DE1695702B2

DE1695702B2 - Verfahren zur herstellung von 1acyl-2-carboxy-3-indolylessigsaeuren

Info

Publication number: DE1695702B2
Application number: DE19671695702
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya Nakao Masaru Osaka Yamamoto, (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-03-15
Filing date: 1967-03-15
Publication date: 1973-06-14
Also published as: FR1514661A; DE1695702A1; GB1153954A; US3869472A; DE1695702C3; US3544563A; US3754004A

Description

R₁

J-NH₂

I
C = O

CH₂-COOH

(H)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit a-Ketoglutarsäure bei Temperaturen von 50 bis 20O⁰C kondensiert.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl^-carboxy-S-indolylessigsäuren.

Indolhomologe können nach E. Fischer durch Erhitzen der Phenylhydrazone von Aldehyden oder Ketonen mit Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid hergestellt werden; vgl. P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 10. Auflage, 1948, S. 823. Die Herstellung von Acylderivaten des Indols ist in einer Ubersichtsarbeit von W.C. Sumpterund F. M. Mi 11 er in dem Buch »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole System«, Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, S. 44 bis 47, beschrieben. 1-Acetylindol wird mit verdünntem Alkali in der Wärme zu Indol verseift. Aus 1,3-Diacetylindol entsteht beim Kochen mit Wasser oder verdünntem Alkali 3-Acetylindol. Der Acylrest in der 1-Stellung des Indols ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindole unmittelbar aus den entsprechenden Ν,-Acylphenylhydrazonen nach Fischer herzustellen.

30 in der R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, durch

Umsetzen von Lävulinsäure mit dem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochlorid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches durchgeführt. Der zunächst entstandene Indolylessigsäureester wird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Saure verseift.

1 - Acyl - 3 - indolylessigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 3 161 654 be-

",5 schriebenen Verfahren folgendermaßen hergestellt werden:

Zunächst wird ein Phenylhydrazin z. B. mit einem Lävulinsäureester oder -amid in einem' niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewis-Säure als Katalysator bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon entsteht die entsprechende 3-Indolylessigsäureverbindung. Diese wird in den 3-Indolylessigsäurebenzylester umgewandelt, der auch unmittelbar bei Verwendung von Lävulinsäurebenzylester entsteht. Hierauf wird der Benzylester in der 1-Stellung des Indols acyliert und die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von l-AcyI-3-indolylessigsäureverbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3 161 654 beschrieben ist, besteht darin, aus der freien 3-Indolylessigsäure durch Umsetzen mit Dicyclohexylcarbodiimid das entsprechende Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3-Indolylessigsäure-tert.-butylester zu verestern, diesen mit Natriumhydrid in Dimethyl-

formamid bei liefen Temperaturen in das entsprechende Natriumderivat zu verwandeln und anschließend mit einem Carbonsäurehalogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene l-Acyl-3-indolylessigsäureiert.-butylester durch Erhitzen auf 210⁰C in Gegenwart von porösen Tonscherben zur freien Säure'zersetzt.

Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3161 654 beschrieben ist, die 1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure (Indomethacin), wird ausgehend von p-Methoxyphenylhydrazin und Lävulinsäure in einer Gesamtausbeute von etwa 9% der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten

CH₃O

CH₂ — CH₂ — COOH CO
NH- NH HCl⁺CH₃

CH₃O

CH,COOH

CH₃O 1) Dicyclohexylcarbodiimid \/

2) tert.-Butanol 65%

CH, — COO — tert.-C.H9

CH₃O,

37,5%

CH₂ — COO — tert.-QR, CH₃O

45%

CH₂COOH

Suvorov et al., J. Gen. Chem. U. S.S.R., Bd. 28 (1958), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des Nj-Acylrestes aus dem intermediär gebildeten Ν,-Acylphenylhydrazon sei.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man l-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren in guten Ausbeuten unmittelbar durch Erhitzen der entsprechenden Ν,-Acylphcnylhydrazine mit ((-Ketoglutarsäure erhält.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl^-carboxy^-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH₇COOH

phenyl-, Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methoxystyryl-, p-Methylstyryl- oder 1,3-Pentadienylgruppe ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II

45

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatorn. eine Melhoxy-. Älhoxy- oder Alkylgruppe mil I bis 3 Kohlenstoffatomen und R₃ eine 3-Pyridyl-. 4-Pyridyl-. Phenyl-. p-('hlorphcnyl-, p-IdIvI-. p-Mcihoxy-/"V-N-NH₂

C=O

R,

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit «-Ketoglutarsäure bei Temperaturen von 50 bis 200° C kondensiert.

Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazine können nach dem in der belgischen Patentschrift 679 678 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Alkohole, wie Methanol, sowie unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan. Ferner können Dimethylformamid und andere polare Lösungsmittel verwendet werden. In einigen Fällen wird die Kondensationsreaktion

fts in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, eines Mctallhalogenids, pulverisiertem Schwermetall, Borfluorid, Polyphosphorsäure oder einem Kationcnharzaustauscher durchgeführt.

Die Kondensationsreaktion wird zwischen 50 und 200^cC, vorzugsweise zwischen 65 und 15O⁰C durchgeführt, und im allgemeinen ist sie innerhalb kurzer Zeit beendet. Wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, erhält man das Reaktionsprodukt gewöhnlich unmittelbar in kristalliner Form. Sofern keine Kristalle erhalten werden, wird das Reaktionsgemisch eingeengt oder mit einem Lösungsmittel, wie wäßriger Essigsäure, Wasser oder Petroläthyr versetzt, worauf das Produkt kristallin ausfällt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur einfach durchzuführen, sondern es verläuft in hoher Ausbeute und ist deshalb auch zur technischen Herstellung der Produkte besonders geeignet.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nicht nur neu, sondern auf Gnmd ihrer antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung sowie ihrer Wirkung auf den Cholesterinblütspiegel besonders wertvolle Arzneimittel. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antiphlogistisch wirkenden Verbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

8,3 g N¹ - Nicoiinoyl - N¹ -(p-methoxyphenyl)- hydrazin-hydrochlorid und 5 g u-Ketoglutarsäuren werden in 10 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit wäßriger Essigsäure und dann mit Äther gewaschen. Es werden 5,2 g 1 - Nicotinoyl - 2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom Schmp. 175 bis 176⁰C erhalten. Die Verbrennungsanaiyse ergab folgende Werte:

Berechnet ... C 61,02, H 3,98, N 7,91;
gefunden .... C 61,56, H 4,08, N 7,44.

Beispiel 2

9,1 g N'-fp-ChlorbenzoylJ-N'-ip-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 5,1 g a-Ketoglutarsäure werden in 10 ml Essigsäure etwa 10 Minuten unter Rühren auf 70 bis 75⁰C erwärmt. Hierbei scheidet sich eine große Menge an Kristallen ab. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten auf 73°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Anschließend werden die Kristalle abfiltriert, zunächst mit 10 ml und dann mit 20 ml 50%iger wäßriger Essigsäure gewaschen und getrocknet. Es werden 6,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-carboxy-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 203,5 bis 205⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Dioxan schmilzt die reine Verbindung bei 223° C. Die Ver brennungsanalyse ergab folgende Werte:

Berechnet ... C 58,85, H 3,63, N 3,61, Cl 9,13;
gefunden .... C 59,01, H 3,58, N 3,84, Cl 8,80.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10g N'-Sorboyl-NMp-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 6 g a-Ketoglutarsäure und 20 g Essigsäure wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt; die aus-

geschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert. Es werden 3,7 g 1 - Sorboyl - 2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure vom Schmp. 236 bis 237°C erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:

Berechnet ... C62,97, H4,99, N4,08;
gefunden .... C62,31, H4,81, N4,52.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 16,0 g N¹ -Cinnamoyl-N¹ -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 8,7 g a-Ketoglutarsäure und 30 g Essigsäure werden 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser versetzt und

im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es werden 16 g rohe 1-Cinnamoyl-2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom Schmp. 234 bis 235° C erhalten. Die rohen Kristalle

werden aus einer Mischung von Dioxan und Wasser umkristallisiert. Es werden 11 g reine Verbindung erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:

Berechnet ... C66,41, H4,52, N3,69;
gefunden .... C65,62, H4,51, N4,03.

Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-I-carboxy-S-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH₂COOH

(I)

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Aus der USA.-Patentschrift 2 701 250 ist es bekannt,

eine Methoxy-, Äthoxy- oder Alkylgruppe mit Indolylessigsäureverbindungen der allgemeinen For-

1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ eine 3-Pyridyl-, 20 mel

4-Pyridyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methoxystyryl-, p-Methylstyryl- oder 1,3-Pentadienylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II