JPH0657682B2 - １‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐プロパンの３‐置換誘導体の製造方法 - Google Patents
１‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐プロパンの３‐置換誘導体の製造方法Info
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- JPH0657682B2 JPH0657682B2 JP60168665A JP16866585A JPH0657682B2 JP H0657682 B2 JPH0657682 B2 JP H0657682B2 JP 60168665 A JP60168665 A JP 60168665A JP 16866585 A JP16866585 A JP 16866585A JP H0657682 B2 JPH0657682 B2 JP H0657682B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は１−アミノ−２−ヒドロキシプロパンの３−置
換誘導体のRS,RSジアステレオマーの新規な製造方法に
関する。
換誘導体のRS,RSジアステレオマーの新規な製造方法に
関する。
本発明によれば以下の式(I) （式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはトリハロメチル
である）で示される１−アミノ−２−ヒドロキシプロパ
ンの３−置換誘導体の単一ジアステレオマーは以下の
(a)〜(e)からなる方法により製造される。
である）で示される１−アミノ−２−ヒドロキシプロパ
ンの３−置換誘導体の単一ジアステレオマーは以下の
(a)〜(e)からなる方法により製造される。
(a) トランス−シンナミルアルコールをエポキシド化
させて式II の化合物とし、 (b) 式(II)の化合物を式(III) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のフェノール誘導体
と反応させて式(IV) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の３−置換−1,2−
ジヒドロキシプロパン誘導体とし、ついで (c)′ 式(IV)の化合物をスルホン酸またはそれの反応
性誘導体でエステル化させて式(V) （式中、Ｒは前述の定義を有し、Ｒ1はスルホン酸の残
基である）のモノエステルとし、ついでこの式(V)の化
合物をアンモニアと反応させて式(I)の一方のジアステ
レオマーである(RS,RS)ジアステレオマーとするか、あ
るいはまた (c) 式(IV)の化合物をカルボン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VI) （式中、Ｒ2はカルボン酸の残基であり、Ｒは前述の定
義を有する）の化合物とし、 (d) 式(VI)の化合物をスルホン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VII) （式中、Ｒ，Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有する）のジ
エステルとし、 (e) 式(VII)の化合物からエポキシドを製造して式(VII
I) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物としついで
式(VIII)の化合物をアンモニアと反応させて式Ｉの他方
のジアステレオマーである(RS,RS)ジアステレオマーと
する。
させて式II の化合物とし、 (b) 式(II)の化合物を式(III) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のフェノール誘導体
と反応させて式(IV) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の３−置換−1,2−
ジヒドロキシプロパン誘導体とし、ついで (c)′ 式(IV)の化合物をスルホン酸またはそれの反応
性誘導体でエステル化させて式(V) （式中、Ｒは前述の定義を有し、Ｒ1はスルホン酸の残
基である）のモノエステルとし、ついでこの式(V)の化
合物をアンモニアと反応させて式(I)の一方のジアステ
レオマーである(RS,RS)ジアステレオマーとするか、あ
るいはまた (c) 式(IV)の化合物をカルボン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VI) （式中、Ｒ2はカルボン酸の残基であり、Ｒは前述の定
義を有する）の化合物とし、 (d) 式(VI)の化合物をスルホン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VII) （式中、Ｒ，Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有する）のジ
エステルとし、 (e) 式(VII)の化合物からエポキシドを製造して式(VII
I) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物としついで
式(VIII)の化合物をアンモニアと反応させて式Ｉの他方
のジアステレオマーである(RS,RS)ジアステレオマーと
する。
特に好ましくは本発明は、式 （式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはトリ−ハロメチ
ルである）で表される１−アミノ−２−ヒドロキシ−プ
ロパンの３−置換誘導体のRS,RSジアステレオマーの製
造において (a) トランス−シンナミルアルコールを酸化してエポ
キシド化することにより式II の化合物とし、 (b) 式(II)の化合物を式(III) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のフェノール誘導体
と反応させて式(IV) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の３−置換−1,2−
ジヒドロキシプロパン誘導体とし、ついで (c) 式(IV)の化合物をカルボン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VI) （式中、Ｒ2はカルボン酸の残基であり、Ｒは前述の定
義を有する）の化合物とし、 (d) 式(VI)の化合物をスルホン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VII) （式中、ＲおよびＲ2は前述の定義を有し、そしてＲ１
はスルホン酸の残基である）のジエステルとし、 (e) (1)式(VII)の化合物を塩基と反応させて式(VIII) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のエポキシド化合物
としついで(2)式(VIII)の化合物をアンモニアと反応さ
せて式(I)のRS,RSジアステレオマーとする ことからなる前記式(I)の１−アミノ−２−ヒドロキシ
−プロパンの３−置換誘導体のRS,RSジアステレオマー
の製造方法である。
ルである）で表される１−アミノ−２−ヒドロキシ−プ
ロパンの３−置換誘導体のRS,RSジアステレオマーの製
造において (a) トランス−シンナミルアルコールを酸化してエポ
キシド化することにより式II の化合物とし、 (b) 式(II)の化合物を式(III) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のフェノール誘導体
と反応させて式(IV) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の３−置換−1,2−
ジヒドロキシプロパン誘導体とし、ついで (c) 式(IV)の化合物をカルボン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VI) （式中、Ｒ2はカルボン酸の残基であり、Ｒは前述の定
義を有する）の化合物とし、 (d) 式(VI)の化合物をスルホン酸またはそれの反応性
誘導体でエステル化させて式(VII) （式中、ＲおよびＲ2は前述の定義を有し、そしてＲ１
はスルホン酸の残基である）のジエステルとし、 (e) (1)式(VII)の化合物を塩基と反応させて式(VIII) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のエポキシド化合物
としついで(2)式(VIII)の化合物をアンモニアと反応さ
せて式(I)のRS,RSジアステレオマーとする ことからなる前記式(I)の１−アミノ−２−ヒドロキシ
−プロパンの３−置換誘導体のRS,RSジアステレオマー
の製造方法である。
前記式においてＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである場合、好
ましい基はメトキシおよびエトキシであるが、特にエト
キシがよい。Ｒがトリハロメチルである場合にはトリフ
ルオロメチルが好ましい。Ｒはベンゼン環のｏ−位置に
あるエトキシ基であるのがよい。
ましい基はメトキシおよびエトキシであるが、特にエト
キシがよい。Ｒがトリハロメチルである場合にはトリフ
ルオロメチルが好ましい。Ｒはベンゼン環のｏ−位置に
あるエトキシ基であるのがよい。
スルホン酸の例としてはたとえばメタンスルホン酸また
はｐ−トルエンスルホン酸があげられる。
はｐ−トルエンスルホン酸があげられる。
カルボン酸は脂肪族または芳香族のいずれかであること
ができる。脂肪族カルボン酸の例としてはたとえばＣ2
〜Ｃ6カルボン酸（たとえば酢酸またはプロピオン酸）
があげられる。芳香族カルボン酸の例としてはたとえば
随意に置換された安息香酸（たとえば安息香酸およびｐ
−ニトロ安息香酸）があげられる。
ができる。脂肪族カルボン酸の例としてはたとえばＣ2
〜Ｃ6カルボン酸（たとえば酢酸またはプロピオン酸）
があげられる。芳香族カルボン酸の例としてはたとえば
随意に置換された安息香酸（たとえば安息香酸およびｐ
−ニトロ安息香酸）があげられる。
スルホン酸またはカルボン酸のいずれか一方の反応性誘
導体はたとえば相当するハライド（たとえばクロライ
ド）または相当する無水物あるいは混合無水物であるの
がよい。
導体はたとえば相当するハライド（たとえばクロライ
ド）または相当する無水物あるいは混合無水物であるの
がよい。
すなわち、たとえば前記式の(V)および(VII)におけるス
ルホン酸のＲ1残基はたとえばメタンスルホニルまたは
ｐ−トルエンスルホニルであるが、Ｒ1は式(V)ではｐ−
トルエンスルホニルでありそして式(VII)ではメタンス
ルホニルであるのが好ましい。
ルホン酸のＲ1残基はたとえばメタンスルホニルまたは
ｐ−トルエンスルホニルであるが、Ｒ1は式(V)ではｐ−
トルエンスルホニルでありそして式(VII)ではメタンス
ルホニルであるのが好ましい。
同様に、前記式の(VI)および(VII)におけるカルボン酸
のＲ2残基はたとえばアセチル、プロピオニル、ベンゾ
イルまたはｐ−ニトロベンゾイルである。
のＲ2残基はたとえばアセチル、プロピオニル、ベンゾ
イルまたはｐ−ニトロベンゾイルである。
前述のように本発明の新規製法により式(I)の化合物を
単一ジアステレオマーの形態で得ることが可能になつ
た。IUPAC命名法および1979年編の「有機化学部門の命
名法A、B、C、D、E、FおよびＨ」(Nomenclature of Organic
Chemistry Sections A,B,C,D,E,F and H)によればこれ
らはそれぞれ(RS,RS)および(RS,RS)ジアステレオマーと
称することができ、各ジアステレオマーは周知のように
一対のエナンチオマーを包含している。したがつて、(R
S,RS)ジアステレオマーは(R,R)および(S,S)エナンチオ
マーのラセミ化合物であることを意図しそして(RS,SR)
ジアステレオマーは(R,S)および(S,R)エナンチオマーの
ラセミ化合物であることを意図するものである。
単一ジアステレオマーの形態で得ることが可能になつ
た。IUPAC命名法および1979年編の「有機化学部門の命
名法A、B、C、D、E、FおよびＨ」(Nomenclature of Organic
Chemistry Sections A,B,C,D,E,F and H)によればこれ
らはそれぞれ(RS,RS)および(RS,RS)ジアステレオマーと
称することができ、各ジアステレオマーは周知のように
一対のエナンチオマーを包含している。したがつて、(R
S,RS)ジアステレオマーは(R,R)および(S,S)エナンチオ
マーのラセミ化合物であることを意図しそして(RS,SR)
ジアステレオマーは(R,S)および(S,R)エナンチオマーの
ラセミ化合物であることを意図するものである。
式(II)のエポキシドを得るためのトランス−シンナミル
アルコールのエポキシド化はたとえば適当な酸化剤を使
用することにより、たとえば無水バナジン酸および過酸
化水素を用いるかまたはたとえば過安息香酸、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、モノパーオキシフタル酸または
ジパーオキシフタル酸あるいはパーオキシトリフルオロ
酢酸のような過酸を用いて実施されうる。
アルコールのエポキシド化はたとえば適当な酸化剤を使
用することにより、たとえば無水バナジン酸および過酸
化水素を用いるかまたはたとえば過安息香酸、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、モノパーオキシフタル酸または
ジパーオキシフタル酸あるいはパーオキシトリフルオロ
酢酸のような過酸を用いて実施されうる。
この反応はたとえば随意にハロゲン化された炭化水素
（たとえばベンゼン、クロロホルムまたはメチレンクロ
ライド）あるいは線状または環状のエーテル（たとえば
ジオキサン）または酢酸でもよい適当な溶媒中において
室温と使用溶媒の沸点との間のいずれか適当な温度、好
ましくは室温で実施されうる。
（たとえばベンゼン、クロロホルムまたはメチレンクロ
ライド）あるいは線状または環状のエーテル（たとえば
ジオキサン）または酢酸でもよい適当な溶媒中において
室温と使用溶媒の沸点との間のいずれか適当な温度、好
ましくは室温で実施されうる。
式(II)の化合物と式(III)の化合物との間の反応はたと
えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶
液のような塩基の存在下、好ましくはいずれか他の溶媒
は存在させずに、約６０℃〜約120℃の温度で加熱する
ことにより実施するのが好ましい。
えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶
液のような塩基の存在下、好ましくはいずれか他の溶媒
は存在させずに、約６０℃〜約120℃の温度で加熱する
ことにより実施するのが好ましい。
式(V)の化合物を得るための式(IV)の化合物のエステル
化はたとえばトリエチルアミンまたはピリジンのような
有機塩基であることのできる酸受容体の存在下でスルホ
ン酸の反応性誘導体好ましくはスルホン酸ハライド、特
にクロライド（たとえばメタンスルホニルクロライドま
たはｐ−トルエンスルホニルクロライド）を用いて実施
するのが好ましい。
化はたとえばトリエチルアミンまたはピリジンのような
有機塩基であることのできる酸受容体の存在下でスルホ
ン酸の反応性誘導体好ましくはスルホン酸ハライド、特
にクロライド（たとえばメタンスルホニルクロライドま
たはｐ−トルエンスルホニルクロライド）を用いて実施
するのが好ましい。
この反応はたとえばベンゼン、トルエンまたはピリジン
のような適当な無水溶媒中においてたとえば−10°〜50
℃、特に−10℃〜０℃で冷却しながら実施するのが好ま
しい。溶媒としてピリジンが使用される場合にはそれは
また塩基としても作用する。式(I)のジアステレオマー
の一つである(RS,SR)を得るための、式(V)の化合物とア
ンモニアとの反応はたとえばジメチルアセトアミドまた
は脂肪族アルコール（たとえばメタノールまたはエタノ
ール）であることのできる適当な溶媒中で30〜32％アン
モニア水溶液を用いて、約０℃〜室温の温度、特に室温
で実施するのが好ましい。
のような適当な無水溶媒中においてたとえば−10°〜50
℃、特に−10℃〜０℃で冷却しながら実施するのが好ま
しい。溶媒としてピリジンが使用される場合にはそれは
また塩基としても作用する。式(I)のジアステレオマー
の一つである(RS,SR)を得るための、式(V)の化合物とア
ンモニアとの反応はたとえばジメチルアセトアミドまた
は脂肪族アルコール（たとえばメタノールまたはエタノ
ール）であることのできる適当な溶媒中で30〜32％アン
モニア水溶液を用いて、約０℃〜室温の温度、特に室温
で実施するのが好ましい。
式(VI)の化合物を得るための、式(IV)の化合物のエステ
ル化はたとえばトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な有機塩基であることのできる塩基の存在下、たとえば
ベンゼンまたはトルエンのような無水有機溶媒中におい
てたとえば約−10°〜50℃、特に約−10℃〜０℃または
室温での冷却下で操作しながらカルボン酸の反応性誘導
体、好ましくはカルボン酸ハライド特にクロライドを用
いて実施するのが好ましい。より好ましい操作によれ
ば、ピリジンがいずれか他の塩基を用いずに溶媒として
使用される。
ル化はたとえばトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な有機塩基であることのできる塩基の存在下、たとえば
ベンゼンまたはトルエンのような無水有機溶媒中におい
てたとえば約−10°〜50℃、特に約−10℃〜０℃または
室温での冷却下で操作しながらカルボン酸の反応性誘導
体、好ましくはカルボン酸ハライド特にクロライドを用
いて実施するのが好ましい。より好ましい操作によれ
ば、ピリジンがいずれか他の塩基を用いずに溶媒として
使用される。
式(VII)の化合物を得るための、式(VI)の化合物のその
後のエステル化は式(IV)の化合物を式(V)の化合物に変
換した際に前述したのと同様の反応条件を使用して実施
される。
後のエステル化は式(IV)の化合物を式(V)の化合物に変
換した際に前述したのと同様の反応条件を使用して実施
される。
式(VII)の化合物の式(VIII)の化合物への変換は適当な
塩基、好ましくはたとえばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムが好ましい）のような無機塩基との反応により実
施される。この反応はたとえばジオキサンまたはジメチ
ルホルムアミドのような水性有機溶媒中において約０℃
〜約50℃の温度、特に室温で実施するのが好ましい。
塩基、好ましくはたとえばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムが好ましい）のような無機塩基との反応により実
施される。この反応はたとえばジオキサンまたはジメチ
ルホルムアミドのような水性有機溶媒中において約０℃
〜約50℃の温度、特に室温で実施するのが好ましい。
式(I)のジアステレオマーの他方である(RS,RS)を得るた
めのその後の式(VIII)のエポキシドとアンモニアとの反
応は式(V)の化合物の場合の類似反応について前述した
のと同様の条件を使用して実施されうる。
めのその後の式(VIII)のエポキシドとアンモニアとの反
応は式(V)の化合物の場合の類似反応について前述した
のと同様の条件を使用して実施されうる。
式(II)の化合物および式(III)の化合物は既知であり、
商業上入手しうる製品である。
商業上入手しうる製品である。
式(I)の化合物のジアステレオマー混合物は既知（英国
特許第2,014,981Ｂ号明細書を参照されたい）であるけ
れども、単一ジアステレオマーの形態での式(I)の化合
物は部分的にのみ知られている。
特許第2,014,981Ｂ号明細書を参照されたい）であるけ
れども、単一ジアステレオマーの形態での式(I)の化合
物は部分的にのみ知られている。
したがつて本発明はそれ以上の目的として単一ジアステ
レオマー形態の前記式(I)（式中、Ｒはエトキシまたは
トリフルオロメチルである）の化合物を提供する。
レオマー形態の前記式(I)（式中、Ｒはエトキシまたは
トリフルオロメチルである）の化合物を提供する。
また、本発明の目的は前記式(IV)、(V)、(VI)、(VII)およ
び(VIII)を有する化合物の単一ジアステレオマーでもあ
る。
び(VIII)を有する化合物の単一ジアステレオマーでもあ
る。
たとえば英国特許第2,014,981Ｂ号明細書に記載のと同
一の工程順序のような既知方法にしたがつて、本発明の
新規製法によつて得られた式(I)の単一である(RS,RS)ま
たは(RS,SR)ジアステレオマーは対応する単一(RS,RS)ま
たは別個に(RS,SR)のモルホリンジアステレオマーに変
換されることができる。後者は英国特許第2,014,981Ｂ
号明細書にも記載されており、そこには非常に有用な抗
抑うつ剤であると報告されている。
一の工程順序のような既知方法にしたがつて、本発明の
新規製法によつて得られた式(I)の単一である(RS,RS)ま
たは(RS,SR)ジアステレオマーは対応する単一(RS,RS)ま
たは別個に(RS,SR)のモルホリンジアステレオマーに変
換されることができる。後者は英国特許第2,014,981Ｂ
号明細書にも記載されており、そこには非常に有用な抗
抑うつ剤であると報告されている。
以下に本発明を実施例および参考例により説明するが、
それらは本発明を限定するものではない。
それらは本発明を限定するものではない。
実施例１〔(a)工程〕 メチレンクロライド（550ｍ）中のトランス−シンナ
ミルアルコール（20ｇ）の溶液を０〜５℃に冷却し、こ
れに７７％ｍ−クロロ安息香酸水溶液（36ｇ）を７５分
の間に加えた。この反応混合物を放置して室温に昇温さ
せしめて、2.5時間攪拌を続けた。生成するｍ−クロロ
安息香酸を真空下で過しついで新鮮なメチレンクロラ
イドで洗浄した。有機相をメタ亜硫酸水素ナトリウム水
溶液、２０％Na2CO3水溶液そして飽和ＮａＣ水溶液で
洗浄し、最後にそれをNa2SO4で乾燥しついで過しそし
て溶媒を３５℃の外部温度で減圧下において除去してト
ランス−３−フエニル−２−ヒドロキシメチルオキシラ
ン（20.7ｇ）を澄んだ油状物として得た。NMR（ＣＤＣ
３） 実施例２〔(b)工程〕 窒素ガス雰囲気下、外部浴を７０℃にして水（10ｍ）
中のNaOHペレツト（2.66ｇ）の溶液に激しく攪拌しなが
ら２−エトキシフエノール（27.6ｇ）を滴下して加え
た。添加中に生成した固形物は15〜30分後に溶解しつい
でこれにトランス−３−フエニル−２−ヒドロキシメチ
ルオキシラン（11.76ｇ）を加えた。この反応混合物を
７０℃で2.5時間攪拌しついで外部水浴でその温度を10
〜15℃に維持しながら1N NaOH水溶液（250ｍ）中に注
ぎ、最後のメチレンクロライドで抽出した。有機相を飽
和ＮａＣ水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、過しそ
して外部温度を３５℃に維持しながら溶媒を真空下で除
去した。油状残留物をｎ−ヘキサンで処理して1.72ｇの
1,2−ジヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フエノキ
シ）−３−フエニルプロパンをRS,SRジアステレオマー
として得た。融点６８〜７０℃。
ミルアルコール（20ｇ）の溶液を０〜５℃に冷却し、こ
れに７７％ｍ−クロロ安息香酸水溶液（36ｇ）を７５分
の間に加えた。この反応混合物を放置して室温に昇温さ
せしめて、2.5時間攪拌を続けた。生成するｍ−クロロ
安息香酸を真空下で過しついで新鮮なメチレンクロラ
イドで洗浄した。有機相をメタ亜硫酸水素ナトリウム水
溶液、２０％Na2CO3水溶液そして飽和ＮａＣ水溶液で
洗浄し、最後にそれをNa2SO4で乾燥しついで過しそし
て溶媒を３５℃の外部温度で減圧下において除去してト
ランス−３−フエニル−２−ヒドロキシメチルオキシラ
ン（20.7ｇ）を澄んだ油状物として得た。NMR（ＣＤＣ
３） 実施例２〔(b)工程〕 窒素ガス雰囲気下、外部浴を７０℃にして水（10ｍ）
中のNaOHペレツト（2.66ｇ）の溶液に激しく攪拌しなが
ら２−エトキシフエノール（27.6ｇ）を滴下して加え
た。添加中に生成した固形物は15〜30分後に溶解しつい
でこれにトランス−３−フエニル−２−ヒドロキシメチ
ルオキシラン（11.76ｇ）を加えた。この反応混合物を
７０℃で2.5時間攪拌しついで外部水浴でその温度を10
〜15℃に維持しながら1N NaOH水溶液（250ｍ）中に注
ぎ、最後のメチレンクロライドで抽出した。有機相を飽
和ＮａＣ水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、過しそ
して外部温度を３５℃に維持しながら溶媒を真空下で除
去した。油状残留物をｎ−ヘキサンで処理して1.72ｇの
1,2−ジヒドロキシ−３−（２−エトキシ−フエノキ
シ）−３−フエニルプロパンをRS,SRジアステレオマー
として得た。融点６８〜７０℃。
実施例３〔(c)工程〕 無水ピリジン（50ｍ）中の(RS,SR)−1,2−ジヒドロキ
シ−３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプ
ロパン（５ｇ）の溶液を−10℃に冷却し、これに無水ピ
リジン（50ｍ）中のｐ−ニトロベンゾイルクロライド
（3.22ｇ）の溶液を1.5時間の間に滴下した。−10℃で
３０分攪拌した後にその反応混合物を2M ＨＣ水溶液
（１）および氷（600ｇ）中に注ぎついで酢酸エチル
で抽出した。有機相を水（400ｍ）、５％NaHCO3水溶
液（400ｍ）および飽和ＮａＣ水溶液で逐次、洗浄
し、最後にNa2SO4で乾燥しついで過した。真空下で溶
媒を蒸発させて油状物を得、これはｎ−ヘキサンで処理
して１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−ヒドロ
キシ−３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニル
プロパンに固形生成物（4.5ｇ）として変換された。融
点90〜92℃。（RS,SRジアステレオマー）。
シ−３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプ
ロパン（５ｇ）の溶液を−10℃に冷却し、これに無水ピ
リジン（50ｍ）中のｐ−ニトロベンゾイルクロライド
（3.22ｇ）の溶液を1.5時間の間に滴下した。−10℃で
３０分攪拌した後にその反応混合物を2M ＨＣ水溶液
（１）および氷（600ｇ）中に注ぎついで酢酸エチル
で抽出した。有機相を水（400ｍ）、５％NaHCO3水溶
液（400ｍ）および飽和ＮａＣ水溶液で逐次、洗浄
し、最後にNa2SO4で乾燥しついで過した。真空下で溶
媒を蒸発させて油状物を得、これはｎ−ヘキサンで処理
して１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−ヒドロ
キシ−３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニル
プロパンに固形生成物（4.5ｇ）として変換された。融
点90〜92℃。（RS,SRジアステレオマー）。
実施例４〔(d)工程〕 メチレンクロライド（45ｍ）およびトリエチルアミン
（1.93ｍ）中の(RS,SR)−１−（４−ニトロベンゾイ
ルオキシ）−−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシフ
エノキシ）−３−フエニルプロパン（４ｇ）の溶液を−
５℃に冷却し、これにメタンスルホニルクロライド（0.
77ｍ）を滴加した。−５℃で１時間攪拌後、この反応
混合物をメチレンクロライドで希釈し、10％ＨＣ水溶
液（50ｍ）、水（50ｍ）、５％NaHCO3水溶液（50ｍ
）および飽和ＮａＣ水溶液（50ｍ）で逐次洗浄し
た。ついで分離した有機相をNa2SO4で乾燥しそして過
し、溶媒を真空下で蒸発して油状残留物を得、これをイ
ソプロピルエーテル（30ｍ）で処理して3.95ｇの固形
物、１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−メタン
スルホニルオキシ−３−（２−エトキシフエノキシ）−
３−フエニルプロパンをRS,SRジアステレオマーとして
得た。融点89〜90℃。
（1.93ｍ）中の(RS,SR)−１−（４−ニトロベンゾイ
ルオキシ）−−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシフ
エノキシ）−３−フエニルプロパン（４ｇ）の溶液を−
５℃に冷却し、これにメタンスルホニルクロライド（0.
77ｍ）を滴加した。−５℃で１時間攪拌後、この反応
混合物をメチレンクロライドで希釈し、10％ＨＣ水溶
液（50ｍ）、水（50ｍ）、５％NaHCO3水溶液（50ｍ
）および飽和ＮａＣ水溶液（50ｍ）で逐次洗浄し
た。ついで分離した有機相をNa2SO4で乾燥しそして過
し、溶媒を真空下で蒸発して油状残留物を得、これをイ
ソプロピルエーテル（30ｍ）で処理して3.95ｇの固形
物、１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−メタン
スルホニルオキシ−３−（２−エトキシフエノキシ）−
３−フエニルプロパンをRS,SRジアステレオマーとして
得た。融点89〜90℃。
実施例５〔(e)工程の第(1)段階〕 ジオキサン（40ｍ）中の(RS,SR)−１−（４−ニトロ
ベンゾイルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−３
−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロパン
（3.95ｇ）の溶液に2N NaOH水溶液（16ｍ）を加え
た。室温で４時間攪拌した後にその反応混合物を氷冷水
（200ｍ）中に注ぎついで酢酸エチル（200ｍ）で抽
出した。有機相を５％NaHCO3水溶液（75ｍ）および３
回ずつの飽和ＮａＣ水溶液（３×75ｍ）で逐次洗浄
しついでNa2SO4で乾燥しそして過した。３５℃の外部
温度で真空下において溶媒を蒸発させて、クロマトグラ
フイー処理による純度９７％を有する2.05ｇの(RS,RS)
−α−（２−エトキシフエノキシ）ベンジルオキシラン
を得た。
ベンゾイルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−３
−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロパン
（3.95ｇ）の溶液に2N NaOH水溶液（16ｍ）を加え
た。室温で４時間攪拌した後にその反応混合物を氷冷水
（200ｍ）中に注ぎついで酢酸エチル（200ｍ）で抽
出した。有機相を５％NaHCO3水溶液（75ｍ）および３
回ずつの飽和ＮａＣ水溶液（３×75ｍ）で逐次洗浄
しついでNa2SO4で乾燥しそして過した。３５℃の外部
温度で真空下において溶媒を蒸発させて、クロマトグラ
フイー処理による純度９７％を有する2.05ｇの(RS,RS)
−α−（２−エトキシフエノキシ）ベンジルオキシラン
を得た。
NMR（ＣＤＣ３） 90MHz δ：1.4（3H，ｔ）、2.70
（2H，ｍ）、3.25（Ｈ，ｍ）、4.03（3H，ｑ）、4.75
（Ｈ，ｄ）、6.85（4H，ｍ），7.30（5H，bs）。
（2H，ｍ）、3.25（Ｈ，ｍ）、4.03（3H，ｑ）、4.75
（Ｈ，ｄ）、6.85（4H，ｍ），7.30（5H，bs）。
実施例６〔(e)工程の第(2)段階〕 メタノール（50ｍ）中の(RS,RS)−α−（２−エトキ
シフエノキシ）ベンジルオキシラン(4.9ｇ）の溶液に３
２％アンモニア水溶液（50ｍ）を加えた。ついでこの
反応混合物を溶接密閉容器中において室温で６時間攪拌
した。ついでこの反応混合物を真空下で濃縮し、残留物
を９９％エタノールで２回ずつ（２×50ｍ）ついでベ
ンゼン（50ｍ）でとり出し、各場合その溶媒を蒸発乾
固させた。残留物を酢酸エチルで結晶化して１−アミノ
−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシフエノキシ）−
３−フエニルプロパンを単一のRS,RSジアステレオマー
として得た。融点105〜107℃。
シフエノキシ）ベンジルオキシラン(4.9ｇ）の溶液に３
２％アンモニア水溶液（50ｍ）を加えた。ついでこの
反応混合物を溶接密閉容器中において室温で６時間攪拌
した。ついでこの反応混合物を真空下で濃縮し、残留物
を９９％エタノールで２回ずつ（２×50ｍ）ついでベ
ンゼン（50ｍ）でとり出し、各場合その溶媒を蒸発乾
固させた。残留物を酢酸エチルで結晶化して１−アミノ
−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシフエノキシ）−
３−フエニルプロパンを単一のRS,RSジアステレオマー
として得た。融点105〜107℃。
同様の方法で、前記実施例１〜５の記載の操作にしたが
つて製造された適当な中間体から出発して、目的化合物
の１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオ
ロメチルフエノキシ）−３−フエニルプロパンが単一の
RS,RSジアステレオマーとして得られた。
つて製造された適当な中間体から出発して、目的化合物
の１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオ
ロメチルフエノキシ）−３−フエニルプロパンが単一の
RS,RSジアステレオマーとして得られた。
参考例１〔（ｃ′）工程〕 ピリジン（50ｍ）中の(RS,SR)−1,2−ジヒドロキシ−
３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロパ
ン（5.8ｇ）の溶液を−10℃に冷却し、これにピリジン
（50ｍ）中のｐ−トルエンスルホニルクロライド（3.
9ｇ）の溶液を1.5時間の間に滴加した。この反応混合物
を−10℃で３０分間攪拌し、ついで放置して室温に到達
させ、さらに３時間攪拌しそして最後に2N ＨＣ水溶
液（１）および氷（650ｇ）の混合物中に注いだ。こ
れを酢酸エチルで抽出後有機相を水（400ｍ）、５％N
aHCO3水溶液（400ｍ）および飽和ＮａＣ水溶液で逐
次洗浄し、Na2SO4で乾燥しついで過した。溶媒を真空
下で蒸発して残留物を得、これをクロマトブラフイーカ
ラム（溶離剤としてトルエン／アセトン190：7.5を使
用）上で精製して4.3ｇの(RS,SR)−１−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（２−エト
キシフエノキシ）−３−フエニルプロパンを得た。
３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロパ
ン（5.8ｇ）の溶液を−10℃に冷却し、これにピリジン
（50ｍ）中のｐ−トルエンスルホニルクロライド（3.
9ｇ）の溶液を1.5時間の間に滴加した。この反応混合物
を−10℃で３０分間攪拌し、ついで放置して室温に到達
させ、さらに３時間攪拌しそして最後に2N ＨＣ水溶
液（１）および氷（650ｇ）の混合物中に注いだ。こ
れを酢酸エチルで抽出後有機相を水（400ｍ）、５％N
aHCO3水溶液（400ｍ）および飽和ＮａＣ水溶液で逐
次洗浄し、Na2SO4で乾燥しついで過した。溶媒を真空
下で蒸発して残留物を得、これをクロマトブラフイーカ
ラム（溶離剤としてトルエン／アセトン190：7.5を使
用）上で精製して4.3ｇの(RS,SR)−１−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（２−エト
キシフエノキシ）−３−フエニルプロパンを得た。
NMR（ＣＤＣ３） 90MHz δ：1.41（3H，ｔ）、2.42
（3H，ｓ）、3.13（1H，br）、4.04（2H，ｑ）、4.0〜
4.3（3H，ｍ）、5.01（1H，ｄ）、6.6〜7.8（13H，
ｍ）。
（3H，ｓ）、3.13（1H，br）、4.04（2H，ｑ）、4.0〜
4.3（3H，ｍ）、5.01（1H，ｄ）、6.6〜7.8（13H，
ｍ）。
参考例２〔（ｃ′）工程〕 ジメチルアセトアミド（125ｍ）中の(RS,SR)−１−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ヒドロキシ−
３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロパ
ン（4.3ｇ）の溶液に３０％アンモニア水溶液（125ｍ
）を加え、その反応混合物を溶接密閉容器中において
室温で１２時間保持した。ついでこの混合物を少容量と
なるまで真空下で濃縮し、水中に注ぎ、ＮａＣで飽和
させついで酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、Na
2SO4で乾燥し、過しそして溶媒を真空下で蒸発した。
得られた油状残留物をクロマトグラフイーカラム（溶離
剤としてＣＨＣ３／CH3OH／NH4OH 180：20：２を使
用）上で精製して1.1ｇの１−アミノ−２−ヒドロキシ
−３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロ
パンを単一のRS,SRジアステレオマーとして得た。融点1
15〜117℃。
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ヒドロキシ−
３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロパ
ン（4.3ｇ）の溶液に３０％アンモニア水溶液（125ｍ
）を加え、その反応混合物を溶接密閉容器中において
室温で１２時間保持した。ついでこの混合物を少容量と
なるまで真空下で濃縮し、水中に注ぎ、ＮａＣで飽和
させついで酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、Na
2SO4で乾燥し、過しそして溶媒を真空下で蒸発した。
得られた油状残留物をクロマトグラフイーカラム（溶離
剤としてＣＨＣ３／CH3OH／NH4OH 180：20：２を使
用）上で精製して1.1ｇの１−アミノ−２−ヒドロキシ
−３−（２−エトキシフエノキシ）−３−フエニルプロ
パンを単一のRS,SRジアステレオマーとして得た。融点1
15〜117℃。
同様の方法で、実施例の１、２および参考例１に記載の
操作にしたがつて製造された適当な出発化合物を使用し
て、目的化合物の１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−
（４−トリフルオロメチルフエノキシ）−３−フエニル
プロパンが単一のRS,SRジアステレオマーとして得られ
た。融点120〜122℃。
操作にしたがつて製造された適当な出発化合物を使用し
て、目的化合物の１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−
（４−トリフルオロメチルフエノキシ）−３−フエニル
プロパンが単一のRS,SRジアステレオマーとして得られ
た。融点120〜122℃。
次に本発明の１−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのR
S,RSジアステレオマーが相応するジアステレオマーの混
合物より、またモルフォリンRS,RSジアステレオマーが
相応するジアステレオマー混合物より生物学的性質が優
れていることをそれぞれ第１表および第２表に示す。
S,RSジアステレオマーが相応するジアステレオマーの混
合物より、またモルフォリンRS,RSジアステレオマーが
相応するジアステレオマー混合物より生物学的性質が優
れていることをそれぞれ第１表および第２表に示す。
この比較試験では、英国特許公開第2014981号明細書に
記載された方法にしたがってマウスにおいてレセルピン
誘導瞼けいれんおよび低体温症の防止することに基づい
て、これら化合物の抗抑うつ活性を比較した。
記載された方法にしたがってマウスにおいてレセルピン
誘導瞼けいれんおよび低体温症の防止することに基づい
て、これら化合物の抗抑うつ活性を比較した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユセツペ・マツツイーニ イタリア国ミラノ．ヴイアモンテヴイデオ ５
Claims (4)
- 【請求項１】式 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはトリ−ハロメ
チルである）で表される１−アミノ−２−ヒドロキシ−
プロパンの３−置換誘導体のRS,RSジアステレオマーの
製造において (a)トランス−シンナミルアルコールを酸化してエポキ
シド化することにより式II の化合物とし、 (b)式(II)の化合物を式(III) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のフェノール誘導体
と反応させて式(IV) （式中、Ｒは前述の定義を有する）の３−置換−１，２
−ジヒドロキシプロパン誘導体とし、ついで (c)式(IV)の化合物をカルボン酸またはそれの反応性誘
導体でエステル化させて式(VI) （式中、Ｒ2はカルボン酸の残基であり、Ｒは前述の定
義を有する）の化合物とし、 (d)式(VI)の化合物をスルホン酸またはそれの反応性誘
導体でエステル化させて式(VII) （式中、ＲおよびＲ2は前述の定義を有し、そしてＲ1は
スルホン酸の残基である）のジエステルとし、 (e)(1)式(VII)の化合物を塩基と反応させて式(VIII) （式中、Ｒは前述の定義を有する）のエポキシド化合物
としついで(2)式(VIII)の化合物をアンモニアと反応さ
せて式(I)のRS,RSジアステレオマーとする ことからなる前記式(I)の１−アミノ−２−ヒドロキシ
−プロパンの３−置換誘導体のRS,RSジアステレオマー
の製造方法。 - 【請求項２】RS,RSジアステレオマーとしての式(I) （式中Ｒはエトキシまたはトリフルオロメチルである）
の化合物を製造する前記特許請求の範囲第１項に記載の
方法。 - 【請求項３】式(I)の化合物が(RS,RS)−１−アミノ−２
−ヒドロキシ−３−（２−エトキシフェノキシ）−３−
フェニルプロパンである前記特許請求の範囲第２項に記
載の方法。 - 【請求項４】式(I)の化合物が(RS,RS)−１−アミノ−２
−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−フェニルプロパンである前記特許請求の範囲
第２項に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8419683 | 1984-08-02 | ||
| GB848419683A GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147448A JPS6147448A (ja) | 1986-03-07 |
| JPH0657682B2 true JPH0657682B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=10564819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5068433A (ja) |
| JP (1) | JPH0657682B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340854C (ja) |
| CH (1) | CH666261A5 (ja) |
| DE (1) | DE3527241C2 (ja) |
| FI (1) | FI84909C (ja) |
| FR (1) | FR2568570B1 (ja) |
| GB (1) | GB8419683D0 (ja) |
| IT (1) | IT1187717B (ja) |
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| RU2006107534A (ru) * | 2003-09-12 | 2007-09-20 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс (Us) | Комбинация, включающая альфа-2-дельта-лиганд анд и ssri и/или snri, для лечения депрессии и тревожного расстройства |
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