CN102101831A - 制备(2rs,3sr)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法 - Google Patents

制备(2rs,3sr)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法 Download PDF

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赵世明
尚嘉鹏
罗振福
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Abstract

本发明是关于制备瑞波西汀中间体(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷(I)的方法，该方法是以式(II)和对硝基苯甲酰氯为原料，以脂肪族羧酸酯或低级卤代烃及苯、甲苯为溶剂，以三乙胺为缚酸剂进行反应，得到目标产物(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法，本发明的方法较以往的方法，原料成本低，操作简单，无需特殊设备，有利于工业化生产。

Description

制备(2RS,3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为制备(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法
背景技术
甲磺酸瑞波西汀由Pharmacia&Upjohn公司开发，于1997年在英国首次上市，目前已在欧盟、美国等世界40多个国家上市，用于抑郁症的治疗。我国也已有该药品上市销售。甲磺酸瑞波西汀是新一代的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，在抑郁症的治疗中表现出很好的药效和高耐受性。(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷是合成甲磺酸瑞波西汀的中间体之一。
在文献Tetrahedron Vol 41，No.7，PP1393～1399(1985)中对甲磺酸瑞波西汀中间体(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的制备方法进行了描述，其采用吡啶既为缚酸剂又为溶剂，反应后处理要用大量的酸中和，使操作繁琐，浪费原料还降低了生产能力，特别是吡啶价格较贵。在专利CN1887852虽然采用卤代烃作为溶剂，但依然采用吡啶为缚酸剂，因此仍然存在生产成本较高等诸多问题。
发明内容
本发明针对上述合成(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法中存在的问题，提供了一种原料成本低、操作简单、所得成品纯度高，更适于工业化生产的制备方法。
本方法是以式(II)和对硝基苯甲酰氯为原料，以脂肪族羧酸酯或低级卤代烃及苯、甲苯为溶剂，以廉价的三乙胺为缚酸剂进行反应，得到目标产物(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷。
Figure G2009102448736D00021
三乙胺与原料(II)的摩尔比为1∶1～10∶1，优选2∶1～5∶1。
所使用的溶剂有脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯等，低级卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等，以及苯或甲苯。优选乙酸乙酯。
反应温度为-30～10℃，优选-20～-10℃。
本发明以脂肪族羧酸酯或低级卤代烃及苯、甲苯为溶剂，以廉价的三乙胺替代吡啶为缚酸剂进行反应，提供了一种原料成本低、操作简单、所得成品纯度高，更适于工业化生产的制备(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷方法。
下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
实例1
将25g(0.0865mol)的II溶于250ml乙酸乙酯的溶液，加入32ml三乙胺(0.22mol)，通入氮气，冷却至-20℃，缓慢滴加由16.1g(0.085mol)4-硝基苯酰氯和200ml乙酸乙酯组成的溶液，1.5h内滴完。反应0.5h后，将溶液转移至有160ml 2mol/L盐酸和665g冰组成的溶液中，产生油状沉淀物，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚∶乙酸乙酯＝12∶1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物25.4g，收率67.2％。m.p.92-95℃，IR(KBr)cm-13540(OH)，1730(CO)1590，1500(arom.C＝C)，1525，1350(NO2)。
实例2
将25g(0.0865mol)的II溶于250ml乙酸乙酯的溶液，加入12.5ml三乙胺(0.0865mol)，通入氮气，冷却至-20℃，缓慢滴加由16.1g(0.085mol)4-硝基苯酰氯和200ml乙酸乙酯组成的溶液，1.5h内滴完。反应0.5h后，将溶液转移至有160ml 2mol/L盐酸和665g冰组成的溶液中，产生油状沉淀物，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚∶乙酸乙酯＝12∶1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物12.1g，收率32％。m.p.93-95℃，IR(KBr)cm-13540(OH)，1730(CO)1590，1500(arom.C＝C)，1525，1350(NO2)。
实例3
将25g(0.0865mol)的II溶于250ml甲苯的溶液，加入32ml三乙胺(0.22mol)，通入氮气，冷却至-20℃，缓慢滴加由16.1g(0.085mol)4-硝基苯酰氯和200ml甲苯组成的溶液，1.5h内滴完。反应0.5h后，将溶液转移至有160ml 2mol/L盐酸和665g冰组成的溶液中，产生油状沉淀物，分离有机相，水相用甲苯萃取，合并有机相用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚∶乙酸乙酯＝12∶1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物24.8g，收率65.6％。m.p.92-95℃，IR(KBr)cm-1 3540(OH)，1730(CO)1590，1500(arom.C＝C)，1525，1350(NO2)。
实例4
将25g(0.0865mol)的II溶于250ml二氯甲烷的溶液，加入35ml三乙胺(0.242mol)，通入氮气，冷却至-20℃，缓慢滴加由16.1g(0.085mol)4-硝基苯酰氯和200ml二氯甲烷组成的溶液，1.5h内滴完。反应0.5h后，将溶液转移至有160ml 2mol/L盐酸和665g冰组成的溶液中，产生油状沉淀物，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚∶乙酸乙酯＝12∶1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物24.5g，收率64.8％。m.p.92-95℃，IR(KBr)cm-13540(OH)，1730(CO)1590，1500(arom.C＝C)，1525，1350(NO2)。

Claims (6)

1.制备(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法，其特征在于以式(II)和对硝基苯甲酰氯为原料，以脂肪族羧酸酯或低级卤代烃为溶剂，以三乙胺为缚酸剂进行反应，得到目标产物(I)
Figure F2009102448736C00011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，三乙胺与原料(II)的摩尔比为1∶1～10∶1。优选2∶1～5∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯等。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的低级卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的溶剂可以是苯、甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-30～10℃。优选-20～-10℃。
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