ES2276978T3 - Derivados de 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4h-piridazino(4,5-b)indol-1-carboxamida, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents
Derivados de 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4h-piridazino(4,5-b)indol-1-carboxamida, su preparacion y su uso terapeutico. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que responde a la fórmula general (I) que puede existir en el estado de base, de sal de adición a ácidos, de solvato o de hidrato, en la que X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R2 y R3 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
Description
Derivados de
3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida,
su preparación y su uso terapéutico.
La invención tiene por objetivo los compuestos
derivados de
3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida.
Ya se conocían los compuestos derivados de
3,5-dihidropiridazino[4,5-b]indol,
descritos en el documento
WO-A-0044751, que tienen una
afinidad in vitro por los receptores de tipo periférico para
las benzodiazepinas (sitios p o PBR).
Todavía existe la necesidad de encontrar y
desarrollar productos que presenten una buena actividad in
vivo.
La invención responde a este objetivo
proponiendo nuevos compuestos, que presentan una afinidad in
vitro e in vivo por los receptores de tipo periférico
para las benzodiazepinas.
Un primer objetivo de la invención se refiere a
los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita más
adelante.
Otro objetivo de la invención se refiere a
procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula
general (I).
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos utilizables principalmente como intermedios de síntesis
de los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objetivo de la invención se refiere a las
utilizaciones de los compuestos de la fórmula general (I)
principalmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo, y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}).
En el marco de la presente invención:
- -
- un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) representa un grupo alifático, que comprende 1 a 4 átomos de carbono, saturado, lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo;
- -
- un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) representa un radical oxígeno sustituido con un grupo alquilo, que comprende 1 a 4 átomos de carbono, tal como se ha definido precedentemente.
Los compuestos preferidos según la invención son
los compuestos para los que
X representa un átomo de halógeno; y/o
R_{1} representa un alquilo
(C_{1}-C_{4}); y/o R_{2} y R_{3} representan
cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), más particularmente
un metilo o un etilo, o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo;
y/o
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar uno o varios átomos de halógeno, más
particularmente un átomo de bromo, y/o uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}), más particularmente un metilo,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), más particularmente un
metoxi.
Los compuestos para los que a la vez X, R_{1},
R_{2}, R_{3} y Het son tal como se han definido anteriormente en
los sub-grupos de compuestos preferidos, son
particularmente preferidos y más específicamente entre éstos los
compuestos para los que:
X representa un átomo de cloro, R_{1}
representa un grupo metilo.
A título de ejemplo, los compuestos de la
invención son los siguientes:
1:
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
2:
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
3: hidrocloruro de
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(1:1)
4:
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
5:
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
6:
1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
7: hidrocloruro de
4-metil-1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina
(1:1)
8:
1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
9:
7-fluoro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
10:
7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
11:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
12: hidrocloruro de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(1:1)
13:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
14: hidrocloruro de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(1:1)
15:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(5-metilpiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
16:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
17:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
18:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-bromopiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
19:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
20:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinolin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
21:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(6-metilpiridazin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
22:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
23:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirimidin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
24:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirazin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
25: hidrocloruro de
1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
(1:1)
26: hidrocloruro de
4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina
(1:1)
27:
1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
28:
7-cloro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
29:
7-cloro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
30:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(4-metoxipiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
31:
1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]morfolina
32:
7-cloro-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
33:
7-cloro-N-etil-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
34:
1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperidina
35:
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
36:
1-[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
37:
7-cloro-N,N,5-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
38:
7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
39:
3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
Los compuestos de la invención pueden existir en
el estado de bases, de sales de adición a ácidos, de solvatos o de
hidratos.
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar por los procedimientos ilustrados en el texto que
sigue.
A todo lo largo de la descripción, los
compuestos intermedios (II), (III), (IV), (V) son los que se
presentan en el esquema que se detalla más adelante.
Según una primera ruta de preparación, un
compuesto de la fórmula general (II), en la que X y R_{1} son tal
como se han definido anteriormente y R' y R'' representan cada uno,
independientemente uno de otro, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), se trata con una
heteroarilhidrazina en un disolvente polar en presencia de un ácido,
a la temperatura de reflujo, para obtener un éster de la fórmula
general (III) en la que X, R_{1}, Het y R'' son tal como se han
definido anteriormente.
Este éster se transforma en una amida de la
fórmula general (I) por la acción de una amina de la fórmula general
HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han
definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un derivado de
trialquilaluminio en un disolvente tal como tolueno, o bien por
saponificación del éster de la fórmula general (III) en ácido
utilizando por ejemplo hidróxido de litio, en una mezcla de metanol,
agua y un disolvente etéreo, acoplando después el ácido obtenido,
según métodos conocidos por los expertos en la técnica, con una
amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, tal como se ha
definido anteriormente.
Según una segunda ruta de preparación, se trata
un diéster de la fórmula general (II) con hidrazina calentando en un
disolvente tal como ácido acético o tolueno en presencia de un ácido
para obtener un éster de la fórmula general (IV) en la que X,
R_{1} y R'' son tal como se han definido anteriormente.
\newpage
Esquema
Este éster se transforma en una amida de la
fórmula general (V), en la que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal
como se han definido anteriormente, por la acción de una amina de la
fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son
tal como se han definido anteriormente, por ejemplo en presencia de
un derivado de trialquilaluminio en un disolvente tal como
tolueno.
Finalmente se realiza una
N-heteroarilación mediante una reacción de acoplamiento en
presencia de un halogenuro de heteroarilo, o bien de un derivado de
ácido heteroaril-borónico y de una sal metálica tal
como una sal de cobre, lo que lleva a un compuesto de la fórmula
general (I).
Esta reacción de N-heteroarilación se
puede realizar igualmente sobre el compuesto de la fórmula general
(IV) para obtener el éster de la fórmula general (III). Este éster
se transforma finalmente en una amida de la fórmula general (I) por
la acción de una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la
que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente,
por ejemplo, en una mezcla de disolventes tal como principalmente
diclorometano y metanol.
Las amidas de las fórmulas generales (V) y (I)
se pueden obtener igualmente por saponificación de los ésteres de
las fórmulas generales respectivas (IV) y (III) en ácidos, acoplando
después los ácidos obtenidos, con una amina de la fórmula general
HNR_{2}R_{3}, tal como se ha definido anteriormente, según
métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los derivados de ácidos borónicos que llevan un
grupo heteroaromático están disponibles en el comercio o se pueden
preparar por métodos análogos a los conocidos en la bibliografía
(Synth. Commun. 1996, 26, 3543 y Li, et. al.
J. Med. Chem. 1995, 38, 4570).
Los compuestos de la fórmula general (I) para
los que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido
precedentemente y para los que Het representa un grupo
heteroaromático de tipo 1-oxidopiridinilo, se
pueden preparar por oxidación del derivado equivalente para el que
Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, por
medio de un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula general (I) para
los que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido
precedentemente y para los que Het representa un grupo
heteroaromático de tipo 2-halógenopiridinilo, se
pueden preparar por halogenación del derivado equivalente para el
que Het representa un grupo heteroaromático de tipo
1-oxidopiridinilo, por medio de un trihalogenuro de
fósforo, por ejemplo.
Los compuestos de la fórmula general (I) para
los que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido
precedentemente y para los que Het representa un grupo
heteroaromático de tipo 2-alcoxipiridinilo, se
pueden preparar por sustitución del derivado equivalente para el que
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
2-halógenopiridinilo, por medio de un alcoholato de
sodio, por ejemplo.
La preparación de los compuestos de partida de
la fórmula general (II) está descrita en el documento
WO-A-0.044.751 en el caso en que X
es un átomo de cloro. Este método de preparación se emplea de forma
análoga cuando X es un átomo de flúor.
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R' y R'' representan cada uno,
independientemente uno de otro, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}),
R'' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
\newpage
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula general (IV)
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R'' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula general (V)
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo,
útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
Otros compuestos son nuevos y útiles como
intermedios de síntesis para la preparación de los compuestos de la
fórmula general (I). Se trata de los compuestos de las fórmulas
generales (III) y (IV) anteriores, en las que R'' no representa un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) sino un átomo de
hidrógeno.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis
elementales, y los espectros I.R. y R.M.N. confirman las estructuras
de los compuestos obtenidos.
Ejemplo
1
(Compuesto Nº
1)
Se introducen 47 g (0,419 mol) de
t-butilato de potasio en 900 ml de tetrahidrofurano. Se
enfría el medio de reacción a aproximadamente -5ºC y se añaden 90 ml
de metanol. A continuación se introducen 61,2 g (0,419 mol) de
oxalato de etilo. Después se añade gota a gota a baja temperatura
una solución de 54 g (0,348 mol) de
4-fluoro-2-nitrotolueno
en 100 ml de tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación durante 12 h
a temperatura ambiente. Se filtra la solución. El sólido obtenido se
lava con éter dietílico y se seca a presión reducida.
Se obtienen 78 g de un sólido violeta de
2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1-metoxicarboniletenolato
de potasio que contiene 10 a 20% de
2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1-etoxicarboniletenolato
de potasio.
Se enfría a aproximadamente 0ºC una mezcla de 35
g de sal de potasio, obtenida en la etapa 1.1., en 500 ml de etanol.
Se añaden 80 ml de ácido clorhídrico concentrado en pequeñas
porciones. Se añaden igualmente 35 g (627 mmol) de hierro en polvo
en porciones. Se calienta la mezcla a reflujo durante 5 h y después
se enfría y se filtra. El sólido obtenido se lava con diclorometano.
El filtrado se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de
disolventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30). Las
fracciones de las cromatografías se concentran parcialmente. El
sólido que precipita se recoge por filtración, se lava con
ciclohexano y se seca a presión reducida.
Se obtienen 18 g de un sólido blanco de
6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo que contiene 10 a 20% de
6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Una suspensión de 7,9 g (197 mmol) de hidruro de
sodio al 60% y 36,1 g (176 mmol) de
6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (obtenido en la etapa 1.2.) en 250 ml de
N,N-dimetilformamida, se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. Se añaden a continuación 12 ml (193 mmol) de yodometano en
50 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 12 horas.
El medio de reacción anterior se vierte sobre
una mezcla de agua y hielo. Se añade diclorometano y la fase acuosa
se neutraliza con ácido clorhídrico (1 M). La fase orgánica se
decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra
y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de
disolventes (ciclohexano/diclorometano: 50/50; después
diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30).
Se aíslan 37,2 g (170 mmol) de un compuesto
blanco de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo que contiene 10 a 20% de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Una solución de 6,7 ml (60 mmol) de
clorooxoacetato de etilo en 220 ml de
1,2-dicloroetano se enfría a 0ºC. Se añaden en
pequeñas porciones 6,6 ml (60 mmol) de tetracloruro de titanio. Se
agita el medio de reacción durante 30 min a 0ºC. Se añaden 10 g (47
mmol) de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (obtenido en la etapa 1.3.). Se mantiene la agitación
durante 12 h a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla en una
mezcla de agua y hielo y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una
mezcla de disolventes (ciclohexano/diclorometano: 50/50; después
diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 90/10). El sólido se
recristaliza en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo.
Se aíslan 12,1 g de sólido amarillento de
6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato
de etilo que contiene 10 a 20% de
6-fluoro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato
de etilo.
Punto de fusión: 88-91ºC.
Una solución de 0,40 g (1,36 mmol) de
6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato
de etilo (obtenido en la etapa 1.4.), 30 ml de etanol absoluto,
unas gotas de ácido acético glacial y 0,60 g (5,5 mmol) de
2-piridinilhidrazina se mantiene a reflujo durante
17 h.
Se enfría el medio. Se recoge un residuo
insoluble por filtración, se lava con éter dietílico y se purifica
por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de
disolventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100 y luego
acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10).
Se aísla un compuesto (0,20 g; 0,55 mmol) bajo
la forma de un sólido amarillo.
Una solución de hidrocloruro de dimetilamina
(0,50 g; 6 mmol) en 50 ml de tolueno bajo argón se enfría a 0°C y
después se añaden 4 ml (8 mmol) de una solución de trimetilaluminio
(2 M en tolueno) en pequeñas porciones. Se mantiene la agitación
durante 2 h a temperatura ambiente. Se añade a continuación el
7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo bajo forma sólida (0,38 g; 1,0 mmol), obtenido en la etapa
1.5., y se calienta el medio de reacción a 110ºC durante 5 h.
\newpage
La solución se enfría a aproximadamente 0ºC y se
añade agua gota a gota. Se añaden a continuación diclorometano y
después hidróxido de sodio al 30% hasta disolución de los derivados
de aluminio. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de
sílice con una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de
etilo: 90/10 a 0/100 y luego acetato de etilo/metanol: 100/0 a
90/10). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de
diclorometano y acetato de etilo.
Se aíslan 0,070 g (6,5 mmol) de compuesto bajo
la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 199-200°C.
Ejemplo
2
(Compuesto Nº
12)
Una solución de 4,38 g (13,5 mmol) de
6-cloro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato
de etilo (descrito en el documento
WO-A-0044751), 65 ml de ácido
acético glacial y 2,7 ml (55,7 mmol) de monohidrato de hidrazina se
mantiene a reflujo durante 3 h.
Se enfría el medio. Se recoge un residuo
insoluble por filtración, se lava con agua y se seca a presión
reducida.
Se aíslan 3,58 g (11,7 mmol) de compuesto bajo
la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 302-303ºC.
Se introducen 2,45 g (30 mmol) de hidrocloruro
de dimetilamina en 30 ml de tolueno bajo argón. La solución se
enfría a 0ºC, y después se añaden 15 ml (30 mmol) de una solución de
trimetilaluminio (2 M en tolueno) en pequeñas porciones. Se agita el
medio de reacción durante 2 h a temperatura ambiente.
Se añaden 30 ml (20,1 mmol) de la solución
preparada precedentemente a una suspensión de 2 g (6,5 mmol) de
7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo (obtenido en la etapa 2.1.) en 60 ml de tolueno. Se
calienta el medio de reacción a 100ºC durante 3 h.
La solución se enfría a aproximadamente 0ºC y se
vierte sobre una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico
(1 M) y hielo. A continuación se alcaliniza el medio de reacción con
una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M). El precipitado
obtenido se filtra, se lava con agua y se seca a presión
reducida.
Se aísla un compuesto (1,99 g; 6,5 mmol) bajo la
forma de un sólido beige claro.
Punto de fusión: >300ºC.
Se disuelven en 35 ml de
N-metilpirrolidona, 0,4 g de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(1,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. Se introducen 0,21 ml (2,6
mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de trietilamina, 340 mg de
tamices moleculares, 0,47 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,42 g
(2,6 mmol) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano
a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de
reacción, se separan los restos insolubles por filtración y se
añaden a la solución 0,21 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6
mmol) de trietilamina, 340 mg de tamices moleculares, 0,47 g (2,6
mmol) de acetato cúprico y 0,42 g (2,6 mmol) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Se mantiene la agitación durante 24 h. Los restos insolubles se
separan por filtración. Se elimina el disolvente a presión reducida.
Se añaden diclorometano y agua al residuo de evaporación. La fase
acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen,
se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo: 10/90). El sólido blanco obtenido se
tritura en éter dietílico. Se aíslan 400 mg de un sólido blanco.
El hidrocloruro se forma por disolución del
sólido aislado anteriormente en etanol y adición de una solución de
ácido clorhídrico (5 N) en
propan-2-ol. Después de
recristalización en propan-2-ol, se
aísla un compuesto (0,35 g; 0,84 mmol) bajo la forma de un sólido
blanco.
Punto de fusión: 228-230ºC.
Ejemplo
3
(Compuesto Nº
4)
Una solución de 7,80 g (26,6 mmol) de
6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato
de etilo (obtenido en la etapa 1.4. del ejemplo 1), 200 ml de ácido
acético glacial y 5 ml (103 mmol) de monohidrato de hidrazina, se
calienta a 90ºC durante 20 h.
Se enfría el medio. Después de adición de agua,
se recoge un residuo insoluble por filtración, se lava con agua y se
seca a presión reducida.
Se aíslan 5,60 g (19,3 mmol) de compuesto bajo
la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 314-315ºC.
Una solución de 2,50 g (30,6 mmol) de
hidrocloruro de dimetilamina en 150 ml de tolueno, bajo argón, se
enfría a 0ºC, y después se añaden en pequeñas porciones 18 ml (36
mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Se
mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se añaden
a continuación 2,6 g (9 mmol) de
7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo bajo forma sólida (obtenido en la etapa 3.1.). Se calienta
el medio de reacción a 110ºC durante 18 h.
La solución se enfría a aproximadamente 0ºC. Se
añade agua y después una solución 1 M de ácido clorhídrico gota a
gota hasta la obtención de un pH comprendido entre 1 y 2. Se recoge
el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca a presión
reducida en presencia de pentóxido de fósforo.
Se aísla un compuesto (1,10 g; 3,8 mmol) bajo la
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: >300ºC.
Una solución de 0,3 g (1,04 mmol) de
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(obtenida en la etapa 3.2.), 0,120 g (0,63 mmol) de yoduro cuproso,
0,20 g (1,45 mmol) de carbonato de potasio y 0,60 g (3,19 mmol) de
3-bromo-6-metoxipiridina
en 50 ml de N,N-dimetilformamida se calienta a 150ºC durante
20 h. Se enfría la mezcla de reacción y se concentra a presión
reducida. Se añaden diclorometano, agua y una solución de hidróxido
de sodio (1 M). La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se
seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de
gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a
0/100; después acetato de etilo/metanol: 95/5). El sólido blanco
obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano/acetato de
etilo y se lava con éter dietílico. Se aísla un sólido blanco (0,26
g; 0,66 mmol).
Punto de fusión: 225-226ºC.
Ejemplo
4
(Compuesto Nº
9)
El
7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo (0,9 g; 3,11 mmol), obtenido en la etapa 3.1. del ejemplo
3, se disuelve en 60 ml de N-metilpirrolidona. Se introducen
0,50 ml (6,2 mmol) de piridina, 0,8 ml (5,7 mmol) de trietilamina, 4
g de tamices moleculares, 1,0 g (5,5 mmol) de acetato cúprico y 0,90
g (5,5 mmol) de
2-(3-piridinil)-1,3,2-dioxaborinano
a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de
reacción, se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden
diclorometano, agua y sosa (1 M). Los restos insolubles se separan
por filtración, la fase orgánica se decanta y la fase acuosa se
extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan
con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; acetato de
etilo/metanol: 100/0 a 90/10).
Se aísla un sólido blanco (0,57 g).
Punto de fusión: 214-215ºC.
Se introduce una corriente de metilamina gaseosa
en una solución de 0,28 g (0,76 mmol) de
7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo (obtenido en la etapa 4.1.) en 30 ml de diclorometano y 70
ml de metanol. Se mantiene la agitación durante 4 h. El medio de
reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). El sólido obtenido se
recristaliza en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo.
Se aísla un sólido blanco (0,22 g).
Punto de fusión: 270-272ºC.
Ejemplo
5
(Compuesto Nº
6)
Se enfrían a 0ºC 12 ml (24 mmol) de una solución
de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en 100 ml de tolueno, bajo
argón, y después se añaden 2 ml (24 mmol) de pirrolidina en pequeñas
porciones. Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura
ambiente. Se añaden a continuación 2,0 g (6,9 mmol) de
7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo (obtenido en la etapa 3.1. del ejemplo 3) bajo forma
sólida. Se calienta el medio de reacción a 110°C durante 18 h.
La solución se enfría a aproximadamente 0ºC. Se
añade agua y después una solución 1 M de ácido clorhídrico gota a
gota hasta la obtención de un pH comprendido entre 1 y 2.
El precipitado obtenido se filtra, se lava con
agua y se seca a presión reducida en presencia de pentóxido de
fósforo.
Se aísla un compuesto (1,50 g; 4,6 mmol) bajo la
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: >300ºC.
Una solución de 0,24 g (0,73 mmol) de
1-[[7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
(obtenida en la etapa 5.1.), 0,120 g (0,63 mmol) de yoduro cuproso,
0,15 g (1,09 mmol) de carbonato de potasio y 0,30 g (1,89 mmol) de
2-bromopirimidina en 40 ml de
N,N-dimetilformamida, se calienta a 150ºC durante 16 h. Se
enfría la mezcla de reacción y se concentra a presión reducida. Se
añaden diclorometano, agua y una solución de hidróxido de sodio
concentrado. La fase orgánica se decanta, se filtra sobre Celite®,
se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100; acetato de
etilo/metanol: 100/0 a 90/10). El sólido obtenido se recristaliza en
una mezcla de diclorometano/acetato de etilo y se lava con éter
dietílico.
Se aísla un sólido blanco (0,04 g; 0,10
mmol).
Punto de fusión: 238-239ºC.
Ejemplo
6
(Compuesto Nº
26)
Una solución de
4-metilpiperazina (1,1 ml; 10 mmol) en 10 ml de
tolueno se enfría a 0ºC bajo argón. Se añaden 5 ml (10 mmol) de una
solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en pequeñas porciones.
Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se
añade a continuación 1,0 g (3,27 mmol) de
7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato
de etilo (obtenido en la etapa 2.1. del ejemplo 2) en 30 ml de
tolueno. Se calienta el medio de reacción a 110ºC durante 2 h.
La solución se enfría a aproximadamente 0ºC. Se
añaden gota a gota, agua y después una solución de sosa concentrada.
El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a presión
reducida en presencia de pentóxido de fósforo.
Se aísla un compuesto (0,89 g) bajo la forma de
un sólido blanco.
La
4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina
(0,75 g; 2,1 mmol), obtenida en la etapa 6.1., se disuelve en 60 ml
de N-metilpirrolidona. Se introducen 0,39 ml (4,8
mmol) de piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) de trietilamina, 800 mg de
tamices moleculares, 0,87 g (4,8 mmol) de acetato cúprico y 0,78 g
(4,8 mmol) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano
a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de
reacción, los restos insolubles se separan por filtración. Se añaden
a la solución 0,39 ml (4,8 mmol) de piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) de
trietilamina, 2,0 g de tamices moleculares, 0,87 g (4,8 mmol) de
acetato cúprico y 0,78 g (4,8 mmol) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Se continúa la agitación durante 24 h más. Se elimina el disolvente
a presión reducida. Se añaden diclorometano y agua. Los restos
insolubles se separan por filtración. La fase orgánica se decanta y
la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se
reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se tritura
en éter diisopropílico. El precipitado obtenido se recoge por
filtración y se purifica por cromatografía sobre columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). Se aísla un
sólido de color crema (0,3 g).
El hidrocloruro se forma por disolución del
sólido en propan-2-ol y adición de 7
ml de una solución de ácido clorhídrico (0,1 N) en
propan-2-ol. Después de
recristalización en propan-2-ol, se
aísla un compuesto (0,23 g; 0,44 mmol) bajo la forma de un sólido
blanco.
Punto de fusión: 267-268ºC
(descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(Compuesto Nº
11)
Se disuelven en 35 ml de
N-metilpirrolidona, 0,4 g de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(1,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. del ejemplo 2. Se introducen
a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,2 ml (2,6 mmol)
de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de trietilamina, 420 mg de tamices
moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,874 g (2,6
mmol) de una mezcla [1:1] de
tripropoxipiridin-2-ilboronato de
litio y propanol. Después de 24 h de reacción, se añaden a la
solución 0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de
trietilamina, 420 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de
acetato cúprico y 0,874 g (2,6 mmol) de una mezcla [1:1] de
tripropoxipiridin-2-ilboronato de
litio y propanol. Se continúa la agitación durante 24 h
suplementarias. Se evapora el disolvente. Se añaden diclorometano y
agua. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato
de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo
se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5). El sólido obtenido
se recristaliza en etanol.
Se aísla un sólido beige claro (0,95 g).
Punto de fusión: 210-211ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(Compuesto N°
14)
Se disuelven en 35 ml de
N-metilpirrolidona, 0,4 g de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(1,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. del ejemplo 2. Se introducen
0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) de trietilamina,
300 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico
y 0,32 g (2,6 mmol) de ácido
piridin-4-ilborónico a temperatura
ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de reacción, se
separan los restos insolubles por filtración y se añaden a la
solución 0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) de
trietilamina, 300 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de
acetato cúprico y 0,32 g (2,6 mmol) de ácido
piridin-4-ilborónico. Se mantiene la
agitación durante 24 h. Los restos insolubles se separan por
filtración. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden
diclorometano y agua al residuo de evaporación. La fase acuosa se
extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan
con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo: 10/90, y después
diclorometano/metanol: 95/5). El sólido blanco obtenido se tritura
en éter dietílico. Se aíslan 350 mg de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
(compuesto N° 13) bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 276-278ºC
El hidrocloruro se forma por disolución del
sólido aislado anteriormente en etanol y adición de una solución de
ácido clorhídrico (5 N) en
propan-2-ol. Después de
recristalización en propan-2-ol, se
aísla un compuesto (0,30 g; 0,72 mmol) bajo la forma de un sólido
blanco.
Punto de fusión: 263-265ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Compuesto Nº
37)
Se disuelven 0,35 g (0,92 mmol) de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida,
obtenida en el ejemplo 8, en 30 ml de ácido acético glacial. Se
añaden lentamente 3,5 g (36 mmol) de una solución de peróxido de
hidrógeno (al 35% en agua). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC
durante 30 h y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade
agua y después hidrogenocarbonato de sodio hasta obtener un pH de
aproximadamente 8. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La
fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 98/2 a 80/20). El sólido obtenido se
recristaliza en metanol. Se obtienen 100 mg de compuesto bajo la
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 301-304ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Compuesto Nº
38)
Se disuelven 0,34 g (0,85 mmol) de
7-cloro-N,N,5-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida,
obtenida en el ejemplo 9, en 50 ml de diclorometano, bajo atmósfera
inerte. Se añaden 0,24 ml (1,7 mmol) de trietilamina. Se enfría la
mezcla en un baño de agua helada y se añaden en pequeñas porciones
0,49 g (1,7 mmol) de oxibromuro de fósforo. Se agita el medio de
reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se
calienta durante 2 h 30 min a reflujo y finalmente se enfría a
temperatura ambiente. A continuación se vierte sobre hielo
machacado. Se añaden diclorometano y una solución acuosa (1 M) de
hidróxido de sodio hasta un pH básico. La fase orgánica se decanta,
se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100). Se aíslan 180 mg de
un sólido blanco. Esta compuesto se utiliza tal cual en la
etapa
siguiente.
siguiente.
Se añaden 120 mg (5,2 mmol) de sodio bajo
atmósfera inerte a 20 ml de metanol. Se añaden 180 mg (0,39 mmol) de
3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida,
obtenida en el ejemplo 10.1, y 20 ml de
N,N-dimetilformamida. Se calienta la solución a 80ºC durante
14 h. Se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra a
presión reducida. Se añaden agua y diclorometano al residuo. La
fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100). El sólido obtenido
se recristaliza en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo y
después se lava con éter dietílico. Se aíslan 60 mg de un sólido
blanco.
Punto de fusión: 237-238ºC.
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la
invención.
\newpage
En la columna "Sal" de esta tabla,
"HCl" indica un hidrocloruro, "-" indica un compuesto en
el estado de base. Las relaciones molares ácido: base se indican al
lado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se han sometido a
ensayos farmacológicos que han puesto en evidencia su interés como
sustancias con actividades terapéuticas.
Los compuestos de la invención presentan
igualmente características de solubilidad en agua que favorecen una
buena actividad in vivo.
Se ha determinado la afinidad de los compuestos
de la invención por los sitios p o PBR (sitios de unión de tipo
periférico para las benzodiazepinas).
Los receptores en situación p se pueden marcar
selectivamente en membranas de riñón de rata incubadas en presencia
de [^{3}H]Ro5-4864. Los compuestos de la
invención han sido objeto de un estudio in vitro en relación
con su afinidad por estos receptores.
Los animales utilizados son ratas macho Sprague
Dawley (Iffa Credo) de 180 a 300 mg. Después de decapitación, se
extrae el riñón y el tejido se homogeneiza a 4ºC mediante un
homogeneizador Polytron™ durante 2 min a 6/10 de la velocidad
máxima, en 35 volúmenes de tampón fosfato Na_{2}HPO_{4} 50 mM,
a un pH ajustado a 7,5 con NaH_{2}PO_{4}. El homogenado de la
membrana se filtra sobre gasa y se diluye 10 veces con tampón.
El [^{3}H]Ro5-4864
(Actividad específica: 70-90 Ci/mmol; New England
Nuclear), a una concentración 0,5 nM, se incuba en presencia de 100
\mul del homogenado de la membrana en un volumen final de 1 ml de
tampón que contiene el compuesto que se va a ensayar.
Después de una incubación de 3 h a 0ºC, se
recuperan las membranas por filtración sobre filtros Whatman GF/B™
lavando 2 veces con 4,5 ml de tampón de incubación frío (0ºC). La
cantidad de radiactividad retenida por el filtro se determina por
escintigrafía líquida.
Para cada concentración de compuesto estudiado,
se determina el porcentaje de inhibición de la unión del
[^{3}H]Ro5-4864, y después la concentración
CI_{50}, concentración que inhibe el 50% de la unión
específica.
Las CI_{50} de los compuestos más activos de
la invención presentan valores que van de 1 nM a 200 nM.
Los compuestos de la invención son por lo tanto
ligandos afines a los receptores de tipo periférico para las
benzodiazepinas.
Después de lesión del nervio facial en la rata
inmadura, las motoneuronas del núcleo facial sufren una muerte
neuronal por apoptosis. La evaluación de la supervivencia neuronal
se realiza mediante métodos histológicos y de recuento neuronal.
Se anestesian ratas inmaduras de 4 días con
pentobarbital (3 mg/kg por vía i.p.). El nervio facial derecho se
despeja y se secciona, a su salida del agujero estilomastoideo.
Después de despertar, los ratones se devuelven a su madre y se
tratan, durante 7 días, mediante una o dos administraciones diarias,
por vía oral o intraperitoneal, con dosis que van de 1 a 10
mg/kg.
7 días después de la lesión, los animales son
decapitados, y los cerebros congelados en isopentano a -40°C. El
núcleo facial se corta en su totalidad en el criostato, en secciones
de 10 \mum. Las motoneuronas se colorean con violeta de cresilo y
se cuentan con la ayuda del programa Histo™ (Biocom™).
En este modelo, los compuestos de la invención
aumentan la supervivencia neuronal en aproximadamente 10 a 30%.
Los resultados de los ensayos muestran que los
compuestos más activos de la invención favorecen la regeneración
nerviosa.
Los compuestos de la invención pueden por tanto
formar parte de la composición de un medicamento.
Se pueden utilizar para la preparación de
medicamentos destinados a la prevención y/o al tratamiento de las
neuropatías periféricas de diferentes tipos, como las neuropatías
traumáticas o isquémicas, neuropatías infecciosas, alcohólicas,
medicamentosas o genéticas, así como las afecciones de las
motoneuronas, tales como las amiotrofías medulares y la esclerosis
lateral amiotrófica. Estos medicamentos también encuentran
aplicación en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas
del sistema nervioso central, bien de tipo agudo como los accidentes
vasculares cerebrales y los traumatismos craneales y medulares, o
bien de tipo crónico como las enfermedades
auto-inmunes (esclerosis en placas), la enfermedad
de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y cualquier otra enfermedad
en la que la administración de factores neurótrofos se considera que
puede tener un efecto terapéutico.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar para la preparación de medicamentos destinados a la
prevención y/o al tratamiento de la ansiedad, de la epilepsia y de
los trastornos del sueño. En efecto, los ligandos de los sitios p o
PBR estimulan la producción de neuroesteroides tales como la
pregnenolona, la deshidroepiandrosterona, y la
3-alfahidroxi-5-alfapregnan-20-ona
favoreciendo la transferencia del colesterol del exterior al
interior de la membrana mitocondrial. Estos neuroesteroides modulan
la actividad del complejo macromolecular
GABA_{A}-canal cloruro y así pueden producir
actividades ansiolíticas, anti-convulsivas y
sedantes (D. Bitran et al., Psychopharmacology
2000, 151, 64-71; S. Okuyama et al.,
Life Sci., 1999, 64 (16), 1455-1464;
L.D. McCauley et al., Eur. J. Pharmacol., 1995,
276, 145-153; S.K. Kulkarni et al., Drugs
of today, 1995, 31, 433-4558).
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar también en los tratamientos de la insuficiencia renal aguda
o crónica, de la glomerulonefritis, de la nefropatía diabética, de
la isquemia y de la insuficiencia cardiaca, del infarto de
miocardio, de la isquemia de los miembros inferiores, del
vasoespasmo coronario, de la angina de pecho, de las patologías
asociadas a las válvulas cardiacas, de las enfermedades cardiacas
inflamatorias, de los efectos secundarios debidos a los medicamentos
cardiotóxicos o a las consecuencias de una cirugía cardiaca, de la
ateroesclerosis y de sus complicaciones
trombo-embólicas, de la restenosis, de los rechazos
de trasplantes, de las condiciones ligadas a una proliferación o
una migración incorrectas de las células musculares lisas.
Por otra parte, los datos recientes de la
bibliografía indican que el receptor de tipo periférico para las
benzodiazepinas podría desempeñar un papel fundamental en la
regulación de la proliferación celular y de los procesos de
cancerización. De forma general, y por comparación con los tejidos
normales, se observa una densidad creciente de receptores de tipo
periférico para las benzodiazepinas en diferentes tipos de tumores y
cánceres.
En los astrocitomas humanos, el nivel de
expresión del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas
está correlacionado con el grado de malignidad del tumor, el índice
de proliferación y la supervivencia de los pacientes. En los tumores
cerebrales humanos, el aumento del número de receptores de tipo
periférico para las benzodiazepinas se utiliza como una indicación
diagnóstica en imágenes médicas y como blanco terapéutico para los
conjugados formados por un ligando del receptor de tipo periférico
para las benzodiazepinas y un fármaco citostático. Una densidad
elevada de receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas se
observa también en los carcinomas ováricos y en los cánceres de
mama. En relación con estos últimos, se ha demostrado que el nivel
de expresión de los receptores de tipo periférico para las
benzodiazepinas está ligado al potencial agresivo del tumor; además
la presencia de un agonista del receptor de tipo periférico para las
benzodiazepinas estimula el crecimiento de una línea de cáncer
de
mama.
mama.
\newpage
El conjunto de estos resultados, que sugiere una
función deletérea del receptor de tipo periférico para las
benzodiazepinas en los procesos de cancerización, constituye una
base pertinente para la investigación de ligandos sintéticos
específicos del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas
capaces de bloquear los efectos.
Los compuestos se pueden utilizar, por lo tanto,
para el tratamiento de tumores y cánceres.
Los receptores de tipo periférico para las
benzodiazepinas están igualmente presentes a nivel de la piel y, a
este respecto, los compuestos utilizables según la invención se
pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento de los estrés
cutáneos. Por estrés cutáneo, se entienden las diferentes
situaciones que podrían provocar daños en particular a nivel de la
epidermis, sea cual sea el agente que provoca este estrés. Este
agente puede ser interno y/o externo al organismo, como un agente
químico o radical, o bien externo, como los rayos ultravioleta.
Así los compuestos utilizables según la
invención están destinados a prevenir y a luchar contra las
irritaciones cutáneas, erupciones, eritemas, sensaciones
disestésicas, sensaciones de calor, pruritos de la piel y/o de las
mucosas, envejecimiento y se pueden utilizar también en los
trastornos cutáneos tales como, por ejemplo, psoriasis, enfermedades
pruriginosas, herpes, fotodermatosis, dermatitis atópicas,
dermatitis de contacto, líquenes, prurigos, pruritos, picaduras de
insectos, en las fibrosis y otros trastornos de la maduración de los
colágenos, en los trastornos inmunológicos o incluso en las
afecciones dermatológicas como el eccema.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar igualmente para la prevención y el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias crónicas, principalmente la poliartritis
reumatoide, y de las enfermedades inflamatorias pulmonares, en
particular el asma, el síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS,
acute respiratory distress syndrome) y la enfermedad obstructiva del
pulmón (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), la fibrosis
quística, las enfermedades broncopulmonares, las neumopatías y la
fibrosis pulmonar.
Así, la invención tiene por objeto composiciones
farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula general (I), en estado de base, de sal, de
solvato o de hidrato farmacéuticamente aceptables, y en mezcla,
cuando sea el caso, con los excipientes convenientes.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseados.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden destinar así a la administración oral, sublingual,
sub-cutánea, intramuscular, intravenosa, tópica,
intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden
ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
soluciones o suspensiones orales o inyectables, sellos transdérmicos
("parches") y supositorios. Para la administración tópica se
pueden considerar pomadas, lociones y colirios.
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,001 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Para preparar los comprimidos se añade al
principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico que
puede estar compuesto por diluyentes, como por ejemplo lactosa,
celulosa microcristalina, almidón, y adyuvantes de formulación como
los aglutinantes, (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
etc.), agentes de fluidez como la sílice, lubrificantes como el
estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol o
estearilfumarato de sodio. Se pueden añadir también agentes
humectantes o tensioactivos tal como laurilsulfato de sodio. Las
técnicas de realización pueden ser la compresión directa, la
granulación seca, la granulación húmeda o la fusión en caliente.
Los comprimidos pueden estar desnudos,
grageados, por ejemplo con sacarosa, o recubiertos con diversos
polímeros u otras materias apropiadas. Se pueden diseñar para
permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del principio
activo gracias a matrices poliméricas o a los polímeros específicos
utilizados en el recubrimiento.
Para preparar cápsulas se mezcla el principio
activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación
seca o húmeda, o fusión en caliente), líquidos o
semi-sólidos.
Las cápsulas pueden ser duras o blandas,
peliculadas o no, de manera que tengan una actividad rápida,
prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).
Una composición en forma de jarabe o de elixir o
para la administración en forma de gotas puede contener el principio
activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico,
metilparabeno o propilparabeno como antiséptico, un agente
saborizante y un colorante.
Los polvos y gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión o agentes humectantes, o agentes dispersantes como la
polivinilpirrolidona, así mismo con edulcorantes o agentes
correctores del gusto.
Para la administración rectal, se recurre a
supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura
rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones
estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o
humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo
propilenglicol o butilenglicol.
El principio activo se puede formular también en
forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o
aditivos, o bien con una matriz polimérica o con una ciclodextrina
(parches transdérmicos, formas de liberación prolongada).
Las composiciones tópicas según la invención
comprenden un medio compatible con la piel. Se pueden presentar
principalmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o
hidroalcohólicas, geles, emulsiones
agua-en-aceite o
aceite-en-agua que tienen el aspecto
de una crema o de un gel, microemulsiones, aerosoles, o también en
forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o
no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los métodos
usuales de los campos considerados.
Claims (21)
1. Un compuesto que responde a la fórmula
general (I)
que puede existir en el estado de
base, de sal de adición a ácidos, de solvato o de
hidrato,
en la que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo, y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}).
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
X representa un átomo de halógeno;
R_{1} representa un alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo;
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar uno o varios átomos de halógeno, y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}).
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque
X representa un átomo de halógeno;
R_{1} representa un alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un metilo o
un etilo, o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo;
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar uno o varios átomos de bromo, y/o uno
o varios grupos metilo, metoxi.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
X representa un átomo de cloro;
R_{1} representa un grupo metilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre los compuestos siguientes:
7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-bromopiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinolin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirazin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperidina
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida
1-[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina
7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
siendo este compuesto la
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida.
7. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de la fórmula general (I),
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo, y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}),
que comprende la etapa que consiste en
transformar el éster de la fórmula general
(III)
en la
que
X, R_{1} y Het son tal como se han definido
anteriormente,
R'' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
en una amida de la fórmula general (I)
anterior,
bien por la acción de una amina de la fórmula
general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como
se han definido anteriormente,
o bien por saponificación del éster de la
fórmula general (III) en ácido, y después por acoplamiento del ácido
obtenido con una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la
que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido
anteriormente.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el éster de la fórmula general
(III),
en la
que
R_{1}, Het y R'' son tal como se han definido
en la reivindicación 7,
se prepara haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula general (II),
en la
que
X y R_{1} son tal como se han definido en la
reivindicación 7,
R' y R'' representan cada uno independientemente
uno de otro, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
con una heteroarilhidrazina en un disolvente
polar en presencia de un ácido, a la temperatura de reflujo.
9. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de la fórmula general (I)
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo, y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}),
que comprende la etapa que consiste en
llevar a cabo una reacción de
N-heteroarilación sobre una amida de la fórmula
general (V),
en la que X, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido
anteriormente.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la amida de la fórmula general (V)
en la que X, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tal como se han definido en la reivindicación 9, se
prepara transformando el éster de la fórmula general
(IV)
en la
que
X y R_{1} son tal como se han definido en la
reivindicación 9 y R'' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
bien por la acción de una amina de la fórmula
general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como
se han definido en la reivindicación 9,
o bien por saponificación del éster de la
fórmula general (IV) en ácido, y después por acoplamiento del ácido
obtenido con una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la
que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido en la
reivindicación 9.
11. Un compuesto que responde a la fórmula
general (II)
en la
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R' y R'' representan cada uno,
independientemente uno de otro, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
12. Un compuesto que responde a la fórmula
general (III)
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}),
R'' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
13. Un compuesto que responde a la siguiente
fórmula general
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo
llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o
alcoxi (C_{1}-C_{4}).
14. Un compuesto que responde a la fórmula
general (IV)
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R'' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
15. Un compuesto que responde a la siguiente
fórmula general
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).
16. Un compuesto que responde a la fórmula
general (V)
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4-alquilpiperazinilo.
17. Un medicamento caracterizado porque
consiste en un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
18. Una composición farmacéutica
caracterizada porque contiene al menos un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el estado de base, de
sal, de solvato o de hidrato farmacéuticamente aceptables,
eventualmente asociado con uno o varios excipientes.
19. La utilización de un compuesto de la fórmula
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la
preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las
neuropatías periféricas, las afecciones de las motoneuronas, las
enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, la
ansiedad, la epilepsia, los trastornos del sueño, la insuficiencia
renal aguda o crónica, la glomerulonefritis, la nefropatía
diabética, la isquemia y la insuficiencia cardiacas, el infarto de
miocardio, la isquemia de los miembros inferiores, el vasoespasmo
coronario, la angina de pecho, las patologías asociadas a las
válvulas cardiacas, las enfermedades cardiacas inflamatorias, los
efectos secundarios debidos a los medicamentos cardiotóxicos o a las
consecuencias de una cirugía cardiaca, la ateroesclerosis y sus
complicaciones trombo-embólicas, la restenosis, los
rechazos de trasplantes, las condiciones ligadas a una proliferación
o una migración incorrectas de las células musculares lisas, los
tumores y cánceres, los estrés cutáneos, las enfermedades
inflamatorias crónicas y las enfermedades inflamatorias
pulmonares.
20. La utilización de un compuesto de la fórmula
(I) según la reivindicación 18, donde las neuropatías periféricas se
eligen entre las neuropatías traumáticas o isquémicas, las
neuropatías infecciosas, alcohólicas, medicamentosas o
genéticas.
21. La utilización de un compuesto de la fórmula
(I) según la reivindicación 18, donde las afecciones de las
motoneuronas se eligen entre las amiotrofías medulares y la
esclerosis lateral amiotrófica.
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