DE1745783A1

DE1745783A1 - Neue Isochinoline gegen Viren

Info

Publication number: DE1745783A1
Application number: DE19671745783
Authority: DE
Inventors: Barry Kaye; Tute Michael Shilton
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1966-04-01
Filing date: 1967-03-29
Publication date: 1972-03-09
Also published as: GB1127525A; DK123032B; AT277248B; US3437662A; AT278012B; NL6704600A; FI49408C; CH503026A; SE341852B; BE696386A; FR6640M; FI49408B; ES338709A1

Description

Dr, Walter Beil Alfred Kc ι ft euer Dr.ilaF.: Jtv-iii-Wclff Dr-ILr-s "."^r. Beil ,

Frankfurt a/M.-Höchst

Adelonstraße 58 - TeL 31 26 49

Unsere Nr. 13 7*2

2 8. März 1967

PPIZSR CORPORATION Colon / Panama

leu· letohinoline gegen Tirtn

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte'.neue 1-substituierte 3,^1

Ss wurde nunmehr gefunden, daß allgemein isochinoline der nachstehenden Formel aktiv gegen Viren sittu

worin

R¹, n², R³, R*. R⁵ Mnd ft^g'W«8nirstoff oder eint

Methylgruppe darstellen

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IAD -

X, ¥ und Z Wasserstoff darstellen, eine Alky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1 Alkoxygrupp£ mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1 Hydroxygruppe, 1 Carboxylgruppe, 1 Carboxylatgruppe -CO₄OR_x, worin Η_χ eine Alkylgruppe ait I bis 5 Kohlenstoffatomen 1st, eine Nitrcgruppe, eine Cyangruppa ode-y ein Halogenatom; und wobei die gestrichelten Linien optimale Bindungen darstellen; und die pharmazeutisch annehmbaren Salsa davon; mit dem Vorbehalt, daß wenn die Verbindung ein 3,¹J -Dihydroleoshinolin und R , R"* und R Wasserstoff und X Wasserstoff, Alkyl mit bis za 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor odsr Brom ist, dann ¥ und/oder Z andere Stoffe als Wasserstoff sind.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare sauira Additionssalse sind Salze von Hydrochlorid» Hyiicbrofflld, Hydrojodid, Sulphat oder B3.sulphnt, Phssphat oder saurem Phosphat, Acetat, Lapt&t» Citrat, Tarirat, Qluconat. Saccharate p-Tcluolsulphonst, Amcr»nat (4,4»-DiaminostUben-2,fi» Disulfonfet), 2-Hydroxy-3-naphtoat, 3-Hydroxy-2-Naphtoat, Naphtholin-1,5-ülsulphonet und Pamoat (l,l»-Methylen-bis-2-Hydroxy-3 naphthoat).

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•AD OKQINAL

Salze mit basischen pharmazeutisch annehmbaren KatIonen,wie Natrium und TrlSthanoIanin, werden durch solche Isochinoline gemäß der Erfindung gebildet, leiche eine Säuregruppe enthalten, im besonderem die Carboxylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Viren aktiv, die Infektionen der Atinungswege bei Menschen und Tieren verursachen, besonders aktiv gegen Viren der Influenzagruppe und gegen klinisch wichtige Viren der Echo- und Coxsackie-gruppen. Beispielsweise ergab die Inkubation bei 37°C des Influenza AS Virus in Gegenwart geringer Mengen der !-substituierten 3,^-Dihydroisochinoline der Beispiele 1 (c), 2-und 3 (b) sowie des 1-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin des Beispiel!! 9 wie später in dieser Beschreibung auseinandergesetzt (Konzentration 25 Mikrogramm/ ml in Chlorallantoln Lösung) eins Inaktivierung von 10 bin 10
ansteckende Dosen) des Virus.

Inaktivierung von iO¹ bin 10^δ EID₅₀,_B (50 % Eier

Ähnlich ergab die Zufügimg des !-substituierten 3»i-Dihydroisochinolin3 zu Gewebekulturen nach Beispiel die mit den Viren Echo 6, Echo 7_t Echo 3, Echo 9, Echo IJ₁ Coxeackie B3, Coxsackie B5 oder CcKsackie B6 ■ sl&rü wnren, eiiue mehr als 10-fache Reduzierung

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— »t —

BAD

des Virus-Anfalle. Bei denselben Gewebekulturen hemmte das I~8ubstltulerte-1,2,3,4-Tetrahydroi8oehlnolin des Beispiels 9 die Echo 7-, Echo 11- und Coxsaekie A9~ Viren.

Das Verfahren tür Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung besteht darin, daft man ein in geeigneter Weise substituierte« N-phenoxyäthyl-β -phenyltthylanin in einen reaktion·inerten, organischen Lösungsmittel mit einen stark sauren Entwässerung«· nlttel des bei der Bischler-Napleralksi Reaktion gebrauchten Typs in Berührung bringt, wodurch die Cyclisierung des Aalds genfl* des vorliegenden Rekatlons» schena bewirkt wird:

lO9$1f/fit2

worin R , R und R , ebenso wie X sämtlich wie üben definiert sind. Bevorzugte saure Cyclisierungs-Entwässerungsmittel zur Verwendung In diesem Zusammenhang umfassen solche Reagensien, wie Phosphorpentoxyd, 85 Xige PoVphosphorsäure, Polyphosphonsäure, Phosphorpentachlorld, Aluminiuinchlorid, Zinkohlorid, PhophoroxyChlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid etc. Im allgemeinen wird die Reaktion üblicherweise in dem oben erwähnten Lösungsmittel bei Temperaturen durchgeführt, die «wischen ungefähr 15°C bis IjJO⁰C liegen, und swar während einer Zeltdauer von ungefähr 1 bit KU 12 Stunden« Aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol» Xylol und ititrobentol sind bevorzugt, jedoch können auch halogeniert« Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Xthylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und 8-Tetrachloräthan verwendet werden. Nach einer weiteren Abänderung dieses Verfahrens 1st ea möglich, als Reaktionsmedium überschüssiges EntwSsserungsmlttel, ζ.B. 85 Xlge Polyphaphor- oder Polyphosphorsäure zu verwenden, anstelle und sur Ellminlerung der Verwendung des organischen Losungsmittel·. In beiden Fällen wird nach Vollendung der Reaktion die gewünschte Dlhydroisochinolinbase entweder von der Reaktionsmischung

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als solcher abgesondert oder zunächst zu einen sauren Additionssalz davon umgewandelt, welches dann anschließend aus der Mischung In üblicher Waise zurückgewonnen wird. Dieses saure Additionssalz kann sodann gereinigt und als solches verwendet werden, wenn es . pharmazeutisch annehmbar 1st oder es kann je nach Wunsch zu der freien Bs.se zurückverwandelt werden oder zu einem pharmazeutisch annehmbaren sauren Addltlonsealz selbst.

Dieses Verfahren, das In Beispiel 1 (b) spater beschrieben 1st, kann, allgemein gesprochen, verwendet werden, um direkte Dihydroisochinoline *u erhalten, In denen die Gruppen X, T und Z ein reaktives Wasserstoff atom enthalten, obwohl (wie spater gezeigt) es auf dem Wege su solchen Verbindungen verwendet werden kann.

Die freie Dlhydroisochinolinbase kann aus der Reaktlonsmlschung durch herkömmliche Verfahren abgesondert und zu einem gewünschten sauren Addltlonssals umgewandelt werden, oder es kann ein solches Salz ohne einleitende Absonderung der Base gebildet werden.

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BAD

Die Amide I, die cyclisch entwässert werden sollen,

können üblicherweise wie in Beispiel 1 (a) aus dem geeigneten ß-Phenyläthylamin hergestellt werden und entweder a) dem entsprechenden Phenoxyacety!halogenid

(mit Eliminierung das Wasserstoffhalogenids) oder b) dem entsprechenden Phenoxyessigsäureester (mit

Absonderung von Alkohol}. Der Weg unter Verwendung

des Phenoxyacetylhäbgenids (z.B. p-Chlorophenoxyacetylchlorid) wird bevorzugt, da dies üblicherweise nur mit dem Rücklauf der zwei Reaktionsmittel eutammen in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Bensol, mit einen Überschuß von ß-Phenyläthylaroin-

Reaktionsmittel verbunden 1st, das sur Entfernung doe Wasserstoffhaifeen-Nebenprodukts verwendet wird. Vm die Amide herausteilen, in denen beide R* und R* Methyl sind, wird ein tertiärer Alkohol R⁶. CgHj,. CR ¹R². CR V¹. OH

eit einem Phenoxyacetonnitril (X) (Y) (Z) CgH₂.0.CHR⁵.CM in einem Mediu» von konzentrierter Schwefelsäure und

Essigsäure sur Reaktion gebrecht. Diese Methode wird

später in Beispiel 3 (a) erläutert.

Au&srde» betrifft das Verfahren cur Herstellung der Verbindungen geafiß der vorliegenden Erfindung die Reaktion einer geeigneter. PhaRoxyacetonltrllverbindung mit einen

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geeigneten substituierten /?-Phenyiathylhalogeni<J In Anwesenheit von Zinntetrachlorid (sogenannte Einstufen-Zlnntetrachlorldkondensatlonsreaktlon). Im allgemeinen kann die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt «erden, aber üblicherweise verwendet man ein reaktlonsinertes aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol,oder selbst ein Überschuß des /^-Phenylfithylchlorld-Reaktlonaraittels kann stattdessen als Verdünnung zugegeben werden. In beiden Fällen wird die gewünschte Dihydrate oehlnolinbttce leicht aus der Reaktlonsmischüng nach anfänglicher Erwärmung bei einer Temperatur von 80 - 150°C . wfhrend 1-6 Stunden, anschließendem Kühlen und langsamen Ausgießen in Eiswasser abgesondert. Die freie Basen-Terbindung kann dann elnfaoh su elrem pharmazeutisch annehmbaren sauren Additlonssals, wie vorstehend erOrtert, umgewandelt werden« Ba erübrigt sich die Feststellung, da* das geeignete ale Ausgangsmaterlal für die Reaktion erforderliche Pheroxyacetonltril durch übliche Verfahren leicht herstellbar ist, beispielsweise durch Verwendung einer Vllllamson Synthese,

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die die Reaktion swischen dem entspreehenden Chloraeetonitrll und dem entspreehenden Phenol sum Gegenstand hat.

Diese Dihydroisochinoline, in welchen X₉ Y oder % ein reaktives wasserstoff atom enthalt, können aus bestimmten Dlhydrolsochlnolinen hergestellt werden, in denen X₉ Y oder Z keine reaktiven Wasserstoffatome enthfilt. So können Dihydroisochinoline, in denen X, Y oder Z eine Hydroxylgruppe ist, aus der entspreehenden Verbindung hergestellt werden, in der X, Y₉ Z «in Alkoxyl 1st, und swar durch Spaltung der Säuerstoff alkylötverbindung, indem »an konzentrierte wisserige Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsfiure verwendet. Dieses Verfahren 1st spÄter in Beispiel 1 Cc) beschrieben. Derartige Dihydroisochinoline, in welchen X, Y oder Z eine Carboxylgruppe 1st, kennen durch Hydrolyse aus der entspreehenden Verbindung hergestellt werden, in der X, Y oder Z Cyan 1st, siehe Beispiel 6. Carboxylester werden dann leicht durch das Verfahren nach Beispiel 7 erhalten.

Bei einem abgewandelten Verfahren sur Herstellung dieser Dihydroisochinoline, in denen X, Y oder Z eine Gruppe 1st»

- - 10 - , 209811/1112

- ίο -

die kein reaktives Wasserstoffatom enthalt, wird

In Anwesenheit von Zinntetrachlorid als Katalysator ein Phenoxyaectonitrll (X) (T) (Z). CgH₂ .0 .CHR^ · CN

■1t einem Phenyläthylehlorld oder -bromld

R .CgH^ .CR¹R .CR⁵R Belogen zur Reaktion gebracht»

worin R ete. oben definiert sind. Dieses Verfahren wird später in Beispiel 8 erklärt.

Verbindungen gemäA der Erfindung, die Tetrahydroisochinoline

sind, können durch Reduktion der entsprechenden Dihydroisochinoline hergestellt werden, zweckmäßig mit eines Alkalim*tallborhydrld, wie Lltlum-, Natrium-, oder Kaliumborhydrid· Dieses Verfahren wird spater In Beispiel 9 erläutert.

Die Verbindungen gemäA der Erfindung können allein verabfolgt werden, aber im allgemeinen werden sie unter

- ti -

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- ii -

Zumlschung eines pharmazeutischen Trägers verabfolgt, der im Hinblick auf die beabsichtigte Route der Verabfolgung und auf die pharaaxeutieche Standard Praxis ausgewählt ist. Beispielsweise werden sie oral in Fora von Tabletten verabfolgt, die solche Exsipienten, wie Stärke und Laktose enthalten, cder in Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Exsipienten, oder auch in Form von Elixieren oder Suspensionen die Geschmacksbildner enthalten« Die Verbindungen kOnnen in Font eines Sprays direkt auf den oberen Luftwegen sugdOhrt werden.

Zn den naehfolgenden Beispielen sind die Tenperaturen nach der Zentesimaleinteilung angegeben.

Beispiel 1

(a) M-(»-M«thoxyphenoxyacetyl)--ft-Phanyiathyla*in

*-Methoxyphenoxyacetylehlorid <l62 g) wurden unter umrühren langsam tu. A-Phenyläthylattin (196 g) in trockenem Benzol (12C0 ml) bei Rautxtesiperatur gegeben. Nach der Zugabe (die ungefähr 20 miJi.in Anspruch nahm) wurde die Mischung umgtwührt und unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt. Die Misch mg wurde dnnn abgekühlt, foa A~Phen^läth3rlamir^iydro<.> lorid abgefiltert und das Vlltrat

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•AD OWGlNAL

- 12 mit Wasser ( 2 χ 100 ml) ausgewaschen.

Das überschüssige Benzol wurde verdampft und der Rückstand (ca. 200 ml) bildete beim Abstehenlaseen Kristalle. Die Rekristallisation aus Benzol ergab das gewünschte. Amid, Schmelzpunkt 84 - 85°C.

(Bemerkung: Alle Temperaturen beziehen sich auf die 100° Einteilung).

(b) !-(4 Methoxyphenoxymethyl^jft-Dlhydrolsochlnplln

Phosphorpentoxyd (l65 g) wurden in Teilen (Ober 30 min) einer warmen (jyu 80⁰C) LSsung von N-(4-MethoxyphenoxyftcetyD-ß-Phenyläthylejnir (56 g) in trockenen Toluol (600 ml) unter starkem Rühren gegeben. Nach der Zugabe lieft man die Mischung unter Rühren 3 Stunden lang rflokfließen und dann abkühlet«. überschüssiges Toluol wurde von dem vorliegenden festen Produkt abgegossen, und das feste Produkt wurde cann (11) Eiswasser unter Umrühren sugeführt. Die erhaltene wässerige LOsung wurde noch.einmal mit Xther (20t) ml) extrahiert, um rückständiges Toluol xu entfernen und dann mit konzentrierter Salzsäure (500 ml) behandelt.

Die Lößurtg werde mit 50 ?Jger wfis?r«ir.lg®? Natriumhydroxyd-

löcung alkalisch gf.mneht, ursö die fr »ie Dihydro iso-

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»AD OWQINAL

chinolln-Base, die In dieser Welse freigesetzt war, In Xther extrahiert. (Die Verdampfung von Xther aus dem getrockneten Extrakt ergibt die freie Base). Das Chlorwasserstoffsali; wurde als Niederschlag durch Zugabe von ätherhi.l tigern Wasserstoff Chlorid zu dem getrockneten atherhs.ltigen Extrakt gebildet und der Niederschlag wurde dann rekristalllslert: Schmelzpunkt l87°C (C₁₇H₁₈ClNO₂ erfordert Cl 11,69; N ft,61 % Gefunden: Cl 11,93; N Ί,13 X).

(c) 1-(*-Hydroxyphenoxy«ethyl)-3.*-dlhydrolsochlnolln

1-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3,4-Dihydroiaochinolln-Hydrochlorid (50 g) wurde mit 60 % BromwasserstoffsSure (ISO ml) vermischt und die Mischung Im Dampfbad 2 Stunden lang unter gelegentlichem UnrOhren erhitzt. Bei Zugabe von Eischips (100 g) zu der abgekühlten Mischung bildete sich ein gelber Niederschlag, und dieser wurde durch Pillieren abgetrennt, mit ein wenig Eiswasser ausgewaschen and dann gesättigter Natrlurabicarbonatlösung (11) unter schnellem Rühren zugegeben. Die erhaltenyfeuspension der freien Dlhydroisochinolln-Base wurde während einer weiteren halben Stunde gerührt und <?.6ώπ abflltr;lert_f mit Wasser gewasthe/i und 50*·

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IAD OWQINAL

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Eine Eweeks Analyse aus Äthanol rekristallisierte Probe eelgte einen Schmelzpunkt von 192-193°C (^ci6^Hl5^NO2 erfordert: C 76,00; Wasserstoff 5,92. Gefunden: C 75,89; H 5,82 %).

Der Rest der Base wurde (n Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf 5° abgekühlt und eine Lösung von Hydrochlorld In Xther zugegeben. Das ausgefällte Hydrochlorld wurde aus dem Xthanoläther als weiftest mikrokristallines Festprodukt (25 g) rekristallisiert, Schmelzpunkt 226-228⁰C.

Hydroxy-substituiert β Phenoxytnethyl 3,1-Dihydroisochinoline mit Substituenten R etc. wie In Tabelle Z welter unten festgehalten, kann im allgemeinen dem Verfahren naoh Beispiel 1 folgend hergestellt werden, d.h. Indem man das geeignete ft-phenyiathylamln R .Cg HJiCR¹R .CR-V .MH, mit dem entsprechenden Phenoxyacetylhalogenid (X) (T) (Z) CgH₂ .0 .CHR⁵ .CO-HaJogen but Reaktion bringt, worin X, Y oder Z ein Alkoxyrest wie -OCH, 1st, swecks Bildung des Amids R⁶ .CgHj, .CR¹R² .CR³R* .NH .CO .CHR⁵ .0 .CgH₂ . (X) (T) (Z), daß man sodann das Amid cyclisch entwässert, um das entsprechende Alkoxy-substitulerte. Phenoxymethyl 3,1-Dihydrolsochinolln tu bilden, unl darauf die Sauerstoffalkylätherblnduiig der A?.koty^rupp2 mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffailur; spaltet.

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SAO OWQINAL

Salze dieser Hydrosy-substituierten 3,4-üihydroisochinoline [z.B. l-(*l-hydroxyphenoxyiBethyl)-7-methyl-3, ^-Dihyd:*oisochinolin-Hydrobromid, Schmelzpunkt 215-2;2O°CJ kann in üblicher Form hergestellt werden.

	H?	s!	Tabelle	I	si	X	I	Z
si	H	H	*1	S*	H	4 -OH	H	H
CHj	H	CH₅	H	H	H	4 -OH	H	H
H	H	H	H	H	H	4 -OH	H	H
H	H	H	H	CH₃	H	4-OH	2-CHj	H
H		H	CH₃

Beispiel 2

l-(2,5 glmethyl-y-Chlorophenpxymethyl)-3.4-DlhyarolBOchlnolln

Dieses wwde hergestellt, indem man im allgemeinen dem Verfahren nach Beispiel 1 (a) und (b) folgte und von 2,6-Dimethyi-¹!-Chlorophenoxyaeetylchlorid und ß-phenylfithylar.ln ausging. Das Hydrochloridsalc

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IAD OWGlNAL

hatte keinen Schmelzpunkt von 202-204⁰C. (C₁₈H₁₈ClNO.KCl erfordert: C 61,30; H 5,70; N 4,17 1; gefunden: C 64,48; H 5,51; N ii,21 t). '

In ähnlicher Weise, indem man im allgemeinen dem Verfahren nach Beispiel I (a) und (b) folgte, können Dihydroisochinoline hergestellt werden, die Substltuenten R etc., wie in Tabelle II welter unten festgestellt, haben, indem man von dem entsprechenden Phenoxyacety!halogenid (X) (T) (Z) CgR₂.0.CRR^.CO-Halogen und Ä-Phenylflthylamln R^CgH₁, . CR¹R^CR³R¹¹ NH₂. ausgeht. Salze davon können in üblicher Welse gebildet werden, z.B.
l-(4-Chloro-2-Methylphenoxymethyl)-3,4-Dihydroleo-

chinolin-Hydrochlorld; Schmelzpunkt 208-209⁰C 1- ^(-(4-Chloro-2-Nethylphenoxy) Xthy^-3,1-Dihydroiso-

ohlnolln-Hydrochlorid; Schmelzpunkt 164-167⁰C 1-(2,4-dimethylphenoxymethy1) 3,4-dihydroisochlnolln-

Hydrochlorid; Schmelzpunkt 179-182⁰C 1-(3,4-dlmenhylphenoxymethy1)-3,4-dihydroisochinolln-

Hydrochlorid (Mooohydrat); Schivalzpunkt 211-^9°b 1-(4-Chlorophenoxymethy1)-7-Methyl-3,4-Dihydroiooohiriolln-

Hydrochlorid; Schmelzpunkt 2O5°C , l-( 4-Methoxyphenoxyntethyl )-7-Methyl-3,4-Dihydroieophinolin-Hydr^chlorid; Schmelzpunkt 191°C.

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Tabelle II R¹ R² R³ R* R⁵ R⁶ X I Z

CH₃	CH₃	H	3	H	H	H	H-Cl	R	H
H	H	H	H	CH₃	H	2-Cl	H-Cl	H
H	R	H	H	H	H	2-Br	H-Br	H
H	R	H	R	H	H	2-CH₃	6-CH₃	H
H H	R H	R H	H H	CH₃ H	R H	2-OCH₃ 2-Cl	H-OCH, H-CH₃	H H
H	H	H	H	H	CH₃	H-Cl	H	R
H	H	H	R	R	CR₃	H-OCH,	H	H
Beispiel

(a) N-CH-ChlorophenoxyacetyD-a, ■ -dlraethyl-ft-Phenylgthylamln

Einer Lösung von 4-Chlorcphenoxyacetonitril (67 g) in Eisessig (150 ml) wurde eine Mischung von Eisessig (50 ml) mit konsentrierter Schwefelsäure (100 al) unter Rühren 5 Minuten lang beigegeben. Tert. Phenylbutanol (60 g) wurde dann eine Minute Inng unter Umrühren zugefügt. Wahrend dieser Zelt stieß die Temperatur auf 6O⁰C. Die Mischung wurde dann unter "fortgesetztem Rühren

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während einer halben Stunde auf 70⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung lieft nan sodann bei Raumtemperatur weitere ewel Stunden stehen. Sie wurde daraufhin in Wasser (500 ml) ausgegossen. Die wässerige Mischung wurde durch Zugabe τοη festem Natriumcarbonat in Teilen alkalisch gemacht und dann mit Xther behandelt. Der ätherhaltlge Extrakt wurde getrocknet, der Xther daraus verdampft und der Rückstand aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80-100⁰C) rekristallisiert. Das kristalline Amid (112 g; 88 %) hatte einen Schmelzpunkt von 68-69⁰C.

(b) l-(*-Chlorophenoxymcthyl)-3. 3-dlmethyl-3.fr-Dlhydrolsochlnolln

Dem Verfahren nach Beispiel 1 (b) im allgemeinen folgend wurde das oben erwähnte Amid cyclisch entwässert, um die entsprechende 3,4-Dlhydrolsochinolln-Base BU erhalten. Diese wurde cu dem Hydrochloridsal* umgewandelt: Schmelzpunkt 112-1fr3⁰C (C₁₈H₁₈ClNO. HCl erfordert: C 61.30; H 5.70; Cl 21.09 %', gefunden: C 64.6; H 5.81; Cl 21.36 Jf).

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Indem man Im allgemeinen dem Verfahren nach Beispiel 3 folgt, kann 4-Methoxyphenoxyacetonitril au dem Amid N-(ft-Methoxyphenoxyacetyl)-a, o-Dimethyl-ß-Phenyläthylamin umgewandelt werden, und dies kann dann wieder zu l-(ή-Methoxyphenoxymethyl) -3,3-Dimet;hyl-3,ft-Dlhydroisochinolln umgewandelt werden. Durch die Methode nach Beispiel 1 (c) kann letzteres zu l-(4-Hydroxyphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,^£{-Iilhydrolsochlnollmumgewandelt werden.

Beispiel k I-C fl-Nltrophenoxymethyl)-3,4-Dlhydrolsochlnolln

Dieses wurde Im allgemeinen dem Verfahren nach Beispiel 1 (a) und (b) folgend dadurch hergestellt, indem man von 4-Nitrophenoxyacetylchlorld und ß-Phenyläthylamim ausging. Das Hydroehloridsals hatte einen Schmelzpunkt von 2l6°C. (^igH^^NgO. .HCl erfordert C 60.26; H ¹J.7; N 8.78 %. Gefunden: C 59.82; H 4.72; N 8.92 %).

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Beispiel 5

l-(4-CyanoPhenox^methyl)-3«4-Dlhydrol8Ochlnolln

Dieses wurde hergestellt, indem man im allgemeinen dem Verfahren nach Beispiel 1 (a) und (b) folfcte und von 4-Cyanophenoxyacetylehlorld und ft-Phenylathylamln ausging. Das Hydrochlorldsals hatte einen Schmelzpunkt von 2O8°C. (C₁-H₁1,MgO.HCl erfordert: C 68.30; H 5.06; Cl 11.87 *; gefunden: C 68.00; H 5.06; Cl 11.85 JO.

Beispiel 6

l-( 4 -Carboxyphenoxymethyl)-3»4-Dlhydrolsochlnolln

l-(4-Cyanophenoxjmethyl)-3 > 4-Dlhydrolsoehlnolin-Hydroehlorid (l.C g) wurde durch Erhitzen unter Rücklauf in konzentrierter. Salzsaure (20 ml) zwei Stunden lang hydrolislert. Das gewünschte Produkt wurde getrennt, indem man es als Hydrochloride salz kühlte, das aus Wasser rekristalllslertf wurde. En hatte einen Schmelzpunkt von 225-228⁰C. (C₁₇H₁₅NO₃.HCl erfordert; C 6*.24; H 5.08; N 4.41 %; gefunden: C 64.51; H 4.86; N 4.32 S).

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Das Natriumsalz wu »de durch Zugabe von zwei Xquivalenten Natriuxnhydroxyd zu einer Lösung des Hydrochloride in 50 JÜgem wSsserlgen Xthanol hergestellt. Die Lösung wurde durch Verdampfen konzentriert und das Natriumsais, welches abgetrennt wurde, wurde abfiltriert und aus dem Xthanol rekristallisiert. Es hatte einen Schmelzpunkt aber 32O°C.

Beispiel 7

1-(3-Methoxycatonylphenoxymethy1)-3.*-Dihydroisochlnolln

1-(ft-Carboxyphenoxymethyl)-3,^-Dihydroisochilolin-Hydrochlorid (25.0 g) wurde in 5 JCigem methanolhaltigem Chlorwasserstoff (200 ml) gelöst und die Lösung unter Rücklauf 7 Stunden erhitst. Das Methanol wurdo durch Verdampfen entfernt und der Rückstand

ι ^bl

durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Der gebildete Methylester wurde dann in Xther extrahiert, der ätherhaltige Extrakt getrocknet'und äthsrhaltiger Chlorwasserstoff zu dem Niederschlag zugegeben, um das Hydrochloridsals auszufällen. Dieses kristallisierte aus einer Metfc&nol-

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und Ktherir.2.3chung in Pom» farbloser» Kristalle (19.0 g), Schmelzpunkt 2O5-2O7°C (C₁₈H₁₇NO₃HCl erfordert C 63.16; H 5.47; N 4.22 %; gefunden C 65.03; H 5.79; N 4.51 *).

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 2,6-Dfchlorophenoxyacetonitril (12.0 g) in trocknem XjBb 1 (10 ml) wurde unter Abkühlung Zinntetrachlorid (15*5 g) zugegeben, gefolgt von ß-Phenyläthylshlorid (8.4 g). Die Mischung wurde gerührt und unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt, dann abkühlen lassen und sodann in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Zugabe überschüssiger 50 Jlger wässriger NatriumhydroxydlOsung alkalisch gemacht und mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Der ätherhaltige Extrakt wurde getrocknet (MgSOjj) und filtriert, und trockener, fltherhaltiger Chlorwasserstoff tropfenweise zugegeben, bis keine weitere Fallung eintrat. Die erhaltene Suspension von rohem i-(2,6-Dichlorop lenoxyrnethyl) 3,4-Dihydrol8oehinolin« Hydrochlorid wurde eine halbe Stunde lang bei 0° gerührt und dann abfiltriert.

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IAO OfVOiNAL

Dae Rohprodukt wurde j η Methanol (50 ml) gelöst und die Lösung mit Holzkohls behandelt, abfiltriert und durch Verdampfung konzentriert. Dem Konzentrat wurde ein gleiches Volumen Xther zugegeben. Das Material, welches beim Abstehen kristallisiert, wird abfiltriert und aus 5N-SalssSure rekristallisiert. Das Produkt ist l-(2,6-Dichlorophenoxymethyl) 3*4-Dihydroisochlnolln-Hydrochlorid, Schmelzpunkt l68°C.

Beispiel 9

1-(H -Chlorophenoxymethy 1) -1,2 _m 3, fl-Tetrahydroisochlnolln

1 - ( Ί-Chlorophenoxymethy1)-3,Ί-Dihydroisochinolin-Hydrochlorld (Schmelzpunkt 205-207 C; 3.0 g) erhalten aus fl-Chlorophenoxyacetylchlorid und ß-FhenylSthylamin, wobei man im allgemeinen dem Verfahren nach Beispiel 1 (a) und (b) folgte, wurde In Methanol (20 ml)

bi
gelöst und Natriumcarbonat (1.0 g) zugegeben, um die freie Base abzuscheiden,, Natriumborhydrid (1.6 g) witrde in Teilen unter HUhren 10 Minuten lang zugegeben. Die Mischung, die nun cU.e gewünschte freie Base Tetrahydrcisochinolln enthielt, ließ man dann bei Raumtemperatur eine Stunde Lang abstehen und sodann wurde das Methanol durch Verdampfen entfernt. Wasser (50 ml)

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IAO

wurde dem Rückstand beigegeben, und die freie Base wurde dann in Xther extrahiert. (Verdampfung von

Xther aus dem getrockneten Extrakt erbrachte die

freie Base). Xtherhaltiger Chlorwasserstoff wurde zu dem getrockneten ätherhaltigen Extrakt zugegeben und das auegefSllte Hydrochlorid wurde aus fithanoläther in Form farbloser Kristalle rekristallisiert (1.62 g; 55 %), Schmelzpunkt 198-20O⁰C. (C₁₆H₁₆ClNO.HCl ' erfordert C 61.9*; H 5.53; N 4.52; Cl 11.43 %> gefunden: C 62.05; H 5.55; N 4.58; Cl 11.65 %).

Indem man im allgemeinen dem Verfahren von Beispiel 9 folgt, kennen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline mit den Substituenten R etc. wie in Tabelle III welter unten festgehalten, aus den entsprechenden 3,4-Dihydroisochlnolinen hergestellt werden. Hiervon können Sale· In üblicher Welse gebildet werden, z.B. 1-Phenoxymethy1-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolln-

Hydrochlorid; Schmelzpunkt 205-207 °C, 1-(3-Chlorophenoxymethyl)-1,2,3,4-Tetrahydroisochlnolin-

Hydrochlorld; Schmelzpunkt l84-l85°C 1 -(4-Bromophenoxymethy 1) -1,2,3,4-TetrahydrolsochinoUn-

Hydrochlorld; Schneispunkt 208-209⁰C.

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	£	£	- 25 -	R⁵	H	X	Y	Z mmmmm
	H	H	TABELLE III	H	H H	H	H	H
R¹	H H	CH₃ H	_R4	H CH,	H	H H	H H	H H
H	H	H	H	H	H	3-CH₃	H	H
H H	H	H	H H	H	H	4-CH₃	4 H	H
H	H	H	H	H	H	2-CH₃	4-CH3	H
H	H	H	H	H	H	3-CH₃	4-CH,	H
H	H	H	H	H	CH₃	4-OCH₃	H	H
H	H	H	H	H	H	4-0CH₃	H	H
H	H	H	H	H	CH, H	4-OH	H	H
H	H H	H H	H	H H	H	4-OH 4-CO₂H	H H	H H
H	H	H	H	H	H	4-NO₂	H	H
H H	H	H	te te	H	H	4-CN	H	H
H	H	H	H	H	H	2-F	H	H
H	H	H	H	H	H	3-F	H	H
H	H	H	H	H	H	4-P	H	H
H	H H	H H	H	CH₃ H	H H	4-Cl 4-Cl	H H	H H
H	H H	CH₃ H	H	H H	H H	4-Cl 2-Cl	H 6-Cl	H H
H H	H H	H H	H H	H H	H	2-CH, 2-CH₃	4-OH 4-Cl	H H
H H	H	H	CH₃ H	CH₃	H	2-CH₃	4-Cl	H
H H	H	H	H H	H		2-CH₃ ·	4-Cl	6-C
H			H
H		H

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Claims

Ansprüche

1. Verehren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel:

worin

R¹, R², R⁵, r\ R⁵ und R⁶ Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen,

X. Y und Z Wasserstoff darstellen, eine Alkylgruppe mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen« eine Alkoxygruppe mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carboxylatgruppe -CCOR_x, worin R_x eine Alkylgruppe mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen ist, eine Nitroftruppe, eine Cyangruppe oder ein Halogenatom darstellen, wobei die gestrichelten Linien optimale Bindungen bezeichnen«

• - 2 -

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und pharmazeutisch annehrf.bsre Salze hiervon, mit dem Vorbehalt, daß Kenn die Verbindung ein j5, Jl-Dihydroisochinolin ist und R , fr und R Wasserstoff und X Wasser stoff, Alkyl bis zu 5 Kohlenstoff, Alkoxy bis zu 5 Kohlenstoff oder Fluor, Chlor oder Brom sind, dann Y und/ oder Z andere als Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) die folgende Formel cyclislert

0 η

worin K -NH-C- oder K -Halogen + NC- ißt,.

und

(B) falls gewünscht,

wenn die Tetrahydr©verbindung hergestellt ist, man das gebildete Produkt in (A) wie oben reduziert und/oder wenn X, Y und/oder Z ein Alkoxy ist, man dieses zu Hydroxy umwandelt, und wenn X* Y und/odei Z ein Nitril ist man dieses

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»AD

in eine Säure oder einen Ester wie definiert umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dafl man ein Amid der Formel

worin R biß R und X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,cyclisch entwässert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Phenoxyacetonitril (X) (Y) (Z). 0.CHR .CN in Anwesenheit von Zinntetrachlorid als Katalysator mit einenr PhenylMttylchlorid oder -bromld .

R .CgHj^CR¹R .CR*.R halogen zur Reaktion bringt,

ι 4 S
worin R bis R und R wie in Anspruch 1 definiert sind.

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3Λ

4. Verfahren zur Herste1 ung von 1,2,3,4~Tetrahydroisochinolinen und ihrer harmazeutisch annehmbaren Salze wie in Anspruch 1 def niert dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende j5,4-Dihydroisochinolin reduziert.

Für: Pfizei/uorporation

Recht

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