DE2238776A1 - 1,2-dihydrochinobenzoxa-(oder thia)zepin-3-on-oximderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Description

" 1,2-Dihydrochinobenzoxa-(oder thia)-zepin~3-on-oximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 13. August 1971, V.St.A., Nr. 171 730

Die Erfindung betrifft 1,2-Dihydrochinobenzoxa-(oder thia)-zepin-3-on-oximderivate der allgemeinen Formel. I oder II

oder

R¹R²N-C-ON

NQr-C-NR²R ·

(D

(II)

in der η und n' jeweils den Wert 0, 1 oder 2 haben,

Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

X und Y ein Halogenatom, die Trifluormethyl-, Cyano-oder Isocyanidgruppe oder einen niederen Alkyl·-> Cycloalkyl-, niederen Alkylrnorcapto», niederen Alkoxy« oder Di-nieder-alkylsulfamoyl-

rest,

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A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

1 2
R und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Arylsulfonyl- oder Alkenylrest oder zusammen mit dem Carbamoylstickstoffatom einen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel bedeutet,

(CH2)r.

wobei r den Wert 1, 2 oder 3 hat, X» ein Sauerstoff- oder . Schwefelatom, die Methylengruppe oder ein Rest der allgemeinen

A X I₄

Formel NR und R und R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, Amino-nieder-alkyl-, nieder-Alkylamino-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylamino-niederalkyl- oder Di-(nieder-alkyl)-amino-nieder-alkoxy-nieder-alkylrest ist,
und deren Salze mit Säuren.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige und verzweigte Alkylreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- oder 2,2,4-Trimethylpentylgruppe. Gegebenen-' falls können die niederen Alkylreste substituiert sein, beispielsweise durch Arylreste.

Der Ausdruck "Halogenatora" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.

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Der Ausdruck "niederer Alkylmercaptorest" bedeutet Alkylraercaptoreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder Propylmercaptogruppe, sowie die Mercaptoreste, die.sich von einem der vorgenannten niederen Alkylreste ableiten.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet vorstehend-definierte Alkylreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet gesättigte Ringsysteme mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutjri-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.

Der Ausdruck "Alkenylrest" bedeutet einfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Reste mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen, die den vorstehend definierten niederen Alkylresten entsprechen.

In den substutierten Aminoresten, wie Mono- oder Di-niederalkyl-, Arylalkyl-, niedere Alkylaryl-' oder Arylaminoreste, haben die niederen Alkyl- und Arylreste die hier definierte Bedeutung. Beispiele für substituierte Aminoreste sind die Methylamino-, Äthylamino-, Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Äthylmethylamino-, Butylmethylamino-, Äthylisopropylamino-, Anilino-, Benzylamino-, Diphenylamino-, Naphthylamino- oder N-Methyl-N-phenylaminogruppe.

Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet monocyclische, carbocyclische Arylreste, z.B. die Phenylgruppe oder substituierte Phenylreste. Beispiele für substituierte Phenylreste sind nieder-Älkyl- oder

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Alkoxyphenylreste, wie die ο-, m- oder p-Tolyl-, Athylphenyl- oder Butylphenylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-phenylreste, wie die 2,4-Dimethylphenyl- oder 3_t5-Diäthylphenylgruppe, die entsprechenden Alkoxyderivate, Halogenphenylreste, wie die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- oder Fluorphenylgruppe, Nitrophenylreste, wie die o~, m- oder p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylreste, wie die 3,5-Dinitrophenyl- oder 2,6-Dinitrophenylgruppe, Trinitrophenylreste, wie die Picrylgruppe, und Aminophenylreste, wie die p-Dimethylaminophenylgruppe.

In den allgemeinen Formeln I und II können die aromatischen Ringe jeweils 0_f 1 oder 2 Substituenten aufweisen. Die Natur und die Stellung der Substituenten in den Ausgangsverbindungen bestimmen, welches der Isomeren der allgemeinen Formel I und bzw. oder II erhalten wird.

Beispiele für den heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel

IT

1 2

den R und R mit dem Carbamoylstickstoffatom bilden können, sind Piperidinyl-, (nieder-Alkyl)-piperidinyl- /z.B. die 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl)-piperidinylgruppe/, (nieder-Alkoxy)-piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, (nieder-Alkyl)-pyrrolidinyl-, (nieder-Alkoxy)-pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, (nieder-Alkyl·)-piperazinyl-(z.B. die N -Methylpiperazinylgruppe), Di-(niederalkyl)-piperazinyl-, (nieder-Alkoxy)-piperazinyl-, (Hydroxy- , nieder-alkyl)-piperazinyl- /z.B. die N⁺-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinylgruppe7, (nieder-Alkanoyloxyalkyl)-piperazinyl-

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/z.B. die N -(2-Acetoxyäthyl)-piperazinylgruppe7, fe.ydroxynieder-alkoxy-nieder-alkyl)-piperazinyl-/z.B. die N -J2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-piperazinylgruppe/, Di-(niederalkyl)-amino-(nieder-alkoxy-nieder-alkyl)-piperazinyl-/z.B. die N -/2-(2-Dimethylarainoäthoxy)-äthyl7-piperazinylgruppe/, Homopiperazinyl-,· Amino-(nieder-alkyl)-piperidinyl-/z.B. die 3-(Aminoäthyl)-piperidinylgruppe7, nieder-Alkylamino-(nieder-alkyl)-piperidinyl-, /z.B. die 2-/(Methylamino)-äthyl7-piperidinylgruppe7 oder Di-nieder-Alkylamino-(niederalkyl )-piperidinylreste /z.B. die 4-/~(Dirnethylamino)-methyl J-piperidinylgruppe/.

Als Salze der Verbindungen der Erfindung werden nicht-toxische Salze bevorzugt. Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoff-■ säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Oxal-, Malein-, Fümar-, V/ein-, Citronen-, Pamoa-, Essig- oder Bernsteinsäure.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η und n¹ den Wert 0 haben und A ein Sauerstoffatom bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der η den Wert 0 und η' den Wert 1 haben und Y ein Chloratom in der 11-Stellung bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den V/ert 1 und n' den Wert haben und X ein Chloratom in der 4-Stellung und A ein Sauerstoffatom bedeutet und Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der . η den V/ert 1 und n^r den V/ert 0 haben und X ein Chlor-

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atom oder die Trifluorraethylgruppe in der 11'-Stellung und A ein Sauerstoffatom bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel III oder IV

A-CH.

oder

(III) (IV)

Ln der η, η¹, X, Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

(a) mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel VI

·' 12 (VJ "\

Q-C -NR R ^{v v x} '

in der Q ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R , R und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines tertiären Amins,

(b) mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylisocyanat der allgemeinen Formel VII

(R¹N=C=O) (VII)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel VIII

(R¹N=C=S) (VIII)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

(c) mit einem Säureazid der allgemeinen Formel IX

O η

R¹CN₃ (IX)

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in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II umsetzt, oder

(d) mit Phosgen oder Thiophosgen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI umsetzt

A-CH,

oder

Cl-Q-O

(XI)

in der η, η¹, Z, X, Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindungen mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin zur Verbindung der allgemeinen Formel I oder II umsetzt.

Vorzugsweise arbeitet man bei der Verfahrensvariante (a), der Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel III oder IV mit einem substituierten Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel VI in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von etwa 20 bis 100⁰C und einem Molverhältnis des Oxims der allgemeinen Formel III oder IV zum Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel VI von etwa 0,5 : 1 bis 1 : 1 in einem protonenfreien Lösungsmittel.

Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in der R oder R ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach Verfahrensvariante (b), der Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel III oder IV mit Isocyanaten der allgemeinen Formel VlI oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel VIII bei Temperaturen von etwa 20 bis 100°C und einem Molverhältnis von Oxim zu Cyanat von etwa

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0,8 : 1 bis 1 : 1 hergestellt werden. 2238776

Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in der R oder

2
R ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach Verfahrensvariante (c), der Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel III oder IV mit einem Säureazid der allgemeinen Formel IX, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 60⁰C und einem Molverhältnis von Oxim zu Azid von etwa 0,5 : 1 bis 0,8 : 1 hergestellt werden.

Bei Verfahrensvariante (d), der Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel III oder IV mit Phosgen oder Thiophosgen, arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 1Ö0°C und einem Molverhältnis von Oxim zu Phosgen oder Thiophosgen von etwa 0,1 : 1 bis 0,8 : 1.

Zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxime der allgemeinen Formel III oder IV wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

A-CH,

(Xu)

H₂CH₂COOH

in der X, Y, n, n¹ und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Phosphorpentahalogenid, wie Phosphorpentachlorid, bei einem Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel XII zu Pentahalogenid von etwa 0,9 : 1 bis 1 : 1 und Temperaturen von etwa 0 bis 1O°C unter sauerstoffausschluß und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan oder Hexan zu einem öäurehalogenid der allgemei-

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-Q-

nen Formel XIII umgesetzt,

(XIII) CH₂CH₃C-HaI

in der X, Y, n, n¹ und A die vorstehned angegebene Bedeutung haben un hai ein Halogenatom bedeutet.

Das Säurehalogenid der allgemeinen Formel XIII wird mit wasserfreiem Zinn(IV)-Chlorid bei einem MolVerhältnis von Säurehalogenid zu Zinn(lV)-chlorid von etwa 0,4 : 1 bis 1:1 und Temperaturen von etwa 20 bis 3O⁰C je nach Art und.Stellung der X-und Y-Substituenten zu einem Keton der allgemeinen Formel XIV oder XV umgesetzt'

.A-CH^ yV ^s_nA-CH₂

H oder ch*^""*"*"*-"·^ τ-

(XIV) (XV)

in der X, Y, n, n' und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV oder XV können auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XII mit Trifluoressigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxid bei einem Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel XII zu Trifluoressigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxid von etwa 0,9 : bis 1 : 1 und Temperaturen von etwa 10 bis 80⁰C in einem inerten Lösungsmittelj wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan oder Hexan, hergestellt werden. Die'Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III läßt sich auch mit Polyphosphorsäure bei einem MoI-

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verhältnis von Verbindung der allgemeinen Formel XH zu PoIyphosphorsäure von etwa 1 : 10 bis 1 : 25 vornehmen.

Die Ketone der allgemeinen Formel XIV oder XV reagieren mit Hydroxylamin oder einem Halogenwasserstoffsalz von Hydroxylamin in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol zu den entsprechenden Oximen der allgemeinen Formel III oder IV.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XII können nach folgender Reaktionsfolge hergestellt werden.

Eine Stufe besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI

(XVI)

in der n, n', X, Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Acrylnitril zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII

00«.

(XVII)

in der n, n^f, X, Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

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■- 11 - .

Diese Umsetzung wird in einem Überschuß Acrylnitril als Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa Q bis 1OO°C, vorzugsweise etwa O bis 75°C, durchgeführt. Diese Reaktion verläuft rasch, wenn eine geringe Menge (bis etwa 1 Prozent) einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, als Katalysator verwendet v/ird.

Die nächste Stufe bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XII besteht in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einer Alkohollösung eines Halogenwasserstoffs, wie Chlorwasserstoff in Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur, wodurch ein Ester der allgemeinen Formel XVIII gebildet wird

(XVIII)

in der n, n', X, Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R' einen niederen Alkylrest bedeutet.

Durch Verseifen des Esters der allgemeinen Formel XVIII mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, erhält man die gewünschte Carbonsäure der allgemeinen Formel'XII.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der A ein Schwefelatom bedeutet, sind bekannt (vgl. US-PS 3 168 321 und 3 108 322).

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Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sind ebenfalls bekannt (vgl«, Novel Polycyclic Heterocycles, Yale et al., J. Med. Chem., Bd. 13 (1970), S. 713).

Bevorzugte Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung weisen die folgenden Strukturformeln auf, in denen A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

A-CH

1.

CII₂CH₂COdH

2.

CH₂CH₂COOH

er cn.

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CH₂CH₂COOH

CH₂CH₂COOH

CH₂CH₂COOH

,-CH

CN

CH₂CH₂COOH

GH₂CH₂COOH

Cl

A-CH

;h₂ch₂cooh

CH₂CH₂COOH

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NC

CH_nCH_nCOOH

OC₂H₅

Ca CH₁₁COOH

COOH

CH₉CH₃COOH

A-CH,

COOK

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CH'

Si CH₂CH₂COOH

16.

A-CH

SO₂N.

CH₃

CH.

CH₂CH₂COOH

17, A-CH

CH₂CH₂COOH

18.

^chAc

CH₂CH₂COOH

19. A-CH,

OCH,

CH₂CH₂COOH

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20.

NC

.-CH

^C2^H5

CN

CH₂CH₂COOH

21,

CH₂CH₂COOH

22,

CH₂CH₂COOH

23

CH₂CH₂COOH

Welches der beiden Isomeren der allgemeinen Formel I oder II man aus der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII erhält, hängt von der Art und der Stellung der Substituenten der aromatischen Hinge ab.

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/ ■ ■

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII η den ■ Viert 1 oder 2 hat, X einen stark elektronegativen Rest, wie die Trifluormethyl-, Cyano- oder Isocyanidgruppe oder einen ' Di-nieder-alkylsulfamoylrest, in der 7-Stellung "bedeutet und n¹ den Wert 0 hat oder Y einen Substituenten in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 3- und 4-Stellung bedeutet, so wird der Ringschluß in die 4-Stellung dirigiert und man erhält das Isomere der allgemeinen Formel Il. Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII jedoch X einen o-p-dirigierenden Rest bedeutet, wie ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, η "den Wert 1 oder 2 hat und zumindest ein Halogenatom in der 7-Stellung vorhanden ist, oder Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest in beliebiger Stellung oder einen stark elektronegativen Rest in beliebiger Stellung mit Ausnahme der'^-Stellung' bedeutet, oder n¹ den Wert 0 hat, so erhält man ein Isomerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II.

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII n¹ den Wert 1 oder 2 hat, Y einen stark elektronegativen Rest, wie die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe oder einen Di-nieder-alkylsulfamoylrest, in der 3-Stellung bedeutet und η den Wert 0 hat oder X einen Substituenten in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 7-Stellung bedeutet, so wird der Ringschluß in die 6-Stellung dirigiert, und man erhält das Isomere der allgemeinen Formel I. ' .

VJenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII n¹ den Wert 1 oder 2 hat, Y einen o-p-dirigierenden uubstituenten in der 3-Stellung bedeutet und η den Wert 0 hat oder X einen Sub-

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stituenten in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 7-Stellung bedeutet, wird der Ringschluß in die 6-Stellung dirigiert, und man erhält schließlich das Isomere der allgemeinen Formel I.

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII η und n¹ jeweils den Wert 0 haben, d.h., daß beide aromatischen Ringe unsubstituiert sind, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I.

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII keine Substituenten in der 3- und bzw. oder 7-Stellung vorhanden sind, aber die 27 8-und bzw. oder 9-Stellung Substituenten, wie niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niedere Alky!mercaptoreste, trägt, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I.

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII in der 3- und bzw. oder 7-Stellung keine Substituenten vorhanden sind, aber die 1- und bzv/. oder 9-Stellung stark elektronegative Substituenten trägt, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I. Sind jedoch in der 2- und bzw. oder 8-Stellung stark elektronegative Substituenten vorhanden, so erhält man ein Isomerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II.

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII X die Trifluormethyl- oder Cyanidgruppe oder einen Di-nieder-alkylsulfamoylrest bedeutet, η den Wert 1 oder 2 hat, zumindest ein X in der 7-Stellung steht und Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkylmercapto-, Cycloalkyl- oder niederen Alkoxyrest in beliebi-

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ger Stellung bedeutet oder Y einer der vorstehend erwähnten stark elektronegativen Reste in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 3-Stellung ist und η den Viert 0, 1 oder 2 hat, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel II. ·

¥enn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII X einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest bedeutet, η den Viert 1 oder 2 hat, Y ein Halogenatom, die Trifluormethyl-, Cyano- oder Isocyanidgruppe oder einen Di-nieder-alkylsulfamoylrest bedeutet, n¹ den Wert 1 oder 2 hat und zumindest ein Y in der 3-Stellung vorhanden ist, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I. In diesem Fall kann X die Trif luormetliylgrupp e oder einen anderen stark elektronegativen Rest bedeuten, solange er nicht in der 7-Stellung steht.

Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII X einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 und n* den Viert 0 hat, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I.

Wenn Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylraercaptorest bedeutet und n¹ den Wert 1 oder 2 und η den Viert 0 hat, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel II.

Wenn sowohl X als auch Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- und bzw. oder niederen Alkylmercaptorest bedeuten, und zumindest einer dieser Reste in der 3- und 7-Stellung vorhanden int, so erhält man das Isomere der allgemeinen Forme! I.

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Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II und üblichen Trägerstoffen und bzw«, oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

Zur Verwendung als Stimulantien des Zentralnervensystems, Muskelrelaxantien und Antiphlogistika können die Verbindungen der Erfindung oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen zusammen mit üblichen Trägerstoffen verabfolgt werden.

Die Dosis beim Menschen beträgt anfänglich etwa 200 mg, 2 bis

4 bis

3 mal täglich. Diese Dosis wircflfE) Tage beibehalten und anschließend auf etwa 400 mg, 2- oder 3-mal täglich, erhöht, um eine nachhaltige Therapie sicherzustellen.

Die Verbindungen der Erfindung sind auch wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe und können zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden. Bei Mäusen, Ratten, Hunden oder Meerschweinchen lassen sich Infektionen bekämpfen, die auf Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureuc, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, C. albicans oder Trichophyton mentagrophytes zurückzuführen sind. Beispielsweise kann einem infizierten Tier, wie einer Maus, in 2 bis 4 Dosen pro Tag eine Menge von etwa 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung oral verabfolgt werden. Die Vorbindungen der Erfindung lassen sich auf übliche Weise zu Tabletten,

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Kapseln oder Elixieren mit etwa 10 bis 250 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit konfektionieren. Dazu werden die Verbindungen der Erfindung mit üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln und Aromastoffen versetzt. Die Verbindungen der Erfindung können auch örtlich, z.B. bei Dermatophytosis des Meerschweinchens, in Form einer Lotion, Salbe oder. Creme mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent verwendet werden.

Außerdem wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung wertvolle Oberflächendesinfektionsmittel sind. Etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent der Verbindungen der Erfindung können in einem inerten Peststoff oder einer Flüssigkeit, wie Wasser, dispergiert v/erden und als Stäube- oder Sprühmittel verwendet v/erden. Sie können auch in Seifen oder andere Reinigungsmittel aufgenommen v/erden, z.B. in feste oder flüssige Reinigungsmittel , die beispielsweise für allgemeine Reinigungszwecke, die Reinigung von Einrichtungen in Molkerei- und Nahrungsmittelbetrieben.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

H-/2,3-Dihvdro-11 - (triffluormethyl) -1H, 7H~chino-/8,1-c,c|7-Zi , 57-benzo:-:azopin-3-y _i liden7-Oⁱ- (phenylcarbamoyl) -hydroxylamin I. 1, P-Dihydro-11-(triffluormethy] ) -5H, 7Ii-chino/8,1 -c, dj-

/i , %/-bcnzo>razer>in-'3-- _i on A· 5>¹¹ "Bihydro-7- (trifluormothyl)-dibenz-,/b, pj- /Ϊ , 'J-

£ji' ■ ^cp.Ln-" '>-proT) ionrrurre
Eine Lösung von 50 g 5,11-Dihydro-7-(triffluormethyl)-dibenz-

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BAD OFUGiNAL

/b,e7-/i,4/-oxazepin in 60 ml redestilliertem Acrylnitril wird innerhalb von 5 Minuten mit 0,80 ml einer 35prozentigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) versetzt. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,11-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz-/b,e7~/i,4/-oxazepin-5-propionitril vom F, etwa 161 bis 163⁰C

15,0 g 7-(Trifluormethyl)-5,11-dihydrodibenz-/b,e7-/i,47-oxazepin-5-propionitril v/erden in 240 ml v/asserfreiem Dioxan gelöst, und die Lösung wird mit 140 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Anschließend wird die Lösung 36 Stunden gerührt, mit 6 ml HpO versetzt, eine weitere halbe Stunde gerührt und schließlich unter vermindertem Druck auf 120 rnl eingedampft. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die verbliebene Flüssigkeit wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen und mit Aktivkohle und "Hyflo" behandelt. Die Ätherlösung v/ird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 5,11-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz-/b,e7-/i,47-oxazepin-5-propIonsäuremethylester vom K. 166 bis 168°C/0,08 Torr und F. 70,0 bis 71,5°C.

3,15 g 7-(Trifluormetl·lyl)-5,11-dihydrodibenz-/b,e7-Z^:i,47-o^a-■ zepin-5-propionsäurernethylester werden in 315 ml !!ethanol gelöst, und diese Lösung wird mit einer Lösung von 0,5 β Kaliurnhydror.id in 25 rnl './nsr.er vernetzt. Anschließend \.ird dar, Gemisch ? 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und schließlich unter vermindertem Dx*uck eingedampft. Der Rückstand wird Jn 250 ml ','a.i;-

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ser aufgenommen. Die entstandene Lbcung wird mit 2prozentiger wäßriger Salzsäure angesäuert. Man erhält 5,11-Dihydro-7-(trif luormethyl^dibenz-j/b, e_7-/i, 4/-oxazepin-5-propionsäure vom F. 94 Ms 96°C. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2,8 g Produkt vom F« 105 Ms 107°C

B. 1,2-Dihvdro-11-(trifluormethyl)-3H,7H-chino- /& ,1-c , d7-

/Ϊ , 57-benzoxazeT3in-5-on

Eine Lösung von 6,86 g 5,H-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenzi ej-fi,4/-o^xazepin-5-propionsäure in 50 ml Benzol wird auf'

5 bis 10°C gekühlt. Diese Lösung wird innerhalb von 15 Minuten tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4,6 g PCIt- in 25 rnl Benzol versetzt. Anschließend wird die Lösung 40 Minuten bei 25°C und weitere 20 Minuten bei 40 bis 5O⁰C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 55°C erwärmt, auf 10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,0 g wasserfreiem SnCl^ in 20 ml Benzol versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 10⁰C und 20minütxgem Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Diäthyläther, sodann 10 ml konzentrierte Salzsäure und schließlich 100 eil liasser zugegeben. Nach lOminütigem heftigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 6,9 g Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol 4,3 g Produkt vom F. 140 bis 142°C ergibt.

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II. 1.2~Dihvdro-11-(trifluormethyl.)-3H_t7H~chlno~/B_t1>c,d7-/i.^7« benzoxazepin-^-on-oxim

Eine Lösung von 28,0 g des in Teil I (B) erhaltenen Ketons und 13,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 600 ml v/armem 70prozentigem Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält einen blaßgelben kristallinen Feststoff. Dieser wird abfiltriert und aus 70prozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 21,0 g Produkt vom F, 198 bis 200⁰C (Zersetzung).

III. N-/2_!3"Dihydro~11^(trifluormethvl)--1H_t7H-chino^_;/i.1-c.^ /1 μ 57-»benzoxazepin~3-vliden7-0·- (phenylcarbarnoyl )-hydroxylamin

Ein Gemisch aus 5,0 g 1₍2-Dihydro-11-(trifluormethyl)-3H_l7H-chino-/8,1-c,d7Vi ,sZ-benzoxazepin-^-on-oxim, 1,8 g Phenylisocyanat und 1,2 g Pyridin in 50 ml Benzol wird $twa 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und abfiltriert. Man erhält· 7,0 g eines Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus 400 ml Benzol 5,7 g Produkt vom F. 216 bis 218⁰C (Zersetzung) ergibt.

Beispiel 2

N-/fi~Chlor-2.3-d.thvdro-1H_t8H-chino-/i _t8-a_tb7-/fr. i7-benzothia~ zepin-3-ylidea7"p-(p~dimethylaminophenylcarbampyl)"hydroxylamin Gemäß Beispiel 1 setzt man 11-Chlor-1,2-dihydro-3H,8H-chino-/Ϊ,8-a,b7-/4,i/-benzothiazepin-3-on-oxim mit p-Diraethylaminophenylisocyanat urn und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung.

309807/1399

Auf folgende Weise läßt sich ii-

/Ϊ f 8-a,b/-/4, 1_7-benzothiazepin-3-on-oxim herstellen:

A. 3-Chlor-5.11 -dihydrodibenzo-Zb« <=J-ß , ^/-thi

Eine Suspension von 24,6 g 3-ChlQr-5*1'1-dihydrodibenzo-/b,e7-fi,47-thiazepin in 55 ml Acrylnitril wird auf Ό Ms 5⁰C gekühlt. Anschließend v/erden tropfenweise 0,3 ml einer 35prozentigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) zugesetzt. Sodann laßt.man die Temperatur langsam von 3°C auf 14⁰C und anschließend innerhalb von 5 Minuten schnell auf 45°C steigen, wobei sich eine rot gefärbte, klare Lösung bildet. Das Gemisch wird auf 5 bis 10⁰C gekühlt, 5 Minuten gerührt,, auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das überschüssige Acrylnitril wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird dreimal mit je 350 ml Diäthyläther extrahiert. Die ver-' einigten A'therextrakte werden entfärbt und eingedampft. Man erhält 31,6 g 3-Chlor-5,11-dihydrödibenzo-/b, ej-ß ,4/-ttiiazepin-5-propionitril vom K. 205 bis 2i0°C/0,2 Torr.

Eine Lösung von 71,1 g dieses Propionitrils in 1200 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 800 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Salzsäure versetzt. Anschließend wird die Lösung 72 Stunden gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt, weitere 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml eingedampft und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird beim Stehenlassen fest. Man erhält 3~Chlor-5,11-dihydrodibenzo-/b,e/-/Ϊ ,/!/-thiazcpin-S-propionsäuromethylerrber.

309807/1399

Eine Lösung von 25,4 g dieses Methylesters in 2200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 5»6 g Kaliuiahydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Das Gemisch v/ird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml V/asser aufgenommen, die Lösung wird gekühlt und anschließend mit 2prozentlger wäßriger Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 3-Chlor-5,11-dihydrodibenzo-/b,e/-3 14_7-thiazepin-5-propionsäure.

B. 11-Chlor-i_t2-dihydro-3H_t8H-chino-Zi,e-a.bJ-ZÄ. i7-benzothia-

zepin-3-on

3,7 g 3-Chlor-5,11-dihydro-/b,e7-/i,47-thiazepin-5-propionsäure werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die Lösung wird bei 20 C tropfenweise mit 2,8 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt, in 250 ml kaltes V/asser gegossen und mit 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung v/ird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 2-Propanol uinkristallisiert. Man erhält 2,3 g Produkt.

C -11 «Chlor-1,2-dihydro-3H.8H-chino-/i.8-a.b7-*A, 17-benzothIa^

zepin-3-on-oxim

Eine Lösung von 28,0 g 11-Chlor-1,2-dihydro-3H,8H-chino-/i,8-a,b7-/4,i/-benzothiazepin-3-on und 13,6 g Hydroxylarninhydrochlorid in 600 ml warmem 70prozentigera Äthanol wird 4 stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält einen blaßgelben, kristallinen Feststoff. Dieser wird abfiltriert und aus yOprozenti^em Äthanol

309807/1339

umkristallisiert. Man erhält 21,0 g Oxim.

Beispiel 3

N-/2,5-Bihydro-1H,8H-chino-/l _t8-a,b7-A, l7-benzoxazepin-3- yliäemf-ö- (p-nitroplienylthiocarbamoyl)-hydroxylamin Ein Gemisch aus 4,7 g 1,2-Dihydro-3H,8H-chino-/i,8-a,b7-/4,1_/-benzoxazepin-3-on-oxim, das gemäß Beispiel 1, Teile I und II unter Verwendung von 5,11-Dihydrodibenzo-/b,e7~/i,4_7~oxazepin hergestellt ist, 2,5 g p-Nitrophenylisothiocyanat und 20 ml Pyridin wird 1 Stunde auf etwa 95⁰C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene halbfeste Rückstand aus Hexan kristallisiert. Man erhält 3»4 g Produkt.

Beispiel 4

N- β 1-Chlor-2,3-dihydro-1H,8H-chino-ZJ,8-a,b7-/i. 47-benzoxaze-

pin-3-yliden.Z-O- (methylcarbamoyl) -hydroxylamin

I. 11 -Chlor-1 _#2-dihydro-5H,8H-chino-Zi ,8-a»II/-/^ V-benzoxaze-

pin-3--on
A. ^-Chlor-5»11-dihydrodibenz-Zb« qj-fi . _Λ^-oxazepin-g-propion^

säure

Eine Suspension von 24,4 g 3-Chlor~5,11-dihydrodibenz-/b,e7-/I,^i7-oxazepin in 55 ml Acrylnitril wird auf ö bis 5°C gekühlt. Anschließend wird die Suspension unter starkem Rühren und Kühlen mit 0,3 ml einer 35prozentigen Lösung von Benzyltrimethylaffimoniumhydroxid in Methanol (Triton B) versetzt, wobei nach der Zugabe eines oeden Tropfens eine Pause eingelegt wird. Die Temperatur steigt langsam von 3 auf 14°C und anschließend innerhalb von 5 "Minuten rasch.auf 45°C,-wobei eine rot gefärbte, klare Lösung entsteht. Das Gemisch wird sodann auf 5 bis 10⁰C

3 09807/1399

und
gekühlt, 5 Minuten gerührt/auf Raumtemperatur und anschließend langsam auf Ruckflußtemperatur erwärmt. Nach einstündigem Rückflußkocheri wird das überschüssige Acrylnitril unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird dreimal mit je 350 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3,0 g Aktivkohle und 1,0 g "Ilyflo" behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird getrocknet und sodann eingedampft. Ilan erhält 51,6 g 3-Chlor-5,11-dihydrodibenz-/b,.e7~ /1,A/_oxazepin-5-propionitril vom K. 200 bis 210°C/0,2 Torr.

71,10 g dieser Verbindung werden in 1200 ml v/asserfreiem Dioxan gelöst,und die Losung wird mit 000 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Anschließend wird die erhaltene Lösung 72 Stunden gerührt und mit 30 ml H₀O versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck auf AOO ml eingedampft und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Stehenlassen. Man erhält 3-Chlor-';,11-dihydrodibenz-/b, e/-/~1,4_/7-oxazepin-5-propionsäuremethylester.

25,A g dieses Methylesters werden in 2200 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Anschließend wird die entstandene Lösung 4 ,'Jtimden unter Rückfluß erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml H_?0 aufgenommen, die entstandene Lösung gekühlt und anschließend mit 2prozmtiger wäßriger Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert und in G()0 ml Benzo'.}, gelöst. Die Lösung vird mit Aktivkohle behandelt und anschü ic Bond mit. 600 ml 2prozentiger wäßriger Nnti'iuiahydroridlö.'iung (i::trnhi.ert. Die Krtrakto v/erden

309807/1399

mit Aktivkohle und "Hyflo" behandelt und abfiltriert. Das Pil- ■ trat wird mit 2prozentiger wäßriger Salzsäure angesäuert. Der .erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert . Man erhält 3-Chlor-5,11-dihydrodibenz-Zb,ej-ft ,47-oxazepin-5-propionsäure vom F. 138 bis 14O⁰C.

B. 11-Chlor-i,2-dihvdro-3H,8H-chino-Zi,8-a,b7-A,l7-benzoxazepin-

3_-on .

3,7 g 3-Chlor-5,11-dihydro-/b,φ_7-/ϊ ,4_7-oxazepin-5-propionsäure v/erden in 20 ml warmem Benzol gelöst, und die erhaltene farblose Lösung wird auf 30⁰C erwärmt und tropfenweise mit 1,9 rnl (2,8 g) (CF₃CO)₂O versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam bis zum Rückflußkochen "erwärmt und 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Gemisch in 250 ml kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 150 ml Benzol versetzt und einige Minuten gerührt. Die Benzolphase v/ird abgetrennt, gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus 2-Propanol und anschließend aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2,3 g Produkt vom F. 142 bis 144°C. " · ■ -

II. 11-Chlor-1,2~dihydro-3H,8H-chino-,/i ,8-a,b7~A. 1_7-benzo.xaze-

p in- 3 -on- ox.im

Eine Lösung von 1,1 g des gemäß Beispiel 4 B erhaltenen Ketons und" 0,54 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 40 ml 7Oprοζentigern Äthanol wird 4 .Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und abfiltriert. Der Filtrierrückstand wird aus 70prozentigem A'thano! umkristallisierL. Man crfiält 800 111g Produkt vom F, 15# bis 161⁰C (Zersetzung). .:.·w

309807/1399

Ν-/)Ί -.Chlor-2,3-dihydro-IH, βΗ-chino-/ϊ ♦ 8-a, b7-,/fe- 17-benzoxazepJ.n-3-yliden/-0-(methylcarbamoyl)-hydroxylamin Eine Lösung von 6,0 g 11-Chlor-i,2-dihydro-3H,8H-chino-/i,8-a,b7-/4,1_7-benzoxazepin-3-on-oxim in 200 ml Toluol wird mit 4,0 g Triäthylarain versetzt. Das Gemisch v/ird auf 5⁰C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,0 g Phosgen in 30 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei 25⁰C gerührt und abfiltriert. Das Filtrat v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 7»1 g eines flüssigen Rückstandes. Dieser wird in 20 ml Methylamin gelöst und das Gemisch in einem verschlossenen Rohr 7 Stunden auf 80⁰C erwärmt. Sodann v/ird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 300 ml Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung v/ird gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 6,3 g Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan 4,9 g Produkt ergibt.

Beispiel 5 r-2, 3-dihvdro-1H_tSII-chino-/i , 8-a, b7-Z~Ä , i^

pin- 3-yl ■i.d.eri/'-O- (d iphenylcrtrbamoyl) -hydroxylamin Eine Lösung von 6,0 g 4-Chlor-1,2-dihydro-3H,OH-chino-/i,8-a,b/-/4,i/-benzoxazepin-3-on-oxim, 4,62 g Diphenylcarbamylchlorid und 2,0 g Pyridin in 200 ml wasserfreiem Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Lösung abfiltriert. Das Filtrat v/ird dreimal mit je 40 ml 10proz.cntiger Kaliumhydrogencarbonatlösung und fünfmal mit je 40 ml '.Ta as er /jowaschon. Dia Benzolphase wird getrocknet und unter veruindoi¹-I.cm Druck zur Trockene ein/.odampCt. Der feste RilckataiMl \.ird

309807/1399

aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,9 g kristallines Produkt. Gemäß Beispiel 4 v/ird das entsprechende Oxim hergestellt, wobei 7-Chlor-5,11-dihydrodi"benz-/b,e7-/T,47-oxazepin anstelle der entsprechenden 3-Chlorverbindung verwendet wird.

Beispiel 6

N-Z2,3-Dihydro-1H,8H-chino-Z"i ιS-a_?b7-A>l7"--benzothiazepin«3-. Vlideix7-0~(p~fluorphenylcarbamovl)-hydroxylamin Ein Gemisch aus 5,6 g von gemäß Beispiel 3 hergestelltem 1,2-Dihydro-3H,8H-chino-/i,O-a,b/-A>i/-benzothiazepin-3-onoxira. und 4,0 g p-Fluorbenzazid in. 200 ml Ligroin wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend gekühlt. Es fallen

6.7 g kristalliner Feststoff aus. Dieser wird aus Benzol zu

5.8 g Produkt umkristallisiert.

Beispiele 7 bis 16

Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der in Tabelle I in Spalte A angegebenen Ausgangsverbindungen die in Spalte B angegebenen Oxime und durch Umsetzung dieser Oxime gemäß Beispiel 1, Teil III mit den in Spalte C angegebenen Verbindungen die in Spalte D aufgeführten Produkte.

309807/1399

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30 9807/1399

Tabelle I - Fortsetzung

- 354 -

Snalte A

Spalte B

B-isniel-Nr. Ausgangsverbindung:

3- oder 3'-Oxime

CH,

11

12

CH,

^C2^H5

C₂H₅

• ^iNW2'

S-CH

S-CH

^C2^H5.

CH„ „ NC,

H₃C

CH₂CH₂COOH

^CF

CH-

^H3^C ^. S-CH- ^ ^CF3 F₃C

CH₂CH₂COOH

13

S-CH

CH₂CH₂COOH

S-CH

14

CH₂CH₂COOH

HON

S-CH

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α:

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3 0 9 8 0 7/1399

Be !spiele 17 bis 34

Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der in Tabelle II in Spalte A angegebenen Ausgangsverbindungen die in Spalte B aufgeführten 3-Oxirae und durch Umsetzung dieser Oxime gemäß Beispiel 5 mit den in Spalte C angegebenen Verbindungen die in Spalte D aufgeführten Produkte.

309807/1399

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4-5

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V-

309807/1399

Beispiel-Nr\

17

18

Spalte C Cl-C-NR¹R²

ci-g-N(CH₃)₂

Tabelle II - Fortsetzung

Spalte D Produkt

- 40 -

CH

-CH

H'

Cl

:h

C₂H₅(CH₃)N-C-ON ·

Br-C-N(CH₃)C₂H₅

NO-C-N(CH₃)C₂H₅
.S

19

Cl-C-N (CH-) CH₀C¹H=CH₀ ft 3 2

CH₂=CHCH₂ (CH₃) N-C- -J "-

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•Η P ω

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Γ» (S

OO

rs

Spalte C · Tabelle II - Fortsetzung

- 46 -

O CO CD O

Q-C-N^/Χ«

I Vh₂') _r Produkt

Br-C-N .N-CH₀CH₀OH

\ / ²

HOCH₂CH₂-Ii N-C -O:

B C

Cl-I-Q

Br-C-N S

-SC₂H₅

-^^TiO-C-N S ii V /

Cl-C-N R-CH, fO

C -N N-CH.

Tabelle II - Fortsetzung

S-oalte A Spalte 3

Beispiel-Nr,

Ausgangsverbindung; - oder 3 '-Oxime

CH,

CO O CD OO O •«4

^C2^H5

CH₂CH₂COOH

H₃C

-CH,

CH-CH-COOH

^C2^H5.

NOH

NOH

33

[Q

S-CH₂ !

«TO

ΊΗ

CH₂CH₂COOH . S-CH

hoi;

N ι

CH₂CH₂CCOH S-CH

HOl'

Tabelle II

Spalte C

Spalte D

Beispiel-Nr.

R³

Q-Z-N

Produkt

32

^cit<D

(CH₃) ₂NCH₂OCH₂-N W-C-ON¹

¹H-

Br-C-N

S-CH.

CH.

309 8 0 7/1399

Claims (1)

1. Paten tansp r ü ehe

   ψ. 1,2-DihydrochinobenzQxa-(oder thia)-zepin-;3-on-Qximderivate der allgemeinen Formel I oder II ■-..._.. .

   .A-CH,

   R¹R²N-G-QH*

   oder

   (D

   in der η und η¹ jeweils den Wert 0, 1 oder 2 haben, 2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ' X und Y ein Halogenatom, die Trifluormethyl-.., Cyano- oder Isocyanidgruppe oder einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alky!mercapto-, niederen Alkoxy- oder Di-nieder~a^!kylsulfamoylrest,

   A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ' ■

   1 2
   R und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arälkyl-, Aryl-, Arylsulfonyl- oder Alkenylreat oder zusammen mit dem . Carbamoylstickstoffatom einen heterocyclischen Rest der allgemei' nen Formel bedeutet . '

   ""?■ F

   wobei r den lert 1, 2 oder 3 hat, X* ein Sauerstoiff- oder Schwefelatom^ die Methylengruppe oder ein Reat der allgemeinen; Formel KR⁴ und Vp und R⁴ ein Wassqrstoffato©,/ ein" niederer· Alkyl-, Hydi'oxy-nieder-alkyl-, nicder-Älkanoyloxy-niedep-all-cyl-·_Λ Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, Aiftino-nieder-alkyl-^ niedier-Alkylamino-nieder-alkyl-,, M-niGdiyr-Qlkyljatriino-nieder-alkyl oder

   .·.·. '(nieder-alkyl)-amino-nieder-alkoxy-nieder-alkylrest ist_s und deren Salze mit Säuren.

   2. Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom bedeutet.

   3. Verbindungen dor allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Schwefelatom bedeutet.

   Verbindung der Formel

   5, Verbindung der Formel

   • O-CH

   C H 0

   Verbindung der Formel

   JK)-C-I

   7· Verbindung der Formel

   S-CH₂

   Verbindung der Formel 1 • - ·· ^. 0-CHo ür ■ F₃C TO-C
   Il O ύ

   9· Verbindung der Formel

   ^NO-C-N(CH,) l|

   10. Verbindung der Formel

   O-CH

   FoC

   11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennisei ahnet, -daß man ein Qxim der allgemeinen Formel III oder JV

   309807/1399

   _oder <χ,_η

   , „ . "NOH

   HON " '

   (III) (IV)

   in der η, η¹ , X, Y und A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch

   haben,

   (a) mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel VI .

   Q-C-NR¹R² (Vr)

   1 2

   in der Q ein Chlor- oder Brornatcm bedeutet und R , R und Z die gleiche Bedeutung vie in Anspruch ί haben, in Gegenwart eines tertiären Amins, .

   (b) mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylisocyanat der allgemei-f nen Formel VlI

   /fi ' t\t Π — Γ\\ /ttTT^

   \l\ l\ — Ky = U) {VlXJ

   in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oder einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel VIII

   (R¹N-C=S) (VIII)

   in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,

   (c) mit einem Säureazid der allgemeinen Formel IX

   R¹CN₃ (IX)

   1
   in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, zur Verbindung der al]gemeinen Formel I oder II umpetzt, oder

   (d) HiLt p})o;-gri; ouor Thiophosgr-.n zm einer Vorbindung der rJ.lgo- ?r:r-iricn Fornc-l -L oder XT υΐίΐϋΉ.,-·■■■;

   309807/1399

   A-CH,

   oder

   (XI)

   in der η, η', Z, X, Y und A die gleiche Bedeutung vie in Anspruch 1 haben, und diese Verbindung mit Ammoniak oder

   einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel R¹NH₂ bzw. R¹R²NH, in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung-⁵ wie in Anspruch 1 haben, zur Verbindung der allgemeinen Formel I oder Il umsetzt.

   "12. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder "Verdünnungsmitteln und bzv;» oder HiIfsstoffen.

   Ij5. Verwendung der Verbindungen nach· Anspruch 1 als Desinfektionsmittel. .' . ' '-.""'"

   9 807/1399