Opis patentowy opublikowano: 30.04.1982 112683 Int. Cl.* C07D 401/12 CZYTELNI Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu Przednftioitem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminoipropanolu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym (Ri i R2 $3 jednakowe lufo rózne i oznaczaja (kazdorazowo atom wodo¬ ru, nizsza grqpe alkilowa, Ihydirokisyalkilowa, niz¬ sza gruipe ailkanoiiloksyalkilowa ailbo grupe —CO— —Z, przy czym Z ojznaciza grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkofcsylowa albo grupe o wzorze 4, w którym Rg i R7 sa jednakowe !ulb rózne i ozna¬ czaja kazdorazowo atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa albo hydirokisyailjkilowa, R3 oznacza aitom wodoru albo grupe —O—Rg, przy czym Rg ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa alibo aroilowa, ewentualnie podstawiona aitomem chlo¬ rowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza ailkoksylowa, alkoksykarfoonylowa, wodorotlenowa, grupe alki- lotio, nitrylowa, nitrowa albo (trójfluoiroimeityilowa, R4 i R5 sa jednakowe iluib irózne i oznaczaja kaz¬ dorazowo atom wodoru, chlorowca, gruipe wodo¬ rotlenowa, foenzyloksylowa, nizsiza grupe alkilo¬ wa, nizsza alkoksylowa, nizsza grupe alkiloitio, karboksylowa, bienzyloksykarbonyilowa ailbo nizsza gruipe alkoksykarfoonylowa, Xi Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja 'kazdorazowo atom azotu al¬ bo grupe o- wzorze 5, przy czym R9 oznacza aitom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewemtuaiLnie pod¬ stawiona grupa ^O^Rg, *przy czym R8 ma wyzej podane.znaczenie, albo grupe -^OO—Z, przy czym 10 15 20 25 30 Z ma wyzej podane znaczenie, oraz ich farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli.Zwiazki o wzorze ogólnym d, w przypad|ku gdy R3 nie oiznacza atomiu (Wodoru posiadaja asyme¬ tryczny atom wegla, wobec itego przedmiotem wy^ naiazku sa nasitepoie optycznie czynne formy i racemicizna mieszanina (tych zwiazków* Zwiazki 10 wzorze ogólnym 1 i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole posiadaja przy malej toksycznosci wyrazne wlasciwosci poszerzania na¬ czyn, iktóre wyrazaja isie isitoitnym obnizeniem cis¬ nienia krwi, oraz wykazuja dzialanie hamujace adrenergicizne /?^receptory.Jako nizsze grupy alkilowe podstawników Rj, R2, R4, R5, Rq, R7 Rs i 1R9 Rozumie isie girupy o prostym albo rozgalezionym lancuchu o 1—6 zwlaszcza 1—4 atomach wegla, itakie jak grupa metylowa, etylowa, izopropyilowa, propylowa, fou- tylowa, izobutylowa, III-xzed.ibutyjlowa, lub n- -heksylowa, zwlaszcza grupa metylowa i etylo¬ wa.Grupy hydiroiksyalkilowe podstawników Ri, R2, Rc i R7 zawieraja 1—4 atomy wegla, korzystnie sa ito grupa 2-hydroksyetylowa i hydroksymetyIo¬ wa.Grupy alkoksylowe (podstawników R4, R5, Rs i Z zawieraja 11—6, korzystnie X—4 aitomy wegla, jak mp. gruipa metolksylowa, etoiksyllowa, proipoksy- lowa, butoksylowa albo penityloksylowa. Korzyst- 112 6833 hymi jednakze isa grupa imeitoksylowa i etoksy- lowa.Jako gruipy alkoLksyikarbonylowe podstawników R4, Rs i Rg stosuje sie zwlaszcza grupe meto kairbonylowa i atoiksykarbonylowa.Grupami alikilotio podstawników R4, R5 i Rg sa gruipy 'zawierajace 1—6, zwlaszcza 1—4. atomów wegla, 'korzystnie jest to grupa metylotio.Grupy alkanoilowe podstawnlka R$ zawieraja 1—6, zwlaszcza 1—6 atomów wegla, przy czyim ich gruipy aiLkilowe sa o- lancuchu prostym, albo roz¬ galezionym albo cykliczne. Korzystnie sa rtx grupy acetylowa albo itrójimetyloacatylowa.Jako nizsza grupe alkanoilolkisyalkilowa pod¬ stawników Rj ii R2 isitosuje sie grupy o 1—6 ato¬ mach wegla zwlaszcza grupe acetoiksyimetylowa.Grujpamii aroilowymi ipodstawnika Rg isa zwlasz¬ cza gruipy toemzoilowa i nafitoilowa, ewentualnie korzystnie podstawione grupa metylowa, atomem chlorowca i grupami metoksylowymi.Jaiko chlorowiec, w myal wynalazku istosuje sie atom fluoru, chloru, ibroimu i jodu, (zwlaszcza atom fluoru, chloru i ibroniu, Wytwarzanie sposobem wedlug wynalaziku no¬ wych izwiajzików o wizorze ogólnym li, polega na tym, ze izwiazek o wzorze ogólnym 2, w kitórytm X, Y, Rj i R2 maja wyzej ipodane znaczenie a Rio. oznacza atom wodoru lulb grupe ochronna G, przy czym w przypadku lindaizolu zdolnego do tau- tomerdi grupa ochronna iG, iznajduje sie ewentual¬ nie przy drugim atomie azotu, poddaje isie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 iRs maja wyzej podane znaczenie a A oznacza grupe CH2 allbo C=0, albo <*CH-^E, przy xzym E oznacza grupe —O—Rio, albo takze ra¬ zem z B ewitratualnie oiznacza atom tlenu i B oizna- cza reszte (kwasowa ikwasów clhilorowicowodorowych i sulfonowych, Rio ma wyzej podane znaczenie, a w przypadku, gdy A oznacza grupe C=0 na¬ stepnie redulkuje isie i naisitepniie w przypadku, gdy Ra oiznacza grupe alkanoilowa albo ewentualnie podstawiona grupe aroiilowa, ewentualnie estryfi¬ kuje sie grupe hydroksylowa oznaczajaca R$, albo w przypadku gdy R$ oiznacza atom wodoru, hy- dirolizuje sie estrowa grupe oznaczajaca R3 i e- wentualnie obecna grupe izabazpieczajaca G od- szczepia isie, albo w iprzypadku, gdy jedna albo kilka grup Rp R2 i R9 oznacza grupe hydroksy- metylowa, (to otrzymuje sie je* redukujac grupe ailkokjsylkarbonylowa, albo ihydirolizujac grupe al- kanoiloiksymetyloiwa, albo grupe metylowa otrzy¬ muje sie, reduikujac grupe hydrofksymetylowa, a- cyloksymatylowa, aikoksykaribonyilawa i oitrzyma- ne zwiazki prizaprowadiza ewentualnie w ich far¬ makologicznie dopuszczalne isole.Sposobem wedlug wynalaztou reakcje prowadzi sie w obojetnym, w waruinikach reakcji rozpusz¬ czalniku organicznym, np. [toluenie, dioksanie, e- terze dwumetylowym glikolu etylenowego, eitano-s lu, n-ibuitanolu albo dwuimeitylloformamiidzie, ewen¬ tualnie w obecnoisei srodka wiazacego kwas.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z sub¬ stancjami o wzorze 3 sposobem wedlug wynalaz¬ ku prowadzi sie (korzystnie w beztlenowej atmo- 2 683 i sferze w olbecnosci akceptora ikwasu. Mozna tak* ze stosowac sole metali alkalicznych, zwiazków wodorotlenowych o wzorze ogólnym 2.Zwiajzlki o wzorze ogólnym 2, w Iktórym Xi Y 3 oznacza grupe —C{Ro)= opisane isa w Helv. Ohim; Acta 54, 2411 (1^71), w Iktórym X oznacza atom azotu a Y grupe o wzorze —iC(R9= opisane sa w P 26 19 165j1^ w iktórym Y oznacza atom azo-, tu, a X oiznacza grupe —0^9)=, opisane sa w 10 Halv. Chim. Acta 35, 1740 (10512), w iktórym X i Y oznaczaja atomy azotu opisane sa w J. Chem. Soc. 1956, 569.Ewentualna reduikicje grupy C=-0 prowadzi sie na przyklad iza pomoca koimplelksowych wodor- 15 ków metali, takich jak iborowodorek sodowy, al¬ bo katalitycznego uwodornienia za pomoca kata¬ lizatorów metali iszilaicheitmych albo inijklu Raney'a.Ewentualna redukcje podstawników Ri, 1R2 i ^9 w zwiazkach o wzorze ogólnym ,1, przeprowadza 20 sie za pomoca ikoimplesksowyah wodorków meitali, jak np. wodorku litowoglinowego albo na drodze katalitycznego uwodornienia przy 'Uzyciu kaitali- - zatorów z metali isziachetnych albo niklu Ra- ney'a. 25 Hydrolize grup Rj, R2 i 1R9 izwiazfków o wzorze ogólnym 1 mozna prowadzic w znany sposób w srodowisku zasady albo ikwasu.Estryfikacje grupy ihydroiksylowej podstawnika R3 prowadzi sie na ogól przyjetymi metodami w reakcji (halogenku ikwasowego albo bezwodnika kwasowego ewentualnie w obecnoisei srodka wia¬ zacego ikwas jak np. pirydyny.Jako grupy ochronne istosuje sie nizsze grupy alkanoilowe, np. acetylowa; grupy aroilowe np. benzoilowa, grupy arylometylowe rup. benzylowa albo cykliczne etery np. grupe czterowodoropira- nylowa. Grupy ochronne G odszczepia sie znany¬ mi sipoisoibami i odpowiednio do ich charakteru hy- droliitycznie albo hydrogenolitycznie. 40 .W celu przeprowadzenia .zwiazków o wzorze o- - gólnym ii, w ich farmakologioznie dopuszczalne so¬ le, poddaje sie je reakcji, ikorzystnie w organicz¬ nym rozpuszczalniku iz nieorganicznymi albo orga¬ nicznymi kwasami /takimi jak: kwas solny, bro-» 45 mowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, cy¬ trynowy, maleinowy albo- benzoesowy.Wytworzone isposoibem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymywac jako 50 mieszaniny racemiazne. Roizdzial racematów na formy optycznie czynne prowadzi sie znanymi me- ' toidaimi poprzez diastereoizoimeryczne sole. Jako oiptyoznie czynne 'kwasy stosuje sie przewaznie ' kwas winowy, jablkowy, ikamforowy i kamforosul- M fonowy.W celu okreslenia sikutaoznoisci nowych produk¬ tów wytworzonych spoisoibem wedlug W3nnalaziku przeprowadzono nizej opisana serie badan testo¬ wych. 60 Dawkowanie laków w celu obnizenia cisnienia krwi jest calkowicie zalezne od stanu paicjenta^, np, czlowieka lub issaka, jego reakcji na leczenie oraz od tego czy jest leczony ambulatoryjnie czy w szpitalu. Leczenie nalezy zaczynac-od malych da- 65 wek <100 mg) i stopniowo. izwiejkszac dawiki odpo-5 wiednio do reakcji ipacjenita. Dawke mozna zwiek- s,zyc w odstepach 5—7 dniowych, az do osiagmie- oia sredniej dawiki dziennej irzedu lOiO do 300 mg'.Dzialanie podtrzymujace zapewniaja zwykle dwie do czterech dawek dziennie. Dawiki -stosowane w celu izabloikowania /^receptorów adiremergicznych sa zasadniczo takie same.Aktywnosc- ibloikowania ^-receptorów przez ba¬ dane zwiazki okreslono przez pomiar hamowania czestoskurczów wywolanych izopreinalkia oraz przez pomiar obnizenia cisnienia (krwi charaktery¬ zujacego rozszerzenie naczyn krwionosnych.Stosujac miejscowe znieczullenie wyprowadzo¬ no kateter czuwajacym królikom do Jtetnjicy ucha srodkowego oraz do zyly brzegowej ucha.W drugim doswiadczeniu dokowano pomiarów tetniczego cisnienia krwi za pomoca kateiteira i e- lektromechanicznago przetwornika (Stajam P 23 Db) z bezposrednim wydrukiem (Firima. Schwa- rzer, Monachium). Czestosc is;kuirczu serca wylicza¬ no iz pomiaru 20 skurczów stosujac do zapisu szybki przesuw papieru.Kazdemu zwierzeciu badane zwiazki wprowa¬ dzono przez kaiteter, w dawkach 0,3, 1,0 i 3,0 mg na kilogram (4,3 mg/kg lacznie), w postaci roz¬ tworu w izotoniczmym ichloinku sodowym, w (razie potrzeby z dodatkiem inp. dwumetyfloforimamidu jako rozpuszczalnika posredniego.Rozszerzenie naczyn krwionosnych wyrazono w postaci procentowego ispadku cisnienia krwi w ciagu 30 minut po ostatnim wstrzyknieciu bada¬ nych zwiazków. Wobec tego czym, wyzsza war¬ tosc iznajidiUije sie w lewej kolumnie (tablicy tym wiekszy -efekt dzialania badanej substancji. .Blokowanie ^-receptorów badano w oparciu o efekt antagonistyczny do dzialano izoiprenalimy.Izoprenaliine wstrzykiwano dozylnie w dawce 1 jLBgfcg. Wplyw na czesitoisc isikuinazów serca okres¬ lano w 30 sekund od injeklcji. Dzialanie blokujace ^-receptory przejawia sie w blokadzie dzialania izopremaliny, która [podnosi czestoskurcz do 340 uderzen na minute wjtedy gdy nie ma badanych zwiazków. Zaitem czym nizsza wartosc wystepuje w prawej ikoduminie (tablicy, tym silniejsze jest dzialanie blokujace preceptory.Objetosc wstrzykiwanego preparatu d/la wszyst¬ kich srodków wynosila 0,1 mil/lkg.¦* W /tablicy podano wartosci srednie i odidhylenia srednie otrzymane z 4—6 pojedynczych pomia¬ rów.Substancje porównawcze wykazujace dzialanie blokujace /?Hrecaptoiry i rozszerzajace naczynia krwionosne nie sa znane, wobec Itego w przepro¬ wadzonych badaniach dla porównania zastosowa¬ no iznany srodek blokujacy ^-receptory proprano- lol czyli l-/izopropyloamino/-3-/l^naftyloksy/-2- -proipanol.W celu wytworzenia srodków leczniczych, sub¬ stancje o wzorze ii miesza sie w iznany sposób z odpowiednim nosnikiem farmaceutycznym, sub¬ stancja zapachowa, (smakowa d barwnikiem i na przyklad tabletkuje a,lbo drazuje aibo po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych zawiesza 683 8 Aktywnosc przy podaniu 4,3 mg^kg dozylnie Substancja czynna z przykladu nr Kontroilna: lOtyo DMF-NaCl Propranoloil I II V VII VIIIa XIII w/o 'Spadek cisnienia krwii ^6+6 14±3 li2±5 115+6 li2±4 S±8 7±4 13+4 Blokada /^-receptorów 3ai±7 210±6 231+13 ¦226+9 li9tl+ll " 26Q±6 233+18 236+212 albo rozpuszcza w wodzie albo oleju jak np. oleju 20 z oliwek.Wytworzone sposobem wedlug (wynalazku zwiaz¬ ki i ich soile mozna stosowac w cieklej a'lbo istalej postaci doijelitowo allbo pozajelitowe Jako medium iniekcyjne stosuje sie korzystnie wode zawieraja- 25 ca dodatki uzywane zwylkle do (roztworów iniek- cyjnycih jak stabilizatory, substancje ulatwiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego rodzaju dodatka¬ mi sa np. bufor octanowy ailbo winianowy, etaricl, substancje tworzace zwiazki kompleksowe takie 30 jak kwas etyleinodwuaminoiczterooctowy d jego nie- toktyiczine soile, wysoikoczasteazkowe polimery jak ciekly pclitlenek 'etylenu, do regulowania lepko¬ sci.Cialko stale nosniki stosuje sie np. skrobie, lakto- 35 ze, mannit, metydocaluloze, talk, wysoko zdylsper- gowaine ikwasy krzemowe, wyzej-czasteczkowe kwasy tluszczowe takie, jak kwas stearynowy, ze¬ latyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tluszcze zwierzece i roslinne, stale 40 wysokoiczasteiczkowe polimery /takie, jak poiligiliko- le etylenowe. 'Preparaty odpowiednie do sitosowa- nia doustnego zawieraja ewentualnie substancje smakowe i slodzace.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku poza 45 wymienionymi w przykladach korzystne sa naste¬ pujace zwiazki: 4-[2Hhydiroksy-3nM-fenoksymetyloipiperydyno/Hp(ro- poksy]-6HlIiIjrzed.butyloindoi 442Hhyd!roiksy-3n/4Hfenoksym'eitylopi)perydyno/npro- 50 poksyJ-6-imeitylobeniziimidazol ~4n[24iydroksy-3-/4^enoksymeltylopiperydyno/-prO'- poksy]-6-metyilobenzoitriazoil 4-i[2^hydroksy^3-/4Hfenolk!symeityloipiiperydyno/-pro'- poksy]-3-metyloindazol 55 Ponizsze przyklady wyjasniaja niektóre z wie¬ lu mozliwych wariantów isposobu wedlug wynalaz¬ ku.Przyklad I. Wytwarzanie 4H[2Hhydiroksy-3-/4- -feinoksynietydopipeirydynO'/^propoksy]H2-etO(lssykar- 60 bonyloinidolu Mieszanine 0,9 g 2-etoiksykarbonylo^hydiroksy- indolu, 1,7 g NV2,3-epoksypropyloM^enoksyme- tylopipirydyny, il,2 g wegilanu potasowego i 50 md acetonitrylu ogrzewa sie w czasie 10 godzin we 65 wrzeniu pod chlodnica zwrotna, saczy na goraco112 683 8 i pozostawia ma noc do schlodzenia. Krystalizuje 0,3 g, co (stanowi li5l°/o wydajnosci teoretycznej 4- -[2^hydroiksy^-/4-fenokisymetyloipiiperydyno/-(pro'- poksy]H2«etoksykairbonylo-iindoliu, o temperaturze topnienia 168-^170°C. • ' * Przyklad II. Wytwarzanie 4-t)2-«'hyid[roiksy-3- -A-flenoksymetylopipeTydyn^/iproipolkisyl-a-ihydTO- ksymetyloindolu Do zawiesiny 0,95 g 'wodorku litowo-glinowego w 45 mil absolutnego czterowodorofiuTanu wkrapla sie w itemjperaturize 0O;C -roztwór 4,5 g 4-[2^hydro- ksy-3n/4^enoksynietylqpipeirydyno/^propoikisy]H2-e- toksykarbonyiloiindolu w i25 ml absolutnego cztero- wodorofuranu, miesza 1 godzine w temperaturze pokojowej, dodaje przy chlodzeniu rozitwór soli kuchennej, saczy, przemywa czterowodoroluranem i do (polaczonych przesaczy dodaje 0,0il mola kwa¬ su benzoesowego. Po przekrystalizowaniu benzoe¬ sanu z 25 ml octanu etylu otirzymu|je sde 2,5 g, co stanowi 47*/» wydajnosci teoretycznej benzoesanu 4-{2-hydroksy-3-/4nfenoiksymeitylopiperydyno/Hpro- pok:sy]-24iydroksymetyloinldolu, o temperaturze topnienia 14i5—I146°C.' .Przyki ad III. W sposób janaloigiczny do opi¬ sanego w przykladzie II otrzymuje sie: Nazwa a) benzoesan 4n[2Hhy- droksy-&-/4-feno- ksymetylopiperydy- no/^propo.'ksy]-6-ihy- droiksymetyioindolu z 4^[2Hhydiroksy-3-/4- -fenoksymetylopipe- rydyno/^propoksy]- -6-metoksylkarbony- loiodolu Wy- Idaj- nosc M 17 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) - . 1'53—ai56 (octan etylu) P r"a y k l ai d IV. Wytwarzanie kwasu 4-[i2- ksy-3-/4-ifenokisymetylopdperydyno/-p«ropoksy]-indo- lo^2-karboksylowego.Do zawiesiny 2,0 g 442^hydiroksy-3-/4-fenoksy- metylopiperydyno/^propoksy]^-eto,ksykar^^ dolu w 50 ml dioksanu dodaje sie roztwór 0,5 g wodorotlenku potasowego w 25 ml wody, miesza w czasie 16 godzin, w temperaturze 50°C, zagesz¬ cza, przenosi do wody i neultralizulje pH roztworu rozcienczonym kwasem siarkowym. Izoluje ma 1,8 g, co stanowi 96!°/© wydajnosci teoretycznej kwasu 442-hydix)ksy-3-/4^fenofcsyim'eitylopipeirydyino/-Tro- poksy}-indolo^2-karboksyllowego, o temperaturze topnienia 218-^220°C z rozkladem.Przyklad V. Wytwarzanie 4^2-(hydirolksy^3-/4- -fenofcsymetylopi(perydyno!/ipropaksy]-2-imetyioin- dolu. Mielszanine 5,9 g 4-<|]2^hydrokisy-3-/4^fenoksy- m-etylopipexydyno/^ropoksy]H2-lhydirofcsymert;yloin- dolu, 1114 nil bezwodnika kwasu octowego i 6(5 rril 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 pirydyny miesza sie w czasie 4 godzin w tempe¬ raturze pokojowej i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi do octanu- etylu, przemywa woda i zageszcza. Otrjzymany przy tym zwiazek bisacetylowy w ilosci '8,0 g rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i uwodornia wodorem przy cisnieniu 1 baru nad 2,0 g 10 procentowego' palla¬ du na wejgllu.Po pochlonieciu wyliczonej ilosci wodoru calosc" saczy sie, zageszcza do polowy objejtosci i ustawia jego wartosc pH na 9, roztworem 2N metanolami sodowego, ogrzewa w czasie 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, wylewa do wody i eksitra- huje cMorofoirmem. Po zageszczeniu ekstraktu po¬ zostalosc przenosi sie do octanu etylu dodaje 0,01 mola kwasu benzoesowego i pnzekrystailizowuije wypadajacy benzoesan z 25 ml iizopropatnolu.Otrzymuje sie 1,6 g, co ©tanowi 281% wydajno¬ sci teoretycznej benzoesanu 4-P-hydroksy^3-/4- -fenoiksymetylopipeTydyno/^propoksy]H2Hmetyloin- dolu, o temperaturze toipnienia 1415—140°C.Przyklad VI. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie V otrzymuje sie: v Nazwa a) 442-(hydToksy-3^4- -fenoksymetylopi- perydyno/-propo- ksy]-6^metyloimdol z 4-i[2nhydroksy-3^/4- -fenoksymetyldpipe- rydyno/Hpropoksy]- -^nhydiroksymetylo- | indolu Wy¬ daj¬ nosc ¦!¦/• 23 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 122-H123 (octan etylu) 65 P r z y k l a d VII. Wytwarzanie 4^2-pdwaloilo- ksy-3-/4-fenpksymetyiopipe|rydyno/ipropok!sy]-,indo- lu - Mieszanine 4,4 g octanu 4-i[i2-hy|droksy^3-/4-!feno- ksymetylopiperydyno/nporopoksyl-flindolu, 10,2 g kwasu piwalinowego i 2,0 g bezwodnika 'kwasu piwallnowego imiesza sie do rdzpuszczenia i pozo^ stawia na okresl dni w temperaturze pokojowej.Nastepnie calosc wylewa'na lód, ustawia wartosc pH na 9 woda amoniakalna, ekstrahuje Chlorkiem metylenu, ekstrakt .zageszcza a pozostalosc rozcie¬ ra z eterem. Otrzymuje sie 3,2 g co stanowi 69% wydajnosci teoretycznej, 4-(i2-ipiiwaloiloksy^3-/4-'fe- noiksymetylopiperydyno/^pTopOksyH^1^11* ° tem¬ peraturze topnienia rlO3—(1i0S°C.Przyklad VIII. W siposob analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie VII otrzymuje sie: Przyklad IX. Wytwarzanie 4-{2-4iydroksy-3- -[4-/24iydroksyfenOksymetyllo/ipiperydyno]-propo- ksy}-indolu Uwodornia sie 13,8 g 4-'{2-hyjdiroksy-3-I4-/2Hbeci- zyloksyifenoksymetylo/Hpilpea:ydyno]-proipoksy}-in-112 683 10 Nazwa a) 4-{2^piwaloiloiksy- -3n[4-y!2-flrietoksyfe- noksyimetylo,/-pipe- irydynol^propoiksy}- -indol z 4- {2-hyd rofcsy^3h[3- -/2-imeitokisyfenoiksy- metyilo/-piiperydy- ino/^proipoiksy}-in¬ dolu i bezwodnika kwasu piwalinowe- go b) 4H02^piwailoifloksy-3- L -/4- plperydynoZ-propo- ksy]-6^metylo-indol Z 4-{2-hydroksy-3-/4- -tfenoiksymetyiloirji- perydyno/npropó- lksy]^-mejtylaindolu i bezwodnika kwa¬ su piwaliinowego c) 4-[2^piwaloillolksy^3- -/4-fenoksyimetyilo- piperydyno/-propo- lksy]-6-piwailoiilofcsy- metyloindol z 4-[2-hydroksyJ3-V4- 1 -fenoksymeityloirjd- iperydyno/^propo- (fesyl-d^hydroksyime- " (tyloiimdolu ii dWlotrku piwaloilu d) 4-{2-beinzoiiloksy-3- -/4-fenoksyimetylo- piperydyno/-propo- ksy]-indol z 4-[2-hydroksy-3-/4- •4enoksylmetyilopi- perydyno/Hpropo- ksypindolu i bez- rwodmiika kwasu benzoesowego e) 4-{2^piwa!loiloksy-3- -/4-fenoksymeltyllo- 1 póperydyno/^propo- ¦ksyl^-piwaloiloksy- indol z 4-f2-ihydiroiksyH3-1/4- -fenaksymetyllopi- perydyno/ipropo- ksyl^-piwaloiloksy- metyloiindo^lu i bez¬ wodnika" kwasu pi-, | walinowego | IWy- |daj- nosc 66 7:0 123 40 W Temperatura toipniemia °C (rozpuszczalnik) 107 ((eter) 01 (!ligiro"ina/eter) 76—718 Oheptan/eiter) 108-nmo (eter) 93-^95 (iheptan/eter) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 dolu w 250 ml metanolu wodorem przy cisnieniu 1 baru w temperaturze pokojowej nad 3 g 5 pro¬ centowego palladu na weglu, saczy, zageszcza i krystalizuje z oidtamu etyilu. Otrzymuje sde 4,7 g, co stanowi 42°/o wydajnosci (teoretycznej 4-{Miy- droiksy-3Hf4-/2^ydiix)iksyifendksyimeltyllo/-piipeirydy- no]-propaksy}-indolu, o temperaturze topnienia 119—iai°C.Przyklad X. W analogiczny sposób do opisa¬ nego iw przykladzie IX oitrzymuje sie: Nazwa a) 4-{2-hydiroksy-3-l[4- -/4^hydrOiksyimety- tto/npiperydyno]^pro- patosy}-inidol z 4-{24iydiroksy-3^4- -/4-lbenzytloksyfeno- fcsymetylo/^pipery- dyno]-propoiksy}-in¬ dolu b) 4-{2-lhyd'roiksy-344- -/2-karbolksyfeno- kisymetyilo'/-pipeiry- i dyno]-propoksy}-in¬ idol iz 4-{24iydrofosy^3-|[4- -/2-lbenzylokisykar- bonylofenokisymety- lo/npdperydyno]-(pro- ipoksy}-indolu | 1 Wy^ |daj- 1 nos 6 •/• 99 W/o Temperatura topnienia °C ' (irozpuszczaflnik) .167 (izopropanol) aill-H213 (woda) - 65 Przyklad XI. Wytwarzanie 4Hl]2Hpiwalloilo!ksy- -3-/4-(feno midazolTi 3,8 g 4-C2^hydraksy^-M-tfenoksymetyIopiperydy- no/ipropoksy]-benizimidazolu i 1,3 g dhlorkiu piwa- loilu w 25 mil ,pirydyny ogrzewa sde we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin.. Po od¬ ciagnieciu roizpulszczailniika, pozostalosc przenosi sie do 100 ml cMoroforimu. Rozitwór chloroformowy przemywa sie dokladnie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i nastepnie dodaje 50 ml etero¬ wego kwasu solnego. Po zageszczeniu kryisltalizuje z etanolu chlorowodorek 4H[2Hplwailoii!lo!ksyH3-/4-ife- noksymetj^opiperjrdyno/npropofcsyl-lbenzimddazoau o temperaturze .topnienia H3(2-^L340C.Przyklad XII. W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladaie XI otrzymuje sie: PrzyklaKi XIII. Wytwarzanie 44;2npiwaloilo- ksy-3-/4^fenoksymetyllopi'perydyno/-propolksy]-(ben- zojbriazblu Mieszanine 5,1 g chlorowodorku 4H[2-hyproksy- -3-/4-(fenoksyme(tyilopiperydyno/ipropoiksy]-fbeinzo- tiazolu, 6,7 g bezwodnika kwasu piwalinowego i 33,3 g s/topionego kwaisu piwalinowego miesza sie w czasie 3 dni w temperaturze pokojowej, wylewa na lód, meultralizuge woda amoniakalna112 11 Nazwa 4-(2-/3,4,5^trójimetolksy- benzoiloksy/H3H[4-/2-. ^chlorod!enolksymetylO'/- -pipeTydyno^p^o|plo- ksy}4)enzimijdazoll z 4-{2nhydrolksy^3H[4-/2- nchlorocfenotos yinmetylo/- -piperydyno]-|propoiksy} -benziimildaizoloi i chlor¬ ku 3,4,5-trójimetoksy- benzoilu i liWy- idaj- nosc •/f 32 Temperatura topnienia °C (irozlpulszazalnik) 1I&8M160 (etanol) - i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po zageszcze- 2o niu ekstraktu, przenosi sie oleista pozostalosc do" metanolu i lekko zakwasza iroizcienczonyim kwa¬ sem solnym.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,53 g co stanowi 38l°/o (wydajnosci teoretycz- 25 nej chlorowodorku 4H[2-piwaloilloiksyH3-/4-dieinoksy- metylopiperydyno/nproipoksy]Hbenzoltriazolu, o tem¬ peraturze /topnienia -1131—lli330iC.Przyklad XIV. iW ispoisóJb analogiczny do opi¬ sanego w przysiadzie XIII otrzymuje sie: 30 Nazwa a) 4-{2-/4-\mety ilatosy/-i3-i[4-/2-meto- ksytfemoksyimetyllo/- ipiperydynoliproipo- ksy}43enzoltriazol z 4- {2^hyldroksy-344- -/2-metoksyfenoksy- metylo/ipiiiperydyno]- ipropoksy }-Ibenzo- triazolu i bezwodnika kwasu 4 4Hmerty(lo(beaiizoesowe- go w dioksanie b) 4-{2Vi2HciMoroibenizo- ilotasy/^H[4-/3-meity- lotfenoksymetyilo/-pi- iperydyno]-propo!ksy} -bemzotiriazoil z 4-{2^hyldxolksy^3H[4- 1 -/3^metyilo(fenoksy- , 1 imeityap/Hpiperydyno]- -propoltosy}-ibenizo- triazolu i foezwoidni- ka kwasu 2-cihloiro- Jeozoeisoiwego w dio ksanie Wy¬ daj¬ nosc !»/t &3°/o 70»/o Temperatura toipniemia °IC 143H146 ((etanol) amortfiiazny iChlorowodoirek 12 Przyklad XV. Wyitwarzamie dwuchllorowodor- ku 4^[2Hh^droiksy-3-/4-fenoiksyimeitylopipe:rydyino/- -propoksyl-S-hydroksymeltyloiindazolu S-acetoksymetylo^-ipHhydroiksy^-^-fienoksyme- tyloipiiperydyno/nproipoksyj-ikidazoll poddaje sie dzia¬ laniu naidmiairem etanolowego roztworu chloro¬ wodoru, wytraca eterem i przykrystalizowiuje z etanolu. Otrzymuje sie z 48 procentowa wydaj¬ noscia dwuciMoirowoidorek 4-i[i2-ihydirok)sy-3-(4-feno- ksy(mettylopipeirydyno/-prQpoksy]-3-ihyd!roksyime(ty- loindazolu jako lekko zólte krysztaly o tempera¬ turze topnienia 183°C z rozkladem.Przyklad XVI. Wytwarzanie 4M[2^piwaloilo- kisy-3-/4-fenoiksym eltyilopiiperydyno/-propoksy] -fimida- zolu Mieszanine 2,2 g 44|12^hydirolksyH3V4-fenolksyme- tylopipeirydynoZ-propoksyl-triazoiliu, 1,215 g IbezWod- nika ikwaisu piwalinowego i 10 g kwasu piwaM- nowego ogrzewa sie w temperaturze 40^C, wy¬ lewa nastepnie do ,2nJlulgu sodowego, ekstrahuje chlorki metylenu, ekstrakt zageszcza sie i po¬ zostalosc (krystalizuje z (mieszaniny izopropamol/ /woda. Otrzymuje sie 1,3 g, co istamowi 48% wy¬ dajnosci teoretycznej 4^[12HpiwaMlo!ksy^3-/4-d:eno- ksymetyloipijperydyno/iproipoksy]4ndazo'lu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów, o temperaltuinze top¬ nienia 116—limaka W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki octan 4^2^hydroksy^3-/4-fenoiksyme- tylopiperydyno/-propoksy]-'indalu, o temperaturze topnienia 1/27—129^C, 4-f[3-/4-fenoksymetyilopiperydyno/-propoksy]-infda- zol, o temperaturze topnienia 160—H6ll°C, 4-i[;2-hydroiksy-3^/4Hfenoksymietylopipeirydyno/-ipro- poksy]-6-III-nzed.ibuJty(loinjdazoil, o temperaturze topnienia 130^131°C, chlorowodorek 4-{2^hydrolksyJ3-[4V!2Hmetoksyfeno- ksymetydo/-piperydyno]npropoksy }-Jbenzotriazolu, o temperaturze topnienia 1191—I16I20C, chlorowodorek 4-{2-hyKJroksy-3n[4-/3^metyfIofeno- ksyimetylo/ipiperydyno]^propoksy} -Jbenzoitriazolu, o teimjperaiturze topnienia 206—208°C, chlorowodorek 4^[3-/4Hfenolksyme(tylopiperydyno/- -ipropoiksyl^benzotriazoilu, o temperaturze topnienia 259—260°C, 4J02^hyidroiksyH3-/4^fieno(ksymetylopiperydyno/Hpro- poiksy]-2-etoksylkarbonylo-iindol o temperaturze top¬ nienia 170°!C, 4-|12-(hydroksy-3-/4^fienolkisymetylo|piiperydynO'/ipro- poiksy]-2HkairibaimyloHiiidoil o temperaturize topnie¬ nia 182^C, 4-i[i2nhydiroksy-i3-/4-tfenoksymetylopiiperydyno/-pro- poiksy]^2-dwumetyloaminplkaiiibonylo-indoil o tem¬ peraturze topnienia 178°C, 4-[;2-ihyidroiksy^3-/4Hfenoksymetylopijperydynó/-pro- pcHksy]H6HmetoiksykarlbonyloHiin|doll o temperaturze 139-w140°C, 4-[2^hydroksy-3n/4-feno(ksymety11opiperydyno/ipro- poksy]-6^metylo-indoil o temperaturze toipnienia 122-Hl,23°iC, benzoesan 2-eitoksyikarbonylo-4i[i2-hydiroiksy-3-/4-ife- noksyme|tylqpiperydyno/ipro|poiksy]-6-ane!tylO!indo^^^ o temiperaturze topnienia ll89°(C, benzoesan 4-{24iydroksy^3i[4-/2-idhlorofetotksyme-ii iii 683 14 tylo/-piperydyino]ipro(ix)'kisy}^iin|dollu ó temperaturze topnienia 140—I1420C, benzoesan 4-{2^hyKkoiksyr^44^3^chlorofe(no[ksyme- tylo/^piperydynol^propokisy}-indolu o temperaturze topnienia 149—li51°C, benzoesan 4-{2Hhydroiksy-&H[4-/4 tylo7^piperydyno]ipropaksy}Hinidoilu o temperaturze topnienia 1&6—158°C, benzo ©san 4-(i2-ihydiroksy^3i[4-/2Hmeitoik'syifenokjsy- matylo/ipiperydynol^proipoikisyl-findolu o tempera¬ turze (topnienia 116—117°, benzoesan 4-{i2^hydraksy^3-i[4-/2Hmetylofeno!ksyme- tylo/-pdperydyna]^propoiksy}Hindolu o temperaturze topnienia 1,28—il29°C, benzoesan 4-{l2nhydroksy-'3i[4-/3nmietyllofeno!ksynie- tylo/npiperydyno]^propoksy}-indolu o temperaturze topnienia ,15i2-^1540C, 4-{2-hy|dro.ksy^3i[4V2-metyloitiolofeno!ksynietylo/^pi- perydynoJnpropoiksy}-indol o temperaturze topnie¬ nia 108^1ilO°iC, 4-{2nhydroiksy^3i[4-/4n£luorofenoksytmetyloi/Hpipery- dynolpropO!k,sy}-6-imetyiloindoil o temperaturze top¬ nienia 137^139°C, benzoesan 4-{2Hhydro!ksyn3-i[4-/3^meftylofenoksyme- tylo/npiperydyno]-propoksy}-,6-imetyloindolu o tem¬ peraturze topnienia 138—il40°C, 4-{2^hydroksy^3H[4-/2nbenzyloiksyfenoiksymetylo/-pi- perydyno]-propoksy}-indol w postaci oleju 4-{2nhyidroiksy-.3-[4-/4nbenzyioiksyieno^ksyimeity;10'/pi- perydyno]^propok.sy}-indol o .temperaturze topnie¬ nia 113°C, 4-i'2^hydiroiksy-344-fenoksymetyloipiperydymo/npro- pcnksy]^2^piwaloiloikisymientylo^injdol o [temperaturze topnienia 130—il32°C, 4-|2-ihyidro.ksy-3-£4-/2-metokisyfeno1ksymetylo/^pipe- rydyno]npropoiksy}^2-metyiloiindol o itemperaturze topnienia 137^138°C, 4-{.2nhy -piperyidynol^propoiksy}-indol o temperaturze top¬ nienia 1^3-Hl55°C, 5-i[2-ih^)droikisy^3-y4-[fenoiksyimetylopiperydyno/npro- iaiLsy]-indol o itemperaturze 'topnienia li21—tl2,3°C) 6n[2nhydroksy-3-/4-[fenoksymetylopiperydyno/^pro- poiksyj^indol o temperaturze topnieniia 144—i14i50C, 4H[3-/4-Efenoksymetylopiperydyno/-pro!poksy]-indol o. temperaturze topnienia 118—l|li9°C, 5-i[3-/4-lenoiksymetyilopi:peirydynO'/^proipoiksy]Hindol o temperaturze topnienia 107—il08°C, . 64i3-/4-ieinO'Kisymeitylopiperydyno/Hpro;poiksy]-indol o temperaturze topnienia 123—ili24°C, dwuchlorowodorek 4A2-jA-ierioiksymetylopiperydy- no/npro'po!ksy]-!benzim'idazolu, o tempeiraiturze top¬ nienia l44^-|146uiC, djwuohloiroiwoidoireiK 4-[2-ihydiroksy-3-/4^f:ienoiksyime- tylopiperydyno/^propoksy]nbenzimida!zoilu o tempe¬ raturze (toipnienia 123—tl25°iC, dwuchlorowodorek 4-{2nhyckoksyn3-[4-/2-nietoikisy- fenoksymeityao/-ipi]perydyno]ipropoikisy}-benziimida- zolu o temperaturze topnienia 144—!l45°iC, dwuchlorowodoirek 4-{2Hhydro!kisy^344-/3-nietylo- fenokisymetylo/HpipeirydynolipropokisylHbenzimwia- zolu o temperaturze stopnienia 118—120°C, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fenoksymertytlo/Hpiperydyno]npropoikisy }-fbehzdmiida* zolu o (temperaturze itopnienia 140^14E°C, chlorowodorek 4-{i2-hydroiksy-3-/4-fenoikisyimetylo- piperyidyno/Hpropoiksy]-lbenzO'triazol'U, o temiperaitu- rze topnienia 187—i!89°iC, 4-{.2-nydroiksy-3i[4-/2^h'lorO'fenoiksyime(tylo/-piipery- dyno]-iproipoikisy}-iindazol o temperaturze topnienia 154°C, 4-{2Hhydiroiksy-3^[4-/2Hmetylofenoiksymetyllo/-pipery- dyno]npropoksy}^ind'azotl o temperaturze toipnienia 127-H129°C, 4-{2Hhydrokisy^3i[4-/3-metylofeno!ksymei;yflo/ipipe- rydyno/npropofasy}-dindaizoa o temperaturze topnie¬ nia U58-h1i59°C, 4-{a-hyd(roksyn344-/2nmetaksy[fenck]sym:eftylo/ipipe- rydyno]ipK)polksy}nindaizol o itemperaturze topnie¬ nia ,15-1—Hi53°lC, 44i2-hydroiksyH3n/4Hfenoikisymetyilopi|perydyno/-pro- poksy]H5^metyloindazol o temperaturze topnienia 1^6—1,57^10, 442Hhydrok;sy-3-/4^feinoiksym'eltylopiperydyno/ipro- pokjsy]-6Hmetylodmdazo'l o temperaturze itopnienia 462—153°C, 4-[2ihydroiksy-:3-/4-ifenoiksymeltylopipe;rydyno/-pro- poksy]-indazol o temperaturze, toipnienia 141— -h142°C, chlorowodorek 3-aicetoksymetyilo-4-i[i2-hyidrokiSy-3- -/4^enolksym.etylopijperydyno/-propo!kisy]-iindazolu o temperaturze topnienia 203^204°O, 4^24iyidroiksy-3-/4-fenoiksymetylopijperydyno/Hpro- poiksy]-7-imetylaindazol o temperaturze topnienia 132^1i35°0. iZast rzezenia patentowe nowych pochodnych a- qgólnym 1, w którym 1. Sposób wytwarzania minopropanoilu o wzorze Ri i R2 sa jednakowe lulb rózne i oznaczaja kaz¬ dorazowo atoim wodoru, nizsza grupe alkilowa, hydroksyallkilowa, nizsza *@rupe alkanoiloikjsyailki- lowa albo grupe —CO—iZ, przy czym Z oznacza grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoiksylowa albo grupe o wzorze 4, w iktórym Rg i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, nizsza grupe aiikilowa allbo hydro- ksyalkilowa, z wyjatkiem gdy Ri i R2 sa jed¬ nakowe i oznaczaja atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru alibo girupe o wzorze —O—Rg, przy czym Rg .oznacza atom wodoru, nizsza grupe al- kamoilowa albo aroilowa, ewentualnie podstawio¬ na atomem chlorowca, nizsza grupa aflJkillowa, niz¬ sza alkoiksylowa, alkoiksykarbonylowa," wodorotle¬ nowa, (grupa allkilotio, nitrylowa, nitrowa allbo trójfluorometylowa, R4 i R$ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atoin wodoru, chlo¬ rowca, grupe wodorotlenowa, benzylolksyllowa, niz¬ sza igrupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza grupe alkiloitio, ikarboiksylowa, Jbenzyloksykanbony- lowa albo nizsza (grupe aikoksykaribonylowa, ,X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdo¬ razowo atom azoitu albo gjrupe o wizorze 5, przy czym R9 oznacza altom wodoru, nizsza grupe al- dwucnlorowodoreik 4-{2-nydro!ksy-3-(4-/-2Hchloro- 65 kilowa ewentualnie podstawiona grupe -hO—Rg,13 mm ig przy .czym Rg ima wyzej podane znaczenie, albo grupe —CO—Z, przy czyni Z ma wyzej podane znaczenie, oraz :iich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze l2, w którym X, Y, RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Rio oiznacza atoim wodoru, albo gru¬ ipe ochronna G, przy (czym w (przypadku indazolu 'zdalnego do tauitomerii gruipa Oichronna G znaj¬ duje sie ewentualnie przy drugim atomie aizotu poddaje sie reakcji ize zwiazkiem o wizorze 3, w którym R4 i R5 imaija wyzej .podane znaczenie, a A oznacza grupe GH2 albo C=0, albo CH—E, iprzy czym E oznacza grupe ^O^Rk), albo Itaikze razem z B ewenitualnie oznacza atoim itlenu i B oiznacza reszte kwasowa kwasów dhlo- rowicowodorowych i sulfonowych R^ ima wyzej podane znaczenie, a w przypadku, gdy A oizna- iciza grupe 0=0 nastepnie redukuje sie i po- item w przypadku, gdy Rs oiznacza gruipe alkano- ilowa albo ewentualnie podstawiona grupe aro- iloiwa, ewentualnie estryfikuje .sie gruipe hydro¬ ksylowa oznaczajaca R3 albo w przypadku gdy Rg oznacza atom wodoru, hydrolizuje sie grupe estrowa oznaczajaca R3 i ewentualnie olbecna gru¬ pe zabezpieczajaca G odsziczepia isie, allbo w przy¬ padku, gdy jedno- albo kilka grup R1} R2 i R9 oiznacza grupe ihydroksymetylowa to otrzymuje sie je redukujac grupe alkoksykarbonylowa albo hy- drolizujac grupe aikanoiloksymetylowa albo grli¬ pe metylowa otrzymuje sie redukujajc grupe hy- diroksymetylowa, acylloksymetyIowa albo grupe al- koiksykarfoonylowa i otrzymane zwiazki przepro- wad,za ewentualnie w ich farmakologicznie dopu- tszczailne sole. 2. Sposób wytwarzania nowyclh pochodnych ami- nopropanolu o wizonze ogólnym 1, w tktórym 'Ri i R2 sa jednakowe i oznaczaja atom wodoru, R3 oznacza grupe o wzorze —O—Rg, przy czym Rs oznacza atoim wodoru, R4 i R5 sa jednakowe i oznaczaja atom wodoru, X i Y sa jednakowe i oznaczaja grupe o wzorze 5, przy czym R9 oz¬ nacza atom wodoru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym,, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y, Ri, R2 maja wyzej podane znaczenie, a Rio oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie A oznacza grupe C=iO albo CH-^Z, przy czym Z oznacza grupe hydroksylowa, albo tez -razem z B moze oznaczac atom tlenu, B oznacza areszte kwasowa ikwasównciMorowcowodorowych i •sulfonowych, a w przypadku gdy A oznacza gru- 25 pe ,c=0 nastepnie redukuje sie i ewentualnie tak otrzymane zwiazki o wzorze og61nym 1 prze¬ prowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole. 10 15 20 0CM2-CM —CH2—N WZCR 1112 683 B— CM.,—A-CM —N \ \ / cw,o R/ WZÓR 3 - N ¦ / wzcSr 4 c — I Rn WZCfR 5 PL