KR20020062663A - 아자인돌 - Google Patents

아자인돌 Download PDF

Info

Publication number
KR20020062663A
KR20020062663A KR1020027008150A KR20027008150A KR20020062663A KR 20020062663 A KR20020062663 A KR 20020062663A KR 1020027008150 A KR1020027008150 A KR 1020027008150A KR 20027008150 A KR20027008150 A KR 20027008150A KR 20020062663 A KR20020062663 A KR 20020062663A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrrolo
compound
methyl
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020027008150A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100755622B1 (ko
Inventor
폴 조셉 콕스
타히르 나딤 마지드
저스틴 옌 콰이 라이
앤드류 데이비드 몰리
쉘리 아멘돌라
스테파니 데프레츠
크리스 에드린
Original Assignee
아벤티스 파마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9930698.7A external-priority patent/GB9930698D0/en
Application filed by 아벤티스 파마 리미티드 filed Critical 아벤티스 파마 리미티드
Publication of KR20020062663A publication Critical patent/KR20020062663A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100755622B1 publication Critical patent/KR100755622B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 생리학적으로 활성인 화합물 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물 및 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 화학식 (I)의 범위 내의 신규 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
(상기 식 중에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2는 수소, 아실, 시아노, 할로, 또는 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -ZlR8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-S02-R7, -N(R6)-S02-NY3Y4및 하나 이상의 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고; R3는 수소, 아릴, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 저급 알킬, -C(=O)-OR5또는 -C(=O)-NY3Y4이고; X1은 N, CH, C-할로, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=0)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4,C-N(R8)-C(=O)-R7, C-S02-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-알케닐, C-알키닐 또는 C-NO2임).
상기 화합물 및 조성물은 유용한 제약학적 성질, 특히 단백질 키나제를 억제할 수 있는 성질을 가진다.

Description

아자인돌{Azaindoles}
단백질 키나제는 세포외 매개체 및 환경의 변화에 반응하여 세포의 활성화, 성장 및 분화를 제어하는 신호 전달에 관여한다. 일반적으로, 이들 키나제는 세린 및(또는) 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 군 및 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 군에 속한다 [S. K. Hanks 및 T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, 576-596면]. 예를 들어, 세린/트레오닌 키나제는 단백질 키나제 C 이소폼[A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, 28495-28498면], 및 cdc2와 같은 일 군의 사이클린-의존성 키나제[J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, 195-197면]를 포함한다. 티로신 키나제는 표피 성장 인자 수용체와 같은 막-통과 성장 인자 수용체[S. Iwashita 및 M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, 123-132면], 및 p56tck, p59fYn, ZAP-70 및 csk 키나제와 같은 세포질성 비-수용체 키나제[C. Chan 등, Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, 555-592면]를 포함한다.
부적당하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상적인 세포 기능으로부터 기인하는 많은 질병에 관여되어 왔다. 이것은 예를 들면, 효소의 돌연변이, 과다발현 또는 부적당한 활성화와 같은 것에 관련된, 키나제에 대한 적당한 제어 기전의 실패, 또는 키나제의 상류 또는 하류로 신호를 전달하는데 관여하는 사이토카인 또는 성장 인자의 과다- 또는 저생성에 의해 직접 또는 간접적으로 일어날 수 있다. 이러한 모든 경우에서, 키나제의 작용의 선택적 억제는 유익한 효과를 미칠것으로 기대된다.
Syk는 다양한 조혈 세포에서 발현되는 72-kDa 세포질성 단백질 티로신 키나제이며, 항원 수용체와 세포 반응을 연결시키는 여러 증폭 반응에서 필수 성분이다. 따라서, Syk는 비만 세포에서 고 친화성 IgE 수용체인 FcεR1의 신호전달, 및 T 및 B 림프구에서 수용체 항원 신호전달에 중추적 역할을 담당한다. 비만세포, T 및 B 세포에 존재하는 신호 전달 경로는 공통의 특징을 갖는다. 수용체의 리간드 결합 영역은 내인성 티로신 키나제 활성이 결핍되어 있다. 그러나, 이들은 면역수용체 티로신 기초 활성화 모티프(ITAMS)[M. Reth, Nature, 1989, 338, 383-384면]를 함유하는 전달 소단위와 상호작용한다. 이들 모티프는 FcεR1의 β및 γ소단위, T 세포 수용체(TCR)의 ξ소단위, 및 B 세포 수용체(BCR)의 IgGα및 IgGβ소단위에 존재한다 [N. S. van Oers 및 A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, 227-236면]. 항원 결합 및 다합체화시, ITAM 잔기는 Src 패밀리의 단백질 티로신 키나제에 의해 인산화된다. Syk는 2개의 탠덤 Src 상동성 2 (SH2) 영역 및 C 말단 촉매 영역을 갖는 유일한 부류의 티로신 키나제에 속한다. 이들 SH2 영역은 ITAMs에 고 친화성으로 결합하고, 이 SH2-매개된 Syk와 활성화된 수용체의 결합은 Syk키나제 활성을 촉진시키고, Syk를 원형질막에 배치시킨다.
Syk 결핍 마우스에서, 비만 세포 탈과립화가 억제되며, 이는 이것이 비만 세포 안정화제의 개발에 중요한 표적이라는 것을 암시한다 [P. S. Costello, Oncogene, 1996, 13, 2595-2605면]. 유사한 연구에 의해 BCR 및 TCR 신호전달에서 Syk의 중요한 역할이 입증되었다 [A. M. Cheng, Nature, 1995, 378, 303-306면, (1995) 및 D. H. Chu 등, Immunological Reviews, 1998, 165, 167-180면]. Syk는 또한 IL-5 및 GM-CSF에 반응하여 호산구 생존에 관여하는 것으로 보인다 [S. Yousefi 등, J. Exp. Med., 1996, 183, 1407-1414면]. 비만 세포, BCR 및 T 세포 신호전달에 있어서 Syk의 중요한 역할에도 불구하고, Syk가 하류의 효과기에 전달하는 기전에 관해 거의 알려져있지 않다. 2개의 접합 단백질, BLNK(B 세포 연결 단백질, SLP-65) 및 SLP-76이 각각 B 세포 및 비만 세포에서 Syk의 기질인 것으로 밝혀졌으며, Syk를 하류의 효과기와 조화시키는 것으로 간주되었다 [M. Ishiai 등, Immunity, 1999, 10, 117-125면 및 L. R. Hendricks Taylor 등, J. Biol. Chem, 1997, 272, 1363-1367면]. 또한, Syk는 B 세포 분화에 중요한 역할을 하는 CD40 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 [M. Faris 등, J. Exp. Med., 1994, 179, 1923-1931면].
나아가, Syk는 저 친화성 IgG 수용체(Fc 감마-RIIA)를 경유하여 촉진되거나, 또는 콜라겐에 의해 촉진된 혈소판의 활성화에 관여되어 있다 [F. Yanaga 등, Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) 471-478면].
국소 부착 키나제(FAK)는 인테그린-매개 신호 전달 경로에 관여된 비-수용체티로신 키나제이다. FAK는 국소 접촉 자리에 인테그린과 같이 배치되고, FAK 활성화 및 이의 티로신 인산화는 다수의 세포 유형에서 그들의 세포외 리간드와 결합하는 인테그린에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 몇몇 연구로부터의 결과는 FAK 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 예를 들면, FAK-결핍 세포는 화학주성 신호에 반응하여 불량하게 이동하고, FAK의 C-말단 영역의 과다발현은 화학주성 이동 뿐만 아니라 세포 확산을 막는다 (Sieg 등, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. 및 Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231). 또한, FAK 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 종양 세포는 부착성을 잃고, 세포소멸된다 (Xu 등, Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). FAK는 전립선, 유방, 갑상선, 결장 및 폐암에서 과다발현되는 것으로 보고되었다. FAK의 발현 수준은 가장 공격성인 표현형을 나타내는 종양과 직접 상호관련되어 있다.
혈관생성 또는 기존의 혈관으로부터 발생하는 것에 의한 새로운 혈관의 형성은 배 발생 및 기관 형성에 매우 중요하다. 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막병증 및 종양 발생 중에 비정상적으로 증진된 혈관신생이 관찰된다 (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31). 혈관생성은 내피 세포의 활성화, 이동, 분화 및 생존을 포함하는 복잡한 다단계 과정이다. 지난 20년 동안 종양 혈관생성 분야에서의 집중적인 연구에 의해 키나제, 프로테아제 및 인테그린을 포함한 다수의 치료적 표적이 동정되었으며, 이는 그들 중 일부가 현재 임상 평가 중에 있는 KDR 억제제를 포함하여, 다수의 신규 항-혈관형성제의 발견을 가져왔다 (Jekunen 등, Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). 혈관생성 억제제는 종양의 발현 또는 재발에있어서 제1선, 보조제, 심지어 예방용으로 사용될 수 있다.
염색체 분리 및 방추사 조합에 관여된 몇몇 단백질이 효모 및 초파리에서 동정되었다. 이들 단백질의 파괴는 염색체의 오분리 및 단극성이거나 파괴된 방추사를 야기한다. 이들 키나제 중에는 중심체 분리 및 염색체 분리에 요구되는, 각각 에스. 세레비시아에 (S.cerevisiae) 및 초파리로부터 유래된 Ipl1 및 오로라 키나제가 존재한다. 최근, 효모 Ipl1의 한 인간 동족체가 클로닝되었고, 여러 실험실에 의해 특성화되었다. Aurora2, STK15 또는 BTAK라고 하는 이 키나제는 세린/트레오닌 키나제 패밀리에 속한다. 비스코프(Bischoff) 등은 Aurora2가 발암성이며, 인간 결장직장암에서 증폭된다는 것을 밝혔다 (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). 이것은 또한 유방암과 같은 상피성 종양을 포함하는 암에서 실증되었다.
본 발명은 치환된 아자인돌, 이의 제조, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질병의 치료에 있어서 이의 제약학적 용도에 관한 것이다.
본원 발명자들은 가치있는 제약학적 성질, 특히, 단백질 키나제 억제 능력, 더 구체적으로, Syk 키나제의 선택적 억제 능력을 갖는, 신규한 일 군의 치환된 아자인돌을 발견하였다.
따라서, 한 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 대응하는 N-옥사이드, 프로드럭 및 산 바이오이소스테레, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드, 프로드럭 및 산 바이오이소스테레의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예, 수화물)을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이다:
(상기 식 중에서,
R1은 각각 아실, 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아릴, 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 니트로, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -S02-NY1Y2및 -Z2R4로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 아실, 시아노, 할로, 저급 알케닐, 또는 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -ZlR8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-S02-R7, -N(R6)-S02-NY3Y4및 하나 이상의 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬이고;
R3는 수소, 아릴, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 저급 알킬, -C(=O)-OR5또는 -C(=O)-NY3Y4이고;
R4는 각각 아릴, 시클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CHO (또는 이의 5-, 6- 또는 7원 시클릭 아세탈 유도체), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-S02-R7, -N(R6)-S02-NY3Y4, -OR7, 및 히드록시 및 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
X1은 N, CH, C-할로, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=0)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-S02-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-알케닐, C-알키닐 또는 C-NO2이고;
Y1및 Y2는 각각 수소, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴, 할로, 헤테로아릴, 히드록시, -C(=O)-NY3Y4, -C(=0)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4및 -OR7로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 알킬이거나; 또는 -NY1Y2기는 시클릭 아민을 형성할 수 있고;
Y3및 Y4는 각각 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 -NY3Y4기는 시클릭 아민을 형성할 수 있고;
Z1은 O 또는 S이고;
Z2는 O 또는 S(O)n이고;
n은 0, 1 또는 2임).
또다른 태양에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이나, 화합물 2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, 2-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 5-메틸-2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산, 2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-메틸-페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산 이소프로필 에스테르, 2-페닐-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 5-브로모-2-페닐-3-메틸-1H-피롤로[2,3b]피리딘, 6-클로로-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 6-클로로-4-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-카르복스알데히드, 2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-아세토니트릴, 2-페닐-3-프로프-1-에닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-카르복스알데히드, 디메틸-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸) -아민, 2,2'-디페닐-lH,1'H-[3,3']비[피롤로[2,3-b]피리디닐], 2-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드, 3-알릴-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세토니트릴, 2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르브알데히드, 3-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3b]피리딘, N-[2-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-아세트아미드, 6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(4-메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(4-클로로-페닐)-5H-피롤로 [2,3-b]피라진, 6-(2-클로로-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 3-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 2-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 7-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 제외한다.
본 명세서에서, 용어 "본 발명의 화합물" 및 동등한 표현은 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 문맥상 허용되는 경우, 프로드럭, 제약학적으로 허용된는 염 및 용매화물(예, 수화물)을 포함한다. 마찬가지로, 중간체는 그 자체가 청구되어 있는지 여부에 상관없이, 문맥상 허용되는 경우, 그의 염 및 용매화물을 포함한다. 명확성을 위해, 구체적인 실례가 때때로 명세서에 표시되나, 이들 예는 단지 예시적인 것이고, 다른 경우를 제외하고자 하는 것은 아니다.
상기 및 본 발명의 기재에 걸쳐, 하기 용어는 달리 지적되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다.
"환자"는 사람 및 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.
"산 바이오이소스테레"는 카르복시기와 대체로 유사한 생물학적 성질을 나타내는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 기를 의미한다 (Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 576-579면 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 34-38면 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, 105-109면 "Theoretical Stu디es Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 참조). 적합한 산 바이오이소스테레의 예는 -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, 술포, 포스포노, 알킬술포닐카르바모일, 테트라졸릴, 아릴술포닐카르바모일, 헤테로아릴술포닐카르바모일, N-메톡시카르바모일, 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 또는 3-히드록시이속사졸릴 및 3-히드록시-1-메틸피라졸릴과 같은 헤테로시클릭 페놀을 포함한다.
"아실"은 H-CO-, 또는 알킬기가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬-CO-기를 의미한다.
"아실아미노"는 아실이 본원에서 정의된 바와 같은 아실-NH-기이다.
"알케닐"은 사슬에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 사슬에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자(예, 2 내지 4개의 탄소 원자)를 가진다. 여기서, 및 본원 전체에서, "분지쇄"는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 직쇄, 여기서는 알케닐 직쇄에 결합된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 사슬 내의 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알케닐옥시"는 알케닐이 상기 정의된 바와 같은 알케닐-O-기이다. 알케닐옥시기의 예는 알릴옥시를 포함한다.
"알콕시"는 알킬기가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬-O-기를 의미한다. 알콕시기의 예는 디플루오로메톡시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 알킬기가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬-O-CO-기를 의미한다. 알콕시카르보닐기의 예는 메톡시- 및 에톡시카르보닐을 포함한다.
"알킬"은 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 비치환된, 사슬 내에 약 1 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 특정 알킬기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진다. 단일 기 또는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐 또는 저급 알킬술포닐기의 일부로서의 "저급 알킬"은 달리 특정되지 않는 한, 사슬 내에 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함한다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기의 예는 트리플루오로메틸을 포함한다.
"알킬렌"은 알킬기가 본원에서 정의된 바와 같은, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 유래된 2가의 지방족 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌을 포함한다.
"알킬렌디옥시"는 알킬렌이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬렌-O-기를 의미한다. 알킬렌디옥시기의 예는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.
"알킬술피닐"은 알킬기가 상기 기술된 바와 같은 알킬-SO-기를 의미한다. 바람직한 알킬술피닐기는 알킬기가 C1-4알킬인 것이다.
"알킬술포닐"은 알킬기가 상기 기술된 바와 같은 알킬-SO2-기를 의미한다.바람직한 알킬술포닐기는 알킬기가 C1-4알킬인 것이다.
"알킬술포닐카르바모일"은 알킬기가 상기 기술된 바와 같은 알킬-SO2-NH-C(=O)-기를 의미한다. 바람직한 알킬술포닐카르바모일기는 알킬기가 C1-4알킬인 것이다.
"알킬티오"는 알킬기가 상기 기술된 바와 같은 알킬-S-기를 의미한다. 알킬티오기의 예는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"알키닐"은 사슬에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 사슬에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자(예, 2 내지 4개의 탄소 원자)를 가진다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐 및 n-펜티닐을 포함한다.
"아로일"은 아릴기가 본원에서 기술된 바와 같은 아릴-CO-기를 의미한다. 아로일기의 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"아로일아미노"는 아로일이 상기 정의된 바와 같은 아로일-NH-기이다.
단일 기 또는 기의 일부로서의 "아릴"은 (i) 페닐 또는 나프틸과 같이, 약 6 내지 약 14개 탄소 원자의 치환 또는 비치환 단환 또는 다환 방향족 카르보시클릭 부분, 또는 (ii) 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 고리와 같이, 아릴 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 함께 융합하여 환 구조를 형성하는, 부분적으로 포화된, 치환 또는 비치환 다환 방향족 카르보시클릭 부분을 나타낸다. 달리 정의된 경우를 제외하고, 아릴기는 같거나 다를 수 있는, 하나 이상의 아릴기 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 '아릴기 치환체"는 예를 들면, 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오, 카르복시(또는 산 바이오이소스테레), 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, -NY3Y4, -CONY3Y4, -S02NY3Y4, -NY3-C(=O)알킬, -NY3S02알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, 히드록시 또는 -NY3Y4로 치환되거나 또는 비치환된 알킬을 포함한다.
"아릴알킬"은 아릴 및 알킬 부분이 상기 기술된 바와 같은 아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 아릴알킬기는 C1-4알킬 부분을 함유한다. 아릴알킬기의 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸을 포함한다.
"아릴알킬옥시"는 아릴알킬기가 상기 기술된 바와 같은 아릴알킬-O-기를 의미한다. 아릴알킬옥시기의 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아릴알킬옥시카르보닐"은 아릴알킬기가 상기 기술된 바와 같은 아릴알킬-O-CO-기를 의미한다. 아릴알킬옥시카르보닐기의 예는 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
"아릴알킬티오"는 아릴알킬기가 상기 기술된 바와 같은 아릴알킬-S-기를 의미한다. 아릴알킬티오기의 예는 벤질티오를 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴기가 상기 기술된 바와 같은 아릴-O-기를 의미한다. 아릴옥시기의 예는 각각 치환되거나 또는 비치환된 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴기가 상기 기술된 바와 같은 아릴-O-C(=O)-기를 의미한다. 아릴옥시카르보닐기의 예는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함한다.
"아릴술피닐"은 아릴기가 상기 기술된 바와 같은 아릴-SO-기를 의미한다.
"아릴술포닐"은 아릴기가 상기 기술된 바와 같은 아릴-SO2-기를 의미한다.
"아릴술포닐카르바모일"은 아릴기가 상기 기술된 바와 같은 아릴-SO2-NH-C(=O)-기를 의미한다.
"아릴티오"는 아릴기가 상기 기술된 바와 같은 아릴-S-기를 의미한다. 아릴티오기의 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"아자헤테로아릴"은 고리 부원 중의 하나가 질소이고, 다른 고리 부원들이 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 선택된, 약 5 내지 약 10개의 고리 부원의 방향족 카르보시클릭 부분을 의미한다. 아자헤테로아릴기의 예는 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인다졸리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 테트라히드로인돌리지닐을 포함한다.
"시클릭 아민"은 고리 탄소 원자 중의 하나가 질소로 치환되고, (i) O, S, SO2또는 NY7(여기서, Y7은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=0)-R7, -C(=0)-OR7또는 -SO2R7임)로부터 선택된 추가의 헤테로원자 함유기를 함유할 수 있고, (ii) 부가의 아릴(예, 페닐), 헤테로아릴(예, 피리딜), 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리와 융합하여 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성할 수 있는, 3 내지 8원의 단환 시클로알킬 고리계를 의미한다. 시클릭아민의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 인돌린, 피린돌린, 테트라히드로퀴놀린 등을 포함한다.
"시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는, 비방향족 단환 또는 다환 고리계를 의미한다. 단환 시클로알케닐 고리의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.
"시클로알킬"은 옥소에 의해 치환되거나 또는 비치환된, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자의 단환 또는 이중환 포화 고리계를 의미한다. 단환 시클로알킬 고리의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 C3-8시클로알킬 고리를 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 기술된 바와 같은 시클로알킬-알킬-기를 의미한다. 단환 시클로알킬알킬기의 예는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플루오로 및 클로로가 바람직하다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴기가 본원에서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-C(=O)-기를 의미한다. 헤테로아로일기의 예는 피리딜카르보닐을 포함한다.
"헤테로아로일아미노"는 헤테로아로일 부분이 상기 기술된 바와 같은 헤테로아로일-NH-기를 의미한다.
단일 기 또는 기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 (i) 고리 부원 중의 하나 이상이 탄소가 아닌 원자(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인, 약 5 내지 약 10개의 고리 부원의, 치환 또는 비치환 방향족 단환 또는 다환 유기 부분 (상기 기의 예는 달리 정의된 경우를 제외하고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴기를 포함한다), (ii) 헤테로아릴 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 함께 융합하여 환 구조를 형성한, 부분적으로 포화된, 치환 또는 비치환 다환 헤테로카르보시클릭 부분 (상기 기의 예는 달리 정의된 경우를 제외하고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴기 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된 피린다닐기를 포함한다)을 나타낸다. 임의적 치환체는 달리 정의된 경우를 제외하고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 "아릴기 치환체"를 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬 부분이 상기 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 C1-4알킬 부분을 함유한다. 헤테로아릴알킬기의 예는 피리딜메틸을 포함한다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 헤테로아릴알킬기가 상기 기술된 바와 같은 헤테로아릴알킬-O-기를 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시기의 예는 치환되거나 또는 비치환된 피리딜메톡시를 포함한다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴기가 상기 기술된 바와 같은 헤테로아릴-O-기를 의미한다. 헤테로아릴옥시기의 예는 치환되거나 또는 비치환된 피리딜옥시를 포함한다.
"헤테로아릴술포닐카르바모일"은 헤테로아릴기가 상기 기술된 바와 같은 헤테로아릴-SO2-NH-C(=O)-기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 (i) O, S 및 NY7로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유기를 함유하고, 비치환되거나 또는 옥소에 의해 치환될 수 있는, 약 3 내지 7 고리원의 시클로알킬기; (ii) 하나 이상의 "아릴기 치환체"에 의해 치환되거나 또는 비치환된 아릴(또는 헤테로아릴) 고리, 및 헤테로시클로알킬기가 함께 융합하여 환 구조를 형성한, 부분적으로 포화된 다환 헤테로카르보시클릭 부분을 의미한다 (상기 기의 예는 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐 및 피린돌리닐기를 포함한다).
"헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 기술된 바와 같은 헤테로시클로알킬-알킬-기를 의미한다.
"프로드럭"은 그의 N-옥사이드를 포함하여, 생체 내에서 대사 수단(예, 가수분해)에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 예를 들면, 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 별법으로, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다.
카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면, 문헌[F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379면]에 의해 기술된 것들이다.
-L1-Y 부분 내에 카르복시기 및 히드록시기 둘 다를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는 상기 카르복시기와 히드록시기 사이에서 물의 손실에 의해 형성된 락톤을 포함한다. 상기 락톤의 예는 카프로락톤 및 부티로락톤을 포함한다.
히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르의 특히 유용한 군은 문헌[Bundgaard 등, J. Med. Chem., 1989, 32, 2503-2507면]에 의해 기술된 것들로부터 선택된 산 부분으로부터 형성될 수 있고, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들면, 2개의 알킬기가 서로 결합될 수 있고(있거나) 산소 원자 또는 치환되거나 또는 비치환된 질소 원자(예, 알킬화된 질소 원자)에 의해 단속될 수 있는 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 더 구체적으로 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
본 발명의 화합물이 카르복시기 또는 충분히 산성인 바이오이소스테레를 함유할 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있고, 이것은 사용에 더 편리한 형태이다. 실제로, 본래 염 형태의 사용이 유리 산 형태의 사용에 상당한다. 염기 부가염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는, 유리 산과 결합될 경우, 제약학적으로 허용되는 염, 즉, 그의 양이온이 염의 제약학적 용량에서 환자에게 비독성이어서, 유리 염기에 고유한 유익한 억제 효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생성하는 것들을 포함한다. 알칼리 및 알칼리 토금속염으로부터 유래된 것들을 포함하여, 본 발명의 범위 내의 제약학적으로 허용되는 염은 하기 염기로부터 유래된 것들을 포함한다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄 등.
본 발명의 화합물 중 일부는 염기성이고, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태또는 이의 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 유용하다.
산 부가염은 사용에 더 편리한 형태이다. 실제로, 본래 염 형태의 사용이 유리 염기 형태의 사용에 상당한다. 산 부가염의 제조에 사용될 수 있는 산은 바람직하게는, 유리 염기와 결합될 경우, 제약학적으로 허용되는 염, 즉, 그의 음이온이 염의 제약학적 용량에서 환자에게 비독성이어서, 유리 염기에 고유한 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생성하는 것들을 포함한다. 상기 염기성 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하기는 하나, 모든 산 부가염은 염이 정제 및 동정의 목적으로만 형성될 경우, 또는 이온 교환 과정에 의해 제약학적으로 허용되는 염의 제조시 중간체로서 사용될 경우와 같이, 특정 염 그 자체가 중간체로서만 바람직한 경우이더라도 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위 내의 제약학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함하고, 할로겐화수소(예, 염산 및 브롬산), 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 본래 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들면, 염과 모 화합물, 부산물 및(또는) 출발 물질 사이의 용해도 차를 이용하여당업자에게 널리 공지된 기술에 의한 화합물의 정제용으로도 유용하다.
상기 화학식 (I)에 있어서, 하기가 특히 바람직한 분류이다.
R1은 특히, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 특히 치환되거나 또는 비치환된 아자헤테로아릴일 수 있다. 치환되거나 또는 비치환된 아자헤테로아릴의 예는 인돌릴, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 테트라히드로인돌리지닐 및 인다졸리닐을 포함한다. 임의의 치환체는 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 아릴, 카르복시(또는 산 바이오이소스테레), 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2및 -OR4로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 더 바람직하게는, R1은 치환되거나 또는 비치환된 인돌릴, 치환되거나 또는 비치환된 인돌리지닐, 또는 치환되거나 또는 비치환된 피롤릴이고, 더 구체적으로는 치환되거나 또는 비치환된 인돌-3-일, 인돌리진-1-일, 또는 치환되거나 또는 비치환된 피롤-3-일이다.
또한, R1은 특히, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 특히 치환되거나 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 임의적 치환체는 알킬렌디옥시, 할로, R4, -NY1Y2및 -OR4로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 4-치환된 페닐, 특히 4-t-부틸페닐이다.
R2는 특히 수소일 수 있다.
R2는 특히 할로일 수 있다.
또한, R2는 특히, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 테트라졸릴 또는 -CO-NY3Y4에 의해 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬일 수 있다.
또한, R2는 특히 저급 알케닐일 수 있다.
R3는 특히 수소일 수 있다.
또한, R3는 특히, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 특히 치환되거나 또는 비치환된 페닐일 수 있다.
또한, R3는 특히 저급 알킬(예, 메틸)일 수 있다.
X1은 특히 N일 수 있다.
또한, X1은 특히 CH일 수 있다.
또한, X1은 특히, C-저급 알콕시, 특히 C-OCH3일 수 있다.
또한, X1은 특히, C-아릴, 특히 C-페닐일 수 있다.
또한, X1은 특히, C-할로, 특히 C-Cl일 수 있다.
또한, X1은 특히 C-CN일 수 있다.
본 발명은 본원에서 언급된 특히 바람직한 분류의 모든 적당한 조합을 포괄한다는 것을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 군은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 프로드럭 및 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 프로드럭의 용매화물(예, 수화물)이다:
(여기서, R2, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같고; R9는 수소, R4, 알케닐 또는 헤테로시클로알킬이고; R10은 알케닐옥시, 카르복시 (또는 산 바이오이소스테레), 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7또는 -NY1Y2이고; p는 0, 1 또는 2임).
R2가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 바람직하다.
R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐) 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 바람직하다.
X1이 CH, C-저급 알콕시(예, C-OCH3), C-아릴(예, C-페닐), C-할로(예, C-Cl), C-CN 또는 N인 화학식 (Ia)의 화합물이 바람직하다.
R9가
(i) 수소;
(ii) C1-4알킬 (예, -CH3);
(iii) 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH);
(iv) -N(R6)C(=O)-R7에 의해 치환된 C1-4알킬 (예, -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3);
(v) -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 C1-4알킬 (예,); 또는
(vi) 히드록시에 의해 치환된 시클로알킬알킬 (예,)인 화학식 (Ia)의 화합물이 바람직하다. R9가 수소 또는 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 특히 바람직하다.
R10이
(i) 히드록시;
(ii) R4가 알킬인 -OR4(예, -OCH3);
(iii) R4가 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬인 -OR4(예, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3,, -OCH(OH)CH2OH 또는 -OCH2CH(OH)CH2OH);
(iv) R4가 하나 이상의 알콕시기에 의해 치환된 알킬인 -OR4(예, -OCH(CH3)CH2OCH3);
(v) R4가 하나 이상의 카르복시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 -OR4(예, -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H 또는;
(vi) R4가 -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 시클로알킬인 -OR4(예,또는);
(vii) -N(R6)-C(=O)-R7(예, -NHC(=O)CH3);
(viii) -CONY1Y2(예, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2또는;
(ix) 카르복시;
(x) 카르복시에 의해 치환된 알킬 (예, -CH2CH2CO2H);
(xi) 헤테로아릴 (예,또는 피리딜); 또는
(xii) R4가 알킬인 -C(=O)-R4(예, -C(=O)-CH3)인 화학식 (Ia)의 화합물이 바람직하다. R10이 -OCH3,,또는인 화학식 (Ia)의 화합물이 특히 바람직하다.
p가 1일 때, R10은 바람직하게는 인돌릴 고리의 5번 위치에 결합된다.
p가 2일 때, R10은 바람직하게는 인돌릴 고리의 5번 및 6번 위치에 결합된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R2가 수소이고; R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐) 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소이고; X1이 CH, C-저급 알콕시(특히 C-OCH3), C-아릴(특히 C-페닐), C-할로(특히 C-Cl) 또는 C-CN이고; R9가 (i) 수소, (ii) C1-4알킬 (예, -CH3), (iii) 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), (iv) -N(R6)C(=O)-R7에 의해 치환된 C1-4알킬 (예, -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3), (v) -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 C1-4알킬 (예,) 또는 (vi) 히드록시에 의해 치환된 시클로알킬알킬 (예,)이고; R10이 (i) 히드록시, (ii) R4가 알킬인 -OR4(예, -OCH3), (iii) R4가 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬인 -OR4(예, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, -OCH(CH3)CH2OH 또는), (iv) R4가 하나 이상의 알콕시기에 의해 치환된 알킬인 -OR4(예, -OCH(CH3)CH2OCH3), (v) R4가 하나 이상의 카르복시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 -OR4(예, -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H 또는, (vi) R4가 -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 -OR4(예,또는), (vii) -N(R6)-C(=O)-R7(예, -NHC(=O)CH3), (viii) -CONY1Y2(예, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2또는, (ix) 카르복시, (x) 카르복시에 의해 치환된 알킬 (예, -CH2CH2CO2H), (xi) 헤테로아릴 (예,또는 피리딜), (xii) R4가 알킬인 -C(=O)-R4(예, -C(=O)-CH3) 또는 (xiii) 테트라졸릴 또는 N-메틸테트라졸릴이고; p가 1일 때, R10기가 인돌릴 고리의 5번 위치에 결합되고, p가 2일 때, R10기가 인돌릴 고리의 5번 및 6번 위치에 결합된 화학식 (Ia)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물 (예, 수화물)이다.
본 발명의 더 바람직한 군은 R2가 수소이고; R3가 수소 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소이고; X1이 N이고; R9가 (i) 수소, (ii) C1-4알킬 (예, -CH3), (iii) 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH), (iv) -N(R6)C(=O)-R7에 의해 치환된 C1-4알킬 (예, -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3), (v) -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 C1-4알킬 (예,) 또는 (vi) 히드록시에 의해 치환된 시클로알킬알킬 (예,)이고; R10이 (i) 히드록시, (ii) R4가 알킬인 -OR4(예, -OCH3), (iii) R4가 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬인 -OR4(예, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, -OCH(CH3)CH2OH 또는) (iv) R4가 하나 이상의 알콕시기에 의해 치환된 알킬인 -OR4(예, -OCH(CH3)CH2OCH3), (v) R4가 하나 이상의 카르복시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 -OR4(예, -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H 또는, (vi) R4가 -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 -OR4(예,또는), (vii) -N(R6)-C(=O)-R7(예, -NHC(=O)CH3), (viii) -CONY1Y2(예, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CO2H, -CONHCH2CH2CONH2또는, (ix) 카르복시, (x) 카르복시에 의해 치환된 알킬 (예, -CH2CH2CO2H), (xi) 헤테로아릴 (예,또는 피리딜), (xii) R4가 알킬인 -C(=O)-R4(예, -C(=O)-CH3) 또는 (xiii) 테트라졸릴 또는 N-메틸테트라졸릴이고; p가 1일 때, R10기가 인돌릴 고리의 5번 위치에 결합되고, p가 2일 때, R10기가 인돌릴 고리의 5번 및 6번 위치에 결합된 화학식 (Ia)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물 (예, 수화물)이다.
본 발명의 또다른 특정 군은 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 및 그의 프로드럭및 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 프로드럭의 용매화물(수화물)이다:
(여기서, R2, R3, R9, R10, X1및 p는 상기 정의된 바와 같음).
R2가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 바람직하다.
R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐), 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 바람직하다.
X1이 CH, C-저급 알콕시(예, C-OCH3), C-아릴(예, C-페닐), C-할로(예, C-Cl), C-CN 또는 N인 화학식 (Ib)의 화합물이 바람직하다.
R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 바람직하다.
또한, R9가 C1-4알킬(예, -CH3)인 화학식 (Ib)의 화합물이 바람직하다.
p가 0인 화학식 (Ib)의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R2가 수소이고; R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐), 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소이고; X1이 CH, C-저급 알콕시(특히 C-OCH3), C-아릴(특히 C-페닐), C-할로(특히 C-Cl) 또는 C-CN이고; R9가 수소 또는 C1-4알킬(예, -CH3)이고; p가 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 군은 R2가 수소이고; R3가 수소 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소이고; X1이 N이고; R9가 수소 또는 C1-4알킬(예, -CH3)이고; p가 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다.
본 발명의 또다른 특정 군은 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 및 그의 프로드럭 및 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (Ic)의 화합물 및 그의 프로드럭의 용매화물(수화물)이다:
(여기서, R2, R3, R9, R10, X1및 p는 상기 정의된 바와 같음).
R2가 수소인 화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다.
R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐), 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소인 화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다.
X1이 CH, C-저급 알콕시(예, C-OCH3), C-아릴(예, C-페닐), C-할로(예, C-Cl), C-CN 또는 N인 화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다.
또한, R9가 C1-4알킬(예, -CH3)인 화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다.
p가 1인 화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다.
R10이 아릴(예, 페닐)인 화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다.
R10은 바람직하게는, 피롤 고리의 4번 위치에 결합된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R2가 수소이고; R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐), 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소이고; X1이 CH, C-저급 알콕시(특히 C-OCH3), C-아릴(특히 C-페닐), C-할로(특히 C-Cl) 또는 C-CN이고; R9가 C1-4알킬(예, -CH3)이고; p가 1이고; R10이 아릴(예, 페닐)이고, R10이 피롤 고리의 4번 위치에 결합된 화학식 (Ic)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 군은 R2가 수소이고; R3가 수소이고; X1이 N이고; R9가 C1-4알킬(예, -CH3)이고; p가 1이고; R10이 아릴(예, 페닐)이고, R10이 피롤 고리의 4번 위치에 결합된 화학식 (Ic)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다.
본 발명의 또다른 특정 군은 하기 화학식 (Id)의 화합물, 및 그의 프로드럭 및 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (Id)의 화합물 및 그의 프로드럭의 용매화물(수화물)이다:
(여기서, R2, R3, R10, X1및 p는 상기 정의된 바와 같음).
R2가 수소, 저급 알킬(예, 메틸), -CONY3Y4에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CONH2또는 -CH2CH2CONHCH3), 카르복시에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CO2H), 테트라졸릴에 의해 치환된 저급 알킬(예,) 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CH2OH)인 화학식 (Id)의 화합물이 바람직하다.
R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐), 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소인 화학식 (Id)의 화합물이 바람직하다.
X1이 CH, C-저급 알콕시(예, C-OCH3), C-아릴(예, C-페닐), C-할로(예, C-Cl), C-CN 또는 N인 화학식 (Id)의 화합물이 바람직하다.
p가 1인 화학식 (Id)의 화합물이 바람직하다.
R10이 알킬(예, t-부틸)인 화학식 (Id)의 화합물이 바람직하다.
R10은 바람직하게는 4번 위치에 결합된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R2가 수소, 저급 알킬(예, 메틸), -CONY3Y4에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CONH2또는 -CH2CH2CONHCH3), 카르복시에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CO2H), 테트라졸릴에 의해 치환된 저급 알킬(예,) 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CH2OH)이고; R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴(예, 페닐), 또는 저급 알킬(예, 메틸), 특히 수소이고; X1이 CH, C-저급 알콕시(특히 C-OCH3), C-아릴(특히 C-페닐), C-할로(특히 C-Cl) 또는 C-CN이고; p가 1이고; R10이 알킬(예, t-부틸)이고, R10이 4번 위치에 결합된 화학식 (Id)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 군은 R2가 수소, 저급 알킬(예, 메틸), -CONY3Y4에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CONH2또는 -CH2CH2CONHCH3), 카르복시에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CO2H), 테트라졸릴에 의해 치환된 저급 알킬(예,) 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬(예, -CH2CH2CH2OH)이고; R3가 수소이고; X1이 N이고; p가 1이고; R10이 알킬(예, t-부틸)이고, R10이 4번 위치에 결합된 화학식 (Id)의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다.
본 발명의 화학식 (Ia)의 특정 화합물은 표 1의 아자인돌 단편(A1 내지 A28) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 단편(B1 내지 B19) 중의 하나의 5원 고리 내의 탄소 원자(*C)에 결합시키고, 표 2의 단편(B1 내지 B19) 중의 하나에 존재하는 페닐 고리의 탄소 원자(C*)를 표 3의 단편(C1 내지 C19) 중의 하나의 산소 원자(*O)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (Ia)의 특정 화합물은 또한 표 1의 아자인돌 단편(A1 내지 A28) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 단편(B1 내지 B19) 중의 하나의 5원 고리 내의 탄소 원자(*C)에 결합시키고, 표 2의 단편(B1 내지 B19) 중의 하나에 존재하는 페닐 고리의 탄소 원자(C*)를 표 3의 단편(C20 내지 C44) 중의 하나의 탄소원자(*C)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (Ia)의 특정 화합물은 또한 표 1의 아자인돌 단편(A1 내지 A28) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 단편(B1 내지 B19) 중의 하나의 5원 고리 내의 탄소 원자(*C)에 결합시키고, 표 2의 단편(B1 내지 B19) 중의 하나에 존재하는 페닐 고리의 탄소 원자(C*)를 표 3의 단편(C45)의 질소 원자(*N) 또는 단편(C46)의 수소 원자(*H)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (Ib)의 특정 화합물은 표 1의 아자인돌 단편(A1 내지 A28) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 인돌리진 단편(B20 또는 B21) 중의 하나의 5원 고리 내의 탄소 원자(*C)에 결합시키고, 표 2의 인돌리진 단편(B20 또는 B21) 중의 하나의 6원 고리 내의 탄소 원자(C*)를 (i) 표 3의 단편(C1 내지 C19) 중의 하나의 산소 원자(*O), (ii) 단편(C20 내지 C42) 중의 하나의 탄소 원자(*C), (iii) 단편(C45)의 질소 원자(*N) 또는 (iv) 단편(C46)의 수소 원자(*H)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (Ib)의 특정 화합물은 또한 표 1의 아자인돌 단편(A1 내지 A28) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 인돌리진 단편(B22) 내의 탄소 원자(*C)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (Ic)의 특정 화합물은 표 1의 아자인돌 단편(A1 내지 A28) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 피롤 단편(B23 내지 B32) 중의 하나에 존재하는 탄소 원자(*C)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (Id)의 특정 화합물은 표 1의 아자인돌 단편(A29 내지 A41) 중의 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2의 단편(B33 내지 B44) 중의 하나에 존재하는 탄소 원자(*C)에 결합시킴으로써 형성된 화합물로부터 선택된다.
단편 "A", "B" 및 "C"의 특히 바람직한 예를 하기에 예시한다:
따라서, 예를 들면, 상기 목록에서 A1-B1-C1으로 나타낸 화합물은 표 1의 A1, 표 2의 B1 및 표 3의 C1을 조합한 생성물, 즉, 이후에 기술되는 하기 화학식의 실시예 1(a)이다:
본 발명의 특정 화합물은 하기의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예, 수화물)이다:
6-(5-메톡시-1-메틸-lH-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(1-메틸-lH-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(3-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-이소프로필-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(4-브로모페닐)-lH-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(3-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-퀴놀린;
3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-이소퀴놀린;
6-[1-메틸-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
3-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(l-메틸-lH-피롤-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-인돌리진-1-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(3-메틸-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(3-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-푸란-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
디메틸-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아민;
6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-tert-부틸페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(3,4-디메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-아미노페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(lH-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(프로프-2-에닐)-6-[4-(tert-부틸)페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(3-메톡실페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올;
3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올;
2-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올;
2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올;
3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민;
3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민;
N-{3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필}-아세트아미드;
6-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-{1-[3-(피리딘-3-일옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올;
6-(2-클로로-5-메톡시-1-메틸-lH-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드;
4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드;
[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올;
[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올;
6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온;
[5-메톡시-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산;
4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-클로로-2-(4-tert-부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-페닐-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온;
1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드;
1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸아미드;
1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산 메틸아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-모르폴린-4-일에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산 아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1-히드록시메틸-l-메틸-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)아미드;
1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-6-카르복실산 (lH-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드;
l-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드;
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N,N-디메틸프로피온아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-메톡시에틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-티엔-2-일에틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-플루오로에틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-카르보에톡시에틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (히드록시메틸)-카르보메톡시-메틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-히드록시에틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드;
[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]모르폴린-4-일 케톤;
4-히드록시-1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-lH-인돌-5-일]카르보닐피페리딘;
3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산 메틸아미드;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-lH-인돌-5-카르복실산 3-히드록시프로필아미드;
3-{6-[4-(l-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산 메틸아미드;
3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산 메틸아미드;
3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드;
3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산 메틸아미드;
[l-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일옥시]-아세트산;
2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일옥시]-프로피온산;
1-[1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산;
1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-카르복실산;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올;
1-{1-(시클로부탄카르복실산)-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산;
3-[1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일]-프로피온산;
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산;
[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산;
3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피온산;
2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-에탄올;
2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올;
{1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올;
2-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-에탄올;
3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산;
2-[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-에탄올;
3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-프로판-1-올;
3-{6-[4-(l-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로판올;
2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;
3-[l-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올;
3-[1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올;
2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-lH-인돌-3-일]-lH-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-lH-인돌-3-일]-lH-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-에탄온;
2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-[l-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-lH-인돌-3-일]-lH-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[6-메톡시-1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;
6-메톡시-1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-올;
2-(5-메톡시-1-메틸-lH-인돌-3-일)-4-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-[5-(피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
2-(5-메톡시-1-메틸-1-H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;
4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일아민;
N-[l-메틸-3-(lH-피롤로l2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
N-[1-메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
{1-[5-(1-히드록시메틸-시클로부톡시)-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-3-일]-시클로부틸}-메탄올;
{1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올;
2-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]에틸-2H-테트라졸;
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2H-프로피오니트릴;
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드;
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산;
3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산;
3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산;
3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산;
3-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-올;
[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산 에틸 에스테르;
2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페놀;
3-플루오로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산;
에틸 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피오네이트;
2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;
6-(4-메틸술피닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
6-(4-메틸술포닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}아세트아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}시클로프로필카르복실산 아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}부티르아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메톡시아세트아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일카르복실산 아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-프로필 우레아;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-카르보에톡시메틸 우레아;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N',N'-디에틸 우레아;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메탄술폰아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일술폰아미드;
N-{3-(6-(4-tert-bubl페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}디메틸이속사졸-4-일술폰아미드;
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}1-메틸이미다졸-4-일술폰아미드.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 화합물, 대응 N-옥사이드 및 그의 프로드럭, 및 상기 화합물, 그의 N-옥사이드 및 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(수화물)이다:
6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (A1-B1-C1으로 표시되는 화합물);
1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드 (A2-B1-C31로 표시되는 화합물);
2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (A3-B1-C28로 표시되는 화합물);
{1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올 (A1-B1-C28로 표시되는 화합물).
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내고, 따라서, 제약 조성물에 포함되고, 일정 질병을 앓는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 추가의 태양에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 범위 내의 화합물은 문헌 및 이하의 시험관내 방법에 기술된 시험에 따라 키나제의 촉매적 활성을 차단하고, 시험 결과는 사람 및 다른 포유동물에서의 약리학적 활성과 상호관련되어 있는 것으로 생각된다. 따라서, 추가의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 단백질 키나제 억제제(예, Syk, FAK, KDR 또는 Aurora2)의 투여에 의해 개선될 수 있는 질병을 앓거나 또는 앓기 쉬운 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예를 들면, 천식; 염증성 피부병, 예를 들면, 건선, 포진성 피부염, 습진, 피부 괴사성 혈관염, 수포성 질환; 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염; 관절염, 류마티스성 관절염, 및 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염과 같은 다른 관절염성 질환을 포함하는 관절 염증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 급성 활막염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 뇌척수염, 대장염, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 재협착증, 심근염, B 세포 림프종, 전신성 홍반성 루푸스, 이식 대 숙주 질환 및 다른 이식 관련 거부 반응, 암 및 종양 (예, 결장직장, 전립선, 유방, 갑상선, 결장 및 폐암), 및 염증성 장 질환의 치료에 유용하다. 이외에도, 본 발명의 화합물은 종양 항-혈관형성제로서 유용하다.
본 발명의 치료 방법의 구체적인 실시태양은 천식의 치료이다.
본 발명의 치료 방법의 또다른 구체적인 실시태양은 건선의 치료이다.
본 발명의 치료 방법의 또다른 구체적인 실시태양은 관절 염증의 치료이다.
본 발명의 치료 방법의 또다른 구체적인 실시태양은 염증성 장 질환의 치료이다.
본 발명의 치료 방법의 구체적인 실시태양은 암 및 종양의 치료이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 상기 기술된 질병과 같이, 단백질 키나제 억제제(예, Syk, FAK, KDR 또는 Aurora2)의 투여에 의해 개선될 수 있는 질병을 앓거나 또는 앓기 쉬운 사람 또는 동물 환자에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다. "유효량"은 Syk, FAK, KDR 또는 Aurora2와 같은 단백질 키나제의 촉매적 활성을 억제하여 목적하는 치료 효과를 나타내는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 설명하는 것이다.
여기서, 치료라 함은 일정 질병의 치료 뿐만 아니라, 예방도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한, 그 범위 내에 본 발명의 화합물 1종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 실제로,본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구, 국소, 직장, 경구 또는 흡입, 특히 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여, 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 보조제는 특히, 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 과립, 산제, 수용액 또는 현탁제, 주사 용액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있고, 제약학적으로 허용되는 제제를 얻기 위해, 감미료, 향미료, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 비히클 및 비히클 중의 활성 물질의 양의 선택은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학석 성상, 구체적인 투여 방법 및 약업계에서 준수되어야 할 규정에 따라 결정된다. 예를 들면, 락토스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 및 전분, 알긴산, 및 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 혼합된 복합 규산염과 같은 붕해제가 정제의 제조에 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해서는, 락토스 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유익하다. 수성 현탁제가 사용될 경우, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 약제를 함유할 수 있다. 슈크로스, 에탄올, 폴리에티렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름, 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제를 사용할 수도 있다.
비경구 투여의 경우, 제약학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액 뿐만 아니라, 참기름, 땅콩유, 올리브유와 같은 식물유, 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성-유기 용액, 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르 중의 본 발명에따른 생성물의 유제, 현탁제 또는 용액도 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 특히, 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 유용하다. 또한, 순 증류수 중의 염 용액을 포함하여, 수용액은 이들의 pH가 적당히 조절되고, 적절하게 완충되고, 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 등장성으로 되고, 열, 조사 또는 미세여과에 의해 멸균되기만 한다면, 정맥내 투여에 사용될 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔(물 또는 알콜 기재의), 크림 또는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 경피 장벽을 통해 화합물의 유리를 제어하는 첩포에의 적용시 겔 또는 매트릭스 기재 중에 포함될 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 분무기, 또는 현탁 또는 용액 에어로졸에서의 사용을 위해 적당한 담체 중에 용해 또는 현탁될 수 있거나, 또는 건조 분말 흡입기에서의 사용을 위해 적당한 고체 담체 상에 흡착될 수 있다.
직장 투여용 고체 조성물은 본 발명의 화합물 1 종 이상을 함유하고, 공지의 방법에 따라 제제화된 좌제를 포함한다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 달라질 수 있고, 적당한 투여량이 얻어질 수 있도록 구성하는 것이 필요하다. 명백히, 여러 개의 단위 제형이 거의 동시에 투여될 수 있다. 투여량은 주치의에 의해 결정될 것이고, 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 및 환자의 상태에 의존한다. 성인의 경우, 투여량은 일반적으로 흡입시 약 0.001 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 mg/체중 kg/일, 경구 투여시 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 특히 0.5 내지 10 mg/체중 kg/일, 정맥내 투여시 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/체중 kg/일이다. 각 구체적인 경우에 있어서, 투여량은 치료될 개체에 특유한 인자, 예를 들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 및 의약품의 효능에 영향을 미칠 수 있는 다른 특성에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻는데 필요한 횟수로 투여될 수 있다. 일부 환자는 보다 고용량 또는 저용량에 신속하게 반응할 수 있고, 훨씬 더 약한 유지 용량이 적당할 수 있다. 다른 환자의 경우, 각 구체적인 환자의 생리적 요건에 따라, 1 내지 4회 투여/일로 장기간 치료할 필요가 있을 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 경구로 1 내지 4회/일 투여될 수 있다. 물론, 일부 환자의 경우, 1 또는 2회/일 이하로 처방하는 것이 필요할 것이다.
본 발명의 화합물은 이전에 사용되었거나 또는 문헌[예, R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법을 의미하는 공지의 방법의 적용 또는 변경에 의해 제조될 수 있다.
이후에 기술되는 반응에서, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 원하지 않는 반응에의 참가를 회피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 관습(T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 참조)에 따라 통상적인 보호기가 사용될 수 있다.
R1, R2및 R3가 상기 정의된 바와 같고, X1이 N 또는 CH인 화학식 (I)의 화합물은 문헌[Davis 등,Tetrahedron, 1992, 48, 939-952면]에 기술된 방법의 적용 또는 변경, 예를 들면,
(i) 약 -26 ℃ 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 하기 화학식 (III)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드(또는 부틸리튬)과 같은 적당한 염기와 반응시키고,
(ii) 생성된 음이온을 약 -15 ℃ 내지 실온에서 하기 화학식 (IV)로 처리함으로써 제조할 수 있다:
(여기서, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고, X1은 N 또는 CH임)
R1-CN
(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음).
이 방법은 R1이 치환되거나 또는 비치환된 N-메틸인돌-3-일이고, R2및 R3가 수소이며, X1이 N 또는 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
R1, R2, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한문헌[Chang 및 Bag, J. Org. Chem., 1995, 21, 7030-7032면]에 기술된 방법의 적용 또는 변경, 예를 들면, 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 보론산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(여기서, R1, R2, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같고, X2는 할로겐, 바람직하게는 요오드 원자 또는 트리플레이트기임)
R1-B(OH)2
(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음). 커플링 반응은 편의상, 예를 들면,환류 온도 이하의 수성 디메틸포름아미드 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 복합 금속 촉매 및 중탄산나트륨의 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 다른 화합물의 상호전환에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 대응 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 편의상, 주위 온도 내지환류 온도에서 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물의 존재 하에, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리튬) 또는 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨)과 같은 염기를 사용하는 알칼리 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 또한 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/불활성 유기 용매 혼합물의 존재 하에, 염산과 같은 무기산을 사용하는 산 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
또다른 예로서, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 실온에서 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것과 같은 통상의 반응 조건을 사용하여, 대응 tert-부틸 에스테르의 tert-부틸기를 산 촉매 제거함으로써 제조될 수 있다.
또다른 예로서, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 대응 벤질 에스테르의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 반응은 대략 환류 온도 및 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 탄소와 같은 불활성 담체 상에 지지된 적합한 금속 촉매(예, 팔라듐) 및 암모늄 포르메이트의 존재 하에서 수행될 수 있다. 별법으로, 반응은 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 임의로 탄소와 같은 불활성 담체 상에 지지된 적합한 금속 촉매(예, 백금 또는 팔라듐)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, -C(=0)-NY1Y2기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 실온의 테트라히드로푸란(또는 디메틸포름아미드) 중에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸아민(또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 커플링시키는 것과 같은 통상의 펩티드 커플링 방법을 사용하여, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 HNY1Y2의 아민과 커플링시켜 아미드 결합을 생성함으로써 제조될 수 있다. 커플링은 또한, 대략 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 N-{(디메틸아미노)(1H-1,2,3-트리아자올로[4,5-b]피리딘-1-일)메틸렌}-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드와 반응시킨 후, 화학식 HNY1Y2의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다 (-C(=O)-NH2기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 염화암모늄이 사용될 수 있다).
상호전환 공정의 또다른 예로서, -CH2OH기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 -CHO 또는 -CO2R7(여기서, R7은 저급 알킬임)을 함유하는 대응 화학식 (I)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 환원은 편의상, 대략 실온 내지 환류 온도 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 수소화알루미늄리튬과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 -CO2Me에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은
(i) 약 -78 ℃의 온도 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에, R1이 히드록시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드로 처리하고,
(ii) 대략 실온 및 약 1 기압에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 적당한 촉매(예, 팔라듐 아세테이트), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리에틸아민 및 메탄올의 존재 하에, 생성된 트리플레이트를 일산화탄소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 R1이 5-카르복시메틸-N-메틸인돌-3-일인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 -S02-NY1Y2에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은
(i) 상기 기술된 바와 같이, R1이 히드록시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드로 처리하고,
(ii) 약 110 내지 120 ℃ 및 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 소듐 tert-부톡사이드, 팔라듐 아세테이트, 염화리튬 및 R(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재 하에서, 생성된 트리플레이트를 tert-부틸메르캅탄으로 처리하고,
(iii) 대략 실온 및 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, R1이 -StBu에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 생성된 화학식 (I)의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 아세트산 수은과 반응시킨 다음, 황화수소로 처리하고,
(iv) 대략 실온의 아세트산 수용액 중에서, R1이 -SH에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 생성된 화학식 (I)의 화합물을 염화물과 반응시키고,
(v) R1이 -SO2Cl에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 생성된 화학식 (I)의 화합물을 화학식 HNY1Y2의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 아릴(또는 헤테로아릴)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 상기 기술된 바와 같이, R1이 히드록시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드로 처리한 다음, 약 120 내지 150 ℃의 온도 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 적당한 촉매(예, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 중탄산나트륨 수용액의 존재 하에, 생성된 트리플레이트를 아릴(또는 헤테로아릴) 보론산 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 히드록시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 약 0 ℃ 내지 대략 실온 및 디클로메탄과 같은불활성 용매 중에서, R1이 메톡시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 대응 화학식 (I)의 화합물을 삼브롬화붕소와 같은 루이스산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 -OR4에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 통상의 알킬화 조건을 사용하여, R1이 히드록시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 대응 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물로 알킬화함으로써 제조될 수 있다:
R4-X3
(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같고, X3는 할로겐, 바람직하게는 브로모 원자 또는 토실기임). 알킬화는 예를 들면, 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃에서, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 중에서, 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 알콕시드(예, 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨)과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
별법으로, R1이 -OR4에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 대략 실온 및 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 디이소프로필아세틸렌디카르복실레이트 또는 디메틸아세틸렌디카르복실레이트와 같은 디알킬 아세틸렌디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀의 존재 하에, R1이 히드록시에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 대응 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 적당한 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R4-OH
(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음). 이 방법은 R1이 -OR4에 의해 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 -OR4(여기서, R4는 히드록시에 의해 치환된 프로필임)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 R1이 -OR4(여기서, R4는 프로페닐임)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 대응 화학식 (I)의 화합물을 보란과 반응시킨 다음, 수산화나트륨의 존재 하에서 과산화수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 R1이 -OCH2CH(CH3)OH 및 -OCH2CH2CH2OH에 의해 치환된 인돌릴인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R1이 -OR4(여기서, R4는 1,3-디히드록시알킬렌기임)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 R4가 알케닐인 대응 화합물을 4-메틸-모르폴린 N-옥사이드의 존재 하에서 사산화오스뮴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 편의상, 대략 실온 및 아세톤과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R9가 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -C(=O)NY1Y2, -OR6, -C(=O)-OR7, -NY1Y2에 의해 치환된 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물은 상기 기술된 바와 같은 통상의 알킬화 조건을 사용하여, R9가 수소인 대응 화학식 (Ia)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 적당한 할로겐화물로 알킬화함으로써 제조될 수 있다:
R9-X4
(여기서, R9는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR5, -NY1Y2에 의해 치환된 알킬이고, X4는 할로겐, 바람직하게는 브롬 원자임)
상호전환 공정의 또다른 예로서, -NR6-C(=O)-NY3Y4기(여기서, R6및 Y3는 수소이고, Y4는 상기 정의된 바와 같음)를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 대략 실온 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 아미노기를 함유하는 대응 화학식 (I)의 화합물을 화학식 O=C=NY4의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, 술폭시드 결합을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 -S- 결합을 함유하는 대응 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 산화는 편의상, 바람직하게는 실온 또는 그 근처에서, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산과 반응시키거나, 또는 약 0 ℃ 내지 실온에서 약 pH 5로 완충된 메탄올 수용액과 같은 매질 중에서 포타슘 히드로겐 퍼옥소모노술페이트에 의해 수행될 수 있다. 산에 불안정한 기를 함유하는 화합물의 경우 후자의 방법이 바람직하다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, 술폰 결합을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 -S- 또는 술폭시드 결합을 함유하는 대응 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 산화는 편의상, 바람직하게는 실온 또는 그 근처에서, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, 시아노기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 트리에틸아민의 존재 하에서 -C(=O)-NH2기를 함유하는 대응 화학식 (I)의 화합물을 오염소화인과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 편의상, 대략 환류 온도 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, 테트라졸릴기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 시아노기를 함유하는 대응 화학식 (I)의 화합물을 아지도트리부틸틴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 편의상, 대략 환류 온도 및 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
상호전환 공정의 또다른 예로서, R2가 플루오로인 화학식 (I)의 화합물은 (약 0 ℃ 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서) R2가 수소인 대응 화학식 (I)의 화합물을 브롬화 메틸마그네슘과 반응시킨 다음, 약 0 ℃ 내지 대략 환류 온도에서 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 비대칭 탄소는 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 또한 기하학적 이성질현상을 나타낼 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 기하학적 이성질체 및 입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다. 상기 이성질체는 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 공지의 방법의 적용 또는 변경에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 또는 그의 중간체의 적당한 이성질체로부터 별개로 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지의 방법의 적용 또는 변경에 의해 유리 염기를 적당한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 적당한 산을 함유하는 물, 알콜 수용액 또는 다른 적합한 용매 중에 용해시키고, 용액을 증발시킴으로써 염을 단리하거나, 또는 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 후자의 경우에 염이 직접 분리되거나 또는 용액의 농축에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 산 부가염은 공지의 방법의 적용 또는 변경에 의해 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액과 같은 알칼리로 처리함으로써, 본 발명의 모 화합물이 그의 산 부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 방법의 적용 또는 변경에 의해 그의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 염산과 같은 산으로 처리함으로써, 본 발명의 모 화합물이 그의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편의상, 본 발명의 공정 중에 용매화물(예, 수화물)로서 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편의상, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지의 방법의 적용 또는 변경에 의해 유리 산을 적당한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 유리 산을 적당한 염기를 함유하는 물, 알콜 수용액 또는 다른 적합한 용매 중에 용해시키고, 용액을 증발시킴으로써 염을 단리하거나, 또는 유리 산 및 염기를 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 후자의 경우에 염이 직접 분리되거나 또는 용액의 농축에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 참고 실시예에 기술된 방법과 같은 공지의 방법 또는 그의 명백한 화학적 동등물의 적용 또는 변경에 의해 제조될 수 있다.
R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (1)의 대응 화합물을 약 150 ℃ 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 히드록실아민 염산과 반응시킴으로서 제조될 수 있다:
R1-CHO
(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음).
R1이 화학식 (IIa) (여기서, R10및 p는 상기 정의된 바와 같고, R9는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 또는 -C(=O)NY1Y2, -OR4, -C(=O)-OR7, -NY1Y2에 의해 치환된 알킬임)인 화학식 (IV)의 화합물은 R1이 화학식 (IIa) (여기서, R10및 p는 상기 정의된 바와 같고, R9는 수소임)인 화학식 (IV)의 대응 1H-인돌을 통상의 알킬화 조건을 사용하여, 적당한 (치환되거나 또는 비치환된) 알킬-, 알케닐- 또는 시클로알킬 할로겐화물로 알킬화함으로서 제조될 수 있다. 알킬화는 예를 들면, 대략 실온 내지 약 100 ℃에서, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서, 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨) 또는 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨)과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
R1이 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-1-일인 화학식 (IV)의 화합물은
(i) 대략 실온에서 피페리딘-2-카르복실산을 포름산 및 무수 아세트산과 반응시키고,
(ii) 생성된 나트륨-1-포르밀-피페리딘-2-카르복실레이트를 대략 실온 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 4-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하고,
(iii) 대략 실온에서, 트리에틸아민의 존재 하에 아크릴로니트릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물을 디메틸포름아미드 중에서 염화옥시인과 빌스메이어-핵 (Vilsmeier-Haack) 포르밀화 반응시키는 것과 같은 통상의 반응 조건을 사용하여 제조될 수 있다:
R1-H
(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음). 이 방법은 R1이 치환되거나 또는 비치환된 N-메틸인돌-3-일인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
R2, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X2가 요오드 원자인 화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물을 요오드화함으로써 제조될 수 있다:
(여기서, R2, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음). 요오드화 반응은 편의상, 문헌[Saunier 및 Gribble, J. Org. Chem., 1982, 47, 1982]에 기술된 방법의 적용 또는 변경, 예를 들면, 화학식 (3)의 화합물을 약 -78 ℃ 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음, 생성된 음이온을 요오드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 편의상, 예를 들어 토실기로 보호된 인돌 NH로 수행된다.
R2, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (3)의 화합물은 하기 화학식 (4)의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, R2, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음). 고리화 반응은 편의상, 대략 실온 내지 대략 환류 온도 및 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 소듐 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드의 존재 하에 수행될 수 있다.
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, R2가 수소인 화학식 (3)의 화합물은 하기 화학식 (5)의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음). 고리화 반응은 편의상, 약 120 ℃ 내지 약 200 ℃ 및 N-메틸아닐린 중에서, 소드아미드의 존재 하에 수행될 수 있다.
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, R2가 메틸(또는 -Z1R8(여기서, Z1및 R8은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C1-4알킬)인 화학식 (3)의 화합물은 하기 화학식 (6)의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같고, R11은 수소(또는 -Z1R8(여기서,Z1및 R8은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C1-3알킬)이며, X5는 할로겐, 바람직하게는 브롬원자 또는 트리플레이트기임). 고리화는 편의상, 약 60 ℃ 내지 약 120 ℃ 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 복합 금속 촉매, 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀의 존재 하에 수행될 수 있다. 이 방법은 R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X1이 N이며, R2가 C-CH3인 화학식 (3)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
R3, R2및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (3)의 화합물은
(i) 하기 화학식 (7)의 화합물을 약 100 ℃ 이하의 온도 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 염화물과 같은 복합 금속 촉매, 염화리튬 및 탄산나트륨의 존재 하에, 하기 화학식 (8)의 아세틸렌과 반응시키고,
(ii) 탈실릴화함으로써 제조될 수 있다:
(여기서, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같고, X6은 할로겐, 바람직하게는 요오드 원자임)
R2-C ≡C-SiMe3
(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음).
R2, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (9)의 화합물을 포름산 및 무수 아세트산의 혼합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(여기서, R2, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음).
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (5)의 화합물은 대략 실온 내지 대략 환류 온도 및 에탄올 중에서, 염산과 같은 산 촉매의 존재 하에, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, R2가 수소인 대응 화학식 (9)의 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
R3, R11및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X5가 할로겐 원자인 화학식 (6)의 화합물은 R3, X1및 X6이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (7)의 화합물을 하기 화학식 (10)의 적당한 알케닐 할로겐화물로 알킬화함으로서 제조될 수 있다:
R11CH=CH-CH2-X7
(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같고, X7은 할로겐, 바람직하게는 브롬 원자임). 알킬화는 편의상, 대략 실온 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물의 존재 하에 수행될 수 있다.
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X6이 브롬 원자인 화학식 (7)의 화합물은 디메틸술폭시드 중에서 하기 화학식 (11)의 화합물의 브롬화에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음).
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X5가 요오드 원자인 화학식 (7)의 화합물은 R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (11)의 화합물의 요오드화에 의해 제조될 수 있다. 요오드화는 문헌[W-W. Sy, Synth. Comm., 1992, 22, 3215-3219면]의 방법의 적용 또는 변경에 의해 수행될 수 있다.
R1, R2, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X5가 트리플레이트기인 화학식 (V)의 화합물은 약 0 ℃ 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 후니그 (Hunigs) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 (12)의 화합물을 무수 트리플산과 반응시킴으로서 제조될 수 있다:
(여기서, R2, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음). 이 반응은 편의상, 예를 들어 토실기로 보호된 인돌 NH로 수행된다.
R2, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물은 약 5 ℃ 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 하기 화학식 (13)의 화합물을 메타-클로로퍼벤조산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(여기서, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음). 이 반응은 편의상, 예를 들어 토실기로 보호된 인돌 NH로 수행된다.
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (13)의 화합물은 약 -78 ℃ 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 하기 화학식 (14)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨 다음, 디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(여기서, R3및 X1은 상기 정의된 바와 같음). 이 반응은 편의상, 예를 들어 토실기로 보호된 인돌 NH로 수행된다.
R3및 X1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (14)의 화합물은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐 (II) 염화물과 같은 복합 금속 촉매의 존재 하에서, R3및 X1이 상기 정의된 바와 같고, X6이 요오드인 화학식 (7)의 화합물을 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 다음, 탈실릴화함으로써 제조될 수 있다.
R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물은 약 -100 ℃ 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 트리부틸보레이트의 존재 하에, 하기 화학식 (15)의 화합물을 부틸리튬과 같은 적당한 염기와 반응시킴으로서 제조될 수 있다:
R1-X8
(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, X8은 할로겐, 바람직하게는 브롬 원자임).
R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물은 또한 대략 실온 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, R1이 상기 정의된 바와 같고, X8이 -HgOAc기인 화학식 (15)의 화합물을 보란으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
R1이 치환되거나 또는 비치환된 인돌-3-일이고, X8이 브롬 원자인 화학식 (15)의 화합물은 대략 실온 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 치환되거나 또는 비치환된 인돌을 브롬과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 치환되거나 또는 비치환된 인돌-3-일이고, X8이 -HgOAc기인 화학식 (13)의 화합물은 대략 실온 및 빙초산 중에서, 치환되거나 또는 비치환된 인돌린을수은 아세테이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 예시될 것이나, 하기 예시적 실시예 및 참고 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
400 Hz1H 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)은 배리언 유니티 이노바 (Varian Unity INOVA) 기계로 기록하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)에서, 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 표시하였다. 약어는 하기의 의미를 갖는다: s = 단일선; d = 이중선; t =삼중선; m = 다중선; q = 사중선; dd = 이중선의 이중선; ddd = 이중 이중선의 이중선.
고압 액체 크로마토그래피 잔류 시간(HPLC: RT값)은 (i) 방법 A, 0.1% 트리플루오로아세트산을 이동상으로 하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물로의 구배 용리(0-1분, 5% 아세토니트릴; 1-12분, 95% 아세토니트릴로 상승시킴; 12-14.95분, 95% 아세토니트릴; 14.95-15분, 0% 아세토니트릴)를 사용한 C18 Phenomenex (150 x 4.6 mm) 칼럼, ii) 방법 B, 0.1% 포름산을 이동상으로 하고, 유속이 0.4 mL/분이며, 아세토니트릴 및 물의 혼합물로의 구배 용리(95/5/0.1% 물/아세토니트릴/포름산에서 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/포름산)를 사용한 YMC ODS-AQ (2 x 50 mm) 칼럼, 또는 (iii) 방법 C, 0.1% 포름산을 이동상으로 하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물로의 구배 용리 (0.1분 동안 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/포름산, 2분에서5/95/0.1% 물/아세토니트릴/포름산 및 3.5분 까지 지속)에 의해 결정하였다.
박층 크로마토그래피(TLC) RF값은 머크 (Merck) 실리카 플레이트를 사용하여 결정하였다.
실시예 1
(a) 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
-15 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 1400 ml 중의 디이소프로필아민 59.9 ml의 교반된 용액을 -10 ℃ 이하의 온도를 유지하면서, 25분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (1.6 M) 131 ml로 처리하였다. 30분 동안 교반 후, 혼합물을 15분에 걸쳐 메틸피라진 26.8 g으로 처리하고, 1시간 동안 교반한 다음, -10 ℃ 이하의 온도를 유지하면서, 1 시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 600 ml 중의 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 1(a)] 53 g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 밤새 방치한 다음, 물 100 ml로 처리하였다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml와 물 20 ml 사이에 분배하였다. 2개의 층이 분리되었고, 수성층을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 합한 유기물을 물 500 ml로 세척한 다음, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(19:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 19.4 g을 회색 고체로서 얻었다. m. p. 270-272 ℃. MS: 279 (MH+).
(b) 1-메틸-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 264-266 ℃. [원소 분석: C, 72.34; H, 4.68; N, 22.28 %. C15Hl2N4에 대한 계산치: C, 72.56; H, 4.87; N, 22.57 %].
(c) 3-브로모벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(3-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 무색 고체로서 제조하였다. m. p. 247-249 ℃. MS: 276 (MH+).
(d) 2-이소부틸피라진 및 벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 7-이소프로필-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 무색 고체로서 제조하였다. m. p. 216-218 ℃. MS: 238 (MH+).
(e) 4-브로모벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 무색 고체로서 제조하였다. m. p. 326-329 ℃. MS: 276 (MH+).
(f) 2-(4-시아노페닐)-1,3-디옥산(미국 특허 출원 제5750723호에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 288-289 ℃. TLC: RF= 0.34 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1).
(g) 2-(3-시아노페닐)-1,3-디옥산(미국 특허 출원 제5750723호에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로6-(3-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 205-206 ℃. [원소 분석: C, 68.28; H, 5.46; N, 15.02 %. C16Hl5N3O2에 대한 계산치: C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94 %].
(h) 2-퀴놀린카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 2-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-퀴놀린을 엷은 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 293-295 ℃. MS: 247 (MH+). [원소 분석: C, 72.76; H, 3.82; N, 22.56 %. C16Hl5N3O2에 대한 계산치: C, 73.16; H, 4.09; N, 22.56 %].
(i) 3-이소퀴놀린카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-이소퀴놀린을 녹색 고체로서 제조하였다. m. p. 281-285 ℃. MS: 247 (MH+).
(j) 1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴[참고 실시예 2(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 260-265 ℃. MS: 249 (MH+).
(k) 2,6-디메틸피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 293 (MH+).1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.2-12.3 (1H, broad s); 8.54, 8.56 (각각 1H, s); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 및 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91, 3.87 및 2.57 (각각 3H, s).
(l) 2,5-디메틸피라진 및 1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 3-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 170-175 ℃. MS: 263 (MH+).
(m) 1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(g)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 240-244 ℃. TLC: RF= 0.5 (디클로로메탄/메탄올: 19/1).
(n) 1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(i)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 211-213 ℃. MS: 199 (MH+).
(o) 1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴[참고 실시예 2(j)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 208-209 ℃. MS: 199 (MH+).
(p) 인돌리진-1-카르보니트릴[참고 실시예 5]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-인돌리진-1-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진을황색 고체로서 제조하였다. m. p. 224-225 ℃ (분해). MS: 235 (MH+).
(q) 3-메틸-인돌리진-1-카르보니트릴[참고 실시예 6]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(3-메틸-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 233-235 ℃ (분해). MS: 249 (MH+).
(r) 1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(k)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 221-222 ℃ (분해). MS: 275 (MH+).
(s) 5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-카르보니트릴[참고 실시예 8]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 236-238 ℃ (분해). MS: 239 (MH+).
(t) 3-푸로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-푸란-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 186.79 (MH+). TLC: RF= 0.45 (디클로로메탄/메탄올: 19/1).
(u) 4-N,N-디메틸아미노벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 디메틸-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아민을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 297-298 ℃. MS: 239 (MH+).
(v) 에틸피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 243-244 ℃. HPLC (방법 A): RT= 6.73분.
(w) 4-tert-부틸벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. LCMS: RT= 3.29분; 252 (MH+).
(x) 2-에틸피라진 및 4-tert-부틸벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-tert-부틸페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 213-214 ℃. MS: 266 (MH+).
(y) 3,4-디메톡시-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(3,4-디메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색/오렌지색 고체로서 제조하였다. m. p. 212-214 ℃. MS: 256 (MH+).
(z) 2-에틸피라진 및 4-아미노벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-아미노페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 갈색 고체로서 제조하였다. m. p. 330-332 ℃. MS: 225 (MH+).
(aa) 4-(1-메틸)-에톡시벤조니트릴[참고 실시예 51]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 254 (MH+). HPLC (방법 B): RT= 1.64분.
(ab) 1H-5-시아노-1-메틸-2-메틸티오이미다졸[참고 실시예 52]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 230 ℃. MS: 246 (MH+).
(ac) 3-시아노-1-메틸-1H-인다졸[참고 실시예 56(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 250 (MH+), 248 (MH-).1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.5-12.6 (1H, broad s); 8.38 (1H, d, J=2.4 Hz); 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J=2.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.29 (s, lH); 4.18 (s, 3H).
(ad) 3-시아노-1-메틸-4-페닐-1H-피롤[참고 실시예 56(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일) -5H-피롤로[2,3-b]피라진을 고체로서 제조하였다. m. p. 195 ℃ (분해). MS: 275 (MH+).
(ae) 4-플루오로벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 회색을 띈 백색고체로서 제조하였다.1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.3 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.2 (s, 1H). MS: 213 (MH+).
(af) 4-메톡시-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. m. p. 244-246 ℃. MS: 225 (MH+).
(ag) 4-(tert-부틸)벤조니트릴 및 4-(피라지닐)-1-부텐[참고 실시예 59]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-[4-(tert-부틸)페닐]-7-(프로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 207-208 ℃. MS: 292 (MH+).
(ah) 4-(메틸티오)벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 242 (MH+).1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.48 (1H, s); 8.37 (1H, s); 8.18 (1H, s); 7.98 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.11 (1H, s); 2.52 (3H, s).
(ai) 3-메톡시벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(3-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 오렌지색 고체로서 제조하였다. m. p. 194-196 ℃. MS: 226 (MH+).
(aj) 1-메틸-4-시아노피라졸(Yoshida in J. Het. Chem., 1995, 32, 701면에 의해 기술된 방법에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 오렌지색 고체로서 제조하였다. m. p. 232-234 ℃. MS: 200 (MH+).
(ak) 1-메틸-3-시아노-5-페닐피라졸[참고 실시예 1(k)]을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 오렌지색 고체로서 제조하였다. m. p. 222-223 ℃. HPLC RT= 7.36분.
(al) 2-시아노-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 234-235 ℃.1H NMR[(CD3)2SO]: δ8.71 (1H, d, J=4.1 Hz); 8.38 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.41 (1H, m); 7.36 (1H, s).
(am) 4-시아노-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 324-326 ℃.1H NMR[(CD3)2SO]: δ8.69 (2H, d, J=7.1 Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 (1H, s); 8.00 (2H, d, J=7.1 Hz); 7.47 (1H, s).
실시예 2
(a) 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올
테트라히드로푸란 500 ml 중의 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진[참고 실시예 3(a)] 29 g의 용액을 질소 하에서 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1.0 M) 144ml로 처리하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 물로 처리하여 고체를 얻고, 이것을 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 17.5 g을 황갈색 고체로서 얻었다. m. p. 220-221 ℃. MS: 293 (MH+).
(b) 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진[참고 실시예 3(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 225-228 ℃. MS: 323 (MH+). TLC: RF= 0.16 (디클로로메탄/메탄올:19/1).
(c) 6-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로 [2,3-b]피라진[참고 실시예 3(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 2-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 272-273 ℃. MS: 279 (MH+).
(d) 6-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진[참고 실시예 3(d)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일] -에탄올을 회색 고체로서 제조하였다. m. p. 270-273 ℃. MS: 309.43 (MH+).
실시예 3
(a) 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민
주위 온도에서, 디클로로메탄 300 ml 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올[실시예 2(a)] 12 g 및 사브롬화탄소 19.1 g의 용액을 5분에 걸쳐 디클로로메탄 100 ml 중의 트리페닐포스핀 12.9 g의 용액으로 처리하였다. 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 적은 양의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액 및 세척물을 증발시켜 갈색 고무를 얻고, 이것을 밀봉된 가압 용기에서 암모니아 수용액 약 80 ml와 혼합하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용기를 -78 ℃로 냉각시키고, 조심스럽게 통풍시켰다. 암모니아를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄, 메탄올 및 농 암모니아의 혼합물(900:100:7, v/v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 3 g을 황색 고체로서 얻었다. m. p. 170 ℃.1H NMR[(CD3)2SO]: δ8.28 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10, 7.64 (각각 1H, d, J=7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (각각 1H, td, J=7.1 및 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 (2H, t, J=7.0 Hz); 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz); 1.89 (2H, quintet, J=6.4 Hz).
(b) 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올[실시예 2(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3(a)와 유사한 방법으로 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 95-100 ℃ 및 150-160 ℃. MS: 322 (MH+). TLC: RF= 0.2 (디클로로메탄/메탄올/농 암모니아: 900:100:7, v/v/v).
실시예 4
N-{3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필}-아세트아미드
주위 온도 및 질소 분위기 하에서, 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민[실시예 3(a)] 100 mg, 트리에틸아민 52.2 ㎕ 및 디클로로메탄 20 ml의 용액에 아세틸 클로라이드 31 ㎕를 적가하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(9:1, v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 82 mg을 황색 고체로서 얻었다. m. p. 260 ℃. MS: 334 (MH+).
실시예 5
(a) 6-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진
에틸 메틸 케톤 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필브로마이드[참고 실시예 4] 250 mg, 모르폴린 0.5 ml, 탄산칼륨 100 mg 및 요오드화칼륨 2 결정의 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 16 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(9:1, v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 유리질을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 및 펜탄으로 연화하여 표제 화합물 40 mg을 황색 고체로서 얻었다. m. p. 180-185 ℃. MS: 362 (MH+).
(b) 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5(a)와 유사한 방법으로 6-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 240 ℃. MS: 360 (MH+).
실시예 6
6-{1-[3-피리딘-3-일옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진
0 ℃ 및 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 0.5 ml 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트 269 μM의 용액을 2분에 걸쳐 테트라히드로푸란 2.5 ml 중의 트리페닐포스핀 359 mg의 용액에 적가하였다. 그 온도에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 1분에 걸쳐 테트라히드로푸란 1 ml 중의 3-히드록시피리딘 65 mg의 용액으로 처리한 다음, 테트라히드로푸란 2 ml 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올[실시예 2(a)] 200 mg의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 승온시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(9:1, v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 110 mg을 황색 고체로서 얻었다. m. p. 208-209 ℃. MS: 370 (MH+).
실시예 7
1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올
6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(a)] 브롬산 (48%) 500 ㎕ 및 빙초산 3 ml의 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 중화하였다. 생성된 짙은 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 180 mg을 흑색 고체로서 얻었다. m. p. 289-290 ℃. MS: 264 (MH+).
실시예 8
6-(2-클로로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
-78 ℃로 냉각된, 디메톡시 에탄올 25 ml 중의 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(a)] 100 mg의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 172 ㎕ (2.5 M)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 4-톨루엔술포닐 클로라이드 82 mg으로 처리하고, 서서히 주위 온도로 승온시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(19:1, v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 45 mg을 흑색 고체로서 얻었다. MS: 313 (MH+).1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.20 (1H, s); 8.39 (1H, d, J=3 Hz); 8.21 (1H, d, J=3 Hz); 7.54 (1H, d, J=9 Hz); 7.30 (1H, d, J=2 Hz); 6.96 (1H, dd, J=9 및 2 Hz); 6.84 (1H, d, J=2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H, s).
실시예 9
(a) 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드
디클로로메탄 50 ml 중의 6-(3-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(g)] 1.6 g의 용액을 트리플루오로아세트산 5 ml로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안 가열하고, 밤새 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화하여 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.6 g을 황색 결정질 고체로서 얻었다. m. p. 268-270 ℃. [원소 분석: C, 69.96; H, 3.92; N, 18.69 %. C13H9N30에 대한 계산치: C, 69.95; H, 4.06; N, 18.82 %].
(b) 6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(f)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드 수화물을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. > 295 ℃. [원소 분석: C, 67.57; H, 4.33; N, 18.04 %. C13H9N30 ·H20에 대한 계산치: C, 67.23; H, 4.34; N, 18.09 %].
실시예 10
(a) [3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올
에탄올 50 ml 중의 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드[실시예 9(a)] 0.4 g의 현탁액을 소듐 보로히드라이드 200 mg으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물 10 ml로 처리한 다음, 증발시켰다. 잔류 고체를 물 50 ml로 연화하여 엷은 황색 고체를 얻고, 이를 물로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화여 표제 화합물 0.35 g을 황색 결정질 고체로서 얻었다. m. p. 225-226 ℃. [원소 분석: C, 68.72; H, 4.73; N, 18.44 %. C13HllN30에 대한 계산치: C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65 %].
(b) 4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드[실시예 9(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10(a)와 유사한 방법으로 [4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진 -6-일)-페닐]-메탄올을 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 284-285 ℃. [원소 분석: C, 68.61; H, 4.65; N, 18.28. C13H11N30에 대한 계산치: C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65 %].
실시예 11
6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
테트라히드로푸란 20 ml 중의 6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로 [2,3-b]피라진[실시예 1(m)] 50 mg의 냉각(-78 ℃)된 용액을 암모니아 수용액 20 ml에 이어 나트륨 100 mg으로 처리하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 승온시키고, 물 50 ml로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물 14 mg을 갈색 고체로서 얻었다. m. p. 268-271 ℃. MS: 265.24 (MH+).
실시예 12
2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로 [2,3-b]피라진[실시예 11] 70 mg의 교반된 용액을 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액) 21.6 mg으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 디메틸포름아미드 1 ml 중의 4-(2-클로로아세틸)모르폴린 44.1 mg의 용액으로 처리하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 20 ml에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물 55 mg을 황색 고체로서 얻었다. m. p. 263-267 ℃. MS: 392.21 (MH+).
실시예 13
(a) [5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산
{5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스테르[참고 실시예 13(a)] 4.67 g, 메탄올 250 ml 및 수산화칼륨 수용액 (5 M) 25 ml의 혼합물을 환류 하에서 7 시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 잔사를 물 20 ml로 처리하고, 농 황산을 첨가하여 이 용액의 pH를 7로 조절하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(7:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.69 g을 백색 고체로서 얻었다. MS: 320 (M-H+). HPLC (방법 A): RT= 6.67분.
(b) 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 2(l)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로서 제조하였다. m. p. 288-289 ℃. MS: 307 (MH+).
(c) 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘[참고 실시예 39]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로서 제조하였다. m. p. 294-295 ℃. MS: 294 (MH+).
(d) 4-클로로-2-(4-tert-부틸페닐)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(j)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-2-(4-tert-부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로서 제조하였다. TLC: RF = 0.71 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1).1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.52 (1H, s); 8.16 (1H, d, J=6.1 Hz); 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.50 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.21 (1H, d, J=6.1 Hz); 6.96 (1H, s); 1.30 (9H, s).
(e) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 13(j)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로서 제조하였다. m. p. 240-242 ℃. MS: 354 (MH+).
실시예 14
(a) 2-{[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일}-에탄온
무수 디메틸포름아미드 7 ml 중의 [5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산[실시예 13(a)] 60 mg의 현탁액을 N-{(디메틸아미노)(1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메틸렌}-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 71 mg 및 디이소프로필에틸아민 45 ㎕로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 모르폴린 18 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 10 mg을 보라색고체로서 얻었다. m. p. 243-247 ℃. MS: 391 (MH+).
(b) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산[실시예 15(c)] 및 염화암모늄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드를 엷은 자색 고체로서 제조하였다. m. p. 267-268 ℃. MS: 361 (MH+).
(c) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산[실시예 15(c)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸아미드를 엷은 자색 고체로서 제조하였다. m. p. 249-250 ℃. MS: 375 (MH+).
(d) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드를 엷은 오렌지색 고체로서 제조하였다. m. p. 186 ℃. MS: 304 (MH+).
(e) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 엷은 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 256-257 ℃. MS: 335 (MH+).
(f) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 2-아미노에틸 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드를 무색 고체로서 제조하였다. m. p. 268-270 ℃. MS: 404 (MH+).
(g) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 β-알라닌-아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드를 무색 고체로서 제조하였다. m. p. 286-288 ℃. MS: 362 (MH+).
(h) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 디에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드를 엷은 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 230-232 ℃. MS: 379 (MH+).
(i) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 염화암모늄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 330-332 ℃. MS: 291 (MH+).
(j) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예15(d)] 및 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 205-206 ℃. MS: 395 (MH+).
(k) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 180-182 ℃. MS: 379 (MH+).
(l) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 171-172 ℃. MS: 365 (MH+).
(m) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(d)] 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 161-162 ℃. MS: 365 (MH+).
(n) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예15(d)] 및 세리놀을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 178-179 ℃. MS: 365.41 (MH+).
(o) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산[실시예 15(g)] 및 3-아미노-프로피온아미드 염산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드를 엷은 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 277-280 ℃. MS: 362 (MH+).
(p) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산[실시예 15(g)] 및 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 갈색 고체로서 제조하였다. m. p. 264-267 ℃. MS: 335 (MH+).
(q) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산[실시예 15(g)] 및 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 343-345 ℃. MS: 358 (MH+).
(r) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산[실시예 15(g)] 및 세리놀을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드를 엷은 갈색 고체로서 제조하였다. m. p. 247-249 ℃. MS: 365 (MH+).
(s) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 210-214 ℃. MS: 364 (MH+).
(t) 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산[실시예 25(a)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. m. p. 222-228 ℃. MS: 337 (MH+).
(u) 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산[실시예 25(a)] 및 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N,N-디메틸프로피온아미드를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. m. p. 203-204 ℃. MS: 351 (MH+).
(v) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 2-메톡시에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-메톡시에틸아미드를 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 350 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.27분.
(w) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 2-티엔-2-일에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-티엔-2-일에틸아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 402 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.45분.
(x) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 2-플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-플루오로에틸아미드를 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 338 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.30분.
(y) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 알라닌 에틸 에스테르 염산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-카르보에톡시에틸아미드를 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 392 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.38분.
(z) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 세린 메틸 에스테르 염산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (히드록시메틸)-카르보메톡시-메틸아미드를 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 394 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.24분.
(aa) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-히드록시에틸아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m. p. 171-173 ℃ (분해). MS: 336 (MH+).
(ab) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드를 베이지색 고체로서 제조하였다. MS: 304 (MH+).lH NMR δ8.64 (1H, broad s); 8.59 (d, 1H, J=1.0 Hz); 8.27 (d, 1H, J=2.4 Hz); 8.17 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.82 (dd, 1H, J=1.0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).
(ac) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 320 (MH).lH NMR δ8.26 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.18 (s, lH); 8.15 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.62 (d, J=8.1 Hz); 7.372 (dd, 1H, J=1.0 Hz, 8.1 Hz); 6.98 (s, lH); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 6H).
(ad) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 [1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일] 모르폴린-4-일 케톤을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 362 (MH+).
(ae) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 4-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 4-히드록시-[1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐피페리딘을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 376 (MH+), 398 (MNa+).
(af) 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산[실시예 15(l)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산 메틸아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 377 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.20분.
(ag) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산[실시예 15(i)] 및 3-히드록시프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 3-히드록시프로필아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 350 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.22분.
(ah) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}-프로피온산[실시예 25(b)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}-프로피온산 메틸아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 339 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.49분.
(ai) 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산[실시예 25(d)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 메틸아미드를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.0 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.1 (d, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 2.6 (t,2H); 2.5 (s, 3H). MS: 310 (MH+).
(aj) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}-프로피온산[참고 실시예 25(b)] 및 염화암모늄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 325 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.44분.
(ak) 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산[실시예 30] 및 염화암모늄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 283 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 2.18분.
(al) 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산[실시예 25(c)] 및 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산 메틸아미드를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR[(CD3)2SO]: δ12.5 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.1 (t, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).
실시예 15
(a) [1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트산
메탄올 25 ml 중의 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-아세트산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(b)] 500 mg의 용액을 수산화칼륨 (5 N) 3 ml로 처리한 다음, 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔사를 물 10 ml로 처리하였다. 아세트산을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 7로 조절하고, 생성된 무색 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 표제 화합물 170 mg을 무색 고체로서 얻었다. m.p. > 300 ℃. MS: 322 (MH+).
(b) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(c)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로피온산을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 177-178 ℃. MS: 336 (MH+).
(c) 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(d)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 168-169 ℃. MS: 362 (MH+).
(d) 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르[참고 실시예 19(a)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. > 300 ℃. MS: 291 (MH+).
(e) 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올[참고 실시예 14(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 199-200 ℃. MS: 264 (MH+).
(f) 1-{1-(시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르)-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르[참고 실시예 23(d)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-{1-(시클로부탄카르복실산)-3-[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 240 ℃ (분해).MS: 444 (MH+).
(g) 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르[참고 실시예 13(g)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 359-361 ℃. MS: 292 (MH+).
(h) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-프로피온산 에틸 에스테르[참고 실시예 38(a)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-프로피온산을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 268-270 ℃. MS: 320 (MH+).
(i) 메틸 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실레이트[참고 실시예 19(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산을 갈색 고체로서 제조하였다. m.p. 350 ℃. HPLC (방법 A): RT= 5.85분.
(j) [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르[실시예 27]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-아세트산을 백색 고체로서 제조하였다. m.p. 330-332 ℃. MS: 300 (MH+).
(k) 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피오네이트[참고 실시예 38(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피온산을 오렌지색 고체로서 제조하였다. m.p. 269-271 ℃. MS: 311 (MH+).
(l) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-카르보에톡시에틸아미드[실시예 14(y)] 및 수산화나트륨을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산을 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 364 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.24분.
실시예 16
(a) 2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-에탄올
0 ℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 테트라히드로푸란 5 ml 중의 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-아세트산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(b)] 120 mg의 용액을 수소화알루미늄리튬(테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액) 50 ㎕로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 3 시간 동안 교반한 다음, 조심스럽게 물 75 ml에 쏟아부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 75 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물 45 mg을 무색 고체로서 얻었다. m.p. 209-210 ℃. MS: 308 (MH+).
(b) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(c)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 164-165 ℃. MS: 320 (MH+).
(c) 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(d)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 {1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 144-146 ℃. MS: 348 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 6.37분.
(d) (6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세트산[참고 실시예 35]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 2-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-에탄올을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 201-202 ℃. MS: 348 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 6.37분. [원소 분석: C, 70.68; H, 5.77; N, 17.44%. C13H11N3O에 대한 계산치: C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56%].
(e) [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르[실시예 27]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 2-[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-에탄올을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 203-205 ℃. MS: 286 (MH+).
(f) 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피오네이트[참고 실시예 38(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-프로판-1-올을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 203-204 ℃. MS: 297 (MH+).
(g) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산[실시예 25(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로판올을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 312 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 2.9분.
실시예 17
(a) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
메탄올 100 ml 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐) -1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 13(b)] 1.45 g의 용액을 수산화칼륨 (5 N) 15 ml로 처리한 다음, 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 물 150 ml로 처리하고, 생성된 고체를 여과한 다음, 건조시켜 표제 화합물 0.75 g을 황갈색 고체로서 얻었다. m.p. 226-227 ℃. MS: 278 (MH+).
(b) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올[참고 실시예 16]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 202-203 ℃. MS: 338 (MH+).
(c) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1-올[참고 실시예 17]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 192-193 ℃. MS: 322 (MH+).
(d) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올[참고 실시예 17]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 201-202 ℃. MS: 322 (MH+).
(e) 2-[1-메틸-5-(1-트리메틸스탄나닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 20]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌 -3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 303 ℃. MS: 316 (MH+).
(f) 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 21]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로서 제조하였다. m.p. 299-300 ℃ (분해). MS: 330 (MH+).
(g) 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 21]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로서 제조하였다. m.p. 286-289 ℃ (분해). MS: 330 (MH+).
(h) 1-[1-메틸-3-{1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-인돌-5-일]-에탄온[참고 실시예 22]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-에탄온을 베이지색 고체로서 제조하였다. m.p. 210 ℃ (분해). MS: 290 (MH+).
(i) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 13(d)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로서 제조하였다. m.p. 283-285 ℃ (분해). MS: 308 (MH+).
(j) (S)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올[참고 실시예 24(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 (S)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 182-185 ℃. MS: 338 (MH+).
(k) (R)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올[참고 실시예 24(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 (R)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 153-156 ℃. MS: 338 (MH+).
(l) 2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 25]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 150-151 ℃. MS: 336 (MH+).
(m) 2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔 -4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 27]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로서 제조하였다. m.p. 290-294 ℃. MS: 330 (MH+).
(n) (S)-3-{6-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올[참고 실시예 24(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 (S)-3-[6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 크림색 고체로서 제조하였다. MS: 368 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 5.81분.
(O) 2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 28]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올을 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 294 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 6.37분.
(p) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 2(m)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]; δ11.98 (1H, s); 8.21 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J=8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz); 7.17 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz); 6.82 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.82 (3H, s).
(q) 2-[5-(피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 60]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-[1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 325-330 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]; δ8.65 (2H, d, J=7.2 Hz); 8.20 (1H, s); 8.15 (1H, m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz); 6.96 (1H, s); 3.93 (3H, s).
(r) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴[참고 실시예 13(h)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 오렌지색 고체로서 제조하였다. m.p. 304-305 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]; δ12.60 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.50 (3H, m); 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz); 6.88 (1H, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s).
(s) 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 13(i)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로서 제조하였다. m.p. 250-252 ℃. MS: 312 (MH+).
실시예 18
1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일아민
디클로로메탄 중의 [1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일] -카르바민산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 30] 0.2 g의 교반된 용액을 트리플루오로아세트산 2 ml로 처리하였다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액 10 ml에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 247-248 ℃. MS: 263 (MH+).
실시예 19
(a) N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드
디클로로메탄 5 ml 중의 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일아민[실시예 18] 52.4 mg의 용액을 트리에틸아민 30 ㎕에 이어 메탄 술포닐 클로라이드 17 ㎕로 처리하였다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 10 ml로 희석하고, 물 10 ml에 이어 염수 10 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 223-224 ℃. MS: 341 (MH+).
(b) 아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드를 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 220-221 ℃. MS: 305 (MH+).
실시예 20
(a) {1-[5-(1-히드록시메틸-시클로부톡시)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일) -인돌-1-일]-시클로부틸}-메탄올
0 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 50 ml 중의 1-{1-(시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르)-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르[참고 실시예 23(d)] 0.54 g의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 테트라히드리도알루미네이트의 용액 (1.0 M) 4.9 ml를 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 방치하고, 물 20 ml를 적가한 다음, 규조토인 히플로수퍼 셀(Hyflo Super Cel, 등록상표)로 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 20 ml로 세척하고, 2-상 여액을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 25 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수 25 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화하고, 불용성 물질을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(19:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 0.19 g을 크림색 고체로서 얻었다. m.p. 165-166 ℃. MS: 418 (MH+).
(b) 1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일]-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸카르복실산 에틸 에스테르[참고 실시예 15(e)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20(a)와 유사한 방법으로 {1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일]-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올을 갈색 고체로서 제조하였다. m.p. 267-271 ℃. MS: 349 (MH+).
실시예 21
(a) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 메탄술포네이트
주위 온도에서, 테트라히드로푸란 20 ml 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[실시예 17(a)] 300 mg의 용액에 메탄 술폰산 70 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물 390 mg을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 256-257 ℃. [원소 분석: C, 57.60; H, 4.77; N, 10.90%. C13HllN30에 대한 계산치: C, 57.90; H, 5.13; N, 11.25%].
(b) 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 메탄술포네이트를 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 245-250 ℃. MS: 279 (MH+).
(c) 2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온[실시예 14(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온 메탄술포네이트를 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 214-215 ℃. MS: 391 (MH+).
(d) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드[실시예 14(m)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 메탄술포네이트를 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 190-192 ℃. MS: 363 (MH+).
(e) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드[실시예 14(s)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 2-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피라진 메탄술포네이트를 갈색 고체로서 제조하였다. m.p. 240 ℃ (분해).1H NMR [(CD3)2SO]; δ8.50 (1H, s); 8.37 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.32 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s); 1.38 (6H, s).
(f) 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온[실시예 12]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온 메탄술포네이트를 제조하였다. m.p. 250 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]; δ8.32 (1H, s); 8.22 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz); 5.36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).
실시예 22
5-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]에틸-2H-테트라졸
실온 및 질소 하에서, 톨루엔 25 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로 [2,3-b]피라진-7-일]-프로피오니트릴[실시예 23] 0.2 g의 교반된 용액에 아지도트리부틸틴 0.61 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 117 ℃에서 가열하였다. 24 시간 후, 부가의 아지도트리부틸틴 0.21 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙초산 44 ml로 급냉시키고, 15분 동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 2 개의 층이 분리되었고, 유기 분획을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 0.06 g을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다. MS: 348 (MH+). HPLC (방법 B): RT= 1.64분.
실시예 23
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2H-프로피오니트릴
실온에서, 테트라히드로푸란 15 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로 [2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드[실시예 24] 0.1 g의 용액에 트리에틸아민 1 ml 및 염화옥시인 1 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열한 다음, 10% 탄산수소나트륨 용액에 쏟아부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)에 이어 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 215-216 ℃. MS: 305 (MH+).
실시예 24
3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드
실온 및 질소 하에서, 디메틸포름아미드 15 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산[실시예 25(a)] 0.51 g의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 0.54 g 및 트리에틸아민 0.22 ml를 첨가하였다. 용액에 암모늄 기체를 5분 동안 버블링시키고, 마개를 한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 용액을 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 백색 고체로서 얻었다. MS: 323 (MH+). HPLC (방법 B): RT= 4.49분.
실시예 25
(a) 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산
메탄올 20 ml 중의 디메틸 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-디산 1,1-디카르복실레이트[참고 실시예 44(a)] 0.4 g의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 4 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 6 N 황산 용액 50 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 용액으로 용액을 pH 4로 염기성화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 0.26 g을 추가의 정제없이 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다. m.p. 274-275 ℃. MS: 324 (MH+).
(b) 디메틸 3-[6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-디산 1,1-디카르복실레이트[참고 실시예 44(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 25(a)와 유사한 방법으로 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로 [2,3-b]피라진-7-일}프로피온산을 황색 고체로서 얻었다. MS: 326 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 1.56분.
(c) 디메틸 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-디산 1,1-디카르복실레이트[참고 실시예 44(c)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 25(a)와 유사한 방법으로 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다.1H NMR [(CD3)2SO]; δ12.3 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.2 (d, lH); 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.1 (t, 2H); 2.7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
(d) 디메틸 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-디산 1,1-디카르복실레이트[참고 실시예 44(d)]를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 25(a)와 유사한 방법으로 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다.1H NMR [(CD3)2SO]; δ12.0 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, lH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
실시예 26
3-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-올
디옥산 중의 4 N 염산 및 메탄올의 혼합물 (1:1, v/v) 5 ml에 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산[실시예 25(a)] 0.02 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발 후, 잔사를 탄산수소나트륨 용액(10%)과 에틸 아세테이트 사이에 현탁시켰다. 상이 분리되었고, 유기 분획을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발 후, 잔사를 디에틸 에테르 50 ml에 현탁시켰다. 수소화리튬알루미늄(디에틸 에테르 중의 1 M 용액) 0.12 ml를 첨가하고, 현탁액을 2 시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 부가의 수소화리튬알루미늄(디에틸 에테르 중의 1 M 용액) 0.12 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 수소 발생이 멈출 때까지 냉 황산수소칼륨 수용액(10%)을 적가하여 반응을 급냉시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 0.035 g을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다. m.p. 187-189 ℃. MS: 310 (MH+).
실시예 27
[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 10 ml 및 탄산세슘 0.67 g 중의 2-메톡시-5-(5H-피롤로 [2,3-b]피라진-6-일)-페놀[실시예 28] 0.5 g의 용액에 에틸 클로로아세테이트 0.025 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하였다.이 생성물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 연화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 183-184 ℃. MS: 328 (MH+).
실시예 28
2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페놀
테트라히드로푸란 50 ml 중의 6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진[참고 실시예 49] 1.0 g의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 중의 1 M 용액) 5.63 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 물에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 0.56 g을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS: 242 (MH+). HPLC (방법 B): RT= 3.02분.
실시예 29
3-플루오로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
0 ℃에서, 무수 테트라히드로푸란 4 ml 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[실시예 17(a)] 0.1 g의 용액을 브롬화메틸마그네슘 0.042 ml로 처리하고, 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 0.13 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치하고, 40 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 25 ml로 3회 추출하였다. 합한 추출물 및 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 연화하여 표제 화합물 0.057 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 248-250 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.20 (1H, s); 8.24 (1H, m); 7.81 (1H, s); 7.79 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.27 (1H, s); 7.18 (1H, dd, J=13.1, 6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J=9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).
실시예 30
3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산
메탄올 45 ml 중의 디메틸 3-[6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-디산 1,1-디카르복실레이트[참고 실시예 44(b)] 0.77 g의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 7.7 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 6 N 황산 용액 20 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 4 N 수산화나트륨 용액으로 용액을 pH를 4로 염기성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 0.42 g을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: 284 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 2.3분.
실시예 31
에틸 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피오네이트
에탄올 2 ml 중의 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산[실시예 30] 0.02 g의 용액을 촉매량의 파라톨루엔술폰산으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. MS: 298 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 2.58분.
실시예 32 및 참고 실시예 100
2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴
2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴[참고 실시예 62(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 황색 고체, m.p. 303-304 ℃, TLC RF= 0.07 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로서, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴[참고 실시예 100]을 갈색 오일, MS: 443 (MH+), TLC RF= 0.38 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로서 제조하였다.
실시예 33
6-(4-메틸술피닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
디클로로메탄 20 ml 중의 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(ah)] 0.2362 g의 교반된 현탁액을 TBA 옥손 2.545 g으로 처리하였다. 2 시간후, 생성된 오렌지색 용액을 증발시켰다. 잔사를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS: 258 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.66 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).
실시예 34
6-(4-메틸술포닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
디클로로메탄 15 ml 중의 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(ah)] 0.125 g의 교반된 현탁액을 TBA 옥손 1.35 g으로 처리하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS: 274 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.78 (1H, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (3H, m); 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).
실시예 35
3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민
무수 테트라히드로푸란 20 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드[실시예 24] 0.2 g의 용액을 디에틸 에테르 중의 수소화리튬알루미늄의 용액 (1 M) 5 ml로 처리하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물 20 ml로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물 0.12 g을 황색 고체로서 얻었다. MS: 309 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 2.54분.
실시예 36
(a) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}아세트아미드
테트라히드로푸란 1.5 ml 중의 3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민[실시예 35] 0.0324 mmol의 용액을 염화아세틸 0.0324 mmol 및 트리에틸아민 0.0788 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸아세테이트로 처리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(9:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS: 351 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.05분.
(b) 시클로프로필카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}시클로프로필카르복실산 아미드를 황색 고무질 고체로서 제조하였다. MS: 377 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.25분.
(c) n-부티로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}부티라미드를 황색 고무질 고체로서 제조하였다. MS: 379 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.28분.
(d) 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메톡시아세트아미드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 381 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.15분.
(e) 티엔-2-일카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일카르복실산 아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 419 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.28분.
실시예 37
(a) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-프로필우레아
테트라히드로푸란 2 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로필아민[실시예 24] 0.0324 mmol의 용액을 n-프로필-이소시아네이트 0.0324 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물 3 ml로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다. MS: 394 (MH+). HPLC (방법 C):RT= 3.25분.
(b) 에틸-이소시아나토아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 37(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-카르보에톡시메틸 우레아를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 437 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.18분.
실시예 38
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N,N'-디에틸 우레아
테트라히드로푸란 1.5 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로필아민[실시예 24] 0.0324 mmol의 용액을 디에틸카르바밀 클로라이드 0.0324 mmol 및 트리에틸아민 0.0788 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층이 분리되었고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS: 408 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.43분.
실시예 39
N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메탄술폰아미드
테트라히드로푸란 1.5 ml 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로필아민[실시예 24] 0.0324 mmol의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 0.0324 mmol 및 트리에틸아민 0.0788 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층이 분리되었고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS: 387 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.23분.
(b) 티엔-2-일술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 39(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일술폰아미드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 455 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.56분.
(c) 3,5-디메틸이속사졸-4-일술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 39(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}디메틸이속사졸-4-일술폰아미드를 백색 고무질 고체로서 제조하였다. MS: 468 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.55분.
(d) 1-메틸이미다졸-4-일술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 39(a)와 유사한 방법으로 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 -7-일)프로필}1-메틸이미다졸-4-일술폰아미드를 백색 고무질 고체로서 제조하였다.MS: 453 (MH+). HPLC (방법 C): RT= 3.13분.
참고 실시예 1
(a) 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드[참고 실시예 2(a)] 76 g 및 히드록실아민 염산 55.9 g을 환류 하에서 1 시간 동안 디메틸포름아미드 900 ml 중에서 함께 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 쏟아부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척한 다음, 증발시켜 표제 화합물 53 g을 엷은 갈색 고체로서 얻었다. m.p. 100-104 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.17 (1H, s); 7.54 (1H, d, J= 9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J=9.0 및 2.4 Hz); 3.82 및 3.84 (6H, s).
(b) 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르브알데히드[참고 실시예 53(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-시아노-5-페닐피라졸을 제조하였다.
참고 실시예 2
(a) 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드
질소 하에서, 디메틸포름아미드 1 ℓ중의 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드 80 g의 용액을 15분에 걸쳐 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액) 20.1 g으로 조금씩 처리하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 31.3 ml를 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 조심스럽게 쏟아부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 펜탄으로 연화하여 표제 화합물 76 g을 엷은 갈색 고체로서 얻었다. m.p. 133-134 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]: δ9.86 (1H, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 및 2.6 Hz); 3.86 및 3.80 (6H, s).
(b) 인돌-3-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 무색 결정질 고체로서 제조하였다. m.p. 61-63 ℃.
(c) 인돌-5-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 무색 결정질 고체로서 제조하였다. m.p. 77-79 ℃.
(d) 인돌-3-카르보니트릴 및 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 무색 투명한 오일로서 제조하였다. TLC: RF= 0.6 (디클로로메탄).1H NMR (CDC13): δ7.70 (1H, d, J=8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J=8 Hz); 7.27 (1H, t, J=8 Hz); 7.22 (1H, t, J=8 Hz); 4.25 (2H, t, J=6 Hz); 3.49 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, quintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
(e) 5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 1(a)] 및 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 무색 투명한 오일로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.18 (1H, s); 7.55 (1H, d, J=9 Hz); 7.09 (1H, d, J=2 Hz); 6.95 (1H, dd, J=9 및 2 Hz); 4.27 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (3H, s); 3.53 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, quintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
(f) 인돌-3-카르보니트릴 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 무색 투명한 오일로서 제조하였다. TLC: RF= 0.65 (디클로로메탄).
(g) 5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 1(a)] 및 브롬화벤질을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 263.22 (MH+). TLC: RF= 0.8 (디클로로메탄/메탄올: 19/1).
(h) 5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 1(a)] 및 2-브로모에톡시-디메틸-tert-부틸실란을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 엷은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 331.23 (MH+). TLC:RF= 0.6 (펜탄/에틸 아세테이트: 8/2).
(i) 1H-피롤-3-카르보니트릴(Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 107 (MH+).1H NMR (CDC13): δ7.09 (1H, m); 6.60 (1H, m); 6.40 (1H, m); 3.68 (3H, s).
(j) 1H-피롤-2-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴을 무색 액체로서 제조하였다. MS: 106 (MH+).1H NMR (CDC13): δ6.80 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.15 (1H, m); 3.79 (3H, s).
(k) 2-페닐-1H-피롤-4-카르보니트릴(Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-2-메틸-1H-피롤-4-카르보니트릴을 크림색 고체로서 제조하였다. m.p. 50-51 ℃. MS: 183 (MH+).
(l) 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘[참고 실시예 39]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐) -1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 짙은 오일로서 제조하였다. HPLC (방법 A): RT= 9.49분. TLC: RF= 0.50 (펜탄/에틸 아세테이트: 1/1).
(m) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(g)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.39 (1H, d, J=4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.63 (3H, m); 7.52 (2H, t, J=8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J=7.2 Hz); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.71 (3H, s); 2.29 (3H, s).
참고 실시예 3
(a) 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진
1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(d)]을 사용하는 것을 제외하고는, 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.1-12.2 (1H, broad s); 8.27 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.14 (1H, s); 8.10, 7.59 (각각 1H, d, J=7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (각각 1H, td, J=7.1 및 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.33 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.03 (2H, quintet, J=6.2 Hz); 0.89 (9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407 (MH+).
(b) 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(e)]을 사용하는 것을 제외하고는, 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.4 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1). δH (d6DMSO) 8.27 (1H, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96 (1H, s); 6.91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).
(c) 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(f)]을 사용하는 것을 제외하고는, 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.3 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1). MS: 393 (MH+).
(d) 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴[참고 실시예 2(h)]을 사용하는 것을 제외하고는, 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 6-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 갈색 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.4 (디클로로메탄/메탄올: 19/1). MS: 423 (MH+).
참고 실시예 4
3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필브로마이드
주위 온도에서, 디클로로메탄 40 ml 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올[실시예 2(a)] 1 g 및 사브롬화탄소 1.59 g의 용액에 디클로로메탄 10 ml 중의 트리페닐포스핀 1.1 g의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한고, 18 시간 동안 방치한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
참고 실시예 5
인돌리진-1-카르보니트릴
2-피리딜아세토니트릴 5 g 및 클로로아세트알데히드 (물 중의 50 중량% 용액) 4.42 g의 혼합물을 1,4-디옥산 25 ml 중에서 환류 온도에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 100 ml와 염산 (1 M) 100 ml 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.83 g을 무색 고체로서 얻었다. m.p. 53-54 ℃. MS: 143 (MH+).
참고 실시예 6
3-메틸-인돌리진-1-카르보니트릴
5 ℃ 및 질소 하에서, 디에틸 에테르 200 ml 및 1,4-디옥산 1.7 ml 중의 프로피온알데히드 36 ml의 용액에 브롬 24.7 ml를 온도를 5 ℃로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화중탄산나트륨 용액 100 ml로 조심스럽게 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 10 ℃의 진공 하에서 농축한 다음, 즉시 아세톤 50 ml 중의 2-피리딜아세토니트릴 8.36 ml의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하의 환류 온도에서 6 시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 밤새 방치한 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 500 ml와 염산 (1 M) 100 ml 사이에 분배하였다. 유기상을 염수 100 ml로 세척한 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:4, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피한 다음, 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물 4.0 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 98-100 ℃. MS: 157 (MH+).
참고 실시예 7
소듐-1-포르밀-피페리딘-2-카르복실레이트
포름산 230 ml 중의 피페리딘-2-카르복실산 30 g의 용액에 무수 아세트산 147 ml를 적가하였다. 생성된 발열을 얼음/물 조에서 반응 혼합물을 냉각시킴으로써 조절하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 메탄올 50 ml 및 아세토니트릴 500 ml의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (10 M) 23 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 즉시 사용하였다.
참고 실시예 8
5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-카르보니트릴
주위 온도 및 질소 하에서, 디클로메탄 50 ml 중의 소듐-1-포르밀-피페리딘-2-카르복실레이트[참고 실시예 7] 2.0 g의 용액에 파라톨루엔술포닐 클로라이드 2.31 g을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 아크릴로니트릴 0.88 ml 및 트리에틸아민 1.5 ml를 적가하고, 1 시간 동안 교반을 계속한 다음, 제2의 트리에틸아민 1.0 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄을 진공에서 제거하였다. 잔사를 물 50 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:4, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피여 표제 화합물 1.38 g을 오렌지색 오일로서 얻었다. MS: 147 (MH+).1H NMR (CDC13): δ6.48 (1H, d, J=3.1 Hz); 6.36 (1H, d, J=3.1 Hz); 3.91 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J=6.0 Hz); 1.98 (2H, m); 1.88 (2H, m).
참고 실시예 9
(a) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
무수 톨루엔 300 ml 중의 7-아자인돌 25 g, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 44.5 g 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 술페이트의 용액에 수산화나트륨 (물 중의 500 ml) 160 g을 첨가하였다. 2-상 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화한 다음,60 ℃의 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 39.74 g을 엷은 황색 고체로서 얻었다. m.p. 136-138 ℃.
(b) 4-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(A. Ippolito 등, J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61에 기술된 방법에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 4-니트로-1-(1-톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 오렌지색 고체로서 제조하였다. m.p. 145-146 ℃. HPLC (방법 A): RT= 10.80 분.
(c) 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 64]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 307 (MH+).1H NMR (CDC13): δ8.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).
(d) 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 5-브로모-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다. m.p. 138-140 ℃.
(e) 4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 42]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.44 (1H, d,J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, d, J=6.8Hz); 7.57 (tt, J=6.2, 1.8Hz); 7.51 (1H, tt, J=6.8, 1.8Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=4.5Hz); 6.92 (1H, d, J=4.5Hz).
참고 실시예 10
2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
-78 ℃로 냉각된 무수 테트라히드로푸란 1200 ml 중의 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 9(a)] 54.4 g의 용액을 20분에 걸쳐 헥산 중의 부틸리튬의 용액 (2.5 M) 92 ml로 처리하였다. 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 방치한 다음, 테트라히드로푸란 600 ml 중의 요오드 101 g의 용액을 요오드 색깔이 지속될 때까지 첨가하였다 (약 300 ml). 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 1000 ml와 물 500 ml 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트(2 x 500 ml)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 제거하여 황색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물 79.6 g을 엷은 황색 고체로서 얻었다. m.p. 105-107 ℃. MS: 399 (MH+).
참고 실시예 11
(a) 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
주위 온도에서, 브롬 4 ml를 온도가 30 ℃ 이상으로 상승하지 않도록 하면서 무수 디메틸포름아미드 150 ml 중의 5-메톡시인돌 10 g의 용액에 적가하였다. 혼합물을 즉시 트리에틸아민 28 ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.5 g에 이어 무수 디메틸포름아미드 80 ml 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 18 g의 용액으로 처리하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 250 ml와 물 200 ml 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 합한 유기상을 물 100 ml에 이어 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 펜탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물(19/1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 23.4 g을 무색 고체로서 얻었다. m.p. 111-112 ℃.
(b) 5-시아노-인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 3-브로모-5-시아노-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회색 고체로서 제조하였다. m.p. 172-174 ℃. MS:322 (MH+).
(c) 5,6-디메톡시-인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 3-브로모-5,6-디메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 자색 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.6 (펜탄/에틸 아세테이트: 19/1).
(d) 5-벤질옥시-6-메톡시-인돌(Benign, J. D. 및 Minnis, R. L., Heterocycles, 387, 2, 1965에 기술된 방법에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 5-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 제조하였다. MS:433 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 13.99분.
(e) 5-아미노-인돌 및 과량의 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하는 것을제외하고는, 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 3-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 제조하였다. MS:412 (MH+). TLC: RF= 0.8 (펜탄/에틸 아세테이트: 9/1).
(f) 1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르[참고 실시예 31]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 3-브로모-인돌-1,6-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르를 엷은 보라색 고체로서 제조하였다. m.p. 117-119 ℃. MS: 355 (MH+).
참고 실시예 12
(a) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
질소 하에서, 테트라히드로푸란 800 ml 중의 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 11(a)] 50 g의 교반된 용액을 트리부틸보레이트 49.5 ml로 처리하고, -100 ℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -90 ℃ 이하로 유지하면서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M) 94 ml로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 승온시키고, 얼음 10 g을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 500 ml와 물 400 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 생성된 크림색 고체의 보론산 28 g을 디메틸포름아미드 600 ml에 용해시키고, 용액을 2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 10] 38.3 g, 포화 중탄산나트륨 수용액 200 ml에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 3 g으로 처리하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 디메틸포름아미드를 농축 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 400 ml와 물 500 ml 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트 300 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류하는 갈색 고무를 에틸 아세테이트로 연화하여 표제 화합물 27 g을 엷은 녹색 고체로서 얻었다. MS: 418.43 (MH+).
(b) 3-브로모-5-시아노-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 11(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 209-214 ℃. MS: 413 (MH+).
(c) 3-브로모-5,6-디메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 11(c)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 446 (MH+).
(d) 5-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 11(d)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3 -b]피리딘을 무색 고체로서 제조하였다. MS: 524 (MH+). HPLC (방법 A): RT=10.09분.
(e) 3-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 11(e)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 {3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-카르바민산 tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로서 제조하였다. MS: 503 (MH+). TLC: RF= 0.62 (펜탄/에틸 아세테이트: 1/1).
(f) 3-브로모-인돌-1,6-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르[참고 실시예 11(f)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 214-216 ℃. MS: 446 (MH+).
(g) 2-요오도-4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 62(d)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 494 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 11.63분.
(h) 4-클로로-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 62(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 452 (MH+).1H NMR (CDC13): δ8.4 (d, 1H),7.6 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
(i) 2-요오도-5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 62(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제조하였다. MS: 494 (MH+).
(j) 4-클로로-2-요오도-1-(파라-톨루엔술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 62(b)] 및 4-tert-부틸페닐 브론산을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-2-(4-tert-부틸페닐)-1-(파라-톨루엔술포닐) -1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 439 (MH+). TLC: RF= 0.78 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1).
참고 실시예 13
(a) {5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에서, 디메틸포름아미드 100 ml 중의 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(a)] 6.6 g의 용액을 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액) 700 mg으로 처리하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 에틸 클로로아세테이트 2.0 ml (23.75 mmol)를 적가하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물 5.77 g을 황색 고체로서 얻었다. MS: 504 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 11.88분.
(b) 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 103-105 ℃. MS: 432 (MH+).
(c) 3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴[참고 실시예 12(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴을 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 189-191 ℃. MS: 427 (MH+).
(d) 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(c)] 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 462 (MH+).
(e) 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(d)] 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 무색 고체로서 제조하였다.MS: 538 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 11.57분.
(f) {3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-카르바민산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 12(e)] 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-카르바민산 tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로서 제조하였다. MS: 517 (MH+). TLC: RF= 0.7 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1).
(g) 3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르[참고 실시예 12(f)] 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르를 황갈색 고체로서 제조하였다. MS: 460 (MH+). TLC: RF= 0.6 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1).
(h) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴[참고 실시예 100]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 457 (MH+). TLC: RF= 0.40 (에틸 아세테이트/헵탄: 1/1).
(i) 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘[참고 실시예 12(h)] 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. MS: 466 (MH+).1H NMR (CDC13): δ8.35 (d, lH), 7.56 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16-7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
(j) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(i)] 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 181-183 ℃. MS: 508 (MH+).
참고 실시예 14
(a) 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올
0 ℃ 및 질소 분위기 하에서, 디클로로메탄 500 ml 중의 2-(5-메톡시-1-메틸 -1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 13(b)] 24.5 g의 용액에 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 용액 (1.0 M) 60 ml를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고, 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 탄산나트륨 용액 (1 M) 250 ml를 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 격렬히 교반을 계속하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 100 ml로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 18.75 g을 무색 고체로서 얻었다. m.p. 256-257 ℃. MS: 418 (MH+).
(b) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 12(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올을 베이지색 고체로서 제조하였다. m.p. 188-191 ℃. MS: 403 (MH+).
참고 실시예 15
(a) 2-(5-알릴옥시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘
0 ℃ 및 질소 하에서, 무수 디메틸포름아미드 50 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올[참고 실시예 14(a)] 2.1 g의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 620 mg으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 브롬화알릴 480 ㎕로 처리하고, 주위 온도로 서서히 승온시켰다. 6 시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 물에 조심스럽게 쏟아붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 100 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.2 g을 황색 발포체로서 얻었다. m.p. 257-259 ℃. MS: 458 (MH+).
(b) 에틸 2-클로로아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예15(a)와 유사한 방법으로 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-아세트산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.45 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1). MS: 504 (MH+).
(c) 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.47 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1). MS: 519 (MH+).
(d) 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 제조하였다. m.p. 189-190 ℃. MS: 544 (MH+).
(e) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올[실시예 7] 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸카르복실산 에틸 에스테르를 황갈색 고체로서 제조하였다. TLC: RF= 0.23 (디클로로메탄/메탄올: 19/1). HPLC (방법 A): RT= 7.71분.
참고 실시예 16
3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올
아세톤 10 ml 중의 2-(5-알릴옥시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 15(a)] 45.7 mg의 용액을 물 1 ml 중의 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 6 mg의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 사산화오스뮴 (tert-부탄올 중의 2.5 중량%) 6적으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 75 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 유기물을 염수 75 ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 33 mg을 무색 고체로서 얻었다. TLC: RF= 0.25 (에틸 아세테이트). MS: 492 (MH+).
참고 실시예 17
3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1-올 및 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올
무수 테트라히드로푸란 5 ml 중의 2-(5-알릴옥시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 15(a)] 91 mg의 용액을 테트라히드로푸란 중의 보란-테트라히드로푸란 착체의 용액 (1.0 M) 1200 ㎕로 처리하였다. 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에탄올 9적, 5 N 수산화칼륨 4적 및 과산화수소 6적으로 처리하고, 12 시간 동안 교반을 계속하는 동안 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 물 50 ml로 희석하고, 수산화칼륨 용액(1 M)을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 10으로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1-올[TLC: RF= 0.15 (에틸 아세테이트). MS: 476 (MH+)] 50 mg을 무색 고체로서, 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올[TLC: RF= 0.3 (에틸 아세테이트). MS: 476 (MH+)] 8 mg을 무색 고체로서 얻었다.
참고 실시예 18
(a) 트리플루오로-메탄술폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르
질소 분위기 하에서, -78 ℃로 냉각된 디클로로메탄 10 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올[참고 실시예 14(a)] 398 mg의 현탁액을 트리에틸아민 0.15 ml에 이어 N-페닐트리플루오르메탄술폰이미드 1.7 g으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고, 12 시간 동안 교반을 계속한 다음, 포화 중탄산나트륨 20 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 20 ml로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 380 mg을 무색 고체로서 얻었다. MS: 492 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 2.02분.
(b) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올[실시예 7]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 2-(1-메틸-5-트리플루오로메틸술포닐옥시인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피라진을 자주색 고체로서 제조하였다. HPLC (방법 A): RT= 8.12분.1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.30 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J=3.5 Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.08 (1H, s); 3.96 (3H, s).
참고 실시예 19
(a) 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 10 ml, 메탄올 6 ml 및 트리에틸아민 2 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르[참고 실시예 18(a)] 300 mg의 용액을 팔라듐 아세테이트 24 mg 및 1,3-비스(비페닐포스피노)프로판으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 일산화탄소를 격막을 통해 반응 용기에 일정한 속도로 도입하고, TLC(에틸 아세테이트/펜탄: 2/3)에 의해 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 혼합물을 90 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염화리튬의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 200 mg을 무색 고체로서 얻었다. MS: 460 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 10.23분.
(b) 2-(1-메틸-5-트리플루오로메틸술포닐옥시인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피라진[참고 실시예 18(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 메틸 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일]-1H-인돌-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 307 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 6.64분.
참고 실시예 20
2-[1-메틸-5-(1-트리메틸스타나닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
톨루엔 10 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴[참고 실시예 13(c)] 100 mg의 용액을 트리메틸틴 아지드 56 mg (0.28 mmol)으로 처리한 다음, 환류 하에서 14 시간 동안 가열하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 10 ml로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 125 mg을 무색 고체로서 얻었다. m.p. 240-243 ℃ (분해). MS: 633 (MH+).
참고 실시예 21
2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
주위 온도에서, 요오드화메틸 2.5 ml를 2-[1-메틸-5-(1-트리메틸스타나닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 20] 620 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 물에 쏟아부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 191 mg을 무색 고체[MS: 506 (MNa+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.39 (dd, 1H, J=4.8 및 1.6 Hz); 7.97 (m, 1H); 7.96 (d, 1H, J=4.0 Hz); 7.90 (s, lH); 7.80 (dd, 1H, J=8.7 및 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=8.7 및 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.30 (dd, 1H, J=7.7 및 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, lH); 4.19 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 2.23 (s, 3H)]로서, 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 77 mg을 무색 고체[m.p. 215-218 ℃. MS: 506 (MNa+)]로서 얻었다.
참고 실시예 22
1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-에탄온
주위 온도 및 질소 하에서, 가스가 제거된 무수 디메틸포름아미드 110 ml에트리플루오로-메탄술폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르[참고 실시예 18] 2.2 g, 트리에틸아민 1.15 ml, n-부틸비닐에테르 2.87 ml, 1,3-비스(디페닐포스피노프로판) 413 mg 및 팔라듐 아세테이트 232 mg을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 염산 (1 M) 90 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 200 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.1 g을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 177-178 ℃. MS: 444 (MH+).
참고 실시예 23
(a) 2-[5-((S)-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
무수 디메틸포름아미드 50 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올[참고 실시예 14(a)] 1.17 g의 용액을 탄산세슘 1.1 g 및 황산수소테트라부틸암모늄 40 mg으로 처리하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 (R)-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸-파라톨루엔술포네이트 0.96 g으로 처리한 다음, 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 100 ml와 물 50 ml 사이에 분배하고, 수성층을 디클로로메탄 100 ml로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 150 ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(199:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.04 g을 황색 오일로서 얻었다. MS: 532 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ1.30 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.76 (1H, dd, J=8.3 및 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H, dd, J=8.20 및 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J=8.8 및 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 및 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.56 (1H, d, J=8.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.7 및 1.6 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.9 및 1.7 Hz).
(b) (S)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸-파라톨루엔술포네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 2-[5-((R)-(-)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 532 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ1.33 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.77 (1H, dd, J=8.3 및 6.5 Hz); 3.88 (3H, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H, dd, J=8.3 및 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J=8.8 및 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 및 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J=7.81 및1.7 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.88 및 1.7 Hz).
(c) 2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 28(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 2-[5-((S)-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로서 얻었다. MS: 548 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 11.60분.
(d) 3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올[참고 실시예 14(b)] 및 에틸 1-브로모시클로부탄 카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 1-{1-(시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르)-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 크림색 고체로서 얻었다. MS: 657 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.35 (1H, dd, J =4.8 및 1.6 Hz); 7.9 (2H, m); 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J=7.7 및 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.71 (1H, dd, J=8.9 및 2.4 Hz); 6.68 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J=8.8 및 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4H, m); 3.66 (1H, dd, J=9.4 및 9.4 Hz); 2.64-1.82 (13H, m); 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz); 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz).
참고 실시예 24
(a) (S)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올
메탄올 20 ml 중의 2-[5-((R)-(-)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 23(b)] 1.04 g의 용액을 염산 (1 M) 20 ml로 처리한 다음, 환류 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 380 mg을 투명한 오일로서 얻었다. TLC: RF= 0.2 (펜탄/에틸 아세테이트: 1/2). MS: 492 (MH+).
(b) 2-[5-((S)-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 23(a)]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24(a)와 유사한 방법으로 (R)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올을 투명한 오일로서 제조하였다. MS: 492 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.33 (1H, dd, 4.9, J=1.7 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.8 및 1.7 Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 및 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J=8.8 및 2.3 Hz); 6.75 (1H, s); 4.93 (1H, s); 4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=5.13 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (2H, d, J=5.9 Hz); 3.46 (2H, s); 2.23 (3H, s).
(c) 2-[5-((S)-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 23(c)]을사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24(a)와 유사한 방법으로 (R)-3-{6-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올을 크림색 고체로서 제조하였다. MS: 522 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 8.15분.
참고 실시예 25
2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
무수 톨루엔 15 ml 중의 트리페닐포스핀 470 mg 및 디이소프로필디아조디카르복실레이트 350 ㎕의 용액을 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올[참고 실시예 14(a)] 150 mg에 이어 1-메톡시-2-프로판올 150 ㎕로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 50 mg을 투명한 오일로서 얻었다. TLC: RF= 0.65 (펜탄/에틸 아세테이트: 1/1). MS: 480 (MH+).
참고 실시예 26
N-히드록시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복스아미딘
주위 온도에서, 에탄올 150 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴[참고 실시예 13(c)] 2.11 g의 용액을 히드록실아민 염산 1.72 g 및 탄산칼륨 3.43 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하의 환류 온도에서 15 시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물 2.8 g을 짙은 녹색 고체로서 얻었다. MS: 460 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 6.19분.
참고 실시예 27
2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
주위 온도 및 질소 하에서, 톨루엔 30 ml 중의 N-히드록시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복스아미딘 [참고 실시예 26] 0.7 g의 현탁액에 무수 아세트산 0.467 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4.5 시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물 0.32 g을 짙은 적색 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 즉시 사용하였다.
참고 실시예 28
2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
아세토니트릴 500 ml 중의 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 13(e)] 6.26 g의 용액을 요오드화나트륨 4.38 g에 이어 트리메틸실릴 클로라이드 3.17 ml로 처리하였다. 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 추가의 요오드화나트륨 4.38 g 및트리메틸실릴 클로라이드 3.17 ml로 처리하였다. 40 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 물 200 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 200 ml로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류하는 갈색 발포체를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 연화하여 표제 화합물 3.04 g을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. m. p. 211-214 ℃. HPLC (방법 A): RT= 9.30분.
참고 실시예 29
1-{6-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
주위 온도 및 질소 분위기 하에서, 무수 디메틸포름아미드 20 ml 중의 2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 28] 400 mg의 교반된 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액) 43 mg을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 216 ㎕로 처리하고, 밤새 교반을 계속하였다. 추가의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액) 43 mg 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 216 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 황색 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 266 mg을 황색 오일로서 얻었다. MS: 576 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 11.07분.
참고 실시예 30
[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-카르바민산 tert-부틸 에스테르
메탄올 15 ml 중의 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일]-1H-인돌-5-일}-카르바민산 tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 13(f)] 0.3 g의 용액을 수산화칼륨 용액 (5 N) 2 ml로 처리하고, 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물로 연화하여 표제 화합물 0.2 g을 황갈색 고체로서 얻었다. MS: 263 (MH+). TLC: RF= 0.3 (에틸 아세테이트).
참고 실시예 31
1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 300 ml 중의 1H-인돌-6-카르복실산 10 g의 용액을 농 황산 0.5 ml로 처리하고, 증기조에서 10 시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액 150 ml 및 디클로로메탄 150 ml 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄 150 ml로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(7:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물 7.4 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 79-81 ℃. MS: 176 (MH+).
참고 실시예 32
디메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-아민
0 ℃에서, 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 (2.0 M) 0.5 ml를 빙초산 15 ㎕에 이어 포름알데히드 (40% 용액) 75 ㎕로 처리하였다. 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 2(c)] 0.195 g에 이어 테트라히드로푸란 3 ml로 처리하고, 완전히 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 5 ml로 희석하고, 염산 (1 N) 5 ml로 3회 추출하였다. 수산화칼륨 용액 (5 N)을 첨가하여, 합한 산 추출물을 pH 6 내지 7로 조절하였다. 생성된 엷은 황색 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 0.16 g을 엷은 황색 고체로서 얻었다. m.p. 191-192 ℃.
참고 실시예 33
트리메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-암모늄 요오다이드
0 ℃에서, 에틸 아세테이트 100 ml 중의 디메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-아민[참고 실시예 32] 5.1 g의 용액을 에탄올 150 ml 중의 요오도메탄 40 ml의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 10 ml에 이어 디에틸 에테르 20 ml로 세척하여 표제 화합물 4.5 g을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 224-225 ℃.
참고 실시예 34
(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세토니트릴
물 20 ml 중의 시안화칼륨 0.84 g의 용액을 디메틸포름아미드 20 ml 중의 트리메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-암모늄 요오다이드[참고 실시예 33] 1.1 g의 교반된 용액에 신속하게 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물 100 ml로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 247-248 ℃.
참고 실시예 35
(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세트산
수산화칼륨 (10 M) 5 ml 중의 (6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세토니트릴[참고 실시예 34] 70 mg의 용액을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 25 ml로 희석한 다음, 농 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 생성된 엷은 황색 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 40 mg을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 276-277 ℃.
참고 실시예 36
1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복스알데히드
0 ℃ 및 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 20 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴[참고 실시예 13(c)] 500 mg의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드(테트라히드로푸란 중의 1 M) 12 ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 승온시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉 1 N 염산 수용액 20 ml에 쏟아부었다.1 시간 후, 혼합물을 포화 수산화나트륨 수용액으로 알칼리로 하고, 에틸 아세테이트 40 ml로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 221 mg을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 188-189 ℃. MS: 430 (MH+).
참고 실시예 37
3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-아크릴산 에틸 에스테르
0 ℃에서, 트리에틸포스포노아세테이트 60 ml를 디메톡시에탄 3 ml 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액) 22.4 mg의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메톡시에탄 2 ml 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복스알데히드[참고 실시예 36] 120 mg을 첨가하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물 126 mg을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 159-162 ℃. MS: 500 (MH+).
참고 실시예 38
(a) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-프로피온산 에틸 에스테르
공업용 메탄올 25 ml 중의 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-아크릴산 에틸 에스테르[참고 실시예 37] 100 mg의 현탁액에 팔라듐 (활성탄 상의 10%) 15.7 mg을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 생성된 고체를 물로 연화하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 92 mg을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 280-282 ℃. MS: 502 (MH+).
(b) 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로프-2-에논에이트[참고 실시예 47]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 38(a)와 유사한 방법으로 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로피오네이트를 오렌지색 고무로서 제조하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.33 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J=7.6 Hz); 3.38 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J=7.1 Hz); 2.70 (6H, s); 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz).
참고 실시예 39
4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
2-(1-N-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-메톡시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 40]을 사용하는 것을 제외하고는,실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제조하였다. HPLC (방법 A): RT= 8.49 분. MS: 448 (MH+).
참고 실시예 40
2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-메톡시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
-70 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 5 ml 중의 디이소프로필아민 0.21 ml의 교반된 용액을 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하면서, 5분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M) 0.6 ml로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, -30 ℃에서, 혼합물을 온도를 -25 ℃ 이하로 유지하면서 테트라히드로푸란 10 ml 중의 4-메톡시-1-(1-톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 41] 280 mg의 용액에 첨가하였다. 1 시간에 걸쳐 -15 ℃로 승온시킨 후, 온도를 -10 ℃ 이하로 유지하면서 테트라히드로푸란 중의 염화아연의 용액 (0.5 M) 2.8 ml를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 54 mg 및 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[참고 실시예 11(a)] 152 mg으로 처리하고, 60 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 30 ml로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 15 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 45 mg을 백색 발포체로서 얻었다. TLC RF= 0.34 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1). HPLC (방법 A): RT= 9.72 분.
참고 실시예 41
4-메톡시-1-(1-톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
4-니트로-1-(1-톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 9(b)] 0.77 g 및 무수 디메틸포름아미드 25 ml의 혼합물을 소듐 메톡시드 0.17 g으로 처리하고, 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 메톡시드 0.085 g을 첨가하고, 8 시간 동안 교반을 계속한 다음, 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고, 물/염수 혼합물(1/1) 60 ml로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다. HPLC (방법 A): RT= 9.73 분.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.22 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.96 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.71 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H, s).
참고 실시예 42
4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라히드로푸란 100 ml 중의 1-(2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-4-온)-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 테트라플루오로보레이트[참고 실시예 43] 1.0 g의 현탁액을 테트라히드로푸란 중의 페닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1 M) 9.6 ml로 처리하고,실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 물 100 ml 를 첨가하고, 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였다. 잔사를 클로로포름(3 x 100 ml)으로 추출하고, 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99:1 v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 83 mg을 백색 고체로서 얻었다. MS: 195 (MH+).1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.27 (1H, d, J=4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.57 (3H, m); 7.48 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.19 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.60 (1H, s).
참고 실시예 43
1-(2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-4-온)-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 테트라플루오로보레이트
과염소산 (70%) 160 ml 중의 에틸 O-2,4,6-트리메틸술포닐아세토히드록사메이트 28.5 g의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 1 ℓ에 쏟아붓고, 신속하게 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수 100 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기물을 디클로로메탄 100 ml 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 11.8 g의 용액에 서서히 첨가하였다. 여과하여 1-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 2,4,6-트리메틸페닐술포네이트를 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
농 염산 40 ml 중의 1-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 2,4,6-트리메틸페닐술포네이트 16.6 g 및 3-아세틸-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 8.8 g의 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에탄올 30 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 테트라플루오로보론산의 용액 (54% v/v) 30 ml로 희석하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 표제 화합물 15.0 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 247-248 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]: δ9.24 (1H, d, J=7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.08 (1H, d, J=4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=7.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=4.2 Hz); 6.83 (2H, s); 1.96 (6H, s).
참고 실시예 44
(a) 디메틸 3-[6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온 -1,1-이산 1,1-디카르복실레이트
0 ℃ 및 질소 하에서, N-메틸피롤리디논 30 ml에 용해된 디메틸 말로네이트 1.3 g의 용액에 수소화나트륨 0.39 g을 첨가하였다. 10분 후, [6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드[참고 실시예 45(a)] 1.12 g의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200 ml에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.5 g을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR [CDCl3]: δ9.48 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H, d, J=9.0Hz); 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J=8.2 Hz); 3.63 (2H, d, J=8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H, s).
(b) [6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드[참고 실시예 45(b)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 44(a)와 유사한 방법으로 디메틸 3-[6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-이산 1,1-디카르복실레이트를 베이지색 고체로서 제조하였다. MS: 398 (MH+).1H NMR [CDCl3]: δ10.1 (broad s, 1H); 8.41 (d, 1H, J=2.3 Hz); 8.16 (d, 1H, J=2.3 Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.21 Hz); 7.03 (d, 2H, J=8.20 Hz); 4.64 (m, 1H); 4.45 (t, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.60 (s, 6H); 1.41 (d, 6H, J=4.41 Hz).
(c) [6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드[참고 실시예 45(c)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 44(a)와 유사한 방법으로 디메틸 3-[6-(4-(플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-이산 1,1-디카르복실레이트를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. NMR DMSO 12.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4 (t, 1H), 3.7 (s, 6H), 3.6 (d, 2H). MS: 357 (MH+).
(d) [6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드[참고 실시예 45(d)]를 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 44(a)와 유사한 방법으로 디메틸 3-[6-(4-(메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온-1,1-이산 1,1-디카르복실레이트를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. MS: 369 (MH+).
참고 실시예 45
(a) [6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드
40 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 50 ml 중의 [6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민[참고 실시예 46(a)] 0.8 g의 용액에 요오드화메틸 4.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 30 ml로 연화하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
(b) [6-(4-(1-메틸)에톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민[참고 실시예 46(b)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 [6-(4-(1-메틸)에톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드를 베이지색 고체로서 제조하고, 이를 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
(c) [6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민[참고 실시예 46(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 [6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드를 황색 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ13.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H),8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).
(d) [6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민[참고 실시예 46(d)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 [6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드를 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. MS: 297 (MH+).
참고 실시예 46
(a) [6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민
0 ℃에서, 디메틸아민(테트라히드로푸란 중의 2 M 용액) 15 ml 및 아세트산 0.45 ml의 용액에 포름알데히드 (40% 수용액) 2.25 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 400 ml 중의 6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(w)] 6.9 g의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 및 메탄올(1:1, v/v)의 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.8 g을 황색 고체로서 얻었다. MS: 309 (MH+). HPLC (방법 A): RT= 1.93 분.
(b) 6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(aa)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 46(a)와 유사한 방법으로 [6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민을 베이지색 고체로서 제조하였다.
(c) 6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(ae)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 46(a)와 유사한 방법으로 [6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민을 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
(d) 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진[실시예 1(af)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 46(a)와 유사한 방법으로 [6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민을 회색을 띈 백색 고체로서 제조하였다. MS: 282 (MH+).
참고 실시예 47
에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로프-2-에논에이트
슐렌크 (schlenk) 튜브 내의 무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 6-(4-아미노-3-브로모)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진[참고 실시예 48] 0.1 g의 용액에 에틸 아크릴레이트 0.25 ml, 팔라듐(II) 아세테이트 0.05 g, 트리-(2-메틸페닐)포스핀 0.07 g 및 트리부틸아민 0.8 g을 첨가하였다. 튜브를 봉하고, 95 ℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 24 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물150 ml로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축한 후, 생성된 오렌지색 고무를 톨루엔으로 연화하여 표제 화합물 0.04 g을 오렌지색 고체로서 얻었다. TLC: RF= 0.46 (에틸 아세테이트).1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.40 (1H, s); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, s); 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J=16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.19 (1H, s); 6.81 (1H, d, J=16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz); 2.78 (6H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz).
참고 실시예 48
6-(3-브로모-4-디메틸아미노)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진
클로로포름 15 ml 중의 4-(디메틸아미노)벤조니트릴 2.19 g의 교반된 용액에 피리딘 1.2 ml 및 클로로포름 15 ml 중의 브롬 0.75 ml의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완결된 후, 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 증발시켜 3-브로모-4-디메틸아미노벤조니트릴의 황색 오일을 얻고, 이것을 테트라히드로푸란 25 ml에 용해시켰다. 한편, -15 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 50 ml 중의 디이소프로필아민 2.7 ml의 교반된 용액을 온도를 -10 ℃ 이하로 유지하면서, 30분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M) 7.70 ml로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 15분에 걸쳐 메틸피라진 1.21 g으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 -10 ℃ 이하로 유지하면서, 3-브로모-4-(디메틸아미노)벤조니트릴 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 다음, 밤새 방치하고, 물 10 ml로 처리하였다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, v/v)로 처리하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물/에틸 아세테이트(1:1, v/v)로 완전히 세척하여 표제 화합물 1.0 g을 황색 고체로서 얻었다. TLC: RF= 0.41 (에틸 아세테이트).
참고 실시예 49
6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진
-15 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 133 ml 중의 디이소프로필아민 3.6 ml의 교반된 용액을 온도를 -10 ℃ 이하로 유지하면서, 30분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M) 11.21 ml로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 15분에 걸쳐 메틸피라진 2.04 g으로 처리한 다음, 1 시간 동안 교반하고, 온도를 -10 ℃ 이하로 유지하면서, 1 시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 20 ml 중의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시벤조니트릴[참고 실시예 50] 5.7 g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 다음, 밤새 방치하고, 물 10 ml로 처리하였다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 2개의 층이 분리되었고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올(32:1, v/v)의 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.62 g을 황갈색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.12 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.82 (9H, s); 0.01 (6H, s).
참고 실시예 50
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시벤조니트릴
디메틸포름아미드 100 ml 중의 이소-바닐린 10.0 g의 용액을 히드록실아민 염산 9.14 g으로 처리하고, 환류 하에서 1 시간 동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻고, 이것을 테트라히드로푸란 200 ml에 용해시켰다. 수소화나트륨 2.8 g으로 처리한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 50 ml 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 10.9 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 디에틸 에테트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 펜탄 및 디클로로메탄의 혼합물(1:3, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 14.7 g을 무색 오일로서 얻고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.1H NMR [(CD3)2SO]:δ7.30 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).
참고 실시예 51
4-(1-메틸)에톡시벤조니트릴
헥사메틸렌테트라민 10 ml 중의 4-시아노벤젠 1 g의 용액을 용해될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 25% 수산화나트륨 수용액 2.7 ml를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-메틸에틸 요오다이드 5.71 g을 적가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 다음, 물 30 ml에 쏟아부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.2 g을 백색 고체로서 얻었다. MS: 162 (MH).1H NMR (CD3)2SO: δ7.58 (d, 2H, J=8.12 Hz); 6.84 (d, 2H, J=8.12 Hz); 4.62 (m, lH); 1.38 (d, 6H, J=5.4 Hz).
참고 실시예 52
1H-5-시아노-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸
디메틸포름아미드 15 ml 중의 1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-카르복스알데히드[참고 실시예 53(a)] 0.76 g의 용액을 히드록실아민 염산 0.68 g으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 물에 쏟아부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 0.47 g을 베이지색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. m.p. 115 ℃. MS: 154 (MH+).
참고 실시예 53
(a) 1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-카르복스알데히드
디클로로메탄 160 ml 중의 1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일메탄올[참고 실시예 54] 8.1 g 및 이산화망간 28.97 g의 교반된 용액을 7 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 표제 화합물 6.61 g을 황색 고체로서 얻고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.
(b) 1-메틸-5-페닐피라졸-3-일메탄올[참고 실시예 66]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 53(a)와 유사한 방법으로 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르복스알데히드를 제조하였다. m.p. 106-108 ℃.
참고 실시예 54
1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일메탄올
실온에서, 메탄올 500 ml 중의 1H-1-메틸-2-(티오)이미다졸-5-일메탄올[참고 실시예 55] 5 g의 교반된 현탁액에 1 N 수산화나트륨 용액 36 ml를 적가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄을 적가하고, 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 4.3 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 51 ℃.
참고 실시예 55
1H-1-메틸-2-(티오)이미다졸-5-일메탄올
디히드록시아세톤 이합체 12.8 g, 칼륨 티오시아네이트 20.7 g 및 메틸아민 12.4 g의 혼합물을 아세트산 16 ml 및 부탄올 100 ml의 용액에 첨가하였다. 생성된 백색 혼합물을 70 시간 동안 교반한 후, 물 50 ml에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 물 60 ml에 이어 디에틸 에테르 60 ml로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 16 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 204 ℃.
참고 실시예 56
(a) 3-시아노-1-메틸-1H-인다졸
주위 온도 및 질소 분위기 하에서, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액) 0.37 g을 무수 디메틸포름아미드 30 ml 중의 3-시아노-1H-인다졸[참고 실시예 57] 1.20 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 요오드화메틸 0.85 ml로 처리하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉수 15 ml에 쏟아부었다. 침전된 고체를 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.80 g을 베이지색 고체로서 얻었다. m.p. 73 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]: δ7.91 (m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (s, 3H).
(b) 3-시아노-4-페닐-1H-피롤[참고 실시예 58]을 사용하는 것을 제외하고는,참고 실시예 56(a)와 유사한 방법으로 3-시아노-1-메틸-4-페닐-1H-피롤을 제조하였다.
참고 실시예 57
3-시아노-1H-인다졸
1 N 염산 수용액 9.6 ml 중의 o-아미노벤질 시아나이드 0.5 g의 용액을 1 N 아질산나트륨 수용액 3.85 ml로 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.4 g을 황색 고체로서 얻었다. m.p. 138-140 ℃.1H NMR [(CD3)2SO]: δ7.89 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.76 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H).
참고 실시예 58
3-시아노-4-페닐-1H-피롤
에테르 및 디메틸 술폭시드의 혼합물 (2:1) 450 ml 중의 신나모니트릴 16.53 g 및 (파라-톨루엔술포닐)메틸이소시아나이드 25 g의 용액을 에테르 50 ml 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 현탁액) 6.14 g의 교반된 현탁액에 적가하였다. 발열 반응이 일어났다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 500 ml로 희석하고, 이 혼합물을 에테르 250 ml로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:4, v/v) 1 ℓ에 이어 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(2:3, v/v) 2 ℓ로 용리하면서 실리카 패드 상에서 여과 크로마토그래피하였다. 필수 물질을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 교반하면서 펜탄 500 ml에 현탁시킨 다음, 여과하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다. m.p. 120-122 ℃. MS: 167 (MH-).
참고 실시예 59
4-피라지닐-1-부텐
-20 ℃에서, 리튬 디이소프로필아민의 용액(-35 ℃에서 헥산 중의 부틸리튬의 용액 (2.5 M) 100 ml 및 디이소프로필아민 25.3 g으로부터 제조)을 무수 테트라히드로푸란 300 ml 중의 2-메틸피라진 23.5 g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, -78 ℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 300 ml 중의 브롬화알릴 30.8 g의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치하고, 포화 염화암모늄 용액 50 ml에 이어 물 200 ml로 처리하였다. 혼합물을 에테르 200 ml로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 증류하여 표제 화합물 22 g을 무색 오일로서 얻었다. b.p. 70 ℃/1 mm Hg.
참고 실시예 60
2-[5-(피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
2-[5-(1-벤질옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 61] 1.7 g, 에탄올 53 ml 및 탄소상 팔라듐 0.35 g의 혼합물을 수소의 존재 하에서 4 시간 동안교반한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 며칠 경과 후, 추가의 탄소상 팔라듐 (10%) 0.18 g을 첨가하고, 수소의 존재 하에서 8 시간 동안 더 교반을 계속하였다. 실온에서 4일 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여과 패드를 에탄올로 잘 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 탄소상 팔라듐 0.35 g으로 처리하고, 혼합물을 수소의 존재 하에서 교반하였다. 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여과 패드를 에탄올로 잘 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(4:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. m.p. 82-85 ℃.
참고 실시예 61
2-[5-(1-벤질옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
질소 하에서, 벤질 1-[3,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일](2H)피리딘카르복실레이트(P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705-3708면에 기술된 방법에 따라 제조) 2 g, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐[II] 0.25 g 및 탄산칼륨 2.42 g의 혼합물을 디메틸포름아미드 76 ml 중의 트리플루오로메탄술폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르[참고 실시예 18(a)] 1.6 g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열(TLC는 출발 물질이 여전히 존재한다는 것을 나타냄)한 다음, 추가의 트리플루오로메탄술폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 0.15 g으로 처리하고, 환류 온도에서 4 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 추가의 트리플루오로메탄술폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 0.15 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 더 가열한 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 점성 액체로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
참고 실시예 62
(a) 2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴
-70 ℃ 및 질소 하에서, 테트라히드로푸란 7 ml 중의 디이소프로필아민 0.38 ml의 교반된 용액을 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하면서, 5분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M) 1.06 ml로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, -70 ℃에서 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중의 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴[참고 실시예 63] 0.65 g의 용액에 첨가하고, -70 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 10 ml 중의 요오드 0.9 g의 용액을 -70 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 18 시간 동안 교반한 다음, 물 10 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 75 ml와 물 50 ml 사이에 분배하였다. 불용성 물질을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.45 g을 백색 고체로서 얻었다. 여액을 분리하고, 유기물을 포화 소듐 티오술페이트 용액 (2 x 30 ml), 물 30 ml 및 염수 30 ml로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물 0.25 g을 크림색 고체로서 얻었다. TLC: RF= 0.43 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1). MS: 424 (MH+).
(b) 4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 9(c)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 4-클로로-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 회색을 띈 백색 발포체로서 제조하였다. MS: 432 (MH+).1H NMR [CDCl3]: δ8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 2.4 (s, 3H).
(c) 5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 67]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 2-요오도-5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다.
(d) 4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참고 실시예 9(e)]을 사용하는 것을 제외하고는, 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 2-요오도-4-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.43 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.98 (1H,d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, dd, J=7.2, 1.9Hz); 7.56 (2H, tt, J=7.2, 1.9Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=5.0Hz); 6.92 (1H, d, J=4.0Hz).
참고 실시예 63
1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴
1-(2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-4-온)-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 테트라플루오로보레이트[참고 실시예 43] 5.0 g 및 물 80 ml의 혼합물을 시안화칼륨의 포화 수용액 25 ml로 처리하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 100 ml 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 2.9 g의 용액, 물 10 ml 중의 수산화나트륨 4.0 g의 용액 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 0.05 g을 첨가하고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하고, 합한 유기물을 물 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(3:7, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 (백색 고체; TLC: RF= 0.60 (에틸 아세테이트/헵탄 3:7);1H NMR [(CD3)2SO]: δ8.54 (1H, d, J=4.7 Hz); 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J=4.3 Hz); 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J=3.3 Hz); 2.39 (3H, s)) 1.1 g 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (백색 고체; TLC: RF= 0.24 (에틸 아세테이트/헵탄 3:7);1H NMR [(CD3)2SO]:δ10.19 (1H, s); 8.44 (1H, d, J=4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.78 (1H, m)) 0.13 g을 얻었다.
참고 실시예 64
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
염화옥시인 75 ml 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-N-옥사이드[참고 실시예 65] 10.0 g을 환류 온도에서 8 시간 동안 가열하였다. 과량의 염화옥시인을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 pH 8 내지 9로 하고, 생성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 10.2 g을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다. MS: 152 (MH+).1H NMR (CDCl3): δ8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H).
참고 실시예 65
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드
디클로로메탄 1500 ml 중의 3-클로로퍼벤조산 224.3 g의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 디클로로메탄 500 ml 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 59.1 g의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 메탄올 1500 ml로 희석하고, 물 중의 10% 탄산칼륨 300 ml로 처리하였다. 슬러리를 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 천연 알루미나 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 47.0 g을황갈색 고체로서 얻었다. MS: 135 (MH+).1H NMR (CDCl3): δ 13.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.55 (d, 1H).
참고 실시예 66
1-메틸-5-페닐피라졸-3-일메탄올
무수 테트라히드로푸란 80 ml 중의 나트륨 보로히드라이드 1.28 g의 교반된 현탁액을 염화칼슘 1.88 g으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 무수 테트라히드로푸란 40 ml 중의 에틸 1-메틸-5-페닐피라졸-3-일카르복실레이트 (Martins 등, J. Heterocycl. Chem. (1999), 36 (1), 217-220에 기술된 방법에 따라 제조) 5.2 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 3일 및 환류 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액 (1 N) 50 ml로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 디클로로메탄 140 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 95-99 ℃.
참고 실시예 67
5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
질소 하에서, 페닐 보론산 1.74 g, 5-브로모-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘[참고 실시예 9(d)] 5 g, (테트라키스)트리페닐포스핀 팔라듐(O) 0.49 g, 포화 중탄산나트륨 수용액 133 ml 및 디메틸포름아미드 266 ml의 혼합물을환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 하이플로로 여과한 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 50 ml와 물 25 ml 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트 25 ml로 추출하였다. 합한 유기상을 물 25 ml에 이어 염수 20 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 펜탄 및 에테르의 혼합물(1:1, v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 151-152 ℃. MS: 335 (MH+).
시험관내 시험 방법
A. Syk에 대한 시험관내 시험 방법
1. Syk 키나제에 대한 화합물의 억제 효과
시간 분해 형광 분석을 사용하여 Syk 키나제에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하였다.
Syk 키나제의 촉매 영역(잔기 A340-N635)을 효모 세포에서 융합 단백질로서 발현시키고, 균질성에 이를 때까지 정제하였다. 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 μM 아데노신 트리포스페이트 및 10 μM 합성 펩티드 비오틴-(β- 알라닌)3-DEEDYEIPP-NH2를 함유하는 50 mM Tris-HCl 완충액 pH 7.0 중에서 키나제 활성을 측정하였다. 0.4 M KF, 133 mM EDTA, 스트렙타비딘-XL665 접합체, 및 유로피움 크립테이트(Eu-K)에 접합된 단일클론성 인산특이성 항체를 함유하는 완충액 pH 7.0을 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 문헌[G. Mathis 등, Anticancer Research, 1997, 17, 3011-3014면]에 2 개의 형광단, XL-665 및 Eu-K의 특징이 제시되어 있다. 합성 펩티드가 Syk에 의해 인산화될 때만 생성되는 XL-665의 특이적인 장기 신호를 팩커드 디스커버리 마이크로플레이트(Packard Discovery Micoplate) 분석기로 측정하였다. 본 발명의 화합물의 Syk 활성 억제는 시험 화합물의 부재시 발현된 대조 활성의 억제 백분율로서 표시하였다. 본 발명의 특정 화합물들은 100 μM 내지 10 nM 범위의 IC50로 Syk 활성을 억제하였다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 100 nM 내지 10 nM 범위의 IC50로 Syk 활성을 억제하였다.
2. [3H]5-히드록시트립타민(세로토닌) 방출에 의해 측정된, 랫트 호염기성 백혈병(RBL) 세포의 항원 유도된 탈과립
2.1 세포 배양, RBL-2H3 세포의 표지 및 분석의 수행
설정될 각 24-웰 배양 플레이트를 위해, RBL-2H3 세포를 세척하고, 1 mCi/mL [3H]-세로토닌 (최종 농도 0.5 μCi/mL) 25 ㎕ 및 항-DNP IgE 1 ㎍/mL (15 mL)를 함유하는 15 mL DMEM-10에 재현탁시켰다. 세포 현탁액 0.5 mL를 24-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포를 이들이 합류될 때까지 37 ℃에서 2일 동안 배양하였다. 각 웰로부터 배지를 서서히 흡인시키고, 세포를 분석 완충액으로 세척하였다. 분석 완충액 (적당한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재) 200 mL의 최종 부피를 3중 웰의 각각에 첨가하였다. DNP (항원) 100 ng/mL을 모든 웰에 첨가하였다 (수용체 교차 결합의 부재시의 자발적인 [3H]-세로토닌 방출을 측정하기 위해 음성 대조 웰을 제외함). 세포를 37 ℃에서 30분 동안 배양시키고, 각 샘플로부터의 상청액 100 ㎕를 얼음 상의 액체 섬광 미세적정 플레이트에 옮김으로써 반응을 종결시켰다. Scintillant-40 200 ㎕를 미세적정 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 탑카운트(Topcount) 액체 섬광 계수기로 플레이트를 판독하였다.
2.2 결과 계산
(i) 삼중 웰의 각 조합의 평균 ±s.e.m.을 계산하였다.
(ii) 항원(10 ng/mL)을 함유하나 어떠한 화합물도 함유하지 않은 양성 대조 웰을 최대 반응으로 하였다.
(iii) 어떠한 항원 및 화합물도 함유하지 않은 대조 웰을 최소 반응으로 하였다.
(iv) 이들 값을 각각 최대(100%) 및 최소(0%) 값으로 하여, 데이타를 표준화하여 최대 반응의 백분율을 얻었다.
(v) 용량 반응 곡선을 플롯팅하고, 화합물의 IC50을 계산하였다.
본 발명의 화합물들은 100 μM 내지 0.01 μM 범위의 EC50로 랫트 호염기성 백혈병(RBL) 세포의 항원 유도된 탈과립을 억제하였다.
B. KDR에 대한 시험관내 시험 방법
1. KDR에 대한 화합물들의 억제 효과
플래시플레이트(96-멀티웰 플레이트, New England Nuclear) 분석을 사용하여 KDR에 대한 화합물들의 억제 효과-기질 인산화 분석-를 측정하였다.
사람 효소의 세포질성 영역을 pFastBac-GST 태깅된(판독틀) B 바쿨로바이러스 발현 백터로의 글루타치온-S-전이효소(GST) 융합으로써 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포에서 발현시키고, 약 60% 균질성에 이를 때까지 정제하였다.
20 mM 4-모르폴린프로판술폰산 나트륨염, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 2.5 mM 에틸렌글리콜-비스(베타-아미노에틸에테르)-N,N'-테트라아세트산, 10 mM β-글리세로포스페이트, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF를 함유하는 완충액 pH 7.2 중에서 키나제 활성을 측정하였다. 4 ℃에서, 화합물 10 ㎕를 키나제 영역 수용체(KDR) 효소 100 ng을 함유하는 키나제 완충액 70 ㎕에 첨가하였다. 기질(GST 융합 단백질로서 발현된 PLCγ의 SH2-SH3 단편) 2 ㎍, 2 μCi γ33P[ATP] 및 2 μM 냉 ATP를 함유하는 용액 20 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 200 mM EDTA 1 부피(100 ㎕)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 분석 완충액을 버리고, 웰을 인산염 완충 식염수 300 ㎕로 3회 세척하였다. 팩커드 모델 탑 카운트 엔엑스티(Packard Model Top Count NXT) 기구를 사용하여 각 웰에 있어서 방사능을 측정하였다. 키나제 완충액 중에 방사성 ATP 및 기질만을 함유하는 4중 플레이트 웰의 방사능 측정으로부터 백그라운드 신호를 추론하였다. 시험 화합물의 부재 하에 완전 분석 칵테일(γ33P-[ATP], KDR 및 PLCg 기질)을 함유하는 4중 플레이트 웰의 방사능 측정으로부터 대조 활성을 추론하였다. 본 발명의 화합물들의 KDR 활성 억제는 시험 화합물의 부재 시에 발현된 대조 활성의 억제 백분율로서 표시하였다. SU5614 1 μM (Calbiochem)을 억제 대조군으로써 4중 플레이트의 각 플레이트에 포함시켰다. 용량 반응 곡선을 플롯팅함으로서 본 발명의 화합물들의 IC50을 계산하였다. IC50은 키나제 활성의 50% 억제를 유도한 본 발명의 화합물들의 농도에 상응하였다.
본 발명의 특정 화합물들은 100 μM 내지 0.3 μM 범위의 IC50으로 KDR 활성을 억제하였다.
2. 내피 세포에 대한 세포 활성
2.1 혈관 내피 성장 인자(VEGF)-의존성 사람 표피 미세혈관 내피 세포(HDMEC) 증식의 억제
VEGF에 대한 HDMEC (사람 표피 미세혈관 내피 세포) 상에서의 [14C]-티미딘 흡수에 의해 본 발명의 분자들의 항-KDR 활성을 평가하였다.
제1 일에, 37 ℃, 5% CO2에서, HDMEC(Promocell, 계대접종 5 내지 7)를 부착 인자(AF, Cascad Biologics)로 예비코팅된 사이토스타(Cytostar) 96-멀티웰 플레이트(Amersham)의 웰 당 5,000 세포로 100 ㎕ 시딩하였다. 제2 일에, 완전 세포 배지(5% 소 태아 혈청(FCS) 및 성장 인자 칵테일이 보충된 기초 배지)를 최소 배지(5% FCS가 보충된 기초 배지)로 대체하고, 세포를 24 시간 동안 배양하였다. 제3 일에, 배지를 본 발명의 화합물 및 0.1 μCi [14C]-티미딘을 함유하거나 함유하지 않고, 100 ng/ml VEGF(R & D System)가 보충되거나 보충되지 않은 신선한 최소 배지 200 ㎕로 대체하였다. 세포를 37 ℃, 5% CO2에서 4일 동안 배양하였다. 방사능을 계수함으로써 [14C]-티미딘 흡수를 정량화하였다. 3중 웰로 분석을 수행하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. % 억제를 [cpm(+VEGF)-cpm(+VEGF+cpd)/cpm(+VEGF)-cpm(BM5%FCS)] x 100으로 계산하였다.
2.2 VEGF-비의존성 HDMEC 성장에 대한 분자들의 영향
제1 일에, 37 ℃, 5% CO2에서, HDMEC(웰 당 5,000 세포)를 부착 인자(AF, Cascad Biologics)로 예비코팅된 사이토스타 96-멀티웰 플레이트(Amersham) 내의 완전 배지(CM)에 시딩하였다. 완전 배지를 제거하고, 세포를 본 발명의 분자 및 [14C]-티미딘 (0.1 μCi)을 함유하는 완전 배지 200 ㎕ 중에서 배양하였다. 배양 3일 후, 월락(Wallac) 베타플레이트를 사용하여 [14C]-티미딘의 흡수를 정량화하였다. % 억제를 [cpm(CM)-cpm(CM+cpd)/cpm(CM)] x 100으로 계산하였다.
C. Aurora2에 대한 시험관내 시험 방법
1. Aurora2 키나제에 대한 화합물들의 억제 효과
니켈-킬레이트(nichel-chelate) 플래시플레이트 방사성 분석을 사용하여 Aurora2 키나제에 대한 화합물들의 억제 효과를 측정하였다.
N-말단에 His-태깅된 완전 길이 재조합 Aurora2를 이.콜라이(E.coli)에서 발현시키고, 거의 균질성에 이를 때까지 정제하였다. N-말단에 His-태깅된 NuMA(유사분열 장치와 결합하는 핵 단백질) C-말단 단편(Q1687-H2101)을 이.콜라이에서 발현시키고, 니켈-킬레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, Aurora2 키나제 활성에서 기질로 사용하였다. 키나제 활성의 측정을 위해, NuMA 기질을 파마시아 피디10 (Pharmacia PD10) 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 10% (v/v) 글리세롤 및 0.05% (w/v) NP40이 보충된 키나제 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) 중에서 새로이 평형화하였다. Aurora2의 키나제 활성을 니켈-킬레이트 플래시플레이트(New England Nuclear, 모델 SMP107)에서 측정하였다. 각 웰은 하기 용액 100 ㎕를 함유하였다: 0.02 μM Aurora2, 0.5 μM NuMA 기질, 0.5 μCi [γ-33P]-ATP가 보충된 1 μM ATP. 용액을 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 분석 완충액을 버리고, 웰을 키나제 완충액 300 ㎕로 2회 세척하였다. 팩커드 모델 탑 카운트 엔엑스티 기구를 사용하여 각 웰에 있어서 방사능을 측정하였다. 다른 샘플과 동일하게 처리된, 키나제 완충액 중에 방사성 ATP만을 함유하는 2중 웰의 방사능 측정으로부터 백그라운드 신호를 추론하였다. 시험 화합물의 부재 하에 완전 분석 칵테일(ATP, Aurora2 및 NuMA 기질)을 함유하는 2중 웰의 방사능 측정으로부터 대조 활성을 추론하였다. 본 발명의 화합물들의 Aurora2 활성 억제는 시험 화합물의 부재 시에 발현된 대조 활성의 억제 백분율로서 표시하였다. 스타우로스포린(staurosporin)을 억제 대조군으로써 각 플레이트에 포함시켰다. 용량 반응 곡선을 플롯팅함으로서 본 발명의 화합물들의 IC50을 계산하였다. IC50은 키나제 활성의 50% 억제를 유도한 본 발명의 화합물들의 농도에 상응하였다.
본 발명의 특정 화합물들은 100 μM 내지 0.3 μM 범위의 IC50으로 Aurora2 활성을 억제하였다.
D. FAK에 대한 시험관내 시험 방법
1. FAK에 대한 화합물들의 억제 효과
시간 분해 형광 분석을 사용하여, FAK 키나제에 대한 화합물들의 억제 효과-자동인산화 분석-를 측정하였다.
사람 효소의 완전 길이 cDNA를 pFastBac HTc 바쿨로바이러스 발현 백터 내로 클로닝하였다. 단백질을 발현시키고, 약 70% 균질성에 이를 때까지 정제하였다.
10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 15 μM 아데노신 트리포스페이트를 함유하는 50 mM Hepes pH 7.2 중에서 키나제 활성을 측정하였다. 0.4 M KF, 133 mM EDTA, XL665로 표지된 항-6His 항체를 함유하는 0.1 % BSA(FAK는 His 태깅됨), 및 유로피움 크립테이트(Eu-K)에 접합된 단일클론성 티로신 인산특이성 항체를 함유하는 Hepes 완충액 pH 7.0을 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 문헌[G. Mathis 등, Anticancer Research, 1997, 17, 3011-3014면]에 2 개의 형광단, XL-665 및 Eu-K의 특징이 제시되어 있다. FAK 효소가 자동인산화될 때만 생성되는 XL-665의 특이적인 장기 신호를 팩커드 디스커버리 마이크로플레이트 분석기로 측정하였다. 본 발명의 화합물의 FAK 활성 억제는 시험 화합물의 부재시 발현된 대조 활성의 억제 백분율로서 표시하였다.
2. [14C]-티미딘의 흡수에 의해 측정된, 사람 흑색종 SK-Mel-28 세포의 증식/생육성
2.1 세포 배양, SK-Mel-28 세포의 표지 및 분석의 수행
제1 일에, 37 ℃, 5% CO2에서, SK-Mel-28을 사이토스타 96-멀티웰 플레이트(Amersham)의 웰 당 5,000 세포로 시딩하였다. 제2 일에, 세포 배지를 200 ㎕의 최종 부피 중에 0.1 μCi [14C]-티미딘 및 증가하는 농도의 화합물을 함유하고, 10% FCS, 1% 비필수 아미노산 및 1% 소듐 피루베이트가 보충된 신선한 이글스 최소 필수 배지(MEM)로 대체하였다. 세포를 37 ℃, 5% CO2에서 48 시간 동안 배양하였다. 처리 개시 후 48 시간에 방사능을 계수함으로써 [14C]-티미딘 흡수를 정량화하였다. 3중 웰로 분석을 수행하였다.
2.2 결과 계산
(i) 삼중 웰의 각 조합의 평균 ±s.e.m.을 계산하였다.
(ii) 세포를 함유하나 어떠한 화합물도 함유하지 않은 양성 대조 웰을 최대 반응으로 하였다.
(iii) 어떠한 세포 및 화합물도 함유하지 않은 대조 웰을 최소 반응으로 하였다.
(iv) 이들 값을 각각 최대(100%) 및 최소(0%) 값으로 하여, 데이타를 표준화하여 최대 반응의 백분율을 얻었다.
(v) 용량 반응 곡선을 플롯팅하고, 화합물의 IC50([14C]-티미딘 흡수의 50% 감소를 유도한 약물의 농도)을 계산하였다.
3. 파이브로넥틴 매트릭스 상에서 사람 흑색종 SK-Mel-28 세포의 이동
3.1 세포 배양 및 분석의 수행
37 ℃, 5% CO2에서, SK-Mel-28 (250,000 세포)을 증가하는 농도의 화합물로 15분 동안 예비처리하였다. 이것을 화합물의 존재 하에 12 ㎛ 12-멀티웰 화학주성 보이덴(Boyden) 챔버(Becton Dickinson)의 상부 면에 놓고, 37 ℃, 5% CO2에서 24 시간 동안, 기초 RPMI 배지 중에 파이브로넥틴(10 ㎍/ml)을 화학유인물질로서 함유하는 하부 챔버로 이동하게 하였다. 이어서, 세포를 디프-퀵(Diff-Quick Fix, I 및 II 용액, Dade Behring)에서 고정 및 염색하고, 챔버의 상부 면의 세포를 제거하였다. 염료를 하부 면 부착 세포로부터 용해시키고, 광학 밀도 측정에 의해 세포 이동을 정량화하였다. 분석을 2중 웰에서 수행하였다.
3.2 결과 계산
(i) 2중 웰의 각 조합의 평균 ±s.e.m.을 계산하였다.
(ii) 세포를 함유하나 어떠한 화합물도 함유하지 않고, 파이브로넥틴 상에서 이동하게 한 양성 대조 웰을 최대 반응으로 하였다.
(iii) 세포를 함유하나 어떠한 화합물도 함유하지 않고, 화학유인물질이 없는 기초 배지 상에서 이동하게 한 대조 웰을 최소 반응으로 하였다.
(iv) 이들 값을 각각 최대(100%) 및 최소(0%) 값으로 하여, 데이타를 표준화하여 최대 반응의 백분율을 얻었다.
(v) 용량 반응 곡선을 플롯팅하고, 화합물의 IC50(세포 이동의 50% 감소를 유도한 약물의 농도)을 계산하였다.
본 발명의 특정 화합물들은 100 μM 내지 0.3 μM 범위의 IC50으로 FAK 활성을 억제하였다.
생체내 시험 방법
1. 항원 유도된 기도 염증의 억제 - 일일 및 수 일 경구 투여 연구
알레르기성 브라운 노르웨이(Brown Norway) 랫트에서 본 발명의 화합물들을 평가하였다. 이 생체내 연구에 사용된 모델은 알레르기성 기도 질환의 관련 병리학적 특징을 모방하였다. 이 연구는 본 발명의 화합물들이 항원 흡입 후 24 시간에 알레르기성 기도에서 염증 세포의 축적을 억제한다는 것을 나타내었다. 측정된 종료점은 기관지폐포 세척액(BALF), 폐 소화액, 및 조직병리학적 분석에 의해 정량화된 조직에서 염증성 백혈구의 출현을 포함하였다.
감작 및 접종을 위한 프로토콜
제0, 12 및 21 일에 브라운 노르웨이 랫트를 수산화알루미늄(100 mg, 복강내)과 함께 투여된 난알부민(100 ㎍, 복강내)으로 감작시켰다. 제30 일에, 랫트를 난알부민의 1% 에어로졸에 30분간 노출시켰다. 동물을 다시 들여놓았다.
투여 프로토콜
시험 약물을 알레르겐 흡입 접종 개시 1 시간 전에 경구 투여하였다. 항원 흡입 접종의 종료 4 시간 후에, 제2 용량의 약물을 경구 투여하였다. 화합물의 용량은 3 내지 100 mg/kg에서 반 로그 분할로 투여하였다.
별도의 연구에서, 약물을 항원의 흡입 전 4일 동안 일일 2회 투여하였다.또한, 이 연구에서 화합물의 최종 용량을 항원 접종 4 시간 후에 투여하였다.
기관지폐포 세척(BAL) 회수를 위한 프로토콜
항원 흡입 접종 24 시간 후, 동물을 안락사시키고, 폐를 5 ml RPMI/FCS로 3회 세척함으로써 기관지폐포 세척에 의해 기도 루멘으로부터 세포를 회수하였다. 매회 세척액을 폐에 30초 동안 잔류시킨 다음, 서서히 제거하였다. 3 개의 샘플을 수집하고, BAL 샘플 상에서 총 및 차등 백혈구 수를 측정하였다. 아르고스(ARGOS) 시스템을 사용하여 총 세포를 측정하였고, 라이트-짐사(Wright-Giemsa) 염색된 세포원심분리 표본의 광학 현미경 검사법을 사용하여 차등 세포를 계수하였다.
폐의 조직병리학을 위한 프로토콜
BAL 직후, 30 cm 수압으로 10% 중성 완충 포르말린(NBF)을 폐에 불어넣었다. 폐를 회수하고, 10% NBF 중에 놓았다. 최소 24 시간 동안 10% NBF에서 고정시킨 후, 폐를 등급화된 알콜을 거쳐 왁스 락(wax lock) 내로 처리하였다. 폐를 종방향으로 차단하고, 동물 당 2 ㎛ 종방향 구획을 주 기관지 수준에서 절단하였다. 구획을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 구획을 병리학적으로 평가하고, 기관지 상피 및 점막하에 대한 등급을 부여하였다.
폐 소화를 위한 프로토콜
일부 연구에서, 폐 자체를 소화시켜 조직 내에 위치한 염증성 세포를 회수하였다. 이 연구에서, BAL 직후 세포의 혈괴를 제거하기 위해 좌 폐를 RPMI/FCS로 관류시킴으로써 세포를 얻었다. 이 연구에서, 조직병리학적 분석을 위해 우 폐를 완충 포르말린을 불어넣어 고정시켰다. 폐 조직 구획 300 mg을 채취하고 이것을콜라겐 분해효소 소화에 노출시킴으로써, 동물들 간에 소화시킬 폐를 표준화하였다. 이것은 폐 조직 내의 세포를 유리시켜 이들의 회수를 허용하였다. 이 회수된 세포 상에서 총 및 차등 세포를 계수하였다.
결과
(i) 항원 흡입 후, 약물 비처리 군에서는 호산구 및 호중구 수가 크게 증가하였다. 이것은 BAL 및 조직 소화 호산구 및 호중구 수의 상당한 증가 뿐만 아니라, 폐 조직병리학 스코어에 의해서도 입증되었다.
(ii) 항원 접종 또는 임의의 약물 처리에서 BAL 대식세포/단핵구 세포 수의 변화는 관찰되지 않았다.
(iii) 본 발명의 화합물은 상기 3 개의 모든 방법에서, 약물 비처리 대조군에 비해, 항원 접종 24 시간 후 호중구 및 호산구의 침윤을 크게 억제할 수 있었다. 유효량의 범위는 3 내지 100 mg/kg (경구)이었다.
(iv) 수 일 약물 투여 연구에서는, 일일 연구에서와 양적으로 유사한 세포 유입 억제가 있었다.
상기 결과는 항원 유도된 백혈구 침윤의 랫트 모델에서 예방적으로 투여되었을 때 본 발명의 화합물들이 항염증 활성을 나타낸다는 것을 지시한다.
2. 항원 유도된 기도 염증의 억제 - 일일 복강내 투여 연구
감작 및 접종을 위한 프로토콜
제0, 12 및 21 일에 브라운 노르웨이 랫트를 수산화알루미늄(100 mg, 복강내)과 함께 투여된 난알부민(100 ㎍, 복강내)으로 감작시켰다. 제30 일에, 랫트를난알부민의 1% 에어로졸에 30분간 노출시켰다. 동물을 다시 들여놓았다.
투여 프로토콜
시험 약물을 4회 복강내 투여하였다. 투여 섭생은 접종 전 30분, 알레르겐 흡입 접종 후 2, 4 및 8 시간이었다.
기관지폐포 세척(BAL) 회수를 위한 프로토콜
항원 흡입 접종 24 시간 후, 동물을 안락사시키고, 폐를 5 ml RPMI/FCS로 3회 세척함으로써 기관지폐포 세척에 의해 기도 루멘으로부터 세포를 회수하였다. 매회 세척액을 폐에 30초 동안 잔류시킨 다음, 서서히 제거하였다. 3 개의 샘플을 수집하고, BAL 샘플 상에서 총 및 차등 백혈구 수를 측정하였다. 아르고스 시스템을 사용하여 총 세포를 측정하였고, 라이트-짐사 염색된 세포원심분리 표본의 광학 현미경 검사법을 사용하여 차등 세포를 계수하였다.
폐의 조직병리학을 위한 프로토콜
BAL 직후, 30 cm 수압으로 10% 중성 완충 포르말린(NBF)을 폐에 불어넣었다. 폐를 회수하고, 10% NBF 중에 놓았다. 최소 24 시간 동안 10% NBF에서 고정시킨 후, 폐를 등급화된 알콜을 거쳐 왁스 락 내로 처리하였다. 폐를 종방향으로 차단하고, 동물 당 2 ㎛ 종방향 구획을 주 기관지 수준에서 절단하였다. 구획을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 구획을 병리학적으로 평가하고, 기관지 상피 및 점막하에 대한 등급을 부여하였다.
폐 소화를 위한 프로토콜
일부 연구에서, 폐 자체를 소화시켜 조직 내에 위치한 염증성 세포를 회수하였다. 이 연구에서, BAL 직후 세포의 혈괴를 제거하기 위해 좌 폐를 RPMI/FCS로 관류시킴으로써 세포를 얻었다. 이 연구에서, 조직병리학적 분석을 위해 우 폐를 완충 포르말린을 불어넣어 고정시켰다. 폐 조직 구획 300 mg을 채취하고 이것을 콜라겐 분해효소 소화에 노출시킴으로써, 동물들 간에 소화시킬 폐를 표준화하였다. 이것은 폐 조직 내의 세포를 유리시켜 이들의 회수를 허용하였다. 이 회수된 세포 상에서 총 및 차등 세포를 계수하였다.
결과
(i) 항원 흡입 후, 약물 비처리 군에서는 호산구 및 호중구 수가 크게 증가하였다. 이것은 BAL 및 조직 소화 호산구 및 호중구 수의 상당한 증가 뿐만 아니라, 폐 조직병리학 스코어에 의해서도 입증되었다.
(ii) 본 발명의 화합물은 상기 3 개의 모든 방법에서, 약물 비처리 대조군에 비해, 항원 접종 24 시간 후 호중구 및 호산구의 침윤을 크게 억제할 수 있었다. 유효량의 범위는 3 내지 100 mg/kg (복강내)이었다.
상기 결과는 항원 유도된 백혈구 침윤의 랫트 모델에서 경구 또는 복강내로 예방적으로 투여되었을 때 본 발명의 화합물들이 항염증 활성을 나타낸다는 것을 지시한다.
3. 알레르기성 랫트에서 급성 항원 유도된 기관지수축의 억제
감작 및 접종을 위한 프로토콜
제0, 12 및 21 일에 브라운 노르웨이 랫트를 수산화알루미늄(100 mg, 복강내)과 함께 투여된 난알부민(100 ㎍, 복강내)으로 감작시켰다. 시험 당일, 폐 역학의 측정을 위해 랫트를 외과적으로 준비하고, 기계적으로 산소를 공급하였다. 5 분의 평형 기간의 경과 후, 동물에 난알부민 볼루스(랫트 당 1 mg)를 공급하였다. 동물을 15분 동안 주시하고, 기준선 저항으로부터의 최대 변화를 항원 접종에 대한 반응으로서 기록하였다.
투여 프로토콜
시험 약물을 난알부민의 정맥내 볼루스 주입 24 시간 및 2 시간 전에 경구 또는 복강내 투여하였다. 본 연구에 사용된 화합물의 범위는 10 내지 100 mg/kg(경구)이었다.
결과
항원 접종 후, 약물 비처리 동물 및 부데소나이드 처리 대조 동물에서는 기준선에 비하여 기도 저항의 상당한 증가가 있었다. 이와 달리, 본 발명의 화합물들은 항원 유도된 기관지수축을 크게 억제하였다.
상기 결과는 본 발명의 화합물들이 항원 유도된 기관지수축을 억제한다는 것을 지시한다.
4. 알레르기성 랫트에서 세파덱스(sephadex) 유도된 랫트 폐 부종 및 사이토카인 유전자 발현의 억제
세파덱스 투여를 위한 프로토콜
할로탄 마취 (산소 중 4%, 3분) 하에서, 수컷 스프라그-다우리 (Sprague-Dawley) 랫트에 비히클 (식염수) 또는 세파덱스(5 mg/kg)를 1 ml/kg의 투여량으로 경막내 투여하였다.
투여 프로토콜
세파덱스를 1 ml/kg의 투여량으로 경막내 투여하기 전 1 시간 및 투여 후 5 시간에 약물을 경구 투여하였다.
종료점으로써 부종의 평가를 위한 프로토콜
세파덱스 투여 24 시간 후, 동물을 유타탈(Euthatal, 1 ml/kg, 복강내)로 희생시키고, 심장 및 폐를 일괄 회수하였다. 습윤 체중의 증가를 부종 지수로 사용하였다. 습윤 체중을 측정한 다음, 100g 초기 체중에 대해 보정하였다.
RT-PCR을 위한 프로토콜 (사이토카인 유전자 발현의 측정)
구아니디윰 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출법에 의해 폐 조직으로부터 RNA를 단리하였다. AMV 역 전사효소를 사용하여 RNA를 cDNA로 역 전사시켰다. IL-5, IL-4, 에오탁신 및 GAPDH (대조 유전자)에 대한 cDNA를 공개된 서열로부터 합성(Gibco)된 올리고뉴클레오티드 서열을 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다.
PCR 시약에 광유를 바르고, 95 ℃에서 1분 동안 변성, 55 내지 65 ℃에서 1분 동안 어닐링, 72 ℃에서 7분 동안 신장시키는 것을 25 내지 35회 반복하여 증폭을 수행하였다. 에티디움 브로마이드로 염색된 PCR 생성물을 2% 아가로스 겔에서 전기영동하여 cDNA 밴드를 시각화하였다.
각 표적 단편의 밴드를 자외선 투시법에 의해 시각화하고, 촬영하였다. 사진을 밀도계로 주사하고, 각 밴드의 누적 광학 밀도(OD x mm)를 영상 분석 소프트웨어(Imagemaster, Pharmacia)에 의해 계산하였다. 각 동물에 대해, 각 사이토카인 PCR 생성물의 양을 GAPDH PCR 생성물의 양으로 표준화하였다.
결과
(i) 세파덱스 단독 적하는 32%의 상당한 부종을 일으켰다.
(ii) 본 발명의 화합물들은 10, 30 및 100 mg/kg의 투여량에서 용량 의존적으로 부종을 억제하였다.
(iii) 세파덱스는 접종 24 시간 후, 폐에서 CC 케모카인 에오탁신과 함께 Th-2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 발현을 증가시켰다. IL-5 및 에오탁신 mRNA의 발현이 증가되는 경향이 있었다.
(iv) IL-4 mRNA 발현이 본 발명의 화합물들에 의해 용량 의존적으로 억제되었다.
본 발명의 화합물들은 랫트에서, 세파덱스의 IL-4 유도의 감소와 관련된, 세파덱스 유도된 폐 부종을 억제하였다.
5. 알레르기성 브라운-노르웨이 랫트에서 항원 유도된 히스타민 방출의 억제
감작 및 접종을 위한 프로토콜
제0, 12 및 21 일에 브라운 노르웨이 랫트를 수산화알루미늄(100 mg, 복강내)과 함께 투여된 난알부민(100 ㎍, 복강내)으로 감작시켰다. 시험 당일, 항원의 주입을 위해 랫트를 외과적으로 준비하였다. 5 분의 평형 기간의 경과 후, 동물에 난알부민 볼루스(랫트 당 1 mg)를 공급하였다. 난알부민 접종 후 2분에 혈액 샘플을 채취하고, 히스타민 ELISA를 사용하여 혈장 히스타민 수준을 측정하였다.
투여 프로토콜
난알부민 접종 30분 전에, 시험 약물을 복강내 투여하였다. 본 시험에서는30 mg/kg (복강내) 농도만 사용하였다.
결과
항원 접종 후, Syk 키나제 억제제는 비히클 처리군과 비교하여, 항원 유도된 히스타민 방출을 크게 억제하였다.
상기 결과는 본 발명의 화합물들이 항원 유도된 히스타민 방출을 억제한다는 것을 지시한다.
6. 랫트 폐 조직에서 ED-1+ 폐포 대식세포의 억제
감작 및 접종을 위한 프로토콜
제0, 12 및 21 일에 브라운 노르웨이 랫트를 수산화알루미늄(100 mg, 복강내)과 함께 투여된 난알부민(100 ㎍, 복강내)으로 감작시켰다. 제 30일에, 랫트를 난알부민의 1% 에어로졸에 30분간 노출시켰다. 동물을 다시 들여놓았다.
투여 프로토콜
난알부민의 정맥내 볼루스 주입 24 시간 및 2 시간 전에, 시험 약물을 경구 또는 복강내 투여하였다. 본 시험에 사용된 화합물의 범위는 10 내지 100 mg/kg (경구)이었다.
ED1 정량화를 위한 프로토콜
파라핀에 둘러싸인 폐 조직 구획에서 ED-1 항체로 면역염색한 후, 폐포 대식세포를 정량화하였다.
결과
(i) 난알부민 접종은 폐포 상에서 ED1+ 대식세포의 수를 10 배 증가시켰다.
(ii) Syk 키나제 억제제는 난알부민 유도된 ED1+ 폐포 대식세포의 증가를 용량 의존적으로 크게 감소시켰다.
본 발명의 화합물들의 경구 투여는 난알부민 접종 후 ED1+ 폐포 대식세포를 용량 의존적으로 감소시켰다.
7. 브라운 노르웨이 랫트에서 항원 유도된 기도 호중구증가의 억제
감작 및 접종을 위한 프로토콜
제0, 12 및 21 일에 브라운 노르웨이 랫트를 수산화알루미늄(100 mg, 복강내)과 함께 투여된 난알부민(100 ㎍, 복강내)으로 감작시켰다. 제 30일에, 랫트를 난알부민의 1% 에어로졸에 30분간 노출시켰다. 동물을 다시 들여놓았다.
약물 투여 프로토콜
항원 접종 1 시간 전, 랫트에 경구 투여하였다. 본 시험에 사용된 화합물의 범위는 1 내지 100 mg/kg (경구)이었다.
세포 분석을 위한 프로토콜
접종 4 시간 후, 기관지폐포 세척(상기 기술된 바와 같은 RPMI/FCS)에 의해 기도 루멘으로부터 세포를 회수하였다. 세척 직후, 폐를 RPMI/FCS로 관류시켜 세포의 혈괴를 제거하였다. 조직 300 mg을 잘라내고, 효소적(콜라겐 분해효소) 분해에 의해 세포를 회수하였다. 라이트-짐사 염색으로 염색된 세포원심분리 표본의 광학 현미경 검사법에 의해 차등 세포를 계수하였다.
결과
(i) 항원 접종 4 시간 후, BAL 및 폐 조직에서 호중구의 상당한 증가가 관찰되었다.
(ii) 본 발명의 화합물들에 의해 BAL에서 난알부민 유도된 호중구의 증가가 크게 억제되었으나, 폐 조직에서는 그렇지 않았다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 대응하는 N-옥사이드, 프로드럭 또는 산 바이오이소스테레, 또는 상기 화합물, 그의 N-옥사이드, 프로드럭 또는 산 바이오이소스테레의 제약학적으로 허용되는 염이나 용매화물(예, 수화물)의 선택적 키나제 억제 유효량을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    (상기 식 중에서,
    R1은 각각 아실, 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아릴, 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 니트로, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -S02-NY1Y2및 -Z2R4로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 아실, 시아노, 할로, 저급 알케닐, 또는 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -ZlR8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-S02-R7, -N(R6)-S02-NY3Y4및 하나 이상의 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬이고;
    R3는 수소, 아릴, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 저급 알킬, -C(=O)-OR5또는 -C(=O)-NY3Y4이고;
    R4는 각각 아릴, 시클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CHO (또는 이의 5-, 6- 또는 7원 시클릭 아세탈 유도체), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-S02-R7, -N(R6)-S02-NY3Y4, -OR7, 및 히드록시 및 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    X1은 N, CH, C-할로, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=0)-OR5, C-C(=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-S02-NY3Y4, C-N(R8)-SO2-R7, C-알케닐, C-알키닐 또는 C-NO2이고;
    Y1및 Y2는 각각 수소, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴, 할로, 헤테로아릴, 히드록시, -C(=O)-NY3Y4, -C(=0)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4및 -O-R7로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 알킬이거나; 또는 -NY1Y2기는 시클릭 아민을 형성할 수 있고;
    Y3및 Y4는 각각 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 -NY3Y4기는 시클릭 아민을 형성할 수 있고;
    Z1은 O 또는 S이고;
    Z2는 O 또는 S(O)n이고;
    n은 0, 1 또는 2임)
  2. 제1항에 있어서, 화합물 2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-브로모-페닐) 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, 2-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 5-메틸-2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산, 2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-lH-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-메틸-페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산 이소프로필 에스테르, 2-페닐-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(4-메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(4-클로로-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(2-클로로-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 3-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 2-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 7-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 제외한 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 치환되거나 또는 비치환된 아자헤테로아릴인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 치환되거나 또는 비치환된 인돌릴, 치환되거나 또는 비치환된 푸라닐, 치환되거나 또는 비치환된 피리딜, 치환되거나 또는 비치환된 피롤릴, 치환되거나 또는 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환되거나 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환되거나 또는 비치환된 인다졸릴, 치환되거나 또는 비치환된 인돌리지닐, 치환되거나 또는 비치환된 테트라히드로인돌리지닐, 또는 치환되거나 또는 비치환된 인다졸리닐인 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1내의 임의적 치환체가 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 아릴, 카르복시(또는 산 바이오이소스테레), 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2및 -OR4로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 치환되거나 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 알킬렌디옥시, 할로, R4, -NY1Y2및 -OR4로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로인 화합물.
  11. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 테트라졸릴 또는 -CONY3Y4에 의해 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬인 화합물.
  12. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 저급 알케닐인 화합물.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  14. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 치환되거나 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  15. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 치환되거나 또는 비치환된페닐인 화합물.
  16. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 저급 알킬인 화합물.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  18. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH인 화합물.
  19. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C-저급 알콕시인 화합물.
  20. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C-아릴인 화합물.
  21. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C-Cl인 화합물.
  22. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C-CN인 화합물.
  23. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 프로드럭 또는 제약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 프로드럭의 용매화물(예, 수화물).
    <화학식 Ia>
    (여기서, R2, R3및 X1은 제1항에서 정의된 바와 같고; R9는 수소, R4, 알케닐 또는 헤테로시클로알킬이고; R10은 알케닐옥시, 카르복시 (또는 산 바이오이소스테레), 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7또는 -NY1Y2이고; p는 0, 1 또는 2임)
  24. 제23항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 또는 저급 알킬인 화합물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH, C-저급 알콕시, C-아릴, C-할로, C-CN 또는 N인 화합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R9가
    (i) 수소;
    (ii) C1-4알킬;
    (iii) 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬;
    (iv) -N(R6)C(=O)-R7에 의해 치환된 C1-4알킬;
    (v) -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 C1-4알킬; 또는
    (vi) 히드록시에 의해 치환된 시클로알킬알킬인 화합물.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R10이
    (i) 히드록시;
    (ii) R4가 알킬인 -OR4;
    (iii) R4가 각각 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬인 -OR4;
    (iv) R4가 하나 이상의 알콕시기에 의해 치환된 알킬인 -OR4;
    (v) R4가 각각 하나 이상의 카르복시기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 -OR4;
    (vi) R4가 -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 시클로알킬인 -OR4;
    (vii) -N(R6)-C(=O)-R7;
    (viii) -CONY1Y2;
    (ix) 카르복시;
    (x) 카르복시에 의해 치환된 알킬;
    (xi) 헤테로아릴;
    (xii) R4가 알킬인 -C(=O)-R4; 또는
    (xiii) 테트라졸릴 또는 N-메틸테트라졸릴인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R10이 인돌릴 고리의 5번 위치에 결합된 화합물.
  30. 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 프로드럭 또는 제약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 프로드럭의 용매화물(수화물).
    <화학식 Ib>
    (여기서, R2, R3, R9, R10, X1및 p는 제23항에서 정의된 바와 같음).
  31. 제30항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 또는 저급 알킬인 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH, C-저급 알콕시, C-아릴, C-할로, C-CN 또는 N인 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  36. 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 그의 프로드럭 또는 제약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 프로드럭의 용매화물(수화물).
    <화학식 Ic>
    (여기서, R2, R3, R9, R10, X1및 p는 제23항에서 정의된 바와 같음).
  37. 제36항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 또는 저급 알킬인 화합물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH, C-저급 알콕시, C-아릴, C-할로, C-CN 또는 N인 화합물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 아릴인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R10이 피롤 고리의 4번 위치에 결합된 화합물.
  44. 하기 화학식 (Id)의 화합물, 또는 그의 프로드럭 또는 제약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 프로드럭의 용매화물(수화물).
    <화학식 Id>
    (여기서, R2, R3, R10, X1및 p는 제23항에서 정의된 바와 같음).
  45. 제44항에 있어서, R2가 수소, 또는 -CONY3Y4, 카르복시, 테트라졸릴 또는 히드록시에 의해 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, R3가 수소, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 또는 저급 알킬인 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH, C-저급 알콕시, C-아릴, C-할로, C-CN 또는 N인 화합물.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 알킬인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R10이 페닐 고리의 4번 위치에 결합된 화합물.
  51. 제2항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    6-(5-메톡시-1-메틸-lH-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-lH-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드;
    2-(5-메톡시-1-메틸-lH-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;
    {1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-lH-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올.
  52. 치료에 사용하기 위한 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  53. Syk 키나제 촉매 활성 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질병을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료에 사용하기 위한 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  54. Syk 키나제 촉매적 활성 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질병을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료에 사용하기 위한 제1항 기재의 제약 조성물.
  55. 염증성 질환 치료에 사용하기 위한 제1항 기재의 제약 조성물.
  56. 천식 치료에 사용하기 위한 제1항 기재의 제약 조성물.
  57. 건선 치료에 사용하기 위한 제1항 기재의 제약 조성물.
  58. 관절 염증 치료에 사용하기 위한 제1항 기재의 제약 조성물.
  59. 염증성 장 질환 치료에 사용하기 위한 제1항 기재의 제약 조성물.
  60. 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 Syk 키나제 촉매 활성 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질병을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  61. 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 천식 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  62. 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 건선 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  63. 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 관절 염증 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  64. 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 염증성 장 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  65. 제2항 기재의 화합물 또는 대응 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 그의 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 Syk 키나제 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질병을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 사람 또는 비사람 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  66. 실시예에 기술된 바와 같은 화합물.
KR1020027008150A 1999-12-24 2000-12-27 아자인돌 KR100755622B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930698.7A GB9930698D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Chemical compounds
GB9930698.7 1999-12-24
US21581800P 2000-07-05 2000-07-05
US60/215,818 2000-07-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009139A Division KR100910488B1 (ko) 1999-12-24 2000-12-27 아자인돌

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020062663A true KR20020062663A (ko) 2002-07-26
KR100755622B1 KR100755622B1 (ko) 2007-09-04

Family

ID=26316153

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027008150A KR100755622B1 (ko) 1999-12-24 2000-12-27 아자인돌
KR1020077009139A KR100910488B1 (ko) 1999-12-24 2000-12-27 아자인돌

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009139A KR100910488B1 (ko) 1999-12-24 2000-12-27 아자인돌

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6770643B2 (ko)
EP (2) EP1990343B1 (ko)
JP (1) JP5436507B2 (ko)
KR (2) KR100755622B1 (ko)
CN (2) CN100379734C (ko)
AP (2) AP1587A (ko)
AU (1) AU777717B2 (ko)
BG (2) BG66066B1 (ko)
BR (1) BR0017038A (ko)
CA (2) CA2699568C (ko)
CY (1) CY1110951T1 (ko)
CZ (2) CZ301751B6 (ko)
DZ (1) DZ3377A1 (ko)
EA (1) EA005212B1 (ko)
EE (1) EE05180B1 (ko)
HK (1) HK1050191B (ko)
HR (1) HRP20020547B1 (ko)
HU (1) HUP0203895A3 (ko)
IL (3) IL150388A0 (ko)
MA (1) MA26857A1 (ko)
MX (1) MXPA02006338A (ko)
NO (2) NO323766B1 (ko)
NZ (1) NZ519121A (ko)
OA (1) OA12514A (ko)
PL (1) PL209572B1 (ko)
SK (2) SK287882B6 (ko)
WO (1) WO2001047922A2 (ko)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287882B6 (sk) 1999-12-24 2012-02-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use
BRPI0206636B8 (pt) * 2001-02-02 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co composição e atividade antiviral de derivados de piperazina azaindoloxoacéticos substituídos, composições farmacêuticas que os contêm e usos
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US6884889B2 (en) * 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CA2479205A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
EP1490364B1 (en) * 2002-03-28 2007-09-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2005526831A (ja) * 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
BR0313396A (pt) 2002-08-12 2005-06-28 Sugen Inc 3-pirrolil-piridopirazóis e 3-pirrolil-indazóis, como inibidores de quinase
SE0202464D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Use of compounds
WO2004063181A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7432375B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CN103304541A (zh) * 2004-02-20 2013-09-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
FR2868422B1 (fr) 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
FR2876103B1 (fr) 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP2008516973A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2589779A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzamide substituted imidazo- and pyrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
JP2008521768A (ja) * 2004-12-23 2008-06-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式カルバミン酸誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
US8163767B2 (en) * 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US8076365B2 (en) * 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1926735A1 (en) * 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007067537A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
SG10202003901UA (en) * 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI1962830T1 (sl) * 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP2865381A1 (en) * 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
WO2008014249A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Sanofi-Aventis Improved preparations of 2 -substituted pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ( 4, 7 -diazaindole ) compounds
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG175609A1 (en) 2006-10-09 2011-11-28 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
ES2415863T3 (es) * 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CN103524509B (zh) 2007-06-13 2016-03-02 因塞特控股公司 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐
EA020777B1 (ru) * 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
EP2245033B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2716223A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PT2247592E (pt) 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
AU2009218609A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
ATE522536T1 (de) 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
JP2011513488A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 サノフィ−アベンティス 眼関連障害の治療
SG191660A1 (en) * 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2009132202A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010046215A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Syngenta Participations Ag Diaza-indole derivatives and their use as fungicides
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20110112101A1 (en) * 2009-03-05 2011-05-12 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
AR075869A1 (es) * 2009-03-19 2011-05-04 Sanofi Aventis Sintesis de azaindoles
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2761300T3 (es) 2009-05-22 2020-05-19 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]octano- o heptano-nitrilo como inhibidores de JAK
EP2454262B1 (en) * 2009-07-15 2014-05-14 Abbott Laboratories Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases
US8816085B2 (en) 2009-08-26 2014-08-26 Takeda Gmbh Methylpyrrolopyridinecarboxamides
US9249145B2 (en) * 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
EA023444B1 (ru) * 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
KR102354472B1 (ko) 2010-03-10 2022-01-21 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
UA111588C2 (uk) 2010-05-21 2016-05-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Композиція інгібітора jak для місцевого застосування
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
MX357939B (es) 2011-02-18 2018-07-31 Novartis Pharma Ag Terapia de combinacion de inhibidor de objetivo de rapamicina en mamifero/janus cinasa (mtor/jak).
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
JP2014513687A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン
EP2721028B1 (en) 2011-06-20 2015-11-04 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
JP6097770B2 (ja) * 2012-02-21 2017-03-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ フロピリジン誘導体
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
SI2877467T1 (sl) 2012-07-26 2017-02-28 Glaxo Group Limited 2-(azaindol-2-il)benzimidazoli kot PAD4 inhibitorji
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2900665B1 (en) 2012-09-28 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
PL2919766T3 (pl) 2012-11-15 2021-10-04 Incyte Holdings Corporation Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu
PL3489239T3 (pl) 2013-03-06 2022-03-07 Incyte Holdings Corporation Sposoby i związki pośrednie dla wytwarzania inhibitora jak
US9073922B2 (en) * 2013-03-14 2015-07-07 Abbvie, Inc. Pyrrolo[2,3-B]pyridine CDK9 kinase inhibitors
BR112015023356A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de quinase pirrol[2,3-b]piridina cdk9
PT2970265T (pt) * 2013-03-15 2018-10-23 Plexxikon Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2014305989B2 (en) 2013-08-07 2019-11-28 Incyte Holdings Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2016094821A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Beta Pharma, Inc. Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators
BR112018011475A2 (pt) 2015-12-07 2018-12-04 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US20200071326A1 (en) * 2017-04-14 2020-03-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Tam kinase inhibitors
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
UA127488C2 (uk) 2018-01-30 2023-09-06 Інсайт Корпорейшн Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону)
FI3773593T3 (fi) 2018-03-30 2024-06-18 Incyte Corp Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen
AR117472A1 (es) 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CR20220280A (es) 2019-11-22 2022-09-02 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966264A (en) 1961-08-31 1964-08-06 Distillers Co Yeast Ltd Production of alkyl pyridines
GB1141949A (en) * 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
US3992392A (en) * 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0405602A1 (en) 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity
US5202108A (en) * 1990-10-12 1993-04-13 Analytical Development Corporation Process for producing ferrate employing beta-ferric oxide
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
JPH10510510A (ja) * 1994-06-09 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗物質
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PL331154A1 (en) 1996-07-13 1999-06-21 Glaxo Group Ltd Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of proteinous tyrosine kinase
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
US5783969A (en) 1996-09-04 1998-07-21 Motorola, Inc. Method and system for preventing an amplifier overload condition in a hybrid matrix amplifier array
HUP9903330A2 (hu) * 1996-11-19 2000-03-28 Amgen Inc. Gyulladásgátló hatású, aril- és heteroaril csoporttal szubsztituált kondenzált pirrolszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB9708235D0 (en) * 1997-04-23 1997-06-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU7132998A (en) * 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
EA200000098A1 (ru) * 1997-08-05 2000-08-28 Пфайзер Продактс Инк. 4-АМИНОПИРРОЛ(3,2-d)ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОПЕПТИДА Y
NZ503685A (en) * 1997-10-20 2002-05-31 F Fused pyrrole compounds as kinase inhibitors
EP1067931A1 (en) * 1998-04-02 2001-01-17 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
CA2326184A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510629A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU4183699A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE69942801D1 (de) 1998-05-26 2010-11-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterozyklische indolderivate und mono- oder diazaindol-derivate
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ439199A3 (cs) * 1998-07-10 2000-07-12 Pfizer Products Inc. 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y
BR9913888A (pt) * 1998-09-18 2002-01-08 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade da proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
PT1144367E (pt) 1998-12-31 2004-12-31 Aventis Pharma Inc Substituicao alfa de compostos de ester beta-amido nao protegidos
AU5314900A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Elan Pharma International Limited Compositions and methods for inhibiting cell death
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
DE19944051A1 (de) 1999-09-14 2001-03-15 Wilke Heinrich Hewi Gmbh Verriegelungsvorrichtung
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
SK287882B6 (sk) 1999-12-24 2012-02-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
US6264966B1 (en) 2000-02-22 2001-07-24 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition elements and their use in cosmetics and personal care products, inhibition of metalloenzymes, and inhibition of reperfusion injury
AU778417B2 (en) 2000-02-25 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
GB0007657D0 (en) 2000-03-29 2000-05-17 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
US6673923B2 (en) * 2000-05-03 2004-01-06 Tularik Inc. Pyrazole antimicrobial agents
BR0111544A (pt) 2000-06-14 2003-07-01 Warner Lambert Co Heterociclos bicìclicos 6,5-fundidos
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
EP1317448B2 (en) 2000-09-15 2011-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0017038A (pt) 2003-01-07
IL150388A (en) 2010-11-30
US7227020B2 (en) 2007-06-05
AP1917A (en) 2008-11-12
EP1990343A3 (en) 2008-12-10
CZ301751B6 (cs) 2010-06-09
HUP0203895A2 (hu) 2003-02-28
CA2699568C (en) 2013-03-12
NO323766B1 (no) 2007-07-02
IL150388A0 (en) 2002-12-01
CZ20022207A3 (cs) 2002-11-13
BG66176B1 (bg) 2011-11-30
MA26857A1 (fr) 2004-12-20
KR100910488B1 (ko) 2009-08-04
EA200200707A1 (ru) 2003-02-27
PL355819A1 (en) 2004-05-17
EE05180B1 (et) 2009-06-15
EP1990343A2 (en) 2008-11-12
BG66066B1 (bg) 2011-01-31
CZ301750B6 (cs) 2010-06-09
IL193615A0 (en) 2009-05-04
JP5436507B2 (ja) 2014-03-05
AP2002002516A0 (en) 2002-06-30
CA2699568A1 (en) 2001-07-05
CY1110951T1 (el) 2015-06-11
BG106836A (bg) 2003-04-30
CN100379734C (zh) 2008-04-09
WO2001047922A2 (en) 2001-07-05
EA005212B1 (ru) 2004-12-30
SK9012002A3 (en) 2003-04-01
NO330747B1 (no) 2011-07-04
KR100755622B1 (ko) 2007-09-04
AP2006003492A0 (en) 2006-02-28
NO20023032D0 (no) 2002-06-21
DZ3377A1 (fr) 2001-07-05
HUP0203895A3 (en) 2004-09-28
US20040198737A1 (en) 2004-10-07
EE200200343A (et) 2003-06-16
AU777717B2 (en) 2004-10-28
PL209572B1 (pl) 2011-09-30
BG110623A (bg) 2010-07-30
US20040009983A1 (en) 2004-01-15
NO20023032L (no) 2002-06-21
MXPA02006338A (es) 2002-12-13
CN1413213A (zh) 2003-04-23
EP1263759B1 (en) 2010-09-08
NZ519121A (en) 2004-05-28
US6770643B2 (en) 2004-08-03
AU2209401A (en) 2001-07-09
WO2001047922A3 (en) 2002-01-17
JP2012031181A (ja) 2012-02-16
HRP20020547A2 (hr) 2005-10-31
AP1587A (en) 2006-03-02
HK1050191B (zh) 2011-04-29
NO20066017L (no) 2002-06-21
HRP20020547B1 (en) 2011-06-30
CA2395593C (en) 2011-08-02
SK287882B6 (sk) 2012-02-03
HK1050191A1 (en) 2003-06-13
KR20070050103A (ko) 2007-05-14
CA2395593A1 (en) 2001-07-05
OA12514A (en) 2006-05-29
EP1990343B1 (en) 2012-04-04
EP1263759A2 (en) 2002-12-11
CN1615873A (zh) 2005-05-18
SK288019B6 (sk) 2012-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100755622B1 (ko) 아자인돌
KR100915289B1 (ko) 아자인돌
JP4871474B2 (ja) アザインドール

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120802

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130801

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150729

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee