EP1274691A1 - 2-guanidino-4-aryl-chinazoline als nhe-3-inhibitoren - Google Patents

2-guanidino-4-aryl-chinazoline als nhe-3-inhibitoren

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Publication number
EP1274691A1
EP1274691A1 EP01969043A EP01969043A EP1274691A1 EP 1274691 A1 EP1274691 A1 EP 1274691A1 EP 01969043 A EP01969043 A EP 01969043A EP 01969043 A EP01969043 A EP 01969043A EP 1274691 A1 EP1274691 A1 EP 1274691A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
guanidine
quinazolinyl
chloro
phenyl
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01969043A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Gericke
Norbert Beier
Claudia Wilm
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1274691A1 publication Critical patent/EP1274691A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • Ar is unsubstituted or simply substituted by R 3 phenyl or naphthyl, R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA, Hai or CF 3 , R 3 A, OA, Hai or CF 3 ,
  • a alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • Formula I also includes the tautomeric compounds of formula I '
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine.
  • the Na + / H + exchanger is a family with at least 6 different isoforms (NHE-1 to NHE-6), all of which are now cloned. While the NHE-1 subtype is ubiquitously distributed throughout the body in all tissues, the other NHE subtypes are selectively expressed in specific organs such as the kidney or in the lumen wall and contraluminal wall of the small intestine. This distribution reflects the specific functions that the different isoforms serve, namely on the one hand the regulation of the intracellular pH and cell volume by the subtype NHE-1 and on the other hand the Na + uptake and reuptake in the intestine and kidney by the isoforms
  • NHE-2 or NHE-3 The isoform NHE-4 was mainly found in the stomach.
  • the expression of NHE-5 is limited to brain and neuronal tissue.
  • NHE-6 represents the isoform that forms the sodium proton exchanger in the mitochondria.
  • the NHE-3 isoform is expressed in particular in the apical membrane of the proximal kidney tubules; an NHE-3 inhibitor therefore exercises a kidney protection effect.
  • NHE-3 inhibitors inhibit or reduce weave damage and cell necrosis following pathophysiological hypoxic and ischemic events that lead to activation of NHE activity, as is the case during renal ischemia or during removal, transport and reperfusion of a kidney during kidney transplantation.
  • the compounds of the formula I have a cytoprotective effect by preventing the excessive absorption of sodium and water in the cells of organs which are under-supplied with oxygen.
  • the compounds of formula I lower blood pressure and are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of hypertension. They are also suitable as diuretics.
  • the compounds of formula I alone or in combination with NHE inhibitors of other subtype specificity, have anti-ischemic effects and can be used in thromboses, atherosclerosis, vascular spasms, for protecting organs, e.g. Kidney and liver, before and during operations, as well as with chronic or acute kidney failure.
  • the compounds of the formula I have an inhibitory effect on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells and can therefore be used for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause.
  • the compounds of formula I can be used against late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases, endothelial dysfunction, organ hypertrophies and organ hyperplasias, in particular in prostate hyperplasia or prostate hypertrophy. They are also suitable as diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes and proliferative diseases.
  • the compounds of the formula I also have an advantageous effect on the level of the serum lipoproteins, they can be used to treat an elevated level
  • Blood lipid levels can be used alone or in combination with other medicines.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, ischemic conditions of the heart, peripheral and central nervous system and stroke, ischemic conditions of peripheral organs and limbs and for the treatment of shock conditions.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of a medicament for use in surgical operations and organ transplants and for the preservation and storage of transplants for surgical measures.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, for the treatment or prophylaxis of disorders of fat metabolism or disturbed respiratory drive.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic kidney, ischemic bowel disease or for the prophylaxis of acute or chronic kidney disease.
  • Methods for identifying substances which inhibit the sodium / proton exchanger subtype 3 are described, for example, in US Pat. No. 5,871,919.
  • Hydrates and solvates are e.g. the hemi, mono- or dihydrates, among solvates e.g. Alcohol addition compounds such as with methanol or ethanol.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2 , 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3 , 3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • OA preferably means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy.
  • Shark preferably means F, CI or Br, but also I.
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl or naphthyl, further preferably, for example, A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or CF 3 monosubstituted phenyl or naphthyl.
  • the invention relates in particular to the use of those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to II, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but reside
  • R 2 is H; in Ic R 1 H or shark,
  • Ar is phenyl
  • R 3 is A, OA or shark; in le Ar means phenyl; in lf Ar phenyl,
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA, Hai or
  • R 1 is H or shark, R 2 HR 3 A, OA or shark;
  • R 3 represents shark
  • R 3 represents shark
  • R 3 represents shark
  • A is alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or CF 3 .
  • the invention also relates to the new compounds selected from the group
  • the 2-guanidino-4-aryl-quinazolines of the formula I are preferably prepared by o-aminophenyl ketones of the formula II
  • R 1 , R 2 and Ar have the meanings given in claim 1, reacted with 1-cyanguanidine.
  • the reaction takes place in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as thchlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycoidimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidon
  • DMF water or an alcohol
  • the reaction is very particularly preferably carried out without a solvent, ie in the melt, at temperatures between 100 and 200.degree.
  • an acidic catalyst such as AICI 3 , TiCI, p-toluenesulfonic acid, BF 3 , acetic acid, sulfuric acid, oxalic acid, POCI 3 or phosphorus pentoxide is advantageous.
  • a preferred variant is that one of the reactants is already in the form of a salt, e.g. is used as the hydrochloride.
  • X -SA, -SAr, OA or OAr and Ar and A have, for example, the meanings given in Claim 1,
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an acid for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one NHE-3 inhibitor of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and solvates.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powders, or transdermally in patches.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, eg one or more vitamins.
  • Suitable pharmaceutical preparations for administration in the form of aerosols or sprays are e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates can be used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases or disease states described above.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 0.1 and 100 mg, in particular between 1 and 10 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.001 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred. Examples
  • the compounds selected from the group are preferred as NHE-3 inhibitors
  • the compounds of the formula I were characterized with regard to their selectivity towards the isoforms NHE-1 to NHE-3.
  • the three isoforms were stably expressed in mouse fibroblast cell lines.
  • the inhibitory activity of the compounds was assessed by determining the ElPA-sensitive 22 Na + uptake into the cells after intracellular acidosis.
  • the LAP1 cell lines that express the NHE-1, -2 and -3 isoforms (a)
  • mice fibroblast cell lines expressing the isoforms NHE-1, NHE-2 and NHE-3 compounds according to the method described by Counillon et al. (1993) and Scholz et al. (1995) tested the procedure for selectivity compared to the isoforms.
  • the cells were acidified intracellularly using the NH 4 CI prepulse method and then by incubation in a bicarbonate-free 22 Na + -containing buffer. Due to the intracellular acidification, NHE was activated and sodium was absorbed into the cells. The effect of the test compound was expressed as an inhibition of EIPA (ethyl isopropylamiloride) sensitive 22 Na + uptake.
  • EIPA ethyl isopropylamiloride
  • the cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 were seeded at a density of 5-7.5 x 10 4 cells / well in 24-well microtiter plates and grown to confluence for 24 to 48 hours. The medium was aspirated and the cells were incubated for 60 minutes at 37 ° C. in the NH 4 CI buffer (50 mM NH 4 CI, 70 mM choline chloride, 15 mM MOPS, pH 7.0).
  • the buffer was then removed and the cells were rapidly overlaid twice with the choline chloride wash buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Ths, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4) ; the cells were incubated in this buffer for 6 minutes.
  • the choline chloride wash buffer 120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Ths, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4
  • the incubation buffer was aspirated. To remove extracellular radioactivity, the cells were quickly washed four times with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS). The cells were then solubilized by adding 0.3 ml of 0.1 N NaOH per well. The cell fragment-containing solutions were transferred to scintillation tubes. Each well was washed twice with 0.3 ml Washed 0.1 N NaOH and the washes were also added to the appropriate scintillation vials. Scintillation cocktail was added to the tubes containing the cell lysate and the radioactivity absorbed into the cells was determined by determining the ⁇ radiation.
  • PBS ice-cold phosphate-buffered saline
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sterile closed. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalko - nium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • a solution of 1 kg of NHE-3 inhibitor of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin Ar unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hal oder CF¿3, R?3 A, OA, Hal oder CF¿3?, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I bedeutet, sowie deren Salze und Solvate als NHE-3-inhibitoren.

Description

2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3-lnhibitoren
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
Ar unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai oder CF3, R3 A, OA, Hai oder CF3,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als NHE-3- Inhibitoren.
Die Formel I umfaßt auch die tautomeren Verbindungen der Formel I'
Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z.B. in der EP 0 825 178 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I bzw. I' sind bereits in US 3,131 ,187 beschreiben, sowie deren Verwendung für andere Zwecke. Chinazolinyl-guanidinderivate sind beschrieben von V.I.Shvedov et al. in Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 1980, 14, 532-538 oder in Khim. Farm. Zh. 1980, 14, 38-43, sowie von S.C.Beil et al. in J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3 inhibieren.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Es ist bekannt, daß der Na+/H+-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die nun alle Moniert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifi- sehen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontralumi- nalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+-Auf- nähme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen
NHE-2 bzw. NHE-3. Die isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natriumproto- nenaustauscher in den Mitochondrien bildet.
Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proxima- len Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u.a. eine Nie- renschutzwirkung aus.
Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Ge- webeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Aktivierung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflan- zung der Fall ist.
Die Verbindungen der Formel I wirken zytoprotektiv, indem sie die über- schiessende Aufnahme von Natrium und Wasser in die Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verhindern.
Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika.
Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z.B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen.
Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Hirnödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks, z.B. des allergischen, kardiologischen, hypovolaäischen oder bakteroellen Schocks, sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen. Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die At- mungstätigkeit weiter verbessert werden.
Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zeilen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zeilproliferation ei- ne primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabeti- sche Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Disfunktion, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie. Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen.
Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoprotei- ne vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten
Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzu- ständen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen. Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z.B. in US 5,871 ,919 beschrieben.
Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Unter Hydraten und Solvaten versteht man z.B. die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, unter Solvaten z.B. Alkoholadditionsverbindungen wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert- Butyi, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder CF3 monosubstituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens ei- ner der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis II ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, wohn jedoch
bedeutet; in lb R1 H oder Hai,
R2 H bedeuten; in Ic R1 H oder Hai,
R2 H
Ar Phenyl bedeuten; in Id R1 H oder Hai,
R2 H
R3 A, OA oder Hai bedeuten; in le Ar Phenyl bedeutet; in lf Ar Phenyl,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai oder
CF3 bedeuten; in Ig Ar unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes
Phenyl,
R1 H oder Hai, R2 H R3 A, OA oder Hai bedeuten;
in lh Ar einfach durch R substituiertes Phenyl, R1 H oder Hai, R2 H, R3 A, OA oder Hai bedeuten;
in h Ar einfach durch R3 substituiertes Phenyl,
R1 H, Hai, OA oder A, R2 H,
R3 Hai bedeuten;
in Ij Ar einfach durch R3 si
R1 H, Hai, OA oder A,
R2 H oder OA,
R3 Hai bedeuten;
in Ik Ar unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes
Phenyl,
R1 H, Hai, OA oder A,
R2 H oder OA,
R3 Hai bedeuten;
in II Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R3 substituiertes Phenyl, R1 H, Hai, OA oder A,
R2 H, Hai, OA oder A,
R3 Hai oder A,
A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3, bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Brom-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6,7-Dimethoxy-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, 7-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin; 8-Methyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin; 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Trifluormethyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3,4-dimethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Chlor-4-(3-fluor-4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-ethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-thfluormethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-8-fluor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Chlor-7-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-isopropylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Chlor-4-(2-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-8-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
4-(3-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-8-chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chior-7-chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man o-Aminophenylketone der Formel II
worin R1, R2 und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Cyanguanidin umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Thchlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohienstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoidimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime- thylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Es- sigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird DMF, Wasser oder ein Alkohol verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel, d.h. jn der Schmelze, bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C durchgeführt. Von Vorteil ist die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie AICI3, TiCI , p-Toluolsulfonsäure, BF3, Essigsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, POCI3 oder Phosphorpentoxid.
Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß einer der Reaktanden bereits als Salz, z.B. als Hydrochlorid, eingesetzt wird.
Eine weitere wertvolle Methode zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I besteht darin, daß man anstatt 1-Cyanguanidin eine Verbindung der Formel III
HN=CX-NH-C(=NH)-NH2 III
worin
X -SA, -SAr, OA oder OAr und Ar und A beispielsweise die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von 2-Chlor-4-arylchinazolinen der Formel IV
worin Ar, R und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Guanidin hergestellt werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzoisulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenk- liehen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-lnhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyi- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs- Stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aero- solen oder Sprays sind geeignet z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwi- sehen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesund- heitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Beispiele
Bevorzugt als NHE-3-lnhibitoren sind die Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
4-Phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Fp. 247-250 °C (Zersetzung; 4-Phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 236-238 °C; 6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 309-310 °C; 4-(4-Bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 185-189 °C; 4-(4-Chlorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 296-297 °C; 4-(4-Methoxyphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 275-277
°C; 4-(4-Methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 300-301 °C;
6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 275-
276°;
7-Methyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 300-301 °C;
6-Brom-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 294- 295°;
7-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 288-290 °C;
7-Methoxy-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 280-282 °C;
5-Methoxy-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 272-273 °C;
6,7-Dimethoxy-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 220-222 °C;
6-Methoxy-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 278-279 °C;
8-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 309-310 °C;
5-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 300 °C;
7-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 281- 283 °C;
6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 261-
262 °C;
6-Brom-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Zers. 291-293 °C;
6-Methyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 295-296 °C; 6-Fiuor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 283-285 °C; 6-Fluor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 193- 195 °C;
6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 312 °C; 8-Methyl-4-phenyl-2-chinazolinyi-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 285-286°C;
6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 308
°C;
6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 336
°C; 6-Trifluormethyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 300-
302°C;
6-Chlor-4-(3,4-dimethyiphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp.
323-325 °C;
6-Chlor-4-(3-fluor-4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 317-320 °C;
6-Chlor-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid,
Fp. 336-338 °C;
6-Chlor-4-(4-ethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, p-Toluolsulfonat, Fp.
179-184 °C; 6-Chior-4-(4-trifluormethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 329-332 °C;
6-Chlor-8-fluor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyi-guanidin, p-
Toluolsulfonat, Fp. 290-300 °C;
6-Chlor-7-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-chinazoiinyl-guanidin, p- Toluolsulfonat, Fp. 360 °C;
6-Chlor-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, p-Toluolsulfonat;
6-Chlor-4-(3-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 319-
323 °C;
6-Chlor-4-(4-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 330 °C;
6-Chlor-4-(4-isopropylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp.
326-329 °C;
6-Chlor-4-(2-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 316-
318 °C; 6-Chlor-4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 230-232 °C; 6-Chlor-8-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid,
Fp. 310 °C;
6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 346-
348 °C; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, p-Toluolsulfonat, Fp.
332-336 °C;
4-(3-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 160-163 °C;
6-Chlor-4-(3-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Zersetzung ab 308 °C; 6-Chlor-8-chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, Hydrochlorid, Fp. 163-
166 °C;
6-Chlor-7-chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, p-Toluolsulfonat, Fp.
269-271 °C.
Pharmakoloqische Tests
Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren verwendet wurde.
Die Verbindungen der Formel I wurden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isoformen wurden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wurde durch Bestimmung der ElPA-empfindlichen 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.
Material und Methoden
LAP1-Zellinien. die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren
Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1 , -2 und -3 exprimieren (eine
Maus-Fibrobiastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouyssegur (Nice, Frankreich) erhalten. Die Transfektionen wurden nach dem Verfahren von Fran- chi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagie-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wurde das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwen- det. Die Zellen wurden zuerst 30 Minuten in einem NH4CI-haltigen bicar- bonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wurde das extrazelluläre NH CI durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH CI- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran wurden die Zellen in einem bicarbonat- freien NaCI-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funk- tionell exprimieren, konnten in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt wurden, überleben.
Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezuq auf ihre Isoformselekti- yjtät
Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimieren, wurden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorge- hensweise auf Selektivität gegnüber den Isoformen geprüft. Die Zellen wurden intrazellulär nach dem NH4CI-Prepulse-Verfahren und anschließend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wurde NHE aktiviert und Natrium wurde in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wurde als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)- empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt.
Die Zellen, die NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimierten, wurden in einer Dichte von 5-7,5 x 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wurde abgesaugt und die Zellen wurden 60 Minuten bei 37° C im NH4CI-Puffer (50 mM NH4CI, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wurde der Puffer entfernt und die Zellen wurden rasch zweimal mit dem Cholinchlo d-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Ths, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCI2, 2 mM CaCI2, pH 7,4) überschichtet; in diesem Puffer wurden die Zellen 6 Minuten inkubiert.
Nach Ablaufen der Inkubationszeit wurde der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Radioaktivität wurden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach wurden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpf- chen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen wurden in Szintillati- onsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wurde noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen wurden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen wurden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wurde durch Bestimmung der ß- Strahlung bestimmt.
Literatur:
Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045 Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83: 9388-9392 Morgan und Canessa (1990) J. Membrane Biol. 1 18, 193-214 Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280 Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I und 5 g Dina- triumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalko- niumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapsein
2 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I werden in üblicher weise in Hart- gelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg NHE-3-lnhibitor der Formel I in 60 I zweifach destil- liertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
Ar unsubstituiertes oder einfach durch R substituiertes
Phenyl oder Naphthyl, R', R^ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai oder
CF3, R3 A, OA, Hai oder CF3,
A Alkyl mit 1 ,
2,
3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als NHE-3-lnhibitoren.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypertonie, von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operatio- nen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-lnhibitors nach Anspruch 1 und/oder einem shrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
7. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Brom-4-(2-fiuorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6,7-Dimethoxy-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin,
7-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin; 8-Methyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin; 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Trifluormethyl-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3,4-dimethylphenyl)-2-chinazoiinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-fluor-4-methyiphenyl)-2-chinazolinyi-guanidin, 6-Chlor-4-(3-chior-4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-ethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Chlor-4-(4-trifluormethylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-8-fluor-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-7-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-4-(2,4-dimethyiphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-4-(3-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-4-(4-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-4-(4-isopropyiphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, -Chlor-4-(2-bromphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-8-methyl-4-(4-methyiphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin,
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 4-(3-methylphenyl)-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-4-(3-fluorphenyl)-2-chinazolinyi-guanidin, 6-Chlor-8-chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin, 6-Chlor-7-chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-guanidin,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
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