FI84909C - Foerfarande foer framstaellning av enskilda diastereoisomerer 3-substituerade derivat av 1-amino-2-hydroxi-propan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av enskilda diastereoisomerer 3-substituerade derivat av 1-amino-2-hydroxi-propan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84909C FI84909C FI852964A FI852964A FI84909C FI 84909 C FI84909 C FI 84909C FI 852964 A FI852964 A FI 852964A FI 852964 A FI852964 A FI 852964A FI 84909 C FI84909 C FI 84909C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- same
- propane
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 3-substituted 1,2-dihydroxy-propane Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XSHMFDVTMXNQSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropane-1,2-diol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C(O)CO)C1=CC=CC=C1 XSHMFDVTMXNQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSRLBJFRMMPGOK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2-ethoxyphenoxy)-1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C(O)CN)C1=CC=CC=C1 NSRLBJFRMMPGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTBHJOGAVDXJJU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenyl-1-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)CN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZTBHJOGAVDXJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIBZJKDAFQTYAF-UHFFFAOYSA-N [3-(2-ethoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-phenylpropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C(O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BIBZJKDAFQTYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDILXXVWAWRMBW-UHFFFAOYSA-N [3-(2-ethoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-phenylpropyl] 4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C(O)COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WDILXXVWAWRMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PVALSANGMFRTQM-IUCAKERBSA-N [(2s,3s)-3-phenyloxiran-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PVALSANGMFRTQM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
84909
MENETELMÄ 1 -AMINO-2-HYDROKSI-PROPAANIN 3-SUBSTITUOITUJEN
YKSITTÄISTEN DIASTEREOISOMEERIEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 1-amino-2-hydroksi-propaanin 3-substiutoitujen johdannaisten valmistamiseksi yksittäis-5 ten diastereoisomeeri en muodossa.
FI-patentissa 71135 on kuvattu menetelmä, jossa saadaan yksittäisiä 1-amino-2-hydroksipropaani-diastereoisomeerejä erottamalla vastaavia diastereomeerisia seoksia. Erottamisvaihe voidaan suorittaa ainoastaan pyiväskromatografisesti tai jakokiteyttämäl-10 lä. Kumpikaan näistä tekniikoista ei sovellu tai ei ole suositeltava suurimittakaavaiseen tuotantoon: pyiväskromatografia ei sovellu suurille ainemäärille ja se on hidas prosessi, ja jako-kiteytyksessä tuotteen hävikki on suuri . Siten tämä menetelmä on erittäin kallis ja taloudellisesti epätyydyttävä erityisesti,-15 suurimittakaavaiseen tuotantoon.
Keksinnön mukaisella menetelmä saadaan sitävastoin suoraan mainittujen 1-amino-2-hydroksipropaanijohdannaiSten yksittäiset diastereoisomeerit.
Keksinnön mukaisesti 1-amino-2-hydroksi-propaanin 3-substituoi--*-2 0 tujen johdannaisten yksittäiset diastereoisomeerit, joilla on kaava (I)
f; 0 O
‘ i :; R-f ( f (n jossa R on C1-Cg-alkoksi tai tri-ha 1 ogeenimetyyl i, valmistetaan siten, että (a) epoksoidaan trans-kaneliaikoholi, jolloin saadaan kaavan (II) -25 mukainen yhdiste o (J " "" :·. (b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen fenolijohdannaisen kanssa dm jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen 3-substituoitu 1,2-dihydroksipropaani - 2 84909 johdannainen
[I
R V~ ( Ί (IV) V/' H0/\/0h jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; ja joko (c) kaavan (IV) mukainen yhdiste esteröidään sulfoniha-polla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, jolloin 5 saadaan kaavan (V) mukainen monoesteri »ΥΎ <v> H0YX /. ÖRj jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on sulfonihapon tähde, ja sen jälkeen kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan yksi kaavan (I) mukainen diastereoi someeri ; tai vaihtoehtoisesti 10 (d) kaavan (IV) mukainen yhdiste esteröidään karboksyyli- hapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste (VI) H0^\^0R2 jossa R^ on karboksyylihapon tähde ja R tarkoittaa samaa kuin edellä; 15 (e) esteröimällä kaavan (VI) mukainen yhdiste sulfoniha- polla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, saadaan kaavan (VII) mukainen yhdiste 3 84909 (VII)
R ~r '1 I
\/ 0R2 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; (f) muodostamalla epoksidi kaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä, saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste r—^ r ^ (vin)
Rk3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja sen jälkeen kaa-5 van (VIII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan toinen kaavan (I) mukainen dia-: stereoi someeri.
Edellä esitetyissä kaavoissa, kun R on -Cg-alkoksi, ovat edullisia ryhmiä metoksi ja etoksi, erityisesti etoksi.
10 Kun R on tri-haiogeenimetyyli , on tri f1uorimetyyli edullinen .
Mieluimmin R on bentseenirenkaan orto-asemassa oleva etoksi ryhmä.
Sulfonihappo on esimerkiksi metaanisulfonihappo tai p-tolu-. 15 eenisulfonihappo.
.··- Karboksyyl ihappo voi olla joko alifaattinen tai aromaatti nen. Alifaattinen karboksyylihappo voi olla esimerkiksi C2-Cg-karboksyylihappo, kuten esimerkiksi etikkahappo tai propi oni happo.
4 84909
Aromaattinen karboksyy1ihappo on esimerkiksi mahdollisesti substituoitu bentseenihappo, kuten esim. bentseenihappo tai p-nitrobentseenihappo.
Joko sulfonihapon tai karboksyylihapon reaktiokykyinen joh-5 dannainen voi olla esimerkiksi vastaava halogenidi, esim. kloridi tai vastaava anhydridi tai seka-anhydridi .
Siten esimerkiksi edellä esitetyissä kaavoissa (V) ja (VII) sulfonihapon tähde on esim. metaanisulfonyyli tai p-to-1ueenisulfonyyli ; mieluimmin on p-toiueenisulfonyyli 10 kaavassa (V) ja metaanisulfonyyli kaavassa (VII).
Samalla tavalla edellä esitetyissä kaavoissa (VI) ja (VII) karboksyylihapon tähde R2 on esim. asetyyli, propionyyli, bentsoyyli tai p-nitrobentsoyyli .
Kuten jo edellä mainittiin keksinnön mukaisella uudella me-15 netelmällä on mahdollista valmistaa kaavan (I) mukaiset yhdisteet yksittäisen diastereoisomeerien muodossa; nämä voidaan merkitä IUPACin julkaisun "Nomenclature of Organic Chemistry Section A, B, C, D, E, F and H; 1979 Edition" mukaisesti (RS,RS)- ja vastaavasti (RS ,SR)-diastereoiso-: 20 meerit, jokainen diastereoisomeeri käsittää, kuten on tunnettua, enantiomeerien parin. Siten (RS ,RS)-diastereoiso-meeri tarkoittaa (R,R)- ja (S,S)-enantiomeerin rasemaattia ja (RS,SR)-diastereoisomeeri tarkoittaa (R,S)- ja (S,R)-enantiomeerin rasemaattia.
25 Kun keksinnön mukainen uusi menetelmä suoritetaan vaiheiden (a), (b) ja (c) kautta, saadaan (RS,SR)-diastereoiso-meeri ; kun menetelmä suoritetaan vaiheiden (a), (b), (d), (e) ja (f) kautta, saadaan (RS,RS)-diastereoisomeeri.
trans-kanelihapon epoksointi kaavan (II) mukaisen epoksi-30 di n valmistamiseksi voidaan suorittaa käyttäen sopivaa hapetusainetta, esimerkiksi vanadiinianhydridiä tai vetyperoksidia, tai peroksihappoa, kuten esim. perbentsoe-happoa, m-klooriperbentsoehappoa, peretikkahappoa , mono- 5 84909 tai di-peroksi-ftaa!ihappoa tai peroksi-trif1uorietikka-happoa.
Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumis-5 pisteen välillä, mieluimmin huoneen lämpötilassa, sopivas sa 1iuottimessa , joka voi olla esimerkiksi mahdollisesti halogenoitu hiilivety, esim. bentseeni, kloroformi tai me-tyleeniklori di, tai lineaarinen tai syklinen eetteri, esim. dioksaani tai myös etikkahappo.
10 Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä suoritetaan mieluimmin kuumentamalla lämpötilassa, joka on noin 60°C:n ja noin 120°C:n välillä, emäksen, kuten esim. vesipitoisen natrium- tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa, mieluimmin ilman muita 15 liuottimia.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen esteröinti kaavan (V) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi suoritetaan mieluimmin sulfo-nihapon reaktiokykyi sei lä johdannaisella, mieluimmin sulfo-ni happohal ogeni di 11 a , erityisesti kloridilla, esim. metaa-: - -20 nisulfonyylikloridi 11 a tai p-tolueenisulfonyy1ikloridi 11 a happoakseptorin läsnäollessa, joka voi olla esimerkiksi I; orgaaninen emäs, kuten esim. trietyyliamiini tai pydidiini.
Reaktio suoritetaan mieluimmin jäähdyttäen esim. -10°C -- -50°C:ssa, erityisesti -100C - -0°C:ssa, sopivassa ve-25 dettömässä 1iuottimessa , kuten esim. bentseenissä , tolu- eenissa tai pyridiinissä ; käytettäessä pyridiiniä liuottimena se toimii myäs emäksenä. Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio ammoniakin kanssa, joka tuottaa yhden, kaavan (I) mukaisen (RS ,SR)-diastereoisomeerin , suoritetaan 30 mieluimmin lämpötilassa, joka on noin 0°C - huoneen lämpötila, erityisesti huoneen lämpötilassa 30-32-prosentti-sella, vesipitoisella ammoniakilla sopivassa 1 i uottimessa , joka voi olla esimerkiksi dimetyyl iasetamidi tai alifaat-tinen alkoholi, esim. metanoli tai etanoli.
6 84909
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen esteröinti, joka tuottaa kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, suoritetaan mieluimmin kar-boksyyl ihapon reaktiokykyisei 1ä johdannaisella, mieluimmin karboksyylihappohalogenidillä, erityisesti kloridilla, 5 työskennellen jäähdyttäen, esim. -10°C - -50°C:ssa, erityisesti noin -10°C - tO°C:s sa tai huoneen lämpötilassa vedettömässä orgaanisessa 1iuottimessa, esim. bentseenissä tai tolueenissa, emäksen 1äsnäol1 essa, joka voi olla esimerkiksi orgaaninen emäs, kuten esim. trietyyliamiini tai 10 pyridiini; edullisen menetelmän mukaisesti käytetään liuottimena pyridiiniä ilman muita liuttomia.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen edelleen esteröinti, joka tuottaa kaavan (VII) mukaisen yhdisteen, suoritetaan käyttäen samanlaisia reaktio-oloja, kuin edellä on esitetty 15 muutettaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste kaavan (V) mukaiseksi yhdi steeks i .
Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan reaktiolla sopivan emäksen, mieluimmin epäorgaanisen emäksen, kuten esim. ai kaii-20 metalli- tai maa-alka 1imetal 1ihydroksidin, mieluimmin natrium- tai kaiiumhydroksidi n kanssa.
Reaktio suoritetaan mieluimmin lämpötilassa, joka on noin 0°C - noin 50°C, erityisesti huoneen lämpötilassa vesipitoisessa, orgaanisessa 1iuottimessa, kuten esim. dioksaa-25 nissa tai dimetyyliformamidissa .
Kaavan (VIII) mukaisen epoksidin reaktio ammoniakin kanssa, joka tuottaa toisen, kaavan (I) mukaisen (RS,RS)-dia-stereoisomeerin, voidaan suorittaa käyttäen olosuhteita, jotka ovat samanlaiset kuin edellä esitettiin vastaavalle 30 kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktiolle.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ja kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden diastereo- 7 84909 isomeeriset seokset ovat taas tunnettuja (GB-patenttijul-kai su 2 014 9 81B) , kaavan (I) mukaiset yhdisteet yksittäisten diastereoisomeerien muodossa ovat ainoastaan osittain tunnettuja.
5 Sen tähden keksinnön kohteena ovat myös edellä esitetyn kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on etoksi tai tri-f1uorimetyyli, yksittäisten diastereoisomeerien muodossa.
Keksinnön kohteena ovat myös edellä esitettyjen kaavojen (IV), (V), (VI), (VII) ja (VIII) mukaisten yhdisteiden 10 yksittäiset dia stereoisomeerit.
Käyttäen tunnettuja menetelmiä, esim. samoja vaiheita kuin on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 014 981B, keksinnön mukaisella uudella menetelmällä saadut kaavan (I) mukaiset yksittäiset (RS,RS)- tai (RS,SR)-di a stereoisomeerit voidaan 15 muuttaa vastaaviksi, yksittäisiksi (RS,RS)- tai vastaavasti (RS,SR)-morfoiiinidiastereoisomeereiksi; viimeksi mainitut on kuvattu myös GB-patenttijulkaisussa 2 014 981B ja siinä niiden esitetään olevan erittäin käyttökelpoisia anti-dep-·:. ress i i vi siä aineita.
: 20 Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä.
8 84909 ESIMERKKI 1
Liuokseen, jossa oli trans-kaneliaikoholia (20 g) metylee-nikloridissa (550 ml), jäähdytettynä 0-5°C:seen, lisättiin 77-prosenttista vesipitoista m-klooriperbentsoehappoa (36 5 g) 75 minuutin kuluessa.
Reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja hämmentämistä jatkettiin 2,5 tuntia.
Muodostunut m-klooribentsoehappo suodatettiin tyhjössä ja pestiin uudella metyleenikloridi 11 a . Orgaaninen faasi pes-10 tiin natriummetabisulfiitin vesipitoisella liuoksella, 20-prosenttisei 1 a vesipitoisella Na2C03-liuoksel1 a , jonka jälkeen kyllästetyllä vesipitoisella NaCl-liuoksella; lopuksi kuivattiin Na^SO^ : 11ä ja suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa ulkoisen lämpötilan oi-15 lessa 35°C, saatiin trans-3-fenyyli-2-hydroksi-metyyli-ok-siraani (20,7 g) kirkkaana öljynä, NMR (CDC 13) 90 MHz 8: 2,70 (1H, br) 3,22 (1H, dt) ) :·' 3,95 ( 1H, d) ^ 0 - 2,1 Hz 20 3,76 ( 1 H, dd) V· 4,04 (1H, dd) : : 7,32 (5H, bs).
ESIMERKKI 2
Liuokseen, jossa oli NaOH-pel1ettejä (2,66 g) vedessä (10 25 ml), lisättiin tipoittain 2-etoksi-feno 1ia (27,6 g) samalla voimakkaasti hämmentäen ja inerttikaasuatmosfäärissä käyttäen ulkoista haudetta, jonka lämpötila oli 70°C.
Kiinteä aine, joka muodostui lisäyksen aikana, liukeni 15--30 minuutissa, jonka jälkeen lisättiin trans-3-fenyyli-2-30 -hydroksi-metyyli-oksiraania (11,76 g).
Reaktioseosta hämmennettiin 2,5 tuntia 70°C:ssa, jonka jäl keen se kaadettiin 1N vesipitoiseen Na0H-liuokseen (250 ml), 9 84909 lämpötila pidettiin 10-15°C:ssa käyttäen ulkoista ves i -haudetta ja lopuksi uutettiin metyleeniklori di 11 a. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä, vesipitoisella NaCl -liuoksella, kuivattiin Ν32$0^:11ä, suodatettiin ja liuo-5 tin poistettiin tyhjössä pitäen ui koiämpöti1 a 35°C:ssa. öljymäinen jäännös käsiteltiin n-heksaani11 a , saatiin 1,72 g 1 ,2-dihydroksi-3-(2-etoksi-fenoksi)-3-fenyyli--propaania, sul.p. 68-70°C, (RS ,SR)-diastereoisomeeri.
ESIMERKKI 3 10 Liuokseen, jossa oli (RS ,SR)-1 ,2-dihydroksi-3-(2-etoksi--fenoksi)-3-fenyyli-propaania (5 g) vedettömässä pyridii-dissä (50 ml) jäähdytettynä -10°C:seen, lisättiin tipoit-tain 1,5 tunnissa liuos, jossa oli p-nitro-bentsoyyliklori -dia (3,22 g) vedettömässä pyridiinissä (50 ml). Hämmennet-15 tiin 30 minuuttia -10°C:ssa, jonka jäIkeen reaktioseos kaadettiin 2M vesipitoiseen HC1:ään (1 litra) ja jäihin (600 g), jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä (400 ml), 5-prosenttisei 1 a vesipitoisella NaHC03-liuoksel1 a (400 ml) ja kyllästetyllä 20 vesipitoisella NaCl-1 iuoksel 1 a ja lopuksi kuivattiin Na^O^: 11 ä ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin öljy, joka käsittelemällä n-heksaani11 a muutettiin 1 -(4-ni trobentsoyyli oksi)-2-hydroksi-3-(2-etoksi-fenoksi)--3-fenyyl i-propaani ksi , joka oli kiinteä tuote (4,5 g), 25 sul.p. 90-92°C, (RS,SR)-diastereoisomeeri.
ESIMERKKI 4
Liuokseen, jossa oli (RS,SR)-1-(4-nitro-bentsoyylioksi)-2--hydroksi-3-(2-etoksi-fenoksi)-3-fenyyl i-propaania (4 g) metyleeniklori dissa (45 ml) ja trietyyliamiinissa (1,93 ml), 30 jäähdytettynä -5°C:seen, lisättiin tipoittain metaanisulfo-nyyliklori di a (0,77 ml). Hämmennettiin 1 tunti -5°C:ssa, \ jonka jälkeen reaktioseos laimennettiin metyleeniklori di 11 a ja pestiin peräkkäin 10-prosenttisella vesipitoisella HC1:1lä (50 ml), vedellä (50 ml), 5-prosenttisei 1 a vesipitoisella NaHCO^- 10 84909 -liuoksella (50 ml) ja kyllästetyllä, vesipitoisella N a C1 --liuoksella (50 ml). Erotettu, orgaaninen faasi kuivattiin sen jälkeen Na2^0^:lTä ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, saatiin öljymäinen jäännös, joka käsitte-5 lemällä isopropyylieetterillä (30 ml), muutettiin 3,95 g:k s i kiinteää 1-(4-nitro-bentsoyylioksi)-2-metaanisulfo-nyylioksi-3-(2-etoksi-fenoksi)-3-fenyyli-propaania, sul .p.
89-90°C, (RS,SR)-diastereoisomeeri .
ESIMERKKI 5 10 Liuokseen, jossa oli (RS,SR)- 1 -(4-nitro - bentsoyy1ioksi)-2 --metaani sulfonyy1ioksi-3-(2-etoksi-fenoksi)-3-fenyyli-propaania (3,95 g) dioksaanissa (40 ml), lisättiin 2N vesipitoista NaOH-liuosta (16 ml). Hämmennettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos kaadetiin jää-15 veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml).
Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin 5-prosenttisella vesipitoisella NaHCO^-liuoksella (75 ml) ja kyllästetyllä, vesipitoisella NaCl-1iuoksel1 a (3x 75 ml), jonka jälkeen kuivat-' ti in NagSO^ : 11ä ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin tyh- 20 jössä, ulkoisen lämpötilan ollessa 35°C, saatiin 2,05 g ( RS , RS) - o< - ( 2-etoksi-fenoksi)-bentsyyl i-oks i raan ia , josta 97-prosentin NMR-kromatograf ia (CDCl^) 90 MHz 1,4 (3H, t); 2,70 (2H, m); 3,25 (H, m); 4,03 (3H, q); 4,75 (H, d); 6,85 (4H, m); 7,30 (5H, bs).
25 ESIMERKKI 6
Liuokseen, jossa oli ( RS, RS)-o(.-(2-etoksi-fenoksi)- bentsyyl i-oksi ra an ia (4,9 g) metanolissa (50 ml), lisättiin ::: 32-pro sen11is ta vesipitoista ammoniakkia (50 ml). Sen jäl keen reaktioseosta hämmennettiin 6 tuntia huoneen lämpöti-30 lassa ilmatiiviisti suljetussa astiassa. Sitten reaktio- seos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 99-prosenttiseen etanoliin (2x50 ml), jonka jälkeen bent-seeniin (50 ml), joka kerta liuotin haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatin kanssa, saatiin 11 84909 1-ami no-2-hydroks i-3-(2-etoks i-fenoks i)-3-fenyyli-propaani yksittäisenä ( RS , RS)-diastereoisomeerina, sul.p.
1 05- 1 07°C .
Samalla tavalla lähtemällä sopivista välituotteista val-5 mistettiin esimerkeissä 1-5 kuvatuilla menetelmillä 1-ami-no-2-hydroksi-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-fenyyli-propaani yksittäisenä (RS,RS)-diastereoisomeerina.
ESIMERKKI 7
Liuokseen, jossa oli (RS,SR)-1,2-dihydroksi-3-(2-etoksi-10 fenoksi)-3-fenyyli-propaania (5 g) pyridiinissä (50 ml) jäähdytettynä -10°C:seen, lisättiin tipoittain 1,5 tunnissa liuos, jossa oli p-tolueenisulfonyyliklori dia (3,9 g) pyridiinissä (50 ml). Reaktioseosta hämmennettiin -10° C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen sen lämpötilan annettiin 15 nousta huoneen lämpötilaan, hämmennettiin edelleen 3 tuntia ja lopuksi kaadettiin seokseen, jossa oli 2N vesipitoista HClrää (1 litra) ja jäitä (650 g).
:: Uutettiin etyyliasetaatilla, jonka jälkeen orgaaninen faa- si pestiin peräkkäin vedellä (400 ml), 5-prosentti sei 1 a ' 20 vesipitoisella NaHCO^-liuoksel1 a (400 ml) ja kyllästetyl lä, vesipitoisella NaCl-1iuoksel1 a , kuivattiin Na2S0^:llä ja suodatettiin.
Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin jäännös, joka puhdistettiin pyiväskromatografisesti (eluointiaineena 25 toiueeni:asetoni, 190:7,5) saatiin 4,3 g (RS,SR)-1 -(p- -tolueenisulfonyylioksi)-2-hydroksi-3-(2-etoksi-fenoksi)--3-fenyyli-propaania, NMR (CDClg) 90 MHz S : 1,41 (3H, t); 2,42 (3H, s); 3,13 (1H, br) ; 4,04 (2H, q); 4,0-4,3 (3H, m); 5,01 (1H, d); 6,6-7,8 (13H, m).
30 ESIMERKKI 8
Liuokseen, jossa oli (RS,SR)-1-(p-tolueenisulfonyylioksi)--2-hydroksi-3-(2-etoksi-fenoksi)-3-fenyyli-propaania (4,3 g) ’2 84909 dimetyyliasetamidissa (125 ml), lisättiin 30-prosenttista vesipitoista ammoniakkia (125 ml) ja reaktioseosta pidettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa ilmatiiviisti suljetussa astiassa.
5 Sen jälkeen seos konsentroitiin tyhjössä pieneen tilavuuteen, kaadettiin veteen, kyllästettiin NaClrllä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO^:llä, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin pyi-10 väskromatografisesti (eluointiaineena CHCl^CH^OHrNH^OH, 180:20:2), saatiin 1,1 g 1-amino-2-hydroksi-3-(2-etoksi--fenoksi)-3-fenyyli-propaania yksittäisenä (RS ,SR)-diaste-reoisomeerina , sul.p, 115-117°C.
Samalla tavalla käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin 15 esimerkeissä 1, 2 ja 7 kuvatulla menetelmällä yhdiste 1- -amino-2-hydroksi-3-(4-trifl uorimetyyl i-fenoksi)-3-fenyyli-propaani yksittäisenä (RS,SR)-diastereoisomeerina , sul.p.
1 20- 1 22°C.
Claims (4)
1. Menetelmä l-amino-2-hydroksi-propaanin 3-substituoitu-jen johdannaisten yksittäisten diastereoisomeerien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) lii R-M] (I> jossa R on C^-Cg-alkoksi tai tri-halogeenimetyyli, tunnettu siitä, että (a) epoksoidaan trans-kanelialkoholi, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste (II) (b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen fenolijohdannaisen kanssa ^OH I J (II][) r-HJ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen 3-substituoitu 1,2-dihydroksi-propaani-johdannainen 0 li J H-T i4 84909 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja joko (c) kaavan (IV) mukainen yhdiste esteröidään sulfonihapol-la tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen monoesteri (V) R —(- V HO ''X °R1 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on sulfonihapon tähde, jonka jälkeen kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan yksi kaavan (I) mukainen diastereoisomeeri; tai vaihtoehtoisesti (d) kaavan (IV) mukainen yhdiste esteröidään karboksyyli-hapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste (VI) R--1 OR jossa R2 on karboksyylihapon tähde ja R tarkoittaa samaa kuin edellä; (e) esteröidään kaavan (VI) mukainen yhdiste sulfonihapol-la tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen diesteri (VII) R-f- H I J JL 0Ro X/ RO^X^ 2 jossa R, Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, (f) muodostetaan kaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä epok-sidi, jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste II is 84909 JJ (vm> r—r I <J jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatetaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan toinen kaavan (I) mukainen diaste-reoisomeeri.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste R-f| u> Η0'Λ^ΝΗ2 jossa R on etoksi tai trifluorimetyyli, yksittäisenä dias-tereoisomeerina.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (RS,RS)- tai (RS,SR)-l-ami-no-2-hydroksi-3-(2-etoksi-fenoksi)-3-fenyyli-propaani.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (RS,RS)- tai (RS,SR)-l-ami-no-2-hydroksi-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-fenyyli-propaani. i6 84909
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8419683 | 1984-08-02 | ||
| GB848419683A GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852964A0 FI852964A0 (fi) | 1985-07-31 |
| FI852964L FI852964L (fi) | 1986-02-03 |
| FI84909B FI84909B (fi) | 1991-10-31 |
| FI84909C true FI84909C (fi) | 1992-02-10 |
Family
ID=10564819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852964A FI84909C (fi) | 1984-08-02 | 1985-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av enskilda diastereoisomerer 3-substituerade derivat av 1-amino-2-hydroxi-propan. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5068433A (fi) |
| JP (1) | JPH0657682B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340854C (fi) |
| CH (1) | CH666261A5 (fi) |
| DE (1) | DE3527241C2 (fi) |
| FI (1) | FI84909C (fi) |
| FR (1) | FR2568570B1 (fi) |
| GB (1) | GB8419683D0 (fi) |
| IT (1) | IT1187717B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6005102A (en) | 1997-10-15 | 1999-12-21 | American Home Products Corporation | Aryloxy-alkyl-dialkylamines |
| US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
| KR20010034758A (ko) | 1998-04-09 | 2001-04-25 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 신경 장애의 신규 치료 방법 |
| IT1305322B1 (it) | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
| KR100616386B1 (ko) * | 1998-12-29 | 2006-08-28 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 아릴 에테르의 제조 방법 |
| AU771258B2 (en) | 1999-07-01 | 2004-03-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same |
| CN1674907A (zh) * | 2002-08-14 | 2005-09-28 | 法玛西亚普强责任有限公司 | 瑞波西汀在治疗热潮红中的用途 |
| EP1675582A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-07-05 | Warner-Lambert Company LLC | Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders |
| DE602004024317D1 (de) | 2003-09-12 | 2010-01-07 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
| WO2005082869A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the preparation of aryl ethers |
| EP1730094A1 (en) * | 2004-02-20 | 2006-12-13 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Method for the preparation of aryl ethers |
| AU2005238296A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
| GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| US7820835B2 (en) * | 2006-03-10 | 2010-10-26 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing flavan derivatives |
| WO2008019431A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Brc Operations Pty Limited | Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood |
| WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| CN102101831A (zh) * | 2009-12-17 | 2011-06-22 | 天津药物研究院 | 制备(2rs,3sr)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法 |
| CN104086431A (zh) * | 2014-07-21 | 2014-10-08 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种甲磺酸瑞波西汀中间体的合成方法 |
| CN104557936A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-29 | 河南科技学院 | 一种新型手性非环嘌呤核苷类似物的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2977374A (en) * | 1961-03-28 | Process for preparing oxirane | ||
| US2252039A (en) * | 1936-06-30 | 1941-08-12 | Heberlein Patent Corp | Process of rendering textiles water repellent |
| GB1128052A (en) * | 1965-06-08 | 1968-09-25 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| GB1387630A (en) * | 1971-05-07 | 1975-03-19 | Ici Ltd | Phenoxyalkanolamine derivatives |
| GB1458392A (en) * | 1973-11-09 | 1976-12-15 | Ici Ltd | Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives |
| US3987086A (en) * | 1974-12-12 | 1976-10-19 | Ciba-Geigy Corporation | Hindered hydroxyphenylalkanoates of substituted vicinal glycols |
| AT341274B (de) * | 1976-01-09 | 1978-01-25 | Hoffmann La Roche | Mittel zur regulation des insektenwachstums |
| DE2645710C2 (de) * | 1976-10-09 | 1985-06-27 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
| US4263325A (en) * | 1977-10-05 | 1981-04-21 | Aktiebolaget Hassle | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith |
| IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4341718A (en) * | 1978-07-03 | 1982-07-27 | American Home Products Corporation | α-[(Alkylamino)-methyl]-β-aryloxy-benzeneethanols exhibiting antiarrhythmic activity |
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
-
1984
- 1984-08-02 GB GB848419683A patent/GB8419683D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-28 CA CA000486145A patent/CA1340854C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-19 CH CH3155/85A patent/CH666261A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 IT IT21763/85A patent/IT1187717B/it active
- 1985-07-30 DE DE3527241A patent/DE3527241C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-31 FI FI852964A patent/FI84909C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 FR FR858511799A patent/FR2568570B1/fr not_active Expired
- 1985-08-01 JP JP60168665A patent/JPH0657682B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-11 US US07/536,039 patent/US5068433A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-12 US US08/229,566 patent/US5391735A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8419683D0 (en) | 1984-09-05 |
| CH666261A5 (de) | 1988-07-15 |
| IT8521763A0 (it) | 1985-07-30 |
| FI852964L (fi) | 1986-02-03 |
| DE3527241A1 (de) | 1986-02-13 |
| FI852964A0 (fi) | 1985-07-31 |
| US5391735A (en) | 1995-02-21 |
| FR2568570A1 (fr) | 1986-02-07 |
| US5068433A (en) | 1991-11-26 |
| JPS6147448A (ja) | 1986-03-07 |
| JPH0657682B2 (ja) | 1994-08-03 |
| FI84909B (fi) | 1991-10-31 |
| CA1340854C (en) | 1999-12-21 |
| DE3527241C2 (de) | 1995-12-14 |
| FR2568570B1 (fr) | 1989-05-19 |
| IT1187717B (it) | 1987-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84909C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av enskilda diastereoisomerer 3-substituerade derivat av 1-amino-2-hydroxi-propan. | |
| CA1262553A (en) | Cis-1-aryl-2-(fluoromethyl) oxiranes | |
| JP3964935B2 (ja) | 有機フッ素化合物の合成方法 | |
| JP2011042690A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル | |
| CN102209707A (zh) | 制备氨基酸衍生物的新方法 | |
| KR100616386B1 (ko) | 아릴 에테르의 제조 방법 | |
| CN108658805B (zh) | 一种不对称偶氮苯的制备方法 | |
| BR112020005932A2 (pt) | compostos orgânicos funcionalizados com heteroalquenil e heteroalquil halogenados e métodos para preparar tais compostos | |
| BR112018010056B1 (pt) | Composto de fórmula v ou vi, métodos de preparação dos compostos de fórmula vi, v e iv, usos dos compostos de fórmulas vi, viiia, ixa, viiib e ixb e compostos | |
| DE3546929B4 (de) | 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan | |
| US4677214A (en) | Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| EP0273316B1 (en) | Stereoconvergent process for preparing optically active carboxylic acids | |
| JPH03163073A (ja) | 新規のｚ―１，２―ジアリール―アリルクロリド及びその立体配置選択的製造方法ならびにこれから製造される新規のクロルメチル―ジアリール―オキシラン | |
| Baker et al. | The stereoselectivity of directed aldol reactions with 3-nitro-2-methoxybenzaldehydes is affected by the amine employed as base. | |
| GB2162517A (en) | Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1- amino2-hydroxy-propane | |
| KR100612779B1 (ko) | 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 | |
| Kikukawa et al. | The preparation of optically pure 3-hydeoxybutanoic acid and its homologues as the dibenzylammonium salt | |
| US5914410A (en) | Intermediates for annonaceous acetogenins | |
| CN100358858C (zh) | 七氟菊酯的制备方法 | |
| ES3011715T3 (en) | Novel imine | |
| US5777111A (en) | Process for the preparation of 3-(N-Aryl-amino)-propyl-2'-sulfato-ethylsulfonyl compounds | |
| Jeong et al. | Chirospecific synthesis of D-erythro-and L-threo-sphinganines from sugars | |
| CN116396241A (zh) | 一种叔丁基（r）-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法 | |
| JP2007145821A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−アダマンタノン化合物の製造方法 | |
| FR2916444A1 (fr) | Procede de preparation de n-carboxyanhydride enantiomeriquement enrichi. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |