DE3527241C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Derivaten von 1-Amino-2-hydroxy-propan - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Derivaten von 1-Amino-2-hydroxy-propan

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Derivaten von 1-Amino-2-hydroxy-propan in Form von einzelnen Diastereoisomeren.
GB-PS-20 149 81 betrifft substituierte Propanolamin- und Morpholinderivate, sowie ein Verfahren zu deren Herstel­ lung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Da diese Verbindungen in Form von verschiedenen Diastereoisomeren erhalten werden, muß anschließend eine Trennung der Isomeren aus ihrer Mischung erfolgen. Beispielsweise wird eine fraktionierte Kristallisierung oder eine Chromatographie angegeben, was die Rentabilität des Verfahrens beeinträchtigt.
Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde, ein hoch spezifisches Herstellverfahren für 3-substituierte Derivate von 1-Amino-2-hydroxypropan in Form von einzelnen Diastereoisomeren zur Verfügung zu stellen.
Nach der vorliegenden Erfindung werden einzelne Diastereo­ isomere von 3-substituierten Derivaten von 1-Amino-2- hydroxy-propan der allgemeinen Formel
worin R C₁-C₆-Alkoxy oder Trihalogenmethyl bedeutet, nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) trans-Zimtalkohol epoxidiert unter Bildung einer Ver­ bindung der Formel
  • b) die Verbindung der Formel (II) mit einem Phenolderivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt worin R wie oben definiert ist, unter Bildung eines 3-substituierten 1,2-Dihydroxy-propanderivats der all­ gemeinen Formel worin R wie oben definiert ist; und entweder
  • c) eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Sulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert unter Bildung eines Monoesters der allgemeinen Formel worin R wie oben definiert ist und R₁ den Rest einer Sulfonsäure bedeutet, und danach eine Verbindung der Formel (V) mit Ammoniak umsetzt unter Bildung eines Diastereoisomeren der Formel (I); oder alternativ
  • d) eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R wie oben definiert ist und R₂ den Rest einer Carbonsäure bedeutet;
  • e) eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Sulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert unter Bildung eines Diesters der allgemeinen Formel worin R, R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
  • f) eine Verbindung der Formel (VII) in ein Epoxid über­ führt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R wie oben definiert ist, und dann eine Verbin­ dung der Formel (VIII) mit Ammoniak umsetzt unter Bildung des anderen Diastereoisomeren der Formel (I).
Wenn in den obengenannten Formeln R C₁-C₆-Alkoxy bedeu­ tet, sind bevorzugte Gruppen Methoxy und Ethoxy, ins­ besondere Ethoxy. Wenn R Trihalogenmethyl bedeutet, ist Trifluoromethyl bevorzugt. Vorzugsweise ist R eine Ethoxygruppe in der o-Position des Benzolringes.
Eine Sulfonsäure ist beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Eine Carbonsäure kann sein entweder eine aliphatische oder eine aromatische Carbonsäure. Eine aliphatische Carbonsäure kann beispielsweise eine C₂-C₆-Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure, sein. Eine aroma­ tische Carbonsäure ist beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzoesäure, wie Benzoesäure und p-Nitro­ benzoesäure.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure oder Car­ bonsäure kann beispielsweise ein entsprechendes Haloge­ nid, wie z. B. das Chlorid, oder das entsprechende An­ hydrid oder ein gemischtes Anhydrid, sein.
So bedeutet beispielsweise der R₁-Rest einer Sulfonsäure in den obigen Formeln (V) und (VII) Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, vorzugsweise steht R₁ für p-Toluolsul­ fonyl in der Formel (V) und für Methansulfonyl in der Formel (VII).
Entsprechend bedeutet der R₂-Rest einer Carbonsäure in den obigen Formeln (VI) und (VII) beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl.
Wie bereits angegeben, erlaubt das erfindungsgemäße neue Verfahren die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form von einzelnen Diastereoisomeren; diese können ge­ mäß IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry Sections A, B, C, D, E, F und H, Ausgabe 1979, als (RS,RS)- bzw. (RS,SR)-Diastereoisomere bezeichnet werden, wobei jedes Diastereoisomere bekanntlich ein Paar Enantiomere umfaßt. Unter einem (RS,RS)-Diastereoisomeren ist dem­ gemäß ein Racemat von (R,R)- und (S,S)-Enantiomeren zu verstehen und unter einem (RS,SR)-Diastereoisomeren ist ein Racemat von (R,S)- und (S,R)-Enantiomeren zu verstehen.
Wenn das erfindungsgemäße neue Verfahren unter Anwendung der Stufen (a), (b) und (c) durchgeführt wird, erhält man ein (RS,SR)-Diastereoisomeres; wenn das Verfahren unter Anwendung der Stufen (a), (b), (d), (e) und (f) durchgeführt wird, erhält man ein (RS,RS)-Diastereoisome­ res.
Die Epoxidation des trans-Zimtalkohols zu dem Epoxid der Formel (II) kann durchgeführt werden unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie z. B. unter Ver­ wendung von Vanadinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxid oder unter Verwendung einer Peroxysäure, wie z. B. Per­ benzoesäure, n-Chloroperbenzoesäure, Peressigsäure, Mono- oder Diperoxyphthalsäure oder Peroxytrifluoro­ essigsäure.
Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwen­ deten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das beispielsweise ein gegebenenfalls halogenierter Koh­ lenwasserstoff, wie Benzol, Chloroform oder Methylen­ chlorid, oder ein linearer oder cyclischer Äther, wie Dioxan, oder auch Essigsäure sein kann.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise durchgeführt durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 60 und etwa 120°C in Gegenwart einer Base, wie z. B. wäßriges Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Abwesenheit irgendeines anderen Lösungsmittels.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit einem Sulfonsäurehalogenid, insbesondere dem Chlo­ rid, wie z. B. Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonyl­ chlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, der beispielsweise eine organische Base, wie z. B. Tri­ ethylamin oder Pyridin, sein kann.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, beispiels­ weise bei -10 bis 50°C, insbesondere bei -10 bis 0°C in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Pyridin, durchgeführt; wenn Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, wirkt es auch als Base.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit Ammoniak zu einem (RS,SR)-Diastereoisomeren der Formel (I) wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur, insbesondere bei Raumtemperatur mit 30 bis 32%igem wäßrigem Ammoniak in einem geeigneten Lö­ sungsmittel durchgeführt, das beispielsweise Dimethyl­ acetamid oder ein aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, sein kann.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VI) wird vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, vorzugsweise einem Carbonsäurehalogenid, insbesondere einem Chlo­ rid, durchgeführt, wobei man unter Kühlen, z. B. bei -10 bis 50°C, insbesondere bei etwa -10 bis 0°C oder bei Raumtemperatur in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, in Gegen­ wart einer Base arbeitet, die beispielsweise eine orga­ nische Base, wie Triethylamin oder Pyridin sein kann; gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird Pyridin als Lösungsmittel in Abwesenheit irgendeiner anderen Base verwendet.
Die nachfolgende Veresterung einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VII) wird durch­ geführt unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die denjenigen ähneln, die oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (V) angegeben sind.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII) in eine Verbindung der Formel (VIII) erfolgt durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, vorzugsweise einer anorgani­ schen Base, wie z. B. einem Alkalimetall- oder Erdalkali­ metallhydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydro­ xid.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwi­ schen etwa 0°C und etwa 50°C, insbesondere bei Raumtem­ peratur in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z. B. in Dioxan oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Die anschließende Reaktion des Epoxids der Formel (VIII) mit Ammoniak zur Herstellung des anderen, des (RS,RS)- Diastereoisomeren der Formel (I) kann durchgeführt wer­ den unter Anwendung von Bedingungen ähnlich denjenigen, wie sie oben für die analoge Reaktion mit einer Verbin­ dung der Formel (V) angegeben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (II) und die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte, im Handel erhältliche Produkte.
Während Diastereoisomerengemische von Verbindungen der Formel (I) bekannt sind (GB-PS 2 014 981B) sind Verbin­ dungen der Formel (I) in Form von einzelnen Diastereo­ isomeren nur teilweise bekannt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich daher Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) in Form der einzelnen Diastereoisomeren herstellen, worin R Ethoxy oder Trifluoromethyl bedeutet.
Zu nennen sind ferner auch einzelne Dia­ stereoisomere der Verbindungen mit den oben angegebenen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII).
Nach bekannten Verfahren, beispielsweise unter Anwendung der gleichen Stufenfolgen wie in der GB-PS 2 014 981B beschrieben, können einzelne (RS,RS)- oder (RS,SR)- Diastereoisomere der Formel (I), die nach dem erfin­ dungsgemäßen neuen Verfahren erhalten worden sind, in entsprechende einzelne (RS,RS)- bzw. (RS,SR)-Morpholin- Diastereoisomere umgewandelt werden; die zuletzt genann­ ten Verbindungen sind ebenfalls in der GB-PS 2 014 981B beschrieben und werden darin als sehr wertvolle Anti­ depressiva bezeichnet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 g trans-Zimtalkohol in 550 ml Methylenchlorid, die auf 0 bis 5°C gekühlt wurde, wurden innerhalb eines Zeitraums von 75 Minuten 36 g einer 77%igen wäßrigen m-Chloroperbenzoesäure zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und 2,5 h lang gerührt. Die gebildete m-Chloro­ benzoesäure wurde unter Vakuum abfiltriert und mit frischem Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlö­ sung, mit einer 20%igen wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewa­ schen; schließlich wurde sie über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verminder­ tem Druck bei einer Außentemperatur von 35°C entfernt, wobei man 20,7 g trans-3-Phenyl-2-hydroxymethyl-oxiran in Form eines klaren Öls erhielt, NMR (CDCl₃)
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,66 g NaOH-Plätzchen in 10 ml Wasser wurden 27,6 g 2-Ethoxyphenol unter starkem Rühren und in einer Inertgasatmosphäre und mit einem äußeren Bad von 70°C zugetropft.
Der während der Zugabe gebildete Feststoff löste sich in­ nerhalb von 15 bis 30 min auf und dann wurden 11,76 g trans-3-Phenyl-2-hydroxymethyl-oxiran zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h lang bei 70°C gerührt, dann in 250 ml wäßriges 1 n NaOH gegossen, wobei die Temperatur mit einem äußeren Wasserbad bei 10 bis 15°C gehalten wurde, und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesät­ tigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Außentemperatur bei 35°C gehalten wurde. Der ölige Rückstand wurde mit n-Hexan behandelt, wobei man 1,72 g 1,2-Dihydroxy-3-(2-ethoxy­ phenoxy)-3-phenylpropan, F. 68 bis 70°C, als RS,SR-Dia­ stereoisomeres erhielt.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5 g (RS,SR)-1,2-Dihydroxy-3-(2-ethoxy­ phenoxy)-3-phenyl-propan in 50 ml wasserfreiem Pyridin, die auf -10°C gekühlt war, wurde innerhalb von 1,5 h eine Lösung von 3,22 g p-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml wasser­ freiem Pyridin zugetropft. Nach 30minütigem Rühren bei -10°C wurde die Reaktionsmischung in 1 l 2 M wäßrige HCl und 600 g Eis gegossen und dann mit Ethylacetat ex­ trahiert.
Die organische Phase wurde nacheinander mit 400 ml Was­ ser, 400 ml einer 5%igen wäßrigen NaHCO₃-Lösung und einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und schließlich über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein Öl, das nach der Behandlung mit n-Hexan in 1-(4-Nitrobenzoyloxy)-2-hydroxy-3-(2-ethoxy-phen­ oxy)-3-phenyl-propan umgewandelt wurde, das als festes Produkt (4,5 g) erhalten wurde, F. 90 bis 92°C (RS,SR- Diastereoisomeres).
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 4 g (RS,SR-1-(4-Nitro-benzoyloxy)-2- hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenyl-propan in 45 ml Methylenchlorid und 1,93 ml Triethylamin, die auf -5°C gekühlt war, wurden 0,77 ml Methansulfonylchlorid zuge­ tropft. Nach 1stündigem Rühren bei -5°C wurde die Reak­ tionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinan­ der mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen HCl, 50 ml Wasser, 50 ml einer 5%igen wäßrigen NaHCO₃-Lösung und 50 ml einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Die abgetrennt organische Phase wurde dann über Na₂SO₄ ge­ trocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der nach der Behandlung mit 30 ml Isopropyläther zu 3,95 g festem 1-(4-Nitro-benzoyloxy)-2-methansulfonyl­ oxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan, F. 89 bis 90°C, als RS,SR-Diastereoisomeres, führte.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 3,95 g (RS,SR)-1-(4-Nitro-benzoyloxy)- 2-methansulfonyloxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan in 40 ml Dioxan wurden 16 ml einer wäßrigen 2 n NaOH zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen und dann mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organi­ sche Phase wurde nacheinander mit 75 ml einer 5%igen wäßrigen NaHCO₃-Lösung und 3 × 75 ml einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Lö­ sungsmittels unter Vakuum unter einer Außentemperatur von 35°C erhielt man 2,05 g (RS,RS)-α-(2-ethoxyphen­ oxy)benzyloxiran mit einer chromatographischen Reinheit von 97%, NMR (CDCl₃) 90 MHz,
δ: 1.4 (3H, t); 2.70 (2H, m); 3.25 (H, m);
4.03 (3H, q); 4.75 (H, d); 6.85 (4H, m); 7.30 (5H, bs).
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 4,9 g (RS,RS)-α-(2-Ethoxyphenoxy)­ benzyloxiran in 50 ml Methanol wurden 50 ml 32%iges wäßriges Ammoniak zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 6 h lang bei Raumtemperatur in einem hermetisch verschlossenen Gefäß gerührt. Die Reaktionsmischung wur­ de dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 2 × 50 ml 99%igem Ethanol und danach mit 50 ml Benzol aufgenommen, wobei jedesmal das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft wurde. Nach der Kristallisation des Rückstandes mit Ethylacetat erhielt man 1-Amino-2- hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan als einzelnes RS,RS-Diastereoisomeres, F. 105 bis 107°C.
Auf analoge Weise erhielt man unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahren und ausgehend von geeigneten Zwischenprodukten die Verbindung 1-Amino- 2-hydroxy-3-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenylpropan als einzelnes RS,RS-Diastereoisomeres.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 5 g (RS,SR)-1,2-Dihydroxy-3-(2-ethoxy­ phenoxy)-3-phenylpropan in 50 ml Pyridin, die auf -10°C gekühlt war, wurde innerhalb von 1,5 h eine Lösung von 3,9 g p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ml Pyridin zuge­ tropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei -10°C gerührt, dann Raumtemperatur erreichen gelassen, weitere 3 h lang gerührt und schließlich in eine Mischung aus 1 l einer wäßrigen 2 n HCl und 650 g Eis gegossen.
Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wurde die organische Phase nacheinander mit 400 ml Wasser, 400 ml 5%igem wäßrigem NaHCO₃ und gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der an einer chromatographischen Säule (Toluol : Aceton = 190 : 7,5 als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei man 4,3 g (RS,SR)-1-(p-Toluol-sulfo­ nyloxy)-2-hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan er­ hielt, NMR (CDCl₃) 90 MHz, δ: 1.41 (3H, t);
2.42 (3H, s); 3.13 (1H, br); 4.04 (2H, q); 4.0-4.3 (3H, m);
5.01 (1H, d); 6.6-7.8 (13H, m).
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 4,3 g (RS,SR)-1-(p-Toluolsulfonyloxy)- 2-hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan in 125 ml Dimethylacetamid wurden 125 ml 30%iges wäßriges Ammoniak zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur in einem hermetisch verschlossenen Behälter aufbewahrt. Dann wurde die Mischung unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, in mit NaCl gesättigtes Was­ ser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum einge­ dampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde an einer chromatographischen Säule (CHCl₃ : CH₃OH : NH₄OH = 180 : 20 : 2 als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man 1,1 g 1-Amino- 2-hydroxy-3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan als einzel­ nes RS,SR-Diastereoisomeres, F. 115 bis 117°C, erhielt.
Auf analoge Weise erhielt man nach dem in den Beispielen 1, 2 und 7 beschriebenen Verfahren unter Verwendung ge­ eigneter Ausgangsverbindungen die Verbindung 1-Amino- 2-hydroxy-3-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenylpropan als einzelnes RS,SR-Diastereoisomeres, F. 120 bis 122°C.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von einzelnen Diastereo­ isomeren von 3-substituierten Derivaten von 1-Amino-2- hydroxypropan der allgemeinen Formel worin R C₁-C₆-Alkoxy oder Trihalogenmethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) trans-Zimtalkohol epoxidiert unter Bildung einer Ver­ bindung der Formel
  • b) die Verbindung der Formel (II) mit einem Phenolderi­ vat der allgemeinen Formel (III) umsetzt worin R wie oben definiert ist, unter Bildung eines 3- substituierten 1,2-Dihydroxy-propanderivats der allge­ meinen Formel worin R wie oben definiert ist, und entweder
  • c) eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Sulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert unter Bildung eines Monoesters der allgemeinen Formel worin R wie oben definiert ist und R₁ den Rest einer Sulfonsäure bedeutet, und dann eine Verbindung der Formel (V) mit Ammoniak umsetzt unter Bildung eines Diastereoisomeren der Formel (I); oder alternativ
  • d) eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R wie oben definiert ist und R₂ den Rest einer Carbonsäure bedeutet;
  • e) eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Sulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert unter Bildung eines Diesters der allgemeinen Formel worin R, R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
  • f) eine Verbindung der Formel (VII) in ein Epoxid über­ führt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R wie oben definiert ist, und anschließend eine Verbindung der Formel (VIII) mit Ammoniak umsetzt unter Bildung des anderen Diastereoisomeren der Formel (I).
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