituenty R
3d fenýlovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R
01-1148-02 Če ·**· ·«- ··♦· ♦ « • ··· ·· ·♦ • 9 9 9
9 « • · · · * • « 9 9 ·♦ *999
R3 a R3a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O)NR5R5a a 5členný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;
R3b a R3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7 a -NHC (O) NR5R5a;
alternativně substituenty R3a a R3b společně tvoří -OCH2O-;
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -OS (O)2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR R , alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3®, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom
01-1148-02 Če ·* ··♦· ·» ··«· * · • ··« ·· ·· » * * * • « » kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 2 substituenty R3®;
R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;
R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a; a
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu.
[3] V alternativním provedení vynález rovněž poskytuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde kruh A se zvolí z '(O .'(o
AS
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;
se zvolí ze skupiny zahrnující
-R2c, ,2an2b hydroxylovou ,2an2b skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCHRzaRZD, -OCH2CHRzaRZD, -nnuD^nu-puti^ — OCHR2aC^CR2'3 č
-OCHR CH=CHR
-OCHR CH=CHR
-NR2aR2c;
44
4 4 4 • 4 «
4 4 ·· 44*4
01-1148-02 Če • 4 4-4 4-4 * 4 4 4 4
4 4 444
4 4 4 •44» 4 4· »··
R2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;
R2b znamená atom vodíku nebo R2c;
2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty ’ R3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 alkynylovou skupinu se 2 až
R4, substituovanou cykloalkýlovou až skupinu se substituenty 3 atomy uhlíku R4, až 6 atomy uhlíku substituentem n4 substituovanou 0 až 2 substituenty R
3d.
R3, R3a, R3b a R3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7 a -NHC (O) NR5R5a;
alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;
R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, -NR5R5a,
-C(O)R6 a -SO2NR5R5a;
R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O-cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -O-cyklo01-1148-02 Če ·♦♦· ·· ···· • * to to · to · to · · • · to«··· «4 · • to ··· ·«·· · to to ·· «··· ···· · ·· ··« ·· ··«« butylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -O-fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -(CO)-R13, -OS(0)2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a, -C(O)R13, -NHC(O)R13,
-NHSO2R10 a -SO2NR12R12a;
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -0-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -OS(O)2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 1 substituentem R3e;
R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;
R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
R11 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
01-1148-02 Če ·· ·**· ·· • * · · >
• · · · • 9 9 9 9 · · · ···· · ·· • 9-99 99 99 • 9 9 · · •·· · · ·
9 9 9 9
9 9 9 •99 ·♦ trifluorethylovou skupinu, trifluorpropylovou skupinu, cyklopropylmethylenovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;
R12 a R12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; a
R13 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, -NR12R12a, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopropoxyskupinu a cyklobutoxyskupinu.
[4] Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde
R1 znamená trifluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu;
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R2b, -OCH2CH2R2b,
-OCH2CH=CHR2b, -OCH2C=CR2b a -NR2aR2c;
R2b znamená atom vodíku nebo R2c;
R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R4 a ··<· • 9 ·
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
01-1148-02 Če • · • ♦
9
9999 9
9999
9 9 999 alkynylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R4;
R3, R3a, R3b a R3C se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7 a -NHC (O)NR5R5a;
alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;
R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR5R5a;
R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O(CO)-R13, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy . uhlíku, -NR12R12a a -NHC (O) NR12R12a;
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem R3e, přičemž tento heterocyklickýsystém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyri99 99
9 9 9
9 « • 4 ·
4 4
4« 9999
01-1148-02 Če *♦ ·♦«» ·* ···« 9 9 · « · • 9 99 999
9 4 4 4 «
9 9 9 9
9 9 99 999 dylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu;
R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;
R5 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a; a
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
[5] Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde n znamená 0 nebo 1;
kruh A má případně W-oxidovou formu;
R1 znamená trifluormethylovou skupinu, difiuormethylovou skupinu nebo difluorethylovou skupinu;
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, -OR2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R2b, -OCH2CH2R2b,
-OCH2C=C-R2b, -OCH2C=C-R2b, -NR2aR2c, -SR2c, -SCH2R2b, -SCH2CH2R2b, -SCH2CH=CHR2b a -SCH2CsCR2b;
R2b znamená atom vodíku nebo R2c;
R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3f, ethylovou
01-1148-02 Če
4 <4 · • 444 *4 • «4 * • 4 · • *
skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, propylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, ethenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, ethynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 1-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4 a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3d;
R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR5R5a;
R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O(CO)-R13, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a a -NHC (O) NR12R12a;
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem
01-1148-02 Če ·♦*· ·· «··« to · • ··· to··· • to ♦ · to to·· ·· ·« • toto to to • toto to to · to
R3®, přičemž tento heterocyklický systém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou
skupinu, | 3-thienylovou | skupinu, | 2-oxazolylovou |
skupinu, | 2-thiazolylovou | skupinu, | 4-isoxazolylovou |
skupinu, | 2-imidazolylovou | skupinu, | morfolinylovou |
skupinu, | piperidinylovou | skupinu, | pyrrolidinylovou |
skupinu | a piperazinylovou skupinu; | ||
R5a se | nezávisle zvolí ze skupiny | zahrnující atom | |
vodíku, | methylovou skupinu | a ethylovou skupinu; |
R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu; a
R8 znamená atom vodíku.
[6] Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde n znamená 0 nebo 1;
A se zvolí z množiny zahrnující *4 44·· »4 4
4 *4 44 • * 4
01-1148-02 Če
4··« ► 4 4 » 4 444
44« 4 4 «4 4444
B se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom chloru, atom bromu a -S-CH3;
znamená | CR3; |
znamená | CR3a; |
znamená | CR3a; |
znamená | atom |
•>3a ,
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu a difluorethylovou skupinu;
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu,
-OR ,
-OCH2C=C-R ,
-OCH2C=C-Rzd a -NR R ;
R2a znamená atom vodíku;
R2b znamená atom vodíku;
R'
2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, propylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, isopropylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, butylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propenylovou skupinu substituovanou 1-propynylovou skupinu substituenty R4 a až 2 substituenty R , substituovanou 0 až 2
2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4;
» ···· ·· ···· ·· • « · · · · <
* « · · ··· · 4 » · ··» ·«·« • · · · · « >· « ·β ··« ··
01-1148-02 Če ··«·
R3 znamená atom vodíku;
3a znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu;
R3b znamená atom vodíku;
R3c znamená atom vodíku;
3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu,
-C(O)R6, -NHC(O)R7,
-NHC (O) NR5R5a,
-NHSO2R a -SO2NR R
R3f se zvolí fluoru, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom atom chloru, hydroxylovou skupinu,
-OR
-0S02methylovou skupinu, -NR12R12a a -NHC(O)NR5R5
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, -O-isopropylovou skupinu, -OS(O)2CH3, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, fenylovou skupinu, W-morfolinylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, W2-methyl-i\71-piperidinylovou skupinu, N-piperidinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu a W-piperazinylovou skupinu;
R8 znamená atom vodíku;
R11 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu,
01-1148-02 Če to · · · ·
isopropylovou skupinu, methylencyklopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; a
R12 a R12a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu.
[7] Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce lc
B n
[8] Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Id
n
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh A se zvolí ze skupiny zahrnující
-\0B ' aO*.
B ; a ZVN
01-1148-02 Če • · • · · · • · · · · · kruh A má případně W-oxidovou formu.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh A se zvolí ze skupiny zahrnující
kruh A má případně 27-oxidovou formu.
U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, kterým je
U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, kterým je
U .dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, kterým
a
01-1148-02 Če • · • · · · • · • · · · · ·
U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, ve kterém se atom dusíku nachází v Tí-oxidové formě.
U dalšího provedení vynález poskytuje kruh A, ve kterém se atom dusíku nenachází v N-oxidové formě.
Další provedení podle vynálezu obecného vzorce I, kde zahrnuj e sloučeniny
znamená | CR3; |
znamená | CR3a; |
znamená | CR3b ; |
znamená | CR3c. |
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
W znamená CR3;
X znamená CR3a;
Y znamená CR3b; a
Z se zvolí ze skupiny zahrnující atom dusíku a CR3c.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -0R2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -O (CH2) 2CHR2aR2b, -OCHR2aCH=CHR2b, -OCHR2aCH=CHR2c,
-OCHR2aC-CR2b, -NR2aR2c, -SR2c, -SCHR2aR2b, -SCH2CHR2aR2b, -SCHR2aCH=CHR2b, -SCHR2aCH=CHR2c a -SCHR2aC=CR2b.
01-1148-02 Če • · · · ·
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -OCHR2aCH=CHR2b, -OCHR2aCH=CHR2c, -OCHR2aC^CR2b a -NR2aR2c.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -OCHR2aCH=CHR2b, -OCHR2aCH=CHR2c,
-OCHR2aCsCR2b a -NR2aR2c.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4, alkynylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R4, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3d a fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3d.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy
01-1148-02 Če « · · · uhlíku substituovanou 1 substituentem R4 a alkynylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R4.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, propylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, ethenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, ethynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 1-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4 a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3d.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom • · · ·
01-1148-02 Če
síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem R3e, přičemž tento heterocyklický systém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu,
3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu,
2-thiazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu,
4-isoxazolylovou morfolinylovou skupinu, skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R8 znamená atom vodíku.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-isopropylovou skupinu, -OS(O)2CH3, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, fenylovou skupinu, N-morfolinylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, ΛΖ2-methyl-NI-piperidinylovou skupinu, N-piperidinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu a N-piperazinylovou skupinu.
[7] Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerní formu, směsi stereoisomerních forem, komplexy, prekurzorové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelnou solnou formu nebo jejich
01-1148-02 Če
N-oxidové formy, přičemž sloučenina obecného vzorce I se zvolí z množiny zahrnující sloučeniny z příkladů, tabulky 1, tabulky 2, tabulky 3, tabulky 4 a
7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(ethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(hydroxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(n-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(i-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(butyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(S)-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, • · • · · ·
4 4 4 4 4
01-1148-02 Če · · ♦ ___ 4 4 ♦
4*4 4 4
4 4 4 • · · ·· 4444
7-chlor-5 (J?) - (cyklopropylmethoxy) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(propargoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluor— methyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(ethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(í-butoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(2-pyridylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,
01-1148-02 Če toto · · to · to · · to • to • · to · to · «· · to ·
7-chlor-5-(cyklopropylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )-benzo[b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(i-propylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(W, N-dimethylaminoethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo [b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(V-morfolinylethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-((1-methylcyklopropyl)methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(3,3,3-trifluorprop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(methylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzofb][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(ethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, (Sj-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin, (í?)-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,
7-fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,
7-fluor-5-(cyklopropylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,
01-1148-02 Če e
·« ·«»· • « • · »·· 4
7-fluor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(fenylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo-[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin, (S)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin, (R)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) pyrimido [4,5-b]chinolin,
7-chlor-5- (77-piperidinylethoxy) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) pyrimido [4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(W-pyrrolidinylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-((4-methylpiperazin-l-yl)prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [4,5-b]chinolin,
01-1148-02 Če e* ·«♦* «* ··-·-* • 9 9 • 9 9 99 *
• 9 β 9 9 99 ·
7-chlor-5-(N,N-dimethylaminoprop-l-yl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(3-pyridinylmethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido [4,5-b] chinolin,
7-chlor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-(propargoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [ 4,5-b] chinolin,
7-chlor-5-(N, N-dimethylaminoethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzofb][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-allyloxy-7-f luor-5-trif luormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,
7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbonitril,
7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ol,
5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-prop-2-ynyloxy-5-trifluormethyl-5, 10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-(1-methylcyklopropylmethoxy)-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
01-1148-02 Če ♦ ♦♦toto · ♦ t · * to · k ♦ * 4 ♦ · » • · to · · ·
7-chlor-5-(2-cyklopropylethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trif luormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8 ] naftyridin-5-yl)isopropylamin, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)cyklobutylmethylamin,
7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]— naftyridin-5-yl)isopropylamin,
5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-2-ol,
7-chlor-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,
5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8] — naftyridin-5-ol,
7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-fluor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin, « « « ·· 9 «
01-1148-02 Če ·· «··
9 »
9 9 • · 9 *» ·♦» ·
5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyrídin-l-oxid,
7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,
3,7-dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,
3.7- dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1, 8]naftyridin-l-oxid,
3, 7-dichlor-5-pentyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1, 8]naftyridin-l-oxid,
5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naftyridin,
5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,
3.7- dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,
3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,
3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-butyl-7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
01-1148-02 Če to to· • · to · ♦ • to · <« toto*
9999 ·· 9 · « *« · to t » to to to • to ·* ·· · to (S)-3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-5-yl)methanol,
7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-fluor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ylmethylester kyseliny methansulfonové,
7-chlor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)acetonitril,
7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbaldehyd,
3-brom-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-diisopropoxymethyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin,
7-fluor-5-isopropoxymethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-isobutyl~5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, •9 9 9*· ♦ · · »·♦
9 · • · »
9* ··*
01-1148-02 Če
7-chlor-5-propoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (P)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)acetaldehyd,
7-chlor-5-(2,2-diisopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,
2-(7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)ethanol,
7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid, (í?) -7-fluor-5- (2-isopropoxyethyl) -5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, kyselinu (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)octovou,
7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5, 10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,
01-1148-02 Če
Φ · • ♦ • ΦΦΦ φ ♦ φ • ΦΦΦ φφ ·· φ φ φ · φ · * φφφ « φ φ ·· φφφφ
7-chlor-5-isobutoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,
5-benzyloxy-7-chlor-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,
7-chlor-2-methylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido [4,5-b] chinolin,.
7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido [4,5-b]chinolin-l-oxid,
7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,
5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (R) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,
3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen,
3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1, 8,9-triazaanthracen-8-oxid,
01-1148-02 Če ·· toto·· »* ··-*· ·· ·· • to to toto·* to« ·· tototo toto * • · ··* ···· to • · «· to*·» • •toto · ·· ··· ·· toto··
3,6-dichlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen,
3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen,
3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen-8-oxid,
7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethy1-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-1-oxid,
7-chlor-l,5-dihydro-5-(W-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,
7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropyiaminomethyl)-5-(trifluormethyl) benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5, 10-dihydro-5- (Aí-isopropyl-AA-ethylaminomethyl) -5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,
7-chlor-5- (A7,A7-diethylaminomethyl) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,
5-(acetamidomethyl)-7-chlor-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,
5.10- dihydro-7-fluor-5-(N-methylsulfonylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,
5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylamidomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,
5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylguanadinomethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridin, fl» fl 4 • * « 9 fl ··♦<
• 4 ·
4 ·**♦ ·
01-1148-02 Če ·'·
9-99-9 9 4 * ·** ♦ 4 • · ·#·
1,5-dihydro-7-fluor-5-(V-isopropylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridín-1-(N-oxid),
5-(AbN-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-7-fluor-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid),
5,10-dihydro-5- (V,N-dimethylaminomethyl) -7-fluor-5- (trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid),
7-chlor-5,10-dihydro-5-(N-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid) ,
7-chlor-5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid) a
7-chlor-5,10-dihydro-5-(NzN-dimethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridin-1-(N-oxid) .
Další provedení podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, ve kterých má heterockylický kruh A W-oxidovou formu.
Vynález rovněž poskytuje novou farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy.
Kompozice a způsoby použití zahrnující sloučeniny podle vynálezu zahrnují kompozice a způsoby použití zahrnující sloučeniny podle vynálezu jako takové nebo jejich stereoisomerní formy, směsi jejich stereoisomerních forem, jejich komplexy, jejich krystalické formy, jejich meziproduktové formy a jejich farmaceuticky přijatelné solné formy.
V dalším provedení vynález poskytuje nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podání terapeuticky • ·
01-1148-02 Če • 4 4 * 4 · • · 4 · 444 • 4 4*4 4 · 4 4 4 ··«» * 4 · 4 4 · • 4 ····
účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.
V dalším provedení vynález poskytuje nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství kombinace (a) sloučeniny obecného vzorce I; a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy hostiteli, který tuto léčbu potřebuj e.
Výhodné inhibitory reverzní transkriptázy použitelné u výše uvedeného způsobu léčení HIV infekce se zvolí ze skupiny zahrnující AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro 18, 893, trovirdine, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 a AG1549 (S1153). Výhodnými inhibitory proteázy použitelnými u výše uvedeného způsobu léčby HIV infekce jsou inhibitory zvolené ze skupiny zahrnující saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690 a
ABT-378.
U dalšího provedení se inhibitor reverzní transkriptázy zvolí ze skupiny zahrnující AZT, efavirenz a 3TC; a inhibitor proteázy se zvolí ze skupiny zahrnující saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.
U dalšího provedení je inhibitorem reverzní transkriptázy AZT.
U dalšího provedení je inhibitorem proteázy indinavir.
01-1148-02 Če
4 · * t » ♦ ·44 · • 4 • 4-4 4 * · · · 4
4 · · ·♦*· · »· ···
U dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutický kit použitelný pro léčení HIV infekce, přičemž tento kit obsahuje terapeuticky účinné množství (a) sloučeniny obecného vzorce I; a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jedné nebo více sterilních nádobkách.
V dalším provedení vynález poskytuje nové tricyklické sloučeniny pro použití při léčbě.
V dalším provedení vynález poskytuje použití nových tricyklických sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení HIV infekce.
Provedení vynálezu mohou mít i další specifické formy bez toho, že by došlo k odchýlení od vynálezecké myšlenky nebo podstatných znaků vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje všechny kombinace zde zmíněných výhodných aspektů vynálezu. Je zřejmé, že lze libovolná nebo všechna provedení podle vynálezu spojit s libovolným dalším provedením a získat tak další provedení podle vynálezu. Navíc libovolné prvky jednoho provedení lze kombinovat s libovolnými nebo všemi ostatními prvky z některého z dalších provedení a získat tak další provedení vynálezu.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a lze je tedy izolovat v opticky aktivní nebo racemické formě. V daném oboru je známo, jak připravit opticky aktivní formy, například rezolucí racemických forem nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Výrazem sloučenina ·'» **·· ► fr « • frfrfrfr
01-1148-02 Če wfr ·♦♦·»
4β fr • ••fr • fr frfrfr ·» frfr » frfr « > · * » · fr » fr · fr· frfrfrfr podle vynálezu se, pokud není specificky stanovena stereochemická nebo isomerní forma, rozumí všechny chirální, diastereomerní a recemické formy a všechny geometrické isomerní formy dané struktury.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny izotopy atomů, které se vyskytují ve sloučeninách podle vynálezu. Izotopy zahrnují ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale rozdílné nukleonové číslo. Například izotopy vodíku zahrnují tritium a deuterium a izotopy uhlíku zahrnují uhlík C-13 a C-14.
Následující výrazy, jak jsou použity v textu, mají naznačené významy.
Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové sloučeniny s přímým a větveným řetězcem mající specifický počet' atomů uhlíku. Například výraz „alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.a 10 atomy uhlíku. Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a sek.pentylovou skupinu. Výrazem „halogenalkylová skupina se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny mající specifický počet atomů uhlíku ve větveném nebo přímém řetězci, které jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenu (například -CVFW, kde v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l)). Příklady halogenalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu,
F 44
4 4
4 ·*»« *
• · 44
01-1148-02 Če
4+4«
444· jsou například skupina nebo
2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu a pentachlorethylovou skupinu. Výraz alkoxyskupina, jak je zde uveden, představuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, s naznačeným počtem atomů uhlíku navázanou přes kyslíkový můstek. Alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkoxyskupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atomy uhlíku. Příklady alkoxyskupiny zahrnují neomezujícím způsobem methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a sek.pentoxyskupinu. Výraz cykloalkylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje nasycené cyklické skupiny, jakými cyklopropylová skupina, cyklobutylová cyklopentylová skupina. Cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku zahrnuje cykloalkyiové skupiny se 3, 4, 5, 6 a 7 atomy uhlíku. Výraz alkenylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo větvenou konfigurací a jednou nebo více nenasycenými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v libovolném stabilním místě řetězce, a zahrnují například ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu apod. Alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkenylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atomy uhlíku. Výraz alkynylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo větvenou konfigurací a alespoň jednou trojnou vazbou uhlík-uhlík, která se může vyskytovat v libovolném stabilním místě řetězce, přičemž alkynylová skupina zahrnuje například ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu apod. Alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkynylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9a 10 atomy uhlíku.
01-1148-02 Če «* 4··4 ···· 44 ··
4* 4 4 «
4 »·· 4 4
4 ·
444
Výraz atom halogenu nebo halogenová skupina, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Výraz protiiont, jak je zde použit, označuje malé záporně nabité druhy, jakými jsou například chloridy, bromidy, hydroxidy, acetáty, sulfáty apod.
Výraz arylová skupina nebo aromatický zbytek, jak je zde použit, označuje aromatickou část obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, jakou je například fenylová skupina nebo nafthylová skupina. Výraz karbocyklická skupina nebo karbocyklický zbytek, jak je zde použit, označuje libovolný stabilní 3členný, 4členný, 5členný, 6členný nebo 7členný monocyklický nebo bicyklický zbytek nebo 7členný, 8členný, 9členný, lOčlenný, llčlenný, 12členný nebo 13členný bicyklický nebo tricyklický zbytek, přičemž každý z těchto zbytků může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příklady těchto karbocyklických zbytků zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, [3.3.0]— bicyklooktanovou skupinu, [4.3.0]bicyklononanovou skupinu, [4.4.0]bicyklodekanovou skupinu, [2.2.2]bicyklooktanovou skupinu, fluorenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, adamantylovou skupinu nebo tetrahydronaftylovou skupinu.
Výraz heterocyklické skupina nebo heterocyklický systém, jak je zde použit, znamená stabilní 5členný, 6členný nebo 7členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruh nebo 7členný, 8členný, 9členný nebo lOčlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycen, částečně nenasycen nebo zcela nenasycen (aromatický) a který je tvořen atomy uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy *4
9 4 9
9 4 ·· ··»« · ·
9 ·** • · 9
9 9
944
01-1148-02 Ce
9949 nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zahrnující libovolnou bicyklickou skupinu, ve které je libovolný z výše definovaných heterocyklických kruhů benzenovém jádru. Heteroatom dusíku a případně oxidovány. Oxoskupina může být substituentem na heteroatomu dusíku kondenzován na síry mohou být
Heterocyklický kruh a může tak poskytovat N-oxid. může být navázán přes libovolný heteroatom nebo atom uhlíku, který umožní získat stabilní strukturu. Zde popsané heterocyklické kruhy mohou být substituovány na atomu uhlíku nebo atomu dusíku, pokud je výslednou sloučeninou stabilní sloučenina. Pokud je to konkrétně vyznačeno, potom může být dusík v heterocyklu případně kvaternizován. Pokud celkový počet atomů síry a atomů vodíku v heterocyklu přesahují 1, potom je výhodné, pokud spolu tyto heteroatomy vzájemně nesousedí. Je výhodné, pokud celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu nepřesahuje 1. Výraz aromatický heterocyklický systém, jak je zde použit, znamená stabilní 5členný, Sčlenný nebo 7členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický aromaticky kruí
9členný nebo lOčlenný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, který sestává z atomu uhlíku a 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry. Je výhodné, pokud celkový počet atomů síry a atomů kyslíku v aronmatickém heterocyklu není vyšší než 1.
Příklady heterocyklů zahrnují neomezujícím způsobem akridinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, benzoimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothiofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu,
01-1148-02 Če ·· ···· ·· ···· ·· »·
Φ 9 9 9 Φ Φ 9 9 Φ • · · · ··· 9 9 9 • · ··· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9999 benztriazolylovou skupinu, benztetrazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzimidazolinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, 4aH-karbazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, chromenylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinylovou skupinu, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranovou skupinu, 5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu, furazanylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, IH-indazolylovou skupinu, indolenylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, diř-indolylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoindazolylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, oktahydroisochinolinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu,
1,2,5-oxadia z olylovou ! kuplnuf skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenoxathiinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperidonylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, piperonylovou skupinu, pteridinylovou purinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyrazinylovou pyrazolinylovou pyridazinylovou skupinu, skupinu, pyrazolylovou pyridooxazolovou skupinu, skupinu, skupinu, • · · · » · · · · 4
01-1148-02 Če pyrídoimidazolovou skupinu, pyridothiazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrimido[4,5-b]chinolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadiazinylovou skupinu, 1,2,3-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, thianthrenylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienothiazolylovou skupinu, thienooxazolylovou skupinu, thienoimidazolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, 1,2,5-triazolylovou skupinu, 1,3,4-triazolylovou skupinu a xanthenylovou skupinu. Do rozsahu heterockylů rovněž spadají kondenzované cyklické sloučeniny a spirosloučeniny.
inhibitorů (Pharmacia nevirapine
Výraz inhibitor HIV reverzní transkriptázy, jak je zde použit, označuje jak nukleosidové, tak nenukleosidové inhibitory HIV reverzní transkriptázy (RT) . Příklady nukleosidových RT inhibitorů zahrnují neomezujícím způsobem AZT, ddC, ddl, d4T a 3TC. Příklady nenukleosidových RT zahrnují neomezujícím způsobem delavirdine and Upjohn U90152S), (Boehringer Ingelheim), trovirdine (Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY 097 (Hoechst), HBY1293 (Hoechst), GW867 (Glaxo Wellcome), ACT (Korean Research Institute), UC-781 (Rega Institute), UC-782 (Rega efavirenz (DuPont), Ro 18,893 (Roche), • ·
01-1148-02 Če ·· · ··· · « · · • · ····« ·· ·
Institute), RD4-2025 (Tosoh Co. Ltd.), MEN 10979 (Menarini
Farmaceutici) a AG1549 (S1153; Agouron).
Výraz inhibitor HIV proteázy, jak je zde použit, označuje sloučeniny, které inhibují HIV proteázu. Příklady zahrnují neomezujícím způsobem saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), amprenavir (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agouron, AG-1343), palinavir (Boehringer Ingelheim), BMS-232623 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG-71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Ciba-Geigy) , PD. 173606 (Parke Davis) , PD 177298 (Parke Davis), PD 178390 (Parke Davis), PD 178392 (Parke Davis), U-140690 (Pharmacia and Upjohn) a ABT-378. Další příklady zahrnují cyklické proteázové inhibitory popsané ve W0 93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840 a PCT přihlášce č. US 96/03426.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde použit, označuje deriváty popsaných sloučenin, ve kterých je rodičovská sloučenina modifikována vytvořením její kyselinové nebo bazické soli. Příklady farma-eeuticky přijatelných solí zahrnují neomezujícím způsobem minerální nebo organické kyselinové soli bazických zbytků, jakými jsou například aminy; alkalické nebo organické soli kyselinových zbytků, jakými jsou například carboxylové kyseliny; apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amoniové soli rodičovské sloučeniny připravené například z netoxické anorganické nebo organické kyseliny. Takovými běžnými netoxickými solemi jsou například soli odvozené z anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná
01-1148-02 Če • · · ·
999 · 99 99 • · - · 9 9 · • 9 · 9 9 9 · apod.; a soli připravené z organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina sukcinová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselin glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina oxalová, kyselina isetionová apod.
Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu lze syntetizovat z rodičovské skupiny, která obsahuje bazickou nebo kyselinovou část, běžnými chemickými metodami. Zpravidla lze tyto soli připravit uvedením volné kyselinové nebo bazické formy těchto sloučenin do reakce se stechiometrickým množstvím vhodné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo ve směsi obou; zpravidla v bezvodém médiu, jakým je výhodně například ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznamy vhodných solí lze nalézt v
Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack
Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uvedeno formou odkazu.
Remington ' s Publishino
Výraz farmaceuticky přijatelná, jak je zde použit, označuje ty sloučeniny, materiály, kompozice a/nebo dávkové formy, které jsou z lékařského hlediska vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi lidských bytostí a zvířat a které nezpůsobují neadekvátní toxickou, dráždivou nebo alergickou odezvu nebo nezpůsobují jiné problémy nebo komplikace, které by výrazně překračovaly rozumný poměr přínos/riziko.
• · · · · · ·» »· • · · · ♦ · · · · · • · ····· ·· · • · ··· · · · · · • · ·· · · · * ·»·· 9 49 494 4· 4499
01-1148-02 Če
Protože o meziproduktech je známo, že zvyšují celou řadu požadovaných kvalitativních vlastností farmaceutických látek (například rozpustnost, biologickou dostupnost, zpracovatelnost atd.), lze sloučeniny podle vynálezu dopravovat ve formě meziproduktu. Do rozsahu vynálezu tedy spadají i meziprodukty nárokovaných sloučenin podle vynálezu a způsoby dopravy meziproduktů a kompozic obsahujících tyto meziprodukty. Výraz „meziprodukt označuje libovolné kovalentně navázané nosiče, které uvolňují účinnou rodičovskou látku podle vynálezu in vivo, pokud se takový meziprodukt podá savci. Meziprodukty podle vynálezu se připravují modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině, při které se modifikace štěpí buď při běžné manipulaci nebo in vivo na rodičovskou sloučeninu. Meziprodukty zahrnují sloučeniny podle vynálezu, ve kterých jsou hydroxylová skupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina navázány na libovolnou skupinu, která se po podání savci rozštěpí a vytvoří volnou hydroxylou skupinu, volnou aminoskupinu nebo volnou sulfhydrylovou skupinu. Příklady produktů zahrnují neomezujícím způsobem acecátcvé, fcrmiátovéa benzoátové deriváty alkoholu a funkční skupiny aminu ve sloučeninách podle vynálezu. Příkladem meziproduktů jsou meziprodukty, kde substituent R8 znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxycarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylmethylkarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • » ···· · · · · · · ·» · · • · · fr ♦ · · · · · • · · · fr · · · · · fr · frfrfr frfrfrfr · • fr · · · · · · ·«·· fr ·· fr·· ·· ····
01-1148-02 Če fenylaminokarbonylovou skupinu a fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku.
Výraz „stabilní sloučenina a „stabilní struktura označuje sloučeninu, která je dostatečně robustní, aby přežila izolaci sloučeniny s použitelným stupněm čistoty z reakční směsi, a zpracování do formy účinného terapeutického činidla. Podstatu vynálezu tvoří pouze stabilní sloučeniny.
Výraz „substituovaný označuje, že jeden nebo více atomů vodíku na atomu vyznačeném ve skupině použitím výrazu „substituovaný je nahrazen skupinou zvolenou z ozančené skupiny (skupin) za předpokladu, že normální vaznost označeného atomu není překročena a že substituce vede k vytvoření stabilní sloučeniny. Pokud je substituentem ketoskupina (tj.=O), potom jsou nahrazeny dva atomy vodíku na naznačeném atomu.
Výrazem „terapeuticky účinné množství se označuje množství sloučeniny podle vynálezu samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými složkami nebo množství kombinace sloučenin podle vynálezu, které je účinné pro inhibici HIV infekce nebo pro léčení symptomů HIV infekce u hostitele. Kombinací sloučenin je výhodně synergická kombinace. K synergii, kterou popisuje například Chou a Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984), dochází, pokud je účinek (v tomto případě inhibice replikace HIV) sloučenin podaných v kombinaci vyšší než součet účinků sloučenin podaných samostatně jako jediné činidlo. Synergický účinek se zpravidla nejjasněji demonstruje na suboptimálních koncentracích sloučenin. Synergii lze chápat ve smyslu nižší cytotoxicity, zvýšeného antivirového účinku nebo
01-1148-02 Če » · » · některého dalšího přínosného účinku, který přináší kombinace oproti jednotlivým složkám.
Syntézy
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit celou řadou způsobů známých odborníkům v oblasti organických syntéz. Sloučeniny podle vynálezu lze syntetizovat za použití níže popsaných metod, syntetických metod známých v oblasti syntetické organické chemie nebo za použití jejich variací a modifikací, které mohou odborníci v daném. oboru Výhodné způsoby zahrnují neomezujícím popsané metody. Všechny níže citované předpokládat. způsobem níže dokumenty jsou zde uvedeny formou odkazů. V níže uvedených reakčních schématech je trifluormethylová skupina, substituent R1 uveden jako nicméně lze chápat, že tato skupina může být nahrazena libovolnou skupinou popsanou v textu přihlášky vynálezu jako význam použitelný pro R1.
4« ···· ·· ··»· ·· «4 · 4 444 4 « · 4 • · 44444 44 ·
01-1148-02 Če
Reakční schéma 1 ho2cs
V\
NH2 Cl'
.W HO2C
Z N N'
H
B
SEM C
F3C. OH
Z N N'
SEM
Z N ΊΊ'
Reakční schéma 1 ilustruje reakci mezi arylovým heterocyklickým aminem a kyselinou 2-chlornikotinovou
01-1148-02 Če • » · · vedoucí ke vzniku disubstituovaného aminu A, který lze cyklizovat za použití PPA a získat tak sloučeninu B. Opatření aminu ochrannou skupinou a následná reakce s TMSCF3 v přítomnosti TBAF poskytne sloučeninu D, kterou lze alkylovat za použití báze a alkylhalogenidu a následně zbavit ochranné skupiny za vzniku sloučeniny F.
Reakční schéma 2
Reakční schéma 2 ilustruje aromatizaci sloučeniny D nebo sloučeniny F, která vede k získání sloučeniny G. Sloučeninu G lze následně alkylovat buď reakcí s Grignardovým reakčním činidlem nebo alternativně reakcí s organokovovým reakčním činidlem za vzniku sloučeniny H.
V případě potřeby lzé k separaci diastereomerního materiálu použít HPLC prováděnou na chirální koloně nebo ·>
01-1148-02 Če • 9 * · • · 9 9 9 · • 9 « 9 9· '99 * 9 rezoluci prováděnou za použití štěpícího činidla, jakým je například chlorid kafrový, kterou popsal například Thomas
J. Tucker kol
J. Med. Chem. , 1994, 37, str. 2437 až
2444. Chirální sloučeninu obecného vzorce I lze rovněž syntetizovat přímo za použití chirálního katalyzátoru nebo chirálního ligandu, viz například Mark A. Huffman a kol., J. Med. Chem., 1995, 60, str. 1590 až 1594.
Další znaky vynálezu se stanou zřejmými po prostudování následujícího popisu příkladných provedení, která mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky použité následujícím způsobem znamená dublet; „dd v příkladech jsou definovány „°C znamená stupně Celsia; „d znamená dublet dubletů; „ekviv.
znamená ekvivalent nebo ekvivalenty; „g znamená gram nebo gramy; „mg znamená miligram nebo miligramy; „ml znamená mililitr nebo mililitry; „H znamená atom vodíku; „h znamená hodinu nebo hodiny; „m znamená multiplet; „M znamená molární; „min znamená minutu nebo minuty; „MHz znamená megahertze; „t.t. znamená teplotu tání; „MS znamená hmotovou spektroskopii; „NMR znamená nukleární magnetickou rezonanční spektroskopii; „rt znamená pokojovou teplotu; „t znamená triplet; „TLC znamená chromatografií na tenké vrstvě; „CDI znamená karbonyldiimidazol; „DIEA znamená diethylamin; „DIPEA znamená diisopropylethylamin; „DMAP znamená dimethylaminopyridin; „DME znamená dimethoxyethan; „EDAC znamená • · · · · · · · · * · · · · ·» • · · · » ♦ * * · » ♦ · · ♦ · · · 9 9 * « f » · 9 « · ♦ r f. ·<·· W «♦ ··♦ «· ··♦·
01-1148-02 Če
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid; „LAH znamená hydrid hlinitolithný; „MCPBA znamená kyselinu metachlorperbenzoovou; „TBAF znamená tetrabutylamoniumfluorid; „TBS-C1 znamená terc.butyldimethylsilylchlorid; „TEA znamená triethylamin; „PPA znamená kyselinu polyfosfořovou; „SEM-C1 znamená 2-(trimethylsilyl) ethoxymethylchlorid; „TMS-CF3 znamená trifluormethyltrimethylsilan; „THF znamená tetrahydrofuran; „DMF znamená dimethylformamid; „TFA znamená kyselinu trifluoroctovou; „NCS znamená W-chlorsukcinimid; „EtOAc znamená ethylacetát; a „LDA znamená diisopropylamid lithný.
Všechny reakce probíhaly pod dusíkovou atmosférou za pokojové teploty a ve většině případů nebyly optimalizovány. Průběh reakce se sledoval pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Reakce probíhající přes noc se nechaly probíhat po odpovídající dobu. Reakční činidla se' použila bez úpravy. Dimethylformamid, tetrahydrofuran a acetonitril se sušily nad molekulovými síty. Všechna ostatní rozpouštědla měla kvalitu reakčního činidla. Ethanol a methanol byly bezvodé a voda se deionizovala. Teploty tání se určily v otevřených kapilárních zkumavkách na přístroji Mel-Temp a dále neupravovaly. Sloupcová chromatografie se prováděla jako mžiková chromatografie na silikagelu. Ostatní reakční podmínky s výjimkou výše uvedených jsou popsány v textu, v souvislosti s jednotlivými příklady. Chirální HPLC separace se prováděly za použití chirálních kolon, které poskytly enantiomery ve vyšším než 99% enantiomerním přebytku (ee).
Následující metody jsou schématicky naznačeny v následujících reakčních schématech. I když jsou příklady popsány pro konkrétní sloučeniny, lze stejné metody použít
01-1148-02 Če ·· 9 · ·» 9 · * 9 · · 99*·· 9« * • 9 «9 »999
9999 * »9 ··· · · «9·9 při syntéze ostatních sloučenin, jejichž seznam uvádí tabulky příkladů.
Příklad 1
Syntéza 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b][1,8]naftyridinu
Metoda A
Směs 4-chloranilinu (18,3 g, 144 mmol) a kyseliny 2-chlornikotinové (24,6 g, 144 mmol) v toluenu (250 ml) se 3 h vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalila do směsi hexanu a nasyceného NaHCO3 (200 ml a 500 ml) a bouřlivě míchala po dobu 30 min. Filtrace poskytla sloučeninu 1, ve formě lehkého krémově bílého prášku, který se použil bez dalšího čištění, 32 g (85% výtěžek).
Metoda B
Směs sloučeniny 1 (30 g, 114 mmol) v PPA (35 ml) se
1,5 h míchala při teplotě 170 °C. Reakční směs se naředila IN NaOH (400 ml) a pH hodnota se nastavila na pH 2 přidáním 50% roztoku NaOH, načež se směs přefiltrovala. Pevný koláč se resuspendoval ve vodě (400 ml) a pH hodnota se nastavila na pH 8 přidáním IN NaOH. Filtrace poskytla sloučeninu 2 ve formě světle bronzově zbarveného prášku, který se použil bez dalšího čištění, 22,8 g (82% výtěžek).
01-1148-02 Če to * « · · · ··>« • to ·· to· · · » to to··· • · ····· »· to • · ··· «·«· « • to · · totototo ·* * ......* *’·*
Metoda C
Do směsi sloučeniny 2 (8,31 g, 36,1 mmol) a SEM-C1 (9,55 ml, 54,2 mmol) v DMF (100 ml) se přidal NaH (60%,
2,89 g, 72,3 mmol) . Po celonočním míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (200 ml) , propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 200 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), vysušila (MgSO4) a odpařováním za sníženého tlaku zbavila rozpouštědla. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 5% až 10%) po odpaření poskytla krémovou pěnu, která po rekrystalizaci z hexanu poskytla sloučeninu 3 ve formě krémově bílých jehliček, 9,02 g (69% výtěžek).
Metoda D
Do roztoku sloučeniny 3 (7,84 g, 21,8 mmol) a TMS-CF3 (4,82 ml, 32,7 mmol) ve vychlazeném THF (0 °C, 150 ml) se přidal TBAF (IN v THF, 16,3 ml) . Po 10 min míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (100 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 150 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml) , vysušila (MgSO4) a po odpaření za sníženého tlaku poskytla červenohnšdý prášek. Tento prášek se rekrystalizoval z hexanu a poskytl sloučeninu 4 ve formě světle bronzově zbarveného prášku, 8,09 g (86% výtěžek).
Metoda E
Do roztoku sloučeniny 4 (4,00 g, 9,30 mmol) a cyklopropylmethylbromidu (1,08 ml, 11,2 mmol) v DMF (50 ml) se přidal NaH (0,63 g, 15,7 mmol). Po celonočním míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (100 ml), propláchla
01-1148-02 Če ,··,·♦’; .·%:·*· .♦·,.**» « · 9 · »·· 9 9 4 ♦ · · · · 4»·· * • 1» «· 9 9 9 9
...· · .» ·»* »♦ ·*·« nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 70 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), vysušila (MgS04) a po odpaření za sníženého tlaku poskytla sloučeninu 5 ve formě hustého světle hnědého oleje, který se použil bez dalšího čištění.
Metoda F
Roztok sloučeniny 5 (přibližně 9,30 mmol) a TFA (5 ml) v dichlormethanu (40 ml) se 1 h míchal pod skleněným uzávěrem. Reakční směs se naředila ethylacetátem (100 ml),· propláchla nasyceným roztokem NaHCCb (3x 70 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla hnědou pěnu. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 20%) po odpaření poskytla světle žlutou pěnu. Tato pěna se rekrystalizovala z hexanu a poskytla sloučeninu 6 ve formě krémově bílých mikrojehliček, 2,06 g (63% výtěžek pro kroky E a F) .
01-1148-02 Če
4» 4 4 44 4 4 4 4»· 4 4 4 4 • 4 4 44» 4444
4 4 4 444 4 4 4
4 44 4444
4444 4 44 ·»· 44 4444
Příklad 2
Syntéza 7-chlor-5-trifluormethylbenzo[b] [1, 8 ] naftyridinu
Metoda G
Roztok sloučeniny 6 (1,41 g, 3,98 mmol) v TFA (14 ml) se míchal přes noc. Reakční směs se odpařovala za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v dichlormethanu (35 ml), propláchl nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušil (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytl bronzově zbarvený krystalický prášek. Získaný prášek se trituroval v hexanu a poskytl sloučeninu 7 ve formě světle bronzově zbarveného prášku, 1,01 g (90% výtěžek).
Příklad 3
Syntéza 7-chlor-5-(ethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda H
Roztok sloučeniny 6 (31 mg, 0,088 mmol) a THF (0,2 ml) v ethanolu (3 ml) se 4 h vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla bílý prášek. Chromatografie (ether/hexan,
01-1148-02 Če • to • to ···· *· • to · ··« ··«« to# toto ··· toto to • to ·· ···· ···» * ·· «to· ·· totototo
20%) poskytla bílý prášek, který se rekrystalizoval z dichlormethanu a hexanu a poskytl sloučeninu 8 ve formě bílého krystalického prášku, 18 mg (63% výtěžek).
Příklad 4
Syntéza 7-chlor-5-(n-butyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b] [1,8]naftyridinu
Metoda I
Do vychlazeného (0 °C) roztoku sloučeniny 7 (86 mg,
0, 304 mmol) v THF (3 ml) se přidal butylmagnesiumchlorid (0, 460 ml, 0,915 mmol) . Po 10 min míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla čirou hnědou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla bílý prášek, který po rekrystalizaci z hexanu poskytl sloučeninu 9 ve formě bílého krystalického prášku, 24 mg (23% výtěžek).
Příklad 5
Syntéza 7-chlor-5-(ethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda J
Do vychlazeného (15 °C) roztoku sloučeniny 7 (30,0 g,
0,106 mmol) v benzenu (3 ml) se přidal diethylzinek (IN v hexanu, 0,530 ml) . Po celonočním míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (20 ml), propláchla nasyceným
01-1148-02 Če »9 ···· ·♦ ···· • · • · ·· ·· ·· • · 9 • 9
9 9 • « 9 ·< 9 99 9 roztokem NaHCO3 (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml) , vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla světle hnědou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla bílý prášek, který po rekrystalizaci z hexanu poskytl sloučeninu 10 ve formě bílého mikrokrystalického prášku, 12 mg (34% výtěžek).
Metoda K
Směs sloučeniny 3' (1,96 g, 4,80 mmol syntetizované postupem A, B & C, které jako výchozí materiál použily ethyl-4-chlor-2-methylthio-5-pyrimidinkarboxylát namísto kyseliny 2-chlornikotinové) a Raneyova niklu (v přebytku) se 30 min vařila v ethanolu (15 ml) pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltrovala přes celíte a po odpařování tlaku poskytla žlutou pevnou látku, (hexan/ethylacetát, 20%) po odpaření ve formě žlutého prášku, 580 mg CF3 za sníženého Chromatografie poskytla sloučeninu 3 (33% výtěžek).
.4,6
4,6,7
4 4 4 44 ** ···· ·· ·4
4 444 4444
4 44444 44 4
4 44 4 4 4 4
4·4 4 4» 4+4 |« 9444
01-1148-02 Če
Příklad 6
Syntéza cyklopropylethylmagnesiumbromidu
Metoda L
Do vychlazeného (0 °C) roztoku kyseliny cyklopropyloctové (5,0 g, 50 mmol) v THF (50 ml) se přidal BH3-T.HF (IN v THF, 7 0 ml) . Po celonočním míchání při pokojové teplotě se reakce zatavila přidáním vody. Potom se reakční směs naředila ethylacetátem (50 ml), propláchla IN HCI (3x 30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla sloučeninu 11 ve formě bezbarvého oleje, který se použil bez dalšího čištění, 4,3 g.
Metoda M
Směs | sloučeniny 11 | (4,3 g, | 50 mmol), I2 | (12,7 g, |
50 mmol), | Ph3P (13,1 g, | 50 mmol) | a imidazolu | (3,41 g, |
50 mmol) v | dichlormethanu | (140 ml) | se 2 h míchala. | Reakční |
směs se odpařila za sníženého tlaku a chromatografie (hexan) po odpaření poskytla sloučeninu 12 ve formě hnědého oleje, 6,3 g (64% výtěžek).
Metoda N
Do vychlazeného (-78 °C) roztoku sloučeniny 12 (0,245 ml, 1,06 mmol) v THF (5 ml) se přidalo terč. butyllithium (1,25 ml, 2,13 mmol). Po ochlazení na pokojovou teplotu a 1 h míchání se roztok znovu ochladil (na -78 °C) a přidal se MgBr2 (IN v etheru/benzenu, 1,06 ml) . Reakční ·· ···· ·«·*
4 4 4 4 4
94 449 44 4 · ·* *««« ·♦·<· · 94 44· 44 9444 směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a po 1 h míchání poskytla roztok sloučeniny 13.
01-1148-02 Če
Příklad 7
Syntéza 7-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-5,10-dihydro-5(trifluormethyl)benzo[b] [1,8]naftyridinu
Metoda 0
Roztok sloučeniny 7 (50 mg, 0,177 mmol) a cyklopropylmethylaminu (0,031 ml, 0,355 mmol) v DMF (2 ml) se míchal 1 h. Reakční směs se naředila ethylacetátem (20 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCC>3 (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSCú) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla žlutou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 30%) poskytla bílý prášek, který se rekrystalizoval z hexanu a poskytl sloučeninu 14 ve formě bílého krystalického prášku, 26 mg (42% výtěžek).
01-1148-02 Če • * toto •to «««to ·* ·· ·· to ··« ·»·· to to to to·<« toto · to · to·· to··· · • · ·· ·««· • to·· * toto to·· ·· toto··
Příklad 8
Syntéza 7-chlor-5-(fenylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b] [1,8]naftyridinu
Metoda P
Do roztoku sloučeniny 7 (50 mg, 0,177 mmol) a anilinu (0,024 ml, 0,266 mmol) v DMF (3 ml) se přidal NaH (v přebytku). Po 15 min míchání se reakční směs naředila ethylacetátem (20 ml) , propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) , odpařila za sníženého tlaku a poskytla hnědou fólii. Chromatografie (hexan/ethylacetát, 30%) poskytla žlutou fólii, přičemž rekrystalizace z hexanu a dichlormethanu poskytla sloučeninu 15 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 27 mg (41% výtěžek).
Příklad 9
Syntéza 7-ohlor-S-(3,3,3-trifluorprop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda Q
Do roztoku sloučeniny 7 (50 mg, 0,177 mmol) a 3,3,3-trifluorpropanolu (0,040 ml, 0,355 mmol) v DMF (3 ml) se přidal NaH (v přebytku). Po 15 min míchání se reakční směs ochladila nasyceným roztokem NH4C1, naředila ethylacetátem (20 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpaření za sníženého tlaku poskytla žlutou fólii.
fr* • fr ·· ·ν· · • · fr frfr·
01-1148-02 Če frfr frfrfrfr • frfr • fr
I · frfr fr« fr · • frfrfrfr
Rekrystalizace z hexanu poskytla sloučeninu 16 ve formě bronzově zabarveného krystalického prášku, 54 mg (77% výtěžek).
p ci
Q
Příklad 9a
Syntéza 7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[h][1,8]naftyridinu
Metoda R
Roztok 2-pikolinu (5,0 ml, 51 mmol) a LDA (50 mmol) v THF (50 ml) se 3 h míchal pod dusíkem . při -78 °C. Do reakční směsi se. přidal azaakridin 7, reakční směs se 30 min míchala při -78 °C a následně se během 30 min nechala ohřát, na pokojovou teplotu. Reakční směs se
01-1148-02 Če
9 9 9
9 · •9 9999 ·« *·»« • 9 • «99 • 9
999 9 9 • · 9 9 · *99 99 9999 ochladila nasyceným roztokem NH4CI, následně naředěným ethylacetátem (50 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHC03 (3x 30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla hnědý sirup. Chromatografie (ethylacetát/hexan, 40%) poskytla krémovou fólii, která po rekrystalizací z dichlormethanu a hexanu poskytla sloučeninu 19 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 645 mg (20% výtěžek).
Příklad 9b
Syntéza 3,7-dichlor-5-trifluormethyl-5, 10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-olu
Metoda S
Roztok hydrátu azaakridinu 20 (100 mg, 0,33 mmol) a.
NCS (49 mg, 0,37 mmol) v isopropanolu (5 ml) se 15 min vařil pod dusíkem pod zpětným chladičem. Reakční směs se naředila ethylacetátem (20 ml) , propláchla IN HCI (3x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla žlutý prášek. Triturace z dichlormethanu poskytla 3-chlorazaakridin 21 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 102 mg (92% výtěžek).
··
9 9 99 9
01-1148-02 Če
9 9 9 9 9
9999 9 9 9
9 9 9 · 9
9 9 9 9
9 99 99 999 9
Příklad 10
Syntéza 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-lN-oxo-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda U
Roztok sloučeniny 17 (150 mg, 0,424 mmol) a mCPBA (kyselina 3-chlorperbenzoová) (91 mg, 0,424 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchala 2 h. Reakční směs senaředila ethylacetátem (10 ml), propláchla IN NaOH (3x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vyrušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla hnědou fólii. Chromatografie (ethylacetát) poskytla bezbarvou fólii, která po rekrystalizaci z dichlormethanu a hexanu poskytla sloučeninu 18 ve formě krémově bílého krystalického prášku, 56 mg (36% výtěžek).
Metoda Z
Za použití chirální sloupcové HPLC separace se získaly enantiomery (R) a (S) ve větším než 99% enantiomerním přebytku.
01-1148-02 Če to· ·# to· to •9 to · • ··· to· *· • toto « • · • · · to · to to to to · toto ··· ·· ···<
Příklad 11
Syntéza 7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (níže, v reakčním schématu 5, X znamená chlor)
Metoda AA
Příprava 2-chlor-3-difluoracetylpyridinu
Do lOOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, chladící lázní, teploměrem, dodatečnou nálevkou, přepážkou a přívodem dusíku se zavedl diisopropylamin (20,2 g, 30 ml, d=0,722, 0,21 mol)· a THF (200,0 ml). Roztok se ochladil na -20 °C. Během 30 min se přidalo n-butyllithium v hexanu (2,5M, 86 ml, 0,20 mol).
Reakční směs se 30 min míchala při -20 °C a následně ochladila na -78 °C. Během 5 min se po kapkách přidal 2-chlorpyridin (11,3 g, 9,4 ml, 0,1 mol) a reakční směs se 4 h míchala při -78 °C. Během 15 min se po kapkách přidal ethyldifluoracetát (24,8 g, 0,01 mol) a reakční směs se míchala při -78 °C, Po 2 h ..se reakční směs ochladila nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahovala EtOAc (2x 200 ml) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily (MgSCg) a po zahuštění poskytly hnědožlutý olej. Sloupcová chromatografie (SiO2, 15% až 30% EtOAc/hexan, eluční gradient) poskytla požadovanou sloučeninu 23 (11,6 g, 61% výtěžek) ve formě hnědožlutého olej e.
01-1148-02 Če
4* •4 4444
4 4 • 4 444 • 4 «4
4 4
4
44·· 4
4 4 ·44 • 4 4
4 · •4 44··
Metoda BB
Příprava 2-amino-W- (4-chlorfenyl)-3-difluoracetylpyridinu
Ve 100,Oml baňce s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, olejovou lázní, teploměrem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se 2-chlor-3-difluoracetylpyridin 23 (2,75 g, 14,4 mmol) a 4-chloranilin rozpustily ve 3% vodném roztoku AcOH a 14 h vařily pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila a zahustila na rotační odparce. Výsledný hnědý zbytek se naředil vodou, neutralizoval NaHCO3 a extrahoval EtOAc (3x 150 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou a vysušily. Sloupcová chromatografie (SiO2, 10% EtOAc/hexan) poskytla požadovanou sloučeninu 24 (2,15 g, t.t. 73 °C až 74 °C, 53% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
Metoda CC
Příprava 4-aza-7-chlor-9-difluormethylakridinu
Do 50,Oml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se přidala koncentrovaná H2SO4 a následně se po částech během 15 min přidal 2-amino-W-(4-chlorfenyl)-3-difluoracetylpyridin (2,5 g, 8,8 mmol). Reakční směs poskytla oranžově žlutý homogenní roztok, který se míchal 48 h při 23 °C. Reakce se ukončila přidáním ledu (250 g) a neutralizovala opatrným přidáním NaHCO3 (30 g až 32 g) . Krémová sraženina poskytla po přefiltrování, promytí vodou a vysušení ve vakuu 2,3 g (98% výtěžek) požadované sloučeniny 25, která se použila bez dalšího čištění (t.t. 232 °C až 233 °C).
99 • · · 9
9 9
9 9
9 9
9999
01-1148-02 Če
Příprava 7-chlor-9-cyklopropylmethoxy-9-difluormethyl-4-azaakridinu
4» ···· • · 4 • * • · • · ···· · ···· • 9 9
9 999
9 9 9
9 9
999
Metoda DD
Do 250,Oml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, chladící lázní a přívodem dusíku se přidal
4-aza-7-chlor-9-difluormethylakridin (2, 0 g, 7,56 mmol), cyklopropylkarbinol (0,82 g, 11,4 mmol, 1,5 ekviv.) a bezvodý DMF (50 ml). Krémově zbarvená suspenze se pod dusíkem ochladila na -10 °C a potom se v průběhu 10 min po částech přidal NaH (60% olejová disperze). Reakční směs se 3 h míchala při 0 °C až 5 °C, načež se prudce ochladila pomocí ledu. Výsledná směs se extrahovala EtOAc (3x 200 ml), propláchla solankou, vysušila a zahustila. Sloupcová chromatografie (SiO2, 25% EtOAc/hexan/1% Et3N) poskytla 1,4 g požadované sloučeniny 26 ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t. 83 °C až 84 °C, 55% výtěžek).
Reakční schéma 5
61% 23 °C konc. H2SO
O
01-1148-02 Če
Sloučeniny v příkladech 12 postupem popsaným v příkladu 11.
až 14 se připravily
Příklad 12
7-Fluor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin, 900 mg, t.t. 137 °C až 138 °C.
Příklad 13
7-Chlor-5-(2-cyklopropylethoxy)-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8]naftyridin, 274 mg, t.t. 148 °C až 149 °C.
Příklad 14
7-Chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin, 17 mg, t.t. 204 °C až 205 °C.
Příklad 15
Syntéza 3-chlor-7-fluor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5, 10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda EE
Na roztok sloučeniny 28 (800 mg, 2,38 mmol) v isopropanolu (16 ml) se působilo N-chlorsukcinimidem
01-1148-02 Če (316 mg, 2,38 mmol). Výsledná suspenze se ohřála na 90 °C, čímž se vytvořil homogenní roztok. Po 10 min zahřívání se vytvořila nová sraženina. Reakční směs se ochladila na 23 °C a zahustila. -Zbytek se rozdělil mezi EtOAc a H2O a vodná fáze se extrahovala EtOAc (4x 25 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily (Na2SO4) a po zahuštění poskytly nažloutlou pevnou látku. Sloupcová chromatografie (SÍO2, 65% EtOAc/hexan až 100% EtOAc, eluční gradient) poskytla požadovanou sloučeninu 29 (372 mg, 55% výtěžek).
Působení cyklopropylkarbinolu, které je popsáno v příkladu 11 v metodě DD, poskytlo 7-f luor-2-ch:lor-9-cyklopropylmethoxy-9-difluormethyl-4-azaakridin (141 mg, t.t. 169 °C až 170 °C).
Příklad 16
Syntéza 7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridinu-l-oxidu
Metoda FF
Do 10,0ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se přidal 7-fluor-9-cyklopropylmethoxy-9-difluormethyl-4-azaakridin (1,4 g,
4,15 mmol) a bezvodý CH2C12 (50 ml). Do reakční směsi se po částech přidala MCPBA (1,23 g, 4,64 mmol) a 4 h míchala při • · ···· ·· «· ·· · ··· · · · ·
01-1148-02 Če °C. Reakční směs se naředila CH2CI2, promyla nasyceným roztokem NaHC03 (3x 100 ml) , solankou a vysušila (MgSO4) . Zahuštění poskytlo žlutý zbytek, který se čistil sloupcovou chromatografií (SÍO2, 1% EtaN/EtOAc) a poskytl 1,03 g 7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxidu ve formě světle zelené pevné látky (t.t. 185 °C až 186 °C, 70% výtěžek).
Sloučeniny v příkladech 17 až 20 se připravily postupem popsaným v příkladu 16.
Příklad 17
7-Fluor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo [£>] [1,8] naftyridin-l-oxid, 102 mg, t.t. 166 °C až 167 °C.
Příklad 18
7-Chlor-5-(2-cykJ opropyZ ethoxy)-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, 164 mg, t.t. 175 °C až 176 °C.
Příklad 19
7-Chlor-5-pyridin-2-ylmethy1-5-difluormethyl-5,10dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, 9,2 mg, t.t. 210 °C až 211 °C.
01-1148-02 Če • · ··· · • ·· · ·
Příklad 20
3,7-Dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, 84 mg, t.t. 163 °C až 164 °C.
Příklad 21
Syntéza 5-butyl-7-chlor-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda GG
Roztok 7-chlor-9-difluormethyl-4-azaakridinu (396 mg, 1,5 mmol) v THF (10 ml) se pod dusíkem ochladil na -78 °C. Během 15 min se po kapkách přidalo n-butyllithium a reakční směs se 5 h míchala při -78 °C. reakce se zastavila přidáním nasyceného roztoku NH4C1 a extrahovala EtOAc (3x 20 ml) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily a zahustily. Sloupcová chromatografie (SiO2, 10% EtOAc/hexan/1% Et3N) poskytla požadovaný
5-butyl-7-chlor-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin ve formě viskózního žlutého oleje (10 mg, 2,1% výtěžek).
Sloučenina v příkladu 22 se připravila postupem popsaným v příkladu 21.
Přiklad 22
5-(2-Cyklopropylethyl)-7-chlor-5-difluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [ 1,8]naftyridin, 29 mg, viskózní olej, MS m/z 335,1122 (M++H) Ci8Hi8C1F2N2.
01-1148-02 Če ·* *··*
Reakční schéma 6
X N 2) CH3CF2CO2E1
X = CI, 31
X = F, 32
1) LDA/THF/-78 °C —->_
X = CI, 33 X = F, 34 ,CF2CH3
konc. H2SO4 „h3cf2c.
X = Cl, 37 X = F, 38 [>- CH2OH TFA, 90 °C *
X = Cl, 35
chirální separace
X = Cl, 43 X = F, 44
X = Cl, 45 X = F,46
Příklad 23 a 24
Syntéza 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1, 8 ] naf tyr idinu (37) a 7-fluor-5-hydroxy-5- (1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (38)
Metoda HH
Příprava 2-chlor-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridinu (33)
Do míchaného roztoku diisopropylaminu (11,8 ml, 84,00 mmol) v bezvodém THF (80 ml) se při -20 °C po kapkách přidalo n-butyllithium (2,5M v hexanech, 32,0 ml, 80,00 mmol) . Reakční směs se 30 min míchala při -20 °C a
01-1148-02 Če
4 · ·· · •4 4444
4 • 4 44 4 4 4 4
......*.........
následně ochladila na -78 °C. Potom se po kapkách přidal 2-chlorpyridín (3,82 ml, 40,00 mmol). Výsledný žlutý roztok se 3 h a 20 min míchal při -78 °C. Potom se po kapkách přidal ethyl-2,2-difluorpropanoát. Po 3 h a 40 min při -78 °C se reakce zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (40 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (15% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 33 (3,544 g,
86% výtěžek) ve formě žlutého oleje.
2-Fluor-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridin (34) se připravil postupem popsaným v metodě HH.
Příprava 2-amino-N- (4-chlorfenyl)-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridinu (35)
Metoda II
Do zakaleného roztoku 2-chlor-3-(2,2-difluorpropionyl )pyridinu (33) (3,190 g, 15,52 mmol) ve směsi 10:1
AcOH a H2O (38,5 ml) se při pokojové teplotě přidal 4-chloranilin (3,000 g, 23,28 mmol). Reakční směs se 21 h mírně vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně zahustila ve vakuu. Výsledný hnědý zbytek se naředil EtOAc, neutralizoval nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (40 ml) a extrahoval EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (10% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 35 (3,740 g, 81% výtěžek) ve formě žluté pevné látky (t.t. 85 °C až 86 °C) .
01-1148-02 Če «to « to to ·
2-Amino-V- (4-fluorfenyl)-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridin (36) se připravil způsobem popsaným v metodě II.
• to « x · · • to « to · · * · • · · · to ·· · · · «9
Příprava 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridinu (37)
Metoda JJ
Na 2-amino-N- (4-chlorfenyl)-3-(2,2-difluorpropionyl)pyridin (35) (190 mg, 0,640 mmol) se působilo koncentrovaným roztokem kyseliny sírové (1 ml). Výsledný červený homogenní roztok se 47,5 h míchal při pokojové teplotě. Reakce se zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku Na2CO3 (15 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO,j, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (50% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 37 (173 mg, 91% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky (t.t. 188 °C až 190 °C).
7-Fluor-5-hydroxy-5- (1, l-d.ifluorethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin (38) se připravil způsobem popsaným v metodě JJ.
Příklad 25
Příprava 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (39)
Metoda KK
Do míchané suspenze 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl· )-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (37) (173 mg,
99 • 9 « • 9
01-1148-02 Če
0,583 mmol) v cyklopropylmethanolu (1,2 ml, 14,58 mmol) se přidala kyselina trifluoroctová (446 μΐ, 5,83 mmol). Výsledný roztok se vařil 3 h a 15 min pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila ve vakuu a zbytek se čistil mžikovou chromatografií (40% EtOAc/hexan) a poskytl sloučeninu 39 (176 mg, 86% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
Příklad 26
7-Fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin (40) se připravil způsobem popsaným v metodě KK.
Příklad 27
Příprava 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-dífluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8] naftyridin-l-27-oxidu (41)
Metoda LL·
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (39) (156 mg, 0,445 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (2 ml) se při pokojové teplotě přidala kyselina peroctová (32 % hmotn. v AcOH, 122 μΐ, 0,579 mmol). Po 15 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním směsi 1:1 vodného 10% roztoku Na2S2O3 a nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (10 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (10% MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu 41
944 9 ·® ·· • · ♦ * · * · · · • · 4 9 9 4 9 9 9 4
01-1148-02 Če • 9
44 9 4
4 4 4 9
4» ·9· 9 9 44 9 9 (160 mg, 98% výtěžek) ve formě bledě žluté pevné . látky (t.t. 65 °C až 66 °C).
Příklad 28
7-Fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-N-oxid (42) se připravil postupem popsaným v metodě LL.
Reakční schéma 7
TFA ->
reflux
X = Cl. 47 X = F, 48
(APrO)3CH, p-TsOH APrOH, CH2CI2, rt *
H3CF2C^.CH(O-APr)2
MCPBA _
CH2CI2, rt
X = Cl, 53 X = F, 54
01-1148-02 Če •· ·«*· • to ···<
Příklad 29
Příprava 7-chlor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b][1, 8]naftyridinu (49)
Metoda MM
Míchaný roztok 7-chlor-5-hydroxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (37) (1,620 g,
5,393 mmol) v kyselině trifluoroctové (11 ml) se vařil 16 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila ve vakuu, zbytek se čistil mžikovou chromatografií (90% až 95% EtOAc/hexan, eluční gradient) a poskytl sloučeninu 47 (1,460 g, 97% výtěžek) ve formě žluté pevné látky (t.t. 151 °C až 153 °C).
7-Fluor-5-(1,1-difluorethyl)benzo[b][1,8]naftyridin (48) se připravil způsobem popsaným v metodě MM.
Příprava 7-chlor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (49)
Metoda NN
Do míchaného roztoku 7-chlor-9-(1,1-difluorethyl)-4-azaakridinu (47) (1,440 g, 5,167 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) se při pokojové teplotě přidal NaCN (533 mg, 10,334 mmol). Po 15 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním směsi 1:1 nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a H2O (50 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (20% až 40% EtOAc/hexan, eluční • · ««frfr
01-1148-02 Če gradient) poskytla sloučeninu 49 (1,106 g, 70% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
» « ··* » ·· ·· • frfr · ♦ · · • · fr · · · · ·
9 frfrfrfr 9
9 9 frfrfr
9 9 9 9 · · « · · ·
Příklad 30
7-Fluor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin (50) se připravil způsobem popsaným v metodě NN.
Příklad 31
Příprava 7-chlor-5-formyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridinu (51)
Metoda 00
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-kyano-5-(1,1-difluorethyl ) -5, 10-dihydrobenzo [b] [ 1 , 8 ] naftyridinu (49) (862 mg,
2,820 mmol) v bezvodém methylenchloridu (35 ml) se při -78 °C po kapkách přidal DIBAL (Ι,ΟΜ v CH2C12, 8,46 ml). Po 3 h a 40 min při -50 °C se reakce zastavila přidáním IN HCI (35 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSOzi, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (30% až 50% EtOAc/hexan, eluční gradient) poskytla sloučeninu 51 (706 mg, 81% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
7-Fluor-5-formyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b] [ 1 , 8 ] naf tyridin (52) se připravil způsobem popsaným v metodě 00.
01-1148-02 Če • to « ·· · ·· ·« • to · · • 9 * • · · · · · ·· · · · *· to···
Příklad 32
Příklad 33
Příprava 7-chlor-5-diisopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5, 10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (53)
Metoda PP
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-formyl-5-(1,1-difluorethyl) -5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (51) (619 mg, 2,005 mmol) v bezvodém triisopropylorthoformiátu (30,0 ml, 134 mmol), bezvodém isopropanolu (10 ml) a bezvodém methylenchloridu (10 ml) se za pokojové teploty přidal p-TsOH-fkO (763 mg, 4,010 mmol) . Po 18 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCb (25 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (30% až 40% EtOAc/hexan, eluční gradient) poskytla sloučeninu 53 (400 mg, 49% výtěžek) ve formě žluté pevné látky a rovněž 45 % výchozí sloučeniny 51 (280 mg).
01-1148-02 Če »·»· »♦ *··* » · • 4·« • ·· *
Příklad 34
7-Fluor-5-diisopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin (54) se připravil způsobem popsaným v metodě PP.
Příklad 35
Příprava 7-chlor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin (55)
Metoda QQ
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-diisopropoxymethyl-5- (1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (53) (360 mg, 0,876 mmol) v bezvodém methylenchloridu (4 ml) se při pokojové teplotě přidala kyselina trifluoroctové (8 ml) a triethylsilan (6,0 ml, 36,44 mmol). Po 14 h při pokojové teplotě se reakční směs zahustila ve vakuu a zbytek se čistil mžikovou chromatografií (30% až 40% EtOAc/hexan, eluční gradient) a poskytl sloučeninu 55 (248 mg, 80% výtěžek) ve formě žluté pevné látky (t.t. 148 °C až 149 °C).
Příklad 36
7-Fluor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin (56) se připravil způsobem popsaným v metodě QQ.
01-1148-02 Če ·♦ ·««!
·♦· *·♦« + » • »·» ·· 94 • ♦ · · * · *
9 4 · 4 • · · · ·· ····
Příklad 37
Příprava 7-chlor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8]naftyridin-l-V-oxidu (57)
Metoda RR
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-isopropoxymethyl-5- (1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (55) (108 mg, 0,306 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při pokojové teplotě přidala MCPBA (77% max., 103 mg, 0,459 mmol). Po 2 h a 15 min při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním směsi 1:1 vodného 10% roztoku Na2S2O3 a nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (10 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu 57 (102 mg, 90% výtěžek) ve formě bledě žluté pevné látky (t.t. 56 °C až 57 °C).
Příklad 38
7-Fluor-5-isopropoxymethyl-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-W-oxid (58) se připravil způsobem popsaným v metodě RR.
♦♦ ·9·« ·♦ «999
9* 99 * 9 9
9 9
9 *
9 9 ♦9 9999
01-1148-02 Če *9 9
9
9
9
9999 9 • *
9
9
9
9*9
9 •99
Reakční schéma 8
01-1148-02 Če
99 »* 9
9 9
9 9
9 9 ·· 9999
9999 ♦ 9 9
9 99«
9 9
9 9 · ·♦ 9 ·» »99 9
Reakční schéma 9
Příklad 38a
Příprava 7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbonitrilu
Metoda SS
Do roztoku sloučeniny 7 (5,01 g, 18,8 mmol) v DMF (80 ml) se přidal KCN (1,47 g, 22,6 mmol) a reakční směs se 30 min míchala, naředila ethylacetátem (100 ml), propláchla
01-1148-02 Če ·* *♦·♦ • ♦♦ • t ·*· ·· to to· to »· **· to* toto·» • · * • to • · to • · tototo· · ·· toto • * · · « to to • to· to • · · ·· tototo· nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 60 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysušila (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařila. Zbytek se trituroval v hexanu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 59 ve formě bronzově hnědého prášku, 5,06 g (92% výtěžek).
Příklad 39
Příprava 7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-karbaldehydu
Metoda TT
Do ochlazeného roztoku (-50 °C) sloučeniny 59 (4,81 g, 16,4 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal DIBAL-H (IN v dichlormethanu, 49,2 ml, 49,2 mmol) a 1 h se míchal. Reakční směs se opatrně ochladila a poté hydrolyzovala při -50 °C IN HCI. Reakční směs se naředila ethylacetátem (80 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 60 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysušila (MgSO4) a odpařila za sníženého tlaku. Zbytek se trituroval v hexanu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 60 ve formě bronzově hnědého prášku, 3,15 g (65% výtěžek).
Příklad 40
Příprava 5-diisopropoxymethyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda UU
Do roztoku sloučeniny 60 (302 mg, 1,02 mmol) a triethoxyorthoformiátu (0,85 ml, 5,1 mmol) v ethanolu
01-1148-02 Če • to ··♦· to·*- toto·· • to toto • ·· · ·« · * · to » to • · • toto· · • toto • toto·* • to · · to · ·· ··· «· ···· (3 ml) se přidal koncentrovaný roztok H2SO4 (54 ml, 1,02 mmol) a reakční směs se míchala přes noc. Potom se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla sloučeninu 61 ve formě žluté fólie. Získaný zbytek se použil bez dalšího čištění.
Příklad 41
Příprava 7-fluor-5-isopropoxymethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda VV
Do roztoku sloučeniny 61 (310 mg, 0,779 mmol) v TFA (3 ml) se po kapkách přidal BH3*Me2S (0,219 ml, 2,34 mmol) a reakční směs se míchala přes noc. Potom se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla ,IN NaOH (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpařování za sníženého tlaku poskytla medově zbarvený sirup. Zbytek se 1 h míchal v methanolu (5 ml) s HC1 (4N v dioxanu,. 1 mi) . Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml) , propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (5 ml), vysušila (MgSO4) a po odpaření poskytla sloučeninu 62 ve formě žluté pěny. Získaný zbytek se použil bez dalšího čištění.
01-1148-02 Če
Φ* ♦·,· *♦ φφφφ φ φ «φφφ φφ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ • φ φ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ
Příklad 42
Metoda WW
Do roztoku ketalu 63 (85 mg, 0,198 mmol) a triethylsilanu (0,320 ml, 1,98 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) se přidala TFA (0,6 ml) a reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCCh (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) a odpařila za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla sloučeninu 64 (po trituraci v hexanu) ve formě krémově bílého prášku, 58 mg (79% výtěžek) a sloučeniny 65 (po trituraci v hexanu) ve formě bílého prášku, 15 mg (23% výtěžek).
Příklad 43
Příprava 7-chlor-5-pyrazol-l-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu
Metoda XX
Do roztoku sloučeniny 65 (682 mg, 2,17 mmol) a diisopropylethylaminu (1,13 ml, 6,52 mmol) v DMF (10 ml) se přidal methansulfonylchlorid (0,336 ml, 4,34 mmol) a reakční směs se 2 h míchala. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), promyla IN HCI (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSO4) , vyčeřila pomocí aktivního uhlí a odpařila za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 20%) poskytla bezbarvou fólii. Tato se tríturovala v dicholrmethanu a
01-1148-02 Če
4* ♦♦·» • · · · ··· • · 4 t* 444 » 44
4 4 • 4 • 4
4 ► 4··· hexanu a poskytla sloučeninu 66 ve formě bílého prášku,
688 mg (81% výtěžek).
Metoda YY
Směs sloučeniny 66 (26 mg, 0,066 mmol), pyrizolu (22 mg, 0,33 mmol) a přebytku K2CO3 v DMF (3 ml) se 6 h míchala při 100 °C. Reakční směs se naředila ethylacetátem (30 ml), propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (3x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (5 ml), vysušila (MgSOJ a odpařila za sníženého tlaku. Chromatografie zbytku (hexan/ethylacetát, 30%) poskytla bezbarvou fólii. Tato se triturovala v hexanu a poskytla sloučeninu 67 ve f-ormě bílého prášku, 12 mg (50% výtěžek) .
Reakční schéma 10
LDA (2 ekviv.), 2-chlorpyridin THF, -78 °C (61%)
AcOH:H2O(4:1) Cl j reflux, 24 h (65%)
MCPBA, CH2C12 rt, 4 h (60%)
9999
9 99 9
01-1148-02 Če * · 9 · 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 99 9 9 »
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9*99 9 99 999 »· 9999
Přiklad 44
Syntéza 3-chlor-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l, 8,9-triazaanthracen-10-olu
Metoda ZZ
Do suspenze 2-amino-5-chlorpyridinu (5 g, 38,89 mmol) v dichlormethanu (75 ml) ochlazeného na 0 °C se přidal triethylamin (9,7 ml, 70 mmol) a následně se v průběhu 10 min do proudu po kapkách přidal pivaloylchlorid (7,2 ml, 58,33 mmol) . Reakční směs se míchala a následně v průběhu 1 h nechala ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se zastavila nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahovala 50% směsí diethyletheru a hexanu (2x 200 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou (2x 100 ml) a vysušily nad MgSO4. Výsledkem filtrace a zahuštění byl bledě žlutý diethyletheru
50% olej, který se rozpustil v hexanu (100 ml) a který se přefiltroval přes silikagei. Po odpaření se získalo 8,6 g (kvantitativní) sloučeniny 71 ve formě ne zcela bílé pevné látky, která se použila bez dalšího čištění.
směsi dále
Syntéza N-[5-chlor-3-(2,2,2-trifluor-1,1-dihydroxyethyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu
Metoda AAA
Do roztoku N- (5-chlor-2-pyridyl)-2,2-dimethylpropanamidu (2,5 g, 11,75 mmol) v THF (50 ml) se při -78 °C během 10 min po kapkách přidalo terč.butyllithium (1,7M v pentanu, 15,2 ml, 25,85 mmol). Reakční směs se 3 h míchala při -78 °C a po jejich uplynutí se po kapkách přidal ·»«.· 44 «4·4 44 4« · ' 4 4*4 4*94 • 4 · 4 9 *9 9« 4 • · · « 4 4444 4 • · 44 4444 ··*· · 49 · 4 9 49 9449
01-1148-02 Če ethyltrifluoracetát (4,2 ml, 35,25 mmol). Směs se 15 min míchala při -78 °C a během 45 min nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po dalších 30 min míchání při pokojové teplotě se reakce zastavila po kapkách přidaným nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a reakční směs se rozdělila mezi diethylether (150 ml) a vodu (150 ml). Organická vrstva se propláchla solankou (100 ml) a naředila hexanem (150 ml). Po celonočním stání se jímaly ne zcela bílé krystaly sloučeniny 72, jejichž hmotnost byla po vysušení ve vakuu 2,85 g (78,5 % výtěžek) a které se použily bez dalšího čištění.
Syntéza 1-(2-amino-5-chlor-3-pyridinyl)-2,2,2-trifluorethanonu
Metoda BBB
N- [5-Chlor-3-(2,2,2-trifluor-1,1-dihydroxyethyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid 72 (1 g, 3,23 mmol) se rozpustil ve směsi 6N HCI (12 ml) a dimethoxyethanu (3 ml) a 2 h zahříval na 110 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led a po kapkách se přidal NaHCCb. Reakční směs se extrahovala 50% směsí diethyletheru v ethylacetátu (2x 50 ml) a sloučené organické vrstvy se promyly solankou (50 ml) a vysušily (MgSO4) . Po zahuštění se získala sloučenina 73 ve formě jasně žluté pevné látky, 0,66 g (90% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.
01-1148-02 Če ♦9 9999
9*99
9 ·9*
9 • « 9
999 «
• · 9 • 9
9
9
99· 9 • 9 9«
9 9 9 • 9 9
9 9 9 • 9 9
9999
Syntéza 1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanonu
Metoda CCC
1-(2-Amino-5-chlor-3-pyridinyl)-2,2,2-trifluorethanon (4,86 g, 21,69 mmol), trifenylmethylkarbinol (6,78 g,
26,02 mmol) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,41 g, 2,16 mmol) se rozpustily v acetonitrilu (75 ml) ve 200ml baňce s kulatým dnem propojené s Dean-Starkovým zachycovačem a zpětným chladičem. Po 16 h varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladila a naředila ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se propláchla nasyceným roztokem NaHCO3 (2x 100 ml), solankou (lx 100 ml) a zahustila. Chromatografie (S1O2, 20% diethylether/hexan) poskytla sloučeninu 74 ve formě žluté pevné látky, 5,76 g (57% výtěžek).
Syntéza 1-(2-Chlor-3-pyridinyl)-1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanolu
Metoda DDD
Na roztok diisopropylaminu (1,08 ml, 7,71 mmol) v THF se při -78 °C působilo po kapkách přidávaným n-butyllithiem (2,5M v hexanu, 3,2 ml, 7,9 mmol) tak, že teplota zůstala nižší než -65 °C. Po 1 h míchání při -78 °C se přidal 2-chlorpyridin (0,435 ml, 4,62 mmol) rychlostí, při které zůstala teplota reakční směsi nižší než -70 °C. Po 3 h míchání při -78 °C se do reakční směsi po kapkách přidal roztok 1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanonu (1,8 g, 3,82 mmol ve 20 ml THF) tak, že teplota reakční směsi nepřesáhla -70 °C. Reakční směs se »4 4444 »w ····
01-1148-02 Če « ··· 4 4 4 4 • 4 4 ··· *4 · • · 4« · 4 · 4 • 444 · 4< »44 44 ·»·· h míchala při -78 °C a následně během 90 min ohřála na pokojovou teplotu. Po dalších 30 min míchání se reakce zastavila po kapkách přidaným nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml) a rozdělila mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se propláchla solankou (100 ml), vysušila nad MgSO4 a zahustila. Triturace výsledné pevné látky s diethyletherem (100 ml) poskytla požadovanou sloučeninu 75 ve formě hnědé pevné látky, 1,37 g (61% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.
Syntéza 3-chlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu
Metoda EEE
1-(2-Chlor-3-pyridinyl)-1-[5-chlor-2-(tritylamino)-3-pyridinyl]-2,2,2-trifluorethanol (3,6 g, 6,2 mmol) se rozpustil ve směsi kyseliny octové (36 ml) a vody (9 ml) a vařil pod zpětným chladičem. Po 24 h se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a nalila na led. Směsi se udělila zásaditá pH hodnota po částech přidaným MaHCC>3 a směs se extrahovala ethylacetátem (2x 75 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou (100 ml), vysušily nad MgSO4 a zahustily. Chromatografie (SíO2, 40% ethylacetát/hexan) poskytla požadovanou sloučeninu 76 ve formě ne zcela bílé pevné látky, 1,22 g (65,2% výtěžek).
01-1148-02 Če
4 4
4
4
4
4449
100 ·· ····
4 ·
4
9 4 • ·
4949 4
4994
4 4
4 444
9 9 9
4 · ·· ···
Příklad 45
Syntéza 3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracenu
Metoda FFF
Roztok 3-chlor-5-(hydroxy)-5-(trifluormethyl)-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1, 8]naftyridinu (50 mg, 0,166 mmol) v koncentrovaném roztoku H2SO4 (1,5 ml) se míchal při pokojové teplotě. Po 30 min se reakční směs po kapkách přidala do intenzívně míchaného roztoku nasyceného NaHCO3 a extrahovala ethylacetátem (25 ml) . Organická fáze se propláchla solankou (25 ml), vysušila nad MgSO4 a po zahuštění poskytla sloučeninu 77 ve formě světle hnědé pevné látky, 38,7 mg (82,5% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.
Syntéza 3-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl)-5,10-dihydropyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu
Metoda GGG
Na roztok 5-trifluormethyl-3-chlorpyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu (20 mg 0,056 mmol) v cyklopropylmethylalkoholu (1,5 ml) se působilo kyselinou trifluoroctovou (14 μΐ, 0,18 mmol) a reakční směs se 90 min míchala. Po zahuštění se zbytek rozpustil v ethylacetátu (25 ml), propláchl nasyceným roztokem NaHCO3 (25 ml), solankou (25 ml) a vysušil nad MgSO4. Zahuštění a následující chromatografie (S1O2, 20% ethylacetát/hexan) poskytly sloučeninu 78 ve formě bílé pevné látky, 22 mg (87,7% výtěžek, t.t. 188 °C).
01-1148-02 Če • · ···· · ·· ··« ·· ····
101
Příklad 46
Syntéza 3-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl)-5,10-dihydropyrído[2, 3-b] [1,8]naftyridin-9-W-oxidu
Metoda HHH
Na roztok 3-chlor-5(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl) -5, 10-dihydropyrido [2, 3-b] [1, 8] naftyridinu (0,02 g, 0,056 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se působilo najednou přidanou kyselinou m-chlorperbenzoovou a reakční směs se 4 h míchala při pokojové teplotě. Reakce se zastavila nasyceným roztokem NaHCCů a reakční směs se rozdělila mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml) . Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad MgSO4. Zahuštění a chromatografie (S1O2, 60% ethylacetát/hexan až 100% ethylacetát až 5% methanol/dichlormethan, eluční gradient) poskytly 12,5 mg bílé pevné látky 79 (60% výtěžek).
Příklad 47
Syntéza 3-chlor-5-(isopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl) -5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu (10) se prováděla postupem popsaným v metodě GGG (55 mg, 15% výtěžek).
Příklad 48
Syntéza 3-chlor-5-(isopropylmethoxy)-5-(trifluormethyl )-5,10-dihydropyrido[2,3-b] [1, 8}naftyridin-9-N-oxidu (11) se prováděla postupem popsaným v metodě HHH (35 mg, 82% výtěžek).
• « ···· · · · · · · ·· · · · · ·«·· • · ····· ·· ·
102
01-1148-02 Če
Reakční schéma 11
reřlux (68%)
TFA, rt h, (57%)
konc. K;S0;, 70 °C h, (21%)
Příklad 49
Syntéza 3,7-dichlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5, 10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu
Metoda III
Do roztoku 3-chlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu (0,23 g, 0,76 mmol) v n-BuOH (5 ml) se přidal N-chlorsukcinamid (0,11 g, 0,84 mmol) a reakční směs se 1 h míchala při 120 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a nalila do nasyceného roztoku NaHCO3. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem (20 ml), organická vrstva se propláchla solankou (20 ml) a vysušila nad MgSO4. Zahuštění a tri.turace diethyletherem poskytly sloučeninu 82 ve formě bíle zbarvené pevné látky, 0,175 g (68,1% výtěžek).
01-1148-02 Če • 4 · 4
103
Přiklad 50
Syntéza 5-trifluormethyl-3,7-dichlorpyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu
Metoda JJJ
Roztok 3,7-dichlor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b] [1,8]naftyridinu (75 mg, 0,223 mmol) v koncentrovaném roztoku H2SO4 (2,0 ml) se 1 h míchal při 70 °C. Když byla reakce dokončena, po kapkách se přidala do intenzivně míchaného nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahovala ethylacetátem (25 ml). Organická vrstva se propláchla solankou (25 ml), vysušila nad MgSO4 a po zahuštění poskytla sloučeninu 83 ve formě světle hnědé pevné látky, 85 mg (21% výtěžek), která se použila bez dalšího čištění.
Příklad 50a
Syntéza 3,7-dichlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][1,8]naftyridinu
Sloučenina (84) se připravila způsobem popsaným v metodě GGG (10,5 mg, 57% výtěžek).
·· ···· · · toto • « · · » · » » · · • · ····· ·· · • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ····
104
01-1148-02 Če
Reakční schéma 12
DIBAL, CK2CI2 -50 ’C *” hfzC^cho
Příklad 51
Příprava 7-chlor-5-kyano-5-(difluormethyl)-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridinu (92)
Metoda KKK
Do míchaného roztoku 7-chlor-9-(difluormethyl)-4-azaakridinu (91) (1,28 g, 4,84 mmol) v bezvodém DMF (30 ml) se při pokojové teplotě přidal NaCN (711 mg, 14,51 mmol). Po 15 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním H2O (150 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO2, 30% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 92 (747 mg, 53% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky.
01-1148-02 Če •4 4444
4444
4 44 4444
4444 4 44 4 44 44 4444
105
Přiklad 52
Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-formyl-5,10-dihydrobenzo[b][1, 8]naftyridinu (93)
Metoda LLL
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-kyano-5-(difluormethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (92) (747 mg,
2,55 mmol) v bezvodém methylenchloridu (40 ml) se při -78 °C po kapkách přidal DIBAL (1,OM v CH2C12, 7,67 ml) . Po 3 h při -50 °C se reakce zastavila přidáním l,0N HCI (40 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x) . Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO2, 30% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu 93 (299 mg, 39% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
Příklad 53
Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-diisopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridinu (94)
Metoda MMM
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-formyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (93) (294 mg,
1,0 mmol) v bezvodém triisopropylorthoformiátu (8,24 ml, 36,98 mmol) a bezvodém isopropanolu (5 ml) se při pokojové teplotě přidal· p-TsOH-H2O (380 mg, 2,0 mmol). Po 1,5 h při pokojové teplotě se reakční směs zahustila ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO2, 30% EtOAc/hexan) poskytla • · ···· ·· ·· • · · · · · ·»·· • 4 4 · * · · · · ·
01-1148-02 Če
106 · 44 ««·· • 444 · ·4 ··· ·« «··· sloučeninu 94 (132 mg, 34% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
Příklad 54
Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (95)
Metoda NNN
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-diisopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (94) (50 mg, 0,13 mmol) v kyselině trifluoroctové (2 ml) se při pokojové teplotě přidal boran-methylsulfidový komplex (36 μΐ, 0,38 mmol). Po 14 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním l,0N NaOH a reakční směs se extrahovala EtOAc (3x). Sloučené vrstvy se vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Výsledný žlutý zbytek se vyňal v MeOH (3 ml), okyselil 4N HCI v dioxanu (100 μΐ) a 3 h míchal při pokojové teplotě. Vývoj reakce v roztoku se zastavil přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (50 ml) a roztok se extrahoval EtOAc (3x). Sloučené organické vrstvy se vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Zbytek poskytl sloučeninu 95 ve kvantitativním výtěžku.
• · ···· ·« ·»
». · · · ♦ · « · · · • · ·>··· · · * • · ··· · · · · · • · '99 9 9 · · ··«· · ·> ··· ·· 9999
107
01-1148-02 Če ·» ··· ·
Přiklad 55
Příprava 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]haftyridin-l-N-oxidu (96)
Metoda 000
Do míchaného roztoku 7-chlor-5-(difluormethyl)-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridinu (95) (44 mg, 0,13 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při pokojové teplotě přidala MCPBA (77% max., 44 mg, 0,19 mmol). Po 16 h při pokojové teplotě se reakce zastavila přidáním 1:1 vodného roztoku 10% Na2S2O3 a nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (10 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (2x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a zahustily ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu 96 (6 mg, 13% výtěžek) ve formě červeného oleje.
104
01-1148-02 Če ·· ··· · ·· ·*·· «· ♦ · · » 4 • · · · 4 ·
108 • 9 9 4 9
4 99 4 · 44 4
Příklad 56
Příprava 7-chlor-1,5-dihydro-5-(N-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridinu
Do roztoku sloučeniny 7 (1,77 g, 6,26 mmol) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) se přidal nitromethan (6 ml) a následně DBU (1,9 ml, 12,52 mmol). Roztok se 2 h míchal při pokojové teplotě a následně ohřál na teplotu 70 °C, při které se udržoval 1 h. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, nalila do nasyceného roztoku NH4C1 a extrahovala EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (20% EtOAc/hexan) a poskytl sloučeninu 102 (1,74 g, 81% výtěžek) ve formě žluté pěny.
Směs sloučeniny 102 (1,74 g, 5,06 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (5,70 g, 25,26 mmol) v EtOH (6 ml) se ohřála na 60 °C. Potom se přidal koncentrovaný roztok HCI (6 ml) a výsledný roztok se 30 min míchal při 60 °C. Těkavé složky se odpařily ve vakuu a pH hodnota získaného zbytku se upravila přidáním IN NaOH na hodnotu pH 12. Tato vodná fáze se extrahovala EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO4 a po přefiltrování a zahuštění poskytla 1,38 g (87% výtěžek) sloučeniny 103, která se izolovala ve formě bledě růžové pevné látky.
Směs primárního aminu 103 (100 mg, 0,32 mmol), jodethanu (0,118 ml, 0,48 mmol) a K2CO3 (133 mg, 0,96 mmol) v acetonitrilu (2,5 ml) se 2 h ohřívala na 70 °C. Reakční směs se nalila do H2O a extrahovala CH2C12. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se vyčistil za použití sloupcové chromatografie (50% EtOAc/hexan -» 5% MeOH/CH2Cl2) a poskytl 46 mg
01-1148-02 Če
109 ·· ···· • to •
to • · to to •to ··*· • ·· • ···· ·· · ·· ·· * toto · • to · ··♦ ··· • · · · to » (42% výtěžek, t.t. 142,3 °C až 144,2 °C) sloučeniny 104, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v Et2O.
Příklad 57
Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu
Směs aminu 103 (100 mg, 0,32 mmol) a acetonu (0,026 ml, 0,35 mmol) v MeOH (1,6 ml) se ochladila na 0 °C. Reakční směs se okyselila na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové, přičemž po přidání kyseliny se vytvořil roztok. Roztok se 15 min míchal, načež se přidal NaCNBH4 (22 mg, 0,34 mmol). Reakční směs se 3 h míchala a současně nechávala ohřát na pokojovou teplotu. Potom se pozvolna nalila do nasyceného roztoku NaHCO3. Extrakce EtOAc, následné sušení nad MgSO4, filtrace a zahuštění poskytly 116 mg (100% výtěžek, t.t. 182,2 °C až 184,8 °C) sloučeniny 105 ve formě bílé pěny, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v hexanu.
01-1148-02 Ce • fr frfrfrfr • fr frfrfrfr • fr • frfrfr
110 fr fr • frfrfr · • fr frfrfr frfrfr • fr · · · ·
Přiklad 58
Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropyl-W-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)benzofb][1, 8] naftyridinu
Směs sloučeniny 104 (7 6 mg, 0,21 mmol) a formaldehydu (37% vodný roztok, 0,040 ml) v MeOH (2,5 ml) se při 0 °C okyselila na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH4 (21 mg, 0,32 mmol) a reakční směs se 3 h míchala a současně nechala postupně ohřát na pokojovou teplotu. Roztok se následně nalil do nasyceného roztoku NaHC03, MeOH se odpařil ve vakuu a zbývající vodná fáze se extrahovala CH2CI2. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a po zahuštění poskytla 76 mg (99% výtěžek, t.t. 139,6 °C až 141,2 °C) titulní sloučeniny, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v hexanu.
01-1148-02 Če
111 ·· *44« • 4 444« « 4 • · 4 ·
44 ♦ 4 4 · • 4 · «44 • · 44 4 4
Příklad 59
Příprava 7-chlor-5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridinu
Roztok sloučeniny 104 (110 mg, 0,32 mmol) a přebytku acetaldehydu v MeOH (3 ml) se při 0 °C okyselil na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH4 (44 mg, 0,66 mmol) a reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 2 h. se reakční směs nalila do nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahovala CH2CI2. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a po zahuštění poskytla 48 mg (40% výtěžek, t.t. 115 °C až 117 °C) titulní sloučeniny, která krystalizovala při pozvolném odpařování těkavých složek z roztoku v hexanu.
Příklad 60
Příprava 5-(acetamidomethyl)-7-chlor-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridinu
Cl
01-1148-02 Če • ••4
112
Do roztoku sloučeniny 103 (60 mg, 0,19 mmol) v pyridinu (1 ml) se při pokojové teplotě přidal anhydrid kyseliny octové (0,180 ml, 1,9 mmol). Po 2 h míchání se výsledný roztok nalil do vody a extrahoval EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila a následně zahustila společně s heptanem. Surová pevná látka se propláchla CH2CI2 a poskytla 45 mg (67% výtěžek, t.t. 271,6 °C až 273,2 °C) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Příklad 61
Příprava 5,10-dihydro-7-fluor-5-(N-methylsulfonylmethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridinu
Anhydrid kyseliny methansulfonové (79 mg, 0,45 mmol) se při pokojové teplotě přidal do roztoku aminu 106 (připraveného metodou popsanou v příkladu 1 za použití 7-fluor-5-(trifluor-methyl)-1-azaakridinu jako výchozího materiálu) a triethylaminu (0,146 ml, 1,05 mmol) v CH2C12 (2 ml). Po 1 h se reakční směs nalila do vody a extrahovala CH2C12. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a po zahuštění poskytla zbytek, který krystalizoval při
01-1148-02 Če
113
9999 • 9
9
9 • 999 9 •9 9999 • 9 9 999
99
9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9999 pozvolném odpařování těkavých složek z CH2CH2 roztoku. Titulní sloučenina (47 mg, 33% výtěžek, t.t. 234, 9 °C až 237,4 °C (d)) se získala ve formě bledě žlutých krystalů.
Příklad 62
Příprava 5,10-dihydro-7-fluor-5-(isopropylamidomethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridinu
Titulní sloučenina (t.t. 228,6 °C až 229,4 °C) se připravila za použití způsobu popsaného v příkladu 61, u kterého se anhydrid kyseliny methansulfonové nahradil isobutyrylchloridem.
Příklad 63
Příprava 5,10-dihydro-7-fluor-5-(isopropylguanadinomethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridinu
F-
01-1148-02 Če
9· . 9999
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9 9 9 9
114 •9 9999
9 9 9 99
9
9999 9
Do roztoku aminu 106 (50 mg, 0,17 mmol) a triethylaminu (0,24 ml, 0,17 mmol) v DMF (1 ml) se při pokojové teplotě přidal isopropylisokyanát (0,017 ml, 0,17 mmol). Po 1 h míchání se reakční směs nalila do H2O a extrahovala CH2CI2. Do organické fáze se přidalo několik kapek MeOH, čímž se získal roztok. Tento roztok se následně vysušil nad MgSO4, přefiltroval a zahustil. Zbývající pevný zbytek se propláchnul CH2CH2 a poskytl 25 mg (38% výtěžek, t.t. 273,2 °C až 275,0 °C) čisté titulní sloučeniny ve formě'bílé pevné látky.
Příklad 64
Příprava 1,5-dihydro-7-fluor-5-(W-isopropylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-l-N-oxidu
Do suspenze aminu 106 (1,0 g, 3,5 mmol) v acetonitrilu (32 ml) se při pokojové teplotě přidal NEt3 (0,975 ml, 7,0 mmol) a následně B0C2O (0,885 ml, 3,9 mmol). Reakční směs se 1,5 h míchala a nalila do nasyceného roztoku NH4C1.
01-1148-02 Če
ΦΦ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ « φ φ φ φφφ • φ φφφφ
115 φ φ φ φ φφφφ φ φφ
Μ ΦΦΦΦ • · • ΦΦΦ
Vodná fáze se extrahovala EtOAc. Následně se organická fáze vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (50% EtOAc/hexan) a poskytl 1,0 g (75% výtěžek) sloučeniny 107 ve formě bílé pevné látky.
Roztok sloučeniny 107 (1,1 g, 2,3 mmol) a MCPBA (1,1 g, 3,4 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se 2 h míchal při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila na nasycený roztok NaHCO3 a extrahovala CH2C12. Organická fáze se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zahustila. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) a poskytl 906 mg (79% výtěžek) sloučeniny 108 ve formě hnědé pěny.
Roztok sloučeniny 108 (413 mg, 0,73 mmol) v TFA (3 ml) se 1 h míchal při pokojové teplotě. TFA Se odstranila ve vakuu a hodnota pH zbytku se nastavila na pH 11 pomocí IN NaOH. Vodná fáze se extrahovala EtOAc. Organická fáze se vysušila nad MgSO4 a po přefiltrování a zahuštění poskytla 218 mg (95% výtěžek) sloučeniny 109 ve formě světle hnědé pevné látky.
Roztok aminu 109 (218 mg, 0,70 mmol) a acetonu (0,56 ml, 0,76 mmol) v MeOH (3,5 ml) se při 0 °C okyselil na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH4 (48 mg, 0,73 mmol). Následně se reakční směs nechala ohřát na pokojovou teplotu, 1,5 h míchala a po uplynutí této doby se směs nalila do nasyceného roztoku NaHCO3. MeOH Se odstranil ve vakuu a zbývající vodné fáze se extrahovaly EtOAc. Organická vrstva se vysušila nad MgSO4 a po přefiltrování a zahuštění poskytla 213 mg (86% výtěžek, t.t. 172,1 °C až 173,6 °C) titulní sloučeniny ve formě pěny, která *9 ♦··· 49 4« • · 4 · < · 4 4 4 4
4 44444 44 4
4 44 4444
4444 4 4· 444 4« 4444
116
01-1148-02 Če ♦· 4444 krystalizovala při pomalém odpařování těkavých látek z roztoku v Et2O.
Příklad 65
Příprava 5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-7-fluor-5-(trifluormethyl·)[b][1,8]naftyridin-l-W-oxidu
Roztok aminu 109 (60 mg, 0,19 mmol) a přebytku acetaldehydu v MeOH (1,0 ml) se při 0 °C okyselil na hodnotu pH 4 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po 15 min se přidal NaCNBH4 (26 mg, 0,42 mmol). Následně se reakční směs ohřála na pokojovou teplotu, 1,5 h míchala a po uplynutí této doby se nalila do nasyceného roztoku NaHCO3. MeOH Se odstranil ve vakuu a zbývající vodné fáze se extrahovaly EtOAc. Organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a. zahustila. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (10% MeOH/Et2O) a poskytl 60 mg (86% výtěžek, t.t. 166,9 °C až 168,6 °C) titulní sloučeniny, která krystalizovala při pomalém odpařování těkavých látek z roztoku v Et2O.
01-1148-02 Če ···♦
117 • ·
4 • · • 44 4 4 • 4 44 • » · · · « • 4 4« 4 4 4
4 4 « 4 4 • 4 4 4 4 · ♦* 44 4444
Příklad 66
Příprava 5,10-dihydro-5-(W, W-dimethylaminomethyl) -7-fluor-5-(trifluormethyl)[b] [1,8]naftyridin-l-W-oxidu
Titulní sloučenina (t.t. 180,5 °C až 182,2 °C) se připravila stejnou metodou jako v příkladu 65 ale acetaldehyd se nahradil 37% roztokem formaldehydu.
Příklad 67
Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridin-l-W-oxidu
Titulní sloučenina (t.t. 169,9 °C až 172,1 °C) se připravila stejnou metodou jako v příkladu 64 ale amin 106 se nahradil aminem 103.
01-1148-02 Če »9 9 Λ· · ··
118 «999 • * • ··· *· Mtt
Příklad 68
Příprava 7-chlor-5-(N, W-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)[b][1,8]naftyridin-l-N-oxidu
Titulní sloučenina (t.t. 153,7 °C až 155,4 °C) se připravila z aminu 110 (připraveného metodou z příkladu 64 za použití aminu 103 jako výchozího materiálu) metodou popsanou v příkladu 65.
Příklad 69
Příprava 7-chlor-5,10-dihydro-5-(N, N-dimethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8] naftyridin-1-27-oxidu
Titulní sloučenina (t.t. 151,3 °C až 153,5 °C) se připravila ze sloučeniny 110 za použití metody z příkladu 66.
Následující sloučeniny lze syntetizovat za použití výše popsaných metod.
01-1148-02 Če
Tabulka 1* • to ·*·· to· ···· to* «ι» • to · · » · ···« • to · · · ·« ·« * • · ··· ··<· · • · ·« ·«·<
·*·· · ·· ··· ♦· ···«
119
č. | R2 | B | R3a | t.t. (°C) | MS (M+H) | Syntetická metoda |
21 | O-cyklopropylmethyl | H | Cl | 166-167 | 355 | A,B,C,D,E,F |
22 | O-benzyl | H | Cl | 126-127 | 391 | E,F |
23 | O-cyklobutylmethyl | H | Cl | 183-184 | 369 | E,F |
24 | O-ethyl | H | Cl | 221-222 | 329 | H |
25 | hydroxyl | H | Cl | 206-207 | 301 | D,F |
26 | O-n-propyl | H | Cl | 155-156 | 343 | H |
27 | O-isopropyl | H | Cl | 147-148 | 343 | H |
28 | n-butyl | H | Cl | 133-134 | 341 | G,I |
29 | O-methyl | H | Cl | 207-208 | 315 | H |
30 | O-cyklopropylmethyl (S) | H | Cl | 146-147 | 355 | Z |
31 | O-cyklopropylmethyl (R) | H | Cl | 146-147 | 355 | Z |
32 | cyklopropylethyl | H | Cl | 150-151 | 353 | L,M,N, I |
33 | 0-2,2,2-trifluorethyl | H | Cl | 153-154 | 383 | H |
34 | O-propargyl | H | Cl | . 174-175 | 339 | E,F |
35 | ethyl | H | Cl | 148-149 | 312 | G,J |
36 | NH-čyklopropyl | H | Cl | 132-133 | 340 | G,0 |
37 | 'NH-isopropyl | H | Cl | 126-127 | 342 | G,0 |
38' | Ó-W, W-dimethylaminoethyl | H ' | Cl | 223-224 | 372 | G,Q |
39 | NH- (W-morfolinyl) ethyl | H | Cl | 174-175 | 413 | G,0 |
40 | 0-(1-methyl- cyklopropyl) methyl | H | Cl | 172-173 | 369 | G,Q |
41 | 0-3,3,3-trifluorpropyl | H | Cl | 166-167 | 397 | G,Q |
*· ···· *· ··«« ♦ · ιι· ·· « · * · ···· • to to · ·*· · « · • · · »·« toto to·· toto ····
01-1148-02 Če
120
pokračování | ||||||
Č. | R2 | B | R3a | t.t. (°C) | MS (M+H) | Syntetická metoda |
42 | NH-cyklopropylrrethyl | H | Cl | 163-164 | 354 | G,0 |
43 | NH-methyl | H | Cl | 186-187 | 314 | G,0 |
44 | NH-ethyl | H | Cl | 149-150 | 328 | G,0 |
45 | cyklopropylethyl (S) | H | Cl | 68-69 | 353 | L,M,N,I |
46 | cyklopropylethyl (R) | H | Cl | 68-69 | 353 | L,M,N, I |
47 | O-cyklopropylmethyl | H | F | 166-167 | 339 | G,Q |
48 | O-cyklopropylethyl | H | F | 154-155 | 353 | G,Q |
49 | O-allyl | H | F | 161-162 | 325 | G,Q |
50 | NH-fenyl | H | Cl | 236-237 | 376 | G,P |
51 | O-cyklopropylmethyl | 2-methyl | Cl | 185-190 | 369 | A,B,C,D,E,F |
52 ' | n-butyl | 2-methyl | Cl | 115-118 | 469 | H,I |
53 | cyklopropylethyl | 2-methyl | Cl | 368 | L,M,N, I | |
54 | allyl | H | F | 173-174 | 309 | L,M,N,I |
55 | nitril | H | F | 218-219 | 294 | L,M,N, I |
56 | hydroxyl | H | F | 186-187 | 285 | D,F |
57 | NH-isopropyl | H | Cl | 131-132 | 340 | 0 |
58 | O-cyklobutylmethyl | H | Cl | 157-158 | 353 | H |
59 | O-cyklobutyhnethyl | 2-hydroxyl | F | 110-111 | 369 | H |
60 | 2-pyridylmethyl | H | Cl | 193-195 | 376 | R |
61 | butyl | H | F | 93-94 | 325 | I |
62 | 2-pyridylmethyl | H | F | 210-211 | 360 | R |
63 | 2-pyridylmethyl (R) | H | Cl | 89-90 | 376 | R |
64 | O-cyklopropylmethyl | 3-C1 | Cl | 166-167 | 390 | H |
65 | cyklopropylethyl | H | F | 143-144 | 337 | I |
66 | O-cyklopropylmethyl | 3-C1 | F | 156-157 | 373 | H,U |
67 | hydroxymethyl | H | Cl | 210-211 | 315 | D,F |
68 | methylether kyseliny methansulfonové | H | Cl | 187-188 | 393 | T |
69 | O-cyklopropylmethyl | 2-methyl | Cl | 185-190 | 369 | A, B,C, DřE, F |
70 | n-butyl | 2-methyl | Cl | 115-118 | 469 | H,I |
71 | cyklopropylethyl | 2-methyl | Cl | 140-143 | 368 | L,M,N, I |
•t ···· ·· ···· ·· toto
4 9 9 9 4 9 4 4 9
4 4 4 444 4 4 4
01-1148-02 Če
121 • · 9444 · • to · · · · ·· ··· ·· toto··
pokračování | MS (M+H) | Syntetická metoda | ||||
Č. | R2 | B | R3a | t.t. (°C) | ||
72 | O-cyklopropylmethyl | 2-S-methyl | Cl | NA | 402 | A,B,C, D,E,F |
73 | O-isobutyl | 2-S-methyl | Cl | NA | 404 | E,F |
74 | O-benzyl | 2-S-methyl | Cl | NA | 438 | E,F |
75 | O-2-pyridilmethyl | 2-S-methyl | Cl | NA | 439 | E,F |
76 | O-cyklopropylmethyl | H | Cl | žádná | 356 | F,K, F |
77 | O-cyklobutylmethyl | H | Cl | žádná | 370 | E,K,F |
78 | O-methyl | H | Cl | žádná | 316 | E,K,F |
79 | O-cyklopropylmethyl (S) | H | Cl | žádná | 356 | e,k,f |
80 | O-cyklopropylmethyl (R) | H | Cl | žádná | 356 | e,k,f |
81 | O-ARpiperidinylethyl | H | Cl | žádná | 413 | E,K,F |
82 | O-ARpyrrolidinylethyl | H | Cl | žádná | 415 | E,K,F |
83 | 0- (Λ2-methyl) -2\1-piperazinpropyl | H | Cl | žádná | 399 | E,K,F |
84 | O-propyl | H | Cl | žádná | 442 | F,K,F |
85 | O-N, W-dimethylaminopropyl | H | Cl | žádná | 344 | E,K,F |
86 | O-benzyl | H | Cl | žádná | 387 | E,K,F |
87 | O-3-pyridinylmethyl | H | Cl | žádná | 392 | F,K,F |
88 | O-allyl | H | Cl | žádná | 393 | F,K,F |
89 | O-propargyl | H | Cl | žádná | 340 | E,K,F |
90 | O-W, Ař- -dimethylaminoethyl | H | Cl | žádná | 373 | E,K,F |
91 | ARethylamincmethyl | H | Cl | 142,3-144,2 | ||
92 | AJ-isopropylamincmethyl | H | Cl | 182,2-184,8 | ||
93 | AA-isopropyl-A/-ethyl- amincmethyl | H | Cl | 139,6-141,2 | ||
94 | N,N-diethylaminomethyl | H | Cl | 115-117 | ||
95 | acetamidcmethyl | H | Cl | 271,6-273,2 | ||
96 | ARmethylsulfonylmethyl | H | F | 234,9-237,4 (d) | ||
97 | isopropylamidcmethyl | H | F | 228,6-229,4 | ||
98 | ispropylguanidincmethyl | H | F | 273,2-275,0 |
• · · · • · · ·
01-1148-02 Če
Tabulka 2* ·· ·· • · · « · • · · · · ·
122 • · · · ·«· ·· ····
č. | R2 | B | R3a | MS (M+H) | Syntetická metoda |
99 | C-cyklopropylmethyl | S-methyl | Cl | 402 | A, B,C, D,E, F |
100 | O-isobutyl | S-methyl | Cl | 404 | E,F |
101 | O-benzyl | S-methyl | Cl | 438 | E,F |
102 | O-2-pyridylmethyl | S-methyl | Cl ' | 439 | E,F |
103 | O-cyklopropylmethyl | H | Cl | 356 | E,K,F |
104 | O-cyklobutylmethyl | H | Cl | 370 | E,K, F |
105 | O-methyl | H | Cl | 316 | E,K,F |
106 | O-cyklopropylmethyl (S) | H | Cl | 356 | e,k,f |
107 | O-cyklopropylmethyl (R) | H | Cl | 356 | e,k,f |
108 | 0-(N-piperidinyl)ethyl | H ' | Cl | 413 | E,K,F |
109 | 0- (77-pyrrolidinyl) ethyl | H | Cl | 415 | E,K,F |
110 | O- (A2-methyl) -M-piperazinpropyl | H | Cl | 399 | E,K, F |
111 | O-propyl | H | Cl | 442 | E,K,F |
112 | 0-77, TAdimethylaminopropyl | H | Cl | 344 | Ε,Κ,Ε |
113 | O-benzyl | H | Cl | 387 | Ε,Κ,Ε |
114 | O-3-pyridinylmethyl | H | Cl | 392 | E,K,F |
115 | O-allyl | H | Cl | 393 | e,k,f |
116' | O-propargyl | H | Cl | 340 | e,k,f |
117 | 0-77, TAdimethylaminoethyl | H | Cl | 373 | E,K,F |
118 | O-cyklopropylmethyl | H | Cl | ||
119 | butyl | H | Cl | 347 | A, B, C, D, E, F |
01-1148-02 Če * J G . ; jí... . ; ; ’ J • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ····
123
Tabulka 3*
č. | R2 | B | R3 | t.t. (°C) | MS (M+H) | Syntetická metoda |
120 | Q-cyklopropylmethyl | H | Cl | 165-166 | 371 | H,U |
121 | O-benzyl | H | Cl | |||
122 | O-cyklobutylmethyl | H | Cl | |||
123 | O-ethyl | H | Cl | |||
124 | hydroxyl | H | Cl | 274-275 | 317 | U |
125 | O-n-propyl | H | Cl | |||
126 | O-isopropyl | H | Cl | |||
127 | n-butyl | H | Cl | |||
128 | O-methyl | H | Cl | |||
129 | O-cyklopropylraethyl (S) | H | Cl | 114-116 | 371 | U |
130 | O-cyklopropylmethyl (R) | H | Cl | |||
131 | -cyklopropylethyl | H | Cl | |||
132 | 0-2,2,2-trifluorethyl | H | Cl | |||
133 | O-propargyl | H | Cl | 172-173 | 355 | u |
134 | ethyl | H | Cl | |||
135 | NH-cyklopropyl | H | Cl | |||
136 | NH-isopropyl | H | Cl | |||
137- | O-N, Ař-dirrethylaminoethyl | H | Cl | |||
138 | NH-ňFmorfolinylethyl | H | Cl | |||
139 | 0— (1-methylcy klopropy 1) rrethyl | H | Cl | 167-168 | 385 | u |
140 | 0-3,3,3-trifluorpropyl | H | Cl |
01-1148-02 Če • 4 »«··
4 4444 44 ·4
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4
444 4444 4
124 | 4 4 4 4 4 | 4 4 | 4 4 4 4 4 4 4 | |||
pokračování č. R2 | B | R3a | t.t. (°C) | MS (M+H) | Syntetická metoda | |
141 | NH-cyklopropylmethyl | H | Cl | |||
142 | NH-methyl | H | Cl | |||
143 | NH-ethyl | H | Cl | |||
144 | cyklopropylethyl (S) | H | Cl | 120-121 | 369 | U |
145 | cyklopropylethyl (R) | H | Cl | |||
146 | O-cyklopropylraethyl | H | F | 193-194 | 355 | U |
147 | O-cyklopropylethyl | H | Cl | 97-98 | 369 | U |
148 | O-allyl | H | F | |||
149 | NH-fenyl | H | Cl | |||
150 | O-cyklopropylmethyl | 2-methyl | Cl | 225-227 | 385 | u |
151 | n-butyl | 2-methyl | Cl | |||
152 | cyklopropylethyl | 2-methyl | Cl | 205-207 | 384 | |
153 | allyl | H | F | |||
154 | nitril | H | F | |||
155 | hydroxyl | H | F | |||
156 | O-cyklobutylmethyl | H | F | 171-172 | 369 | H,U |
157 | NH-isopropyl | H | F | 206-207 | 356 | o,u |
158 | 2-pyridylmethyl | H | Cl | 251-252 | 392 | R,U |
159 | 2-pyridylmethyl | H | Cl | 303-304 | 408 | R,U |
160 | O-cyklopropylmethyl (S) | H | F | 115-116 | 354 | H,U |
161 | O-cyklopropylmethyl | 3-C1 | Cl | 244-245 | 406 | S,H,U |
162 | pentyl | 3-C1 | Cl | 214-215 | 406 | S,I,U |
163 | cyklopropylethyl | H | F | 196-197 | 354 | i,u |
164 | O-cyklopropylmethyl (S) | 3-C1 | Cl | 223-224 | 406 | H,U |
165 | cyklopropylethyl | H | F | 153-154 | 354 | I,U |
166 | O-cyklopropylmethyl | 3-C1 | F | 191-192 | 389 | H,U |
167 | O-isobutyl | H | Cl | 165-166 | 373 | H,U |
168 | butyl | H | Cl | 161-162 | 357 | I,U |
169 | O-cyklopropylmethyl (S) | 3-C1 | F | 173-174 | 389 | H,U |
170 | O-isobutyl | H | F | 142-143 | 357 | H,U |
ft · · · · <
« · • · · ·
01-1148-02 Če
125
pokračování | B | R3a | t.t. (°C) | MS | Syntetická | |
Č. | R2 | |||||
(M+H) | metoda | |||||
171 | O-isopropyl | H | F | 156-157 | 343 | H,U |
172 | O-isopropyl | H | Cl | 115-116 | 358 | H,U |
173 | M-isopropylmethyl | H | F | 172,1-173,6 | ||
174 | N, 2\ř-diethylaminanethyl | H | F | 166,9-168,6 | ||
175 | N, ÍAdirrethylamincmethyl | H | F | 180,5-182,2 | ||
176 | W-isopropylamincmsthyl | H | Cl | 169,9-172,1 | ||
177 | N, 77-diethylaminorrethyl | H | Cl | 153,7-155,4 | ||
178 | N, ARdimethylamincmethyl | H | Cl | 151,3-153,5 |
01-1148-02 Če • · · · · ·
č. | R2 | R1 | B | r3A | t | t.t. (°C) |
179 | O-cyklopropylmethyl | chf2 | H | Cl | 0 | 83-84 |
180 | O-cyklopropylmethyl | chf2 | H | F | 0 | 137-138 |
181 | O-cyklopropylethyl | chf2 | H | Cl | 0 | 148-149 |
182 | 2-pyridylmethyl | chf2 | H | Cl | 0 | 204-205 |
183 | O-cyklopropylmethyl | chf2 | 3-C1 | F | 0 | 169-170 |
184 | O-cyklopropylmethyl | chf2 | H | Cl | 1 | 185-186 |
185 | O-cyklopropylmethyl | chf2 | H | F | 1 | 166-167 |
186 | Ocyklopropylethyl | chf2 | H | Cl | 1 | 175-176 |
187 | 2-pyridylmethyl | chf2 | H | Cl | 1 | 210-211 |
188 | O-cyklopropylmethyl | chf2 | 3-C1 | F | 1 | 163-164 |
189 | n-butyl | chf2 | H | Cl | 0 | olej |
190 | (2-cyklopropyl)ethyl | chf2 | H | Cl | 0 | olej |
191 | .O-cyklopropylmethyl | CFsCHa | H | Cl | 0 | 65—66 |
192 | O-cyklopropylmethyl | CF2CH3 | H | F | 0 | 132-135 |
193 | O-cyklopropylmethyl | CF2CH3 | H | F | 1 | 199-202 |
194 | O-isopr©pyl | CF2CH3 | H | Cl | 0 | 148-149 |
195 | Oisopropyl | CF2CH3 | H | Cl | 1 | 56-57 |
196 | (S) -O-cyklopropylmethyl | CF2CH3 | H | Cl | 1 | |
197 | (R) -O-cyklopropylmethyl | CF£H3 | H | Cl | 1 | |
198 | isopropoxymethyl | chf2 | H | Cl | 0 | |
199 | isopropoxymethyl | chf2 | H | Cl | 1 |
4 4 4 4 · ·· ·· · 4 «'«· • · 44444 44 · • 4 444 4444 4 • 4 · · 4444
127 ................
Tabulka 5*
01-1148-02 Če
č. | R2 | R1 | B | r3A | t | t.t. (°C) |
200 | O-cyklopropylmethyl | cf3 | H | Cl | 0 | |
201 | O-cyklopropylmethyl | cf3 | H | Cl | 1 | |
202 | O-cyklopropylmethyl | cf3 | 3-C1 | Cl | 0 | |
203 | O-isobutyl | cf3 | H | Cl | 0 | |
204 | O-isobutyl | cf3 | H | Cl | 1 | |
* | stereochemie sloučeniny (+/-), není-li stanoveno | je považována j inak | za | racemickou |
NA neurčeno
Následující sloučeniny uvedené v tabulce 6 lze vyrobit výše popsaným způsobem nebo libovolným v daném oboru známým způsobem. Každý ze vzorců uvedených na začátku tabulky (a-ff) může být spárován s libovolným vstupem uvedeným v této tabulce. Vzorec e lze například zkombinovat se vstupem 10 a získat tak jeden příklad. Polohy substituentu R3* jsou náznačeny ve vzorci a a platí pro všechny ostatní strukturní vzorce.
•4 4444 44 4444
4 444 4444
4 44444 44 ·
4 444 4444 · • 4 44 4444
4444 4 44 444 44 4444
01-1148-02 Če
128
Tabulka 6
m
EL
O
01-1148-02 Če toto * toto to • · • to ···· « to ····
v následující tabulce Ph znamená fenyl; Me znamená methyl
vstup | B | R3a | R2 |
205 | H | 7-C1 | -OH |
206 | H | 7-C1 | -O-methyl |
207 | H | 7-C1 | -O-ethyl |
208 | H | ,7-Cl | -O-n-propyl |
209 | H | 7-C1 | -O-isopropyl |
210 | H | 7-C1 | -O-butyl |
211,' | H | 7-C1 | -O-CH2-cyklopropyl |
212 | H | 7-C1 | -O-CH2-(1-methylcyklopropyl) |
213 | H | 7-C1 | -O-CH2CH2-cyklopropyl |
214 | H | 7-C1 | -0-CH2-cyklobutyl |
215 | H | 7-C1 | -O-CH2CH2-cyklobutyl |
216 | H | 7-C1 | -0-benzyl |
217 . | H | 7-C1 | -0-2,2,2-trifluorethyl |
·· »· • » · · • · · • · ·
01-1148-02 Če ·♦ «···
130 • · ·» » · ♦ ·
4· · ··
218 | Η | 7-C1 | -O-trifluormethyl |
219 | Η | 7-C1 | -0-3,3,3-trifluorpropyl |
220 | Η | 7-C1 | -O-allyl |
221 | Η | 7-C1 | -O-propargyl |
222 | Η | 7-C1 | -O-CH2CH2-N (CH3) 2 |
223 | Η | 7-C1 | - 0-CH2CH2— (N-morfolinyl) |
224 | Η | 7-C1 | -O-CH2-3-pyridyl |
225 | Η | 7-C1 | -O-CH2-4-pyridyl |
226 | Η | 7-C1 | -O-CH2-2-furanyl |
227 | Η | 7-C1 | -O-CH2-3-furanyl |
228 | Η | 7-C1 | -O-CH2-2-thienyl |
229 | Η | 7-C1 | -O-CH2-3-thienyl |
230 | Η | 7-C1 | -0-CH2-2-oxazolyl |
231 | Η | 7-C1 | -0-CH2-2-thiazolyl |
232 | Η | 7-C1 | -0-CH2-4-isoxazolyl |
233 | Η | 7-C1 | -0-CH2-2-imidazolyl |
234 | Η | 7-C1 | -NH-methyl |
235 | Η | 7-C1 | -NH-ethyl |
236 | Η | 7-C1 | -NH-n-propyl |
237 | Η | 7-C1 | -NH-isopropyl |
238 | Η | 7-C1 | -NH-butyl |
239 | Η | 7-C1 | —NH—CH2—cyklopropyl |
240 | Η | 7-C1 | —NH—CH2— (1-methylcyklopropyl) |
241 | Η | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklopropyl |
242 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-cyklobutyl |
243 | Η | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
244 | Η | 7-C1 | -NH-benzyl |
24 5 | Η | 7-C1 | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
246 | Η | 7-C1 | -NH-trifluormethyl |
247 | Η | 7-C1 | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
248 | Η | 7-C1 | -NH-allyl |
249 | Η | 7-C1 | -NH-propargyl |
250 | Η | 7-C1 | -NH-CH2CH2-N (CH3) 2 |
9994 44 99
499 999·
4 9·· 9 4 9
449 444 4 ·
4 4 4 4 4 • 9 494 44 4444
01-1148-02 Če
131
251 | Η | 7-C1 | -NH-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
252 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-3-pyridyl |
253 | Η | 7-C1 | —NH—CH2 —4-pyridyl |
254 | Η | 7-C1 | -NH-CH2~2-furanyl |
255 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-3-furanyl |
256 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-2-thienyl |
257 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-3-thienyl |
258 | Η | 7-C1 | -NH-CH2—2—oxazolyl |
259 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-2-thiazolyl |
260 | Η | 7-C1 | —NH—CH2—4-isoxazolyl |
261 | Η | 7-C1 | -NH-CH2-2-ímidazolyl |
262 | Η | 7-C1 | -benzyl |
263 | Η | 7-C1 | -2,2,2-trifluorethyl |
264 | Η | 7-C1 | -trifluormethyl |
265 | Η | 7-C1 | -methyl |
266 | Η | 7-C1 | -ethyl |
267 | Η | 7-C1 | -propyl |
268 | Η | 7-C1 | -isopropyl |
269 | Η | 7-C1 | -butyl |
270 | Η | 7-C1 | -isobutyl |
271 | Η | 7-C1 | -terč.butyl |
272 | Η | 7-C1 | -pentyl |
273 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-cyklopropyl |
274 | Η | 7-C1 | —CH2—CH2— (1-methylcyklopropyl) |
275 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cyklopropyl |
276 | Η | 7-C1 . | -CH2-CH2-cyklobutyl |
277 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cyklobutyl |
278 | Η | 7-C1 | -CH2-benzyl |
279 | Η | 7-C1 | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
280 | Η | 7-C1 | -CH2-trifluormethyl |
281 | Η | 7-C1 | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
282 | Η | 7-C1 | -CH2-allyl |
283 | Η | 7-C1 | -CH2-propargyl |
01-1148-02 Če »44 4
132 ·· ·»
4 4 · 4 · * · ··· 44 4
4 4 · 4 · ·
4 4 4 4 4 ·44 4 4 4444 »»«·
284 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
285 | Η | 7-C1 | -CH2—CH2CH2- (N-morfolinyl) |
286 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-3-pyridyl |
287 | Η | 7-C1 | — CH2—CH2—4 -pyridyl |
288 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-2-f uranyl |
289 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-3-f uranyl |
290 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thienyl |
291 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-3-thienyl |
292 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-2-oxazolyl |
293 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
294 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-4-isoxazolyl |
295 | Η | 7-C1 | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
296 | Η | 7-C1 | -C=C-(2-OH)Ph |
297 | Η | 7-C1 | —C=C—(3-OH)Ph |
298 | Η | 7-C1 | —C=C—(4—OH)Ph |
299 | Η | 7-C1 | -C=C-(2-OMe)Ph |
300 | Η | 7-C1 | -C-C-(3-OMe)Ph |
301 | Η | 7-C1 | -C=C-(4-OMe)Ph |
302 | Η | 7-C1 | -C=C-(2-CN)Ph |
303 | Η | 7-C1 | -C=C-(3-CN)Ph |
304 | Η | 7-C1 | —C—C—(4-CN)Ph |
305 | Η | 7-C1 | -C=C- (2-NO2) Ph |
306 | Η | 7-C1 | —C—C— (3-NO2) Ph |
307 | Η | 7-C1 | -C=C- (4-NO2) Ph |
308 | Η | 7-C1 | -C=C- (2-NH2) Ph |
309 | Η | 7-C1 | -C=C- (3-NH2) Ph |
310 | Η | 7-C1 | -C=C-(4-NH2) Ph |
311 | Η | 7-C1 | -C=C- (2-NMe2) Ph |
312 | Η | 7-C1 | —C—C—(3-NMe2) Ph |
313 | Η | 7-C1 | -C=C- (4-NMe2) Ph |
314 | Η | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
315 | Η | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
316 | Η | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
01-1148-02 Če ·» t···
133 ·· ··· · • « • ··· * · • · «· »·· ·« ·· • · · · • · · • · · · • « · • · · · »t
317 | H | 7-CI | -C=C-3-furanyl |
318 | H | 7-CI | -C=C-2-thienyl |
319 | H | 7-CI | -C=C-3-thienyl |
320 | H | 7-CI | -C=C-2-oxazolyl |
321 | H | 7-CI | -C=C-2-thiazolyl |
322 | H | 7-CI | -C=C-4-isoxazolyl |
323 | H | 7-Cl | -C=C-2-imidazolyl |
324 | H | 7-CI | -CH2CH2-cyklopropyl |
325 | H | 7-CI | -CH2CH2CH2CH2OH |
326 | H | 7-CI | -CH2CH2-CH (OH) Me |
327 | H | 7-CI | -CH2CH2-Ph |
328 | H | 7-CI | -CH2CH2- (2-C1) Ph |
329 | H | 7-CI | -CH2CH2- (3-C1) Ph |
330 | H | 7-CI | -CH2CH2-(4-C1)Ph |
331 | H | 7-CI | -CH2CH2-(2-F)Ph |
332 | H | 7-CI | -CH2CH2- (3-F) Ph |
333 | H | 7-CI | -CH2CH2- (4-F) Ph |
334 | H | 7-CI | -CH2CH2- (2-OH) Ph |
335 | H | 7-CI | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
336 | H | 7-CI | -CH2CH2- (4-OH)Ph |
337 | H | 7-CI | -CH2CH2- (2-OMe) Ph |
338 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (3-OMe) Ph |
339 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (4-OMe) Ph |
340 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (2-CN) Ph |
341 | H | 7-Cl | -CH2CH2-(3-CN)Ph |
342 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (4-CN) Ph |
343 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
344 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (3-NO2) Ph |
345 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
346 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
347 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
348 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
349 | H | 7-Cl | -CH2CH2- (2-NMe2) Ph |
01-1148-02 Če
134 φφ <«··« Φ* ΦΦΦΦ ·9 φ φ Φ · · φφφφ φ φ Φ φ ··* « · Φ φ · Φ Φ Φ φ · » · Φ φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ φφφ φ ·· ΦΦΦ ΦΦ ·»*·
350 | Η | 7-C1 | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
351 | Η | 7-C1 | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
352 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
353 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-3-pyridyl |
354 | Η | 7-C1 | —CH2CH2—4-pyridyl |
355 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-2-f uranyl |
356 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-3-f uranyl |
357 | Η | 7-C1 | —CH2CH2—4 -f uranyl |
358 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
359 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-2-oxazolyl |
360 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-2-thiazolyl |
361 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-4-isoxazolyl |
362 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-2-imidazolyl |
363 | Η | 7-C1 | -C^C-cyklopropyl |
364 | Η | 7-C1 | -C^c-Ph |
365 | Η | 7-C1 | -CsC-2-pyridyl |
366 | Η | 7-C1 | -C=c-3-pyridyl |
367 | Η | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
368 | Η | 7-C1 | -C^C-2-furanyl |
369 | Η | 7-C1 | -CsC-3-furanyl |
370 | Η | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
371 | Η | 7-C1 | -C^c-3-thienyl |
372 | Η | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl . |
373 | Η | 7-C1 | -OC-Ph |
374 | Η | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
375 | Η | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
376 | Η | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
377 | Η | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
378 | Η | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
379 | Η | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
380 | Η | 7-C1 | -OC-3-thienyl |
381 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
382 | Η | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
01-1148-02 Če » ··
135 • ί * • v • · ···· 9 · · «· ·4·
383 | H | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
384 | H | 7-C1 | —CH2CH2 —3—pyridyl |
385 | H | 7-C1 | —CH2CH2—4-pyridyl |
386 | H | 7-C1 | -CH2CH2-2-furanyl |
387 | H | 7-C1 | -CH2CH2-3-furanyl |
388 | H | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
389 | H | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
390 | H | 7-C1 | -C^C-cyklopropyl |
391 | H | 7-C1 | -CsC-Ph |
392 | H | 7-C1 | -CsC-2-pyridyl |
393 | H | 7-C1 | -C^C-3-pyridyl |
394 | H | 7-C1 | -CsC-4-pyridyl |
395 | H | 7-C1 | -CsC-2-furanyl |
396 | H | 7-C1 | -C^C-3-furanyl |
397 | H | 7-C1 | -C^c-2-thienyl |
398 | H | 7-C1 | -C^C-3-thienyl |
399 | H | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
400 | H | 7-C1 | -C=C-Ph |
401 | H | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
402 | H | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
403 | H | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
404 | H | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
405 | H | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
406 | H | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
407 | H | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
408 | H | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
409 | H | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
410 | H | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
411 | H | 7-C1 | —CH2CH2 — 3-pyridyl |
412 | H | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
413 | H | 7-C1 | -CH2CH2-2-f uranyl |
414 | H | 7-C1 | —CH2CH2 — 3- f uranyl |
415 | H | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
frfr ···· frfr fr · · · • · · · « ·
01-1148-02 Če
136
416 | H | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
417 | 3-C1 | 7-C1 | -OH |
418 | 3-C1 | 7-C1 | -O-methyl |
419 | 3-C1 | 7-C1 | -O-ethyl |
420 | 3-C1 | 7-C1 | -O-n-propyl |
421 | 3-C1 | 7-C1 | -O-isopropyl |
422 | 3-C1 | 7-C1 | -O-butyl |
423 | 3-C1 | 7-C1 | —O—CH2—cyklopropyl |
424 | 3-C1 | 7-C1 | —O—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
425 | 3-C1 | 7-C1 | —0—CH2CH2—cyklopropyl |
426 | 3-C1 | 7-C1 | -0-CH2-cyklobutyl |
427 | 3-C1 | 7-C1 | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
428 | 3-C1 | 7-C1 | -O-benzyl |
429 | 3-C1 | 7-C1 | -0-2,2,2-trifluorethyl |
430 | 3-C1 | 7-C1 | -O-trifluormethyl |
431 | 3-C1 | 7-C1. | -0-3,3,3-trifluorpropyl |
432 | 3-C1 | 7-C1 | -O-allyl |
433 | 3-C1 | 7-C1 | -O-propargyl |
434 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2CH2-N (CH3) 2 |
435 | 3-C1 | 7-C1 | —0—CH2CH2— (N-morfolinyl) |
436 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-3-pyridyl |
437 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-4-pyridyl |
438 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-2-furanyl |
439 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-3-furanyl |
440 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-2-thienyl |
441 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-3-thienyl |
442 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-2-oxazolyl |
443 | 3-C1 | 7-C1 | —O—CH2—2—thiazolyl |
444 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-4-isoxazolyl |
445 | 3-C1 | 7-C1 | -O-CH2-2- imidazolyl |
446 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-methyl |
447 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-ethyl |
448 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-n-propyl |
01-1148-02 Če
137
449 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-isopropyl |
450 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-butyl |
451 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-cyklopropyl |
452 | 3-C1 | 7-C1 | —NH—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
453 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklopropyl |
454 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-cyklobutyl |
455 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
456 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-benzyl |
457 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
458 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-trifluormethyl |
459 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
460 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-allyl |
461 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-propargyl |
462 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2CH2-N (CH3) 2 |
463 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
464 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-3-pyridyl |
4 65 | 3-C1 | 7-C1 | —NH—CH2—4-pyridyl |
4 66 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-2-furanyl |
467 | 3-C1 | 7-C1 | —NH—CH2—3-furanyl |
468 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-2-thienyl |
469 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-3-thienyl |
470 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-2-oxazolyl |
471 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-2-thiazolyl |
472 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-4-isoxazolyl |
473 | 3-C1 | 7-C1 | -NH-CH2-2-imidazolyl |
474 | 3-C1 | 7-C1 | -benzyl |
475 | 3-C1 | 7-C1 | -2,2,2-trifluorethyl |
476 | 3-C1 | 7-C1 | -trifluormethyl |
477 | 3-C1 | 7-C1 | -methyl |
478 | 3-C1 | 7-C1 | -ethyl |
479 | 3-C1 | 7-C1 | -propyl |
480 | 3-C1 | 7-C1 | -isopropyl |
481 | 3-C1 | 7-C1 | -butyl |
• ·
01-1148-02 Če
138 • · · · • · · · • · · · · ·
482 | 3-C1 | 7-C1 | -isobutyl |
483 | 3-C1 | 7-C1 | -terč.butyl |
484 | 3-C1 | 7-C1 | -pentyl |
485 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-cyklopropyl |
486 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2— (1-methylcyklopropyl) |
487 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cy klopropy 1 |
488 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2“Cyklobutyl |
489 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-CH2-cyklobutyl |
490 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-benzyl |
491 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
492 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-trifluormethyl |
493 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
494 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-allyl |
495 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-propargyl |
496 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
497 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
498 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-3-pyridyl |
499 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-4-pyridyl |
500 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-2-f uranyl |
501 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-3-f uranyl |
502 | 3-C1 | 7-Cl | -CH2-CH2-2-thienyl |
503 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-3-thienyl |
504 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-2-oxazolyl |
505 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
506 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-4-isoxazolyl |
507 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
508 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(2-OH)Ph |
509 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(3-OH)Ph |
510 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(4-OH)Ph |
511 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(2-OMe)Ph |
512 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(3-OMe)Ph |
513 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(4-OMe)Ph |
514 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-(2-CN)Ph |
01-1148-02 Če • ·
139
515 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-(3-CN)Ph |
516 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-(4-CN)Ph |
517 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C- (2-NO2) Ph |
518 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C- (3-NO2) Ph |
519 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C- (4-NO2) Ph |
520 | 3-Cl | 7-C1 | —C—C— (2-NH2) Ph |
521 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-(3-NH2) Ph |
522 | 3-Cl | 7-C1 | —C=C— (4-NH2) Ph |
523 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-(2-NMe2) Ph |
524 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C- (3-NMe2) Ph |
525 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-(4-NMe2) Ph |
526 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
527 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
528 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
529 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
530 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
531 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
532 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-2-oxazolyl |
533 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-2-thiazolyl |
534 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-4-isoxazolyl |
535 | 3-Cl | 7-C1 | -C=C-2-Ímidazolyl |
536 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
537 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2CH2CH2OH |
538 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-CH (OH)Me |
539 | 3-Cl | 7-Cl | -CH2CH2-Ph |
540 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-(2—Cl)Ph |
541 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-(3-Cl)Ph |
542 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2- (4-C1)Ph |
543 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2- (2-F) Ph |
544 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-(3-F) Ph |
545 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2- (4-F) Ph |
546 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-(2-OH)Ph |
547 | 3-Cl | 7-C1 | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
01-1148-02 Če • · · · · · • · · · « · ♦ • · · · · · · · · · • · ··· · · · · · • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ····
140
548 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-(4-OH)Ph |
549 | 3-C1 | 7-C1 | —CH2CH2— (2-OMe) Ph |
550 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (3-OMe) Ph |
551 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (4-OMe) Ph |
552 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (2-CN) Ph |
553 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-(3-CN)Ph |
554 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-(4-CN)Ph |
555 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
556 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-(3-NO2) Ph |
557 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
558 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
559 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
560 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
561 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (2-NMe2) Ph |
562 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
563 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
564 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
565 | 3-C1 | 7-C1 | —CH2CH2-3-pyridyl |
566 | 3-C1 | 7-C1 | —CH2CH2- 4-pyridyl |
567 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-f uranyl |
568 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-f uranyl |
569 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-4-f uranyl |
570 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
571 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-oxazolyl |
572 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-thiazolyl |
573 | 3-C1 | 7-C1 | —CH2CH2 — 4-isoxazolyl |
574 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-imidazolyl |
575 | 3-C1 | 7-C1 | —C=C—cyklopropyl |
576 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-Ph |
577 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-2-pyridyl |
578 | 3-C1 | 7-C1 | -CsC-3-pyridyl |
579 | 3-C1 | 7-C1 | -CsC-4-pyridyl |
580 | 3-C1 | 7-C1 | -Cs=C-2-f uranyl |
01-1148-02 Če • to «tototo
141 toto·· ·· ·· to · ···· • · · · « · to • · · · · · to · · · · ··· ·· ····
581 | 3-C1 | 7-C1 | -C=c-3-íuranyl |
582 | 3-C1 | 7-C1 | -C^C-2-thienyl |
583 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-3-thienyl |
584 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
585 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-Ph |
586 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
587 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
588 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
589 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
590 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
591 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
592 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
593 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
594 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
595 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
596 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-pyridyl |
597 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
598 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-f uranyl |
599 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-furanyl |
600 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
601 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
602 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-cyklopropyl |
603 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-Ph |
604 | 3-C1 | 7-C1 | -CsC-2-pyridyl |
605 | 3-C1 | 7-C1 | -C=c-3-pyridyl |
606 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-4-pyridyl |
607 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-2-furanyl |
608 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
609 | 3-C1 | 7-C1 | -C^c-2-thienyl |
610 | 3-C1 | 7-C1 | -C=c-3-thienyl |
611 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
612 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-Ph |
613 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
01-1148-02 Če • · · · · · • ·
142
614 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
615 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
616 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
617 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
618 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
619 | 3-C1 | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
620 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
621 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
622 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
623 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-pyridyl |
624 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
625 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-f uranyl |
626 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-f uranyl |
627 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
628 | 3-C1 | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
629 | 2-Me | 7-C1 | -OH |
630 | 2-Me | 7-C1 | -O-methyl |
631 | 2-Me | 7-C1 | -O-ethyl |
632 | 2-Me | 7-C1 | -O-n-propyl |
633 | 2-Me | 7-C1 | -O-isopropyl |
634 | . 2-Me | 7-C1 | -O-cutyl |
635 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2-cyklopropyl |
636 | 2-Me | 7-C1 | —O—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
637 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2CH2-cyklopropyl |
638 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2-cyklobutyl |
639 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
640 | 2-Me | 7-C1 | -O-benzyl |
641 | 2-Me | 7-C1 | -0-2,2, 2-trifluorethyl |
642 | 2-Me | 7-C1 | -O-trifluormethyl |
643 | 2-Me | 7-C1 | -O-3,3,3-trifluorpropyl |
644 | 2-Me | 7-C1 | -O-allyl |
645 | 2-Me | 7-C1 | -O-propargyl |
646 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2CH2-N(CH3)2 |
·· ··*· • · * • · · · · • · · · · • · · • · · · ·
01-1148-02 Če ·« ···· « · ··· ·
143
647 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2CH2-(M-morfolinyl) |
648 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2-3-pyridyl |
649 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2-4-pyridyl |
650 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2-2-furanyl |
651 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2-3-furanyl |
652 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2-2-thienyl |
653 | 2-Me | 7-C1 | -O-CH2-3-thienyl |
654 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2-2-oxazolyl |
655 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2-2-thiazolyl |
656 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2-4-isoxazolyl |
657 | 2-Me | 7-C1 | -0-CH2-2-imidazolyl |
658 | 2-Me | 7-C1 | -NH-methyl |
659 | 2-Me | 7-C1 | -NH-ethyl |
660 | 2-Me | 7-C1 | -NH-n-propyl |
661 | 2-Me | 7-C1 | -NH-isopropyl |
662 | 2-Me | 7-C1 | -NH-butyl |
663 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-cyklopropyl |
664 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2- (l-methylcyklopropyl) |
665 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
666 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-cyklobutyl |
667 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklobutyl....... |
668 | 2-Me | 7-C1 | -NH-benzyl |
669 | 2-Me | 7-C1 | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
670 | 2-Me | 7-C1 | -NH-trifluormethyl |
671 | 2-Me | 7-C1 | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
672 | 2-Me | 7-C1 | -NH-allyl |
673 | 2-Me | 7-C1 | -NH-propargyl |
674 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2CH2-N (CH3) 2 |
675 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2CH2- (27-morfolinyl) |
676 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-3-pyridyl |
677 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-4-pyridyl |
678 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-2-furanyl |
679 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-3-furanyl |
01-1148-02 Če
144 »4 4444 44 44 · 44« **44
4 44444 44 ·
4 444 4444 4
4 44 4444
4444 4 4· 444 44 4444 •4 4444
680 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-2-thienyl |
681 | 2-Me | 7-C1 | —NH—CH2—3—thienyl |
682 | 2-Me | 7-C1 | —NH—CH2 —2-oxazolyl |
683 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-2-thiazolyl |
684 | 2-Me | 7-C1 | —NH—CH2 —4-isoxazolyl |
685 | 2-Me | 7-C1 | -NH-CH2-2-imidazolyl |
686 | 2-Me | 7-C1 | -benzyl |
687 | 2-Me | 7-C1 | -2,2,2-trifluorethyl |
688 | 2-Me | 7-C1 | -trifluormethyl |
689 | 2-Me | 7-C1 | -methyl |
690 | 2-Me | 7-C1 | -ethyl |
691 | 2-Me | 7-C1 | -propyl |
692 | 2-Me | 7-C1 | -isopropyl |
693 | 2-Me | 7-C1 | -butyl |
694 | 2-Me | 7-C1 | -isobutyl |
695 | 2-Me | 7-C1 | -terč.butyl |
696 | 2-Me | 7-C1 | -pentyl |
697 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-cyklopropyl |
698 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2- (1-methylcyklopropyl) |
699 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cyklopropyi |
700 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-cyklobutyl |
701 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cyklobutyl |
702 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-benzyl |
703 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
704 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-trifluormethyl |
705 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
706 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-allyl |
707 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-propargyl |
708 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
709 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2CH2- (W-morfolinyl) |
710 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-3-pyridyl |
711 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-4-pyridyl |
712 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-2-f uranyl |
01-1148-02 Če •4 4444
4*44 44 »4 • 4 4*44
4444 4 « ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
145
713 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-3-furanyl |
714 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thienyl |
715 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-3-thienyl |
716 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-2 -oxazolyl |
717 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
718 | 2-Me | 7-C1 | —CH2—CH2 — 4-isoxazolyl |
719 | 2-Me | 7-C1 | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
720 ' | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(2-OH)Ph |
721 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(3-OH)Ph |
722 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(4-OH)Ph |
723 | 2-Me | 7-C1 | -0=0-(2-OMe)Ph |
724 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(3-OMe)Ph |
725 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(4-OMe)Ph |
726 | 2-Me | 7-C1 | —C=C—(2-CN)Ph |
727 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(3-CN)Ph |
728 | 2-Me | 7-C1 | —C=C—(4-CN)Ph |
729 | 2-Me | 7-C1 | -C=C- (2-NO2) Ph |
730 | 2-Me | 7-C1 | -C=C- (3-NO2) Ph |
731 | 2-Me | 7-C1 | -C=C- (4-NO2) Ph |
732 | 2-Me | 7-C1 | —C=C— (2-NH2) Ph |
733 | 2-Me | 7-C1 | -C=C- (3-NH2) Ph |
734 | 2-Me | 7-C1 | -C=C- (4-NH2) Ph |
735 | 2-Me | 7-C1 | —C=C— (2-NMe2) Ph |
736 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-(3-NMe2) Ph |
737 | 2-Me | 7-Cl | -C=C-(4-NMe2) Ph |
738 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
739 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
740 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
741 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
742 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
743 | 2-Me | 7-C1 | -C=C~3-thienyl |
744 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-oxazolyl |
745 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-thiazolyl |
01-1148-02 Ce *« ««*«
4 94·
146 ♦ « · · · 9 · 9 4 • 4 4 4 9 94 4 4 ·
4 9 4 4 9 4 4 4 4
4 4 4 9 4 4 4
444 4 44 944 44 4949
Ί46 | 2-Me | 7-Cl | -C=C-4-isoxazolyl |
ΊΊΊ | 2-Me | 7-Cl | -C=C-2-imidazolyl |
748 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-cyklopropyl |
749 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2CH2CH2OH |
750 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-CH (OH) Me |
751 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-Ph |
752 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(2-C1)Ph |
753 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (3-C1)Ph |
754 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(4-C1) Ph |
755 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (2-F) Ph |
756 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (3-F) Ph |
757 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (4-F) Ph |
758 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (2-OH) Ph |
759 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
760 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (4-OH)Ph |
761 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (2-OMe) Ph |
7 62 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (3-OMe) Ph |
763 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (4-OMe) Ph |
764 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(2-CN)Ph |
765 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (3-CN) Ph |
766 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(4-CN)Ph |
767 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
768 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(3-NO2) Ph |
769 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-(4-NO2) Ph |
770 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (2-NHz) Ph |
771 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
772 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
773 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (2-NMe2) Ph |
774 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
775 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
776 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-2-pyridyl |
777 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-3-pyridyl |
778 | 2-Me | 7-Cl | -CH2CH2-4-pyridyl |
01-1148-02 Če
9« 4 *4 ·
9
9··
147
4494 • 9 9 9
9 9
9 · 9
9 9
49999 ··
94 • 9 99
9 9 9
4 «
99
9 9 • · 9 · 9 ·
779 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-furanyl |
780 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-3-furanyl |
781 | 2-Me | 7-C1 | —CH2CH2 — 4 -f uranyl |
782 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
783 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-oxazoiyl |
784 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-thiazolyl |
785 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-4-isoxazolyl |
786 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-imidazolyl |
787 | 2-Me | 7-C1 | -C^C-cyklopropyl |
788 | 2-Me | 7-C1 | -CsC-Ph |
789 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
790 | 2-Me | 7-C1 | -CsC-3-pyridyl |
791 | 2-Me | 7-C1 | —C=C—4-pyridyl |
792 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
793 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
7 94 | 2-Me | 7-C1 | -C^C-2-thienyl |
795 | 2-Me | 7-C1 | -CsC-3-thienyl |
796 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
797 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-Ph |
798 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
799 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
800 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
801 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
802 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
803 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
804 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
805 | 2-Me | 7-C1 | —CH2CH2—cyklopropyl |
806 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
807 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
808 | 2-Me | 7-C1 | — CH2CH2 — 3-pyridyl |
809 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
810 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-furanyl |
811 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-3-furanyl |
• to ··♦ · ·· ·· • to · ··· ···· • · ····· «· · • · · · · to··· to • · ·· · · · · ···· · ·· ··· ·· ····
01-1148-02 Če to* · · to <>
148
812 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
813 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
814 | 2-Me | 7-C1 | -C^C-cyklopropyl |
815 | 2-Me | 7-C1 | -C=c-Ph |
816 | 2-Me | 7-C1 | -C^C-2-pyridyl |
817 | 2-Me | 7-C1 | -C^c-3-pyridyl |
818 | 2-Me | 7-C1 | -CsC-4-pyridyl |
819 | 2-Me | 7-C1 | -C^c-2-furanyl |
820 | 2-Me | 7-C1 | -C^c-3-furanyl |
821 | 2-Me | 7-C1 | -CΞC-2-thienyl |
822 | 2-Me | 7-C1 | -C^C-3-thienyl |
823 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
824 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-Ph |
825 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
826 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
827 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
828 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
829 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
830 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
831 | 2-Me | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
832 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
833 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
834 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
835 | 2-Me | 7-C1 | —CH2CH2—3-pyridyl |
836 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
837 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-furanyl |
838 | 2-Me | 7-C1 | —CH2CH2 — 3-f uranyl |
839 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
840 | 2-Me | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
841 | 2-OH | 7-C1 | -OH |
842 | 2-OH | 7-C1 | -O-methyl |
843 | 2-OH | 7-C1 | -O-ethyl |
844 | 2-OH | 7-C1 | -O-n-propyl |
01-1148-02 Če
149 *· 11 * < * · · ·« * · · · · • ♦ · ··· · e * « • 9 · 4 * · · « · ·
9 4 · · · · · · · · · · « · · · ·«»· 9 ·· 999 99 9999
845 | 2-OH | 7-Cl | -O-isopropyl |
846 | 2-OH | 7-Cl | -O-butyl |
847 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2-cyklopropyl |
848 | 2-OH | 7-Cl | —0—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
849 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2CH2-cyklopr opyl |
850 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2-cyklobutyl |
851 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
852 | 2-OH | 7-Cl | -O-benzyl |
853 | 2-OH | 7-Cl | -0-2,2,2-trifluorethyl |
854 | 2-OH | 7-Cl | -0-trifluormethyl |
855 | 2-OH | 7-Cl | -0-3,3,3-trifluorpropyl |
856 | 2-OH | 7-Cl | -0-allyl |
857 | 2-OH | 7-Cl | -O-propargyl |
858 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2CH2-N(CH3)2 |
859 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2CH2-(N-morfolinyl) |
860 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2-3-pyridyl |
861 | 2-OH | 7-Cl | —0—CH2-4-pyridyl |
862 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2-2-furanyl |
863 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2-3-furanyl |
864 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2-2-thienyl |
865 | 2-OH | 7-Cl | -O-CH2-3-thienyl |
8 66 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2-2-oxazolyl |
867 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2-2-thiazolyl |
868 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2-4-isoxazolyl |
869 | 2-OH | 7-Cl | -0-CH2-2-imidazolyl |
870 | 2-OH | 7-Cl | -NH-methyl |
871 . | 2-OH | 7-Cl | -NH-ethyl |
872 | 2-OH | 7-Cl | -NH-n-propyl |
873 | 2-OH | 7-Cl | -NH-isopropyl |
874 | 2-OH | 7-Cl | -NH-butyl |
875 | 2-OH | 7-Cl | -NH-CH2-cyklopropyl |
876 | 2-OH | 7-Cl | -NH-CH2-(1-methylcyklopropyl) |
877 | 2-OH | 7-Cl | -NH-CH2CH2-cyklopropyl |
to· to··· ·· *« ·· · tototo rtotov to· ·* ··· · · to • to ··· <··· · • · ·· ···· to··· to ·· ··· ·· toto··
01-1148-02 Če toto to···
150
878 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-cyklobutyl |
879 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
880 | 2-OH | 7-C1 | -NH-benzyl |
881 | 2-OH | 7-C1 | -NH-2,2, 2-trifluorethyl |
8.82 | 2-OH | 7-C1 | -NH-trifluormethyl |
883 | 2-OH | 7-C1 | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
884 | 2-OH | 7-C1 | -NH-allyl |
885 | 2-OH | 7-C1 | -NH-propargyl |
886 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2CH2-N(CH3)2 |
887 | 2-OH | 7-Cl | —NH—CH2CH2— (W-morf olinyl) |
888 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-3-pyridyl |
889 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-4-pyridyl |
890 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-2-furanyl |
891 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-3-furanyl |
892 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-2-thienyl |
893 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-3-thienyl |
894 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-2-oxazolyl |
895 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-2-thiazolyl |
896 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-4-isoxazolyl |
897 | 2-OH | 7-C1 | -NH-CH2-2-imidazolyl |
898 | 2-OH | 7-C1 | -benzyl |
899 | 2-OH | 7-C1 | -2,2,2-trifluorethyl |
900 | 2-OH | 7-C1 | -trifluormethyl |
901 | 2-OH | 7-C1 | -methyl |
902 | 2-OH | 7-C1 | -ethyl |
903 | 2-OH | 7-C1 | -propyl |
904 | 2-OH | 7-C1 | -isopropyl |
905 | 2-OH | 7-C1 | -butyl |
906 | 2-OH | 7-C1 | -isobutyl |
907 | 2-OH | 7-C1 | - terč.butyl |
908 | 2-OH | 7-C1 | -pentyl |
909 | 2-OH | 7-C1 | —CH2—CH2-cyklopropyl |
910 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2—(1-methylcyklopropyl) |
01-1148-02 Če
151
911 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cyklopropyl |
912 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-cyklobutyl |
913 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-cyklobutyl |
914 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-benzyl |
915 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
916 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-trifluormethyl |
917 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
918 | 2-OH | 7-C1 | -CHs-allyl |
919 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-propargyl |
920 | 2-OH , | 7-C1 | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
921 | 2-OH | 7-C1 | —CH2—CH2CH2— (W-morfolinyl) |
922 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-3-pyridyl |
923 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-4 -pyridyl |
924 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-2-f uranyl |
925 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-3-furanyl |
926 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thienyl |
927 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-3-thienyl |
928 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-2-oxazolyl |
929 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
930 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-4-isoxazolyl |
931 | 2-OH | 7-C1 | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
932 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(2-OH)Ph |
933 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(3-OH)Ph |
934 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(4-OH)Ph |
935 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(2-OMe)Ph |
936 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(3-OMe)Ph |
937 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(4-OMe)Ph |
938 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(2-CN)Ph |
939 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(3-CN)Ph |
940 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-(4-CN)Ph |
941 | 2-OH | 7-C1 | -C=C- (2-NO2) Ph |
942 | 2-OH | 7-C1 | -C=C- (3-NO2) Ph |
943 | 2-OH | 7-C1 | -C=C- (4-NO2) Ph |
01-1148-02 Če • · • · • · · ·
152
944 | 2-OH | 7-Cl | -C=C- (2-NH2) Ph |
945 | 2-OH | 7-Cl | -C=C- (3-NH2) Ph |
946 | 2-OH | 7-Cl | -C=C- (4-NH2) Ph |
947 | 2-OH | 7-Cl | —C—C— (2-NMe2) Ph |
948 | 2-OH | 7-Cl | -C=C- (3-NMe2) Ph |
949 | 2-OH | 7-Cl | —C—C— (4-NMe2) Ph |
950 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-3-pyridyl |
951 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-4-pyridyl |
952 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-2-furanyl |
953 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-3-furanyl |
954 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-2-thienyl |
955 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-3-thienyl |
956 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-2-oxazolyl |
957 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-2-thiazolyl |
958 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-4-isoxazolyl |
959 | 2-OH | 7-Cl | -C=C-2-imidazolyl |
960 | 2-OH | 7-Cl | -ČH2CH2-cyklopropyl |
961 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2CH2CH2OH |
962 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-CH (OH)Me |
963 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-Ph |
964 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(2-C1)Ph |
965 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (3-C1)Ph |
966 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (4-C1)Ph |
967 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (2-F) Ph |
968 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (3-F) Ph |
969 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (4-F) Ph |
970 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(2-OH)Ph |
971 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
972 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (4-OH)Ph |
973 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(2-OMe)Ph |
974 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(3-OMe)Ph |
975 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(4-OMe) Ph |
976 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2-(2-CN)Ph |
• 4 4 · • 4
4 4 9
01-1148-02 Če
153
977 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (3-CN)Ph |
978 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (4-CN)Ph |
979 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
980 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (3-NO2) Ph |
981 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
982 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
983 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
984 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
985 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2— (2-NMe2) Ph |
986 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
987 | 2-OH | 7-Cl | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
988 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
989 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-3-pyridyl |
990 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
991 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-2-furanyl |
992 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2 — 3-furanyl |
993 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-4-f uranyl |
994 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
995 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-2-oxazolyl |
996 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-2-thiazolyl |
997 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2—4 -isoxazolyl |
998 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2—2-Ímidazolyl |
999 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
1000 | 2-OH | 7-C1 | -CsC-Ph |
1001 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
1002 | 2-OH | 7-C1 | -C=c-3-pyridyl |
1003 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
1004 | 2-OH | 7-C1 | -C^C-2-furanyl |
1005 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
1006 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
1007 | 2-OH | 7-C1 | -C^C-3-thienyl |
1008 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
1009 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-Ph |
01-1148-02 Če • · · · · · » · · · « i · » · to · • · ·
154
1010 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
1011 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
1012 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
1013 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
1014 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
1015 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
1016 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
1017 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-cyklopropyl |
1018 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
1019 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-2-pyridyl |
1020 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-3-pyridyl |
1021 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-4-pyridyl |
1022 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2-2-f uranyl |
1023 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-3-furanyl |
1024 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-2-thienyl |
1025 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-3-thienyl |
1026 | 2-OH | 7-C1 | -CsC-cyklopropyl |
1027 | 2-OH | 7-C1 | -C^c-Ph |
1028 | 2-OH | 7-C1 | -CsC-2-pyridyl |
1029 | 2-OH | 7-C1 | -C^c-3-pyridyl |
1030 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
1031 | 2-OH | 7-C1 | -C^c-2-furanyl |
1032 | 2-OH | 7-C1 | -CsC-3-furanyl |
1033 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
1034 | 2-OH | 7-C1 | -C^c-3-thienyl |
1035 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-cyklopropyl |
1036 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-Ph |
10:37 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-pyridyl |
1038 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-pyridyl |
1039 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-4-pyridyl |
1040 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-furanyl |
1041 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-furanyl |
1042 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-2-thienyl |
01-1148-02 Če
155
1043 | 2-OH | 7-C1 | -C=C-3-thienyl |
1044 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2—cyklopropyl |
1045 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2-Ph |
1046 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2—2-pyridyl |
1047 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2—3-pyridyl |
1048 | 2-OH | 7-C1 | —CH2CH2—4-pyridyl |
1049 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2—2-f uranyl |
1050 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2—3-f uranyl |
1051 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2—2-thienyl |
1052 | 2-OH | 7-C1 | -CH2CH2—3-thienyl |
1053 | H | 7-F | -OH |
1054 | H | 7-F | -O-methyl |
1055 | H | 7-F | -O-ethyl |
1056 | H | 7-F | -O-n-propyl |
1057 | H | 7-F | -O-isopropyl |
1058 | H | 7-F | -O-butyl |
1059 | H | 7-F | -0-CH2-cyklopropyl |
1060 | H | 7-F | —0—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
1061 | H | 7-F | -0-CH2CH2-cyklopropyl |
1062 | H | 7-F | -0-CH2-cyklobutyl |
1063 | H | 7-F | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
1064 | H | 7-F | -O-benzyl |
1065 | H | 7-F | -0-2,2,2-trifluorethyl |
1066 | H | 7-F | -O-trifluormethyl |
1067 | H | 7-F | -O-3,3,3-trifluorpropyl |
1068 | H | 7-F | -O-allyl |
1069 | H | 7-F | -O-propargyl |
1070 | H | 7-F | -O-CH2CH2-N (CH3) 2 |
1071 | H | 7-F | - O-CH2CH2- (W-morf olinyl) |
1072 | H | 7-F | -O-CH2-3-pyridyl |
1073 | H | 7-F | -O-CH2-4-pyridyl |
1074 | H | 7-F | -O-CH2-2-furanyl |
1075 | H | 7-F | -O-CH2-3-furanyl |
01-1148-02 Če ·« toto·· • ·
156
1076 | H | 7-F | -O-CH2-2 -thienyl |
1077 | H | 7-F | -O-CH2-3-thienyl |
1078 | H | 7-F | -O-CH2-2-oxazolyl |
1079 | H | 7-F | -O-CH2-2-thiazolyl |
1080 | H | 7-F | -O-CH2-4-isoxazolyl |
1081 | H | 7-F | -O-CH2-2-imidazolyl |
1082 | H | 7-F | -NH-methyl |
1083 | H | 7-F | -NH-ethyl |
1084 | H | 7-F | -NH-n-propyl |
1085 | H | 7-F | -NH-isopropyl |
1086 | H | 7-F | -NH-butyl |
1087 | H | 7-F | -NH-CH2-cyklopropyl |
1088 | H | 7-F | —NH—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
1089 | H | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklopropyl |
1090 | H | 7 “ F | -NH-CH2-cyklobutyl |
1091 | H | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
1092 | H | 7-F | -NH-benzyl |
1093 | H | 7-F | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
1094 | H | 7-F | -NH-trifluormethyl |
1095 | H | 7-F | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
1096 | H | 7-F | -NH-allyl |
1097 | H | 7-F | -NH-propargyl |
1098 | H | 7-F | -NH-CH2CH2-N (CH3) 2 |
1099 | H | 7-F | - NH-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
1100 | H | 7-F | -NH-CH2-3-pyridyl |
1101 | H | 7-F | —NH—CH2—4-pyridyl |
1102 | H | 7-F | -NH-CH2-2-furanyl |
1103 | H | 7-F | -NH-CH2-3-furanyl |
1104 | H | 7-F | —NH—CH2—2—thienyl |
1105 | H | 7-F | —NH—CH2—3-thienyl |
1106 | H | 7-F | -NH-CH2-2-oxazolyl |
1107 | H | 7-F | -NH-CH2-2-thiazolyl |
1108 | H | 7-F | —NH—CH2 —4-isoxazolyl |
01-1148-02 Če • »· ·
157
1109 | Η | 7-F | -NH-CH2-2- imidazolyl |
1110 | Η | 7-F | -benzyl |
1111 | Η | 7-F | -2,2,2-trifluorethyl |
1112 | Η | 7-F | -trifluormethyl |
1113 | Η | 7-F | -methyl |
1114 | Η | 7-F | -ethyl |
1115 | Η | 7-F | -propyl |
1116 | Η | 7-F | -isopropyl |
1117 | Η | 7-F | -butyl |
1118 | Η | 7-F | -isobutyl |
1119 | Η | 7-F | -terč.butyl |
1120 | Η | 7-F | -pentyl |
1121 | Η | 7-F | -CH2-CH2-cyklopropyl |
1122 | Η | 7-F | —CH2—CH2— (1-methylcyklopropyl) |
1123 | Η | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklopropyl |
1124 | Η | 7-F | -CH2-CH2-cyklobutyl |
1125 | Η | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklobutyl |
1126 | Η | 7-F | -CH2-benzyl |
1127 | Η | 7-F | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
1128 | Η | 7-F | -CH2-trifluormethyl |
1129 | Η | 7-F | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
1130 | Η | 7-F | -CH2-allyl |
1131 | Η | 7-F | -CH2-propargyl |
1132 | Η | 7-F | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
1133 | Η | 7-F | -CH2-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
1134 | Η | 7-F | -CH2-CH2-3-pyridyl |
1135 | Η | 7-F | —CH2—CH2—4-pyridyl |
1136 | Η | 7-F | -CH2-CH2-2-f uranyl |
1137 | Η | 7-F | -CH2-CH2-3-furanyl |
1138 | Η | 7-F | -CH2-CH2-2-thienyl |
1139 | Η | 7-F | -CH2-CH2-3-thienyl |
1140 | Η | 7-F | -CH2-CH2-2-oxazoiyl |
1141 | Η | 7-F | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
01-1148-02 Če • · • · « · fr fr
158 fr frfr ♦ fr · · • frfr • · frfrfrfr
1142 | H | 7-F | -CH2-CH2-4-isoxazolyl |
1143 | H | 7-F | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
1144 | H | 7-F | -C=C-(2-OH)Ph |
1145 | H | 7-F | -C=C-(3-OH)Ph |
1146 | H | 7-F | -C=C-(4-OH)Ph |
1147 | H | 7-F | -C=C-(2-OMe)Ph |
1148 | H | 7-F | -C=C-(3-OMe)Ph |
1149 | H | 7-F | -C=C-(4-OMe) Ph |
1150 | H | 7-F | -C=C-(2-CN)Ph |
1151 | H | 7-F | -C=C-(3-CN)Ph |
1152 | H | 7-F | -C=C-(4-CN)Ph |
1153 | H | 7-F | -C=C- (2-NO2) Ph |
1154 | H | 7-F | -C=C- (3-NO2) Ph |
1155 | H | 7-F | -C=C- (4-NO2) Ph |
1156 | H | 7-F | -C=C- (2-NH2) Ph |
1157 | H | 7-F | -C=C- (3-NH2) Ph |
1158 | H | 7-F | -C=C- (4-NH2) Ph |
1159 | H | 7-F | -C=C- (2-NMe2) Ph |
1160 | H | 7-F | -C=C- (3-NMe2) Ph |
1161 | H | 7-F | -C=C- (4-NMe2) Ph |
1162 | H | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1163 | H | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1164 | H | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1165 | H | 7-F | -C=C-3“furanyl |
1166 | H | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1167 | H | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1168 | H | 7-F | -C=C-2-oxazolyl |
1169 | H | 7-F | -C-C-2-thiazolyl |
1170 | H | 7-F | -C=C-4-isoxazolyl |
1171 | H | 7-F | -C=C-2-imidazolyl |
1172 | H | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl· |
1173 | H | 7-F | -CH2CH2CH2CH2OH |
1174 | H | 7-F | -CH2CH2-CH (OH)Me |
9· 9999
9
01-1148-02 Če
9 9 9 9 9
159 ·· > * 9 9 ► 9 9
1175 | Η | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1176 | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-C1) Ph |
1177 | Η | 7-F | -CH2CH2-(3-C1)Ph |
1178 | Η | 7-F | -CH2CH2- (4-C1) Ph |
1179 | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-F) Ph |
1180 | Η | 7-F | -CH2CH2- (3-F)Ph |
1181 | Η | 7-F | -CH2CH2- (4-F)Ph |
1182 | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-OH) Ph |
1183 | Η | 7-F | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
1184 | Η | 7-F | -CH2CH2- (4-OH) Ph |
1185 . | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-OMe) Ph |
1186 | Η | 7-F | -CH2CH2- (3-OMe) Ph |
1187 | Η | 7-F | -CH2CH2-(4-OMe)Ph |
1188 | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-CN) Ph |
1189 | Η | 7-F | -CH2CH2- (3-CN) Ph |
1190 | Η | 7-F | —CH2CH2— (4-CN)Ph |
1191 | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
1192 | Η | 7-F | -CH2CH2- (3-NO2) Ph |
1193 | Η | 7-F | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
1194 | Η | 7-F | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
1195 | Η | 7-F | -CH2CH2-(3-NH2) Ph |
1196 | Η | 7-F | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
1197 | Η | 7-F | —CH2CH2— (2-NMe2) Ph |
1198 | Η | 7-F. | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
1199 | Η | 7-F | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
1200 | Η | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1201 | Η | 7-F | —CH2CH2—3-pyridyl |
1202 | Η | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1203 | Η | 7-F | -CH2CH2-2-furanyl |
1204 | Η | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1205 | Η | 7-F | -CH2CH2-4-furanyl |
1206 | Η | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1207 | Η | 7-F | -CH2CH2-2-oxazolyl |
•v »·»·
9
999
01-1148-02 Če • · ··· ·
160
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9 · 9·· ·
1208 | H | 7-F | -CH2CH2-2-thiazolyl |
1209 | H | 7-F | —CH2CH2—4-isoxazolyl |
1210 | H | 7-F | -CH2CH2-2-imidazolyl |
1211 | H | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1212 | H | 7-F | -OC-Ph |
1213 | H | 7-F | -C=C—2—pyridyl |
1214 | H | 7-F | -C^C-3-pyridyl |
1215 | H | 7-F | —C=C—4-pyridyl |
1216 | H | 7-F | -C^c-2-furanyl |
1217 | H | 7-F | -C^C-3-furanyl |
1218 | H | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1219 | H | 7-F | -C=c-3-thienyl |
1220 | H | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1221 | H | 7-F | -C=C-Ph |
1222 | H | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1223 | H | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1224 | H | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1225 | H | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1226 | H | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1227 | H | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1228 | H | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1229 | H | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1230 | H | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1231 | H | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1232 | H | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1233 | H | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1234 | H | 7-F | —CH2CH2-2-furanyl |
1235 | H | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1236 | H | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1237 | H | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1238 | H | 7-F | -CnC-cyklopropyl |
1239 | H | 7-F | -C=C-Ph |
1240 | H | 7-F | -CsC-2-pyridyl |
01-1148-02 Če ·< ···· to··· tototo ·· ·· » * ♦ ’ i · «
161
1241 | H | 7-F | -ChC-3-pyridyl |
1242 | H | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1243 | H | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1244 | H | 7-F | -C^c-3-furanyl |
1245 | H | 7-F | -C^c-2-thienyl |
1246 | H | 7-F | -C=c-3-thienyl |
1247 | H | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1248 | H | 7-F | -C=C-Ph |
1249 | H | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1250 | H | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1251 | H | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1252 | H | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1253 | H | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1254 | H | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1255 | H | 7 — F | -C=C-3-thienyl |
1256 | H | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1257 | H | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1258 | H | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1259 | H | 7-F | —CH2CH2 — 3-pyridyl |
1260 | H | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1261 | H | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1262 | H | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1263 | H | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1264 | H | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1265 | 3-C1 | 7-F | -OH |
1266 | 3-C1 | 7-F | -O-methyl |
1267 | 3-C1 | 7-F | -O-ethyl |
1268 | 3-C1 | 7-F | -O-n-propyl |
1269 | 3-C1 | 7-F | -O-isopropyl |
1270 | 3-C1 | 7-F | -O-butyl |
1271 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2-cyklopropyl |
1272 | 3-C1 | 7-F | —0—CH2~(1-methylcyklopropyl) |
1273 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2CH2-cyklopropyl |
• to totototo ·
• to··
01-1148-02 Če toto ·»··
162 • to ·· • · · · • · · ··· · to · · • · totototo
1274 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2-cyklobutyl |
1275 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
1276 | 3-C1 | 7-F | -O-benzyl |
1277 | 3-C1 | 7-F | -0-2,2,2-trifluorethyl |
1278 | 3-C1 | 7-F | -O-trifluormethyl |
1279 | 3-C1 | 7-F | -0-3,3,3-trifluorpropyl |
1280 | 3-C1 | 7-F | -O-allyl |
1281 | 3-C1 | 7-F | -O-propargyl |
1282 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2CH2-N(CH3) 2 |
1283 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2CH2- (A7-morfolinyl) |
1284 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2-3-pyridyl |
1285 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2-4-pyridyl |
1286 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2-2-furanyl |
1287 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2-3-furanyl |
1288 | 3-C1 | 7-F | -O-CH2-2-thienyl |
128 9- | 3-C1 | 7-F | -O-CH2-3-thienyl |
1290 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2-2-oxazolyl |
1291 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2-2-thiazolyl |
1292 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2-4-isoxazolyl |
1293 | 3-C1 | 7-F | -0-CH2-2-imidazolyl |
1294 | 3-C1 | 7-F | -NH-methyl |
1295 | 3-C1 | 7-F | -NH-ethyl |
1296 | 3-C1 | 7-F | -NH-n-propyl |
1297 | 3-C1 | 7-F | -NH-isopropyl |
1298 | 3-C1 | 7-F | -NH-butyl |
1299 | 3-C1 | 7-F | —NH—CH2—cyklopropyl |
1300 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2—(1-methylcyklopropyl) |
1301 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklopropyl |
1302 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-cyklobutyl |
1303 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
1304 | 3-C1 | 7-F | -NH-benzyl |
1305 | 3-C1 | 7-F | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
1306 | 3-C1 | 7-F | -NH-trifluormethyl |
4· ·*·4
01-1148-02 Če
4» ·«»· • * • 4 4 4
163 • 4
444 4 · • 4 *
·· 444
4 4 4
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
1307 | 3-C1 | 7-F | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
1308 | 3-C1 | 7-F | -NH-allyl |
1309 | 3-C1 | 7-F | -NH-propargyl |
1310 | 3-C1 | 7-F | -nh-ch2ch2-n (CH3)2 |
1311 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
1312 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-3-pyridyl |
1313 | 3-C1 | 7-F | —NH—CH2—4—pyridyl |
1314 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-2-furanyl |
1315 | 3-C1 | 7-F | —NH—CH2—3—furanyl |
1316 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-2-thienyl |
1317 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-3-thienyl |
1318 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-2-oxazolyl |
1319 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-2-thiazolyl |
1320 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-4-isoxazolyl |
1321 | 3-C1 | 7-F | -NH-CH2-2-imidazolyl |
1322 | 3-C1 | 7-F | -benzyl |
1323 | 3-C1 | 7-F | -2,2,2-trifluorethyl |
1324 | 3-C1 | 7-F | -trifluormethyl |
1325 | 3-C1 | 7-F | -methyl |
1326 | 3-C1 | 7-F | -ethyl |
1327 | 3-C1 | 7-F | -propyl |
1328 | 3-C1 - | 7-F | -isopropyl |
1329 | 3-C1 | 7-F | -butyl |
1330 | 3-C1 | 7-F | -isobutyl |
1331 | 3-C1 | 7-F | -terč.butyl |
1332 | 3-C1 | 7-F | -pentyl |
1333 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-cyklopropyl |
1334 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2- (1-methylcyklopropyl) |
1335 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklopropyl |
1336 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-cyklobutyl |
1337 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklobutyl |
1338 | 3-C1 | 7-F | -CH2-benzyl |
1339 | 3-C1 | 7-F | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
Η »·♦«
4 • 4 44
01-1148-02 Če
4» »4*4
164
4» *
4· · ·
4 ·
444 ·4
4 4 4 «4 4 «44 4 4 4 «4 «444
1340 | 3-C1 | 7-F | -CH2-trifluormethyl |
1341 | 3-C1 | 7-F | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
1342 | 3-C1 | 7-F | -CH2-allyl |
1343 | 3-C1 | 7-F | -CH2-propargyl |
1344 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
1345 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
1346 | 3-C1 | 7-F | —CH2 —CH2—3-pyridyl |
1347 | 3-C1 | 7-F | —CH2—CH2 — 4-pyridyl |
1348 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-2-f uranyl |
1349 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-3-f uranyl |
1350 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-2-thienyl |
1351 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-3-thienyl |
1352 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-2-oxazolyl |
1353 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
1354 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-4-isoxazolyl |
1355 | 3-C1 | 7-F | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
1356 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(2-OH)Ph |
1357 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(3-OH)Ph |
1358 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(4-OH)Ph |
1359 | 3-C1 | 7-F | —C=C—(2-OMe)Ph |
1360 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(3-OMe)Ph |
1361 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(4-OMe)Ph |
1362 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(2-CN)Ph |
1363 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(3-CN)Ph |
1364 | 3-C1 | 7-F | -C=C-(4-CN)Ph |
1365 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (2-NO2) Ph |
1366 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (3-NO2) Ph |
1367 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (4-NO2) Ph |
1368 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (2-NH2) Ph |
1369 | 3-C1 | 7-F | —C=C— (3-NH2) Ph |
1370 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (4-NH2) Ph |
1371 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (2-NMe2) Ph |
1372 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (3-NMe2) Ph |
·« ·»»· • · ♦ • · ··» «« »444 » · ·
01-1148-02 Če
165 • · ··«· · • < · • 4 ·*4 · · ·· <·· ·
1373 | 3-C1 | 7-F | -C=C- (4-NMe2) Ph |
1374 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1375 | 3-C1 | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1376 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1377 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1378 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1379 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1380 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-oxazolyl |
1381 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-thiazolyl |
1382 | 3-C1 | 7-F | -C=C-4-isoxazolyl |
1383 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-imidazolyl |
1384 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1385 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2CH2CH2OH |
1386 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-CH (OH) Me |
1387 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1388 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(2—Cl)Ph |
1389 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(3-C1)Ph |
1390 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(4-C1)Ph |
1391 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (2-F) Ph |
1392 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (3-F)Ph |
1393 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (4-F) Ph |
1394 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (2-OH) Ph |
1395 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
1396 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(4-OH)Ph |
1397 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(2-OMe) Ph |
1398 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (3-OMe) Ph |
1399 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(4-OMe) Ph |
1400 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(2-CN)Ph |
1401 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(3-CN)Ph |
1402 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-(4-CN)Ph |
1403 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
1404 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (3-NO2) Ph |
1405 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
01-1148-02 Če
166
1406 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
1407 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
1408 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
1409 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (2-NMe2) Ph |
1410 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
1411 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
1412 | 3-C1 | 7 _ p | -CH2CH2-2-pyridyl |
1413 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1414 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1415 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1416 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1417 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-4-f uranyl |
1418 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1419 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-oxazolyl |
1420 ' | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-thiazolyl |
1421 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-4-isoxazolyl |
1422 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-imidazolyl |
1423 | 3-C1 | 7-F | -C^c-cyklopropyl |
1424 | 3-C1 | 7-F | -C^c-Ph |
1425 | 3-C1 | 7-F | -CsC-2-pyridyl |
1426 | 3-C1 | 7-F | —C=C~3—pyridyl |
1427 | 3-C1 | 7-F | -C^c-4-pyridyl |
1428 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1429 | 3-C1 | 7-F | -C=c-3-furanyl |
1430 | 3-C1 | 7-F | -C^c-2-thienyl |
1431 | 3-C1 | 7-F | -C=c-3-thienyl |
1432 | 3-C1 | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1433 | 3-C1 | 7-F | -C=C-Ph |
1434 | 3-C1 | 7-F | —C=C—2-pyridyl |
1435 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1436 | 3-C1 | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1437 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1438 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-furanyl |
167
01-1148-02 Če * · ··· ·
1439 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1440 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1441 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1442 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1443 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1444 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1445 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1446 | 3-C1 | 7-F | —CH2CH2—2 —f uranyl |
1447 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1448 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1449 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1450 | 3-C1 | 7-F | -C^C-cyklopropyl |
1451 | 3-C1 | 7-F | -C^C-Ph |
1452 | 3-C1 | 7-F | -CsC-2-pyridyl |
1453 | 3-C1 | 7-F | -C^c-3-pyridyl |
1454 | 3-C1 | 7-F | -CsíC-4-pyridyl |
1455 | 3-C1 | 7-F | -C^C-2-f uranyl |
1456 | 3-C1 | 7-F | -Csc-3-furanyl |
1457 | 3-C1 | 7-F | -C^C-2-thienyl |
1458 | 3-C1 | 7-F | -CsC-3-thienyl |
1459 | 3-C1 | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1460 | 3-C1 | 7-F | -C=C-Ph |
1461 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-pyridyi |
1462 | 3-C1 | 7-F | -OC-3-pyridyl |
1463 | 3-C1 | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1464 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1465 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1466 | 3-C1 | 7-F | -C=C-2-thleny1 |
1467 | 3-C1 | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1468 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1469 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1470 | 3-C1 | 7-F | —CH2CH2 — 2-pyridyl |
1471 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
01-1148-02 Če
168
1472 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1473 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1474 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-furanyl |
1475 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1476 | 3-C1 | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1477 | 2-Me | 7-F | -OH |
1478 | 2-Me | 7-F | -O-methyl |
1479 | 2-Me | 7-F | -O-ethyl |
1480 | 2-Me | 7-F | -O-n-propyl |
1481 | 2-Me | 7-F | -O-isopropyl |
1482 | 2-Me | 7-F | -O-butyl |
1483 | 2-Me | 7-F | -0-CH2-cyklopropyl |
1484 | 2-Me | 7-F | —0—CH2—(1-methylcyklopropyl) |
1485 | 2-Me | 7-F | -0-CH2CH2-cyklopropyl |
14 8 6 | 2-Me | 7-F | -0-CH2-cyklobutyl |
1487 | 2-Me | 7-F | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
1488 | 2-Me | 7-F | -O-benzyl |
1489 | 2-Me | 7-F | -0-2,2,2-trifluorethyl |
1490 | 2-Me | 7-F | -O-trifluormethyl |
1491 | 2-Me | 7-F | -O-3,3,3-trifluorpropyl |
1492 | 2-Me | 7-F | -O-allyl |
1493 | 2-Me | 7-F | -O-propargyl |
1494 | 2-Me | 7-F | -O-CH2CH2-N (CH3) 2 |
1495 | 2-Me | 7-F | - O-CH2CH2- (W-morf olinyl) |
1496 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-3-pyridyl |
1497 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-4-pyridyl |
1498 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-2-furanyl |
1499 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-3-furanyl |
1500 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-2-thienyl |
1501 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-3-thienyl |
1502 | 2-Me | 7-F | -0-CH2-2-oxazolyl |
1503 | 2-Me | 7-F | -0-CH2-2-thiazolyl |
1504 | 2-Me | 7-F | -0-CH2-4-isoxazolyl |
•4 4444 ·
01-1148-02 Če
169
1505 | 2-Me | 7-F | -O-CH2-2-Ímidazolyl |
1506 | 2-Me | 7-F | -NH-methyl |
1507 | 2-Me | 7-F | -NH-ethyl |
1508 | 2-Me | 7-F | -NH-n-propyl |
1509 | 2-Me | 7-F | -NH-isopropyl |
1510 | 2-Me | 7-F | -NH-butyl |
1511 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-cyklopropyl |
1512 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2—(1-methylcyklopropyl) |
1513 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
1514 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-cyklobutyl |
1515 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
1516 | 2-Me | 7-F | -NH-benzyl |
1517 | 2-Me | 7-F | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
1518 | 2-Me | 7-F | -NH-trifluormethyl |
1519 | 2-Me | 7-F | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
1520 | 2-Me | 7-F | -NH-allyl |
1521 | 2-Me | 7-F | -NH-propargyl |
1522 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2CH2-N (CH3) 2 |
1523 | 2-Me | 7-F | —NH—CH2CH2— (27-mo.rfolinyl) |
1524 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-3-pyridyl |
1525 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-4-pyridyl |
1526 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-2-furanyl |
1527 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-3-furanyl |
1528 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-2-thienyl |
1529 | 2-Me | 7-F | —NH—CH2—3-thienyl |
1530 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-2-oxazolyl |
1531 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-2-thiazolyl |
1532 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-4-isoxazolyl |
1533 | 2-Me | 7-F | -NH-CH2-2-Ímidazolyl |
1534 | 2-Me | 7-F | -benzyl |
1535 | 2-Me | 7-F | -2,2,2-trifluorethyl |
1536 | 2-Me | 7-F | -trifluormethyl |
1537 | •2-Me | 7-F | -methyl |
01-1148-02 Če
4 · 4 4 ·
4··
170
1538 | 2-Me | 7-F | -ethyl |
1539 | 2-Me | 7-F | -propyl |
1540 | 2-Me | 7-F | -isopropyl |
1541 | 2-Me | 7-F | -butyl |
1542 | 2-Me | 7-F | -isobutyl |
1543 | 2-Me | 7-F | -terč.butyl |
1544 | 2-Me | 7-F | -pentyl |
1545 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-cyklopropyl |
1546 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2- (1-methylcyklopropyl) |
1547 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklopropyl |
1548 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-cyklobutyl |
1549 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-CH2-cyklobutyl |
1550 | 2-Me | 7-F | -CH2-benzyl |
1551 | 2-Me | 7-F | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
1552 | 2-Me | 7-F | -CH2-trifluormethyl |
1553 | 2-Me | 7-F | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
1554 | 2-Me | 7-F | -CH2-allyl |
1555 | 2-Me | 7-F | -CH2-propargyl |
1556 | 2-Me | 7-F | -ch2-ch2ch2-n (CH3) 2 |
1557 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2CH2 (W-morfolinyl) |
1558 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-3-pyridyl |
1559 | 2-Me | 7-F | —CH2—CH2—4 -pyridyl |
1560 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-2-furanyl |
1561 | 2-Me | 7-F | —CH2—CH2—3-f uranyl |
1562 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-2-thienyl |
1563 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-3-thienyl |
1564 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-2-oxazolyl |
1565 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-2-thiazolyl |
1566 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-4-isoxazolyl |
1567 | 2-Me | 7-F | -CH2-CH2-2-imidazolyl |
1568 | 2-Me | 7-F | -C=C-(2-OH)Ph |
1569 | 2-Me | 7-F | -C=C-(3-OH)Ph |
1570 | 2-Me | 7-F | -C=C-(4-OH)Ph |
• · » ♦ ·
01-1148-02 Če
171
1571 | 2-Me | 7-F | -C=C-(2-OMe)Ph |
1572 | 2-Me | 7-F | -C=C-(3-OMe)Ph |
1573 | 2-Me | 7-F | -C=C-(4-OMe)Ph |
1574 | 2-Me | 7-F | -C=C-(2-CN)Ph |
1575 | 2-Me | 7-F | -C=C-(3-CN)Ph |
1576 | 2-Me | 7-F | -C=C-(4-CN)Ph |
.1577 | 2-Me | 7-F | -C=C- (2-NO2) Ph |
1578 | 2-Me | 7-F | -C=C- (3-NO2) Ph |
1579 | 2-Me | 7-F | -C=C- (4-NO2) Ph |
1580 | 2-Me | 7-F | -C=C- (2-NH2) Ph |
1581 | 2-Me | 7-F | -C=C- (3-NH2) Ph |
1582 | 2-Me | 7-F | -C=C- (4-NH2) Ph |
1583 | 2-Me | 7-F | -C=C-(2-NMe2) Ph |
1584 | 2-Me | 7-F | -C=C-(3-NMe2) Ph |
1585 | 2-Me | 7-F | -C=C- (4-NMe2) Ph |
1586 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1587 | 2-Me | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1588 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1589 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1590 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1591 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1592 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-oxazolyl |
1593 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-thiazolyl |
1594 | 2-Me | 7-F | -C=C-4-isoxazolyl |
1595 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-imidazolyl |
1596 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1597 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2CH2CH2OH |
1598 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-CH (OH) Me |
1599 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1600 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(2-C1)Ph |
1601 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(3-C1)Ph |
1602 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(4-C1)Ph |
1603 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (2-F) Ph |
01-1148-02 Če
172
1604 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (3-F)Ph |
1605 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(4-F)Ph |
1606 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(2-OH)Ph |
1607 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
1608 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(4-OH)Ph |
1609 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (2-OMe) Ph |
1610 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-(3-OMe)Ph |
1611 | 2-Me | 7-F | —CH2CH2— (4-OMe) Ph |
1612 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (2-CN) Ph |
1613 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (3-CN) Ph |
1614 | 2-Me | 7-F | —CH2CH2— (4-CN) Ph |
1615 | 2-Me | 7-F | —CH2CH2— (2-N02) Ph |
1616 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (3-N02) Ph |
1617 | 2-Me | 7 ~F | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
1618 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
1619 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
1620 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
1621 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (2-NMe2) Ph |
1622 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
1623 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
1624 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1625 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1626 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1627 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1628 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-furanyl |
1629 | 2-Me | 7-F | —CH2CH2-4-f uranyl |
1630 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1631 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-oxazolyl |
1632 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-thiazolyl |
1633 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-4-isoxazolyl |
1634 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-imidazolyl |
1635 | 2-Me | 7-F | -C==C-cyklopropyi |
1636 | 2-Me | 7-F | -C=OPh |
• ·
01-1148-02 Če • · ··· ·
173
1637 | 2-Me | 7-F | -CsC-2-pyridyl |
1638 | 2-Me | 7-F | -C^C-3-pyridyl |
1639 | 2-Me | 7-F | -C^C-4-pyridyl |
1640 | 2-Me | 7-F | -C^C-2-furanyl |
1641 | 2-Me | 7-F | -CsC-3-furanyl |
1642 | 2-Me | 7-F | -CsC-2-thienyl |
1643 | 2-Me | 7-F | -CsC-3-thienyl |
1644 | 2-Me | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1645 | 2-Me | 7-F | -C=C-Ph |
164 6 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1647 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1648 | 2-Me | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1649 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1650 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1651 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1652 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1653 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-cyklopr opyl |
1654 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1655 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1656 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1657 | 2-Me | 7-F | —CH2CH2— 4 -pyridyl |
1658 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1659 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1660 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1661 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1662 | 2-Me | 7-F | -C^C-cyklopropyl |
1663 | 2-Me | 7-F | -C^C-Ph |
1664 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1665 | 2-Me | 7-F | -Cs=Č-3-pyridyl |
1666 | 2-Me | 7-F | -CheC-4-pyridyl |
1667 | 2-Me | 7-F | -CsC-2-furanyl |
1668 | 2-Me | 7-F | -CsC-3-furanyl |
1669 | 2-Me | 7-F | -C^C-2-thienyl |
·♦ ···* to to to··· • ·
01-1148-02 Če
174
1670 | 2-Me | 7-F | -CsC-3-thienyl |
1671 | 2-Me | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1672 | 2-Me | 7-F | -C=C-Ph |
1673 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1674 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1675 | 2-Me | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1676 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1677 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1678 | 2-Me | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1679 | 2-Me | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1680 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1681 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1682 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1683 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1684 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1685 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1686 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-furanyl |
1687 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1688 | 2-Me | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1689 | 2-OH | 7-F | -OH |
1690 | 2-OH | 7-F | -O-methyl |
1691 | 2-OH | 7-F | -O-ethyl |
1692 | 2-OH | 7-F | -O-n-propyl |
1693 | 2-OH | 7-F | -O-isopropyl |
1694 | 2-OH | 7-F | -O-butyl |
1695 | 2-OH | 7-F | -O-CH2-cyklopropy1 |
1696 | 2-OH | 7-F | —0—CH2 —(1-methylcyklopropyl) |
1697 | 2-OH | 7-F | -0-CH2CH2-cyklopropyl |
1698 | 2-OH | 7-F | -0-CH2-cyklobutyl |
1699 | 2-OH | 7-F | -0-CH2CH2-cyklobutyl |
1700 | 2-OH | 7-F | -O-benzyl |
1701 | 2-OH | 7-F | -0-2,2,2-trifluorethyl |
1702 | 2-OH | 7-F | -O-trifluormethyl |
to· «tototo ř · · » to ···
01-1148-02 Če ·♦ totototo
175
1703 | 2-OH | 7-F | -0-3,3,3-trifluorpropyl |
1704 | 2-OH | 7-F | -O-allyl |
1705 | 2-OH | 7-F | -O-propargyl |
1706 | 2-OH | 7-F | -O-CH2CH2-N(CH3)2 |
1707 | 2-OH | 7-F | -O-CH2CH2- (W-morfolinyl) |
1708 | 2-OH | 7-F | -O-CH2-3-pyridyl |
1709 | 2-OH | 7-F | -O-CH2-4-pyridyl |
1710 | 2-OH | 7-F | -O-CH2-2-furanyl |
1711 | 2-OH | 7-F | -O-CH2-3-furanyl |
1712 | 2-OH | 7_ p | -O-CH2-2-thienyl |
1713 | 2-OH | 7-F | -O-CH2-3-thienyl |
1714 | 2-OH | 7-F | -0-CH2-2-oxazolyl |
1715 | 2-OH | 7-F | -0-CH2-2-thiazolyl |
1716 | 2-OH | 7-F | -0-CH2-4-isoxazolyl |
1717 | 2-OH | 7-F | -0-CH2-2-imidazolyl |
1718 | 2-OH | 7-F | -NH-methyl |
1719 | 2-OH | 7-F | -NH-ethyl |
1720 | 2-OH | 7-F | -NH-n-propyl |
1721 | 2-OH | 7-F | -NH-isopropyl |
1722 | 2-OH | 7-F . | -NH-butyl |
1723 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-cyklopropyl |
1724 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2—(1-methylcyklopropyl) |
1725 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklopropyl |
1726 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-cyklobutyl |
1727 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2CH2-cyklobutyl |
1728 | 2-OH | 7-F | -NH-benzyl |
1729 | 2-OH | 7-F | -NH-2,2,2-trifluorethyl |
1730 | 2-OH | 7-F | -NH-trifluormethyl |
1731 | 2-OH | 7-F | -NH-3,3,3-trifluorpropyl |
1732 | 2-OH | 7-F | -NH-allyl |
1733 | 2-OH | 7-F | -NH-propargyl |
1734 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2CH2-N (CH3) 2 |
1735 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2CH2- (N-morfolinyl) |
01-1148-02 Če toto totototo
176 toto toto to · · · · · · ·<··« toto · to· · · · · · ·· · ··· ·· ··· toto ··*·
1736 | 2-OH | 7-F | -NH—CH2—3—pyridyl |
1737 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-4-pyridyl |
1738 | 2-OH | 7-F | —NH—CH2—2—furanyl |
1739 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-3-furanyl |
1740 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-2-thienyl |
1741 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-3-thienyl |
1742 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-2-oxazolyl |
1743 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-2-thiazolyl |
1744 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-4-isoxazolyl |
1745 | 2-OH | 7-F | -NH-CH2-2-imidazolyl |
1746 | 2-OH | 7-F | -benzyl |
1747 | 2-OH | 7-F | -2,2,2-trifluorethyl |
1748 | 2-OH | 7-F | -trifluormethyl |
1749 | 2-OH | 7-F | -methyl |
1750 | 2-OH | 7-F | -ethyl |
1751 | 2-OH | 7-F | -propyl |
1752 | 2-OH | 7-F | -isopropyl |
1753 | 2-OH | 7-F | -butyl |
1754 | 2-OH | 7-F | -isobutyl |
1755 | 2-OH | 7-F | -terc.butyl |
1756 | 2-OH | 7-F | -pentyl |
1757 | 2-OH | 7-F | -CH2-CH2-cyklopropyl |
1758 | 2-OH | 7-F | —CH2—CH2— (1-methylcyklopropyl) |
1759 | 2-OH | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklopropyl |
1760 | 2-OH | 7-F | —CH2—CH2—cyklobutyl |
1761 | 2-OH | 7-F | -CH2-CH2CH2-cyklobutyl |
1762 | 2-OH | 7-F | -CH2-benzyl |
1763 | 2-OH | 7-F | -CH2-2,2,2-trifluorethyl |
1764 | 2-OH | 7-F | -CH2-trifluormethyl |
1765 | 2-OH | 7-F | -CH2-3,3,3-trifluorpropyl |
1766 | 2-OH | 7-F | -CH2-allyl |
17 67 | 2-OH | 7-F | -CH2-propargyl |
1768 | 2-OH | 7-F | -CH2-CH2CH2-N(CH3)2 |
·« ·*** • ·
9 * ·
01-1148-02 Če ·· »*··
177
1769 | 2-OH | 7-F | -CH2 —CH2CH2- (N-morfolinyl) |
1770 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—3-pyridyl |
1771 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2 — 4 -pyridyl |
1772 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1773 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2 — 3-f uranyl |
1774 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1775 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1776 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-oxazolyl |
1777 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-thiazolyl |
1778 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-4-isoxazolyl |
1779 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2—2 -imidazolyl |
1780 | 2-OH | 7-F | -C=C-(2-OH)Ph |
1781 | 2-OH | 7-F | -C=C-(3-OH)Ph |
1782 | 2-OH | 7-F | -C=C-(4-OH)Ph |
1783 | 2-OH | 7-F | —C=C—(2-OMe)Ph |
1784 | 2-OH | 7-F | -C=C-(3-OMe)Ph |
1785 | 2-OH | 7-F | -C=C-(4-OMe)Ph |
1786 | 2-OH | 7-F | -C=C-(2-CN)Ph |
1787 | 2-OH | 7-F | -C=C-(3-CN)Ph |
1788 | 2-OH | 7-F | -C=C-(4-CN)Ph |
1789 | 2-OH | 7-F | -C=C- (2-NO2) Ph |
17 90 | 2-OH | 7-F | -C=C- (3-NO2) Ph |
1791 | 2-OH | 7-F | -C=C- (4-NO2) Ph |
1792 | 2-OH | 7-F | -C=C- (2-NH2) Ph |
1793 | 2-OH | 7-F | -C=C- (3-NH2) Ph |
1794 | 2-OH | 7-F | -C=C- (4-NH2) Ph |
1795 | 2-OH | 7-F | -C=C- (2-NMe2) Ph |
1796 | 2-OH | 7-F | -C=C-(3-NMe2) Ph |
1797 | 2-OH | 7-F | -C=C-(4-NMe2) Ph |
1798 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1799 | 2-OH | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1800 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1801 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-furanyl |
99
9 9 9
9 9
9«
9 9
9 9 9 9 9
9999 • 9
9··
01-1148-02 Če
9· »9·9
178
999
1802 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1803 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1804 | 2-OH | 7-F | —C—C—2-oxazoiyl |
1805 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-thiazolyl |
1806 | 2-OH | 7-F | -C=C-4-isoxazolyl |
1807 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-imidazolyl |
1808 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1809 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2CH2CH2OH |
1810 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-CH (OH)Me |
1811 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1812 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(2—Cl)Ph |
1813 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2—(3-C1)Ph |
1814 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(4-C1)Ph |
1815 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (2-F) Ph |
1816 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (3-F) Ph |
1817 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (4-F) Ph |
1818 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (2-OH) Ph |
1819 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(3-OH)Ph |
1820 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(4—OH)Ph |
1821 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2— (2-OMe) Ph |
1822 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (3-OMe) Ph |
1823 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (4-OMe) Ph |
1824 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(2-CN)Ph |
1825 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (3-CN)Ph |
1826 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(4-CN)Ph |
1827 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (2-NO2) Ph |
1828 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(3-NO2) Ph |
1829 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (4-NO2) Ph |
1830 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (2-NH2) Ph |
1831 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (3-NH2) Ph |
1832 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (4-NH2) Ph |
1833 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-(2-NMe2) Ph |
1834 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (3-NMe2) Ph |
01-1148-02 Če
9999
179
9999 e · 9
9 «9 99
9 9 ·
9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 9999
999C
9 9 9 9 9
1835 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2- (4-NMe2) Ph |
1836 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-pyridyl |
1837 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1838 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1839 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-f uranyl |
1840 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-f uranyl |
1841 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-4-f uranyl |
1842 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1843 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-oxazolyl |
1844 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-thiazolyl |
1845 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-4-isoxazolyl |
1846 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-imidazolyl |
1847 | 2-OH | 7-F | -CsC-cyklopropyl |
1848 | 2-OH | 7-F | -CsC-Ph |
1849 | 2-OH | 7-F | -C^C-2-pyridyl |
1850 | 2-OH | 7-F | -C^C-3-pyridyl |
1851 | 2-OH | 7-F | -CsC-4-pyridyl |
1852 | 2-OH | 7-F | -C^c-2-furanyl |
1853 | 2-OH | 7-F | -ΟξΟ-3-furanyl |
1854 | 2-OH | 7-F | -C^C-2-thienyl |
1855 | 2-OH | 7-F | -C^c-3-thienyl |
1856 | 2-OH | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1857 | 2-OH | 7-F | -C=C-Ph |
1858 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1859 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1860 | 2-OH | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1861 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1862 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1863 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1864 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1865 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-cyklopropyl |
1866 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-Ph |
1867 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2 — 2-pyridyl |
«4 ♦· ** ···· • · • «·*
01-1148-02 Če
180
4* 4444 • · <
• « · · ·
• 44« «
• •4 «4 · ·
4
4
444«
1868 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-pyridyl |
1869 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-4-pyridyl |
1870 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-furanyl |
1871 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-f.uranyl |
1872 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-2-thienyl |
1873 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2-3-thienyl |
1874 | 2-OH | 7-F | -CsC-cyklopropyl |
1875 | 2-OH | 7-F | -C^c-Ph |
1876 | 2-OH | 7-F | -CsC-2-pyridyl |
1877 | 2-OH | 7-F | —C=C—3—pyridyl |
1878 | 2-OH | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1879 | 2-OH | 7-F | -C=c-2-furanyl |
1880 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1881 | 2-OH | 7-F | -CsC-2-thienyl |
1882 | 2-OH | 7-F | -C=c-3-thienyl |
1883 | 2-OH | 7-F | -C=C-cyklopropyl |
1884 | 2-OH | 7-F | -C=C-Ph |
1885 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-pyridyl |
1886 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-pyridyl |
1887 | 2-OH | 7-F | -C=C-4-pyridyl |
1888 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-furanyl |
1889 | 2-OK | 7-F | -C=C-3-furanyl |
1890 | 2-OH | 7-F | -C=C-2-thienyl |
1891 | 2-OH | 7-F | -C=C-3-thienyl |
1892 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—cyklopropyl |
1893 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—Ph |
1894 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—2-pyridyl |
1895 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—3-pyridyl |
1896 | 2-OH | 7-F | —CH2CH2—4-pyridyl |
1897 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2--2-f uranyl |
1898 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—3-f uranyl |
1899 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—2-thienyl |
1900 | 2-OH | 7-F | -CH2CH2—3-thienyl |
4 4 4 44 4444
4 4 · 4 4
4 4 4444
01-1148-02 Če • 4
181
4. 4 4 4 4
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu vykazuji inhibiční aktivitu v případě reverzní transkriptázy a HIV inhibiční účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční účinnost v případě HIV reverzní transkriptázy a jsou tedy použitelné jako antivirová činidla při léčbě chorob spojených s HIV infekcí. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují HIV inhibiční účinnost v případě reverzní transkriptázy a jsou účinné jako inhibitory HIV' růstu. Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat virový růst nebo nakažlivost je demonstrována standardním testem virového růstu nebo nakažlivosti, například níže popsaným testem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou rovněž použitelné při inhibici HIV u vzorku ex vivo obsahujícího HIV nebo u vzorku, u kterého se očekává, že bude vystaven HIV. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít pro inhibici HIV ve vzorku tělní tekutiny (například ve vzorku séra nebo semene), který obsahuje HIV nebo o kterém se předpokládá, že bude vystaven HIV.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití při testech nebo analýzách, které stanovují schopnost činidla inhibovat virovou replikaci a/nebo inhibovat HIV reverzní transkriptázu, například v rámci farmaceutického výzkumného programu. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít jako kontrolní nebo referenční sloučeninu při takových testech a jako kvalitativní kontrolní standard. Sloučeniny podle vynálezu lze pro použití jako kvalitativní kontrolní standard nebo referenční sloučeninu dodávat v komerčním kitu nebo nádobě.
• · · ·
01-1148-02 Če • ·
182
Protože sloučeniny podle vynálezu vykazují specifičnost pro HIV reverzní transkriptázu, lze je rovněž použít jako diagnostická reakční činidla při diagnostických testech, které máji detekovat HIV reverzní transkriptázu. Inhibice aktivity reverzní transkriptázy při testu (jakým je například zde popsaný test) sloučeninou podle vynálezu by naznačila přítomnost HIV reverzní transkriptázy a HIV viru.
V textu byly použity následující jednotky: pg označuje mikrogram, mg označuje miligram, g označuje gram, μΐ označuje mikrolitr, ml označuje mililitr, 1 označuje litr, nM označuje nanomolární, μΜ označuje mikromolární, mM označuje milimolární, M označuje molární a nm označuje nanometr. Sigma je zkratkou pro Sigma-Aldrich Corp. ze St. Louis, MO.
Sloučeniny v níže popsaném testu jsou považovány za účinné, protože vykazují Κί^ΙΟμΜ. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají Κχ^ΙμΜ. Výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají Κι^Ο,ΙμΜ. Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají Κι^Ο,ΟΙμΜ a ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají Κί<0,001μΜ.
Níže sloučenin potvrdila účinných popsaná metodologie dokázala, že celá podle vynálezu vykazuje KjÁlOpM, čímž použitelnost sloučenin podle vynálezu inhibitorů HIV reverzní transkriptázy.
řada se jako
01-1148-02 Če • · « · a · ·φ·· • · · · · · · · · « » · ··· · · · · · • · ·· ···· *··· e ·· ··· ·· ····
183
HIV RNA test
DNA Plasmidy a in vitro RNA transkripty
Plasmid pDAB 72 obsahující gag i pol sekvence BH10 (bp 113-1816) nakloňované do PTZ 19R se připravil způsobem, který popsal Eríckson-Viitanen a kol., AIDS Research a Human Retroviruses, 1989, 5, str. 577. Plasmid se linearizoval pomocí Bam Hl a následně se za použití Riboprobe Gemini systém II kitu (Promega) a T7 RNA polymerázy generovaly in vitro RNA transkripty. Syntetizovaná RNA se čistila působením RNázy prosté DNAázy (Promega), fenolchloroformovou extrakcí a vysrážením ethanolem. RNA Transkripty se rozpustily ve vodě a skladovaly při -70 °C. Koncentrace RNA se určila z A26o·
Sondy
Biotinylované záchytné sondy se čistily pomocí HPLC po syntéze, která se prováděla na Applied Biosystems (Foster City, CA) DNA syntetizéru přidáním biotinu na 5' konec oligonukleotidu za použití biotin-fosforamiditového činidla (Cocuzza, Tet. Lett., 1989, 30, str. 6287). Biotinylovaná gag záchytná sonda (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') byla komplementární k nukleotidům 889-912 HXB2 a biotinylovaná pol záchytná sonda (5'-biotin-CCCTATCAbyla komplementární k nukleotidům Alkalickou fosfatázou oligonukleotidy, použité jako reportérové připraveny společností Syngene (San Diego, CA) pol sonda (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') byla komplementární k nukleotidům 2403-2425 HXB2. Reportérové gag
TTTTTGGTTTCCAT 3 ' ) 2374-2395 HXB2.
konj ugované sondy, byly . Reportérové
01-1148-02 Če *.·.·* . Σ Σ ·. . j Σ * .* • · ·· · · · · ···· 4 ·· ·»· ·· ····
184 sonda (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') byla komple-mentární k nukleotidům 950-973 HXB2. Všechny nukleotidové polohy jsou polohy GenBank genetické sekvenční databanky, které jsou přístupné prostřednictvím vybavení software Genetics Computer Group Sequence Analysis (Devereau Nucleic Acids Research, 1984, 12, str. 387). Reportérové sondy se připravily jako 0,5μΜ zásobní roztoky v 2x SSC (0,3M NaCl, 0,03M citrát sodný), 0,05M Tris pH 8,8, 1 mg/ml BSA.
Biotinylované záchytné sondy se připravily jako ΙΟΟμΜ zásobní roztoky ve vodě.
Streptavidinem potažené plotny
Streptavidinem potažené plotny se získaly od společnosti DuPont Biotechnology Systems (Boston, MA).
Zásobní roztoky buněk a virů
Buňky MT-2 a MT-4 se udržovaly v RPMI 1640 obohaceném v případě buněk MT-2 5% fetálním telecím šerem (FCS) a v případě buněk MT-4 10% FCS, 2mM L-glutaminem a 50 μ9/ιη1 gentamycinem (všechny přísady byly pořízeny od společnosti Gibco). Propagace HIV-1 RF v buňkách MT-4 probíhala ve stejném prostředí. Zásobní roztoky viru se připravily přibližně 10 dnů po akutní infikaci buněk MT-4 a skladovaly jako alikvotní podíly při -70 °C. Infekční titry zásobních roztoků HIV-1 (RF) byly lx až 3x 107 PFU (plak tvořící jednotky)/ml, měřeno analýzou plaku na buňkách MT-2 (viz níže) . Každý alikvotní podíl zásobního roztoku viru použitého pro infikaci se rozmrazil pouze jednou.
01-1148-02 Če » · 4 4 4 • * · · 4 4
185
Při hodnocení antivirové účinnosti se buňky, které měly být infikovány, subkultivovaly 1 den před infikací. V den infikace se buňky resuspendovaly v koncentraci 5x 105 buněk/ml v RPMI 1640 obohaceném 5% FCS pro objemné infikace nebo v koncentraci 2x 106/ml v prostředí Eagles modifikovaném Dulbeccem a obohaceném 5% FCS v případě infikace mikrotitrových ploten. Potom se přidal virus a v kultivaci se pokračovalo další 3 dny při 37 °C.
HIV RNA test
Buněčné lyzáty nebo purifikovaná RNA ve 3M nebo 5M GED se smísily s 5M GED a záchytnou sondou, takže se získala 3M finální koncentrace guanidiniumisothiokyanátu a 30nM finální koncentrace biotinového oligonukleotidu. Hybridizace se prováděla v uzavřených plotnách pro kultivaci tkání obsahujících 96 kultivačních jamek, které měly dno ve tvaru písmene U (Nunc nebo Costar) , a to 16 h až 20 h při 37 °C. RNA Hybridizační reakční roztoky se 3x naředily deionizovanou vodou, takže se získala 1M finální koncentrace guanidiniumisothiokyanátu a alikvotní podíly (150 μΐ) do streptavidinem potažených jamek mikrotitračních ploten. Navázání záchytné sondy a záchytné sondy-RNA hybridu na imobilizovaný streptavidin probíhalo 2 h při pokojové teplotě, načež se sondy 6x propláchly pufrem DuPont ELISA plate wash buffer (fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS), 0,05% Tween 20). Druhá hybridizace reportérové sondy na imobilizovaný komplex záchytné sondy a hybridizováné streptavidinem hybridizačního cílové RNA potažené koktejlu se prováděla v propláchnuté jamce přidáním 120 μΐ obsahujícího 4x SSC, 0,66%
Triton X 100, 6,66% deionizovaný formamid, 1 mg/ml BSA a • to ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · to to · • · to to to to to to · to * · 9 · · ···· · to · to· ···· • to·· * ·· · ·· to · ····
01-1148-02 Če
186
5nM reportérovou sondu. Po 1 h hybridizace pří 37 °C se plotna opět 6x propláchla. Aktivita imobilizované alkalické fosfatázy se stanovila přidáním 100 μΐ 0,2mM 4-methylumbelliferylfosfátu (MUBP, JBL Scientific) v pufru (2,5M diethanolamin pH 8,9 (JBL Scientific), lOmM MgCl2, 5mM dihydrát octanu zinečnatého a 5mM kyselina N-hydroxyethylethylendiamintrioctová). Plotny se inkubovaly při 37 °C. Fluorescence při 450 nm se měřila za použití mikroplotnového fluorometru (Dynateck). excitujícího při 365 nm.
Hodnocení sloučeniny v mikrotitračních plotnách v HIV-1 infikovaných buňkách MT-2
Sloučeniny, které měly být hodnoceny, se rozpustily v DMSO a naředlly na dvojnásobek nejvyšší koncentrace, která měla být testována, a maximálně 2% koncentrace DMSO v kultivačním médiu. Další trojnásobná postupná ředění sloučeniny v kultivačním médiu se prováděla přímo v mikrotitračních plotnách, které měly dno ve tvaru písmene U (Nunc). Po naředění sloučeniny se přidaly buňky MT-2 (50 μΐ) , a to do finální koncentrace 5x 105/ml (Ix 105 na jamku). Buňky se 30 min inkubovaly se sloučeninami při 37 °C v C02 inkubátoru. Při hodnocení antivirové účinnosti se do kultivačních jamek, které obsahovaly buňky a popsaným způsobem naředěné testované sloučeniny, přidal vhodně naředěný zásobní roztok viru HIV-1 (RF) (50 μΐ). Finální objem v každé jamce činil 200 μΐ. Na každé plotně se ponechalo 8 neinfikovaných jamek, do kterých se namísto víru přidalo 50 μΐ média, a 8 jamek se infikovalo za absence jakékoliv antivirové sloučeniny. Pro účely
01-1148-02 Če
4
4 • ·
4 *
187 hodnocení toxicity sloučeniny se paralelně kultivovaly plotny bez virové infekce.
4 44 4444
4444 4 44 444 44 4444
Po třech dnech kultivace při 37 °C ve vlhčené komoře uvnitř C02 inkubátoru se z HIV infikovaných ploten odstranilo veškeré médium kromě 25 μΐ. K usazeným buňkám a zbývajícímu médiu v každé jamce se přidalo 37 μΐ 5M GED obsahující biotinylované záchytné sondy, takže se získala finální koncentrace 3M GED a 30nM záchytné sondy. Hybridizace záchytné sondy na HIV RNA v buněčném lyzátu se prováděla ve stejné jamce mikrotitrační plotny, která se použila pro kultivaci viru tak, že se plotna uzavřela uzávěrem (Costar) a 16 h až 20 h inkubovala v inkubátoru při 37 °C. Do každé jamky se následně přidala destilovaná voda, čímž se hybridizační reakce naředila 3x, a 150 μΐ této naředěné směsi se přeneslo do streptavidinem potažené mikrotitrační plotny. HIV RNA se kvantifilovala výše popsaným způsobem. Standardní křivka, připravená přidáním známých množství pDAB 72 in vitro RNA transkriptu do jamek obsahujících lyzát neinfikovaných buněk, se provedla pro každou mikrotitrační plotnu, ve snaze stanovit množství virové RNA vytvořené během infekce.
Ke standardizaci virového inokula použitého při hodnocení sloučenin z hlediska jejich antivirové aktivity se použila ředění viru, která v případě dideoxycytidinu (ddC) poskytla hodnotu IC90 (koncentrace sloučeniny potřebná pro redukci úrovně HIV RNA o 90 %) 0,2 μς/ιηΐ.
dalších antivirových nebo méně účinných reprodukovatelné, pokud se použilo roztoků HIV-1 (RF) a tento postup. Koncentrace viru v tomto případě odpovídala přibližně 3x 105 PFU (měřeno testováním
Hodnoty IC90 účinněj ších, sloučenin, ať už než ddC, byly několik zásobních
01-1148-02 Če • · · to • to • · · · · to · • · · · *«· to • · ··· · « · · · • t ·· ···· •tototo to ·· <·· ·· toto··
188 plaku na buňkách MT-2) na testovací jamku a zpravidla produkovala přibližně 75 % maximální hladiny virové RNA dosažitelné při inokulaci libovolným virem. Pro HIV RNA test se hodnoty IC90 určily na základě procentické redukce čistého signálu (signál infikovaných buněčných vzorků mínus signál neinfikovaných buněčných vzorků) při RNA testu, vztaženo k čistému signálu infikovaných neošetřených buněk na stejné kultivační plotně (průměr osmi jamek). Platnost výsledků, ve smyslu individuální infekčnosti, a RNA testu se stanovila na základě tří kritérií. Bylo žádoucí, aby virová infekce poskytla výsledný signál RNA testu, který by odpovídal signálu generovanému 2 ng pDBA 72 in vitro RNA transkriptu,' nebo který by byl vyšší. V případě hodnoty ICgo pro ddC by se měl výsledek každého běhu pohybovat v rozmezí od 0,1 μς/πιΐ do 0,3 μρ/πιΐ. Hladina virové RNA produkovaná účinným inhibitorem reverzní transkriptázy na plotnu by měla být nižší než 10 % hladiny dosažené v případě neinhibované infekce. Sloučenina se považovala za účinnou, pokud byla její hodnota IC90 nižší než 20 μπιοί.
V případě testů určujících antivirovou účinnost se veškerá manipulace s mikrotitračními plotnami a následné přidání 2x koncentrovaného roztoku sloučeniny do jedné řady jamek prováděla za použití Perkin Elmer/Cetus ProPette.
Navázání proteinů a mutantní rezistence
Charakteristika NNRTI sloučenin, pokud jde o jejich klinickou účinnost, se stanovila na základě stanovení účinku plasmových proteinů na antivirovou účinnost a měřením antivirové účinnosti proti standardnímu typu a mutantním variantám HIV, které nesou aminokyselinové změny «· «· • · · · » · *
01-1148-02 Če
189 • · » · • » · ·· · · · · ve známých vazebných místech NNRTI. Měřítko této analytické strategie je dvojí:
1. Celá řada účinných látek se extenzivně váže na plasmové proteiny. Ačkoliv je vazebná afinita většiny účinných látek hlavních složek lidské plasmy, konkrétně albuminu lidského séra (HSA) nebo glykoproteinu alfa-l-kyseliny (AAG), nízká, jsou tyto hlavní složky přítomny v krvi ve vysoké koncentraci. Pro interakci s infikovanou buněčnou membránou, a tedy interakci s cílovým místem (tj., HIV-1 reverzní transkriptázou, HIV-1 RT) , je dostupná pouze volná nebo nenavázaná účinná látka. Účinek přidané HSA+AAG na antivirovou účinnost ve tkáňové kultuře tedy konkrétněji odráží účinnost dané sloučeniny v klinických podmínkách. Koncentrace sloučeniny potřebná pro 90% inhibici virové replikace, měřeno detekční metodou založenou na citlivé virové RNA, je označena jako hodnota IC90. Následně se vypočte násobek zvýšení hodnoty IC90 pro testované sloučeniny v přítomnosti přidaných koncentrací HSA a AAG, které odrážejí ín vivo koncentrace (45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG). Čím nižší je násobek zvýšení, tím dostupnější bude sloučenina pro interakci s cílovým místem.
2. Kombinace vysoké hodnoty virové replikace u infikované osoby a slabá spolehlivost virové RT povede k produkci kvazi-druhů nebo směsí HIV druhů u infikované osoby. Tyto druhy budou zahrnovat většinu standardních druhů, ale stejně tak mutantní varianty HIV, a zastoupení daného mutantu bude odrážet jeho relativní životaschopnost a replikovatelnost. Protože mutantní varianty zahrnující mutanty se změnami v aminokyselinové sekvenci virové RT již pravděpodobně existovaly v kvazi-druzích infikovaných osob, bude celková účinnost pozorovaná za klinických podmínek odrážet schopnost účinné látky inhibovat nejen standardní
01-1148-02 Če
4 4444
190
444· 44 44
4 4 4 4 4 4
4 444 4 4 · • · · ·«·· 4
4 4 4 4 4
444 94 9444 typ HIV-1, ale rovněž jeho mutantní varianty. Na pozadí známé genetiky byly tedy zkonstruovány mutantní varianty HIV-1, které nesou aminokyselinové substituce, v polohách, o kterých se předpokládá, že se podílejí na navázání NNRTI a které představují míru schopnosti testovaných sloučenin inhibovat replikaci těchto mutantních vírů. Koncentrace sloučeniny potřebná pro 90% inhibici virové replikace, měřená detekční metodou na bázi citlivé virové RNA, je označena jako hodnota IC90. Je tedy žádoucí získat sloučeninu, která bude vykazovat vysokou účinnost proti širokému spektru uvedených mutantů.
Dávka a formulace
Antivirové sloučeniny podle vynálezu lze podávat při léčbě virových infekcí libovolným prostředkem, který zprostředkuje kontakt účinného činidla s místem působení tohoto účinného činidla, tj. s virovou reverzní transkriptázou v těle savce. Antivirové sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným běžným prostředkem používaným ve spojení s farmaceutiky, a jednotlivá terapeutická činidla, nebo to buď jako kombinaci s terapeutickými činidly. Lze je podávat samostatně, ale výhodně se podávají společně s farmaceutickým nosičem, který se zvolí na základě zamýšleného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Podaná dávka bude samozřejmě záviset na známých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické vlastnosti příslušného činidla a režim a způsob jeho podání; věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce; povaha a rozsah příznaků; druh souběžného léčení; frekvence léčení;
*· 99
9 9 ·
9 9
9 9
9 9
9999
9999 • 9
999
01-1148-02 Če
9999
191 a požadovaný účinek. Dá se očekávat, že denní dávka účinné složky se bude pohybovat přibližně od 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti áž přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž výhodná dávka se pohybuje přibližně od 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do přibližně 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Dávkové formy kompozic, které jsou vhodné pro podání, obsahují přibližně 1 mg až 100 mg účinné složky na jednotku. V těchto farmaceutických kompozicích bude účinná složka zpravidla přítomna v množství představujícím přibližně 0,5 % hmotn. až 95 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice. Účinnou složku lze podávat orálně v pevných dávkových formách, jakými jsou například kapsle, tablety a prášky, nebo v kapalných dávkových formách, jakými jsou například elixíry, sirupy a suspenze. Účinnou složku lze rovněž podávat parenterálně ve sterilních kapalných dávkových formách.
Želatinové kapsle obsahují účinnou složku a práškové nosiče, jakými jsou například laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová apod. Podobná ředidla lze použít pro výrobu lisovaných tablet. Tablety i kapsle lze vyrábět jako postupně se uvolňující produkty, které poskytují kontinuální uvolňování léčiva v průběhu několikahodinové periody. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo fólií, která maskuje veškeré nepříjemné příchuti a chrání tabletu před atmosférickými vlivy, nebo může být tato tableta opatřena enterickým povlakem, který se selektivně dezintegruje v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové formy určené pro orální podání mohou obsahovat barviva a ochucovadla, která zvyšují akceptaci této formy pacientem.
4444
01-1148-02 Če • 4
192
4* 4 4· *
4
4 ·
4444 «
44* «
44*
4 4
4 4
4 4
4444
Pro parenteráiní roztoky jsou zpravidla vhodnými nosiči voda, vhodný olej, solný roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a příbuzné cukrové roztoky a glykoly, jakými jsou například propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky vhodné pro parenteráiní podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinné složky, vhodná stabilizační činidla a, pokud je to nezbytné, potom pufrovací látky. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidační činidla, například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo kyselina askorbová, a to samotné nebo v kombinaci. Rovněž lze použít kyselinu citrónovou a její soli a natrium-EDTA. Parenteráiní roztoky mohou rovněž obsahovat konzervační látky, jakými jsou například benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington’s Pharmaceutical Sciences, viz výše jako standardní reference textu této přihlášky vynálezu
Farmaceutické dávkové formy použitelné pro podání sloučenin podle vynálezu mohou být následující.
Kapsle
Kapsli podle vynálezu lze připravit naplněním standardních dvoudílných tvrdých želatinových kapslí 100 mg práškové účinné složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.
Měkké želatinové kapsle
Měkké želatinové kapsle podle vynálezu lze připravit následujícím způsobem. Nejprve se připraví směs účinné ·· ·· to ·· to ·· · ·· to • to· to« ··♦· ···· • · • ··♦
01-1148-02 Če
193 et ···· • · * · • · ·· a to · ·· ··· složky v jedlém oleji, jakým je například sójový olej, olej ze semen bavlníku nebo olivový olej, a tato směs se vstřikuje pomocí objemového čerpadla do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg účinné složky. Kapsle by se měly následně propláchnout a vysušit.
Tablety
Tablety podle vynálezu lze připravit běžnými postupy tak, že jednotkovou dávku představuje 100 mg účinné složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Poživatelnost nebo prodlevu absorpce lze zvýšit aplikací vhodného povlaku.
Suspenze
Vodnou suspenzi určenou pro orální podání lze připravit tak, že každých 5 ml této suspenze obsahuje 25 mg jemně rozptýlené účinné složky, 200 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu (U. S. P.) a 0,025 mg vanilinu.
Injekční roztok
Parenterální formulaci vhodnou pro podání formou injekce lze připravit mícháním 1,5 % hmotn. účinné složky v 10 % obj . propylenglykolu a vody. Roztok se sterilizuje běžně používanými technikami.
9999
9 • 444 • 4 44 * 4 4 • 4 4
01-1148-02 Če
194
4» 4»4·
4 4 4 4 4
4* »»♦ 44 44 4 4
Kombinované podání terapeutických činidel
Vynález poskytuje způsob léčby HIV infekce, která zahrnuje kombinované podání terapeuticky účinného množství:
a) sloučeniny obecného vzorce I; a
b) alespoň jedné sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jedné nebo více sterilních nádobách hostiteli, který tuto léčbu potřebuje.
Každou terapeuticky účinnou složku této kombinované metody (t j. výše uvedenou složku (a) a (b) ) lze nezávisle podávat v libovolné samostatné dávkové formě, například ve formě, která byla popsána výše, a různými výše popsanými způsoby. Složku (b) v následujícím popisu je třeba chápat jako reprezentanta jednoho nebo více výše popsaných činidel. Každá složka (b) obsahující individuální terapeutické činidlo může být rovněž podána nezávisle v libovolné samostatné dávkové formě, která byla popsána výše, a libovolným výše popsaným způsobem.
Složky (a) a libovolné jedno nebo více činidel tvořících složku (b) kombinovaného způsobu podle vynálezu lze formulovat společně v jediné dávkové jednotce (tj . kombinovat společně v jediné kapsli, tabletě, prášku nebo kapalině atd.) jako kombinovaný produkt. Pokud složka (a) a složka (b) nejsou formulovány společně v jediné dávkové formě, potom lze složku (a) podat ve stejném okamžiku jako složku (b) nebo v libovolném pořadí; například složku (a) podle vynálezu lze podat jako první a následně lze podat složku (b) nebo lze obě složky podat v opačném pořadí. Pokud složka (b) obsahuje více než jedno činidlo, například ·· ···· • 9
99 • 9 9 9
9 9
01-1148-02 Če
195 ·%· ·
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9999 jeden inhibitor RT a jeden inhibitor proteázy, potom lze tato činidla podat společně nebo v libovolném pořadí. Pokud nejsou obě složky podány, současně, potom je výhodné, pokud pauza mezi podáním složky (a) a složky (b) není delší než přibližně 1 h. Výhodným způsobem podání složky (a) a složky (b) je orální způsob podání. Výrazy orální činidlo, orální inhibitor, orální sloučenina apod., jak jsou zde uvedeny, označují sloučeniny, které lze podat orálně. I když je výhodné, pokud jsou složka (a) i složka (b) podány stejnou cestou (tj. například obě orálně) nebo v jedné dávkové formě, lze v případě, že je to žádoucí, podat složku (a) a složku (b) různými způsoby nebo v různých dávkových formách (například jednu složku kombinovaného způsobu lze podat orálně a druhou složku lze podat intravenózně).
Jak je lékaři vyškolenému v dané oblasti zřejmé, lze dávku kombinované terapie podle vynálezu upravovat v závislosti na různých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické vlastnosti příslušného činidla a způsob a režim jeho podání, věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce, povaha a rozsah příznaků, druh souběžné léčby, frekvence léčby a požadované účinky, jak je uvedeno výše.
Konkrétní dávku složek (a) a (b) kombinovaného způsobu podání podle vynálezu bude praktický lékař schopen stanovit na základě předloženého popisu. Jako obecné vodítko lze použít denní dávku přibližné 100 mg až přibližně 1,5 g každé složky. Pokud složka (b) obsahuje více než jednu sloučeninu, potom může denní dávka zpravidla představovat 100 mg až přibližně 1,5 g každého činidla složky (b). Pokud jsou sloučeniny složky (a) a složky (b) podány v kombinaci, potom lze dávkové množství každé složky redukovat přibližně o 70 % až 80 %, vztaženo k obvyklé dávce složky v případě,
01-1148-02 Če
9» 9999 • 9 99 » 9 9 9
196
99«
9999 že je podána samostatně jako jediné činidlo při léčení HIV infekce, z pohledu synergického účinku kombinace.
Kombinované produkty podle vynálezu lze formulovat tak, že fyzický kontakt mezi těmito účinnými složkami je minimální, ačkoliv jsou účinné složky zkombinované v jediné dávkové formě. Pokud má být minimalizován kontakt, například u produktu, který je podáván orálně, potom musí být jedna účinná složka entericky potažena. Enterickým potažením jedné z účinných složek je možné jednak minimalizovat kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami a jednak je možné řídit uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu, takže se dosáhne toho, že se jedna z těchto složek neuvolňuje v žaludku ale spíše ve střevech. Další provedení podle vynálezu určené pro orální podání představuje kombinovaný produkt, ve kterém je jedna z účinných složek potažena dlouhodobě způsobuje pozvolné traktu a navíc maximálně omezuje fyzický kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami. Postupně se uvolňující složku lze kromě toho entericky potáhnout, takže k jejímu uvolňování dochází pouze ve střevech. Ještě další přístup představuje kombinovaný produkt, ve kterém je jedna složka potažena dlouhodobě a/nebo entericky se uvolňujícím polymerem a druhá složka je potažena polymerem, jakým je například hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou viskozitou nebo další v daném oboru známé materiály, které dále omezí fyzický kontakt účinných složek. Polymerní povlaky slouží k vytvoření další bariéry bránící interakcí jednotlivých složek. U všech formulací, u kterých kontaktu mezi složkami (a) a (b) brání povlak nebo některý další materiál, lze rovněž zabránit kontaktu mezi se uvolňujícím uvolňování v materiálem, který gastrointestinálním jednotlivými činidly složky (b) .
»>♦»» • * • ··«
01-1148-02 Če »· »· « » · ·>
« · · • · · • A ·«< ·
197
Dávkové formy kombinovaných produktů podle vynálezu, ve kterých je jedna účinná složka entericky potažená, mohou mít formu tablet, takže entericky potažená složka a druhá účinná složka se smísí a následně lisují do tablet nebo se entericky potažená složka lisuje do jedné tabletové vrstvy a druhá účinná složka se lisuje do další vrstvy. K další separaci těchto dvou vrstev lze případně použít jedné nebo více vrstev placeba, které se mohou nacházet mezi vrstvami účinných složek. Dávkové formy podle vynálezu mohou mít dále formu kapslí, ve kterých je jedna účinná složka lisována do tablety nebo má formu množiny mikrotablet, částic nebo granulí, které se následně entericky potáhnou. Takto entericky potažené mikrotablety, částice nebo granule se následně umístí do kapsle nebo lisují do formy kapsle společně s granulací druhé účinné složky.
Tyto a další způsoby minimalizace kontaktu mezi jednotlivými složkami kombinovaných produktů podle vynálezu, které mají být podávány v jediné dávkové formě nebo v samostatných formách ale ve stejném okamžiku nebo souběžně stejným způsobem, budou odborníkům v daném oboru zřejmé na základě popisu.
Farmaceutické kity použitelné při léčení HIV infekce, které obsahují terapeuticky účinné množství farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu složky (a) a jednu nebo více sloučenin složky (b) v jedné nebo více sterilních nádobách, rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Sterilizaci nádoby lze provádět za použití běžných sterilizačnich metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Složka (a) a složka (b) mohou být přítomny ve stejné sterilní nádobě nebo v různých sterilních nádobách. Sterilní nádoby mohou zahrnovat samostatné nádoby nebo jednu nebo více vícedílných nádob. Složka (a) a složka (b) mohou být
01-1148-02 Če
198
4« 4··4 • · 4 • *
* · • · «·«· · • · · · · • ♦ · · ·· Φ·«· samostatné nebo fyzicky zkombinované v jediné výše popsané dávkové formě nebo jednotce. Tyto kity mohou, pokud je to žádoucí, dále zahrnovat alespoň jednu složku v těchto farmaceutických kitech běžně používanou, jakou je například farmaceuticky přijatelný nosič, další lahvičky pro míšení složek atd. Součástí kitu jsou rovněž instrukce přítomné buď formou vsunutého příbalového letáku nebo etikety, které stanovují množství složek, které mají být podány, návod pro podání a/nebo návod pro míšení jednotlivých složek.
Předcházející příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její stereoisomerní forma nebo směs stereoisomerních forem nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma, kde n se zvolí z 0, 1, 2 a 3;A znamená kruh zvolený ze skupiny kde může být atom dusíku v kruhu A případně přítomen ve své W-oxidové formě;uvedený kruh A je substituovaný 0 až 3 substituenty B, přičemž substituent B je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,OCF3, CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu a -NR5R5a;01-1148-02 Če200
znamená atom dusíku nebo CR' znamená atom dusíku nebo CR' znamená atom du s i ku nebo CR: znamená atom dusíku nebo CR' za předpokladu, že pokud dva substituenty ze skupiny substituentů W, X, Y a Z znamenají atom dusíku, potom zbývající substituenty mají jiný význam než atom dusíku;R1 se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 5 atomy halogenu;2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, _n ÍCHA „PUC2aD2b \ '-'‘•‘•Z / Ζ'-'ΙΚχ Λ\ f (R2a) = (R2b)2, CH2CHR2aR2b,-OCHR2aC- ÍP.2a) =C ÍR2b) 2c-OCHR2aCsC-R2b,-S (CH2) 2CHR2aR2b,-SR-OCHR2aC/ 2 <-SCHR2aR2b, -S2a, >2b,-SCHR2aC (Rza) =C (RZD) 2,-SCHR2aC (R2a) = (R2b) 2, -SCHR2aCsC-R2b, NR2aR2c, -NHCHR2aR2b, - 2aD2b ,2a, ,2a, ,2b,-NHCH2CHR2aR2b, -NH (CH2) 2~CHRzaRZD, -NHCHRzaC (R2a) =C (R2b) 2,-NHCHR2aC (R2a) = (R2b) 2 a -NHCHR2aC=C-R2b;R2a. se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;R2b znamená atom vodíku nebo R2c;01-1148-02 ČeR·2c201 • · · · · · · · ···· · ·· ··· ·· ··»· se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R
- 3f alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou cykloalkylovou az substituenty R4, 5 atomy uhlíku R\ až 22 až1 substituentem π4 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3d fenylovou3d skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R 3členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 2 substituenty R3d;alternativně skupina -NR2aR2c znamená 4členný až 7členný cyklický amin, ve kterém je 0 až 1 atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku nebo substituentem NR5;R3 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR R nitroskupinu, kyanoskupinu,-NHC (O) NR5R5a,-C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHSO2R10, -SO2NR5R5a a 5členný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;R3a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7,-SO2NR5R5a a 5členný až kruh obsahující 1 až 4 skupiny zahrnující atom síry;01-1148-02 Če • · ···» • · · ·202-NHC (O)NR5R5a, -NHSO2R10, 6členný heteroaromatický heteroatomy zvolené ze kyslíku, atom dusíku a atom alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;R3b se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O)NR5R5a, -NHSO2R10 a -SO2NR5R5a;alternativně substituenty R3a a R3b společně tvoří -OCH2O-;R3c se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O) NR5R5a, -NHSO2R10 a -SO2NR5R5a;alternativně substituenty R3b a R3c společně tvoří -OCH2O-;R3d se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O) NR5R5a, -NHSO2R10 a -SO2NR5R5a;R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,01-1148-02 Če »· ♦·· ·2033f atom jodu, -C(O)R6, -SO2NR5R5a;-NR5R5a,-NHC (O) R7, nitroskupinu, -NHC (O)NR5R5a, kyanoskupinu,-NHSO2R se zvolí fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom atom bromu, atom jodu, -,0-R11, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -(CO)-R13, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a,-C(O)R-NHC (O)R-NHSO2R-SO2NR12R12a;R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -OS (O)2alkylovou skupinu s-NR12R12a, alkylovou skupinu substituovanou karbocyklickou substituovanou0 až skupinu se saž 4 atomy uhlíku,1 až 6 atomy uhlíku substituenty R3e až 10 atomy uhlíku až 2 substituenty R3e, fenylovou ,3e skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty RJ“ a 5členný až lOčlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 2 substituenty R3e;R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;alternativně R5 a R5a společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5členný až 6členný kruh ««· · ·« «φ • · · · · · • · · · · · ·01-1148-02 Če204 obsahující 0 až 1 atom kyslíku nebo 0 až 1 atom dusíku;R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NR5R5a;R7 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;arylmethylkarbonylovou uhlíku v arylovémR8 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, skupinu se 6 až 10 atomy zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylaminokarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku a alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, který je substituován NR5R5a;se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až
- 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu;44 4444 • 44 4··01-1148-02 Če205 • 4« · • 4 4 4 • 4 4 •444 ··R11 se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;R12 a R12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;alternativně lze R12 a R12a spojit tak, že tvoří 4členný až 7členný kruh; aR13 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -O-alkenylovou skupinu se 2 až 6-O-alkynylovou skupinu se 2 až 6-NR12R12a, karbocyklickou skupinu se uhlíku a -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.atomy uhlíku, atomy uhlíku, 6 atomy az2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kdeR1 se zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 až 7 atomy halogenu a cyklopropylovou skupinu;01-1148-02 Če toto totototo • to206 ·· ·· • · to · to to ···· · « « • to · · « · • ···· ··· · · ····R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -O(CH2)2CHR2aR2b, -OCHR2aCH=CHR2b, -OCHR2aCH=CHR2c, -OCHR2aC=C-R2b, -NR2aR2c, -SR2c, -SCHR2aR2b,-SCH2CHR2aR2b, -SCHR2aCH=CHR2b, -SCHR2aCH=CHR2c a -SCHR2aC^CR2b;R2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;R2b znamená atom vodíku nebo R2c;2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou cykloalkylovou až 2 substituenty R4,2 až 5 atomy uhlíku 0 až 1 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituentem R4, substituovanou 0 až 2 substituenty R a fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3d;R3 a R3a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O) NR5R5a a 5čienný až 6členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;01-1148-02 Če •to ··«· ·· ··« ·207R3b a R3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7 a -NHC (O) NR5R5a;3b alternativně substituenty R3a a RJO společně tvoří -OCH2O-;R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až12r,12a atomy uhlíku, -NR R alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, karbocyklickou skupinu se 3 až 5 . atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e fenylovou )3e skupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R a 5členný až Sčlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku1/- +· o Ύ- \r J·». V- J- Jy substituovaný 0 až 2 substituenty R3e;
- 5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a; aR7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu.
01-1148-02 Če • · • · 208 • ·· · · 3. Sloučenina podle nároku 2, kde kruh A se zvolí z & \ N f 0 ) a í? /0 € o 1 0 R1 se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -0R2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -OCHR2aCH=CHR2b, -OCHR2aCH=CHR2c, -OCHR2aCsCR2b a -NR2aR2c;R2a se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu a propylovou skupinu;R2b znamená atom vodíku nebo R2c;2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 alkynylovou skupinu se substituovanou 0 až až 2 substituenty R , 2 až 3 atomy uhlíku substituentemR\01-1148-02 Če ·· ···· • · · • · f · · • · · · • · · • * »4·209 cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3d;R3, R3a, R3b a R3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7 a -NHC (O) NR5R5a;alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, atom fluoru, atom chloru, -NR5R5a,-C(O)R6 a -SO2NR5R5a;R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O-cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -O-cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -O-fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, -(CO)-R13, -OS (O)2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a, -C(O)R13, -NHC(O)R13,-NHSO2R10 a -SO2NR12R12a;R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-karbocyklickou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3®, -OS(O)2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R3e,01-1148-02 Če * * «»*« •W 4·*· • 4 • 44«210 «· · 44 *4 »»4 4 4 44 4 44·4 • · · • · .4444 karbocyklickou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3e, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3e a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který je substituovaný 0 až 1 substituentem R3e;R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a;R7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;Rn se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluorethylovou skupinu, trifiuorpropyiovou skupinu, cyklopropylmethylenovou skupinu a cyklopropylovou skupinu;R12 a R12a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; aR13 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou01-1148-02 Če »> <»··· *· ··«· >>· ,·9 9 ft 9 9 9 9 9*9 • · 99999 99 9 * · » 9 9 «»99 · • * 99 999* ···· 9 99 99* 99 ··**211 skupinu, hexylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, -NR12R12a, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopropoxyskupinu a cyklobutoxyskupinu.4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma, kdeR1 znamená trifluormethylovou skupinu, difluorethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu;ΛR2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R2b, -OCH2CH2R2b,-OCH2CH=CHR2b, -OCH2CsCR2b a -NR2aR2c;R2b znamená atom vodíku nebo R2c;R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R4, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R4 a alkynylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1 substituentem R4;R3, R3a, R3b a R3c se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7 a -NHC (O) NR5R5a;alternativně substituenty R3 a R3a společně tvoří -OCH2O-;·· ··01-1148-02 Če • · · · · ·212R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR5R5a;R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O(CO)-R13, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a a -NHC (O) NR12R12a;R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituentem R3e substituovanou 0 substituovanou 0 1-methylcyklopropylovou az substituentem R3e až 1 skupinu cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem3e fenýlovou skupinu substituovanou 0 až 2 3e 5členný až 6členný heterocyklický 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem substituenty R'' a systém obsahující-3eR··, přičemž tento heterocyklický sys zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu;R'5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;01-1148-02 Če • · 4 4 4 42134 4 44 4444444 4 44 444 44 4444R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a; aR7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma, kde n znamená 0 nebo 1;kruh A má případně 27-oxidovou formu;R1 znamená trifluormethylovou skupinu, difIuormethylovou skupinu nebo difluorethylovou skupinu;R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, -OR2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OCH2R2b, -OCH2CH2R2b, -OCH2C=C-R2b, -OCH2C=C-R2b, -NR2aR2c, -SR2c, -SGH2R2b, -SCH2CH2R2b, -SCH2CH=CHR2b a -SCH2C=CR2b;R2b znamená atom vodíku nebo R2c;R2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, propylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, ethenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, ethynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 1-propynylovou skupinu substi01-1148-02 Če • · • · · · tuovanou 0 až 2 substituenty R , 2-propynylovou214skupinu substituovanou 0 cyklopropylovou skupinu substituentem R3d; až 2 substituenty R4 a substituovanou 0 až 1 R3® se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru a -NR5R5a;R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -O-R11, -O(CO)-R13, -OS (O) 2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR12R12a a -NHC (O) NR12R12a;R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, 1-methylcyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3®, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R3® a 5členný až 6členný heterocyklický systém obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, které jsou substituované 0 až 1 substituentem R3®, přičemž tento heterocyklický systém je zvolen ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, morfolinylovou • · · ·01-1148-02 Če • 4 4 · · · · · · « · 4 · · · 4 ·· ·4 · 44 4 4 « 4 • 444 « ·· ··· ·· 44··215 skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu;R5 a R5a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;R6 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a -NR5R5a;R7 se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu; aR8 znamená atom vodíku. - 6. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kde.n znamená 0 nebo 1;A se zvolí z množiny zahrnujícíOB se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom chloru, atom bromu a -S-CH3;W znamená CR3;X znamená CR3a;Y znamená CR3a;01-1148-02 Če ·· ·· «· · «·· · * · · • · ····· · » · • * · · « · · · ···· 9 ·· ··· ·· ««··216Z znamená atom dusíku nebo CR3a;R1 se zvolí ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu a difluorethylovou skupinu;R2 se zvolí ze skupiny zahrnující -R2c, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, -OR2c, -OCH2C=C-R2b,-OCH2C=C-R2b a -NR2aR2c;R2a znamená atom vodíku;R2b znamená atom vodíku;R'2c se zvolí ze skupiny zahrnující methylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R3f, ethylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, propylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, isopropylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, butylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R4, 1-propenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4, 2-propenylovou skupinu substituovanou 1-propynylovou skupinu substituenty0 až 2 substituenty R , substituovanou 0 až 2 2-propynylovou skupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R4;R3 znamená atom vodíku;R3a znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu;R3b znamená atom vodíku;R3c znamená atom vodíku;01-1148-02 Če « · 9 99 9217 ·· 99 • 9 · · · · • · · · · * *9 9 · 9 9 · • · » · · • · ·* * ·· · · 9 ·R3e se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -NR5R5a, nitroskupinu, kyanoskupinu, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC (O) NR5R5a, -NHSO2R10 a -SO2NR5R5a;R3f se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, -OR11, -0S02methylovou skupinu, -NR12R12a a -NHC (O) NR5R5a;R4 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, -O-isopropylovou skupinu, -OS(O)2CH3, cyklopropylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3e, cyklobutylovou skupinu substituovanou 0 až 1 substituentem R3®, fenylovou skupinu, N-morfolinylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, N2-methyl-NI-piperidinylovou skupinu, N-piperidinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu a W-piperazinylovou skupinu;R8 znamená atom vodíku;R11 se zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylencyklopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu; aR12 a R12a se každý nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu.• · « · • ♦ · ·01-1148-02 Če218
- 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kterou je sloučenina obecného vzorce lc
- 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné solné formy, kterou je sloučenina obecného vzorce Id
- 9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná solná forma nebo její W-oxidová forma, přičemž sloučenina obecného vzorce I se zvolí z množiny zahrnující7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,01-1148-02 Če • · ··· ·2197-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(ethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(hydroxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(n-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b] [ 1,8]naftyridin,7-chlor-5-(i-propoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(butyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(S)-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5(R)-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,7-chlor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,7-chlor-5-(propargoxy)-5,lO-dihydro-5-(trifluor-methyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(ethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, »9 9 · « « φ ·01-1148-02 Če2209 9 999· ·· • 99 9 • · · 9 9 · 9 · • 9 9 · 9 « ·9 9 9 9 9 99· ··· ·· ····7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(i-butoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(2-pyridylmethoxy)-5,10-dihydro-2-(methylthio)-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(cyklopropylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) -benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(i-propylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5- (27, 27-dimethylaminoethoxy) -5, 10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5- (27-morf olinylethylamino) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-((1-methylcyklopropyl)methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, • a a a9 9 · · ·· »·01-1148-02 Če • « 92217-chlor-5-(3,3,3-trifluorprop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo[b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo [b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-(methylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(ethylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin, (S)-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin, (R)-7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,7-fluor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,7-fluor-5-(cyklopropylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,7-fluor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(fenylamino)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo-[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5-(n-butyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl ) benzo [b] [ 1,8]naftyridin,7-chlor-5-(cyklopropylethyl)-2-methyl-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,01-1148-02 Če44 44 « 4 4 44 4 4 * 4 4 44*44 · 4 4 4 44» 444»4 · 4 4 » 44 4 4 4 · 4 44 ♦ · 4 4 44 4 4 4 44444 4 44 4*42227-chlor-5-(cyklobutylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(methoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin, (S)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido [ 4 , 5-b]chinolin, (R)-7-chlor-5-(cyklopropylmethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(N-piperidinylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(N-pyrrolidinylethoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-((4-methylpiperazin-l-yl)prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(prop-l-oxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(N,N-dimethylaminoprop-l-yl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(benzyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(3-pyridinylmethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl )pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(allyloxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-(propargoxy)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrimido [4 , 5-b] chinolin a01-1148-02 Če toto·· • to to toto to to to to · · to • · toto ·« * ♦ to2237-chlor-5-(N,N-dimethylaminoethyl)-5,10-dihydro-5-(trif luormethyl) pyrimido [ 4,5-b] chinolin,7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydro benzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,5-allyloxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naftyridin-5-karbonitril,7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ol,5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydro benzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-prop-2-ynyloxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-(1-methylcyklopropylmethoxy)-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-(2-cyklopropylethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)isopropylamin, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-5-yl)cyklobutylmethylamin,7-chlor-5-(2-cyklopropylethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,01-1148-02 Če • · « « · · ·· ···· ► · · » * · · ·224 (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1, 8] naftyridin-5-yl)isopropylamin,5-cyklobutylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-2-ol,7-chlor-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin,7-chlor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ol,7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-pyridin-2-ylmethy1-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-fluor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-pyridin-2-ylmethyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,3,7-dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,3.7- dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,3.7- dichlor-5-penty1-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, »9 ♦ * »01-1148-02 Če «* 494 94 4 9·· » • 44 4 442255-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,3,7-dichlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,5-(2-cyklopropylethyl)-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,3-chlor-5-cyklopropyimethoxy-7-fiuor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,5-butyl-7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]- i naftyridin-l-oxid, (S)-3-chlor-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b] [1,8]naftyridin-5-yl) methanol,7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-fluor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-ylmethylester kyseliny methansulf.onové,01-1148-02 Če «· a 99 ·9· 9999 99 99 ♦ 9 « 999 99999 9 99999 99 99 9 · 9 9 9 « « 9 99 9 99 9 9 · 99999 · 99 9·9 9· 99997-chlor-5-isopropoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)acetonitril,7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][ 1,8]naftyridin-5-karbaldehyd,3-brom-5-cyklopropylmethoxy-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,5-butyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,5-diisopropoxymethyl-7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,7-fluor-5-isopropoxymethy1-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-isobutyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-l-oxid,7-chlor-5-propoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (R)-7-fluor-5-isobutoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-l-oxid, (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)acetaldehyd,7-chlor-5-(2,2-diisopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin,01-1148-02 Če44 44442274 44 44444 «44 4444 44 44 » 4 4 4 4 44444 4 4 ·4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 444 · · * ·« 44447-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [ 1,8 ] naf tyridin,2- (7-chlor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1.8] naftyridin-5-yl)ethanol,7-chlor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8] naf tyridin-l-oxid, (R)-7-fluor-5-(2-isopropoxyethyl)-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [ 1,8]naftyridin-l-oxid, (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, (7-fluor-l-oxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]— naftyridin-5-yl)terč.butylester kyseliny octové, kyselina (7-fluor-5-trifluormethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1.8] naftyridin-5-yl)octová,7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-isobutoxy-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,5-benzyloxy-7-chlor-2-methylsulfanyl-5-trifluormethyl-5,10dihydropyrimido [4,5-b]chinolin,7-chlor-2-methylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin,7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethyl-5,10-dihydropyrimido[4,5-b]chinolin-1-oxid,7-chlor-5~cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo [b][1,8]naftyridin-l-oxid,01-1148-02 Če ·· ··*· •to ·*·· to · ·· «· to »· · to« · ·· to* • to to228 • · «to ··«· ·«·· · ♦· ·♦· toto to···5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo [b] [1, 8] naftyridin,5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-7-fluor-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin-1-oxid,7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-(1,1-difluorethyl)-5-isobutoxy-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (R) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, (S) -7-chlor-5-cyklopropylmethoxy-5-(1,1-difluorethyl)-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid,3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l, 8,9-triazaanthracen,3-chlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen-8-oxid,3, 6-dichlor-10-cyklopropylmethoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-1,8,9-triazaanthracen,3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen,3-chlor-10-isobutoxy-10-trifluormethyl-9,10-dihydro-l,8,9-triazaanthracen-8-oxid,7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo [b] [1,8]naftyridin,7-chlor-5-difluormethyl-5-isopropoxymethyl-5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-l-oxid, to · «to · · • to » to • « • •toto · ··· ·01-1148-02 Če2297-chlor-l,5-dihydro-5-(N-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5,10-dihydro-5-(W-isopropylaminomethyl)-5-(trifluormethyl )benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5,10-dihydro-5-(N-isopropyl-W-ethylaminomethyl)-5-(trifluormethyl)benzo[b][1,8]naftyridin,7-chlor-5- (A7,N-diethylaminomethyl) -5,10-dihydro-5- (trifluormethyl) benzo [b] [1,8]naftyridin,5-(acetamidomethyl)-7-chlor-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,5.10- dihydro-7-fluor-5-(W-methylsulfonylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylamidomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,5.10- dihydro-7-fluor-5-(isopropylguanadinomethyl)-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin,1,5-dihydro-7-fluor-5-(N-isopropylmethyl)-5-(trifluormethyl) [b] [1,8]naftyridin-1-(W-oxid) ,5-(N, N-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-7-fluor-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(W-oxid),5.10- dihydro-5- (W,77-dimethylaminomethyl) -7-fluor-5- (trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(W-oxid),7-chlor-5,10-dihydro-5- (2V-isopropylaminomethyl) -5- (trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(N-oxid),7-chlor-5-(W,W-diethylaminomethyl)-5,10-dihydro-5-(trifluormethyl) [b][1,8]naftyridin-1-(W-oxid) a4« ···· 44 «· 4«4 4 · 4 4 4 *44» • · 4 9 4*4 4 · * • 4 4 · 4 4444444 4 4 4 ·♦· 44 444401-1148-02 Če2307-chlor-5, 10-dihydro-5- (27,77-dimethylaminomethyl) -5- (trifluormethyl) [£>] [1,8]naftyridin-1-(N-oxid) .
- 10. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Způsob léčení HIV infekce vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli hostiteli, který toto léčení potřebuje.
- 12. Způsob léčení HIV infekce vyznačený tím, že zahrnuje kombinované podání terapeuticky účinného množství (a) sloučeniny podle nároku 1 až 9 a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené z množiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy hostiteli, který toto léčení potřebuje.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že se inhibitor reverzní transkriptázy zvolí z množiny zahrnující AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro 18,893, trovirdine, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 a AG1549 (S1153) a inhibitor proteázy se zvolí z01-1148-02 Če ·* *<9·* ·« ··»* • · > · 49 • 9 ·· • · · ·9 4 4231 • 4 9 · · «» 4*4 4 9 44 4 4 množiny zahrnující saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690 a ABT-378.
- 14. Způsob podle nároku 13 vyznačený tím, že se inhibitor reverzní transkriptázy zvolí z množiny zahrnující AZT, efavirenz a 3TC a inhibitor proteázy se zvolí z množiny zahrnující saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že inhibitorem reverzní transkriptázy je AZT.
- 16. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že inhibitor proteázy je indinavir.
- 17. Farmaceutický kit použitelný při léčbě HIV infekce vyznačený tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství (a) sloučeniny podle nároku 1 až 8 a (b) alespoň jedné sloučeniny zvolené z množiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jedné nebo několika sterilních nádobách.01-1148-02 Če toto toatoto.•to «tototo • to « ···232 ···· ·· ·· • · · · • ♦ to tototo ··· ·* ····
- 18. Sloučenina podle nároku 1 až 9 pro použití jako léčivo.
- 19. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení HIV infekce.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16032999P | 1999-10-19 | 1999-10-19 | |
US22617100P | 2000-08-17 | 2000-08-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021353A3 true CZ20021353A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=26856799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021353A CZ20021353A3 (cs) | 1999-10-19 | 2000-10-19 | Tricyklické sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptasy |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6593337B1 (cs) |
EP (1) | EP1222186A2 (cs) |
JP (1) | JP2003512375A (cs) |
KR (1) | KR20020079729A (cs) |
CN (1) | CN1409711A (cs) |
AU (1) | AU773309B2 (cs) |
BR (1) | BR0015056A (cs) |
CA (1) | CA2387896A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20021353A3 (cs) |
EA (1) | EA200200471A1 (cs) |
EE (1) | EE200200202A (cs) |
HK (1) | HK1049150A1 (cs) |
HU (1) | HUP0300190A2 (cs) |
IL (1) | IL149219A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02003958A (cs) |
NO (1) | NO20021835L (cs) |
PL (1) | PL355727A1 (cs) |
SK (1) | SK5342002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001029037A2 (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6596729B2 (en) | 2000-07-20 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
ZA200300255B (en) | 2000-07-20 | 2004-09-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors. |
US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
CN1649591A (zh) * | 2001-04-19 | 2005-08-03 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 可用作hiv逆转录酶抑制剂的三环化合物 |
US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
US7041068B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Sampling module device and method |
US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
TW200306192A (en) | 2002-01-18 | 2003-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7708701B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-04 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device |
US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
US6909001B2 (en) | 2002-12-12 | 2005-06-21 | Pharmacia Corporation | Method of making tricyclic aminocyanopyridine compounds |
US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
WO2005033659A2 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for an improved sample capture device |
US9351680B2 (en) | 2003-10-14 | 2016-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a variable user interface |
US8668656B2 (en) | 2003-12-31 | 2014-03-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
US8828203B2 (en) | 2004-05-20 | 2014-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Printable hydrogels for biosensors |
US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
EP1765194A4 (en) | 2004-06-03 | 2010-09-29 | Pelikan Technologies Inc | METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS |
US7504969B2 (en) * | 2006-07-11 | 2009-03-17 | Data Domain, Inc. | Locality-based stream segmentation for data deduplication |
US9386944B2 (en) | 2008-04-11 | 2016-07-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte detecting device |
US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
EP2417140B1 (en) * | 2009-04-09 | 2014-11-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of hiv replication |
US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US20140050778A1 (en) * | 2010-12-28 | 2014-02-20 | University Of Rochester | Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3262294D1 (en) | 1981-05-13 | 1985-03-28 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
DD204480A1 (de) | 1982-04-13 | 1983-11-30 | Meisel | Verfahren zur herstellung von in 10-stellung basisch substituierten 5,5-dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridinen |
DE69031845T2 (de) | 1989-04-20 | 1998-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
DK0393530T3 (da) | 1989-04-20 | 1995-05-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | 5,11-Dihydro-6H-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-oner og -thioner og deres anvendelse til forebyggelse eller behandling af AIDS |
US5171745A (en) | 1990-07-13 | 1992-12-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Method of treating neurological dysfunction using neutrotransmitter enhancers |
US5087625A (en) | 1990-10-19 | 1992-02-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
IL102764A0 (en) | 1991-08-16 | 1993-01-31 | Merck & Co Inc | Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them |
AU2436792A (en) | 1991-08-16 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5527819A (en) * | 1991-09-06 | 1996-06-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
JPH07505394A (ja) | 1992-03-27 | 1995-06-15 | シェリング・コーポレーション | 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体,組成物および使用法 |
US5519021A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
US5580981A (en) | 1992-09-28 | 1996-12-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Azahydroxybenzotriazoles and derivatives thereof for peptide coupling reactions |
US5594001A (en) | 1993-04-08 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders |
DE4320347A1 (de) | 1993-06-19 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Quinazolin-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
WO1995012583A1 (en) | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Merck & Co., Inc. | New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
DE4344452A1 (de) | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US5750528A (en) | 1995-02-01 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease |
WO1996031469A1 (en) | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Novo Nordisk A/S | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |
US5874430A (en) | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
US6124302A (en) | 1997-04-09 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
-
2000
- 2000-10-18 US US09/691,249 patent/US6593337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 CZ CZ20021353A patent/CZ20021353A3/cs unknown
- 2000-10-19 EE EEP200200202A patent/EE200200202A/xx unknown
- 2000-10-19 AU AU12137/01A patent/AU773309B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 WO PCT/US2000/028824 patent/WO2001029037A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 PL PL00355727A patent/PL355727A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 IL IL14921900A patent/IL149219A0/xx unknown
- 2000-10-19 SK SK534-2002A patent/SK5342002A3/sk unknown
- 2000-10-19 KR KR1020027005054A patent/KR20020079729A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CN CN00817018A patent/CN1409711A/zh active Pending
- 2000-10-19 CA CA002387896A patent/CA2387896A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-19 EP EP00973644A patent/EP1222186A2/en not_active Withdrawn
- 2000-10-19 JP JP2001531836A patent/JP2003512375A/ja active Pending
- 2000-10-19 EA EA200200471A patent/EA200200471A1/ru unknown
- 2000-10-19 HU HU0300190A patent/HUP0300190A2/hu unknown
- 2000-10-19 BR BR0015056-8A patent/BR0015056A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 MX MXPA02003958A patent/MXPA02003958A/es unknown
-
2002
- 2002-04-18 NO NO20021835A patent/NO20021835L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 HK HK02108077.7A patent/HK1049150A1/zh unknown
-
2003
- 2003-04-24 US US10/422,202 patent/US20040002498A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20020079729A (ko) | 2002-10-19 |
JP2003512375A (ja) | 2003-04-02 |
IL149219A0 (en) | 2002-11-10 |
EP1222186A2 (en) | 2002-07-17 |
CA2387896A1 (en) | 2001-04-26 |
PL355727A1 (en) | 2004-05-17 |
HK1049150A1 (zh) | 2003-05-02 |
HUP0300190A2 (en) | 2003-05-28 |
NO20021835L (no) | 2002-06-18 |
SK5342002A3 (en) | 2003-04-01 |
AU1213701A (en) | 2001-04-30 |
AU773309B2 (en) | 2004-05-20 |
NO20021835D0 (no) | 2002-04-18 |
CN1409711A (zh) | 2003-04-09 |
BR0015056A (pt) | 2003-06-10 |
EA200200471A1 (ru) | 2003-04-24 |
MXPA02003958A (es) | 2002-12-10 |
WO2001029037A2 (en) | 2001-04-26 |
EE200200202A (et) | 2003-06-16 |
WO2001029037A3 (en) | 2002-01-24 |
US20040002498A1 (en) | 2004-01-01 |
US6593337B1 (en) | 2003-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20021353A3 (cs) | Tricyklické sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV reverzní transkriptasy | |
AU734928B2 (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
EP0973767A1 (en) | Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors | |
US6844340B2 (en) | Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US6204262B1 (en) | 1,3-Benzodiazepin-2-ones and 1,3-Benzoxazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US20020107261A1 (en) | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US6090821A (en) | Substituted quinolin-2 (1H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US6946469B2 (en) | Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US6462037B1 (en) | 1,4-benzodiazepin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US6265406B1 (en) | Substituted quinolin-2 (1H) -ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
US7015214B2 (en) | Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 1,3-benzodiazepine as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
AU2003203047A1 (en) | Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
JP2003534230A (ja) | Hiv逆転写酵素阻害剤として有用な1,3−ベンゾジアゼピン−2−オンおよび1,3−ベンゾオキサゼピン−2−オン | |
AU2002254652A1 (en) | Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |