JPH05163278A - 三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗不安作用及び学習改善作用を示し、向精神
薬として有用な化合物である三環に置換基を有するテト
ラヒドロピリジン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（１）で示されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体及びその酸付加塩。 （式中、Ａは硫黄原子、スルホキシド基またはスルホン
基、Ｒ₁ は４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、２
−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、４−メチルシク
ロヘキシルアミノ基、２−メチルシクロヘキシルアミノ
基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ基、４
−アミノシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノアミノ基
等、Ｒ₂ およびＲ₃ は水素原子またはヒドロキシ基、ｍ
およびｎは０〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の
場合、Ｒ₂ およびＲ₃ はそれぞれ同一でも異なっていて
もよい。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経に
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して有用な下記化２式で示される三環に置換基を有する
テトラヒドロピリジン誘導体及びその酸付加塩に関する
ものである。

【０００２】

【化２】

【０００３】

【従来の技術】下記の（１）、（２）、（３）、
（４）、（５）、（６）、（７）の公報で示される化合
物は既知化合物であり、抗不安薬、向精神薬として有用
であることが知られている。

【０００４】（１）特開昭５６−４３２８３号公報 下記化３式

【化３】 で示されるβ−カルボリン−３−カルボン酸誘導体が抗
攻撃作用を有する精神病医薬として有用であることは知
られている。

【０００５】（２）特開昭６１−２３６７７９号公報 下記化４式

【化４】

【０００６】（３）特開昭６３−０９６１８８号公報 下記の化５式

【化５】

【０００７】（４）特開昭６３−０９６１８９号公報 下記化６式

【化６】

【０００８】（５）特開平１−１００１７２号公報 下記化７式

【化７】

【０００９】（６）特開平２−１４９５８３号公報 下記化８式

【化８】

【００１０】（７）ＷＯ８９−１２４４７号公報 下記化９式

【化９】

【００１１】（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体
及びピリジン誘導体の化合物は、向精神作用を有するこ
とも知られている。また、１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンまたはそ
の誘導体の合成研究はゲルハルト ウォルフ，フェリッ
クスチモ−ルコブスキ−，ア−チブ．ベア．ファ−マジ
ィ（ＧｅｒｈａｒｄＷｏｌｆ ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ Ｚ
ｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．）２７
９，３０９（１９７６）又は、脳に対する生化学的研究
はクリネシュミット．ブラッドレイ．ブイ，レイス．デ
ュア−ネ．ア−ル，ぺチボ−ン．ドウグラス．ジェ−，
ロビンソン．ジャネット．エル，ジャ−ナル オブ フ
ァマコロジ− アンド エクスペリメンタル ゼラペウ
ティクス（ＢｒａｎｄｌｅｙＶ Ｃｌｉｎｅｓｃｈｍｉ
ｄｔ，Ｄｕａｎｅ Ｒ．Ｒｅｉｓｓ，Ｄｏｕｇｌａｓ
Ｊ．Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ ａｎｄ Ｊａｎｅｔ Ｌ．Ｒ
ｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．，）６９６−７０８，２３５（３）（１９８
５）などに示されるように多くなされているが、本発明
のように三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘
導体はいまだ知られていない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗不
安作用及び学習改善作用を有する医薬として有用な新規
な三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体を
提供することを目的とするものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者は、この種の三
環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体で、抗
不安作用及び学習改善作用を有する化合物を開発するた
めに鋭意研究を重ねた結果、３位に特異的な置換基を有
する三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体
が、その目的に適合しうることを見いだし、この知見に
基づいて本発明をなすに至った。

【００１４】すなわち、本発明は、下記化１０で示され
る三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体で
ある。

【化１０】

【００１５】（式中、Ａは硫黄原子、スルホキシド基ま
たはスルホン基である。Ｒ₁ は４−ヒドロキシシクロヘ
キシルアミノ基、２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ
基、４−メチルシクロヘキシルアミノ基、２−メチルシ
クロヘキシルアミノ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘ
キシルアミノ基、４−アミノシクロヘキシルアミノ基、
ピペリジノアミノ基、１−（４−メチルピペラジニル）
アミノ基、（２，６−ジメチルピペリジノ）アミノ基、
（１−ピロリジニル）アミノ基、１−｛４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジニル｝アミノ基、４−（１，２
−ジエチルピラゾリジニル）アミノ基、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−メチルアミノ基、４−ピリジルアミノ基、フ
ェニルアミノ基、（１−ピロリニル）アミノ基、４−
（１，２，４−トリアゾリル）アミノ基、シクロオクチ
ルアミノ基、Ｎ−（４−ピペリジニル）メチルアミノ
基、シクロヘキシルメチルアミノ基、３−ペンチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、１−アダマンタンアミノ基、
３−キヌクリジニルアミノ基、ｅｘｏ−２−ノルボルナ
ンアミノ基、１−（３−クロロフェニル）ピペラジニル
基、ピペロニルアミノ基、２−メトキシベンジルアミノ
基、３−メトキシベンジルアミノ基、４−メトキシベン
ジルアミノ基、２，３−ジメトキシベンジルアミノ基、
２，４−ジメトキシベンジルアミノ基、３，４−ジメト
キシベンジルアミノ基、３，５−ジメトキシベンジルア
ミノ基、２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ基、
３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ基、α−メチ
ルベンジルアミノ基、４−メチルベンジルアミノ基、４
−（トリフロロメチル）ベンジルアミノ基、４−（ｉｓ
ｏ−プロピル）ベンジルアミノ基、４−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）ベンジルアミノ基、４−ｉｓｏ−プロピルフェニ
ルアミノ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ基、
ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ基、１
−エチニルシクロヘキシルアミノ基、シクロノニルアミ
ノ基、シクロデカニルアミノ基、２，３−ジメチルシク
ロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｉｓ
ｏ−アミルアミノ基、（―）−ｃｉｓ−ミルタニルアミ
ノ基、ｅｎｄｏ−２−ノルボルナンアミノ基、シクロド
デシルアミノ基、ｉｓｏ−ブチルアミノ基、ジイソプロ
ピルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２−
ヘプチルアミノ基、４−ヘプチルアミノ基、２−オクチ
ルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、２−ペンチルア
ミノ基、ｔｅｒｔ−アミルアミノ基、１，２−ジメチル
プロピルアミノ基、１，５−ジメチルヘキシルアミノ
基、２−エチルヘキシルアミノ基、１，１，３，３−テ
トラメチルブチルアミノ基、オクチルアミノ基、（Ｓ）
−（−）−２−メチルブチルアミノ基、３，３−ジメチ
ルプロピルアミノ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロ
ペンチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオ
クチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、シク
ロヘキシルアミノ基である。Ｒ₂ 及びＲ₃ は水素原子ま
たはヒドロキシ基である。ｍおよびｎは０〜４の整数で
あり、ｍおよびｎが２以上の場合、Ｒ₂ およびＲ₃ はそ
れぞれ同一でも異なっていてもよい。但し、Ａが硫黄原
子、Ｒ₁ がシクロヘキシルアミノ基の場合は、Ｒ₂ が水
素原子の時に、Ｒ₃ はヒドロキシ基である。Ａがスルホ
キシド基、Ｒ₁ がシクロヘキシルアミノ基または４−ヒ
ドロキシシクロヘキシルアミノ基の場合は、Ｒ₂ は水素
原子であり、Ｒ₃ は水素原子またはヒドロキシ基であ
る。Ａがスルホン基、Ｒ₁ がシクロヘキシルアミノ基の
場合は、Ｒ₂ 及び Ｒ₃ は水素原子である。）で示され
る三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体及
びその酸付加塩に関するものである。

【００１６】Ｒ₁ として好ましくは、２−ヒドロキシシ
クロヘキシルアミノ基及びピペロニルアミノ基である。
酸付加塩として薬理上許容されるものは、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または、酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

【００１７】本発明の三環に置換基を有するテトラヒド
ロピリジン誘導体を以下に示す。 （１） Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （２） Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３） （＋）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （４） （＋）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （５） （−）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド

【００１８】（６） （−）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （７） Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （８） Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９） Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１０） Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド

【００１９】（１１） Ｎ−（４−アミノシクロヘキシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２） Ｎ−ピペリジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド （１３） Ｎ−｛１−（４−メチルピペラジニル）｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１４） Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１５） Ｎ−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド

【００２０】（１６） Ｎ−［１−｛４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジニル｝］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （１７） Ｎ−｛４−（１，２−ジエチルピラゾリジニ
ル）｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１８） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１９） Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （２０） Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド

【００２１】（２１） Ｎ−( １−ピロリニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （２２） Ｎ−｛４−（１，２，４−トリアゾリル）｝
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （２３） Ｎ−シクロオクチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （２４） Ｎ−（４−ピペリジニル）メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （２５） Ｎ−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド

【００２２】（２６） Ｎ−（３−ペンチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （２７） Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （２８） Ｎ−（１−アダマンチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （２９） Ｎ−（３−キヌクリジニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （３０） Ｎ−（ｅｘｏ−２−ノルボルニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド

【００２３】（３１） １−（３−クロロフェニル）−
４−｛３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン）カルボニル｝ピ
ペラジン （３２） Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド （３３） Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３４） Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３５） Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド

【００２４】（３６） Ｎ−（２，３−ジメトキシベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３７） Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３８） Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３９） Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４０） Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド

【００２５】（４１） Ｎ−（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （４２） Ｎ−（α−メチルベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （４３） Ｎ−（４−メチルベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （４４） Ｎ−［４−（トリフロロメチル）ベンジル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４５） Ｎ−［４−（ｉｓｏ−プロピル）ベンジル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４６） Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４７） Ｎ−［４−（ｉｓｏ−プロピル）フェニル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４８） Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４９） Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−（フェニルシクロプ
ロピル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （５０） Ｎ−エチニルシクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド

【００２６】（５１） Ｎ−シクロノニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （５２） Ｎ−シクロデカニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （５３） Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （５４） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （５５） Ｎ−（ｉｓｏ−アミル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （５６） Ｎ−［（―）―ｃｉｓ―ミルタニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （５７） Ｎ−（ｅｎｄｏ−２−ノルボルニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （５８） Ｎ−シクロドデシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （５９） Ｎ−（ｉｓｏ−ブチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （６０） Ｎ−ジイソプロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド

【００２７】（６１） Ｎ−（１，３−ジメチルブチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （６２） Ｎ−（２−ヘプチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （６３） Ｎ−（４−ヘプチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （６４） Ｎ−（２−オクチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （６５） Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （６６） Ｎ−（２−ペンチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （６７） Ｎ−（ｔｅｒｔ−アミル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （６８） Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （６９） Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （７０） Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド

【００２８】（７１） Ｎ−（１，１，３，３−テトラ
メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （７２） Ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （７３） Ｎ−［（Ｓ）−（−）−２−メチルブチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （７４） Ｎ−（３，３−ジメチルプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （７５） １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロヘキシルエステル （７６） １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロペンチルエステル （７７） １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロヘプチルエステル （７８） １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロオクチルエステル （７９） １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
−シクロヘキシルメチルエステル （８０） Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド

【００２９】（８１） Ｎ−シクロヘキシル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド−９−オキシド （８２） Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド−９−オキシド （８３） Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド−９−オキシド （８４） Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド−９−ジオキシド

【００３０】上記具体的化合物例のうち特に好ましく
は、化合物（７）および化合物（３２）である。本発明
の前記化１式で示される化合物は、下記の（合成方法
１）、（合成方法２）、（合成方法３）により得ること
ができる。

【００３１】但し、下記化１１式、化１２式および化１
３式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は前記と同じ意味であり、Ｒ
´は６個までの炭素原子を有する低級アルキル基を表わ
す。また、ＨＸ₁ のＸ₁ 、Ｂｏｃ−Ｘ₂ のＸ₂ 、ＨＸ₃
のＸ₃ はハロゲン原子、メタンスルホン酸等の水素原子
と結合して酸になるものか、４，６−ジメチルピリミジ
ニルメルカプト基等のような脱離基として優れたものを
表わす。

【００３２】

【化１１】

【００３３】

【化１２】

【００３４】

【化１３】

【００３５】（合成方法１）において化合物（２）から
化合物（３）を得る方法は、ゲルハルトウォルフ，フェ
リックス チモ−ルコブスキ−，ア−チブ．ベア．ファ
−マジィ（Ｇｅｒｈａｒｄ Ｗｏｌｆ ａｎｄ Ｆｅｌ
ｉｘ Ｚｙｍａｌｋｏｗｓ−ｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ
ｍ．）２７９，３０９（１９７６）と同様にして合成し
た。

【００３６】化合物（２）から化合物（３）を合成する
方法において用いられる溶媒は、ジエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類である。
この反応は１０〜１２０℃で行われ、一般には１〜３０
時間程度で終了する。アセトアミノマロン酸ジエチルエ
ステルは１〜３当量用い、また、金属ナトリウムの代わ
りにリチウム、カリウム等のアルカリ金属も用いてもよ
い。

【００３７】化合物（３）から化合物（４）および
（５）を得る方法は、エッチ．ア−ル．シナイダ−，ク
ルチュ−ス ダブリュウ スミス，ジャ−ナル オブア
メリカン ケミストリ− ソサイアティ（Ｈ．Ｒ．Ｓｎ
ｙｄｅｒ ａｎｄ Ｃｕｒｔ−ｉｓ Ｗ．Ｓｍｉｔｈ
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，）６６，３５０（１９
４４）を参考にした。

【００３８】化合物（３）から化合物（４）を得るエス
テル加水分解反応において用いられる溶媒は、水または
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等の低級アルコ
−ルと水の混合溶媒である。また、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。この
反応は１０〜１００℃で行われ、一般には１〜１０時間
程度で終了する。アルカリを中和する酸としてはクエン
酸、酢酸が用いられる。

【００３９】化合物（４）から化合物（５）を得る脱炭
酸反応およびアミド加水分解反応において用いられる溶
媒は水である。脱炭酸反応は６０〜１００℃で行われ、
一般には１〜３０時間程度で終了する。アミド加水分解
反応は水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用
いてもよい。この反応は１０〜１００℃で行われ、一般
には１〜３０時間程度で終了する。

【００４０】化合物（５）から化合物（６）を得る方法
は、泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化
学シリ−ズ ペプチド合成（丸善）６６、実験例３・２
を参考にした。この方法において用いられるアルコ−ル
（Ｒ´ＯＨ）としては、メチルアルコ−ル、エチルアル
コ−ル、プロピルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル等の
低級アルコ−ルであり、このアルコ−ルは溶媒としても
作用している。また、酸触媒として塩化チオニル、硫
酸、塩酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられ
る。この反応温度は１０〜１００℃で行われ、好ましく
は、２０〜３０℃で行われるのがよい。一般には１〜４
８時間で終了する。

【００４１】化合物（６）から化合物（７）を得る方法
において用いられる溶媒は、メチルアルコ−ル、エチル
アルコ−ル、プロピルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル
等の低級アルコ−ル類又は酢酸エチルである。また、Ｈ
Ｘ₁ としては硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を
用いて酸付加塩とする。この反応温度は−１０〜３０℃
で行われ、好ましくは０〜１０℃で行われるのがよい。
一般には１日以内に終了する。

【００４２】化合物（７）から化合物（８）を合成する
方法は、ディ−．ゾ−エレンズら、ジャ−ナル オブ
オ−ガニック ケミストリ−（Ｄ．Ｓｏｅｒｅｎｓ ｅ
ｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，）４４（４），５
３５−５４５（１９７９）を参考にした。化合物（７）
に対してホルマリンは、通常１〜１０当量、好ましくは
１．５〜２当量用いる。この方法において用いられる溶
媒は、水およびメタノ−ル、エタノ−ル、プロピルアル
コ−ル、ヘキシルアルコ−ル等の低級アルコ−ル類溶媒
の混合溶媒がよい。この反応温度は１０〜１００℃で行
われ、好ましくは５０〜７０℃である。反応時間は、一
般には１〜３０時間であり、好ましくは２０〜２５時間
である。また、反応触媒として１０〜１００当量の塩
酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いる。

【００４３】化合物（８）から化合物（９）を得る方法
は、ティ−．ナカガワ，ケ−．クロイワ，ケ−．ナリ
タ，ワイ．イソワ，ブルテン オブ ザ ケミカルソサ
アティ オブ ジャパン（Ｔ．Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｋｕｒｏｉｗａ，Ｋ．Ｎａ−ｒｉｔａ，Ｙ．Ｉｓｏｗ
ａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１２６
９，４６（１９７３）を参考にした。

【００４４】化合物（８）から化合物（９）を合成する
方法において用いられる溶媒は、クロロホルム、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
の有機溶媒である。この反応は０〜１００℃で行われ、
一般には１〜４８時間で終了する。化合物（８）のＨＸ
₁ を中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の三級アミンが用いられ、三級アミンは２〜
３当量使用される。また、タ−シャリ−ブトキシカルボ
ニル基（Ｂｏｃ基）を導入する方法として、Ｂｏｃ−ア
ジド等のＢｏｃ−化剤を用いてもよい。Ｘ₂はチオ−
４，６−ジメチルピリミジン等である。あるいはＢｏｃ
基の代わりにベンジルオキシカルボニル等の他のアミノ
基の保護基を用いてもよい。

【００４５】化合物（９）から化合物（１０）を得る方
法は、イ−．ブランド，ビ−．エフ．エルランガ−，エ
ッチ．サックス，ジェ−．ポラスック，ジャ−ナルオブ
アメリカン ケミストリ− ソサイアティ （Ｅ．Ｂ
ｒａｎｄ，Ｂ．Ｆ．Ｅｒｌａｎｇｅｒ，Ｈ．Ｓａｃｋ
ｓ，Ｊ．Ｐｏｌａｔｈｉｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，）７３，３５１０（１９５１）を参考にした。

【００４６】化合物（９）から化合物（１０）を合成す
る方法は、水酸化ナトリウムで加水分解した後、酸で中
和する。この反応において溶媒として、メタノ−ル、エ
タノ−ル等のアルコ−ルか水が用いられる。この反応は
０〜８０℃で行われ、一般には１〜４８時間で終了す
る。水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。また水
酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム等を用いても
よい。アルカリを中和する酸としてはクエン酸、酢酸が
用いられる。

【００４７】化合物（１０）から化合物（１１）を得る
方法において用いられる溶媒は、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド等の非プロトン性極性溶媒
である。縮合剤として、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ），ジフェニルリン酸アジド（ＤＰ
ＰＡ）等が用いられる。この反応は１０〜１００℃で行
われ、好ましくは２０〜３０℃で行われるのがよい。一
般には、１〜１０時間で終了する。

【００４８】化合物（１１）から三環に置換基を有する
テトラヒドロピリジン誘導体の酸付加塩（１−１）を得
る方法において用いられる溶媒は、酢酸エチル又はメチ
ルアルコ−ル，エチルアルコ−ル等のアルコ−ル系溶媒
の有機溶媒である。また、ＨＸ₃ としては硫酸、塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。この反応は１
０〜１００℃で行われ、好ましくは４０〜６０℃で行わ
れるのがよい。一般には１〜１０時間で終了する。三環
に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体（１ー
１）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチル
アミン等の塩基で中和することで得ることができる。

【００４９】（合成方法２）において化合物（１−１）
から化合物（１２）を得る方法において用いられる溶媒
は、クロロホルム、ジオキサン、エタノ−ル等の有機溶
媒であり、好ましくはクロロホルムがよい。この反応温
度は０〜１５０℃で行われ、好ましくは２０〜６０℃が
よい。ベンジルオキシカルボニルクロライドは通常は１
〜３当量用いられる。−般には１〜２４時間で終了す
る。ＨＸ₃ 及びＨＣｌを中和するために、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン等の３級アミンが用い
られる。

【００５０】化合物（１２）から化合物（１３）を得る
方法において用いられる溶媒は、酢酸、塩酸等の酸性溶
媒であり、１０〜５０℃で行われ、好ましくは１０〜３
０℃がよい。スルホン基への反応防止剤として、二酸化
セレンを用いるとさらによい。過酸化水素は通常は１〜
２当量用いられる。好ましくは１〜１．５当量用いられ
るのがよい。化合物（１３）から化合物（１−２）を得
る方法において用いられる溶媒は、メタンスルホン酸、
塩酸等の酸性溶媒であり、１０〜５０℃で行われ、好ま
しくは１０〜３０℃がよい。

【００５１】（合成方法３）において化合物（１３）か
ら化合物（１４）を得る方法において用いられる溶媒
は、酢酸、塩酸等の酸性溶媒であり、１０〜５０℃で行
われ、好ましくは１０〜３０℃がよい。過酸化水素は通
常は１〜２当量用いられる。好ましくは１〜１．５当量
用いられるのがよい。化合物（１４）から化合物（１−
３）を得る方法において用いられる溶媒は、酢酸、臭化
水素酸、メタンスルホン酸、塩酸等の酸性溶媒であり、
１０〜５０℃で行われ、好ましくは１０〜３０℃がよ
い。

【００５２】化１式に示される化合物またはその酸付加
塩を向精神薬として用いる場合、単独または薬剤として
許容されうる担体と複合して投与される。その組成は、
投与経路や投与計画によって決定される。投与量は患者
の年令、健康状態、体重、症状の程度、同時処理がある
ならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により
決定される。治療量は一般に、非経口投与で０．０１〜
２０mg／kg・日、経口投与で０．０２〜４０mg／kg・日
である。

【００５３】化１式で示される化合物を経口投与する場
合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキ
シル剤等の形態で、また非経口投与の場合、液体の殺菌
した状態の形態で用いられる。上述の様な形態で用いら
れる場合、固体または液体の毒性のない製剤的担体が成
分に含まれうる。

【００５４】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖，グルコース等の糖類：コーン，小麦，
米，とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール，ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。

【００５５】これらのカプセル，錠剤，顆粒，粉末は、
一般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の
有効成分を含む。液状担体としては、一般に、水，生理
食塩水，デキストロースまたは類似の糖類溶液，エチレ
ングリコール，プロピレングリコール，ポリエチレング
リコール等のグリコール類が液状担体として好ましい。
非経口的に筋肉内注射，静脈内注射，皮下注射で投与す
る場合、化１式で示される化合物は溶液を等張にするた
めに、食塩またはグルコース等の他の溶質を添加した無
菌溶液として使用される。

【００５６】注射用の適当な溶剤としては、滅菌水，塩
酸リンドカイン溶液（筋肉内注射用），生理食塩水，ブ
ドウ糖，静脈内注射用液体，電解質溶液（静脈内注射
用）等が挙げられる。これらの注射液の場合には、通常
０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量
％の有効成分を含むようにすることがよい。経口投与の
液剤の場合、０．０１〜２０重量％の有効成分を含む懸
濁液またはシロップがよい。この場合の担体としては、
香料，シロップ，製剤学的ミセル体等の水様賦形剤を用
いる。

【００５７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明は、これに限定されるものではない。

【００５８】実施例１ まず、２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩の合成を示
す。エッチ．ア−ル．シナイダ−，クルチュ−スダブリ
ュウ スミス，ジャ−ナル オブ アメリカン ケミス
トリ− ソサイアティ（Ｈ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ
Ｃｕｒｔｉｓ Ｗ．Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，）６６，３５０（１９４４）を参考にし
て、下記の反応を行った。

【００５９】なお、原料の３−クロロメチルベンゾ
［ｂ］チオフェンは、ゲルハルト ウォルフ，フェリッ
クス チモ−ルコブスキ−，ア−チブ．ベア．ファ−マ
ジィ（Ｇｅｒｈａｒｄ Ｗｏｌｆ ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ
Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．）
２７９，３０９（１９７６）に記載された方法で合成し
た。

【００６０】金属ナトリウム５．３０ｇを小さく切っ
て、乾燥ジオキサン７００ｍｌに加え、室温でアセトア
ミノマロン酸ジエチルエステル５０ｇをさらに加える。
１日リフラックス撹拌し、３−クロルメチルベンゾ
［ｂ］チオフェン３２．３ｇを加え、１．５日リフラッ
クス撹拌した。反応液はろ過し、濾液を減圧濃縮した。
濃縮物はシリカゲルカラムで分離精製し、３０．５ｇを
得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示
すとおりであり、この生成物は、エチル−α−アセトア
ミノ−α−カルベトロキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン）−プロピオネ−トであることを確認した（収
率 ４７％）。

【００６１】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：３２７５，
１７４０，１６４０，１５１０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．３０（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，
２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），６．５０
〜８．００（ｍ，５Ｈ）． エチル−α−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−プロピオネ−ト３
０．５ｇをメタノ−ル２５０ｍｌに加え、水酸化ナトリ
ウム１３．４５ｇを水５００ｍｌに溶解した液をメタノ
−ル溶液に加えた。２時間リフラックス撹拌した。メタ
ノ−ルを減圧留去した。水層をクロロホルム３００ｍｌ
で２回抽出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧留去し、１６．７５ｇを得た。この生成物
のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであり、
この生成物は、α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β
−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−プロピオン酸であ
る事を確認した（収率 ６５％）。

【００６２】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：１７３０，
１６３５，１５４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．８７（ｓ，３
Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），７．１７〜８．００
（ｍ，５Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ）．

【００６３】α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−プロピオン酸３０ｇ
を水２００ｍｌに加え、３時間リフラックス撹拌した。
反応温度を室温の戻し、水酸化ナトリウム１５．６ｇを
少しずつ加えた。２．５日間リフラックス撹拌した。反
応終了後、室温に戻し、クロロホルム１００ｍｌで洗浄
した。水層を濃塩酸でｐＨ４．０にした。１晩冷蔵庫で
放置後、濾過し、１６．０ｇを得た。この生成物のＮＭ
Ｒ、ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生
成物は、２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸であることを確認した（収率 ７
４％）。

【００６４】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：１５９０，
１４２０，１０２０． ＮＭＲ（δ，Ｄ₂ Ｏ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｓｉ（ＣＨ₂ ）₃ Ｓ
Ｏ₃ Ｎａ） ： ３．００〜４．００（ｍ，３Ｈ），
７．２０〜８．００（ｍ，５Ｈ）．

【００６５】泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東
彦、合成化学シリ−ズ ペプチド合成（丸善）６６、実
験例３・２を参考にして、下記の反応を行った。乾燥エ
タノ−ル９２０ｍｌを０℃に冷却し、塩化チオニル２
０．８ｍｌを徐々に加える。３０分間、０℃で撹拌し、
２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸１６．０ｇを０℃で加え、３０分間撹拌し
た。室温で２日間撹拌し、エタノ−ルを減圧留去した。
残渣に塩化メチレン３００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウ
ム水１５０ｍｌを加え抽出した。塩化メチレン層は硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、１６．９ｇを得
た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示す
とおりであり、この生成物は２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸エチルエ
ステルであることを確認した（収率 ９４％）。

【００６６】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：３０６０，
２９５０，１７６０，１５９０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．４４（ｔ，Ｊ＝５
Ｈ_Z ，３Ｈ），３．０〜３．３６（ｍ，３Ｈ），４．
４５（ｑ，Ｊ＝５ Ｈ_Z ，２Ｈ），７．１８〜８．０１
（ｍ，５Ｈ）．

【００６７】２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸エチルエステル１６．９ｇを
酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−塩酸／酢酸エチル
１３．６ｍｌをこの溶液に加え、室温で１２時間放置し
た。析出した結晶を濾取し、１８．８ｇを得た。この生
成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであ
り、この生成物は２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩
であることを確認した（収率 ９７％）。

【００６８】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：３０７０，
２９５０，２８１０，１７６０，１５９５．ＮＭＲ
（δ，Ｄ₂ Ｏ，（ＣＤ₃ ）₂ Ｓ＝Ｏ） ： １．４５
（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１〜３．４０（ｍ，
３Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝５ Ｈｚ，２Ｈ）７．１１
〜８．００（ｍ，５Ｈ）． Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩は
次の方法で得られた。

【００６９】２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩２
３．２４ｇとホルマリン１０．２ｍｌをエタノ−ル２０
０ｍｌと水２００ｍｌの混合溶液に溶解し、撹拌しなが
ら３時間還流した。反応液を約半分に濃縮し、炭酸水素
ナトリウムでｐＨを９〜１０に調整した後、クロロホル
ム３００ｍｌで３回抽出した。クロロホルム層は飽和食
塩水１００ｍｌで２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。残渣をクロロホ
ルム／エ−テル（１：１）１００ｍｌより再結晶し、１
４．８４ｇを得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−
は、以下に示すとおりであり、この生成物は、１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルであるこ
とを確認した（収率 ６９％）。

【００７０】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：２９７０，
２９００，１７２０，１４３０，１１９５，７６０，７
４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．３５（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ
ｄ，２Ｈ） ３．７０〜４．００（ｍ，１Ｈ），４．３
０（ｑ，２Ｈ），７．３０〜８．００（ｍ，４Ｈ）．

【００７１】１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチ
ルエステル６ｇと２−（タ−シャリ−ブトキシカルボニ
ルチオ）−４，６−ジメチルピリミジン６．６３ｇを乾
燥クロロホルム２０ｍｌに溶解し、３０分間環流した。
クロロホルムを減圧留去した後、残渣を酢酸エチル３０
０ｍｌに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ
ｌで３回、５％クエン酸水溶液で２回、飽和食塩水で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去し、残渣をクロロホルム−石油エ−テルで再
結晶し、６．１８ｇを得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲ
デ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生成物は、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−カルボン酸エチルエステルであることを確認した
（収率 ７６％）。

【００７２】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：２９７０，
１７２０，１６９５，１４００，７６０，７４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．１０（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｍ，
２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０〜５．５０（ｍ，
１Ｈ），７．１０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）．

【００７３】２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル６ｇをメ
タノ−ル３０ｍｌとクロロホルム２０ｍｌの混合溶液に
溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌをいれ、
５時間環流した。溶媒を減圧留去し、５％クエン酸３０
０ｍｌとクロロホルム３００ｍｌを入れ、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルム層を減圧留去し、残渣をクロロホルム−ヘ
キサンで再結晶し、４．１５ｇを得た。この生成物のＮ
ＭＲ、ＩＲデ−タ−は以下に示すとおりであり、この生
成物は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−カルボン酸であることを確認した（収率
７５％）。

【００７４】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：２９７０，
２８６０，１７００，１６９５，１４００，７６０，７
４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．５０（ｓ，９
Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．１０〜５．５０（ｍ，１Ｈ），７．１
０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）．

【００７５】２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−カルボン酸２．０ｇを乾燥ジメチル
ホルムアミド１２ｍｌに溶解し、ｔｒａｎｓ−４−ヒド
ロキシシクロヘキシルアミン・塩酸塩０．９９ｇと、ト
リエチルアミン０．９２ｍｌを０℃にてさらに加え、３
０分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド１．９８
ｇ／乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液、トリエチ
ルアミン０．９２ｍｌをさらに加え、１日室温で撹拌し
た。反応液を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで３回、５％クエン酸水
溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去し、残渣を薄層カラムクロマトグラフィ−（展開溶媒
クロロホルム／メタノ−ル＝９／１）で確認したとこ
ろ，１スポットの化合物を２．３０ｇ取得し，この生成
物２．３０ｇを１Ｎ−塩酸／エタノ−ル１５ｍｌに溶解
し，２日間室温にて，撹拌した。白色結晶が析出し、濾
取しＮ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩１ｇを得た（収率 ４６％）。この生成物のＮＭＲ、
ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生成物
は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩であることを確認した。

【００７６】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：３３１０，
２９４０，２５８０，１６６５，１５８０，７６０． ＮＭＲ（δ，ｄ₄ −ＤＭＳＯ） ： ０．７７〜２．１
４（ｍ，１０Ｈ），２．８６〜４．７１（ｍ，５Ｈ），
７．１０〜７．９５（ｍ，４Ｈ）． Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ： ３３１，３１４，１８８．

【００７７】実施例２ 実施例１のｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル
アミン・塩酸塩０．９９ｇの代りに、ｃｉｓ−４−ヒド
ロキシシクロヘキシルアミン・塩酸塩０．９９ｇ用いる
以外は実施例１と全く同様にして、Ｎ−（ｃｉｓ−４−
ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド・塩酸塩は合成できた。結果を表１、
分析結果を表２に示した。

【００７８】

【表１】

【００７９】

【表２】

【００８０】実施例３ （＋）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩
酸塩、（＋）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩、（−）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキ
シシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド・塩酸塩、（−）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボアミド・塩酸塩は実施例１，２の、２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
１６．０ｇの代りに特願平２−１２２２号公報に記載さ
れている（＋）及び（−）−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸１６．０
ｇを用いる以外は実施例１，２と全く同様にして合成で
きた。結果を表３、分析結果を表４に示した。

【００８１】

【表３】

【００８２】

【表４】

【００８３】実施例４ Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（４−メチ
ルシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−
（４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３，４−テト
ラヒド−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド・３塩酸塩、Ｎ−ピペリジノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・２塩酸塩、Ｎ−
｛１−（４−メチルピペラジニル）｝−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド・３塩酸塩、Ｎ−（２，６−
ジメチルピペリジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボアミド・２塩酸塩、Ｎ−（１−ピロリジニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・２塩酸
塩、Ｎ−［１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジニル｝］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・３塩酸塩、Ｎ−｛４−（１，２−ジエチルピラゾリ
ジニル）｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・３塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−
（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド・塩酸塩、Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（１−ピロリニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−｛４−（１，２，４−トリアゾリル）｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−シクロ
オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩、Ｎ−（４−ピペリジニル）メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・２塩酸塩、Ｎ−
シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（３−ペンチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−ジエチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩、Ｎ−（１−アダマンチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・２塩
酸塩、Ｎ−（ｅｘｏ−２−ノルボルニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、１−（３−
クロロフェニル）−４−｛３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン）カルボニル｝ピペラジン・２塩酸塩、Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（３−メトキシ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２，
３−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２，４，６
−トリメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド・塩酸塩、Ｎ−（α−メチルベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（４−
メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド・塩酸塩、Ｎ−［４−（トリフロロメチル）ベン
ジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩
酸塩、Ｎ−［４−（ｉｓｏ−プロピル）ベンジル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−［４−
（ｉｓｏ−プロピル）フェニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ
−ブチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボアミド・塩酸塩、Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−（フェニ
ルシクロプロピル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボアミド・塩酸塩、Ｎ−エチニルシクロヘキシル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−シクロノニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド・塩酸塩、Ｎ−シクロデカニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２，３−ジ
メチルシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−（ｉｓｏ−アミル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−［（―）―ｃｉｓ―ミルタ
ニル］−１，２，３，４−テトラヒド−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩、Ｎ−（ｅｎｄｏ−２−ノルボルニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−シクロ
ドデシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩、Ｎ−（ｉｓｏ−ブチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−ジイソプロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩、Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２−ヘプチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩、Ｎ−（４−ヘプチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２−オクチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−
（ｓｅｃ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２−ペンチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−アミル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド・塩酸塩、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド・塩酸塩、Ｎ−（２−エチルヘ
キシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩、Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸
塩、Ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド・塩酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−（−）−２−メチルブ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩
酸塩、Ｎ−（３，３−ジメチルプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩は実施例１の
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン・塩
酸塩０．９９ｇの代わりに対応するアミノ化合物を当量
用いる以外は、全く同様にして合成できた。また、１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルエス
テル・塩酸塩、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロペンチルエステル・塩酸塩、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボン酸シクロヘプチルエステル・塩酸塩、
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸シクロオクチ
ルエステル・塩酸塩、１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸−Ｎ−シクロヘキシルメチルエステル・塩酸塩の
場合は、実施例１のｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシルアミン・塩酸塩０．９９ｇの代わりに対応する
アルコ−ル化合物を用い、縮合剤として、ジフェニルホ
スホリルアジド１．９８ｇの代りに、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１．４８ｇを用いる。Ｎ−シク
ロヘキシル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒド−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド・塩酸塩の場合は、３−クロルメチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン３２．３ｇの代りに、６−ヒドロ
キシ−３−クロルメチルベンゾ［ｂ］チオフェン３５．
１ｇを用いた。結果を表５〜２３、分析結果を表２４〜
３９に示した。

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【００８６】

【表７】

【００８７】

【表８】

【００８８】

【表９】

【００８９】

【表１０】

【００９０】

【表１１】

【００９１】

【表１２】

【００９２】

【表１３】

【００９３】

【表１４】

【００９４】

【表１５】

【００９５】

【表１６】

【００９６】

【表１７】

【００９７】

【表１８】

【００９８】

【表１９】

【００９９】

【表２０】

【０１００】

【表２１】

【０１０１】

【表２２】

【０１０２】

【表２３】

【０１０３】

【表２４】

【０１０４】

【表２５】

【０１０５】

【表２６】

【０１０６】

【表２７】

【０１０７】

【表２８】

【０１０８】

【表２９】

【０１０９】

【表３０】

【０１１０】

【表３１】

【０１１１】

【表３２】

【０１１２】

【表３３】

【０１１３】

【表３４】

【０１１４】

【表３５】

【０１１５】

【表３６】

【０１１６】

【表３７】

【０１１７】

【表３８】

【０１１８】

【表３９】

【０１１９】実施例５ Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド−９−オキシドは以下の合成方法に従い合成し
た。Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミドメタンスルホン酸塩３０ｇを、クロロホル
ム３００ｍｌ，トリエチルアミン１６．２３ｇ溶液に加
え、１時間室温にて撹拌した。ベンジルオキシカルボニ
ルクロライド４１．５ｍｌ氷冷下で加え、３時間室温に
て撹拌した。反応液を水２０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、反応液を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒クロロホルム）で
分離したところ、Ｎ−シクロヘキシル−２−（ベンジル
オキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド２３．６ｇを得た（収率 ８７％）。この生成
物のＮＭＲデ−タ−は、以下に示すとおりであり、この
生成物は、Ｎ−シクロヘキシル−２−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ドであることを確認した。

【０１２０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： ０．６３
〜２．１０（ｍ，１１Ｈ），２．９０〜５．１０（ｍ，
５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．９０
（ｍ，９Ｈ）．

【０１２１】２０００ｍｌのナスフラスコに酢酸２００
ｍｌを入れ、二酸化セレンを１００ｍｇ加えて、室温に
て撹拌しながら３１％過酸化水素水７．６ｍｌを添加
し、さらにＮ−シクロヘキシル−２−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド１１．９１ｇを酢酸６００ｍｌに溶かしたものを加え
て、室温にて撹拌した。４時間後に、３１％過酸化水素
水３．４ｍｌを追添し、一夜撹拌を継続した。反応液を
砕氷中に注ぎ、６Ｎ〜１ＮのＮａＯＨでｐＨ約６に調整
した。これをクロロホルム５００ｍｌで２回抽出後水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。これをシ
リカゲルカラム（溶媒：クロロホルム）により精製し、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド−９−
オキシドを１５．７３ｇ、収率５１．４％で得た。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ： ４６５，４４９，４０５，３
０３，１８８．

【０１２２】Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド−９−オキシド１５．７ｇを含む
１０００ｍｌのナスフラスコに１Ｍのトリフルオロメタ
ンスルフォン酸及び１Ｍのアニソールのメタンスルフォ
ン酸溶液１００ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、６Ｎ〜１ＮのＮａ
ＯＨでｐＨ約７に調整した。これをクロロホルム５００
ｍｌで２回抽出後水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧留去した。これをシリカゲルカラム（溶媒：クロロホ
ルム）により精製し、更に薄層クロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム）にて分離・精製し、Ｎ−シクロヘキ
シル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド−９−
オキシド１５４ｍｇ、収率１．４％（白色固体）を得
た。

【０１２３】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：３２８０，
２９３０，１６４５，１０３０，７６０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： ０．７５〜２．２５
（ｍ，１１Ｈ），２．６２〜４．０８（ｍ，５Ｈ），
６．７２〜８．００（ｍ，４Ｈ）． Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ： ３３１，３１５，３１３，１
８８．

【０１２４】実施例６ Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド−９−オキシド及びＮ−（４
−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド−９−オキシドは
実施例５のＮ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミドメタンスルホン酸塩３０ｇの代り
に、Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミドメタンスルホン酸３
１．２ｇ及びＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミドメタンスルホン酸３２．３ｇを用いる以外は、実施
例５と全く同様にして合成できた。結果を表４０、分析
結果を表４１に示した。

【０１２５】

【表４０】

【０１２６】

【表４１】

【０１２７】

【実施例７】Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド−９−ジオキシド・塩酸塩は以下
の合成方法に従い合成した。Ｎ−シクロヘキシル−２−
（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド４．０２ｇを酢酸４０ｍｌに室温に
て加え、３１％過酸化水素１．５ｍｌをさらに加え、３
０分間リフラックス還流した。氷冷下、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で、反応液のｐＨを７に合せた。クロロホ
ルム１００ｍｌで２回抽出し、クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、クロロホルム層を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ
ロホルム）で分離したところ、Ｎ−シクロヘキシル−２
−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド−９−ジオキシド２．２２ｇを得
た（収率 ５２％）。この生成物のＭａｓｓスペクトル
デ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生成物は、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド−９−
ジオキシドであることを確認した。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ： ４８２，４６５，４４９，４
０５，１８６．

【０１２８】Ｎ−シクロヘキシル−２−（ベンジルオキ
シカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド−９−ジオキシド８．０ｇを酢酸２０ｍｌに加え、
さらに、２５％臭化水素／酢酸３０ｍｌを加え、室温に
て１時間撹拌した。白色結晶が析出し、濾取したとこ
ろ、Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド−９−ジオキシド臭化水素塩５．６４ｇを
得た（収率 ７９．５％）。

【０１２９】Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド−９−ジオキシド臭化水素塩３．
０８ｇを水１００ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
液２０ｍｌをさらに加えた。クロロホルム５０ｍｌで２
回抽出し、クロロホルム層を減圧留去し、残渣に１０％
塩酸／メタノ−ル３ｍｌを加え、室温にて、２時間撹拌
した。白色結晶が析出し、濾取したところ、Ｎ−シクロ
ヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド−９−ジオキシド・塩酸塩１．４ｇを得た（収率 ５
０．７％）。この生成物のＮＭＲ、ＩＲ、Ｍａｓｓスペ
クトルデ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生成
物はＮ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド−９−ジオキシド・塩酸塩であることを確
認した。

【０１３０】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ：３２５０，
２９５０，１６８０，１３１８，１１６０，７８０． ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ Ｃｌ） ： １．００〜２．１０
（ｍ，１１Ｈ），１．４７〜４．３０（ｍ，６Ｈ），
７．０２〜８．１０（ｍ，４Ｈ）． Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ： ３４７，２８１，２２０，１
５６．

【０１３１】本発明による化合物は、以下の特異的な抗
不安作用、学習改善作用を示す。ウィスタ−雄性ラット
（６週令）を用い、フォ−ゲル．ジェ−．ア−ル，ベ
ア．ビ−，クロ−ディ−．ディ−．イ−，サイコファル
マコロジア （ＶｏｇｅｌＪ．Ｒ．，Ｂｅｅｒ Ｂ，．
ａｎｄ Ｃｌｏｄｙ Ｄ．Ｅ．，Ｐｓｙｃｈｏｐ−ｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉａ．）１−７ ２１（１９７１）を
参考にした ウォ−タ−リック コンフリクト テスト
（Ｗａｔｅｒ ｌｉｃｋ ｃｏｎｆｌｉｃｔｔｅｓｔ）
を用い、本化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べ
た。本テストは絶水したラットを用い、ラットが水を飲
む毎に電気ショックがかかるようにして、ラットを葛藤
（不安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べる
ものである。

【０１３２】（抗不安作用）テスト前２４時間絶水させ
たラットに飲水させる。４−５時間後に薬物を投与し、
処置時間をおいて試験を開始した。被ショック数とは、
ラットが水を飲み始めてから５分間に受けた電気ショッ
クの数であり、飲水すると電気ショックを被るという葛
藤（不安）を抑えるか否かを示すものである。すなわ
ち、被ショック数が増加するということは、抗不安作用
が増強されたことを意味する。表４２〜５９に薬物無投
与ラットを１００とした時の値を示した（ｎ＝５）。ま
た、従来技術との比較のために、特開昭５６−４３２８
３号公報の代表化合物であるβ−カルボリン−３−エチ
ルエステル（β−ＣＣＥと略す）、特公昭５０−２５１
９号公報の代表化合物である６−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
（Ｃ−１と略す）、特開昭６１−２３６７７９号公報の
代表化合物であるベンゾチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１と略す）、特
開昭６３−０９６１８８号公報の代表化合物である１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−２
と略す）、特開昭６３−０９６１８９号公報の代表化合
物であるヘキサヒドロ−１−（ベンゾチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン（Ａ−３と略す）、特開平１−１００１７２号公
報の代表化合物であるＮ−（２−アミノエチル）−ベン
ゾチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド
（Ａ−４と略す）、特開平２−１４９５８３号公報の代
表化合物であるＮ−エチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボアミド（Ａ−５と略す）、特開平２−１４９５８３号
公報の代表化合物であるＮ−シクロヘキシル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩（Ａ−６と略
す）等と本発明の化合物も付記した。この結果より、本
化合物は抗不安作用を有することが明らかになった。

【０１３３】

【表４２】

【０１３４】

【表４３】

【０１３５】

【表４４】

【０１３６】

【表４５】

【０１３７】

【表４６】

【０１３８】

【表４７】

【０１３９】

【表４８】

【０１４０】

【表４９】

【０１４１】

【表５０】

【０１４２】

【表５１】

【０１４３】

【表５２】

【０１４４】

【表５３】

【０１４５】

【表５４】

【０１４６】

【表５５】

【０１４７】

【表５６】

【０１４８】

【表５７】

【０１４９】

【表５８】

【０１５０】

【表５９】

【０１５１】（学習改善作用）この試験にはマウスを使
用する。ステップスルータイプの明暗ボックスの明室
に、マウスを入れると数秒で暗室に移動するが、その際
暗室でマウスは電気ショックを被る（獲得試行）。翌
日、再びマウスを明室に入れると、前日のショックを覚
えていてマウスは暗室になかなか入らない（再生試
行）。この翌日の明室から暗室に入るまでの時間（潜
時）を、学習記憶の指標として試験を実施する。この潜
時が長いほど、学習記憶能力が高まっていると考える。
薬物は１日目の獲得試行前に投与する。表６０〜７６に
薬物無投与マウスの平均値を１００とした時の値を示し
た（ｎ＝８）。この結果より、本化合物は、有意に潜時
時間を延長し、学習改善作用を有することが示された。
このことは、本化合物が抗不安薬、抗痴呆薬となり得る
ことを示唆した。

【０１５２】

【表６０】

【０１５３】

【表６１】

【０１５４】

【表６２】

【０１５５】

【表６３】

【０１５６】

【表６４】

【０１５７】

【表６５】

【０１５８】

【表６６】

【０１５９】

【表６７】

【０１６０】

【表６８】

【０１６１】

【表６９】

【０１６２】

【表７０】

【０１６３】

【表７１】

【０１６４】

【表７２】

【０１６５】

【表７３】

【０１６６】

【表７４】

【０１６７】

【表７５】

【０１６８】

【表７６】

【０１６９】［本発明の有用性］ Ｉ．有用性−１ （抗不安作用）の項目で記載したように、抗不安作用の
用量で比較すると表４２から明らかなように、特開昭５
６−４３２８３号公報の代表化合物であるβ−カルボリ
ン−３−エチルエステル（β−ＣＣＥと略す）、特公昭
５０−２５１９号公報の代表化合物である６−クロロ−
１、２、３，４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略す）、特開昭６１−２３６７
７９号公報の代表化合物であるベンゾチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン―３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１
と略す）、他に特開昭６３−０９６１８８号公報の代表
化合物である１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾチ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（Ａ−２と略す）、特開昭６３−０９６１８９号
公報の代表化合物であるヘキサヒドロ−１−（ベンゾチ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン（Ａ−３と略す）、特開平１−１
００１７２号公報の代表化合物であるＮ−（２−アミノ
エチル）−ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド（Ａ−４と略す）、特開平２−１４９５８
３号公報の代表化合物であるＮ−エチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド（Ａ−５と略す）までの化合物群
とは、本発明化合物はｔ検定より、有意に差があること
は明白である。特開平２−１４９５８３号公報の代表化
合物であるＮ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド塩酸塩（Ａ−６と略す）とは、用量
（ｍｇ／ｋｇ）の比較において、Ａ−６は３０ｍｇ／ｋ
ｇで効果を示しているのに対して、本発明化合物群は２
／３倍の２０ｍｇ／ｋｇで効果を示している。従って、
本発明化合物は公開されている化合物に対して有意に有
用性がある。

【０１７０】Ｉ．有用性−２ （明暗探索試験） （実験方法）動物は、ｄｄＹ系雄性マウス（６週令）を
用いてクロウレイ ジェイ グッドウイン エフ ケイ
ファ−マコロジィ− バイオケミストリ− ビヘイビ
ア（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．ａｎｄ Ｇｏｏｄｗｉｎ
Ｆ．Ｋ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈ
ａｖ．）（１９８０）１３，１６７−１７０を参考にし
て、試験を実施した。

【０１７１】生理食塩水投与群は１０匹、その他の投与
群は一群各２０匹のマウスを使用した。マウスに生理食
塩水または各薬物を経口投与し、その一時間後アクリル
製明暗探索試験装置（明室：２０×２０×１０ｃｍ，
暗室：１０×２０×１０ｃｍ）の暗室にいれた。その後
１０分間観察し、マウスの明室における滞在時間を測定
し結果を表７７に示した。

【０１７２】

【表７７】

【０１７３】

【結果および考察】特開平２−１４９５８３号公報のＮ
−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド・塩酸塩（Ａ−６と略す）投与によって、用量依
存的に明室での滞在時間を延長した。その作用は３０ｍ
ｇ／ｋｇで有意なものであった。一方、本発明の代表化
合物であるＮ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド・塩酸塩（Ａ−７と略す）の投与によっ
ても、表７７に示すように用量依存的な明室滞在時間延
長作用が認められた。その作用はＡ−６に比較してより
低用量で認められ、３ｍｇ／ｋｇから有意な効果が認め
られた。また、Ａ−７ ３ｍｇ／ｋｇによる延長作用
は、Ａ−６ ３ｍｇ／ｋｇによって認められる延長作用
に比較して、有意に強力なものであった。

【０１７４】今回用いた探索試験は、明室と暗室の２つ
のコンパートメントから成る装置である。マウスにとっ
ては明らかに、暗室内が好ましい環境であり、透明アク
リルで作製され蛍光灯照明下にある明室は、暗室と比較
して不慣れな環境と考えられる。従って、明室に滞在す
ることはマウスにとって明らかにストレスであり、ある
種の不安を伴うものと考えられる。実際、抗不安作用を
発揮する薬物によって、この明室における滞在時間は延
長されることが エム カーリー，シィー プロンテ
ラ，アール サマニン ブリティシュ ジャーナル オ
ブ ファーマコロジィー（Ｍ．Ｃａｒｌｉ，Ｃ．Ｐｒｏ
ｎｔｅｒａ ａｎｄ Ｒ．ＳａｍａｎｉｎＢｒ，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）（１９８６）９６，８２９−８３
６ ビィー．コストール，エイ．エム．ドメニィー，ピ
ィ．エイ．ジェラード，エム．イー．ケリー，アール．
ジィ．ネイラー．ジャーナル オブ ファーマシィ ア
ンドファマコロジー（Ｂ．Ｃｏｓｔａｌｌ，Ａ．Ｍ．Ｄ
ｏｍｅｎｅｙ，Ｐ．Ａ．Ｇｅｒａｒｄ，Ｍ．Ｅ．Ｋｅｌ
ｌｙ，Ｒ．Ｊ．Ｎａｙｌｏｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．）４０，３０２−３０５（１９８８）に
よって報告されている。従って、Ａ−６，Ａ−７は共に
抗不安作用を発揮した結果、この明室滞在時間を延長し
たものと考えられる。特にＡ−７の効果は、すでに抗不
安作用が報告されているＡ−６の効果に比較し、有意に
強いものであり、Ａ−７の抗不安作用がＡ−６の作用に
比べ有意に強いことを示唆するものである。

【０１７５】また、前臨床レベルで抗不安作用を評価す
る方法としては、コンフリクト試験法が良く用いられ
る。この方法は、スキナー箱を用い、ラットに餌や水報
酬と罰（電流ショック）を組み合わせた実験的葛藤（コ
ンフリクト）状況を設定して行うものである。この系
は、ベンゾジアゼピン系薬物の評価に適しており、広く
用いられている。しかしながら、最近セロトニンの各種
受容体に作用する抗不安薬が、この系において必ずしも
強い抗コンフリクト作用を示さないことが知られてい
る。実際、この系においては不安というよりも電流ショ
ックという罰を直接身体に被ることに対する恐怖が反映
される一種のストレス環境であると考えられる。従って
最近では、このような直接身体に刺激を与えない、より
自然に近い状況での不安評価方法が検討されている。本
試験に用いた明暗探索法は、ラットやマウスが本来暗い
所に比較して新規な明るい環境を嫌う自然の性質を利用
したもので、身体には刺激を与えないことが特徴であ
る。この系を用いると、ベンゾジアゼピン系のみなら
ず、セロトニン受容体に作用する抗不安薬も同様に評価
できることが知られている。明るいコンパートメントで
の滞在時間の延長は、この明るい環境に対する不安が解
消された結果と考えられる。Ａ−７は、コンフリクト系
ではＡ−６と同等の抗コンフリクト作用を示している
が、この明暗探索系では明らかに強い作用を示してい
る。従って、本願発明の代表化合物であるＡ−７はこの
ように非ストレス環境下における抗不安作用が、特開平
２−１４９５８３号公報の代表化合物Ａ−６に比較し有
意に強いことが示唆された。また、本願発明の代表化合
物であるＡ−７が抗不安作用において公知文献よりも優
れていることは、（抗不安作用）の表４２のところで述
べている。

【０１７６】

【発明の効果】本発明の化合物は、遊離状又はその塩の
形で人や動物に投与した場合、強力な抗不安および学習
改善作用を示し、しかも低い毒性を有するので、抗不安
薬および学習改善作用薬として好適である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１式 【化１】 （式中、Ａは硫黄原子、スルホキシド基またはスルホン
   基である。Ｒ₁ は４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ
   基、２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、４−メチ
   ルシクロヘキシルアミノ基、２−メチルシクロヘキシル
   アミノ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ
   基、４−アミノシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノア
   ミノ基、１−（４−メチルピペラジニル）アミノ基、
   （２，６−ジメチルピペリジノ）アミノ基、（１−ピロ
   リジニル）アミノ基、１−｛４−（２−ヒドロキシエチ
   ル）ピペラジニル｝アミノ基、４−（１，２−ジエチル
   ピラゾリジニル）アミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
   メチルアミノ基、４−ピリジルアミノ基、フェニルアミ
   ノ基、（１−ピロリニル）アミノ基、４−（１，２，４
   −トリアゾリル）アミノ基、シクロオクチルアミノ基、
   Ｎ−（４−ピペリジニル）メチルアミノ基、シクロヘキ
   シルメチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、ジエチル
   アミノ基、１−アダマンタンアミノ基、３−キヌクリジ
   ニルアミノ基、ｅｘｏ−２−ノルボルナンアミノ基、１
   −（３−クロロフェニル）ピペラジニル基、ピペロニル
   アミノ基、２−メトキシベンジルアミノ基、３−メトキ
   シベンジルアミノ基、４−メトキシベンジルアミノ基、
   ２，３−ジメトキシベンジルアミノ基、２，４−ジメト
   キシベンジルアミノ基、３，４−ジメトキシベンジルア
   ミノ基、３，５−ジメトキシベンジルアミノ基、２，
   ４，６−トリメトキシベンジルアミノ基、３，４，５−
   トリメトキシベンジルアミノ基、α−メチルベンジルア
   ミノ基、４−メチルベンジルアミノ基、４−（トリフロ
   ロメチル）ベンジルアミノ基、４−（ｉｓｏ−プロピ
   ル）ベンジルアミノ基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベン
   ジルアミノ基、４−ｉｓｏ−プロピルフェニルアミノ
   基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ基、ｔｒａｎ
   ｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ基、１−エチニ
   ルシクロヘキシルアミノ基、シクロノニルアミノ基、シ
   クロデカニルアミノ基、２，３−ジメチルシクロヘキシ
   ルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｉｓｏ−アミ
   ルアミノ基、（―）−ｃｉｓ−ミルタニルアミノ基、ｅ
   ｎｄｏ−２−ノルボルナンアミノ基、シクロドデシルア
   ミノ基、ｉｓｏ−ブチルアミノ基、ジイソプロピルアミ
   ノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２−ヘプチル
   アミノ基、４−ヘプチルアミノ基、２−オクチルアミノ
   基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、
   ｔｅｒｔ−アミルアミノ基、１，２−ジメチルプロピル
   アミノ基、１，５−ジメチルヘキシルアミノ基、２−エ
   チルヘキシルアミノ基、１，１，３，３−テトラメチル
   ブチルアミノ基、オクチルアミノ基、（Ｓ）−（−）−
   ２−メチルブチルアミノ基、３，３−ジメチルプロピル
   アミノ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルオ
   キシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキ
   シ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロヘキシル
   アミノ基である。Ｒ₂ 及びＲ₃ は水素原子またはヒドロ
   キシ基である。ｍおよびｎは０〜４の整数であり、ｍお
   よびｎが２以上の場合、Ｒ₂ およびＲ₃ はそれぞれ同一
   でも異なっていてもよい。但し、Ａが硫黄原子、Ｒ₁ が
   シクロヘキシルアミノ基の場合は、Ｒ₂ が水素原子の時
   に、Ｒ₃ はヒドロキシ基である。Ａがスルホキシド基、
   Ｒ₁ がシクロヘキシルアミノ基または４−ヒドロキシシ
   クロヘキシルアミノ基の場合は、Ｒ₂ は水素原子であ
   り、Ｒ₃は水素原子またはヒドロキシ基である。Ａがス
   ルホン基、Ｒ₁ がシクロヘキシルアミノ基の場合は、Ｒ
   ₂ 及びＲ₃ は水素原子である。）で示される三環に置換
   基を有するテトラヒドロピリジン誘導体及びその酸付加
   塩。