DD204480A1 - Verfahren zur herstellung von in 10-stellung basisch substituierten 5,5-dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridinen - Google Patents
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Abstract
In 10-Stellung basisch substituierte 5,5-Dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine d. allgemeinen Formel I koennen hergestellt werden durch Cyclisierung von 2-Phenylamino-3-(1'-methyl-1'-hydroxy-aethyl)-pyridinen der allgemeinen Formel II zu 5,5-Dimethyl-5,10-dihydrobenzo(b)(1,8)naphthyridinen der allgemeinen Formel III mittels Lewis-Saeuren und anschliessende Umsetzungen der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel IV in inerten organischen Loesungsmitteln und in Gegenwart basischer Kondensationsmittel. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen antirheumatische Eigenschaften.
Description
Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten 5,5-Dim8thyl-5,10-dihydro-benzo^"b-7/"i,8iM7-naphthyridinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 1Q-Stellung basisch substituierten 5,5-Dimethyl-5,1Q~ dihydro-benzo^'bji^"* 1,8_7^aphthyridinen der allgemeinen Formel I worin H-j und R2, ^ie gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methosy- oder Ithoxygruppe, R^ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R, und Hc, die gleich oder verschieden sein können und einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest und R-und Rr auch zusammen mit dem 3J-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Morpholin-, S-Methylpiperazin-, H-{ß-Hydrosyäthyl)-piperazin-, 4-Osopiperidin- oder einen 8-Aza-1,4-dioxo-spiro^~4,5-i(7de^an-Ring und η eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten· Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können beispielsweise zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der Reihe der strukturverwandten 2-Aniiino-nicotinsäuren erlangte u.a. die bekannte »Uiflamic acid« Bedeu-
238934 1
tung als Antirheumatikum. Doch bestehen auch hier erhebliche Hebenwirkungen auf die Magenschleimhaut, die man durch Salzbildung, Komplexbildung und spezielle galenische Bear- ~ beitung zu mildern versucht»
Den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnelnde 10-substituierte 5,5-Dimethyl-acridane (Dimetacrin, US-PS 3 431 342) werden als Heuroleptika bzw, Thymoleptika verwendet. In weiteren Patenten dieser Substanzkiasse werden auch antivirale, lokal anästhetische, antikonvulsive und tränquiliaierende Eigenschaften genannt (US-PS 3 043 842, GH-PS 460 010).
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung wird ea möglich, neue oral wirksame Analgetika und Antiphlogistika auf technisch einfache Weise herzustellen, welche die beschriebenen Nachteile, wie Ul-
cera, der bisher bekannten Wirkstoffe nicht besitzen* So zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I am Kaolin- und Carragjseninödem;s an der Adjuvansarthritis und am Wattegranulom der Ratte antiphlogistische Effektivität. Sie hemmen in vitro die Peroxydaseaktivität und lassen die Hyaluronidaseaktivität unbeeinflußt. Anaigetische Wirkungen wurden im hot-plate-Sest nachgewiesen, und sind stärker als die von Phenylbutazon* Bei prophylaktischer und therapeutischer oraler Applikation zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I einen sicheren antipyretischen Effekt in geringeren Dosierungen als Phenylbutazon· Damit eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.
Bei der spasmolytischen Wirkungsprüfung in vitro nach Janasen wurden bei weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen spezifische Hemmeffekte beobachtet, die stärker als bei eingeführten Anticholinergika waren.
238934
Darlegung dea Wesens der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, neue hochwirksame pharmaka, insbesondere Antirheuaatika, aufaufindes und herzustellen,
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man entsprechend substituierte 2-phenylaiaino-3-{1'-methyl-1'-hydrosy-äthyl)-pyridine der allgemeinen Formel II, worin R-j und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mittels Lewis-Säuren, vorzugsweise Polyphosphorsäuren cyclisiert und die erhaltenen 5»5-Dimethyl-5,10-dihydro-benzo^"*b_7Z""'! ,8_7Eaphthyridine der allgemeinen-Formel III, worin die Reste R-, und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel I?, worin R-j» Ra » % ^33^ n ^0 oben genannte Bedeutung besitzen und 2 ein Halogenatom oder den Rest einer Sulfonsäure, ζ·Β· der Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen * Formel I erwiinsehtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie ζ·Β· Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkalien die Verbindungen der allgemeinen Formel I freisetzt.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoff wie Toluen oder Jylen· Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise AjJralihydrp^ide wie ..Kaliumhydrozid, .AlkalisEJ3.de wie Uatriumamid oder Alkalimetalle wie Natrium· Die als ba-
2Λ Λ Λ ^ / J U ν y =ΐ
siache Kondensationsmittel verwendeten Alkalihydroxide können sowohl in fester Form als auch im Zweiphasensystem mit den organischen Lösungsmitteln in Form von Alkalilaugen land in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren eingesetzt werden.
Die angewendeten !Temperaturen können in weiten Grenzen. variiert werden· Im allgemeinen werden Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O0C angewendet· }
Soweit bei der Herstellung von Salzen der Terbindungen der allgemeinen Formel I Dihydrohalogenide erhalten werden, können diese erwünschtenfalls durch thermische Behandlung, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen auf 100 bis 1500C im Trockenschrank, leicht in die reinen Monohydrohalogenide übergeführt werden·
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C durchgeführt werden«
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 5,5-Dimethyl-1O-dialkylaminoalkyl-5,lO-dihydrobenzG^fb^/Ti,8_7aaphthyridinen (Formel I)
Zu 70 ml Toluen gibt man unter Rühren 0,02 - 0,05 Mol substituiertes 5,5-Dimethyl-5,1Q-dihydro-benzo</~b_7^""1 >8_7~
naphthyridin (Formel III) und 15 g feinserriebenes Ka3aam-Die Suspension wird 2 Stunden zum Rückfluß
238934 1
erhitzt, wobei daa Kaliumsalz ausfällt. Man kühlt auf 500C, veraetat mit 50 ml einer toluolischen Lösung der äquivalenten Menge des Dialkylamiaoalkylhalogenids bzw, setst das entsprechende Hydrohalogenid direkt ein. lach 0,5 Stunden steigert man die Temperatur auf 100 - 11O0G und kocht 4 Stunden am Rückfluß· lach Kühlung auf Raumtemperatur saugt man ab, wäscht das Filtrat zweimal mit ?/asser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein· Den öligen Rückstand destilliert man im Ölpumpenvakuum. In üblicher Weise werden die Destillate in die entsprechenden Salze überführt· Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in tabelle 1 aufgeführt.
Herstellung von 5>5-Dim8thyl-5j10-dlhyäro.benzo^""b-p7^"''»8.7-naphthyridin (Formel III)
20 g 2-?henylamino-3-(1'-methyl-1'-hydroxy-äthyl)-pyridin (ΡογβθΙ II) werden in 200 g P-olyphosphorsäure gegeben und unter Rühren langsam auf 1200G erhitzt. Die klare Lösung bleibt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gießt man auf Sia und tropft 20 ml konzentrierte Natronlauge hinzu. Die abeistehende wässrige lösung wird verworfen· Die abgeschiedenen Phosphat-Schmieren werden in 50 ml Äthanol warm gelöst und unter Kühlung und Rührung mit verdünnter Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion vorsetzt. Danach verdünnt man mit soviel Wasser, daß alles Produkt ausfällt« Das kristalline Rohprodukt wird abgesaugt und aus,Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 84 % der Theorie an S^-Dimethyl-SiiO-dihydrobenzo^bJ^'i ,8_7aaphthyridin, .Pp. 119,5 - 1200G. C14H14N2
In Tabelle 2 sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III aufgeführt, die in gleicher Weise hergestellt wurden·
238934 \
- (CH2)n -
II
III
J - CH2 - CH- (CH2)n -
IY
5,5~"Dimethyl-5,10-dihydro-ben!z;o/""bm7Z""i *ö_7naphthyridine nach Formel I
Hr. R
R3 η R4
Salz
Bruttof,
·°σ
Auab»
1 H H II 0 -CH-
2 H H H 0 -C2H5
3 H H H 0 -C2H5
4 H H H 0
5 H H H 0
6. H HH 0
7 H H H 0
CH
-C2H5
—IG τΗ>7 J ι
2HCIxH2O
Ο2ΟΗ27Ν3 C21H29W3
Methojodid
C22H31N3
Methojodid
C24H35N3
Methojodid
-C2H5 -(CH2)5-
-CH2-C6H5
8 H H HO -(CH2)2-ο-(ΟΗ2)2- °25Η29Ν3 C21H27N3
C20H25H3O
0,05/150 196-199
0,05/150
0,2/170
144-145
0,2/175
101-102
0,05/175
244-245
78-79
0,4/220
79,5-81
80-82
64
58 50
43 55
46 50
53
R3 η
Salz Bruttof. Ρρ·/Κρ.°Ο
9 H H H 1
10 H H GH3 0 11 H H H 1
12 H H H 1
-CH
-OH
13 H H H 1
-(CH2)5-
-(CHg)2-IK CH2)2-CHo
.(CH2)2-N~(CH2)2-CH2 Methojodid Ox al at
HCl Oxalat
°19H25W3
°22Η29ϊί3
C22H30K4
OH Maleinat
2HGIxH2O
Dimaleinat χ H2O
Oxalat
0,3/185 .
201
221 (Zero·)
0,3/163
209-211 %
0,4/209
166-170
0,4/220
187-188
220-223
zähes Öl
148-151
200-201
CM VO
co
CM
CM
CM
CO CM CM
CO
ISS
CM
CM
CM
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VO VO CM CM
CM
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238934
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| 1 | I | C- | I |
| C- | c— | C- | |
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H O
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| H | |
| O | O |
| I | 1 |
| C- | cn |
| CM | ro |
| CM | CM |
ΓΟ
ro
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OJ
co co
| VO | CO | O | tn | C- | vo | VO | ro | O | CM | ro. | cn | in | cn |
| O | C- | T— | co | τ- | cn | OO | CM | CM | cn | O | |||
| CM | T— | CM | τ— | N | Ι | τ— | τ- | CM | τ— | CM | τ— | CM | |
| V^ | 1 | I | in | cn | 1 | ! | i | ||||||
| ro | C- | τ | O | in | VO | CM | CO | CO | |||||
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| O | CM | O | O | O | O | O | CM | O | CM | ||||
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| ro | a | a | a | a | a |
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| O | O | I | I | I | |
| J | I | 1 | |||
ro
ro
O O
C-OJ
O CM
CM
Nr. R1 R2 R η R4 R5 SaIa Bruttof. Fp./Kp· Aust).
7-OGH3 HH O -O2H5 -°2H5 °21Η29ΪΪ3° .0,4/204 59
Metkojodid 101-102
29 7-OC2H5 HH 0 -G2H5 -G2H5 C21H29H3O 0,05/185 83
2HGIxH2O , 168
30 8-Cl 9-01 H 0 r(CH2)5~ Ο22Η28β1213 °>2/21° 61
Methojodid 168-170
HGIxO,5H2O 203-208
31 8-Cl 9-Cl H 1 ~(CH2)2-N-(GH2)2- °22Η280121ϊ4 123-125 43
CH3
32 8-01 9-GH3 H 1 -(0H2)2-N-(CH2)2- HCl C23H31Cl H4 162 50
33 8-Cl 9-CH3. HO.- (OH2)5-" . C22H28GlN3 0,2/210. 78
Methododid 168/170 ·.
34 8-Cl 9-01 H 1 -CH3 -CH3 C19H23C1213 °»2/2°9 48
Methojodid 201
2389 3 4 1
| Tabelle. 2 | 7-Cl | L-5,10- |
| 5,1 | 9-01 | III |
| 5 —D im θ t hy I | 7-Br | R2 |
| nach Formel | 7-CH3 | H |
| ». | 7-OCH3 | H |
| 1 | 7-OC2H5 | H |
| 2 | 7-Cl | H |
| 3 | 8-Cl | H |
| 4 | 8-Cl | H |
| 5 | 9-Cl | |
| 6 | . 9-Cl | |
| 7 | O /"^TT j/ V^ Xl | |
| 8 | ||
| 9 | ||
,8_7naphthyriaine
Bruttoformel
| O | Ausbeute % |
| 172-173,5 | 83 |
| 0.2/150 | 51 |
| 153-158 | 10 |
| 133-134 | 65 |
| 130-131 | 85 |
| 148-150 | 29 |
| 103-105 | 34 |
| 110-112 | 67 |
| 106-109 | 44 |
C16H18IT2O
Ί5η1
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten 5»5-DiJseth.yl-5,10-dlhydro-ben!?so-· ^~b_7Z~1»8.7naphthyridinen der allgemeinen Formel i, worin R-j und R2, die gleich, oder verschieden sein kösnen und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methosy- oder Äthoxygruppe, R-, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R ^ und Rj-, die gleich oder verschieden sein können und einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest und R, und Rj- auch zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Morpholin-, ST-Methylpiperazin-, H-(S-Hydroxyathyl)-piperazin-, 4-0xo-piperidin- oder einen S-Asa-1 ^-dioxo-spiro^^jS^Zd-ekan-Ring und η eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte 2-phenylamino-3-(1'-methyl-1'-hydroxy-äthyl)-pyridine der allgemeinen Formel II, worin R-j und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mittels Lewis-Säuren cyclisiert und die erhaltenen 5,5-Dimethyl-5,10-dihydro-ben2o^"*b)_7Z""'5 >8_7-naphthyridine der allgemeinen Formel III, worin die Reste R^ und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel IY, worin R-, R*,Rc und η die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder den Rest einer Sulfonsäure darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die . erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünscht enf alls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
2* Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Ö Q Ό Ö H Ι
Heat einer Sulfonsäure ein aromatischer Sülfonsäurerest, z.B. der Benzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurerest, ist·
3. Verfahren nach den Punkten 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte organische Lösungsmittel.aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluen oder Xylen eingesetzt werden.
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Kondensationsmittel Alkalihydroxide
. wie Kaliumhydroxid, Alkaliamide wie Uatriumamid oder Alkalimetalle wie Hatrium eingesetzt werden·
5· Verfahren nach den Punkten.1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalihydroxide in Form .von Alkalilaugen im Zweiphasenaystem mit den inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren eingesetzt werden.
6· Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O0C durchgeführt wird.
7· Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennseishnet, daß erhaltene Dihydrohalogenide von Verbindungen · der allgemeinen Formel I durch thermische Behandlung in die Monohydrohalogenide von Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
8· Verfahren naeh Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säure PoIyphosphorsäure verwendet wird,
9· Verfahren nach den Punkten 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
führt wird«
führt wird«
nen Formel II durch Erwärmen auf 100 b;Ls 20O0C durehge-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD23893482A DD204480A1 (de) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | Verfahren zur herstellung von in 10-stellung basisch substituierten 5,5-dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD23893482A DD204480A1 (de) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | Verfahren zur herstellung von in 10-stellung basisch substituierten 5,5-dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD204480A1 true DD204480A1 (de) | 1983-11-30 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD23893482A DD204480A1 (de) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | Verfahren zur herstellung von in 10-stellung basisch substituierten 5,5-dimethyl-5,10-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD204480A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6593337B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| WO2007123939A2 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Laboratoires Serono S.A. | Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors |
-
1982
- 1982-04-13 DD DD23893482A patent/DD204480A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6593337B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| AU773309B2 (en) * | 1999-10-19 | 2004-05-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| WO2007123939A2 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Laboratoires Serono S.A. | Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors |
| WO2007123939A3 (en) * | 2006-04-19 | 2007-12-21 | Applied Research Systems | Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors |
| US7772233B2 (en) | 2006-04-19 | 2010-08-10 | Merck Serono, S.A. | Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors |
| US8802703B2 (en) | 2006-04-19 | 2014-08-12 | Merck Serono S.A. | Arylamino N-heteraryl compounds as MEK inhibitors |
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