CZ236494A3 - Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines - Google Patents

Description

(57) Bicyklické heterocyklické aminy vzorce (XXX) kde Wi je N« nebo -CH=, W3 je -N* nebo -CH«, W5 je -N= nebo CRj« s tím, že když W5 je CRj, pak oba Wi a W2 jsou -N=, které jsou užitečné jako farmaceutika pro léčení lehkých anebo středních až těžkých poranění hlavy, krvácení pod mozkovou plenu a následující ischmeickou mrtvici, astmy a snížení tvorby/ vylučování sliznice v plicích a jiných nemocí a poranění.

(XXX) ί i sj ' ¹

- ? jo ; *** i ^r; 'g _ σ . ;

~ 0'·

- ? ó | i

Farmaceuticky aktivní bicyklické-heterocyklicKé amiinyc ·

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceuticky aktivních bicyklicko- heterocyklických aminů (XXX), které jsou užitečné jako farmaka pro léčení řady nemocí a poranění.

Dosavadní stav techniky

Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podle tohoto vynálezu zahrnují řadu sloučenin, podle definice w , W₃ a W_s.

Když W_x je -N=, W₃ je -N= a W_s je -CR_s=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou pyrrolo(2,3-d)-pyrimidiny (VII). Pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinový kruh je znám. Například 4-amino-7beta-D-ribofuranosyl-7H-pyrrolo( 2,3-d)-pyrimidin je tubercidin. Avšak 2,4-di(terc-amino)- pyrrolo-(2,3-d)- pyrimidiny podle tohoto vynálezu jsou nové. Jiné podobné sloučeniny byly připraveny pro studium antivirových a antitumorových vlastností, viz Comprehensive Heterocyklic Chemistry, A. R. Katritzky a C. W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, S. 528.

Když Wý je -N=, W₃ je -CH= a W_s je -N=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-pyrrolo(2,3b-)pyrimidiny (XXV) . Systém kruhu je znám, viz DE 3 318 671 Al CA

44,2041b, švýcarský patent 260,741.

Když W_x je -N=, W₃ je -CH= a W_s je -CR_s=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-pyrrolo(2,3b-)pyrimidiny (XI). Systém kruhu je znám, viz J. Chem. Soc. 101, 1912,

1779.

- 2 Když W_i je -CH=, W₃ je -N= a W_s je -N=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-imidazo(4,5-c)pyrimidiny (XXIX). Systém kruhu je znám, viz Biochem. Z. 49, 1913, 182.

Když W je -CH=, W₃ je -N= a W_s je -CR_s=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-pyrrolo(3,2-c)pyrimidiny (XVI). Systém kruhu je znám, viz J. Chem. Soc. 1909, 95,

1526.

Jiné substituované sloučeniny aminového typu, které jsou užitečné pro léčení stejných nemocí a poranění jako sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou popsány v mezinárodní publikaci číslo W087/01706, zveřejněné 26. března 1987, založené na mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/ US86/ 01797, mezinárodní publikaci číslo W088/08424, zveřejněné 3. listopadu 1988, založené na mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/ US88/ 01212, mezinárodní publikaci číslo W088/07527, zveřejněné 6. října 1988, založené na mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/ US88/ 00817 a US patentové přihlášce pořadové číslo 07/427,143, podané 25. 10. 89.

WO 92/02500-A popisuje deriváty 2-fenylindolu užitečné pro léčení astmy, alergií, trombózy a ischemie.

J. Heterocyklic Chem. 24, 425 (1987) (EGER) popisuje pyrrolopyrimidiny, jejichž aminové skupiny jsou volné a nesubstituované, zatím co sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou substituované aminopyrrolopyrimidiny.

WO 91/04254 popisuje pyrrolopyrimidiny, kde skupiny substituované na pyrrolovém kruhu jsou jednoduché. Ve dvou polohách skupiny jsou vodík, halogen nebo alkyl. Ve třetí je to vodík, alkyl nebo aralkyl. Tento vynález vyžaduje, aby buď R nebo R byl substituován aromátem nebo heteroaromá5 6 ^Λ tem.

Podstata vynálezu

Bicyklické heterocyklická aminy vzorce (XXX) kde W je -N= nebo -CH=,

W₃ je -N= nebo -CH=,

W_s je -N= nebo -CR_s= s tím že když W_s je CR_s, pak oba W a W jsou -N= kde R je (C -1) (A) -H, (C_s-2) (B) C-L-Cg alkyl případně substituovaný 1 až 4 R kde R (1) fluor, chlor, brom, (2) C_x-C₄ alkyl, (3) CF₃, (4) fenyl, (5) -0R_s__a, kde R_s__a je (a) vodík, (b) C^-C* alkyl, (c) fosfát, (d) síran, (e) -CO-R , kde R je ' S —8' 5—8 ^J (f) -CO-R R —XO 5-11

5—8 kde R a jsou to vodík nebo C_x-C₃ (g) sulfamát,

C_x-C₄ alkyl nebo C_<s-C_s> aralkyl, _e „ a R jsou stejné nebo různé

5—XO 5—XX ~ alkyl, (h) glukosyl, (i) galaktosyl) (j) kyselina glukuronová, (k) maltosyl, (l) arabinosyl, (m) xylosyl, (n) -CO-CH(NH₂)-H, (o) -CO-CH(NH₂)-CH_a, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)_2/ (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, (s) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (u) -CO-CH(NH₂)-CH₂-fenyl, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-(p-fenyl)-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-(2-indolyl), (x) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-S-CH₃, (z) -CO-C*H-NH-CH₂-CH₂-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené H*» jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (bb) -CO-CH(NH₂)-CH₂-COOH, (CC) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CONH₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CONH₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*NH-CH=N-C*H=, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂,

- 5 (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH₂, (jj) -co-ch₂-ch₂-nh₂, (kk) -CO-CH -CH -CH -NH , (11) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (6) -SR_s_₂, kde R byl definován shora, (7) -NHR_s_₃, kde R_S3 je vodík nebo C^-C^ alkyl, (8) ~^NRs-4^Rs-s' ^{kde r}s-4 ^{a R}s-s 3^SOU stejné nebo různé a jsou C^-C^ alkyly, nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocykl -N*-(CH )_λι kde ^atomY označené jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde nl je 1 až 5 a n2 je 0 až 3 a R_s_₆ je (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) NR_sa, kde R_s__a je (i) ^C1“C_<S alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo

OCH , (ii) C -C alkylkarbonyl, (iii) C -C alkoxykarbonyl, (iv) C_e“C_x2 aralkyl (v) fenyl, (vi) -S0₂-C_x-C_e alkyl (vii) CH_a-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, (9) -(CH₂)„₃-CO₂R₅₂, kde n₃ je 0 až 6 a R₅_₂ byl definován shora, (1°) “(CH)„_“C0N(R ,),/ kde ⁿ, byl definován shora a R « S “ 3 2 3 5—3 mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, byly defino- 6 (11) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R vány shora, (12) -(CH₂)„_x“OR_s_₂, kde η_χ a R_s_₂ byly definovány shora, (13) -(CH_a)_ni-OCOR₅_₃, kde η_χ a R₅_₃ byly definovány shora, (14) ”(^CH2)_nX”^SRs_₂ / kde ⁿx ^{a r}s-2 ^byly definovány shora, (15) -(CH₂)_nx-NHR_s_₂, kde η_χ a R_e__a byly definovány shora, (16) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (C_s-3) (C) -(CH₂)_n3-fenyl případně substituovaný 1 až 4

R , kde n₃ a R_s__x byly definovány shora, (D) -(CH₂)_n3-pyridin-2-,3-či 4-yl případně substituovaný 1 až 4 R_e__x, kde n₃ a R_s__x byly definovány shora, (E) -(CH ) -naftalin-1-, 2-yl případně substituovaný n 3 až 4 R , kde n₃ a R₅__x byly definovány shora, (C -5) (F) -(CH ) -CO R , kde n a R~ „ byly definovány shora, (C₌-6) (G) -(CH₂)_n3-CON(R_s_₃)₂, kde n₃ byl definován shora a R mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (C -7) (H) -(CH ) -CONR R , kde η , R_e a R_{e κ} byly definovány shora, (C_s-8) (I) -(CH₂)_n3-SO₃R_s_₂, kde n₃ a R₅_₂ byly definovány shora, (C_s-9) (J) -C₃-C_? cykloalkyl, kde R je (A) -H (B) ^cx~^ce alkyl případně substituovaný 1 až 4 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR kde R byl definován shora, (4) “N(R₅__e)₂, kde ^Rs__s mohou být stejné nebo různé

- Ί a byly definovány shora, kde R je (A) -H (Β) %-Οθ alkyl případně substituovaný 1 až 4 (1) F, (2) -Cl, (3) “OR_s_₂ kde R_s_₂ byl definován shora, (4) -N(R_s__g)₂, kde ^r5_9 mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, nebo R₂_₁ a R₂_₂ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny mohou tvořit heterocykl vybraný ze skupiny tvořené (A) 1-pyrrolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R je vybrán ze skupiny tvořené (1) C -C alkylem případně substituovaným 1 až 3 -OH nebo -OCH , (2) C -C alkenylem případně substituovaným 1 až 3 -OH nebo -OCH , '

(3)	c —c X 6	alkylkarbonylem,
(4)	c -c X 6	alkoxykarbonylem,
(5)	c —c 6 12	aralkylem,
(6)	=O,
(7)	-OH,
(8)	-CN,
(9)	-CO R 2 2	kde R je — 4 2 — 4 J
	(a)	-H,
	(b)	C1-Ca alkyl,
	(c)	cecx2 aryl,
	(d)	C6-Ci2 aralkyl,
(10)	nh2,
(11)	-ci,

CO R , kde R byl definován

2 — 4 ⁹ 2 — 4 ^u

	(12)	F,
	(13)	-Br,
	(14)	fenylem,
-F,	-Br, -OH,	-OCH , 3 9
-NH ,	-NHCH ,	-N(CH ) ,
2 9	3 9	' 3 9 2 9
shora	t
	(15)

⁹ Π4 2 — 6 2 —*7 kde R

R jsou —*7 ^J stejné nebo různé a jsou C -C₄ alkyly, nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocykl -N*-(CH₂) R₂__e-(CH₂ )_ηβ*, kde atomy označené '·* jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde n₄ je 0 až 3,n_s je 1 až 5 a n je 0 až 3 a R _ je (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) NR₂_₄ , kde R₂_₄ byl definován shora, (B) 1-piperidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (C) 1-morfolinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (D) 1-piperazinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R₌_ byl definován shora a případně substituovaným v 4-poloze R₂__s, kde R_a__e je (1) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo OCH , (2) C_x-C_e alkylkarbonyl, (3) C -C alkoxykarbonyl, (4) C₆-C_i2 aralkyl (5) fenyl, (6) -SO_a-C_x-C_e alkyl

- 9 (7} CH -C*-O-CO-O-C*-CH kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, (E) 1-aziridinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 2 R , kde R byl definován shora, (F) 1-azetidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (G) 1-hexamethyleniminem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora,

2—3 2—3 (H) 1-pyrrolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (I) 1-imidazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R₂_₃, kde-R byl definován shora, (J) 1-pyrazoylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (K) 1-pyrazolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (L) 1,2,3-triazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (Μ) 1,2,4-triazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (N) 1-tetrazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (O) 1-thiomorfolinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (P) 1-thiazolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, — 3 ⁹ 2—3 ^{J 9}

,*2-3

Μ-/— C

(T) (R2.j/R-2-J“4)

«2-3

^X2-3 *2-5

(W) (R2.1fr1.0T) *2-3 (R2.|/Rj.2-9) *2-5

( ^CH2\4

(BB) (R^/R^-12)

®2-3

1₂-5—\ ®2-9 v_/ kde R

- 13 byly definovány shora, kde R je (A) -(CH ) kde n4 je 1 až 3, (B) -CH₂-O-CH₂-, (C) -CH₂-S-CH₂-, (D) -CH -SO -CH -, (E) -CH₂-S-, (F) -CH₂-SO₂-, (G) -CH₂-N(R₂__s)-CH_a-, kde R₂__s byl definován shora, s podmínkou, že R_,_₁ R₂₂ nemohou být oba -H, kde R₄__x je definován stejně jako R₂__x» ale může být stejný nebo různý jako R , kde R₄_₂ je definován stejně jako R , ale může být stejný nebo různý jako R , s podmínkou, že R₄__x R₄_₂ nemohou být oba -H, kde (^Re__x)^Re je definován stejně jako R₌, ale může být stejný nebo různý jako R_s, s podmínkami, že (1) jeden z R , R či R musí být vybraný ze skupiny tvořené (C₅~3) (C) -(CH₂)_n3-fenylem, případně substituovaným 1 až

R , kde R byl definován shora, (D) ~(CH₂)-pyridin-2-,3-či 4-yl případně substituovaný 1 až 4 R_s_^, kde n₃ a byly definovány shora, (E) -(CH₂)_n3-naftalin-l-, 2-yl případně substituovaný 1 až 4 R _r kde ⁿ3 a R byly definovány shora, (2) u alespoň jednoho ze tří aromatických substituentů n3 musí být 0, kde R^ je definován stejně jako R_s, ale může být stejný nebo různý jako R_s, s podmínkou , že W_x a W₃ nemohou být oba -CH= a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 14 Také jsou popsány bicyklické heterocyklické aminy vzorce (XXX) kde kde W je -N= nebo -CH=,

W₃ je -N= nebo -CH=,

W je -CR =, (R_e-2) kde R_s a R_e spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit skupinu sestávající z (R₆-2A) C*-(CH₂)_n7“C*-, kde uhlíkové atomy označené *” jsou spolu spojeny dvojitou vazbou (C=C), kde n7 je 3-5 a (R -2B) C*-CR =CR -CR =CR -C*-, kde uhlíkové atomy označené * jsou spolu spojeny dvojitou vazbou (C=C) a R , R , R a R jsou -H, -F, -Br, -OH, -OCH ,

56-1' 56-2' 56—3 56—4 ^J 3

-OCH₂fenyl, -N0₂, C_i-C₃ alkyl, -NH^, -NHCH₃, -N(CH₃)₂,

-CO R , kde R je

56—S⁷ 56—5 ^J

-H,

C_i-C_s alkyl,

C -c aryl,

C -C aralkyl, kde R , R₂_₂, R₄__x a R₄_₂ byly definovány shora,

	kde R 7	je
<c<	•1) (A)	-H,
<CY	2) (B)	C^-Οθ alkyl případně substituovaný
kde	Rv-x 3e
(1)	fluor,	chlor, brom,
(2)	Cx-C4 alkyl,
(3)	CF , 3 9
(4)	fenyl,
(5)	-OR , *7 — 2 '	kde R je «7 — 2 J

(a) vodík, (b) C^-C* alkyl, (c) fosfát, (d) síran, (e) -CO-R , kde R je C -C alkyl nebo C -C aralkyl, (f) -CO-R^__ioR_v__lx, kde R_v__io a R₇__xi jsou stejné nebo různé a jsou to vodík nebo C -C alkyl, (g) sulfamát, (h) glukosy1, (i) galaktosyl) (j) kyselina glukuronová, (k) maltosyl, (l) arabinosyl, (m) xylosyl, (n) -CO-CH(NH₂)-H, (o) -CO-CH(NH₂)-CH₃, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, (s) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (u) -CO-CH(NH₂)-CH₂-fenyl, (v) -CO-CH(NH₂)-CH_a-(p-fenyl)-OH, (w) -C0-CH(NH₂)-CH₂-(2-indolyl), (X) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -co-ch(nh₂)-ch₂-ch₂-s-ch₃, (z) -CO-C*H-NH-CH₂-CH₂-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (aa) -CO-C*H-NH-CH -CH(OH)-C*H , kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (bb) -CO-CH(NH₂)-CH₂-COOH,

- 16 (cc) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CONH₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CONH₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*NH-CH=N-C*H=_í kde uhlíkové atomy označené '·*’· jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -co-cH(nh₂)-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-nh₂, (ii) -CO-CH(NH )-CH -CH -CH(OH)-CH -NH , (jj) -co-ch₂-ch₂-nh₂, (kk) -CO-CH -CH -CH -NH , (11) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (6) -SR^_₂, kde R byl definován shora, (7) -NHR₇_₃, kde R je vodík nebo C^-C* alkyl, (8) -NR₇₄R₇__s, kde R₇_₄ a R₇__s js°^u stejné nebo různé a jsou C -C alkyly, nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocykl -N*-(CH₂)_ni ~R_e__e“(CH )„₂*, kde atomy označené ”* jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde nl je 1 až 5 a n2 je 0 až 3 a R_e__e je

(a)	-CH2-,
(b)	-0-,
(c)	-S-,
(d)	NR , kde R je V—θ' v—©
	(i) C -C alkyl případně	substituovaný 1 až 3

nebo OCH , (ii) C -C alkylkarbonyl, (iii) C -C alkoxykarbonyl, (iv) C_e-C_i2 aralkyl (v) fenyl,

- 17 (vi) -SO₂-C_x-C_a alkyl (vii) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, (9) -(CH ) -CO R , kde n je 0 až 6 a R byl definován shora, (10) -(CH₂)_n3-C0N(R₇_₃)₂, kde n₃ byl definován shora a R₇₃ mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (11) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (12) “(^CH2)_nl“^0R7_₂> kde ⁿx ^{a R}v_₂ byly definovány shora, (13) “(CH₂)_ni-OCOR_v_₃, kde η_χ a R_,_₃ byly definovány shora, (14) -(CH₂)^_i-SR₇_₂, kde η_χ a R₇_₂ byly definovány shora, (15) -(CH₂)_rii-NHR_7>_₃, kde η_χ a R₇_₃ byly definovány shora, (16) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (C -3) (C) “(CH₂)_n3~fenyl případně substituovaný 1 až 4

R₇__x, kde n₃ a R_v__x byly definovány shora, (D) ^-(CH₂)_n3-pyridin-2-,3-či 4-yl případně substituovaný 1 až 4 R , kde n₃ a R byly definovány shora, (E) -(CH ) -naftalin-1-, 2-yl případně substituovaný až 4 R , kde n₃ a R^__x byly definovány shora, (C -5) (F) -(CH ) -CO R , kde n a R byly definovány shora, (C -6) (G) -(CH ) -CONÍR ) , kde n byl definován shora a R₇_₃ mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (C -7) (H) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (C_s-8) (I) ”(CH₂)„₃“SO₃R₇₂, kde η_χ a R₇_₂ byly definovány shora, (C_s-9) (J) -C₃-C₇ cykloalkyl, s podmínkou , že W_x a W₃ nemohou být oba -CH= a jejich far maceuticky přijatelné soli.

Dále jsou popsány bicyklické heterocyklické aminy vyb rané ze skupiny tvořené

6-(2-(2-methylpropyl)-7-methyl-2,6-di-(l-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethanolem,

6-methyl-7-(2-(1-morfolinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-methyl-7-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6- methyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7- methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem a 7-ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolď(2,3-d) pyrimidinem, trifluoroctanem 6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu,

7-ethyl-6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

7-ethyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7-terc-butyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

- 19 5,6,7-trimethyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7-terc-butyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

6- isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7- ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

6-cyklopropyl-7-ethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

6-cyklopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.

Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podle tohoto vynálezu zahrnují řadu cyklických systémů různých typů v závislosti na definici W , W₃ a W_s· Tyto nové farmaceuticky aktivní látky se vyrábí způsoby známými odborníkům ze známých výchozích sloučenin. Vynálezem jsou bicyklické heterocyklické aminy (XXX), nikoliv chemismus použitý k jejich přípravě.

Počátečním bodem syntézy farmaceuticky aktivních bicyklických heterocyklických aminů (XXX) je halogenovaný arylový kruh, at už je to pyrimidinový kruh (W a W₃ jsou oba -N=) nebo pyridinový kruh (jeden z či W₃ je -N= a druhý je -CH=). Před vytvořením druhého kruhu se přidají nebo vytvoří žádané konečné substituenty (”^NR2_₁ ^R2_₂ a “NR^-^R^-^) na heteroarylovém kruhu. Substituenty ^-NR2_₁ ^R2_₂ ^a -NR4_XR4_2 ^mo~ hou být stejné nebo různé. Pro jednoduchost chemické syntézy je výhodné, aby byly stejné. Vznik terciárních aminů (-NR2__iR_a_₂ a ^-NR4_x^R4_₂) ^z halogenovaných aromatických/ heteroaromatických sloučenin je známo odborníkům, viz J. Med.

- 20 Chem., 33, 1145 (1990). Obecně, po vytvoření žádaných skupin v polohách C₂ a se vytvoří 5-členný kruh. Avšak v některých případech se “^NR2__i ^R;2_₂ ^a “^NR4_₁ ^R4_₂ přidávají k předem vytvořenému bicyklickému heterocyklickému aminu (XXX). Skupiny -NR R a -NR R lze cyklizovat za vzniku kruhů včetně 1-pyrrolidinylu, 1-piperidinylu, 1-morfolinylu, 1piperazinylu, 1-aziridinylu, 1-azetidinylu nebo řady jiných heterocyklických kruhů. Tyto kruhy mohou být substituované 1 až 3 skupinami ^R2 · Když ^R2_₃ je alkyl, nemohou být na kterémkoliv uhlíkovém atomu v kruhu více jak dvě takové skupiny. Když ^r2_₃ je jiný než alkyl, může být na kterémkoliv uhlíkovém atomu v kruhu pouze jedna taková skupina.

5- členný kruh se tvoří metodami známými odborníkům.

Specifické případy různého vzniku kruhu u bicyklických heterocyklických aminů (XXX) budou dále diskutovány jednotlivě.

Když je -N=, W₃ je -N= a W_s je C=R₅, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou pyrrolo(2,3-d)-pyrimidiny (VII) a připraví se procesem podle schématu B a známými prostředky, viz Comprehensive Heterocyklic Chemistry, A. R. Katritzky a C. W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, s. 528. Systém pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinového kruhu je známý, viz například 4-amino-7beta-D-ribofuranosyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, což je tubercidin. Pyrrolo-(2,3-d)- pyrimidiny (VII) se připraví z trihalopyrimidinů (I), které jsou dobře známé odborníkům anebo jsou komerčně dostupné. Výhodným 2,4,6-trihalopyrimidinem (I) je trichlorpyrimidin. Směs trihalopyrimidinů (I) v inertním rozpouštědle, jako je THF, se nechá reagovat s 1 ekvivalentem primárního aminu R_v-NH₂ (II) v přítomnosti zhášedla kyselin. Organické aminy, jako

- 21 je pyridin, triethylamin, isopropylethylamin a anorganické báze , jako je uhličitan draselný jsou užitečná zhášedla kyselin. Reagenty se smíchají za snížené teploty (-80 °C do 0 °C) a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu (20-25 °C) a pak se často koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dělí mezi organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát, a vodnou anorganickou bázi, jako je kyselý uhličitan draselný. Extrakt se suší, koncentruje a zbytek se chromatograf uje na silikagelu, aby se oddělil žádaný 4- aminopyrimidin (III). 4-aminopyrimidin (III) se smíchá s přebytkem sekundárního aminu ^NHR2_₁ ^R2_₂ (IV) ^a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 2 až 24 hodiny. Směs se nechá ochladit a pak se koncentruje. Zbytek se dělí, jak bylo popsáno shora, aby se odstranily anorganické soli. Surový produkt se čistí konvenčními způsoby (například krystalizaci anebo chromatografií), aby se získal žádaný trisubstituovaný pyrimidin (V). Pokud se použije relativně netěkavý sekundární amin, směs se zředí organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, a směs se promyje vodnou anorganickou bází. Případně se žádaný trisubstituovaný pyrimidinový meziprodukt (V) může získat reakcí 2,4-diamino-6-halopyrimidinu s vhodným primárním aminem (II) za zvýšené teploty. Trisubstituovaný pyrimidin (V) se spojí s alfa-haloketonem R_s-CHX_i-C0R_<s, kde Χ_χ je s výhodou-Cl nebo -Br, což dá ketopyrimidinový meziprodukt. Ketopyrimidin se může cyklizovat na žádaný pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin spontánně 20-25 °C. Cyklizaci lze dosáhnout zahřátím ketopyrimidinového meziproduktu v inertním rozpouštědle (například THF, ethylacetát, toluen, methylenchlorid) v přítomnosti (nebo v přítomnosti) mírného dehydratačního činidla, jako je síran hořečnatý, molekulární síto,

- 22 trialkylortomravenčan, atd.. Cyklizaci lze také dosáhnout chromatografováním meziproduktu na silikagelu konvenčním způsobem. Konečný produkt se čistí krystalizaci anebo chromatograf i í .

Když W je -N=, W₃ je -CH= a W_s je -NC=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou 3H-imidazo(4,5-b)-pyridiny (XXV), systém je znám, viz DE 3 318 671 Al CA 44,2041b, švýcarský patent 260,741. Připraví se procesem podle schématu C. 2-(primární amin)-4,6-diaminopyridin (X) se připraví jak je popsáno v schématu D. Nitrace 2-(primární amin)-4,6- diaminopyridinu (X) konvenčními způsoby, jako je kyselina dusičná (nebo dusičnan sodný, aby vznikla analogická nitroso sloučenina) dává nitrotriaminopyridiny (XXIII) a regioisomer, které lze dělit frakční krystalizaci nebo chromatografií. Nitro skupinu nitrotriaminopyridinů (XXIII) lze redukovat hydrogenací v inertním rozpouštědle, jako je ethanol v přítomnosti paladia na uhlíku, aby se získaly tetraaminopyridiny (XXIV). Tetraaminopyridiny (XXIV) reagují s halidem kyseliny nebo aldehydem, jak je popsáno shora u schématu A, aby se získal žádaný 3H-imidazo(4,5-b)-pyridin (XXV).

Když W_x je -N=, W₃ je -CH= a W_s je -CR_s=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-pyrrolo(2,3b-)pyrimidiny (XI). Systém kruhu je znám, viz J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779. Připraví se procesem podle schématu D. Aminová skupina 4-amino-2,6-dichlorpyridinů (VIII) se alkyluje konvenčními způsoby známými odborníkům, aby se získaly aminopyridiny (VIIIA). Náhrada jednoho z atomů chloru v aminopyridinech (VIIIA) se dosáhne reakcí aminopyridinů (VIIIA) s jedním ekvivalentem žádaných sekundárních aminů HNR^__xR^__a (IV) v inertním rozpouštědle, jako je THF nebo acetonitril,

- 23 v přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan draselný, aby se získaly 2,4-diamino-6-halopyrimidiny (IX). Náhrada zbývající halo skupiny primárním aminem NH₂R₇ (II) se dosáhne podobným způsobem za zvýšené teploty. Případně se může změnit pořádek adice obou aminů, kdy NH₂R₇ se aduje k aminopyridinu (VIIIA) s následující reakcí sekundárního aminu ^HNRa-x^R4-2 (^IV)· R^eakce 2-(amin či substituovaný amin)-4,6diaminopyridinů (X) s alfa-haloketonem R_£_-CHX_i-COR_<_(VI) , jak je popsána v schématu B, dává ketopyrimidinový meziprodukt, který se cyklizuje podobným způsobem, jak bylo popsáno shora.

Když W_x je -CH=, W₃ je -N= a W_s je -N=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-imidazo(4,5-c)pyrimidiny (XXIX) a připraví se procesem podle schématu E. Systém kruhu je znám, viz Biochem. Z. 49, 1913, 182. Docela shodným způsobem jako v schématu C aminová skupina 4-amino-2,6- dichlorpyridinů (Vílí) se alkyluje konvenčními způsoby pomocí alkylačního činidla R_,-X, které je známé odborníkům, aby se získaly 3-nitro-2,4,6-triaminopyridiny (XXVI). V některých případech 3-nitro-2,4,6-triaminopyridiny (XXVI) se chrání konvenčními ochrannými skupinami, jako je BOC, acetamid, N-benzyl, metodami, které je známé odborníkům. Náhrada atomů chloru v 3-nitro-2,4,6-triaminopyridinech (XXVI) se dosáhne reakcí s přebytkem žádaných sekundárních aminů HNR₂__xR₂_₂ a HNR₄__xR₄_₂ (IV) v inertním rozpouštědle, jako je THF nebo acetonitril, v přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan draselný, aby se získaly 4-amino-2,6-diaminopyridiny (XV). Nitrace 4-amino-2,6-diaminopyridinů (XV) konvenčními způsoby, jak je popsána v schématu C, nitračním činidlem, jako je kyselina dusičná, dává 3-nitro-2,4,6- triaminopyri- 24 diny (XXVII) a regioisomer, které lze dělit frakční krystalizací nebo chromatografií. Nitro skupinu 3-nitro-2.4.6triaminopyridinů (XXVII) lze redukovat hydrogenací v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, v přítomnosti paládia na uhlíku, aby se získaly 2,3,4,6-tetraaminopyridiny (XXVIII). Přidané ochranné skupiny se mohou odstranit v tomto momentě konvenčními způsoby. 2,3,4,6-tetraaminopyridiny (XXV) mohou reagovat s halidem kyseliny a následovně s baží nebo s aldehydem v schématu C, aby se získal 1H- imidazo (4,5-c)- pyridin (XXIX).

Když W_x je -CH=, W₃ je -N= a W_s je -CR_s=, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou lH-pyrrolo(3,2-c)pyrimidiny (XVI) a připraví se procesem podle schématu F. Systém kruhu je znám, viz J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526. Sledováním podobného procesu jako v schématu D se náhrada atomů chloru v 4-amino-2,6-dichlorpyridinech (VIII) dosáhne reakcí s přebytkem žádaného sekundárního aminu ^HNR2_₁ ^R2_₂ (IV) ^v inertním rozpouštědle, jako je THF nebo acetonitril, v přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan draselný, aby se získaly 4-amino-2,6-(substituované amino)pyridiny (XIII). Primárním aminová skupina 4-amino-2,6-(substituované amino) pyridiny (XIII) se alkyluje konvenčními způsoby pomocí alkylačního činidla R -X, které je známé odborníkům, aby se zís*7 kal alkylaminopyridin (XV). Reakce alkylaminopyridin (XV) s alfa-haloketonem R_s-CHX_x-COR_e(VI), jak je popsána výše, dává ketopyrimidinový meziprodukt, který se cyklizuje na lH-pyrrolo(3,2-c)pyrimidiny (XVI) podobným způsobem, jak bylo popsáno shora.

Schéma A ukazuje proces, v němž funkcionalita R_s bicyklických heterocyklických aminů (XXX) je -H. Lze ji transfor- 25 movat na jinou funkcionalitu C_s- Samy formylové, hydroxymethyl a kyano analogy mají biologickou aktivitu a jsou též užitečné jako meziprodukty pro další funkcionalizaci. Formylové sloučenina se získá Vilsmeierovou reakcí pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinů (VII) (oxychlorid fosforečný, DMF) a z ní se odvodí hydroxymethylová sloučenina hydridovou redukcí (například borohydridem sodným). Nitril lze připravit konverzí formylové skupiny na oxim (=N-OH) hydroxylaminem (NH^OH) s následující dehydratací oximu (například zahřátím v DMF).

Schéma G ukazuje proces, v němž funkcionalita R_s, R_e anebo R₇ se může modifikovat po vytvoření bicyklických heterocyklických aminů (XXX). Například může být odstranitelná skupina, jako je terc-butyl nebo N-benzyl. Odstranění takové skupiny metodami, které je známé odborníkům, dá -N-H analog. Alkylace, acylace či jiné rutinní operace dají sloučeniny vzorce (XXX) s novým R_?. R_s, R_e a R^ mohou také obsahovat modifikovatelnou funkční skupinu, která může dát nové sloučeniny obsahující změněné R_s, R_e a R₇ substituenty. Například aromatický ethér lze dealkylovat rutinními způsoby, jako je bromovodík, aby se získal fenol. Vzniklý fenol lze modifikovat rutinními způsoby, aby se získaly další analogy anebo léky mající alkoholové, aminové či thiolové postranní řetězce. Ty lze modifikovat konvenčními způsoby nebo v případě alkoholových postranních řetězců konvertovat na opouštějící skupinu, která následovně reaguje s různými nukleofily. Když R je derivát aminokyseliny, rozumí se, že spojení je přes esterovou vazbu tvořenou mezi hydroxylovou skupinou substrátu a karboxylovou skupinou aminokyseliny. Velice podobným způsobem aminové skupiny (HNR₂__iR₂_₂ ^{a HNR}4_i^R4-₂)

- 26 mohou obsahovat modifikovatelné funkční skupiny (možná v chráněné formě) které lze modifikovat, jak je popsáno shora, na sloučeniny obsahující nové ^-NR2_₁ ^R2_₂ anebo -NR R — 1 4—2

Dává se přednost tomu, aby bicyklické heterocyklické aminy vzorce (XXX) byly pyrrolo (2,3-d)-pyrimidiny (VII), kde W a W jsou oba -N= a W je -CR =.

Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) obecně a zejména pyrrolo (2,3-d)-pyrimidiny (VII) jsou aminy a jako takové tvoří kyselé adiční soli při reakci s kyselinou dostatečné síly. Dává se přednost farmaceuticky přijatelným solím před odpovídajícími volnými aminy, protože jsou lépe rozpustné ve vodě a lépe krystalují. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, citrónové, methansulfonové, CH₃-(CH₂)_n-COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH₂)_nCOOH, kde n bylo definováno shora. Jiné přijatelné soli viz v Int. J. Pharm. 33, 201-217 (1986).

Dává se přednost tomu, aby a W₃ oba byly -N=. Dává se přednost tomu, aby W byl -CR =. Dává se přednost tomu, aby R_s byl -H, -CH₃, fenyl a 4-hydroxyfenyl. Dává se přednost tomu, aby byl shodný s -NR₄__iR₄__2> Dává se přednost tomu, aby W_s byl a R_a_₂ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvořily 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 1-thiomorfolinyl a 4-methyl piperazin-l-yl. Ještě lepší je, když a R jsou 1-pyrrolidinyl a 1piperazinyl. Dává se přednost tomu, aby R_e byl -H, -CH₃, fenyl a 4-hydroxyfenyl. Dává se přednost tomu, aby R_? byl -H, -CH₃, fenyl, 2-(1-morfolinyl)ethyl a 2-(1-piperazinyl) ethyl. Dává se přednost tomu, aby necyklizované bicyklické he- 27 terocyklické aminy (XXX) byly vybrány ze skupiny tvořené sloučeninami podle příkladů 6, 8, 9, 12- 15, 18-22, 24-29, 36-38, 40, 41, 44, 46-48, 49, 50, 54, 56, 60, 65, 70, 73, 76, 78-80, 82, 84, 86, 91, 94, 99, 101, 103-105, 107, 109, 110, 115, 118-123, 126-133, 139-151, 153- 156 a 169-191. Ještě lepší je, když necyklizované bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou vybrány ze skupiny tvořené sloučeninami podle příkladů 6, 25, 26, 29, 54, 70, 84, 86, 141 a 145, nejlepší necyklizované bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou sloučeniny podle příkladů 6 a 54. Dává se přednost tomu, aby C_s-C₆ cyklizované bicyklické heterocyklické aminy (XXX) byly vybrány ze skupiny tvořené sloučeninami podle příkladů 112, 138, 161 a 168, ještě lepší je, když C_s-C₆ cyklizovaný bicyklický heterocyklický amin (XXX) byla sloučenina podle příkladu 112. Navíc jsou tu jisté preferované sloučeniny, které nepatří do rozsahu bicyklických heterocyklických aminů (XXX), ty zahrnují 7, 30, 32-34, 52, 89, 96, 136, 152, 157-160, 162-165 a 167, preferovanější jsou sloučeniny podle příkladů 7, 52 a 136. Dává se přednost tomu, aby bicyklický heterocyklický amin (XXX) byl spíše sůl než volná báze.

Dává se přednost tomu, aby bicyklické heterocyklické aminy (XXX) byl ve formě farmaceuticky přijatelné soli a dává se přednost tomu, aby sůl byla vybrána ze skupiny tvořené kyselinami: chlorovodíkovou, bromovodíkovou, maleinovou a methansulfonovou.

Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení poranění páteře, lehkých anebo středních až těžkých poranění hlavy, krvácení pod mozkovou plenu a následující ischemické (tromboembolické) mrtvice, astmy a snížení

- 28 tvorby/ vylučování sliznice v plicích, svalové dysrofie, adrianomycinové srdeční toxicity, parkinsonismu, Alzheimerovy nemoci, jiných degenerativních neurologických stavů, multiple sklerózy, poškození orgánů během nového zalití po transplantaci, odmítání kožních štěpů, šoků z krvácení, poranění a sepse, a stavů jako vážná popálení, ARDS, zánětlivých nemocí, jako je osteo- či revmatická artritida, nefrotického syndromu (imunologický), systémové lupus erythematosis, alergických reakcí, cukrovky, aterosklerózy, zánětů (dermatologické protizánětové a protilupenkové léky), rozedmy, rakoviny (omezit metastázy, omezit růst tumoru), vředů (indukovaných stresem), vředové colitidy a Crohnovy nemoci. Sloučeniny jsou též užitečné pro profylaktické ošetření před neurologickými zákroky, pro léčení potíží myokardu, alergických reakcí na léky, ischemie po resuscitaci a migrénových bolestí hlavy. Sloučeniny mají použití v oftalmologii, například pro léčení diabetické retinopatie, stařecké degenerace, kataraktů a glaukomy, poškozeni sítnice světlem a v zavlažovačích směsích používaných v oční chirurgii.

U lidí jsou bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podle tohoto vynálezu užitečné pro léčení krvácení pod mozkovou plenu a následujících mozkových cévních křečí, celkové mozkové ischemie s resuscitací, Aby se zabránilo poischemickému poškození mozku, tumorů mozku (neuroprotektivně), Bellsovy paralýzy, jiných degenerativních neurologických stavů, hepatické nekrózy (například po virové žloutence), některých forem radiačních poškození (například při radiačním léčení nebo při náhodném vystavení radiaci), poškození myokardu po ischemii myokardu, novorozenecké strangulace před porodem a syndromu dětské hypoxie, takových oftalmologických potíží,

- 29 jako je uveitida a optická neuritida, a ischemického syndromu střev.

U lidí jsou bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podle tohoto vynálezu užitečné pro zabránění poškození po kardiopulmonární resuscitaci, neurologické a kardiovaskulární chirurgii a srdečních záchvatech, poškození očí po oční chirurgii (například po chirurgii zákalů).

Dává se přednost použití bicyklických heterocyklických aminů (XXX) pro léčení astmy (a snížení tvorby/ vylučování sliznice v plicích), svalové dysrofie, parkinsonismu, Alzheimerovy nemoci a mrtvice.

Obecně se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) používají jako glukokortikoidní farmaka pro léčení shora uvedených lidských stavů stejně jako stavů zvířecích, uvedených níže. Zatím co bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné jak u lidí tak zvířat pro léčení mnoha podobných stavů a zabránění stejných problémů jako glukokortikoidy, bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení řady nemocí a zabránění poškození ze stavů, kde glukokortikoidy nejsou užitečné. Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) nemají žádnou glukokortikoidní aktivitu a proto na rozdíl od glukokortikoidů se mohou podávat denně po dlouhá časová období (používat chronicky) bez postranních účinků spojených s glukokortikoidy. To je zřejmá výhoda.

Musí se rozumět, že každý bicyklický heterocyklický amin (XXX) je užitečný pro léčení všech nemocí v různém stupni. Některé bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou však, jak je známo odborníkům, lepší pro léčení některých stavů a jiné jsou lepší pro léčení jiných stavů.

Pokusy s krysím mozkovým malonyldialdehydem a peroxida- 30 cí lipidů myších spinálních neuronů (Halí aj., J. of Pcol. Exptl. Ther. 258, 688-694 (1991) určuje sloučeniny, které jsou antioxidanty a které inhibují peroxidaci lipidů a jsou užitečné pro léčení poranění páteře, lehkých anebo středních až těžkých poranění hlavy, krvácení pod mozkovou plenu, degenerativních neurologických stavů atd.. Tento test také dovoluje odborníkům stanovit relativní stupeň, v jakém je každý z bicyklických heterocyklických aminů (XXX) užitečný a které sloučeniny jsou preferované. Jiným způsobem užitečným pro stanovení, které jmenovité sloučeniny inhibují peroxidaci lipidů a které jsou tedy užitečné pro léčení poranění páteře, lehkých anebo středních až těžkých poranění hlavy,atd. je popsána Pryorem v Methods of Enzymology 105, 293 (1984). Tento test také dovoluje odborníkům stanovit relativní stupeň, v jakém je každý z bicyklických heterocyklických aminů (XXX) užitečný a které sloučeniny jsou preferované. Dále pokusy s poraněními myších mozků (Halí, J. Neurosurg. 62, 882 (1980) popisuje pokus, podle kterého odborník může snadno stanovit které specifické bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení poranění páteře, lehkých anebo středních až těžkých poraněni hlavy. Navíc model 48 hodinové degenerace motorického nervu kočky (Halí aj., Exp. Neurol. 79, 488 (1983) popisuje rutinní pokus, podle kterého odborník může snadno stanovit které specifické bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení chronických degenerativních neurologických stavů, jako je parkinsonism, Alzheimerova nemoc, atd.. Tento test také dovoluje odborníkům stanovit relativní stupeň, v jakém je každý z bicyklických heterocyklických aminů (XXX) užitečný a které sloučeniny jsou preferované. H. Johnson v Int. Arch.

- 31 Allergy Appl. Immunol. 70, 169 (1983) popsal pokus s opicemi rhesus sensitivovanými ascarisem pro antiastmatické léky.

Za standardních podmínek léčení se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně nebo parentálně například intravenosně (to je injekcí, infusi nebo kontinuální kapačkou) nebo intramuskulárně v standardní dávce od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den intravenosně až po 10 dní nebo od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den ústy jednou až čtyřikrát denně.

Pro léčení poranění páteře, lehkých anebo středních až těžkých poranění hlavy, poškození po kardiopulmonární resuscitaci, srdečních záchvatech, poškození orgánů během nového zalití po transplantaci, šoků z krvácení, poranění a sepse, vážných popálení, ARDS a nefrotického syndromu i pro prevenci odmítání kožních štěpů se užívají standardní podmínky. Typické ošetření bude vyžadovat počáteční nosnou dávku, například intravenosně od 0.01 do asi 2 mg/kg následovanou udržovacím dávkováním například intravenosní infusi po jeden den až týden v závislosti na zvláštnostech daného pacienta a dané použité sloučeniny. To může být podporováno intramuskulárním nebo orálním dávkováním po dny až týdny či měsíce, aby zabránilo opožděné degeneraci neuronů při neurologických aplikacích (například poranění páteře, poranění hlavy).

Pro léčení krvácení pod mozkovou plenu a následujících mozkových cévních křečí nebo ischemické (tromboembolické) mrtvice se užívají standardní podmínky a rizikoví pacienti se ošetřují předem orálně.

Pro léčení nadměrného vylučování sliznicí a astmy se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně, intravenosně nebo inhalačně ve standardní dávce. Při léčení nadměrného vylučování sliznicí orální dávka používaných bi- 32 cyklických heterocyklických aminů (XXX) je od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den. Frekvence podávání je jednou až čtyřikrát denně. Orální podávání bicyklických heterocyklických aminů (XXX) k léčení nadměrného vylučování sliznicí může probíhat měsíce a dokonce roky. Citliví jednotlivci mohou být ošetřeni několik hodin před očekávanými potížemi. Intravenosní dávka je od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den. Aerosolové formulace obsahují od asi 0.01 do asi 1.0 % bicyklických heterocyklických aminů (XXX) a podává se nebo používá asi čtyřikrát denně podle potřeby.

Pro léčení svalové dysrofie, parkinsonismu, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních neurologických stavů (amyotropní laterální sklerózy, multiple sklerózy) se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně v dávce od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den, podávané či používané jednou až čtyřikrát denně. Léčení může probíhat roky.

Mimo to byla užitečnost bicyklických heterocyklických aminů (XXX) podávaných orálně bez nebo spolu s heparinem nebo jeho systémovými fragmenty ukázána při potížích nebo fysiologických stavech závislých na angiogenesi nebo neovaskularizaci, jako je implantace embrya (antifertilita), artritida a ateroskleróza, viz Science 221, 719 (1983).

Při léčení adrianomycinové srdeční toxicity se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně nebo intravenosně v dávce od asi 0.05 do asi 50 mg/kg/den, s výhodou od asi 0.5 do asi 10 mg/kg/den. Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) se s výhodou podávají současně s intravenosním adrianomycinem nebo jednotlivec je ošetřen bicyklickými heterocykl ickými aminy (XXX) předem.

Pro profylakci zabránění poškození před a po neurolo- 33 gické nebo kardiovaskulární chirurgii se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají za standardních podmínek. Pacient může být ošetřen předem jednou intravenosní nebo intramuskulární dávkou těsně před operací nebo orálně před a po operaci.

Pro léčení osteo- či revmatická artritidy a jiných zánětových nemocí se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně v dávce od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den, jednou až čtyřikrát denně. Orálně může být lék podáván měsíce i roky, samotný nebo spolu s jinými steroidními či nesteroidními protizánětovými léky. Počáteční dávka u některých těžce revmatických pacientů může být podána intravenosně a následovaná intravenosní kapačkou po 24 hodiny i déle. Navíc lze použit intraarteriální administraci.

Pro léčení alergických reakcí na léky se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně v dávce od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den, jednou až čtyřikrát denně. Typické ošetření by byla počáteční nosná intravenosní dávka následovaná orálním dávkováním po několik dní či déle.

Pro léčení aterosklerózy a rozedmy se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně v dávce od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den, jednou až čtyřikrát denně po měsíce či roky.

Pro léčení dermatologických zánětových stavů včetně lupenky se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) podávají orálně v dávce od asi 0.05 do asi 20 mg/kg/den, jednou až čtyřikrát denně, nebo se aplikují místně jako krémy, masti nebo oleje či ekvivalentní dávková forma v koncentraci od asi 0.05 do asi 5 % tak dlouho, jak je potřeba. Pro léčení těchto stavů se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) mohou

- 34 použít spolu se steroidními léky.

Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení vředů indukovaných stresem a gastritické nesnášenlivosti -vyvolané léky, jako jsou nesteroidní protizánětové sloučeniny (NOSAC). Stresové vředy jsou vředy, které vznikají po vystavení tvrdým podmínkám, jako jsou poranění, popálení, sepse, rozsáhlé operace, akutní nemoc a podobně. Pacienti na odděleních intensivní péče jsou zvláště náchylní k vývoji stresových vředů. Stresové vředy také zahrnují poškození, které může vést ke povrchovému gastrointestinálnímu krvácení. Takovému krvácení lze asi předejit pomocí těchto sloučenin. NOSAC zahrnují léky jako ibuprofen, aspirin, indomethacin, naproxen, piroxicam a podobně, které se obyčejně berou pro uklidnění a tak jsou často spojeny s gastritickou nesnášenlivostí charakterizovanou bolestí a poškozením, které může vést ke krvácení. Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) se budou podávat především orální cestou, buď jako tablety, kapsle či kapaliny, v dávkách od asi 05 do asi 500 mg, dvakrát až čtyřikrát denně. Ošetření by bylo buď preventivní, započaté před vznikem vředů u rizikových pacientů, nebo terapeutické, to je po vzniku vředů. U pacientů, kde klinické podmínky vylučují polknutí orální dávkové formy by se bicyklické heterocyklické aminy (XXX) by se podávaly buď nasogastrickou trubicí nebo parenterálně, například intravenosně nebo intramuskulárně. Parenterální dávky by byly od asi 1 do asi 100 mg a podávaly by se jednou až čtyřikrát denně nebo intravenosně.

U psů bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení poranění, meziobratlových nemocí (uskřípnuté plotýnky), traumatických šoků, pokousání blechami a ji- 35 ných alergií.

U koní bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení endotoxického nebo septického šoku, který následuje koliku, pro ošetření před operací koliky a léčení zánětu kopyta (lamitidy).

U skotu bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení akutní koliky, hovězího zánětu vemene, akutní alergické reakce na vakcinaci a dopravní horečku.

U prasat bicyklické heterocyklické aminy (XXX) jsou užitečné pro léčení vepřového stresového syndromu a tepelného stresového syndromu.

Termín léčení nebo ošetření se používá v tomto patentovém spise široce a zahrnuje jak léčení existujících potíží jakož i prevenci výskytu těchto potíží, kde jsou možné, jak je dobře známo odborníkům. Například bicyklické heterocyklické aminy (XXX) se mohou použít k léčení existujících astmatických potíží i k zabránění jejich vzniku. Například bicyklické heterocyklické aminy (XXX) léčí poranění páteře a brání odmítání kožních štěpů.

Bicyklické heterocyklické aminy (XXX) se mohou použít spolu s jinými farmaky pro léčení potíží uvedených shora a známých odborníkům.

Přesná dávka a frekvence podávání závisí na daných použitých bicyklických heterocyklických aminech (XXX), daných léčených potížích, závažnosti léčených potíží, na věku, hmotnosti a všeobecné tělesné kondici daného pacienta, jiných lécích, které jednotlivec může brát, jak je dobře známo odborníkům. Může být přesněji stanovena měřením hladiny v krvi nebo koncentrace bicyklických heterocyklických aminů (XXX) v pacientově krvi anebo pacientově odpovědi na dané

- 36 léčené potíže.

DEFINICE A KONVENCE

Následující definice a vysvětlení terminů se používají v celém dokumentu včetně popisu a nároků.

I Konvence pro vzorce a definice proměnných

Chemické vzorce představující různé sloučeniny nebo části molekul v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty mimo výslovně definované strukturní rysy. Tyto proměnné substituenty jsou identifikovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným dolním indexem, například ”Z nebo R , kde i” je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou buď monovalentní nebo bivalentní, to znamená že představují skupinu připojenou ke vzorci jednou či dvěma chemickými vazbami. Například skupina by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla připojena ke vzorci CH_aC(=Z_a)H. Skupiny R_± a R^ by představovaly monovalentní proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH₃-CH₂-C(R_±)(R^JH. Když se chemické vzorce píší lineárním způsobem, jako ty shora, proměnné substituenty uzavřené v závorkách jsou vázány na atom bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva či více proměnné substituenty uzavřené v závorkách, každý z následovných proměnných substituentů je vázán na atom bezprostředně vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci shora oba R_± a R^ jsou vázány na předcházející uhlíkový atom. Rovněž pro jakoukoliv molekulu s určeným systémem číslování uhlíkových atomů, jako jsou steroidy, tyto uhlíkovové atomy jsou označeny jako C^, kde i je celé číslo. Například C_e představuje polohu 6 či číslo uhlíkového atomu v steroidním jádře, jak je tradičně označován odborníky

- 37 v steroidní chemii. Podobně termín R představuje proměnný substituent (buď monovalentnl nebo bivalentní) v poloze C^.

Chemické vzorce nebo jejich části psané lineárním způsobem představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy řetězce. Tedy CH₃~O-CH₂CH(R_±)-CH₃ představuje sloučeninu 2-substituovaný-l- methoxypropan. Podobně symbol = znamená dvojnou vazbu, například CH=C(R_x)-O-CH₃ a symbol s znamená trojnou vazbu, například HCsC-CH(R_x)-CH₂-CH₃. Karbonylové skupiny jsou představovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo C(=0)-, přičemž se dává přednost prvému pro jeho jednoduchost.

Chemické vzorce cyklických (kruh) sloučenin nebo jejich částí lze představit lineárním způsobem. Tak sloučenina 4chlor-2-methylpyridin může být představena lineárním způsobem pomocí -N*=C(CH₃)-CH=CCl-C=CH=C*H, kde uhlíkové atomy označené hvězdičkou jsou spolu spojeny, což vede ke kruhu. Podobně lze cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-lpiperazinyl představit jako -N*-(CH ) -N(C H )-CH -C*H -.

Pevná cyklická (kruhová) struktura pro kteroukoliv sloučeninu zde definuje orientaci vzhledem k rovině kruhu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu, který je částí cyklické struktury. V C(X_x)(X₂) dva substituenty mohou být buď v axiální nebo ekvatoriální poloze ke kruhu a mohou se měnit mezi axiální nebo ekvatoriální polohou. Avšak poloha obou substituentů vzhledem ke kruhu a vzájemně zůstává pevná. Zatím co oba substituenty časem mohou ležet v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích představujících takové sloučeniny (Χ_χ) substituent, který je pod” jiným (X₂) substituentem

- 38 bude označen jako v alfa konfiguraci a je identifikován zlomenou, čárkovanou nebo tečkovanou čárou k uhlíkovému atomu, například symbolem ---” nebo Odpovídající substituent (X₂), který je nad jiným (Χ_χ) je identifikován jako v beta konfiguraci a označen nepřetržitou čárou k uhlíkovému atomu.

Když proměnný substituent je bivalentní, valence mohou být vzaty společně či odděleně či současně při definici proměnné. Například proměnná R_± připojena k uhlíkovému atomu jako -C(=R_a)- by mohla být bivalentní jako oxo nebo keto (tedy tvořit karbonylovou skupinu -(CO)- nebo nebo jako dva separátně připojené monovalentní proměnné substituenty alfar_±___j a beta-R_jL__i^. Když je definována bivalentní proměnná R_x jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, konvence používaná k definování bivalentní proměnné má tvar alfa- R^___j:beta-R_i__jc nebo nějakou jeho variaci. V takovém případě oba alfa-R_±___j i beta-R_±__ic jsou připojeny k uhlíkovému atomu, aby daly -C(alfa-R_x ) (beta-R_{± jc}). Když například bivalentní proměnná R_e -C(=R_e)- je definována jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, dva monovalentní proměnné substituenty jsou alfa-R_e__i: beta-R ...alfa-R :beta-R atd, což dává -C(alfaR )(beta-R_e_₂)- ___ -C(alfa-R_e__a)(beta-R_eio) atd. Podobně pro bivalentní proměnnou jsou dva monovalentní proměnné substituenty alfa-R_xx__x:beta-R_xx_₂. Pro cyklický substituent, u něhož zvláštní alfa a beta orientace neexistuje (například v důsledku přítomnosti dvojnou vazby uhlíkového atomu v kruhu) a pro substituenty vázané k uhlíkovému atomu, který není částí kruhu, shora uvedená konvence se také používá, avšak alfa a beta označení se vynechává.

- 39 Stejně jako bivalentní proměnné mohou být definovány jako dva monovalentní proměnné substituenty, dva separátní monovalentní proměnné substituenty mohou být definovány jako dohromady tvořící bivalentní proměnnou. Například ve vzorci -C^(R^)H-C₂(R^)H— (C^ a C₂ definují libovolně prvá a druhý uhlíkový atom) R_± a R^ mohou být definovány jako dohromady tvořící (1) druhou vazbu mezi C a C₂ nebo (2) bivalentní skupinu, jako je oxa (-0-) a vzorec tedy popisuje epoxid. Když R_a a R^ jsou vzaty dohromady, aby vznikla složitější skupina, jako je skupina -X-Y-, její orientace je taková, že C ve shora uvedeném vzorci je vázané k X a C je vázané k Y. Tedy podle konvence výraz ...R_± a R^ vzaty dohromady, aby vznikl -CH₂~CH₂-O-CO-...” znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k C₂. Když je však psáno ...R_± a R^ vzaty dohromady, aby vznikl -O-CO-CH₂-CH₂-...” konvence znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k C .

Počet uhlíkových atomů v proměnných substituentech je naznačen jedním nebo dvěma způsoby. Prvá metoda používá předponu k celému jménu proměnné, jako C^-CJ¹, kde jak 1” tak 4” jsou celá čísla představující minimální a maximální číslo uhlíkových atomů v proměnné. Předpona je oddělena od proměnné volným místem. Například C -C alkyl” představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (včetně jejich isomerních forem pokud není výslovně uveden opak). Kdekoliv se uvádí tato jediná předpona, předpona ukazuje celkový obsah uhlíkových atomů v definované proměnné. Tak C₂-C₄ alkoxykarbonyl znamená skupinu CH₃-(CH₂) -0-C0- kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody se uvádí obsah uhlíkových atomů v definici pouze pro každou část a je označen odděleně zahrnutím termínu c^-C do závorek a jejím uvedením bezprost- 40 ředné (bez volného místa) před část definice, která se definuje. Podle této volitelné konvence (C^-C^)alkoxykarbonyl znamená totéž co C₂~C₄ alkoxykarbonyl, protože »C_x-C₃” se týká pouze obsahu uhlíkových atomů v alkoxylové skupině. Podobně definice C₂-C_e alkoxyalkyl a (C_i-C₃)alkoxy (C_x-C₃) alkyl obě definují alkoxyalkyly s obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obě definice se liší v tom, že prvá dovoluje, aby samotné alkoxy nebo alkylové části měly 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatím co druhá definice omezuje obě skupiny pouze na 3 uhlíkové atomy.

Když nároky obsahuji složitější komplexní (cyklický) substituent na konci fráze jmenující/označující daný substituent bude označení v (závorkách), které bude odpovídat stejnému jménu/označení v jednom ze schémat, což také ujasni chemický strukturní vzorec daného substituentu.

II. DEFINICE

TCL znamená tenkovrstvou chromatografií.

THF znamená tetrahydrofuran.

DMF znamená dimethylformamid.

Solanka znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného.

IR znamená infračervenou spektroskopii.

CMR znamená C-13 magnetickou resonanční spektroskopii, chemické posuny se uvádějí v ppm (delta) dolů od tetramethylsilanu.

NMR znamená nukleární (protonovou) magnetickou resonanční spektroskopii, chemické posuny se uvádějí v ppm (delta) dolů od tetramethylsilanu.

TMS znamená tetramethylsilan.

MS znamená hmotovou spektroskopii vyjádřenou jako jednotky m/z nebo hmotnost/náboj. (M+H)* se týká positivního iontu zdroje plus vodíkový atom. El znamená náraz elektronu. CI znamená chemickou ionizaci. FAB znamená bombardování rychlými ionty.

HRMS znamená hmotovou spektroskopii s vysokým mícháním. Ethér znamená diethylethér.

Farmaceuticky přijatelný se týká takových vlastností nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z pohledu farmakologického či toxikologického a pro vyrábějícího farmaceutického chemika z pohledu složeni, formulace, stability, přijatelnosti od pacienta a biodostupnosti.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, citrónové, methansulfonové, CH -(CH ) -COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH₂)^-COOH, kde n bylo definováno shora, HOOC-CH=CH-COOH, fenyl-COOH.

- 42 Pokud se používají rozpouštědla v párech, poměry rozpouštědel jsou objemové (v/v).

Pokud se používá rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměry pevné látky k rozpouštědlu jsou hmotnost/objem (hm/v). BOC znamená -CO-O(terc-butyl).

Příklady

Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující podrobné příklady popisují přípravu různých sloučenin anebo provedení různých procesů podle tohoto vynálezu. Jsou tedy konstruovány pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem. Odborníci snadno poznají vhodné odchylky od postupů, jak při reaktantech, tak reakčních podmínkách a technikách.

Příklad 1

2.6- dichlor-4-methylaminopyrimidin (III)

2,4,6-trichlorpyrimidin (I, 30 g) se přidal k suspenzi hydrochloridu methylaminu (II, 10 g) v THF (250 ml). Směs se ochladila na -6 °C a přidal se pomalu diisopropylethylamin (55 ml). Směs se míchala po 3 dny při 20-25 °C a pak se a koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se absorboval na silikagelu (75 g) s ethylacetát/ methylenchloridem (1:1) a aplikoval na silikagelovou kolonu (1 kg) sycenou ethylacetát / hexanem (1:1). Eluovalo se ethylacetát / hexanem (1:1) do získání 500 ml frakcí. Vhodné frakce (8-14) se spojily a koncentrovaly. Získala se titulní sloučenina, NMR (CDC1₃) 6.29, 6.2 a 2.9 delta.

Přiklad 2

2.6- dichlor-4-n-propylaminopyrimidin (III)

- 43 Směs 2,4,6-trichlorpyrimidin (I, 11 g) v THF (160 ml) se ochladila na -70 °C a přidal se diisopropylethylamin (11 ml) a následovně směs n-propylaminu (II, 4.9 g) v THF (15 ml). Směs se nechala stát po 3 dny při 20-25 °C a pak se a koncentrovala. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodný roztok kyselého uhličitanu draselného. Organický extrakt se promyl vodou a solankou, pak se vysušil a koncentroval, aby se získala pevná látka. Ta se chromatografovala na silikagelu (650 g) sycenou ethylacetát / hexanem (10:90). Eluovalo se ethylacetát / hexanem (10 až 30:90 až 70). Vhodné frakce (14-18) se spojily a koncentrovaly. Získala se titulní sloučenina, NMR (CDC1₃) 6.29, 5,87, 3.21, 1.65 a 0.99 delta. Příklad 3

4-methylamino-2,4-di-(1-pyrrolidino)pyrimidin, (V)

Pyrrolidin (VI), 25 ml) se přidal (exotermicky) k 2,6dichlor-4-methylaminopyrimidinu (III)/ příklad 1, 1.81 g). Směs se míchala a zahřívala pod zpětným chladičem po 23 hodin, pak se nechala ochladit a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodný roztok kyselého uhličitanu draselného, fáze se oddělily a organická fáze se koncentrovala, aby se získala pevná látka. Ta se krystalovala z hexanu, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 100.5-103 °C. NMR (CDC1₃) 4.74, 3.51, 3.43, 2.81 a 1.9 delta. CMR (CDC1₃) 164.50, 161.92, 160.18, 70.78,

46.06, 45.85, 28.47, 25.44, 25.19 delta.

Případně se získá titulní sloučenina reakcí 4-chlor2,4-di-(l-pyrrolidinopyrimidinu a methylaminu (II) v pyridinu v tlakové trubici při 100 °C. MS (M+) 247.

Přiklad 4

4-n-propylamino-2,4-di-l-pyrrolidinopyrimidin, (V)

- 44 Pyrrolidin (VI), 30 ml) se přidal (exotermicky) k 2,6dichlor-4-n-propylaminopyrimidinu (III), příklad 2, 3.09 g). Směs se míchala a zahřívala pod zpětným chladičem asi 18 hodin, pak se nechala ochladit a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodný roztok kyselého uhličitanu draselného jako v příkladě 3, aby se získala pevná látka. Ta se krystalovala z ethylacetát/ hexanu, aby se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃) 4.70, 4.34,

3.50, 3.42, 3.12, 1.9 a 0.97 delta. CMR (CDC1₃) 163.69,

161.91, 160.29, 79.29, 46.07, 46.85, 43.61, 25.45, 22.68 a 11.56 delta.

Příklad 5

2,6-bis (hydroxyethyl )methylamino-4-methylaminopyrimidin (V) Směs 2,6-dichlor-4-methylaminopyrimidinu (III), příklad

1, 1.78 g) a (methylamino)ethanolu (IV, 25 ml) se a zahřívala pod zpětným chladičem po 23 hodin, pak se nechala ochladit a zředila se ethylacetátem (100 ml). Směs se promyla vodným roztokem kyselého uhličitanu draselného (0.5 N), vodou (4*25 ml) a solankou (50 ml). Vodné fáze se ještě promyly ethylacetátem. Organické extrakty se kombinovaly, vysušil a koncentroval, aby se získala titulní sloučenina, NMR (CDC1₃) 4.82, 3.8, 3,68, 3.11, 3.00, 2.84 delta. CMR (CDC1₃) 164.0, 161.76, 71.16, 63.08, 62.47, 52.64, 36.91,

36.49, 28.35, delta.

Přiklad 6

6-fenyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7-methyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Práškový alfa-bromacetofenon (VI, 1.83 g) se přidal k míchané a chlazené směsi 4-methylamino-2,4-di-(1- pyrrolidinopyrimidinu (V, příklad 3, 2.23 g) v acetonitrilu (75 ml)

- 45 obsahující diisopropylethylamin (2 ml). Směs se míchala po 1 hodinu při 20-25 °C a sraženina se oddělila. Směs se nechala stát po 2 dny a pak se a koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se dělil mezi methylenchlorid a vodný roztok kyselého uhličitanu draselného, jak je popsáno v příkladě 3. Fáze se oddělily a organická fáze se promyla, vysušila a koncentrovala, aby se získala pevná látka. Zbytek se absorboval na silikagelu (22.5 g) z methylenchloridu a aplikoval na silikagelovou kolonu (200 g) sycenou aceton/ methylenchloridem (5:95). Eluovalo se (1:1) aceton/ methylenchloridem (5:95). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala pevná látka. Ta se krystalovala z aceton/ methylenchloridu, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 160.5-161 °C. NMR (CDC1₃) 7.5-7.25, 6.43, 3.79, 3.68, 3.63,

1.95 delta. CMR (CDC1₃) 157.94, 155.41, 133.28, 133.04,

128.33, 128.07, 126.62, 100.84, 96.40, 47.36, 46.47, 29.69,

25.55, delta. MS (m/z) M+ = 347.

Příklad 7

6-(2-(2-methylpropyl)-7-methyl-2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 0.495 g) a 1-brompikolonu (VI, 0.4 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 207-208 °C. NMR (CDC1₃) 6.10, 3.79, 3.76, 3.59, 1.95, 1.39 delta.

CMR (CDC1₃) 157.66, 155.22, 140.45, 96.13, 94.64, 47.27,

46.41, 30.30, 29.94, 25.52 delta.

Příklad 8

6-fenyl-7-n-propyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

- 46 Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-n-propylamino-2,4-di-(l- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 4, 3.85 g) a práškového alfa-bromacetofenonu (VI, 2.84 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání při 83 °C. NMR (CDCl_a) 7.5-7.25, 6.38, 4.14, 3.79, 3.61, 1.95, 1.62 delta. CMR (CDCl_a) 0.72, 157.80, 155.44, 155.31, 133.82, 132.83, 128.29, 128.26,

126.66, 102.52, 101.29, 47.33, 46.44, 43.82, 25.54, 22.87,

11.14 delta.

Příklad 9

7-methyl-2,4-di-(N-methyl-N-(2-hydroxy)ethyl)-6-fenyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladů 6-8 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-bis(hydroxyethyl)methylamino4-methylaminopyrimidinu (V, příklad 5, 1.5 g) a alfa- bromacetofenonu (VI, 1.18 g) se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃) 7.5, 7.3, 6.44, 3.90, 3.78, 3.62, 3.44, 3.23 delta.

Sůl methansulfonové kyseliny titulní sloučeniny se získala jako hydroskopická pevná látka.

Příklad 10

2-((2,6-dichlorpyrimidin-4-yl)aminoethanol (III)

Podle obecného postupu příkladu 1 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z ethanolaminu (II, 1.65 ml) a 2,4,6trichlorpyrimidinu (I, 5.00) se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃) 6.33, 3.86, 3.59, 1.59 delta.

Příklad 11

2-((2,6-di-(l-pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)aminoethanol (V)

Podle obecného postupu příkladu 3 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z pyrrolidinu (IV, 10.0 ml) a 4methylamino-2,4-di-(1-pyrrolidino)pyrimidinu (III, příklad

- 47 10, 2.77 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání

138-140 °C. IR (minerální olej) 1600, 1571, 1508, 1476,

1449, 1432, 1417, 1343 cm^-1. NMR (CDC1.J 5.9-6.6, 4.8-5.1, 4.76, 3.74, 3.25-3.6, 1.7-2.0 delta. MS (m/z) 277, 249, 233 a 205.

Příklad 12

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin-7-yl)ethanol, hydrochlorid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-((2,6-di-(l-pyrrolidinyl) pyrimidin- 4-yl)aminoethanolu (V, příklad 11, 2.00 g) a 2- bromacetofenonu (VI, 1.46 g) se získala volná báze titulní sloučeniny, teplota tání 156-157 °C. IR (minerální olej) 2953, 2924, 2860, 1572, 1529, 1478, 1473, 1453, 1449, 753 cm^-x. NMR (CDC1₃) 7.84, 7.25-7.5, 6.40, 4.1-42, 3.95-4.05, 3.79, 3.59, 1.9-2.1 delta. MS (m/z) 377, 346, 333, 305 a 188.

Hydrochlorid se připravil v methanolu a krystaloval z horkého acetonu, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 131-133 °C.

Příklad 13

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethyl, methansulfonát (VII-sůl)

Methansulfonylchlorid se přidal ke směsi 2-(6-fenyl2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-7-yl) ethanolu (VII, příklad 12, 0.83 g), triethylaminu (1.0 ml a THF (20 ml) při 0 °C. Směs se míchala při 0 °C 1 hodinu a pak se uhasila ledem a koncentrovala. Zpracování s vodou (ethylacetát, promytí solankou, síran hořečnatý) dá titulní sloučeninu jako pevnou látku. NMR (CDC1₃)7.3-7.5, 6.41, 4.63, 4.43,3.7-85, 3.5-3.75, 2.65. 1.9-2.1 delta.

Příklad 14

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d)pyrimidin-7-yl)-S-ethyl-l-thiooctan, (VII)

Thiooctová kyselina (0.60 ml) se přidala ke směsi 2(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin7-yl)ethyl methansulfonátu (VII, příklad 13, 0.95 g), uhličitanu draselného (0.58 g) a acetonitrilu (10 ml) při 0 °C. Směs se nechala ohřát na 20-25 °C a pak se zahřívala pod zpětným chladičem po 2 hodin. Po ochlazení na 20-25 °C, zásaditém zpracování (ethylacetát, 1 N kyselý uhličitém draselný, promytí solankou, síran hořečnatý) a čistěním mžikovou chromatografií elucí ethylacetát / hexanem (4: 96), spojením vhodných frakcí a koncentrováním se získala titulní sloučenina. IR (minerální olej) 2968, 2951, 2925, 2869,

2860, 1689, 1566, 1516, 1470, 1452, 756cm^_1. NMR (CDC1₃)

7.25-7.5, 6.39, 4.34, 3.75-3.85, 3.55-3.65, 3.24, 2.16,

1.9-2.IMS (m/z) 435, 393, 333, 43. Příklad 14A

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethanthiol, (VII)

Hydroxid sodný (300 mg) se přidal ke směsi 2-(6- fenyl2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-7-yl)-Sethyl-1-thiooctanu (VII, příklad 14, 240 mg), ethanolu (11.5 ml) a vody (2.9 ml, odkysličená argonem). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem po 80 minut a pak se nechala ochladit na 20-25 °C. Koncentrací a zpracováním s vodou (methylenchlorid, síran sodný) a čistěním mžikovou chromatograf ií elucí ethylacetát / hexanem (5: 95), spojením a koncentrováním žádaných frakcí se získala titulní sloučenina. IR (minerální olej) 2963, 2929, 2866, 1563, 1518, 1484, 1469, 1455, 1415, 1355, 754 cm^-1. NMR (CDC1₃)

- 49 7.2-7.5, 6.39, 4.2-4.5, 3.4-3.9, 2.83, 1.8-2.1 delta. MS (m/z) 393, 360, 346, 333, 305.

Příklad 15

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethyl octan, (VII)

Příprava standardními metodami dala titulní sloučeninu jako pevnou látku. IR (minerální olej 2953, 2924, 2866, 2855, 1742, 1569, 1519, 1471, 1456, 1448, 1233, ) cm^-1. NMR (CDC1₃) 7.25-7.5, 6.41, 4.43, 4.30, 3.7-3.85, 3.55-3.65,

1.85-2.1, 1.82delta. MS (m/z) 419, 391, 376, 333, 209.

Příklad 16

4-terc-butylamino-2,6-dichlorpyrimidin (III)

Terc-butylamin (II, 6.23 ml) se pomalu přidal k 2,4,6trichlorpyrimidinu (I, 10.0 g) při -20 °C (teplota stoupla na -14 °C. Ke směsi se přidal diisopropylethylamin (9.50 ml) a míchalo se po 3 dny při 20-25 °C. Zásadité zpracování (ethylacetát, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran hořečnatý) a čistění mžikovou chromatografií elucí hexan/ ethylacetátem (9: 1), spojení a koncentrování vhodných frakcí dalo titulní sloučeninu, teplota tání 192-193 °C. NMR (CDC1₃) 6.29, 1.44 delta.

Přiklad 17

4-terc-butylamino-2,6-(di-l-pyrrolidinyl)pyrimidin (V)

Pyrrolidin (IV, 10.0 g) se přidal k 4-terc-butylamino2,6-dichlorpyrimidinu (III, příklad 16, 3.55 g) při -10 °C.

Směs se zahřívala pod zpětným chladičem po 30 hodin a pak se nechala ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (ethylacetát, 1 N kyselý uhličitan draselný, promytí solankou, síran hořečnatý) dalo titulní sloučeninu jako kapalinu. NMR (CDC1₃) 4.78, 4.26, 3.3-3.6, 1.85-2.0, 1.41 delta.

Příklad 18

7-terc-butyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

2- bromacetofenon (VI, 1.4 g) se přidal ke směsi diisopropylethylaminu (11 ml) a 4-terc-butylamino-2,6-(di-lpyrrolidinyl)pyrimidinu (V, příklad 17, 2.0 g) v acetonitrilu (60 ml). Směs se nechala ohřát na 20-25 °C a pak se zahřívala pod zpětným chladičem po 115 hodin. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1

N kyselý uhličitan draselný, síran hořečnatý) a čistění mžikovou chromatografií eluci ethylacetát / hexanem (5: 95), spojení žádaných frakcí dalo titulní sloučeninu, teplota tání 87-89 °C. IR (minerální olej),2960, 2925, 2856, 1577,

1561, 1510, 1467, 1453, 1388, 1360, cm“^x. NMR (CDCl₃)

7.25-7.45, 6.15, 3.7-3.8, 3.55-3.65, 1.85-2.05, 1.62delta.

MS (m/z) 389, 333, 305.

Příklad 19

6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Kyselina trifluoroctová (18.0 g) se pomalu přidala ke směsi 7-terc-butyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H- pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 18, 1.2 g) a methylenchloridu (4.0 ml) při 0 °C. Směs se nechala ohřát na 20-25 °C a pak se míchala při 20-25 °C hodin. Koncentrování a zásadité zpracování (chloroform, 1 N hydroxid sodný, síran sodný) dalo titulní sloučeninu. IR (minerální olej) 2954, 2924, 2855, 1611, 1595, 1566, 1548, 1519, 1483, 1470, 1456 cm^-1.

NMR (CDC1₃) 10.45, 7.49, 7.32, 7.17, 6.68, 3.83, 3.57,

2.02, 1.8-2.0 delta. MS (m/z) 333, 305, 291, 278, 264, 166.

Příklad 20

- 51 7-terc-butyl-6-(4-methoxyfenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin (VII)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-brom-4'methoxyacetofenonu (VI, 2.37 g) a 4-terc-butylamino-2,6-(di-l-pyrrolidinyl) pyrimidinu (V, příklad 17, 3.00 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 204-206 °C. IR (minerální olej) 2953, 2926,

2858, 1586, 1579, 1561, 1553, 1510, 1467, 1452, 1444 cnT¹.

NMR (CDC1₃) 7.29, 6.85, 6.13, 3.84, 3.65-3.80, 3.5-3.65,

1.85-2.0, 1.61 delta. MS (m/z) 419, 363, 348, 335.

Příklad 21

6- (4-hydroxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII) a

Přiklad 22

6-(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

K rozpuštění 7-terc-butyl-6-(4-methoxyfenyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 20, 0.21 g) se použil bromovodík (5.0 ml, 48 % aq.) a směs se zahřívala na 120 °C po 30 minut. Po ochlazení na 20-25 °C, se koncentrovalo a zpracovávalo s vodou (ethylacetát, hydroxid amonný, promytí vodou a solankou, síran hořečnatý) a čistění mžikovou chromatografií eluci hexan/ ethylacetátem (3: 1), se vhodné frakce spojily a jejich koncentrováním se získala titulní sloučenina, 6-(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyr rolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, teplota tání 203-205 °C. IR (minerální olej) 2955, 2926, 2864, 2867, 1617, 1564,

1518, 1500, 1485, 1472, 1457 cm^-1. NMR (CDC1₃) 9.25, 7.41,

6.90, 6.56, 3.82, 3.7-3.9, 3.5-3.65, 1.85-2.1 delta. MS (m/z) 363, 335, 320, 308, 181.

- 52 Další eluce dá 6-(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl -7H-pyrrolo(2,3-d)- pyrimidin jako pevnou látku. IR (minerální Olej) 2954, 2924, 2856, 1602, 1581, 1567, 1554, 1525,

1499, 1455 cm’¹. NMR (d₆~DMSO) 11.32, 9.40, 7..57, 6.73,

6.64, 3.6-3.8, 3.45-3.55, 1.8-2.0 delta. MS (m/z) 349, 321,

294, 174.

Příklad 23

4-methyl-2,6-di-(1-thiomorfolinyl)pyrimidin (V)

Thiomorfolin (IV, 4.30 g) se přidal ke směsi 2,6dichlor-4-methylaminopyrimidinu (III, přiklad 1, 1.5 g), diisopropylethylaminu (7.3 ml) a acetonitrilu (16.8 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 24 hodiny. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (ethylacetát, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran hořečnatý) a čistění mžikovou chromatografií elucí ethylacetát / hexanem (20: 80). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly. NMR (CDC1₃) 5.69, 4.69, 4.08, 2.89, 2.6-2.7 delta.

Thiomorfolin (1.18 g) se přidal ke směsi dvou monosubstituovaných produktů (1.87 g) a pyridinu (3.8 ml) a směs se zahřívala v autoklávu na 150 °C po 41 hodin. Koncentrace, zásadité zpracování (ethylacetát, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran hořečnatý) a čistění mžikovou chromatografií elucí ethylacetát / hexanem (20: 80). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃) 4.90, 4.3-4.5, 3.95-4.1, 3.8-3.95, 2.85, 2.5-2.7 delta.

Přiklad 24

7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-thiomorfolinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obrně- 53 námi, avšak vycházeje z přidání 2-bromacetofenonu (VI, 0.902 g) k 4-methyl-2,6-di-(1-thiomorfolinyl)pyrimidinu (V, příklad 23, 1.38 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 133-135 °C. IR (minerální olej) 2929, 2867, 2855,

1585, 1555, 1507, 1464, 1449, 1377, 1367, 949 cm^-1. MR (CDC1₃) 7.25-7.5, 6.29, 4.1-4.25, 3.66, 2.6-2.8 delta. MS (m/z) 411, 378, 364, 350, 338.

Příklad 25

6-f enyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Suspenze piperazinu (4.85 g) a acetonitrilu (25 ml) se přidala k suspenzi 2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethyl me thansulfonátu (VII, příklad 13, 0.558 g), uhličitanu draselného (0.641 g), jodidu sodného (0.005 g) a acetonitrilu (25 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 16.5 hodiny. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografií elucí methanol/ methylenchloridem (10: 90). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDC1₃) 7.2-7.55, 6.38, 4.29, 3.65-3.9, 3.5-3.65, 2.7-2.9, 2.58, 2.45, 1.8-2.1 delta.

Sůl maleinové kyseliny se připravila v methanolu a methylenchloridu. Koncentrace a triturace (aceton) dala titulní sloučeninu, teplota tání 181-183 °C. IR (minerální olej)2954, 2925, 2855, 1574, 1517, 1484, 1474, 1451, 1424,

1376, 1361, 750 cm^-1. MR (CDCl_a) delta. MS (m/z) 445, 333,

305.

Příklad 26

- 54 7-(2-(1-morfolinyl)ethyl)-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Směs morfolinu (4.85 g) a acetonitrilu (23 ml) se přidala k směsi 2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H- pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethyl methansulfonátu (VII, příklad 13, 0.530 g), uhličitanu draselného (0.641 g), jodidu sodného (10.0 g) a acetonitrilu (23 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 21.5 hodiny. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid,

N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografií eluci aceton/ methylenchloridem (5: 95). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDC1₃) 7.25-7.55, 6.38, 4.29, 3.7-3.9, 3.5-3.7, 2.59, 2.3-2.45, 1.85-2.1 delta.

Sůl maleinové kyseliny se připravila v methanolu a methylenchloridu. Koncentrace a triturace (aceton) dala titulní sloučeninu, teplota tání 169.5-171 °C. IR (minerální olej)2953, 2925, 2856, 1616, 1586, 1570, 1542, 1524, 1488,

1481, 1455, 1378, 1353 cm^_x. MS (m/z). 446, 333.

Příklad 27

7-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Směs 1-methylpiperazinu (5.64 g) a acetonitrilu (25 ml) se přidala k směsi 2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethyl methansulfonátu (VII, příklad 13, 0.556 g), uhličitanu draselného (0.641 g), jodidu sodného (10.0 g) a acetonitrilu (25 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 7 hodin. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid,

N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou

- 55 chromatografii elucí methanol/methylenchloridem (5: 95). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDC1₃) 7.25-7.5, 6.37, 4.28, 3.7-3.9, 3.60, 2.62, 2.2-2.7, 2.26, 1.85-2.1 delta.

Sůl maleinové kyseliny se připravila v methanolu (20 ml), teplota tání 159-162 °C. IR (minerální olej) 2954, 2925, 2868, 2856, 1571, 1564, 1518, 1483, 1467, 1456, 1419, 1377, 1356 cm¹. MS (m/z) 459, 389, 333.

Příklad 28

2-(6-(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-ethanol, hydrochlorid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-brom-4'-methoxyacetofenonu (VI, 0.902 g) a 2-((2,6-di-(l-pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)amino ethanolu (V, příklad 11, 1.0 g) se získala volná báze titulní sloučeniny, teplota tání 211.5-213 °C. IR (minerální

Olej) 2954, 2924, 2854, 1571, 1528, 1496, 1484, 1474, 1457, 1446, 1250, 776 cm^-1. MR (CDC1₃) 7.87, 7.25-7.35, 6.95, 6.33, 4.05-4.2, 3.95-4.05, 3.85, 3.7-3.9, 3.5-3.65, 1.8-2.1 delta. MS (m/z) 407, 379, 376, 363.

Hydrochlorid se připravil v methylenchloridu a methanolu, teplota tání 175-177 °C. MS (m/z) 407, 376, 363, 348,

203.

Příklad 29

2-(6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-ethanol, hydrochlorid (VII)

2-(6-(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-ethanol, (VII,příklad 28, 0.204 g) se zahříval na 120 °C ve vodném bromovodíku (5 ml, 48 % aq.) po

- 56 30 minut. Po ochlazení na 20-25 °C, se koncentrovalo a zpracovávalo zásaditě (ethylacetát, hydroxid amonný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografii elucí methanol/ methylenchloridem (2: 98). Vhodné frakce spojily a jejich koncentrováním se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDCl_a) 7.21, 6.88, 6.32, 4.05-4.15, 3.95-4.05, 3.78,

3.5-3.65, 1.8-2.1, delta. MS (m/z) 393, 365, 362, 349, 321,

196.

Hydrochlorid se připravil v methylenchloridu a methanolu, teplota tání 258-259 °C. IR (minerální olej) 3057,

3034, 3014, 1619, 1613, 1545, 1450, 1271 cm“¹. MS (m/z)

393, 362, 349, 338, 321, 196.

Příklad 30

2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethanol, (VII)

Chloraceton (VI, 2.44 g) se přidal k směsi 2-((2,6-di(l-pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)aminoethanol (V, příklad 11, 5.50 g), diisopropylethylaminu (6.00 ml), bromidu litného a acetonitrilu (200 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 19.5 hodin. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografií elucí methanol/ methylenchloridem (1:99 až 2: 98). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃) 7.65, 6.09, 4.10, 3.93, 3.74, 3.55,

2.26, 1.8-2.1 delta.

Příklad 31

2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethyl methansulfonát (VII-sůl)

Methansulfonylchlorid se přidal ke směsi 2-(6-methyl- 57 2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-7-yl) ethanolu (VII, příklad 30, 2.70 g), triethylaminu (1.2 ml a methylénchloridu (32 ml) při 20-25 °C a směs se míchala 2 hodiny. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) dalo titulní sloučeninu, teplota táni 14 1-143 °C. NMR (CDC1.J 6.07, 4.60, 4.29,

3.72, 3.55, 2.60, 2.31, 1.8-2.05 delta.

Příklad 32

6-methyl-7-(2-(1-morfolinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Směs morfolinu (10.4 g) v acetonitrilu (25 ml) se přidala k směsi 2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethyl methansulfonátu (VII, příklad 31, 0.875 g), uhličitanu draselného (1.18 g), jodidu sodného (10.0 g) a acetonitrilu (25 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 7 hodin. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografií elucí methanol/ methylenchloridem (5: 95). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDC1₃) 6.06, 4.14, 3.6-3.8, 3.56,

2.65, 2.5-2.7, 2.31, 1.85-2.05 delta.

Sůl maleinové kyseliny se připravila v methanolu a methylenchloridu, teplota tání 162-165 °C. IR (minerální

Olej)1621, 1577, 1560, 1524, 1469, 1356, 872 cm^-1. MS (m/z)

384, 271.

Příklad 33

6-methyl-7-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Směs 1-methylpiperazinu (11.9 g) v acetonitrilu (25 ml)

- 58 se přidala k směsi 2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethyl methansulfonátu (VII, příklad 31, 0.875 g) , uhličitanu draselného (1.18 g), jodidu sodného (10.0 g) a acetonitrilu (25 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 7 hodin. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid,

N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografií elucl methanol/ methylenchloridem (5: 95). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDC1₃) 6.05, 4.14,

3.65-3.85, 3.56, 2.65, 2.2-2.8, 2.30, 1.8-2.1 delta.

Sůl maleinové kyseliny se připravila v methanólu a methylenchloridu, teplota tání 187-188 °C. IR (minerální olej)

1576, 1559, 1521, 1358, 866 cm“¹. MS (m/z). 397, 327, 271.

Přiklad 34

6-methyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Směs piperazinu (10.3 g) v acetonitrilu (25 ml) se přidala k směsi 2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H- pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethyl methansulfonátu (VII, příklad 31, 0.875 g), uhličitanu draselného (1.18 g), jodidu sodného (10.0 g) a acetonitrilu (25 ml) při 20-25 °C. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 7 hodin. Nechala se ochladit na 20-25 °C. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran sodný) a čistění mžikovou chromatografií elucí methanol/ methylenchloridem (5: 95). Žádané frakce se spojily a koncentrovaly, aby se získala volná báze titulní sloučeniny. NMR (CDC1₃) 6.05, 4.15, 3.73, 3.56,

2.91, 2.64, 2.4-2.75, 2.31, 1.7-2.1 delta.

Sůl maleinové kyseliny se připravila v methanólu, tep- 59 lota tání 168-171 °C. IR (minerální olej) 1645, 1571, 1558, 1520, 1424, 1356 cm’¹. MS (m/z) 383, 271.

Příklad 35

2-( 6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d)pyrimidin-7-yl)acetofenon

2-bromacetofenon (0.699 g) se přidal ke směsi diisopropylethylaminu (0.19 ml) a 2-(2,4-di-l-pyrrolidinylpyrimidin4-yl)acetofenonu (200 mg) v acetonitrilu (10 ml) při -2 °C. Směs se míchala při -2 °C 40 minut, pak se nechala ohřát na 20-25 °C a ještě se míchala 18 hodin. Zásadité zpracování (methylenchlorid, 1 N kyselý uhličitan draselný, síran hořečnatý) a čistění mžikovou chromatografii eluci 2 % až 10 % methanol / methylenchloridem. Žádané frakce se spojily, aby se získala titulní sloučenina. Analytický vzorek se připravil krystalizací z methylenchloridu-acetonu- hexanu, aby se získal produkt jako pevná látka. IR (minerální Olej)2954, 2924, 2871, 2855, 1701, 1684, 1613, 1600, 1590,

1582, 1454, 1444 cm^-1. NMR (CDC1.J 8.28, 8.02, 7.5-7.7,

7.38, 7.2-7.3, 6.72, 3.7-4.05, 3.58, 2.18, 1.6-2.15 delta.

MS (m/z) 451, 346, 332, 105.

Příklad 36

7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d) pyrimidin, methansulfonát (VII-sůl)

Suspenze 6-fenyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7-methyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII, příklad 6, 500 mg) v 50 ml 2-propanol / voda (95/5) reagovala se směsí 0.308 M kyseliny methansulfonové v 2-propanol / voda (95/5) a reakční směs se dále míchala 60 minut při 20-25 °C. Během 1 hodiny se reakční směs zhomogenizovala. Reakční směs se zfiltrovala a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt se třel

- 60 s ethylacetát/ hexanem (1:1, 70 ml) při 5 °C po 30 minut v temnu. Pevná látka se isolovala v temnu a sušila ve vakuové sušárně (24 hodin, 0.666 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 177-178 °C. Rekrystalizace z ethanol/ ethylacetátu, teplota tání 180-181 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 12.07, 7.55-7.35, 6.45, 4.05-3.60, 2.80,

2.22-1.90 delta. CMR (CDC1₃, TMS) 154.7, 149.3, 141.5,

135.3, 130.8, 129.1, 128.7, 128.3, 102.1, 97.0, 48.6, 48.4,

48.2, 39.6, 33.4, 26.2, 25.3, 24.0 delta.

Přiklad 37

6-fenyl-7-fenylmethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Míchaná směs 4-chlor-2,6-di-l-pyrrolidinopyrimidinu (V, J. Med. Chem., 33, 1145 (1990, 253 mg) a benzylaminu (1 ml) se zahřívala na 140 °C pod dusíkem po 48 hodin. Směs se pak ochladila na 20-25 °C a vlila do vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a extrahovala ethylacetát/ hexanem (1:1). Extrakt se promyl solankou, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala ethylacetát / hexanem (50:50, 250 d frakcí). Frakce (22-44) se spojily, aby se získal 6-benzylaminový meziprodukt. NMR (CDC1₃, TMS). 7.34-7.24, 4.72, 4.44-4.42, 3.54-3.38, 1.91-1.86 delta. TMS) delta. MS (m/z) M* pozorováno při m/z 323.2121, vypočteno pro CHN 323.2110.

Směs 6-benzylaminový meziproduktu (150 mg) z předešlého odstavce v acetonitrilu (10 ml) reagovala při -2 °C s diisopropylethylaminem (0.1 ml) a pak s fenacyl bromidem (VI, mg). Vzniklá směs se míchala 60 minut při 0 °C a pak při 20-25 °C 66 hodin. Pak se zředila acetonitrilem (20 ml)

- 61 a zahřívala pod zpětným chladičem 4 hodiny, vše v dusíkové atmosféře. Reakční směs se ochladila na 20-25 °C a acetonitril se odstranil a za sníženého tlaku. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu / nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (1:1). Organické vrstvy se oddělily, spojily, sušily nad síranem sodným a odpařily. Surový produkt se rekrystalizoval z ethylacetátu (4 ml). Pevná látka se isolovala filtrací, promyla ethylacetátem (-20 °C, 3*2 ml) a sušila (2 hodiny, 6.66 Pa, 40 °C) , aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 173-175 °C. NMR (CDCl_a, TMS) 7.30-7.02, 6.44, 5.36, 3.80, 3.58, 2.05-1.89 delta. CMR (CDC1₃, TMS) delta. MS (m/z) M^4- pozorováno při m/z 423.2440, vypočteno pro C Η N 423.2423, jiné ionty pozorováno při (m/z) 395, 381, 368, 354, 332, 304, 263, 140, 91.

Příklad 38

6,7-difenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d) pyrimidin, (VII)

Směs 4-chlor-2,6-di-l-pyrrolidinopyrimidinu (V, J. Med. Chem., 33, 1145 (1990, 253 mg) v anilinu (1 ml) se zahřívala na 140 °C pod dusíkem po 16 hodin. Směs se pak ochladila a zředila methylenchloridem a nanesla na na silikagelovou kolonu (75 g) zabalenou do folie. Eluovalo se beze světla v místnosti (například pouze při slabém venkovním světle, protože se produkt zdál být dosti fotocitlivý. 90 ml frakce se rychle odebíraly pomocí domácího vysavače, aby se urychlila eluce. Kolona se eluovala ethylacetát/ methylenchloridem (5:95 50 ml, 10:90 lOOml a 20:80 500 ml).

Frakce 14-30 byly homogenní podle TLC a po spojení daly N-fenylový meziprodukt. Pro jeho fotocitlivost se použil ihned pro další reakci bez jakékoliv charakterizace. Všechen

- 62 materiál se rozpustil v acetonitrilu (8 ml) a nechal reagovat při 20-25 °C s diisopropylethylaminem (0.26 ml) a pak fenacyl bromidem (VI, 200 mg). Směs se míchala 16 hodin při 25 °C a při 70 °C 1 hodinu. Pak se zředila acetonitrilem (50 ml) a zahřívala pod zpětným chladičem 4 hodiny. Následovalo odstranění rozpouštědla a zbytek se dělil mezi zředěný vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organické vrstvy se sušily a koncentrovaly. Surový produkt (500 mg) se chromatografoval na silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala aceton/ methylenchloridem (3:97). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly. Rekrystalizovalo se z ethylacetátu, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 206-207 °C. NMR (CDCl₃, TMS) 7.34-7.18, 6.64, 3.83, 3.53,

2.01-1.86 delta. MS (m/z) M* pozorováno 409.2288, vypočteno pro ^c2<sH₂₇N_s 409.2266, jiné ionty pozorováno 381, 367, 352, 340, 326, 311, 297, 284, 270, 204.

Přiklad 39

N-methyl-2,4-di-4-morfolinyl-4-pyrimidinamin (V)

Směs 2,6-dichlor-4-methylaminopyrimidinu (III, příklad

1, 1.2 g) rozpuštěná v 29 ml morfolinu (IV) se zahřívala pod zpětným chladičem po 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se dělil mezi nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt krystaloval se z hexanu. Pevná látka se isolovala a sušila (18 hodin, 6.66 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 127-128 °C. IR (minerální olej) 2956, 2952, 2925, 2898, 2855, 1591, 1571, 1494, 1465, 1451, 1443, 1424, 1365, 1258, 1236, 1213, 1194, 1113, 1007,

- 63 789cm^_1. NMR (CDC1₃, TMS) 7.55-7.3, 6.36, 4.0-3.75, 3.68 delta. MS (m/z) vypočteno pro C H N O M* = 279.1695, pozorováno = 279.1707, jiné ionty 262, 248, 234, 222, 204,

192, 164, 124, 81.

Příklad 40

7-methyl-2,4-di-l-morfolinyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Směs N-methyl-2,4-di-4-morfolinyl-4-pyrimidinaminu (V, příklad 39, 1.4 g) rozpuštěná v acetonitrilu (95 ml) reagovala s N,N-diisopropylethylaminem (1.11 ml) a pak s 2- bromacetofenonem (0.997 g) . Reakční směs se míchala při 20-25 °C 66 hodin a pak se zahřívala pod zpětným chladičem 8 hodin. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se dělil mezi chloroform a nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt (2.03) se chromatografoval na 180 g silikagelu. Kolona se plnila a eluovala chloroform/ acetonem (95:5). Odebrala se počáteční 200 ml frakce, následovaná 8 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 57-120. Rekrystalizovalo se z chloroform/ hexanu, isolovalo se a sušilo teplem za sníženého tlaku (18 hodin, 53.3 Pa, 42 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 208-209 °C. IR (minerální olej) 2953, 2924, 2856, 1584, 1472, 1559, 1538, 1498, 1480, 1459, 1442, 1397, 1377, 1365, 1308, 1261, 1245, 1232, 1209, 1118, 1011, 1003, 748, 623, 602 cm^-1. NMR (CDCla, 7.55-7.3, 6.36, 4.0-3.75, 3.68 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^C21^H2S^N5^O2 M* ~

379.2008, pozorováno = 379.1997, jiné ionty 348, 322, 304, 290, 276, 264, 236, 221, 207, 189, 174, 145.

Příklad 41

1,1'(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-2,4diyl)bis-3,4-pyrrolidindiol, (VII)

Preparace (S,S)-3,4-dihydroxypyrrolidinu z (+)- kyseliny vinné se provádí podle literárního údaje (tvorba N- benzylimidu kyseliny vinné, redukce boranem, hydrogenace).

Směs obsahující 2,6-dichlor-4-methylaminopyrimidin (III, příklad 1, 424 mg) a (S,S)-3,4-dihydroxypyrrolidinu (IV,

820 mg) v 8 ml pyridinu se zahřívala pod zpětným chladičem pod dusíkem po 36 hodin. Směs se ochladila, pyridin odstranil za sníženého tlaku a zbytek se chromatografoval na 280 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ 4 M amoniak-methanol (30:70). Odebíraly se 20 ml frakce. Frakce 45-56 se spojily, aby daly meziprodukt, zcela čistý podle TLC. MS pozorováno při (m/z) 311.

Směs meziproduktu (423 mg) v DMF (5 ml) se nechala reagovat s diisopropylethylaminem (0.3 ml) a pak fenacyl bromidem (270 mg). Vzniklá směs se míchala 18 hodin při 25 °C a pak se zředila acetonitrilem (40 ml) a zahřívala pod zpětným chladičem 4 hodiny. Když se reakční směs znovu ochladila, vypadla sraženina. Filtrace, promytí čerstvým acetonitrilem (2*10 ml) a sušení (18 hodin, 6.6 Pa, 40 °C) dalo titulní sloučeninu, teplota tání 276-278 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.58-7.32, 6.54, 5.15, 4.99, 3.98-3.47 delta. CMR (CDC1₃,

TMS) delta. MS (m/z) M* pozorováno = 411.1919, vypočteno pro

C Η N 0 = 411.1906.

25 5 4

Příklad 42

N-methyl-2,6-di- (4' -t-butoxykarbonyl-1' -piperazinyl) -4pyrimidinamin (V)

Směs 2,6-dichlor-4-methylaminopyrimidinu (III, příklad

- 65 1, 1.5 g) rozpuštěná v 300 ml o-xylenu se nechala reagovat s t-BOC-piperazinem (IV, 20.92) a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem po 50 hodin. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se dělil mezi nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt (24.53 g) se chromatografoval na 590 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ acetonem (97:3). Odebrala se počáteční 400 ml frakce, následovaná 8 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 132- 326. Koncentrace dala titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) 4.94, 4.96, 3.75-3.65, 3.55-3.4, 2.85, 1.48 delta. MS (m/z) M* pozorováno = 477, jiné ionty při m/z 420,

Přiklad 43

N-methyl-6-fenyl-2,6-di-(4'-t-butoxykarbonyl-1'-piperazinyl) -4-pyrimidin, (VII-chráněný)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z N-methyl-2,6-di-(4'-t-butoxykarbo nyl-1'-piperazinyl)-4-pyrimidinaminu (VII, příklad 42, 4.65 g) a 2'-bromacetofenonu (VI) se získala titulní sloučenina, teplota tání při 212-213 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.5-7.3,

6.35, 3.95-3.75, 3.68, 3.65-3.5, 1.49 delta. MS (m/z) M* =

577, jiné ionty 521, 477, 465, 421, 365, 57.

Přiklad 44

7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Směs N-methyl-6-fenyl-2,6-di-(4'-t-butoxykarbonyl-1'piperazinyl)-4-pyrimidinu (VII, příklad 43, 200 mg) v kyselině solné (3.1 M, 5 ml) a ethylacetátu se míchala při

- 66 20-25 °C 1 hodinu.

Surový produkt (169 mg) se chromatografoval na 40 g silikagelu. Kolona se plnila a eluovala chloroform/ 5.0 M amoniak- methanol (89:11). Odebrala se počáteční 30 ml frakce, následovaná 3 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 27-35, aby se získala titulní sloučenina, teplota tá-

ní 131-135	°C. IR	(minerální	Olej)	2953,	2926, 2869,	2854,
1581,	1573	, 1558,	1508,	1485,	1467,	1440,	1399, 1377,	1370,
1314,	1307	, 1258,	1245,	1002,	750cm-	r. NMR	(CDC13, TMS)	del-
ta.	CMR	(cdci3,	TMS)	7.5-	7.3, 6	.37, 3	.8, 3.79,	3.67,

3.05-2.9 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^C21^H2V^N7 M* ~ 377.2328, pozorováno = 377.2332, jiné ionty 347, 335, 321, 308, 292, 278, 264, 252, 188, 147.

Příklad 45

7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, trihydrochlorid (VII-sůl)

Směs N-methyl-6-fenyl-2,6-di-(4'-t-butoxykarbonyl-1'piperazinyl)-4-pyrimidinu (VII, příklad 43, 200 mg) v kyselině solné (3.1 M, 5 ml) a ethylacetátu se míchala při 2025 °C 40 minut.

Pevná látka se sušila ve vakuové sušárně (66 hodin, 13.3 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota

tání	238-242 °C. IR	(minerální	olej) 3415, 2953, 2925,
2867,	2855, 2799, 2640,	1621, 1594	, 1556, 1533, 1484, 1461,
1451,	1376, 1334, 1288,	1267cm-1.	NMR (CDC13, TMS) 7.5-7.3,
6.37,	3.88, 3.79, 3.67	, 3.05-2.9	delta. CMR (CDC13, TMS)
delta	. MS (m/z) vypočteno pro C2XH27N7 (volná báze) M* =

377.2328, pozorováno = 377.2322, jiné ionty 347, 335, 321, 278, 264, 188, 146, 79.

Příklad 46

- 67 3,3'(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-2,4diyl)di-l,4-piperazindiyl)propandiol, (VII)

Směs 7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 44, 92 mg) v toluenu (10 ml) se nechala reagovat s (+) glycidolem (76 mikrolitrů) a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem po 23 hodiny. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se dělil mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografoval na 20 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ 4.1 M amoniak- methanolem (4:1). Odebrala se počáteční 12 ml frakce, následovaná 2 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 14-22. Koncentrace dala titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) 7.50-7.30, 6.36, 4.00-3.80, 3.76-3.61, 3.60-3.5, 3.20-2.90,

2.85-2.40 delta. CMR (CDC1₃, TMS) 157.8, 156.8, 155.5,

134.9, 132.6, 128.3, 128.2, 127.2, 100.1, 96.6, 70.0, 67.0,

64.7, 60.7, 53.3, 53.1, 45.2, 44.1, 29.5 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^c2VH_3aN₇O₄ M* = 525.3063, pozorováno =

525.3047, jiné ionty 510, 494, 464, 450, 395, 304, 278,

264, 201.

Přiklad 47 diethyl ester 4,4'-(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-2,4-diyl)bis-piperazin octové kyseliny, (VII)

Směs 7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 44, 300 mg) v THF (30 ml) se nechala reagovat s N,N-diisopropylethylaminem (0.29 ml) a pak ethylbromoctanem (280 mg). Vzniklá směs se míchala 66 hodin při 20-25 °C. Reakční směs se koncentrovala za sníže- 68 ného tlaku a zbytek se dělil mezi nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografoval na 180 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ 4.0 M amoniak- methanolem (98:2). Odebrala se počáteční 150 ml frakce, následovaná 6 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 12- 27. Koncentrace dala titulní sloučeninu. IR (kapalina) 2934, 2845,

1748,	1582	, 1474, 1509, 1484,	1441,
1331,	1309	, 1279, 1255, 1245,	1227,
1007,	751	cm-1. NMR (CDC13,	TMS) 7
4.05-	3.8,	3.66, 3.26, 1.4-1.2	delta

^C27^H39^N7°4 ^{= 549}*³⁰⁶³' pozorováno = 549.3073, jiné ionty

534, 476, 462, 407, 304, 292, 278, 264, 262, 238, 201, 187.

Příklad 48 kyselina 4,4'-(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-2,4-diyl)bis-piperazin octová, (VII)

Směs diethyl esteru 4,4'-(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-2,4-diyl)bis-piperazin octové kyseliny, (VII, příklad 47, 49 mg) v methanolu (3 ml) a vodě (10 ml se nechala reagovat s hydroxidem draselným (1 M, 0.18 ml). Vzniklá směs se míchala 66 hodin při 20-25 °C a koncentrovala se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se znovu rozpustil ve vodě (25 ml) a pak se dal do lyofilizátoru na 18 hodin. Pevná látka se pak sušila ve vakuové sušárně (5 hodin, 1.33 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 218-222 °C. IR (minerální olej) 3390, 3049, 2953, 2923,

2867, 2855, 1628, 1582, 1561, 1508, 1484, 1457, 1445, 1401,

1377, 1316, 1309, 1284, 1267, 1251, 1208, 1006, 982, 749,

6.61, 3.7,

- 69 699 cm~^r. NMR (DMSO-d_&, TMS) 7.57, 7.45, 7.37,

3.61, 2.98, 2.50 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^C2S^H32^N7°₄ (kyselina) (M+H)* = 494.2516, pozorováno = 494.2537, jiné ionty. 478, 464, 448, 436, 393, 379, 335, 319, 292, 278,

264, 222.

Příklad 49

5,7-dimethyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Směs 4-methylamino-2,4-di-(l-pyrrolidino)pyrimidinu (V, příklad 3, 500 mg) v acetonitrilu (20 ml) se nechala reagovat s N,N-diisopropylethylaminem (0.45 ml) a pak brompropiofenonem (0.31 ml). Vzniklá směs se míchala 26 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se dělil mezi nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografoval na 180 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ acetonem (98:2). Odebrala se počáteční 400 ml frakce, následovaná 6 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 16-65. Koncentrace dala pevnou látku, která se krystalovala z absolutního ethanolu. Pevná látka se isolovala a sušila (18 hodin, 20 Pa), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 139-140 °C. NMR (CDC1₃,

TMS) 7.46-7.32, 3.75, 3.62, 3.48, 2.25, 1.96-1.91 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^C22^H27^N5 (kyselina) (M+H)* = 361.2266, pozorováno = 361.2263, jiné ionty 333, 318, 306, 292, 264,

180, 145.

Příklad 50

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-70pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-brom-4-methoxyacetofenonu (VI). Teplota tání 247-248 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.37, 6.95, 6.34, 3.85-3.64, 1.98-1.92delta. MS (m/z) vypočteno pro C₂₂H₂₇N_sO M* = 377.2215, pozorováno = 377.2222, jiné ionty 349, 322,

279, 237, 188, 167.

Příklad 51

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, methansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-dil-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 50, 50.3 g), kyseliny methansulfonové (765 mg). Teplota tání 195-196 °C. IR (minerální olej) 2956, 2923, 2870, 2855,

1630, 1613, 1591, 1577, 1559, 1536, 1500, 1480, 1463, 1459, 1445, 1378, 1357, 1338, 1305, 1246, 1209, 1195, 1171, 1046,

1041 cm^-1.

Příklad 52

6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z bromacetonu (VI) se získala titulní sloučenina, teplota tání 195-197 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 6.07,

3.74, 3.61-3.55, 2.28, 1.98-1.90 delta. MS (m/z) vypočteno pro C_X6H₂₃N₅ (M)* = 285.1953, pozorováno = 285.1952, jiné ionty 257, 243, 229, 216, 188, 159, 142, 121, 107, 43.

Příklad 53

6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, methansulfonát (VII-sůl)

- 71 Míchaná suspenze 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 42, 500 mg) v isopropanol /vodě (95:5, 60 ml se nechala reagovat s kyselinou methansulfonovou (169 mg) v témže směsném rozpouštědle. Reakční směs se míchala, dokud se nezhomogenizovala (30 minut) a pak se koncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se třel se ethylacetát/ hexanem (1:1, 50 ml), filtroval a sušil (18 hodin, 2.66 Pa, 25 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 181-183 °C.

Příklad 54

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenol, (VII)

Směs 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 50, 200 mg) v bromovodíku (20 ml, 48 %) se zahřívala pod zpětným chladičem po 30 minut. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se dělil mezi nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným, koncentrovala a rekrystaloval se z chloroformu hexanu, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 268-270 °C. IR (minerální olej) 3119, 2805, 2659, 1611, 1565, 1527,

1355, 1318, 1265, 1257, 1241,

3035, 2955, 2926, 2869, 2855, 1502, 1468, 1454, 1406, 1377, 1227, 1171, 838, 772 cm^-1. NMR (DMSO-d_e, TMS) 7.34, 6.83, 6.36, 3.75-3.45, 2.00-1.80 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^C21^H25^N5°₂ = 363.2059, pozorováno = 363.2053, jiné ionty při m/z 355, 321, 308, 292, 280, 265, 238, 223, 181, 160, 146.

Příklad 55

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-72pyrimidin-6-yl)fenol, hydrobromid (VII-sůl)

Směs 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l- pyrrolidinyl- 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 50, 5 g) v koncentrované kyselině bromovodíkové (85 ml, 48 %) se zahřívala pod dusíkem pod zpětným chladičem po 45 minut. Reakční směs se ochladila na 20-25 °C a pak se zředila 35 ml vody. Vzniklá sraženina se zfiltrovala, promyla studenou vodou a sušila (16 hodin, 2.66 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 298-300 °C (rozklad). Rekrystalovala z 95 % ethanolu (40-50 ml na g). NMR (DMSO-d_e, TMS)

9.77, 7.37, 6.89, 6.67, 3.70, 3.8-3.45, 2.1-1.9 delta.

Přiklad 56

7-methyl-6-(4-fluorfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(1- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 1.44 g) a z 2-brom-4-fluor acetofenonu (VI, 1.27 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 194.5-196 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.4, 7.10, 6.38,

3.79, 3.64, 3.60, 1.95 delta.IR (minerální olej) 1575, 1563, 1496, 1483, 1397, 1359, 1346, 1319, 1307, 1219, 1155, 845,

837, 776 cm^-1. MS (m/z) vypočteno pro C_2XH₂₄FN_S M* = 365, pozorováno = 365.

Přiklad 57

7-methyl-6-(4-fluorfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 7-methyl-6-(4-fluorfenyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 56, 1.44 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 200-202

- 73 °C. NMR (CDCl^, TMS) 7.4, 7.14, 6.41, 3.85, 2.80, 2.05 delta.IR (minerální olej) 1626, 1599, 1574, 1541, 1500,

1444, 1390, 1356, 1332, 1314, 1235, 1225, 1174, 1040, 845,

827, 767, 760, 739 cm'¹. MS (m/z) vypočteno pro ^C21^H24^FNS

M* = 365.2016, pozorováno = 365.2034.

Příklad 58 (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon (VI)

Směs 2,6-di-terc-butylfenolu (1 g) v anhydridu kyseliny trifluoroctové (5 ml) se nechala opatrně reagovat s 0.28 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchala 1 hodinu při 20-25 °C a pak se zředila chloroformem a oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt (1.39 g) se chromatograf oval na 180 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ acetonem (99:1). Odebrala se počáteční 200 ml frakce, následovaná 7 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 20- 55 a koncentrovaly. Rekrystalizace z hexanu dala titulní sloučeninu, teplota tání 148-150 °C. IR (minerální olej) 3581, 3007, 2956, 2925, 2871, 2856, 1663,

1596, 1581, 1465, 1463, 1442, 1423, 1370, 1364, 1356, 1320,

1305, 1274, 1239, 1232, 1138, 1124, 1108, cm^-1.886 NMR (CDCl_a, TMS) 7.84, 5.73, 2.56, 1.47 delta. CMR (CDC1₃, TMS)

197.6, 158.7, 135.8, 129.1, 126.1, 34.4, 30.2, 26.3 delta.

MS (m/z) M* pozorováno = 248, jiné ionty 233, 217, 205,

189, 178, 115, 57, 43.

Příklad 59

2-brom-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon (VI)

Směs (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu (příklad

58, 800 mg) v chloroformu (10 ml) se ochladila na 0 °C a pak se přidalo po kapkách 0.17 ml bromu rozpuštěného v chloro- Ί4 formu (5 ml). Směs se nechala ohřát na 20-25 °C a míchala se po 1 hodinu. Standardní zpracování dalo surový produkt (1.21 g), který se chromatografoval na 180 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroformem. Odebrala se počáteční 200 ml frakce, následovaná 7 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 36- 65 a koncentrovaly. Rekrystalizace z hexanu dala titulní sloučeninu, teplota tání 148-150 °C. IR (minerální olej) 3590, 2955, 2925, 2871, 2856, 1685,

1594, 1581, 1466, 1459, 1451, 1438, 1426, 1366, 1328, 1302,

1282, 1242, 1194, 1153, 1139, 1121, 860, 615 cm’¹. NMR (CDC1₃, TMS) 7.88, 5.85, 4.40, 1.47 delta. CMR (CDC1₃, TMS)

190.6, 159.0, 135.9, 126.8, 125.6, 34.2, 30.6, 29.9 delta.

MS (m/z) M* pozorováno = 327, jiné ionty 326, 311, 233,

219, 203, 189, 175, 115, 101, 87, 57, 40.

Příklad 60

2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 378 mg) a z 2-brom-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu (VI, příklad 59, 500 mg) se získala titulní sloučenina, teplota tání 222-224 °C. IR

(minerální	olej) 3635,	3620,	2957,	2925,	2870,	2857, 1577,
1563,	1532,	1516, 1488,	1450,	1398	, 1375	, 1366,	1358, 1347,
1336,	1233	, 1221, 766	, 629	cm-1.	NMR	(cdci3,	TMS) 7.26,
6.32,	5.24	, 3.85-3.55,	2.05-	1.90,	1.47	delta.	CMR (CDC13,
TMS)	157.7,	155.2, 152	.9, 135	.7,	124.3,	99.4,	96.1, 47.2,
46.4,	34.2,	30.1, 29.5,	25.5,	25.2	delta.	MS (m/z) vypočteno

pro ^C29^H41^NS° “ 475.3311, pozorováno = 475.3317, jiné ionty. 447, 433, 418, 404, 388, 377, 237, 216, 194, 181.

Příklad 61

- 75 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(7methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6yl)fenolu (VII, příklad 60) se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃, TMS) delta. CMR (CDCl₃, TMS) 7.16, 6.36, 5.4,

3.90, 3.9-3.75, 2.83, 2.2-2.0, 1.47 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^C29^H41^NS° ⁼ 475.3311, pozorováno = 475.3325, jiné ionty. IR (minerální olej) 3246, 1627, 1601, 1541, 1434,

1355, 1313, 1231, 1222, 1203, 1175, 1049, 1043 cm^-1.

Příklad 62 diisopropylfenylacetát

Suspenze 2,6-diisopropylfenolu (5.32 g) v kyselině trifluoroctové (35 ml) se nechala reagovat s 1.75 ml ledové kyseliny octové pod dusíkem. Po skončení přidávání kyseliny octové se v reakční směsi objevila sraženina. Odstranění rozpouštědla dalo olej, který se převedl do 150 ml ethylacetátu a promyl dvakrát nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a jednou solankou. Organická vrstva se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Získal se olej, který se chromatografoval na 330 g silikagelu. Eluovalo se chloroform/ hexanem (9:1). Vhodné frakce se spojily frakce a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) 7.2, 2.91, 2.36, 1.20 delta.

Příklad 63

3,5-diisopropyl-4-hydroxyacetofenon

Diisopropylfenylacetát (6.16 g, příklad 62) a chlorid

- 76 hlinitý se smíchaly za chlazení ledem. Suspenze se nechala ohřát na 20-25 °C a pak se postupně zahřívala na 120 °C na olejové lázni. Po 5 hodinách se reakční směs ochladila na 20-25 °C a zpracovala 1 M kyselinou solnou, s následující extrakcí třemi dávkami ethéru. Spojené organické vrstvy se promývaly. vodou, dokud vodná vrstva nepřestala být kyselá. Konečné promytí organické vrstvy solankou následovalo sušení (síran sodný), filtrace a rozpouštědlo se odpařilo. Získal se olej (21.8 g), který se chromatografoval na 500 g silikagelu. Eluovalo se z počátku chloroform/ hexanem (9:1) a postupně se přešlo na chloroform. Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) 7.72, 5.35, 3.17, 2.57, 1.30 delta.

Příklad 64

4-bromacetyl-2,6-bis(1-methylethyl)fenol (VI)

Směs 3,5-diisopropyl-4-hydroxyacetofenonu (příklad 63,

0.52 g) v 10 ml ethéru a 5 ml chloroformu se ochladila ledem. K této směsi se přidalo během 1 hodiny 0.13 ml bromu v chloroformu (7 ml). Směs se ohřála na 20-25 °C a zředila dalším chloroformem. Směs se převedla do dělicí nálevky a promyla vodou a solankou. Organická vrstva se vysušila síranem sodným, zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Získalo se 0.877 g polotuhé látky, která se chromatografovala na 120 g silikagelu. Eluovalo se chloroform/ hexanem (8:2). Odebrala se počáteční 200 ml frakce, následovaná 10 ml frakcemi. Frakce 34- 59, obsahující žádaný produkt, se spojily a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) delta. CMR (CDC1₃, TMS) delta. MS (m/z) M* vypočteno pro C 7.75, 5.41, 4.42, 3.17, 1.30 Η N BrO M* = 298 a 300, pozorováno = 298 a 300.

Příklad 65

2,6-bis(1-methylethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 0.874 g) a 4-bromacetyl-2,6bis(l-methylethyl)fenolu (VI, příklad 64) se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃, TMS) 7.14, 6.33, 4.85, 3.8, 3.64,

3.19, 1.95, 1.30 delta. MS (m/z) vypočteno pro C₂₇H₃₇N_O M* = 447, pozorováno = 447.

Příklad 66

2.6- bis(1-methylethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-bis(1,1-methylethyl)-4-(7- methyl -2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl) fenolu (VII, příklad 65, 0.603 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 221-231 °C. NMR (CDCl₃, TMS) 7.04, 6.36, 3.88, 3.8, 3.2, 2.81, 2.1, 1.29 delta. MS (m/z) vypočteno pro C₂₇H₃₇N_sO (volná báze) (M)* = 447.2998, pozorováno =

447.2984. IR (minerální olej) 3253, 3200, 1632, 1592, 1539, 1443, 1426, 1354, 1339, 1230, 1204, 1171, 1147, 1046, 1042, 770, 754 cm~^x.

Přiklad 67

2.6- dimethylfenylacetát

Podle obecného postupu příkladu 62 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 2,6-dimethylfenolu se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃, TMS) 7.05, 2.34, 21.6 delta. Příklad 68

- 78 3.5- dimethyl-4-hydroxyacetofenon

Podle obecného postupu příkladu 63 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-dimethylfenylacetátu (příklad 67) se získala titulní sloučenina, teplota tání 152-153 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.64, 5.33, 2.55, 2.30 delta.

Příklad 69^

2-brom-l-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)ethanon (VI)

Podle obecného postupu příkladu 64 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 3,5-dimethyl-4-hydroxyacetofenonu (příklad 68) se získala titulní sloučenina, teplota tání

128.5- 131 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.67, 5.25, 4.40, 2.30 delta. MS (m/z) vypočteno pro 242 a 244, pozorováno = 242 a 244.

Příklad 70

2,6-dimethyl-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l- pyrrolidino) pyrimidinu (V, přiklad 3, 2.24 g) a 2-brom-l-(4- hydroxy- 3,5-dimethylfenyl)ethanonu (VI, příklad 69) se získala titulní sloučenina, teplota tání 184-187 °C. NMR (CDC1₃,

TMS) 7.08, 6.3, 4.7, 3.79, 3.6, 2.29, 1.9 delta. MS (m/z)

391, vypočteno , pozorováno = 391, IR (minerální olej) 3134, 3032, 1572, 1563, 1526, 1483, 1399, 1359, 1347, 1321, 1311,

1297, 1286, 1221, 1168, 876, 760, 652 cm^-1.

Přiklad 71

2,6-dimethyl-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-dimethyl-4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu (VII,

- 79 příklad 70, 1.629 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 259-264 °C. NMR (CDCl^, TMS) 6.99, 6.33, 3.85, 2.81,

2.28, 2.1 delta. MS (m/z) vypočteno , pozorováno =

391.2367, IR (minerální olej) 3251, 3202, 3140, 1629, 1594, 15391, 1484, 1437, 1357, 1336, 1313, 1288, 1215, 1166,

1043, 872, 772, 756 cm^-1.

Příklad 72

2-brom-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanon (VII)

Směs 3.0 g 3,4,5-trimethoxyacetofenonu v 70 ml dimethylethéru a 30 ml chloroformu se ochladila na 0 °C a pak se přidal po kapkách 0.73 ml bromu v chloroformu (15 ml). Reakční směs se nechala ohřát na 20-25 °C a míchala se 1 hodinu. Reakční směs se dělila mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla zředěným roztokem kyselého uhličitanu sodného a pak solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným, koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt

(4.31 g) se rekrystaloval z	ethanol/ vody, aby	se získala
titulní sloučenina, teplota	tání 61-62 °C. IR	(minerální
olej) 3010, 2995, 2952, 2926,	2868, 2855, 1695,	1687, 1586,
1505, 1466, 1455, 1428, 1417,	1389, 1335, 1255,	1229, 1190,
1151, 1128, 1004, 820, 636	>, 602 crn-1. NMR	(CDC13, TMS)
7.24, 4.43, 3.93 delta. CMR (CDC13, TMS) 190.2, 153.1,

149.9, 143.3, 128.9, 106.5, 60.9, 56.3, 30.4 delta. MS (rn/ζ) M* = 288, jiné ionty . 259, 228, 195, 181, 167, 152,

137, 122, 109, 77, 66, 53.

Příklad 73

5- (7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d) pyrimidin-6-yl)-1,2,3-trimethoxybenzen, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l- pyrrolidi- 80 no) pyrimidinu (V, příklad 3) a 2-brom-l-(3,4,5- trimethoxyfenyl) ethanonu (VI, příklad 72) se získala titulní sloučenina, teplota tání 204-206 °C. IR (minerální olej) 2954,

2925, 2869, 2855, 1581, 1573,	1540, 1514, 1499,	1473 ,	1457,
1411, 1396, 1377, 1359, 1346,	1335, 1302, 1243,	1189,	1125,
1017, 841, 761, 602 cm-1.	NMR (CDC13, TMS)	6.66,	6.39,
3.90, 3.85-3.60, 2.05-1.90	delta. 158.0, 155	•5,	153.2,
137.3, 133.2, 128.9, 105.7,	100.7, 96.3, 60.9,	56.2,	47.5,
46.6, 29.9, 25.7, 25.3 MS (m/z) pozorováno = 437,	jiné	ionty
422, 409, 394, 382, 366, 351,	308, 218, 197, 182,	168,	153.

Příklad 74

5-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-1,2,3-trimethoxybenzentriol, monohydrobromid (VII)

Podle obecného postupu příkladu 55 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 5-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)-l,2,3-trimethoxybenzenu (VII, příklad 73) a kyseliny bromovodíkové (40 ml, 48 %) se získala titulní sloučenina, teplota táni 270-272 °C. IR (minerální olej) 3457, 3359, 3222, 3150, 2954, 2925, 2870,

2855, 1630, 1559, 1521, 1462, 1406, 1400, 1377, 1358, 1343,

1328, 1234, 1205, 1192, 1037, 1023, 747, 653 cm^-1. NMR (DMSO-d_e, TMS) 6.57, 6.46, 4.00-3.60, 2.15-1.80 154.2,

148.8, 146.4, 140.5, 135.7, 133.8, 120.9, 108.1, 101.3,

96.3, 48.7, 47.8, 32.8, 25.0 delta. MS (m/z) vypočteno =

395.1957, pozorováno = 395.1952, jiné ionty při m/z 367,

353, 340, 326, 312, 297, 270, 255, 197, 176, 82, 70.

Příklad 75 l-brom-4-(4-methoxyfenyl)butan-2-on (VI)

Suchý tetrahydrofuran (45 ml) se ochladil v lázni suchý

- 81 led/ aceton pod atmosférou dusíku a spojil s 16.5 ml 2.0 M diisopropylamidu litného v heptanech/ tetrahydrofuranu/ ethylbenzenu (Aldrich Chemical Co.). K této studené směsi se přidalo 5 g 4-(4-methoxyfenyl)butan-2-onu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Přidávání trvalo 5 minut. Reakční směs se míchala za chlazení suchým ledem/ acetonem po 15 minut. V oddělené baňce triethylamin (2.35 ml) v 30 ml suchého tetrahydrofuranu reagoval s 13.2 ml (0.104 mmol) trimethylsilylchloridu. Vzniklá suspenze se zfiltrovala pomocí chomáčku skelné vlny. Zbylá směs se přidala k shora připravené lithné soli. Celá reakční směs se míchala za chlazení suchým ledem/ acetonem po 2 hodiny.

Tato reakční směs se zpracovala s 1.8 g pevného kyselého uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (70 ml). Směs se ohřála na 0 °C a zředila se ethérem. Tato reakční směs se vlila do dělicí nálevky a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dalšími dávkami ethéru (2*). Spojené organické vrstvy se promyly solankou, následovalo sušení (síran sodný), filtrace a rozpouštědlo se odpařilo. Získalo se 7.21 g meziproduktu, trimethylsilylenol ethéru.

Silylenol ethér se rozpustil v 175 ml suchého tetrahydrofuranu. Suspenze se nechala reagovat s 2.84 g pevného kyselého uhličitanu sodného, vakuově sušeného. Suspenze se ochladila v lázni suchý led/ aceton a nechala se reagovat s N-bromsukcinimidem (5.05 g). Suspenze se míchala za chlazení suchým ledem/ acetonem po 2 hodiny. Směs se pomalu ohřála na 0 °C a vlila se do dělicí nálevky obsahující nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného, solanku a ethér. Vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala ještě ethérem.

- 82 Spojené organické vrstvy se promyly solankou, následovalo sušení sodnou solí, filtrace a rozpouštědlo se odpařilo. Sušení dá titulní sloučeninu. NMR (CDCl^, TMS) 7.10, 6.82, 3.84, 3.79, 2.91 delta.

Příklad 76

6-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40 s nedůležitými obrně· námi, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(1- pyrrolidino) pyrimidinu (V příklad 3, 3.5 g) a l-brom-4-(4-methoxyfe nyl)butan- 2-onu (VI, příklad 75, 5.36 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 204-206 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.11, .83, 6.08, 3.79, 3.75, 3.60, 3.54, 2.89, 1.93 delta. IR (minerální olej) 1611, 1578, 1563, 1547, 1524, 1513, 1485,

1437, 1400, 1355, 1346, 1314, 1302, 1251, 1238, 827, 808,

786, cm^-1. MS (m/z) pozorováno = 405.

Přiklad 77

6-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-7-methyl 2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, pří klad 76, 2.469 g), se získala titulní sloučenina, teplota tání 187.5-181 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.09, 6.84, 6.13, 3.87, 3.80, 3.75, 2.86, 2.05 delta. MS (m/z) vypočteno =

405.2528, pozorováno = 405.2527, IR (minerální olej) 1626, 1597, 1565, 1543, 1515, 1446, 1359, 1336, 1306, 1259, 1244, 1232, 1220, 1177, 1166, 1040, 825, 772, 742 cm¹. Příklad 78

5,6-bis(4-chlorfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H- 83 pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Míchaná suspenze 4-methylamino-2,4-di-(1-pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 718 mg) a diisopropylethylaminu (0.65 ml) v acetonitrilu (15 ml) reagovala s 2-brom-l,2- bis (4-chlorfenyl)ethanonem (VI, Chem. Pharm. Bull., 39 654, (1991)). Vzniklá směs se míchala pod atmosférou dusíku při 25 °C 18 hodin v baňce zabalené do folie. Po 18 hodinách se vypadlá sraženina zfiltrovala, promyla acetonitrilem a sušila (18 hodin, 6.66 Pa, 25 °C). Tento materiál se rozpustil v toluenu a zahříval se pod zpětným chladičem po 4 hodiny. Směs se ochladila na 20-25 °C a toluen se oddělil na rotační odparce. Vzniklý surový produkt se se rekrystalizoval z ethylacetátu (100 ml). Pevná látka se isolovala filtrací, promyla ethylacetátem (-20 °C, 3*10 ml) a sušila (16 hodin,

6.66 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 231-232 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 72.9-7.00, 3.66-3.61,

3.52, 3.15-3.11, 1.98-1.94, 1.64-1.59 delta. HRMS (m/z) M* pozorováno při 491.1647, vypočteno 491.1643, jiné ionty pozorováno při (m/z) 463, 436, 421, 393, 246, 228, 214.

Příklad 79

5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 78 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-brom-l,2- bis (4-methoxyfenyl) ethanonu (VI, Chem. Pharm. Bull., 39 654, (1991)), se získala titulní sloučenina, teplota tání 190-192 °C a 229-231 °C.

NMR (CDC1₃, TMS) 7.1-7.0, 6.83-6.70, 3.78, 3.77, 3.63,

3.52, 3.14, 2.0-1.93, 1.65-1.55 delta. HRMS (m/z) M* pozorováno 483.2638, jiné ionty pozorováno při (m/z) 455, 427, 413, 241.5.

Příklad 80

4,4'(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-5,6-diyl)bisfenol, monohydrobromid (VII)

Podle obecného postupu příkladu 55 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII příklad 79, 0.504 g), se získala titulní sloučenina, teplota tání

245 °C (rozklad). NMR (methanol-d₆, TMS) 6.94, 6.73, 6.67, 3.72, 3.57, 2.10, 1.7 delta. MS (m/z) vypočteno = 455.2321, pozorováno = 455.2329. IR (minerální olej) 3201, 3025,

1625, 1571, 1521, 1495, 1345, 1338, 1268, 1218, 1170 cm^-1. Příklad 81

N-(4'-methoxyfenyl)-2,6-di-l-pyrrolidinyl-4-pyrimidinamin, (V)

Směs 2.44 g p-anisidinu se zahřívala na 135 °C na olejové lázni. K tavenině se přidal 4-chlor-2,6-di-l- pyrrolidinylpyrimidin (V, J. Med. Chem., 33, 1145 (1990), 500 mg) a reakční směs se míchala při 135 °C 18 hodin. Reakční směs se nechala ochladit a pak se dělila mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt (1.93 g) se chromatografoval na 180 g silikagelu. Kolona se plnila a eluovala dichlormethan/ ethylacetátem (9:1). Odebrala se počáteční 2000 ml frakce. Systém rozpouštědel se pak změnil na ethylacetát/ dichlormethan a odebíraly se 10 ml frakce. Podle TLC homogenity se spojily frakce 5-25, aby se získala titulní sloučenina. Rekrystalizovalo se z ethanol/ vody, a sušilo (18 hodin, 1.33 Pa, 40 °C), teplota tání 162-163 °C. IR (minerální olej) 3273,

2953, 2925, 2865, 2854, 1609, 1586, 1571, 1549, 1505, 1478,

- 85 1453, 1427, 1409, 1377, 1343, 1313, 1303, 12194, 1236, 1219, 1171, 1043, 821, 788 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) 7.307.20, 6.90-6.80, 6.19, 4.99, 4.03, 3.60-3.30, 2.00-1.80 delta. CMR (CDC1₃, TMS) 161.9, 160.3, 155.6, 133.1, 123.9,

114.1, 72.6, 55.3, 46.1, 45.8, 25.4, 25.1 delta. MS M* pozorováno = 339, jiné ionty 324, 311, 297, 283, 270, 242, 169,

148, 121, 70, 55.

Příklad 82

6,7-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z N-(4'-methoxyfenyl)-2,6-di-l- pyrrolidinyl- 4-pyrimidinamin, (V, příklad 81) se získal produkt. Rekrystalizace z chloroform/ hexanu a sušení (20 hodin, 4 Pa, 40 °C) daly titulní sloučeninu, teplota tání 203-205 °C. IR (minerální olej) 2954, 2925, 2856, 1574, 1517, 1510, 1499, 1489, 1466, 1452, 1446, 1421, 1393, 1377, 1362, 1343, 1299, 1288, 1250, 1244, 1175, 1032, 833, 769 cm^_x. NMR (CDC1₃, TMS) 7.23, 7.10, 6.85, 6.74, 6.53, 3.95-3.75,

3.65-3.45, 2.10-1.80 delta. CMR (CDCl₃, TMS) 158.1, 157.6,

155.7, 133.0, 130.6, 129.2, 129.0, 125.9, 113.5, 113.45,

101.8, 96.4, 55.3, 55.2, 47.6, 46.5, 25.5, 25.4 delta. MS (M+H)* pozorováno = 470, jiné ionty při m/z 454, 440, 428, 412, 399, 330, 240, 229, 197, 167, 141, 103.

Příklad 83

6,7-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6,7-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 82,

- 86 se získala titulní sloučenina, teplota tání

0.604 g),

209-	210 °C.	NMR (CDC1	, TMS)	7.0,	6.75, 6.54,	3.84,	3.77
2.62	delta.	MS (m/z)	vypočteno	= 469.2478,	pozorováno
469.	2486. IR	. (minerální	olej)	3113	, 3004, 1634,	1625,	1552
1511	, 1500,	1488, 1446,	1426,	1417	, 1410, 1356,	1350,	1296
1253	, 1224,	1216, 1180,	1042,	835,	769, 762, 668	cm-1.

r t

t

Příklad 84

4,4'(2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin6,7-diyl)bisfenol, (VII)

Směs 6,7-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 82, 200 mg) v kyselině bromovodíkové (10 ml, 48 %) se zahřívala pod zpětným chladičem po 30 minut. Reakční směs koncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se dělil mezi nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt (1.93 g) se rekrystaloval z isopropanol / vody. Pevná látka se isolovala a sušila (18 hodin, 1.33 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 298-300 °C. IR (minerální olej) 3307, 2953, 2923, 2869, 2855, 1614, 1567,

1569, 1515, 1486, 1468, 1455, 1410, 1376, 1356, 1346, 1318,

1266, 1226, 1172, 1106, 835, 768, 638, 615 cm^-1. NMR (DMSO-d_e, TMS) 9.53, 9.41, 7.05-6.85, 6.74, 6.70-6.50,

3.85-3.60, 3.50-3.20, 2.05-1.75 delta. CMR (DMSO-d_e, TMS)

156.1, 155.9, 155.1, 154.9, 132.3, 129.2, 129.1, 128.8,

123.7, 115.1, 100.9, 95.9, 47.5, 47.4, 47.2, 46.2, 46.1,

25.1, 24.9 delta. MS (m/z) vypočteno = 442.2165, pozorováno = 442.2284, jiné ionty při m/z 413, 217, 193, 173, 137,

109, 92, 79, 69, 55.

- 87 Příklad 85

4,4' ( 2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6,7diyl)bisfenol, hydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 55 nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4,4'(2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyr rolo(2,3-d)-pyrimidin-6,7-diyl)bisfenolu (VII, příklad 84, 500 mg), se získala titulní sloučenina, teplota tání 298-300 °C. NMR (DMSO-d_e, TMS) 7.10-666, 4.10-3.40,

2.15-1.85 delta. MS (m/z) M* pozorováno = 441.2163, jiné ionty pozorováno při m/z 413, 399, 384, 371, 358, 343, 302,

265, 220.

Příklad 86

5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-piperazinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Suspenze N-methyl-2,6-di-(4'-t-butoxykarbonyl-1'-pipe razinyl)-4-pyrimidinaminu (V, příklad 42, 4.05 g) v acetonitrilu (85 ml) se nechala reagovat 2-brom-l,2- bis (4- methoxyfenyl) ethanonem (VI, 2.84 g). Suspenze se míchala 10 minut při 20-25 °C a pak se zahřívala pod zpětným chladičem po 6.5 hodiny. Reakční směs se ochladila na 20-25 °C. Během chlazení se v reakční směsi objevila sraženina. Suspenze se zfiltrovala, což dalo pevnou látku stále obsahující BOC ochranné skupiny na piperazinovém kruhu, teplota tání 200-202 °C. Tento BOC chráněný meziprodukt se rozpustil v 90 ml čerstvě připraveného nasyceného chlorovodíku/ ethylacetátu. Suspenze se míchala 1 hodinu při 20-25 °C, k suspenzi se přidal hexan/ ethylacetát (90 ml, 1:1) a míchání pokračovalo 45 minut. Filtrace suspenze následovaná promytím hexan/ ethylacetátem (1:1) dala 2.45 g pevné látky, která se chromatografovala na silikagelu. Eluovalo se chloroform/ 3.7

- 88 M amoniak-methanolem (92:8). Žádané frakce se spojily a rozpouštědlo se odpařilo. Sušením se získala titulní sloučeni-

na, teplota	tání 214-218 °C.	NMR (CDC13, TMS)	7.07,	6.84,
6.76, 3.81,	3.78, 3.53, 3.15,	1.50, 1.41, 7.08,	6.84,	6.76,
3.-80, 3.52,	3.17, 2.97, 2.58	delta. MS (m/z)	vypočteno =
513.2852, pozorováno = 513.2839. IR (minerální	olej)	3300,
1615, 1585,	1573, 1559, 1541,	1516, 1495, 1447,	1438,	1431,
1414, 1409,	1292, 1268, 1258,	1255, 1241, 1177	, 1026	, 834,

825, 791 cm^-1.

Přiklad 87

5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-piperazinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, dimethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 86, 305 mg), se získala titulní sloučenina, teplota tá-

ní 202-205	°C. NMR (DMSO-d , , 3.39, 2.91, 2.	TMS) 7.11, 6.88, 4.11,	3.79, Olej)
3.77,	3.53	69 delta. IR	(minerální
3472,	3013,	1612, 1590, 1584,	1575, 1555,	1544, 1518,	1494,
1443,	1421,	1290, 1273, 1250,	1221, 1211,	1179, 1151,	1041,

772 cm^-1. MS (m/z) vypočteno = 513.2852, pozorováno =

513.2847.

Přiklad 88

5,7-dihydro-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-6H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin-6-on (VII)

Míchaná suspenze 4-methylamino-2,4-di-(1-pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 1.235 g) v 20 ml , ethanolu (odkysličovaný argonem po 15 minut) se nechala reagovat s 600 mg 2,3-dihydroxy-l,4-dioxanu, přidanými naráz. Směs se míchala při 25 °C v baňce zabalené ve folií po 22 hodin, pak

- 89 se ochladila na 0 °C. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla 2*3 ml studeného ethanolu, sušila (2 hodiny, 6.66 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 172-174 °C. IR (minerální olej) 2958, 2925, 2865, 1725,

1605,	1574, 1533,	1489, 1478, 1469,	1456, 1451, 1394,	1388,
1366,	1345, 1333,	1325, 1269, 1261,	1096, 1082, 778	, 636,
cm1.	NMR (CDC13,	TMS) 3.60-3.52,	3.17, 1.94-1.89,	delta.
CMR	(CDC13, TMS)	176.3, 164.9, 159	.7, 156.2, 82.2,	46.8,

46.4, 35.3, 25.5, 25.2 delta. MS (m/z) = 288, jiné ionty při m/z 287, 272, 259. 246, 230, 216, 190, 70, 55.

Příklad 89

7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Diisobutylaluminium hydrid (7.3 ml, 1 M v toluenu) se přidal k 5,7-dihydro-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-6H- pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-onu (VII, příklad 88, 2.0 g) v methylenchloridu (100 ml) při -78 °C během 15 minut. Po 4 hodinách se reakce skončila přidáním 5 % kyseliny sírové (30 ml). Organická vrstva se oddělila a extrahovala 5 % kyselinou sírovou (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (síranem sodným), zfiltrovaly a koncentrovaly za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu. Kolona se eluovala ethylacetát/ methylenchlorid/ hexanem (1:4:5). Spojily se vhodné frakce a koncentrovaly za sníženého tlaku, aby se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃, TMS) 6.51, 6.34, 3.78-3.73, 3.63, 3.62-3.57 delta.

MS (m/z) = 271.1792.

Přiklad 90

2,6-dichlor-4-(N-methyl-N-(2-oxo-2-fenylethyl)pyrimidin, schéma B

- 90 Směs 2,6-dichlor-4-n-propylaminopyrimidinu (III, přiklad 1) v 250 ml dimethylformamidu ochladil na 0 °C a nechal reagovat s 1.12 g 60 % olejové disperze hydridu sodného. Reakční směs se nechala ohřát na 20-25 °C během 2 hodin. Směs nechala reagovat s 5.59 g 2'-bromacetofenonem (VI) a reakční směs se nechala míchat při 20-25 °C 5 dní. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se dělil mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se oddělila, promyla solankou, sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt (13.2 g) se chromatografoval na silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroform/ acetonem (99:1). Odebrala se počáteční 1500 ml frakce, následovaná 10 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 611-680 a koncentrovaly na titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) 7.99, 7.60, 7.53, 6.15, 3.13 delta. MS (m/z) = 296, jiné ionty při m/z 295, 283, 190, 176, 120, 105, 86, 77, 42.

Příklad 91

7-methyl-5-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin (VII)

Směs 2,6-dichlor-4-(N-methyl-N-(2-oxo-2-fenylethyl) pyrimidinu (příklad 90, 560 mg) v pyrrolidinu (IV, 4.8 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem po 18 hodin. Reakční směs koncentrovala za sníženého tlaku. Standardní zpracování dalo surový produkt (1.28 g), který se chromatografoval na 180 g silikagelu. Kolonu se plnila a eluovala chloroformem/ acetonem (95:5). Odebrala se počáteční 225 ml frakce, následovaná 7 ml frakcemi. Podle TLC homogenity se spojily frakce 30- 50 a daly pevnou látku, která se rekrystalizovala z ethanol/ vody, isolovala a sušila (18 hodin, 1.33 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání

141-143

- 91 °C. IR (minerální olej) 2954, 2925, 2867, 2855,

1605, 1582, 1552, 1540, 1517, 1486, 1445, 1438, 1403, 1376,

1366, 1344, 1337, 1244, 788, 761, 753, 709, 698, 629, 607 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) 7.45-7.20, 6.52, 3.75-3.55, 3.353.20, 2.05-1.90, 1.70-1.50 delta. MS (m/z) vypočteno =

347.2110, pozorováno = 347.2113, jiné ionty při m/z 319,

305, 290, 277, 264, 249, 222, 207, 173, 152, 138.

Příklad 92

2,4-dihydropyrrolo(2,3-d)pyrimidin

Míchaná suspenze 3-amino-2,6-dihydropyrimidinu (12.5

g) v 600 ml vody reagovala s 10 g octanu sodného a 12.5 ml 50 % hmotnostních vodného chloracetaldehydu. Suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem po 3.5 hodiny, pak se ochladila na 25 °C, kdy se přidala 2 N kyselina solná. Suspenze se zfiltrovala, což dalo 13.65 g pevné látky.

Tato pevná látka se suspendovala v 1800 ml vody a zahřívala se k varu, až se zkoncentrovala na 1.1 litru, pak se ochladila na 25 °C. Při 25 °C se nechala přes noc a suspenze se zfiltrovala. Sušení sebrané pevné látky za vysokého vakua dalo titulní sloučeninu. NMR (DMS0-d_e, TMS) 11.46, 11.11,

10.49, 6.57, 6.22 delta.

Příklad 93

2,6-dichlor-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin

Pyrofosforylchlorid, používaný v reakci se připravil následovně. Míchaná suspenze oxychloridu fosforečného se ochladila v studené vodní lázni a reagovala pomalu s 3 ml vody. Po skončení přidávání se směs zahřívala pod zpětným chladičem. Jednu hodinu později se směs ochladila na 25 °C. Na dno baňky se usadil opakní gel. Směs nad ním byl žádaný reagent.

- 92 Směs 2,4-dihydropyrrolo(2,3-d)pyrimidin (příklad 92, 1.66 g) a čerstvě připraveného pyrofosforylchloridu (13.3 ml) se spolu zahřívala v nerezové láhvi na 165 °C. Po ochlazení láhve na 25 °C se černý sirup vlil do 50 ml baňky s kulatým dnem. Všechny těkavé látky se odpařily za sníženého tlaku. Černý zbytek se postupně přidal za míchání k 65 g drceného ledu. Když led roztál, vzniklá suspenze se zfiltrovala. Získaný filtrát se dvakrát extrahoval ethérem. Spojené ethérové extrakty se promyly vodou, vysušily (síranem sodným), zfiltrovaly a koncentrovaly. Následující sušení dalo 41.3 mg pevné látky. Aby se dostal další produkt, filtrační koláč z prvé filtrace se ještě promyl ethérem. Etherový filtrát se promyl vodou a solankou, vysušil (síranem sodným), zfiltroval a rozpouštědlo se odpařilo. To se opakovalo dvakrát, aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 245-248 °C. NMR (DMSO-d_e, TMS) 12.8, 7.74, 6.67 delta. MS (m/z) vypočteno = 186.9704, pozorováno = 186.9698.

Přiklad 94

2,4-di-lH-imidazol-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Míchaná suspenze 2,6-dichlor-7H-pyrrolo(2,3-d)- pyrimidinu (příklad 93, 0.310 g) v 15 ml orto-xylenu se pomalu zahřívala pod zpětným chladičem. Během zahřívání se reagenty rozpustily. Po 3 hodinách se reakční směs ochladila na 20-25 °C, potom se rozpouštědlo odpařilo za vysokého vakua. To dalo polotuhou látku, která se převedla do chloroformu a promyla vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2*) a solankou. Na rozhraní mezi vodnou a organickou vrstvou se suspendovala pevná látka. Ta se sebrala s organickou vrstvou a odpaření rozpouštědla dalo 2.38 pevné látky, která se chromatografovala na 150 g silikagelu. Eluovalo se chloro- 93 form / 3.7 M amoniak- methanolem (93:7). Pevná látka s nanášela na kolonu jako suspenze. Odebrala se počáteční 400 a 150 ml frakce, následovaná 10 ml frakcemi. Frakce 19- 54 obsahovaly žádaný produkt (0.69 g). Rozpouštědlo se odpařilo a po vysušení se získala titulní sloučenina, teplota tání 276-280 °C. NMR (DMSO-d_e, TMS) 1265, 8.99, 8.78, 8.36, 8.1, 7.71, 7.28, 7.16 delta. MS (m/z) vypočteno = 251.0919, pozorováno = 251.0927. IR (minerální olej) 3149, 3140, 1615,

1584, 1491, 1439, 1421, 1336, 1313, 1268, 1246, 1102, 1059,

1011, 832, 739, 647 Cltt“¹.

Příklad 95

2.4- di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin (VII) Míchaná suspenze 2,6-dichlor-7H-pyrrolo(2,3-d)- pyrimidinu (příklad 93, 0.303 g) se zahřívala pod zpětným chladičem přes noc. Když se odpařilo rozpouštědlo, dostal se olej, který se převedl do chloroformu a promyl vodou a solankou.

Organická vrstva se vysušila (síranem sodným), zfiltrovala a koncentrovala, což dalo 1.0 pevné látky, která se chromatografovala na 125 g silikagelu. Eluovalo se chloroformem/ methanolem (95:5). Odebrala se počáteční 150 ml frakce, následovaná 10 ml frakcemi. Frakce 19- 54 obsahovaly žádaný produkt (0.69 g). Shora uvedená pevná látka se chromatografovala ještě dvakrát na silikagelu. Eluovalo se stejným systémem rozpouštědel. Konečná chromatografie dala po sušení za vysokého vakua titulní sloučeninu, teplota tání 247-250 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 9.9, 6.66, 6.39, 3.85-3.75, 3.7-3.5, 2.051.9 delta. MS (m/z) vypočteno = 257, pozorováno = 257.

Příklad 96

2.4- di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d) -pyrimidin, monomethansulfonát (VII-sůl)

- 94 Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 95, 0.223 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 217-221 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 12.55, 1245, 6.78, 6.38, 3.87, 3.76, 3.63, 2.90, 2.2-1.95 delta. MS (m/z) vypočteno = 257.1640, pozorováno = 257.1647.

Příklad 97 kyselina 2-(2,6-dichlorpyrimidin-4-ylamino)ethansulfonová (III)

Míchaná suspenze 2,4,6-trichlorpyrimidinu (6.9 g) v THF (750 ml) v 75 ml tetrahydrofuranu reagovala s diisopropylethylaminem (15 ml) a pevným taurinem (4.7 g). Vzniklá suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem po 48 hodin. Reakční směs se ochladila na 20-25 °C a rozpouštědlo se odpařilo, což dalo 26 g oleje, který se chromatografoval na 170 g silikagelu. Eluovalo se chloroformem/ 5.0 M amoniak- methanolem (7:3). Odebrala se počáteční 250 ml frakce, následovaná 20 ml frakcemi. Frakce 23- 57 obsahovaly žádaný produkt. Odpaření rozpouštědla dalo polotuhou látku, která se převedla do chloroformu a methanolu (10:1) a míchala se při 20-25 °C 30 minut. Filtrace dala 3.71 g pevné látky.

Olej z filtrátu se rechromatografoval na 550 g silikagelu (síto 230-400) na mžikové koloně. Eluovalo se stejným systémem rozpouštědel jako shora. Spojení produktových frakcí s následujícím odpařením rozpouštědla dalo tuhou látku, která se převedla do chloroformu a se míchala po 1 hodinu. Filtrace suspenze dala po sušení za vysokého vakua titulní sloučeninu, teplota tání 206-211 °C. NMR (methanol, TMS)

3.77 a 3.07 delta.

Příklad 98 kyselina 2-(2,6-l-pyrrolidinyl-4-ylamino)ethansulfonová (V)

- 95 Kyselina 2-( 2,6-dichlorpyrimidin-4-ylamino) ethansulf cínová (III, příklad 97, 3.0g) se rozpustila v pyrrolidinylu (IV, 125 ml) a zahřívala se pod zpětným chladičem. Odpaření rozpouštědla dalo polotuhou látku, která se chromatografovala na 155 g silikagelu. Eluovalo se chloroformem/ 3.9 M amoniak- methanolem (7:3). Odebrala se počáteční 150 ml frakce, následovaná 15 ml frakcemi. Frakce 8-18 obsahovaly žádaný produkt. Odpaření rozpouštědla dalo tuhou látku, jejíž část se rechromatografovala na 155 g silikagelu. Eluovalo se stejným systémem rozpouštědel jako shora. Spojení vhodných frakcí s následující koncentrací dalo titulní sloučeninu, která se použila v následujících reakcích bez dalšího čistění.

Příklad 99 kyselina 2- (6-f enyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-y1)ethansulfonová, (VII)

K míchané suspenzi kyseliny 2-(2,6-l-pyrrolidinyl-4ylamino)ethansulfonové (V, příklad 98, 1.00 g) v acetonitrilu (20 ml) se přidal diisopropylethylamin (1 ml) a fenacylbromid (VI, 0.583 g). Suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem přes noc, ochladila se a rozpouštědlo se odpařilo, což dalo olej, který se chromatografoval na 100 g silikagelu.

Eluovalo se chloroformem/ 3.9 M amoniak- methanolem (75: 25). Odebrala se počáteční 100 ml frakce, následovaná 8 ml frakcemi. Frakce 31-43 obsahovaly žádaný produkt spolu s výchozím materiálem a trochou polární nečistoty. Odpaření rozpouštědla dalo 0.48 g polotuhé látky, která se převedla do směsi ethér/ hexanu. Suspenze se míchala 30 minut a produkt se zfiltroval. Získaná pevná látka se promyla několikrát ethérem. Sušení produktu za vysokého vakua dalo titulní

- 96 sloučeninu. Část produktu se rekrystalizovala z vody a absolutního ethanolu (85:15), teplota tání přes 300 °C. NMR (CDCl_a, TMS) 4.46-7.35, 6.44, 4.35, 3.88-3.65, 3.32 a 2.121.90 delta. IR (minerální olej) 3466, 1635, 1598, 1542,

1421, 1396, 1353, 1311, 1239, 1226, 1188, 1155, 1036 a 747 cm~^x. MS (m/z) vypočteno = 441.1834, pozorováno = 441.1841. Příklad 100

2-brom-3',4'-dimethoxyacetofenon (VI)

Podle obecného postupu příkladu 59 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 3',4'-dimethoxyacetofenonu se získala titulní sloučenina, teplota tání 79.5-81.0 °C.

NMR (CDCl₃-d₆, TMS) 7.61, 6.92, 4.42, 3.97, 3.95 delta. Příklad 101

6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-dichlor-4-methylaminopyrimidinu (III, příklad 1, 3.81 g) a 2-brom-3',4'-dimethoxyacetofenon (VI, příklad 100, 3.99 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 175-178 °C. NMR (CDCl₃, TMS) 6.95, 6.36, 3.92, 3.80, 3.66, 1.96 delta.

Příklad 102

6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 101, 0.96 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání

182-185 °C. NMR (DMSO-d_e, TMS) 7.05, 6.71, 3.81-3.62, 2.28, 1.96 delta. HRMS (m/z) M^x pozorováno = 407.2337, vypočteno

- 97 pro ^C23^H23^NS°₂ ~ 407.2321, jiné ionty pozorováno při m/z

392, 379, 352, 203, 182.

Příklad 103

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-l,2-benzendiol, monohydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 55 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4 di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 101, 1.0699 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 232-351 °C. Malý vzorek se rekrystalizoval z 95 % ethanolu, aby se získal analytický vzorek, NMR (CD₃OD, TMS) 6.88-6.79, 6.56, 3.88, 3.69, 2.05 delta. HRMS (El, m/z) M* pozorováno = 379.2013, vypočteno pro ^C2X^H2S^N5°₂ ~ 379.2008, jiné ionty pozorováno při m/z 351, 322, 40 . IR (minerální olej) 3520, 3162, 1684, 1280, 1114 cm^-1.

Příklad 104

6-(2,5-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 40 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l-pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3, 2.8 g) a 2-brom-2',5'- dimethoxyacetofenonu (VI, Aldrich Chemical Co., 2.92 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 140-142 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 6.58, 6.37, 3.79-3.74, 3.62, 3.50, 2.04-194 delta.

Příklad 105

2-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-l,2-benzendiol, monohydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 103 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 6-(2,5-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad

- 98 104) se získala titulní sloučenina, teplota tání 295-299 °C. NMR (CD₃OD, TMS) 6.68-6.60, 6.48, 3.79, 3.61, 3.52,

1.96 delta. HRMS (m/z) M* pozorováno = 379.2004, vypočteno pro ^c21^h2Sⁿ5°₂ = 379.2008, jiné ionty pozorováno při m/z

351, 324, 70 IR (minerální Olej) 3167, 1688, 1496, 1275,

1195 cm^-1.

Příklad 106

2-brom-2'-fluor-4'-acetofenon (VI)

Podle obecného postupu příkladu 100 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 2'-fluor-4'-methoxyacetofenonu (Aldrich Chemical Co.) se získala titulní sloučenina, teplota tání 67-69 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.95, 6.79, 6.64, 4.48 delta. HRMS (El, m/z) vypočteno pro C_sH_sFBrO₂ M* = 246 a 248, pozorováno = 246 a 248.

Příklad 107

6-(2-fluoro-4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 104 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di- (1-pyrroli dino)pyrimidinu (V, příklad 3) a 2-brom-2'-fluor-4'- acetofenonu (VI, příklad 106) se získala titulní sloučenina, teplota tání 168.5-169.5 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.28, 6.37,

3.84, 3.78, 3.62, 3.54, 1.95 delta. HRMS (El, m/z) vypočteno pro C₂₂H₂₆FN_sO = 395, pozorováno = 395. IR (minerální olej) 3063, 1626, 1577, 1562, 1523, 1492, 1485, 1480, 1444, 1403,

1357, 1347, 1296, 1251, 1158, 1123, 1042, 873, 815, 774 cm^-3-.

Příklad 108

6-(2-fluoro-4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, monomethansulfonát (VII-sůl)

- 99 Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(2-fluoro-4-methoxyfenyl)-7-methyl· 2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 107) se získala titulní sloučenina, teplota tání 165.5-167.5 °C. NMR (CDCl_a, TMS) 7.24, 6.75, 6.43, 3.8,

2.78, 2.05 delta. HRMS (El, m/z) vypočteno pro ^c32^H2e^FNs° (M)* volná báze = 395.2121, pozorováno = 395.2119. IR (minerální olej) 3447, 1628, 1596, 1579, 1556, 1542, 1495, 1416,

1360, 1339, 1323, 1307, 1254, 1231, 1171, 1104, 1041, 947,

833, 768, 756 cm^_x .

Příklad 109

6-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 104 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3) a 2-brom-2'- methoxyacetofenonu (VI, Aldrich Chemical Co.) se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃, TMS) 7.26, 6.91, 6.28, 3.72, 3.56, 3.42,

1.87 delta.

Příklad 110

2-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-fenol, monohydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 103 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 6-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 109, 0.223 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 203-206 °C. NMR (CDCl₃, TMS) 7.25, 1196.93, 6.58, 3.88, 3.70, 3.60, 2.08 delta. HRMS (El, m/z) M* pozorováno = 363.2062, vypočteno pro C₂₁H_2sN_bO = 363.2059, jiné ionty pozorováno při m/z 335, 308, 181, 160, 82 IR (minerální olej)

- 100 3433, 3367, 3059, 1631, 1540, 1285, 756 cm^-1.

Příklad 111

2-bromcyklohexanon (VI)

Směs cyklohexanonu (3.25 ml) v 30 ml ethylacetát/ chloroformu (1:1) se připravila v 100 ml baňce. K této míchané směsi se přidal najednou pevný bromid mědi (13.96 g). Obsah baňky se zahřívala pod zpětným chladičem po 1.25 hodiny. Reakční směs se pak ochladila na 20-25 °C a následovala filtrace. Filtrát se promyl 3*20 ml dávkami nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysušila (síranem sodným), zfiltrovala a rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. Získal se olej, který se chromatografoval na 455 g silikagelu. Eluovalo se ethylacetát/ hexanem (19:1) následováno 9:1, 1.5 1). Vhodné frakce podle TLC homogenity se spojily a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃, TMS) 4.45, 3.04-2.94, 2.39-2.19,

2.05-1.94, 1.87-1.71 delta.

Příklad 112

5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-5Hpyrimido(4,5-b)indol (VII)

Směs 4-methylamino-2,4-di-(l-pyrrolidino)pyrimidinu (V, příklad 3, 1.54 g) a acetonitrilu (80 ml) se připravila v 200 ml baňce. K této míchané směsi se přidal 2- bromcyklohexanon (VI, příklad 111, 1.11 g). Reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem po 29 hodin. Obsah baňky se ochladil na 0 °C. Vypadla pevná látka, která se získala filtrací. Sušení dalo titulní sloučeninu, teplota tání 196-200 °c. NMR (CDC1₃, TMS) 3.68, 3.59, 3.51, 2.72, 2.61, 1.94-1.77 delta. Přiklad 113

5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-5H- ¹⁰¹ “ pyrimido(4,5-b)indol, monomethansulfonát (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 36 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-2,4-dil-pyrrolidinyl-5H-pyrimido(4,5-b)indolu (VII, příklad 112, 0.223 g) se získala titulní sloučenina, teplota tání 178182 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 3.81-3.73, 2.78, 2.67, 2.57, 2.01-1.76 delta. HRMS (El, m/z) M* pozorováno = 325.2273, vypočteno pro C_igH₂₇N_s= 325.2266, jiné ionty pozorováno při m/z297, 270, 256, 162, 141. IR (minerální olej) 2269, 1625, 1569, 1442, 1247, 1164, 1036, 766 cm^-1.

Příklad 114

2-brom-l-pyridin-2-ylethanon hydrobromid (VI)

Směs bromu (4.28 ml) v 30 ml chloridu uhličitého se přidala po kapkách kapací nálevkou k vroucí směsi 2- acetylpyridinu (9.25 ml, Aldrich Chemical Co.) a 65 ml chloridu uhličitého. Přidávání skončilo po 2 hodinách a během 15 minut se začala tvořit sraženina. Zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo ještě 40 minut, než se reakční nádoba ochladila na 0 °C. Pevná sraženina se zpracovala filtrací a sušením (40 °C, 4 Pa, 3 hodiny), což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 212-213 °C. NMR (CD₃OD, TMS) 8.83-8.15, 3.86 delta.

Příklad 115

6-(2-pyridinyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 104 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(l-pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3) a 2-brom-l-pyridin-2-ylethanon hydrobromidu (VI, příklad 114) se získala titulní sloučenina, teplota tání 243-247 °C. NMR (CDC1 , TMS) 8.58, °C. NMR (CDC1

- 102 7.64-7.54, 7.08, 6.80, 3.97, 3.81, (El, m/z) Μ*“ pozorováno = 348,

348.2062, jiné ionty pozorováno při 174, 153. IR (minerální olej) 2956

3.63, 1.95 delta. HRMS vypočteno pro C Η N m/z 320, 306, 293, 279, 1570, 1537, 1478, 1360,

765 cm^-1.

Příklad 11.6 methyl ester kyseliny 5-acetyl-methoxybenzoové

Směs kyseliny 5-acetylsalycilové (1.46 g), DMF (10 ml) a uhličitanu draselného (1.1281 g) se míchala při 20-25 °C, zatím co se přidával pipetou jodomethan (1.55 ml). Reakční směs se dala pod dusíkovou atmosféru a míchala se při 20-25 °C 65 hodin. Přidal se další jodmethan (0.76 ml) a uhličitan draselný (1.14 g) a reakční směs se míchala ještě 24 hodin. Reakční směs se vlila do 35 ml 1 N kyseliny solné a extrahovala se 3.35 ml dávkami ethéru. Organické vrstvy se spojily a promyly se studenou vodou a studeným roztokem kyselého uhličitanu sodného před tím, než se vysušily síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku, která se dala do ve vakuové sušárny (24 hodin, 6.66 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 72-74 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 8.41, 8.12, 7.03, 3.98,

3.92, 2.59 delta.

Přiklad 117 methyl ester kyseliny 5-bromacetyl-methoxybenzoové (VII)

Podle obecného postupu příkladu 100 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z methyl esteru kyseliny 5-acetylmethoxybenzoové (příklad 116) se získala titulní sloučenina NMR (CDC1₃, TMS) 8.44, 8.15, 7.07, 4.23, 4.00, 3.93 delta. Příklad 118 methyl ester 2-methoxy-5-(7-methyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl- 103 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoové kyseliny, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 104 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(1- pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3) a methyl esteru kyseliny 5bromacetyl-methoxybenzoové (VI, příklad 117) se získala titulní sloučenina, teplota tání 168-170 °C. NMR (CDCl₃, TMS) 7.90, 7.55, 7.05, 6.39, 3.95, 3.911, 3.79, 3.63, 1.95 delta.

Příklad 119 kyselina 2-hydroxy-5-(7-methyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoová, monohydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 103 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z methyl esteru 2-methoxy-5-(7- methyl- 2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl) benzoové kyseliny, (VII, příklad 118) se získala titulní sloučenina, teplota tání 258-267 °C. NMR (CD_aOD, TMS) 7.86,

7.51, 6.96, 6.58, 3.80, 3.61, 2.01 delta. HRMS (El, m/z) M* pozorováno = 407, vypočteno pro ^c22^H26B^rN_s°₃ 407, jiné ionty pozorováno při m/z 389, 361, 333, 70, 44 , IR (minerální olej) 3650, 3611, 3476, 1676, 1627, 1591, 1537, 1402, 1365,

1355, 1299, 1181, 839, 805, 787, 754 cm“¹.

Příklad 120

4,4'-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-5,6-diyl)-bisfenol, trihydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 103 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl

2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, přík lad 56) se získala titulní sloučenina, teplota tání přes 300 °C. NMR (methanol-d_x, TMS) 7.01, 6.76, 4.15, 3.57, 3.40, 2.99 delta. CMR (CDC1J 160.7, 159.2, 158.0, 152.3,

- 104 146.6, 136.7, 133.6, 132.7, 126.6, 121.7, 116.6, 116.5,

116.1, 99.5, 47.0, 44.4, 44.1, 41.7, 32.0 delta. MS (m/z) vypočteno pro ^c27H₃₁ ^N-,°₂ (^M)* volná báze = 485.2539, pozorováno = 485.2537.

Příklad 121

6- ( 4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-bis-piperazin-l-yl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 86 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z p-methoxyfenacylbromidu (VI_} se získala titulní sloučenina, teplota tání 168-170.5 °C. NMR (CDC1₃, IMS) 7.39, 6.96, 6.29, 3.85, 3.77, 3.64, 2.97 delta. MS (El, m/z) vypočteno pro ^c22^H29^N-,° - 407, pozorováno = 407. IR (minerální olej) 1578, 1570, 1554, 1542, 1498,

1492, 1446, 1438, 1429, 1399, 1364, 1304, 1257, 1245, 1181,

1006, 809, 771 cm^-1.

Příklad 122 dimethansulfonát 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4bis-piperazin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu, (VII)

Směs 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-bis-piperazin-lyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 121, 1.480

g) v 150 ml isopropanol/ vody (95:5) reagovala s 0.705 g kyseliny methansulfonové. Směs se míchala při 20-25 °C pod dusíkem 2.5 hodiny. Odpaření rozpouštědla a sušení za vysokého vakua dalo pěnu, která se převedla do chloroformu a potom do směsi hexan ethylacetátu (1:1). V obou případech se rozpouštědlo odpařilo. Pevná látka se suspendovala do směsi hexan ethylacetátu (1:1) a míchala se 1 hodinu. Filtrace a a sušení za vysokého vakua přes noc daly titulní sloučeninu, teplota tání 273-282 °C. NMR (D_a0) 7.35, 6.97, 6.41, 4.11, 4.02, 3.82, 3.53, 3.35, 2.78 delta. CMR (methanol-d^ TMS)

137.9, 131.3, 125.5, 115.2,

- 105 delta. 161.2, 157.6, 157.1,

98.7, 55.9, 44.6, 44.5, 44.0, 43.0, 39.6, 30.5.

Příklad 123

4—(7—methyl—2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)-fenol, trihydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 103 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(4-methoxyfenyl)-7- methyl2.4- bis- piperazin-1- yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin u (VII, příklad 121) se získala titulní sloučenina, teplota tání přes 300 °C. NMR (D₂0) 7.12, 6.71, 6.31, 3.99, 3.85, 3.38,

3.18 delta. CMR (D^O, TSP) 155.7, 155.6, 151.4, 145.3,

136.6, 129.9, 122.0, 115.1, 97.1, 42.9, 42.8, 42.6, 31.5 delta. MS (El, m/z) vypočteno pro C^H^N^O (M)* volná báze = 393.2277, pozorováno = 393.2290. IR (minerální olej) 3345, 2791, 1634, 1597, 1587, 1502, 1330, 1289, 1181, 1143, 847,

760 cm^-1.

Příklad 124

2.4- bis (3-(1,1-dimethylethoxykarbonyl )amino-l-pyrrolidinyl.)6-methylaminopyrimidin, (V)

2,6-dichlor-4-n-propylaminopyrimidin (III, příklad 1, se suspendoval v 200 ml o-xylenu. Přidal se diisopropylethylamin (9.4 ml, pak 3(t-BOC-aminopyrrolidin (IV, 10.044 g). Směs se dala pod dusíkovou atmosféru a zahřívala se pod zpětným chladičem. Během 30 minut se směs zhomogenizovala. Reakční směs se pak ochladila na 20-25 °C. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v chloroformu. Organická fáze se promyla vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného solankou. Vysušila se nad síranem sodným. To dalo polotuhou látku, která se chromatografovala na 800 g silikagelu. Euovalo se chloroformem/ acetonem (9:1) a po- 106 tom (8:2) a (6:4). Konečný podíl chloroform/ aceton (95:5) se použil k eluci druhého produktu. Společné frakce podle TLC homogenity se spojily a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 90-95 (rozklad) °C. NMR (CDC1₃, TMS) 4.70, 4.27, 3.75-3.30, 2.83, 1.89, 1.44 delta. MS (El, m/z) M* pozorováno = 477, vypočteno pro ^ε23^Η39^Ν7θ_Λ = 477, jiné ionty pozorováno při m/z 360, 305, 243, 217, 57, 40. Příklad 125

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-bis(3-(1,1- dimethylethoxy karbonyl)amino-l-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 104 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,4-bis(3-(1,1- dimethylethoxykarbonyl) amino-l-pyrrolidinyl)-6-methylaminopyrimidinu (V, příklad 104 a p-methoxyfenacylbromidu (VI) se získala titulní sloučenina, teplota tání 178-185 °C. NMR (CDC1₃, TMS)

7.37, 6.95, 6.32, 4.71, 3.86-3.63 delta.

Přiklad 126

2,4-bis(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)-7methyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, trihydrochlorid (VII-sůl)

250 ml baňka se naplnila 125 ml ethylacetátu a ochladila se na 0°C. Za míchání se do ethylacetátu nabublal plynný chlorovodík, dokud se ethylacetát nenasytil. Pak se za míchání při 0 °C přidal 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-bis (3-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)araino-l-pyrrolidinyl)-7H-pyr rolo(2,3-d)-pyrimidin (VII, příklad 125, 1.23 g). Brzo po tom, co se směs zhomogenizovala, začala se tvořit sraženina. Reakční směs se ohřála na 20-25 °C a míchala se při 3.75 hodiny. Pevný materiál se sebral filtrací a promyl několika dávkami studeného ethylacetátu. Následující sušení (40 °C,

- 107 6.66 Pa, 24 hodiny) dalo titulní sloučeninu, teplota tání 259 °C (rozklad). NMR (CD₃OD, TMS) 7.44, 7.06, 6.60, 4.23-3.91, 3.86, 3.76, 2.56, 2.31 delta. MS (El, m/z) M* pozorováno = 407, vypočteno pro ^C22^H29^N7° ⁼ 407.

Příklad 127

2,4-bis(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)-7methyl-7H-pyrrolo (2,3-d) -pyrimidin-6-yl) -fenol, trihydrobromid (VII-sůl)

Podle obecného postupu příkladu 103 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4bis(3-(1,l-dimethylethoxykarbonyl)amino-l-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 125) se získala titulní sloučenina, teplota tání 267 °C (rozklad). NMR (CD₃OD, TMS) 7.34, 6.91, 6.65, 4.19-3.91, 2.58, 2.32 delta.

MS (El, m/z) M* pozorováno = 393, vypočteno pro ^C21H₂₇ ^N7° = 393.

Příklad 128

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehyd, (VII)

Vilsmeirovo činidlo se připravilo přidáním oxychloridu fosforečného (3.68 ml) k ledově chladnému DMF (3.1 ml). Směs se míchala 10 minut na ledové lázni. Činidlo se pomalu přidalo k míchané směsi 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 50,

4.5 g), DMF (4.5 ml a THF (40 ml) při 20-25 °C. Směs se míchala 30 minut a pak se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se ochladil na ledové lázni, přidal se led (100 g) a pH se upravilo na 12 peletami hydroxidu draselného. Směs se zředila dichlormethanem (200 ml) a fáze se oddělily. Organická vrstva se sušila (síranem sodným) a koncentrovala za

- 108 sníženého tlaku, což dalo pevnou látku, která se rekrystalizovala dvakrát ze směsi chloroform/ethylacetát, aby se zís-

kala titulní sloučenina,	teplota	tání	206-209 °C. NMR
(CDC13, TMS) 9.46, 7.38,	7.02,	3.88,	3.80, 3.60, 3.50,
1.94, 1.85 delta. MS (El,	m/z) 405	(ΜΓ	377, 349, 307 IR
(minerální olej) 1652 cm'1.

Příklad 129

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-methanol, (VII)

Borohydrid sodný (0.04 g) se přidal při 20-25 °C k míchané směsi 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l- pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehydu (VII, příklad 128, 100 mg) pod argonem. Po 1 hodině se přidal další borohydrid sodný (0.04 g) a směs se míchala při 20-25 °C 16 hodin. Po l hodině se přidal další borohydrid sodný (0.12 g) během dalších 8 hodin. Směs se zředila 8 % vodnou směsí hydroxidu sodného a dichlormethanu a fáze se oddělily. Vodná fáze se opět dvakrát extrahovala dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se vysušily (síranem sodným) a koncentrovaly za sníženého tlaku. Vznikla pěna, která se rekrystalizovala z ethylacetátu, aby se získalo 0.067 g titulní sloučeniny, teplota tání 169-170 °C. NMR (CDCl_a, TMS) 7.27, 6.98, 3.87, 3.81, 3.61, 3.47, 1.95 delta. MS (El, m/z) (M)* . IR (minerální olej) 3274 cm^-1.

Přiklad 130

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehydoxim, (VII)

Směs 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehydu (VII, příklad 128, 1.0 g) a octanu sodného (0.63 g) v ethanolu (18 ml)

- 109 a vodě (2 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem po 8 hodin. Reakční směs se ochladila a koncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklý pevný zbytek se zředil vodou (7 ml), vířil se několik minut, zfiltroval a pevný zbytek se promyl studenou vodou (3* 5 ml). Produkt na filtru se sušil na vzduchu 15 minut a pak ve vakuové sušárně (2 hodiny, 50 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 226-227 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 9.46, 7.38, 7.02, 3.88, 3.80, 3.60, 3.50,

1094, 1.85 delta. MS (El, m/z) 420, 403, 402, 386.

Příklad 131

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbonitril, (VII)

Směs 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehydoximu (VII, příklad 130, 0.74 g) a se zahřívala v dusíku pod zpětným chladičem po 20 hodin. Reakční směs se ochladila a koncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s ethérem, což dalo 0.47 g pevné látky, která se zředila směsi chloroformu a dichlormethanu a zředěnou vodnou směsí kyselého uhličitanu sodného. Fáze se separovaly a koncentrovaly na zbytek, který se chromatografoval (silikagel, methanol-chloroform, 1:99). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, což dalo pevnou látku, která se rekrystalizovala dvakrát ze směsi horkého acetonu a hexanu, aby se získala titulní sloučenina, teplota táni 230-231 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.45, 7.03, 3.88, 3.58,

1098 delta.

Přiklad 132

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenol, (VII)

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)- 110 pyrimidin-6-yl)fenol, hydrobromid (VII-sůl, příklad 55, 8.29 g) se za míchání suspendoval v 500 ml absolutního ethanolu. Pipetou se přidalo 16 ml propylenoxidu při 20-25 °C. Reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem po 15 hodin, pak se ochladila na 0 °C. Vzniklý pevný zbytek se zfiltroval a sušil přes noc (6.66 Pa, 50 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 268-272 °C. NMR (DMSO-d_e, TMS)

9.57, 7.34, 6.83, 6.37, 3.68, 3.55, 3.50, 1.96-1.85 delta.

Přiklad 133

2,6-bis(1-pyrrolidinylmethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenol, (VII) ml baňka se naplnila 4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrroli dinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolem (VII, příklad 132 , 510.1 mg) a 11 ml absolutního ethanolu. K vzniklé suspenzi se přidalo 1.15 ml 37 % vodného formaldehydu a pak 0.85 ml pyrrolidinu, vše při 20-25 °C. Reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po 3 hodinách refluxování a po přidání 4 ml absolutního ethanolu veškerá pevná látka přešla do roztoku. Po celkových 5.5 hodinách refluxování se reakční směs ochladila na 0°C. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklý pevný zbytek chromatografoval na 170 g silikagelu. Eluovalo se chloroform / 4.5 M amoniak- methanolem (7:93). Odebrala se počáteční 400 a 150 ml frakce, následovaná 14 ml frakcemi. Frakce 21-64 se spojily a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 167-169 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.16,

3.34, 3.81, 3.62, 1.94, 1.84 delta. MS (El, m/z) M* pozorováno = 529, vypočteno pro C_3xH₄₃N₇O - , jiné ionty pozorováno při m/z 458, 389, 70, 42, 27 .

Příklad 134

- 111 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, monohydrochlorid (VII-sůl)

5o ml ethylacetátu se ochladilo se na 0°C. Za míchání se do ethylacetátu nabublal plynný chlorovodík, dokud se ethylacetát nenasytil. Pak se za míchání při 0 °C přidal najednou 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII, příklad 52, 238.8 mg). Po 20 minutách se směs zhomogenizovala. Směs se ohřála na 20-25 °C a míchala se při 1.5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a dostala se pevná látka, která se třela s ethylacetátem (30 ml), sebrala a sušila (6.66 Pa, 40 °C) na surový produkt. Produkt se sebral a sušil přes noc (6.66 Pa, 40 °C), aby se získala titulní sloučenina, teplota tání 241-245 °C (rozklad).

Příklad 135

2,6-di-l-pyrrolidinyl-4-ethylaminopyrimidin, (V)

Podle obecného postupu příkladu 1 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z ethylaminohydrochloridu místo methylaminohydrochloridu a pak podle obecného postupu příkladu 3 s nedůležitými obměnami se získala titulní sloučenina. NMR (CDC1₃, TMS) 6.27, 3.6-3.2, 1.27 delta. CMR (CDC1₃, TMS)

204.65, 164.07, 159.60, 36.80 a 14.26 delta.

Přiklad 136

7-ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 6 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-di-l-pyrrolidinyl-4- ethylaminopyrimidin, (V, příklad 135) a l-brom-3-methylbutanonu (Org. Synh. Vol. 55, s. 24) se získala titulní sloučenina.

Přiklad 137

7-ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)- 112 - , pyrimidin, síran (VII) '

7-ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)- pyrimidin (VII, příklad 136) a přesně jeden ekvivalent kyseliny sírové, s následující rekrystalizací z ethylacetátu, ethanolu a hexanu dalo titulní sloučeninu, teplota tání 208-210 °C. IR (minerální olej) 3046, 1626, 1595,

1557, 1476, 1351, 1241, 1155, 1063 a 1165 cm~^x.

Příklad 138

9-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimido(4,5-b)indol

Suspenze 5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-2,4-di-l- pyrrolidinyl -5H-pyrimido(4,5-b)indolu (VII, příklad 112, 1.86 g) a paladia na uhlíku (10 %, 1.52 g v dekalinu (225 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem 45 minut. Po ochlazení a chromatograf ickém čistění (silikagel, hexan, potom aceton/ methylenchlorid (2:98) a následující rekrystalizací (methylenchlorid / hexan) se získala titulní sloučenina, teplota tání 153-154 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.88, 7.23, 7.10, 3.92, 3.75,

3.65 a 1.95 delta. HRMS (El) M* pozorováno při m/z = 321.1957, vypočteno pro C_1S>H₂₃N₅ = 321.1953.

Podle obecného postupu příkladů 12-13, 25-2 a 30-34 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-((2,6-di-(1pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)aminoethanolu (V, příklad 11 a vhodného alfa-haloketonu se připravily následující sloučeniny:

Příklad 139

6-fenyl-7-(2-(1-(3,4,5-trimethyl)piperazinyl)ethyl)-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Teplota tání 89 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS)

7.2-7.5, 6.38, 4.27, 3.78, 3.60, 2.70, 2.56, 2.28, 1.8-2.05

- 113 a 1.04 delta.

Příklad 140

7-(2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-fenyl-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, maleát (VII-sůl)

Teplota tání 125 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS)

7.2-7.5, 6.37, 4.29, 3.78, 3.60, 3.46, 2.75-2.9, 2.69,

2.57, 1.85-2.05, 1.75 a 1.08 delta.

Příklad 141

7-(2-(1-(3,5-dimethyl)piperaz inyl)ethyl)-6-(4-fluorfenyl)2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, hydrochlorid (VII-sůl)

Teplota tání 179 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.42, 7.09, 6.33, 4.23, 3.78, 3.60, 2.7-2.9, 2.71, 2.56, 1.852.1, 1.55-1.8 a 1.05 delta.

Příklad 142

6-(4-fluorfenyl)-7-(2-(1-(3,4,5-trimethyl)piperazinyl)ethyl)

2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, hydrochlorid (VII-sůl)

Teplota tání 180 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.43, 7.09, 6.33, 4.22, 3.77, 3.60, 2.70, 2.53, 2.05-2.4, 1.752.05, 1.03 delta.

Příklad 143

2-(6-( 4-methylf enyl) -2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-yl)-ethanol, (VII)

Teplota tání 187-188 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.87, 7.15-7.35, 6.37, 4.1-4.2, 4.0-4.1, 3.79, 3.58, 2.39,

1.8- 2.1 delta.

Příklad 144

6-(4-methylfenyl)-7-(2-(1-(3,4,5-trimethyl)piperazinyl)

- 114 ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, hydrochlorid (VII-sůl)

Teplota tání 201-204 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.35, 7.20, 6.34, 4.25, 3.78, 3.60, 2.71, 2.54, 2.39, 2.02.3, 1.7-2.0, 1.03 delta.

Příklad 145

6- (4-methylfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Teplota tání 164 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.35, 7.21, 6.34, 4.27, 3.78, 3.59, 2.84, 2.59, 2.45, 2.39, 1.852.1 delta.

Příklad 146

7- (2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-(4-methylfenyl)2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, hydrochlorid (VII-sůl)

Teplota tání 238-240 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.34, 7.20, 6.33, 4.26, 3.78, 3.59, 2.7-2.9, 2.72, 2.58,

2.38, 1.8-2.1, 1.6-1.8, 1.04 delta.

Příklad 147

6-(4-fluorfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Teplota tání 156-161 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.43, 7.10, 6.34, 4.24, 3.78, 3.59, 2.81, 2.57, 2.40, 1.82.1 delta.

Příklad 148

5-methyl-6-(4-methylfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Teplota tání 126 °C. NMR volné báze (CDC1₃, TMS) 7.22,

4.09, 3.73, 3.59, 2.81, 2.48, 2.40, 2.3-2.5, 2.20, 1.8-2.2 delta.

- 115 Příklad 149

7-(2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-5-methyl-6-(4methylfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, hydrochlorid (VII-sůl)

Příklad 150

6- (4-fluorfenyl)-5-methyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Příklad 151

7- (2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-(4-fluorfenyl)5- methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin, hydrochlorid (VII-sůl)

Podle obecného postupu naznačených v příkladech 18-19 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-terc- butylamino -2,6-(di-l-pyrrolidinyl)pyrimidinu (V, příklad 17) a 2chloracetonu se připravila následující sloučenina:

Příklad 152 trifluoroctan 6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu, (VII)

Teplota tání 140.5 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 13.0-13.2,

6.04, 3.7-3.9, 3.62, 2.34 a 1.85-2.2 delta.

Příklad 153

6- (4-methylfenyl)-7-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin-l-yl)7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Směs 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-bis-piperazin-l-yl 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 121, 789 mg) v 10 ml dioxanu reagovala s monosodnou solí fosforité kyseliny NaH₂PO₃ (1 M, 19.8 ml) a 37 % vodným formaldehydem (1.55 ml). Vzniklá směs se zahřívala v inertní atmosféře při 60 °C 1 hodinu. Reakční směs se pak vlila do vodné báze a produkt se isoloval extrahováním methylenchloridem. Chro- 116 matografie na silikagelu (5 % 4 M amoniak- methanol v chloroformu, spojení a koncentrování vhodných frakcí dalo titulní sloučeninu, teplota tání 148-150 °C. NMR (CDC1₃, TMS)

7.38, 6.97, 6.29, 3.92, 3.86, 3.64, 2.51, 2.35, 2.34 delta.

Příklad 154

4-(7-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)-fenol, trihydrobromid (VII)

Podle obecného postupu příkladu 55 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 6-(4-methylfenyl)-7-methyl-2,4-bis(4-methylpiperazin-l-yl)-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 153) se získala titulní sloučenina. NMR (D^O, TSP 7.26, 6.87, 6.35, 3.58-3.01, 2.91, 2.90 delta.

Příklad 155

4-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 153 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-piperazinyl 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 44) se získala titulní sloučenina.

Chlorid se připravil s přebytkem methanolické kyseliny solné a třením s ethylacetát/ hexanem, což dalo titulní sloučeninu. NMR (D^O, TSP) 7.36, 6.46, 3.55-2.96, 2.76 delta. MS (pro volnou bázi) vypočteno pro ^ε33^Η3Χ^Ν7 = 405.2641, pozorováno = 405.2642

Přiklad 156

5,6-(bis(4-methylfenyl)-7-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazinl-yl)-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, dihydrochlorid (VII)

Podle obecného postupu příkladu 153 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl

2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, přík

- 117 lad 86) se získala titulní sloučenina, teplota tání 302-305 °C (rozklad).

Příklad 157

7-ethyl-6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle, obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-di-l-pyrrolidinyl-4- ethylaminopyrimidinu (V, příklad 135) se získala titulní sloučenina.

Odpovídající síran se připravil podle obecného postupu příkladu 137 s nedůležitými obměnami, teplota tání 227-228 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 6.15, 4.34, 3.77, 2.29, 2.02, 1.34 delta. MS (m/z) vypočteno pro C_i7.H_2sN_e+H = 300.2188 (volná báze), pozorováno = 300.2170.

Příklad 158

7-ethyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladů 88 a 89 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2,6-di-l-pyrrolidinyl-4- ethylaminopyrimidinu (V, příklad 135) se získala titulní sloučenina.

Odpovídající síran se připravil podle obecného postupu příkladu 137 s nedůležitými obměnami, teplota tání 200-201 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 6.64, 6.41, 4.40, 3.77, 2.02, 1.45 delta. MS (volná báze) vypočteno pro C_i7H₂₃N_s+H = 286.2032, pozorováno = 286.2038.

Příklad 159

7-terc-butyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 80 a 89 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-terc-butylamino-2,6-(di-l- 118 pyrrolidinyl)pyrimidinu (V, příklad 17) se získala titulní sloučenina, teplota tání 187-190 °C. MS (volná báze) vypočteno pro ^c14H_iqN_s = 257.1640, pozorováno = 257.1648.

Příklad 160

5,6,7-trimethyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 3-brom-2-butanonu místo 2- brompropiofenonu se získala titulní sloučenina.

Chlorid se připravil s přebytkem methanolické kyseliny solné, rekrystalizace z methanol/ethylacetátu dala sůl titulní sloučeniny, teplota tání 167-169 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 4.00-3.74, 3.73, 2.21, 2.19, 1.97 delta.

Přiklad 161

5,6,7,8-tetrahydro-2,4-di-l-pyrrolidinyl-lH-pyrimido(4,5-b) indol, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 112 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-terc-butylamino-2,6-(di-lpyrrolidinyl)pyrimidinu (V, příklad 17) se získala titulní sloučenina. T-butyl skupina se odstranila podle příkladu 19.

Methansulfonát titulní sloučeniny se připravil podle obecného postupu příkladu 36, teplota tání 253-254 °C. NMR (CDCl_a, TMS) 12.47, 11.99, 3.74, 3.60, 2.89, 2.67, 1.93,

1.78 delta. MS (volná báze) vypočteno pro ^cxs^cas^Ns ⁼ 311.2110, pozorováno = 311.2109.

Příklad 162

7-terc-butyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladů 49 a 137, avšak vycházeje z l-brom-3-methyl-2-butanonu (VI, Org. Syn. 55,s. 24)

- 119 jako alfa-bromketonová složka se získala titulní sloučenina, teplota tání 243-244 °C. MS (volná báze) vypočteno pro

C Η N = 355.2727, pozorováno = 355.2736.

2X335

Příklad 163

6- isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 19 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 7-terc-butyl-6-isopropyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (příklad 162) se získala titulní sloučenina.

Přidání jednoho ekvivalentu vodné kyseliny sírové (1 M) a rekrystalizace z methanol/ethylacetátu dala sůl titulní sloučeniny, teplota tání 223-225 °C. MS (nízké rozlišeni, volná báze) M* pozorováno při m/z = 299.

Přiklad 164

7- ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d) pyrimidin, síran (VII)

Podle obecného postupu příkladů 49 a 137, avšak vycházeje z 2,6-di-l-pyrrolidinyl-4-ethylaminopyrimidinu (V, příklad 135) a z l-brom-3-methyl-2-butanonu (VI) se získala titulní sloučenina, teplota tání 208-210 °C. MS (nízké rozlišení, volná báze) M* pozorováno při m/z = 327.

Přiklad 165

6-cyklopropyl-7-ethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladů 49 a 137, avšak vycházeje z 2,6-di-l-pyrrolidinyl-4-ethylaminopyrimidinu (V, příklad 135) a brom-acetylcyklopropanu (VI) se získala titulní sloučenina, teplota tání 219-220 °C, NMR (CDC1₃, TMS) 6.01, 4.57-4.50, 3.79-3.77, 2.05-2.01, 1.75-1.70, 1.43,

- 120 0.97-0.91, 0.67-0.61 delta. MS (volná báze) vypočteno pro

C Η N +H = 326.2345, pozorováno 326.2340.

27 5 r C

Příklad 166

6-benzylamino-2,4-di-l-pyrrolidinylpyrimidin, (V)

Podle obměněného postupu příkladu 3, avšak vycházeje z benzylaminu místo methylaminu) se získala titulní sloučenina, teplota tání 70-72 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.37-7.21, 4.72, 4.43-4.42, 3.53-3.49, 3.37, 1.91-1.87 delta.

Příklad 167

6-cyklopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin (VII)

Podle obecného postupu příkladu 3, avšak vycházeje z 6- benzylamino-2,4-di-l-pyrrolidinylpyrimidinu (V, příklad 166) a brom-acetylcyklopropanu (VI) se získala titulní sloučenina, teplota tání 147-148 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.27-7.16, 5.98, 5.41, 3.77-3.73, 3.59-3.55, 1.99-1.88, 1.61-1.52,

0.75-0.69, 0.54-0.49 delta.

Směs benzylového derivátu (2.64 g) v 125 ml tetrahydrofuranu a 150 ml kapalného amoniaku reagovala s 850 mg kovového sodíku. Po 1 hodině se přidával pevný chlorid amonný, až zmizela modrá barva. Amoniak se odstranil proudem dusíku a produkt se isoloval extrahováním směsi chloroformu zředěného vodou. Koncentrování dalo titulní sloučeninu. NMR (CDC1₃) 8.93, 5.99, 3.77-3.72, 3.61-3.57, 1.96-1.75, 1.000.78, 0.65-0.59 delta.

Přidání jednoho ekvivalentu vodné kyseliny sírové (1 M) a rekrystalizace z methanol/ethylacetátu daly sůl titulní sloučeniny, teplota tání 240-242 °C. MS (volná báze) vypočteno pro ^c17^h23ⁿ5^+h = 298.2032, pozorováno = 298.2031. Příklad 168

- 121 5,6,7,8-tetrahydro-9-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-5H-pyrimido(4,5-b)indol, maleát (VII)

Podle obecného postupu příkladu 112 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 2-((2,6-di-(1-pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)aminoethanolu (V, příklad 11) se získal N-9hydroxyethylový meziprodukt, odpovídající titulní sloučenině. Konverze tohoto meziproduktu se dosáhla podle obecného postupu příkladů 13 a 34, s nedůležitými obměnami, teplota táni 155-157 °C. MS (volná báze) vypočteno pro ^C24^H37^N7 =

423.3110, pozorováno = 423.3113.

Příklad 169

7-methyl-6-pyridin-3-yl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obrně námi, avšak vycházeje z 2-brom-l-pyridin-2-ylethanon hydrobromidu (VI) a 4-methylamino-2,4-di-(1-pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3) se získala titulní sloučenina, teplota tání 176-179 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 8.76, 8.52, 7.76, 7.34,

6.49, 3.79, 3.69, 3.62, 1.96 delta. MS vypočteno pro

C H O = 348.2062, pozorováno = 348.2057.

Příklad 170

6-f enyl-7- (2- (1-glukosyl) ethyl) -2,4-di- (1-pyrrolidinyl) -7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Směs 2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin-7-yl)ethanolu (VII, příklad 12, 600 mg) v chloroformu se ochladila na 0 °C a reagovala s alfa-D- glukopyranosylbromid tetrabenzoátem (1.58 g) a triflátem stříbrným (614 mg). Po 5 minutách při 0 °C a 3 hodinách při 25 °C se tetrabenzoátový produkt isoloval chromatografováním na silikagelu. Eluovalo se ethylacetát/ chloroform/ hexanem (20:

- 122 20:60). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly. Tetrabenzoát reagoval při 25 °C 18 hodin s 4 M amoniak- methanolem (200 ml). Koncentrace následovaná chromatografováním zbytku dala titulní sloučeninu (rekrystalizovala z ethylacetátu, teplota tání 197-199 °C. MS vypočteno pro ^c2e^H37.^Ns°_e +H ⁼ 540.2822, pozorováno = 540.2837.

Přiklad 171 methyl ester 4-(7-methyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octové kyseliny, (VII)

Směs 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(

2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 54, 1.69 g) a methylbromacetátu (1.3 ml) v DMF (150 ml) se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným. Po 1 hodině při 0 °C a 16 hodinách při 25 °C se produkt isoloval vlitím reakční směsi do vody a extrahováním ethylacetátem. Čistění chromatografováním s eluováním aceton/ chloroformem (8:92). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly. Následovala rekrystalizace z ethanol/ ethylacetátu, čímž se získala titulní sloučenina, teplota tání 190-192 °C. NMR (CDC1₃, IMS) 7.38, 6.95, 6.35, 4.68, 3.83,

3.64, 1.94 delta.

Příklad 172 kyselina 4-(7-methyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin—6-yl)fenoxy)octová, monohydrochlorid (VII)

Směs methyl esteru 4-(7-methyl-2,4-di-(l- pyrrolidinyl) 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octové kyseliny (VII příklad 171, 504 mg) v kyselině solné (6 M, 45 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení směsi se získala titulní sloučenina filtrací, teplota tání 186-191 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.32, 6.98, 6.38, 4.65, 3.87, 2.03 delta.

- 123 Příklad 173 amid N-hydroxy-N-methyl-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octové kyseliny,(VII)

Suspenze kyseliny 4-(7-methyl-2,4-di-(l-pyrrolidinyl)7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octové (VII, příklad 172, 458 mg) v methylenchloridu (7 ml) reagovala s DMF (85 mikrolitrů), pak se ochladila na 0 °C a reagovala s oxalylchloridem (195 mikrolitrů). Po 20 minutách při 0 °C se přidala směs hydrochloridu N-methylhydroxylaminu (516 mg) a triethylaminu (1.1 ml) v THF (6 ml). Po 7 hodinách při 25 °C se směs koncentrovala a zbytek se dělil mezi methylenchlorid a vodný ústo j pH 4. Čistění surového produktu chromátografováním s eluováním chloroform/ methanol/ octová kyselina (90:9:1)) a následující rekrystalizace z ethanol/ ethylacetátu daly titulní sloučeninu, teplota tání 208-209 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 7.45-7.21, 6.72, 6.29, 4.69, 3.76, 3.633.56, 3.18, 1.96 delta. MS vypočteno pro £₂₄Η_3θΝ_βΟ₃ +H =

450.2379, pozorováno = 450.2376.

Příklad 174 síran draselný 4-(7-methyl-2,4-di-(l-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu, (VII)

Suspenze 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu (VI, příklad 54, 517 mg) dicyklohexylkarbodiimidu (3.28 g) v pyridinu (9.5 ml) kyselého síranu tetrabutylamonia (1.0 g) reagovala s v pyridinu (2.0 ml). Směs se míchala 1 hodinu při 20-25 °C a 1 hodinu se zahřívala pod zpětným chladičem. Přídavek 35 ml methanolu a nasyceného methanolického roztoku uhličitanu draselného (20 ml) vedl k tvorbě sraženiny. Produkt isoloval filtrací a dále čistil chromatografováním na C_xs silikagelu s reversní fází metha- 124 nol / vodou (60:20), což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 275 °C (rozklad). MS (M+H) pozorováno při 482, M+K pozorováno při 520.

Příklad 175 diethyl-(2-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxyethyl)amin, (VII)

Směs 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3d)-pyrimidinu (VII, příklad 54, 364 mg), vodného hydroxidu draselného (50%, 7 ml), THF (5 ml), bisulfátu tetrabutylamonia (521 mg) a hydrochloridu diethylaminoethylchloridu (521 mg) se míchala intenzivně při 20-25 °C 4.5 hodiny a pod zpětným chladičem 16 hodin. Volná báze produktu se isolovala extrahováním chloroformem a čistila chromatografováním s eluováním methanol/ chloroformem (5:95). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, čímž se získala titulní sloučenina. MS (volná báze) vypočteno pro C_a<7,H_3eN_sO_e+H = 463.3185, pozorováno = 463.3158. NMR (CDC1₃, TMS) 7.40, 6.96, 6.37, 4.53, 3.87-3.50, 3.42, 3.21, 1.95, 1.44 delta.

Monohydrochlorid se připravil reakcí báze s přebytkem methanolické kyseliny solné a rekrystalizaci s ethylacetát/ hexanem, což dalo sůl titulní sloučeniny, teplota tání 205208 °C.

Přiklad 176

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenolu-N,N-dimethylsulfamoyl (VII)

Směs 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3d)-pyrimidinu (VII, příklad 54, 325 mg), 144 mg N,N- dimethylsulfamoylchloridu, 32 mikrolitrů vodného hydroxidu sodného a 3 mg tetrabutylamoniumbromidu v 4 ml benzenu se míchala při 25 °C 5 minut a pak se zahřívala pod zpětným chladičem

- 125 po 2 hodiny. Po ochlazení se směs dělila mezi benzen a vodu (pH 8-9) a organická vrstva se odpařila. Rekrystalizace pevného zbytku v aceton/ hexanu dala titulní sloučeninu, teplota tání 186-188 °C. (CDC1₃, TMS) 7.47, 7.32, 6.42, 3.79,

3.64, 3.01, 1.95 delta.

Příklad 177

2-(2-(2-2-methoxy)ethoxy))ethoxy)ethyl ethér 4-(7-methyl2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl) fenolu, (VII)

Směs disperze hydridu sodného (60%, 1.06 ml), a 6,7-dime thyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 54, 910 mg) v DMF (5 ml) se míchala při 25 °C 45 minut a při 60 °C 15 minut. Po ochlazení na 25 °C směs reagovala s triethylenglykolmonomethyl etherem monotoluensulfonátu (1.01 g v DMF (3 ml). Vzniklá směs se míchala při 25 °C 1 hodinu a při 60 °C 3 hodiny. Po ochlazení se většina DMF odstranila a produkt se isoloval extrahováním ethylacetátem / vodou. Organická vrstva se vysušila, koncentrovala a čistila chromatografováním s elucí aceton/ chloroformem (10:90). Rekrystalizace z ethylacetát/ hexanu dala titulní sloučeninu, teplota tání 88-89 °C.

Přiklad 178 l-(2-imidazol-2-yl)ethyl ethér 4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu, (VII)

Intenzivně míchaná směs 6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidi nyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 54, 3.17g), 1-2-dibromethanu (26.3 g), vodného hydroxidu sodného (50 %, 20 g) a bisulfátu tetrabutylamonia (100 mg) v THF (25 ml) se zahřívala při 50 °C 1.5 hodiny. Ochlazení a extrahování reakční směsi methylenchloridem dalo 2-dibrom-l-ethyl ethér

- 126 produktu příkladu 54. Směs 330 mg meziproduktu, bromethyl etheru, 960 mg imidazolu a 50 mg jodidu sodného v 10 ml toluenu se zahřívala pod zpětným chladičem 48 hodin. Extrahování reakční ochlazené směsi methylenchloridem a vodou a koncentrace dala titulní sloučeninu. MS (pro volnou bázi) vypočteno pro ^c2eH_3iN₇O = 457.2590, pozorováno = 457.2597.

Reakce tohoto materiálu s jedním ekvivalentem methanolické kyseliny solné dala sůl titulní sloučeniny, teplota tání 132-140 °C.

Přiklad 179

Ν,Ν-dimethyl-karbamát 4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu, (VII)

Směs hydridu sodného (60%, 1.13 g) v bezvodém DMF (40 ml) se ochladila v ledové lázni a reagovala s 6,7-dimethyl -2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem (VII, příklad 54, 2.00 g). Po 2 hodinách při 25 °C a 20 minutách při 60 °C se směs ochladila na 25 °C a nechala reagovat s 1.27 ml dimethylkarbamylchloridu. Po 3.5 hodinách při 25 °C se produkt se isoloval extrahováním ethylacetátem. Chromatograf ie na silice s elucí methanol/ chloroformem (2:92) následovaná rekrystalizací produktu z ethylacetátu dala titulní sloučeninu, teplota tání 194-195 °C. NMR 7.45-7.43,

7.17-7.14, 6.39, 3.90-3.71, 3.67, 3.55-3.21, 3.12, 3.03,

2.04-1.92 delta. MS vypočteno pro ^c24^H3O^Ne°₂ = 434.2430, pozorováno = 434.2440.

Příklady 180-182

Podle obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obměnami, avšak vycházeje z 4-methylamino-2,4-di-(1-pyrrolidino) pyrimidinu (V, příklad 3) a vhodného alfa-bromketonu (VI) se připravily titulní sloučeniny příkladů 180-182:

127

Příklad 180 ethyl ester 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoové kyseliny, (VII)

Teplota tání 195-200 °C. NMR 7.55-7.52, 6.54, 4.434.36, 3.91-3.75, 3.72, 3.69-3.52, 2.00-1.92, 1.43-1.39 delta .

Příklad 181

6- (4-bromfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin, (VII) a methansulfonát

Volná báze: Teplota tání 238-239 °C. NMR 7.55-7.48,

7.36-7.31, 6.42, 3.75-3.82, 3.66, 3.66-3.58, 2.02-1.90 delta .

Methansulfonát: Teplota tání 238-239 °C.

Příklad 182

4- (7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d) pyrimidin-6-ylJbenzonitril, (VII)

Teplota tání 265-266 °C. NMR 7.68-7.63, 7.58-7.52, 6.55,

3.83-3.75, 3.72, 3.66-3.58, 2.06-1.90 delta.

Příklad 183

7- methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-6- (4 (lH-tetrazol-5-yl) fenyl 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin, (VII)

Směs 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzonitrilu (VII, přiklad 182, 219 mg), 166 mg hydrochloridu triethylaminu a 153 g azidu sodného v 9 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívala na 150 °C 4 hodiny a pak se míchala při 20-25 °C přes noc. Směs se destilovala (120 Pa, 50 °C), aby se odstranilo rozpouštědlo. Vzniklý pevný zbytek se rozpustil v 150 ml solanky a 200 ml chloroformu. Fáze se oddělily a vodná se extrahovala 5 dávkami chloroformu. Spojené organické extrakty se vysušily nad sí- 128 raném sodným a zkoncentrovaly. Koncentrát se chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se 15-20 % methanolem nasyceným amoniakem / methylenchloridem. Vhodné frakce se spojily frakce a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 289-291 °C. NMR 7.96-7.93, 7.64-7.61, 6.56, 3.70-3.45, 3.45-3.23, 1.92-1.62 delta. MS vypočteno pro ^c23H_2S ^Ng⁺H =

416.2311, pozorováno = 416.2322.

Příklad 184

4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)- pyrimidin- 6-yl)benzamid, (VII)

Směs 6-(4-bromfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu (VII, příklad 181, 205 mg) v 4.0 ml bezvodého THF se ochladila v lázni suchý led-aceton a reagovala s 0.55 ml 1.38 M směsi t-butyllithia v pentanu a pak s 0.12 ml trimethylsilylisokyanátu. Směs se míchala při 20-25 °C 10 minut, zahřála se na 20-25 °C a pak se míchala 30 minut. Směs se vlila do vody, zředila solankou a extrahovala ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly. Koncentrát se chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se 3 % methanolem nasyceným amoniakem / methylenchloridem, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 175-180 °C.

Chlorid se připravil s přebytkem methanolické kyseliny solné, teplota tání 275-278 °C. NMR 8.03, 7.92-7.89, 7.607.58, 7.38, 6.83, 3.72-3.34, 2.10-1.80 delta. MS vypočteno pro C Η N 0 = 390.2168, pozorováno = 390.2172

Příklad 185 kyselina 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoová, (VII)

Suspenze ethyl esteru 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin- 129 l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoové kyseliny (VII příklad 180, 204 g) v ethanolu (95 %, 80 ml) reagovala s 240 ml 0.1 N vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem dva dny a pak se částečně koncentrovala za sníženého tlaku. Vzniklá směs se vlila do

300 ml 5 % vodné kyseliny solné a extrahovala se 5 dávkami chloroformu. Spojené organické extrakty se vysušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Koncentrát se chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se methanol/ chloroform / kyselina octová (5:94:1), což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 290-295 °C.

Suspenze 150 mg této volné kyseliny v 4 ml THF reagovala s 3.8 ml 0.1 N roztoku hydroxidu draselného a potom s 1 ml methanolu. Směs se zahřívala na 50 °C 1 hodinu a pak se přidalo dalších 3.8 ml (0.38 mmol) 0.1 N roztoku hydroxidu draselného. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a pak se chromatografovalo na silikagelu s obrácenými fázemi s eluci methanol/ vodou (75:25). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly. Koncentrát se převedl do vody a lyofilizoval, aby se získala draselná sůl titulní sloučeniny, teplota tání přes 320 °C. NMR (DMSO) 7.95-7.92, 7.54-7.51, 6.61,

4.20-3.44, 2.10-1.82 delta. MS (m/z) vypočteno pro

C₂₂H₂₄N_sO₂K = 430.1645, pozorováno = 430.1668, jiné ionty při m/z

Přiklad 186 kyselina 2-(4-( 7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoylamino)ethansulfonová, (VII)

Suspenze kyseliny 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoové (příklad 185, 253 mg) v 5 ml DMF reagovala s 83 mg N-hydroxysukcinimidu. 0.11

- 130 ml diisopropylkarboimidu a 10 mg dimethylaminopyridinu. Po 18 hodinách při 20-25 °C filtrace dala 330 mg meziproduktu, N-hydroxysukcinimidu esteru.

Suspenze 249 mg meziproduktu, N-hydroxysukcinimidu esteru v 50 ml THF se lehce ohřála, až pevná látka přešla do roztoku a pak reagovala s 662 mg taurinu v 5.2 ml 0.1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchala 2 hodiny a pak se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve vodě a zpracoval 5 % vodnou kyselinou solnou. pH směsi se upravilo na 4. Fáze se oddělily a vodná se extrahovala chloroformem. Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly, což dalo 621 mg pevné látky, která se chromatograf oval na silikagelu. Eluovalo se 15-20 % methanolem nasyceným amoniakem / methylenchloridem, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 185-190 °C. NMR (DMSO) 8.63-8.51, 7.86-7.84, 7.68-7.65, 7.36, 7.19, 7.02, 6.74, 3.88-3.26, 2.79-2.64, 2.13-1.80 delta. MS vypočteno pro ^c24^H3O^Ne°₄ ^+H = 499.2127, pozorováno = 499.2143.

Přiklad 187

4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid, (VII)

Směs 247 mg , N-hydroxysukcinimidu esteru z příkladu 186 v 50 ml DMF reagovala s 110 mg 5-aminotetrazolu a pak s 71 mg dimethylaminopyridinu. Směs se míchala 3 hodiny při 20-25 °C a pak se zahřívala pod zpětným chladičem po 1 hodinu. DMF se odstranil za sníženého tlaku a pevný zbytek se rozpustil v chloroformu s trochou methanolu. Vzniklá směs se promyla solankou. Vodná vrstva se extrahovala šesti dávkami chloroformu. Spojené organické extrakty se vysušily a sfiltrovaly. Pevné látky se promyly dimethylformamidem. Filtrát

- 131 se zkoncentroval, což dalo oranžovou pevnou látku, která se chromatografovala na silikagelu. Eluovalo se 15-20 % methanolem nasyceným amoniakem / methylenchloridem, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání přes 310 °C. NMR (DMSO) 8.15-8.12, 7.76-7.73, 7.24, 6.77, 3.89-3.60, 3.60-3.46, 2.07-1.80 delta. MS vypočteno pro ^C23H₂₆ ^N1O° ⁼ 459.2369, pozorováno = 459.2374.

Příklad 188

4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin-6-yl)fenylamin, (VII)

Podle obecného postupu příkladu 49 s nedůležitými obměnami, avšak -vycházeje z 4-benzyloxykarbonylamino fenacylbromidu (VI) se připravil benzyloxykarbonylový derivát titulní sloučeniny. Směs 253 mg tohoto derivátu a 67.8 mg 10% paladia na uhlíku se hydrogenovala při 344.5 kPa 2 hodiny. Směs se zfiltrovala chomáčkem celitu a promyla pečlivě dimethylformamidem, methanolem, chloroformem a methylenchloridem. Filtrát se částečně zkoncentroval a vlil se do vody a extrahoval se třemi dávkami ethylacetát/ hexanu. Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly na pevný zbytek, který se chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se methanol / chloroformem (3:97). Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 235-237 °C. NMR 7.26-7.24, 6.74-6.70, 6.31, 3.90-3.50, 1.88-2.07 cm^-x delta. MS vypočteno pro ^c21^H2e^N6 = 362.2219, pozorováno = 362.2213.

Dihydrochlorid se připravil reakcí báze s přebytkem methanolické kyseliny solné a rekrystalizací s methanol / ethylacetátem, což dalo sůl titulní sloučeniny, teplota tání 205-207 °C. NMR 7.51-7.49, 7.31-7.29, 6.42, 4.29-3.35, 2.28

- 132 -1.80 delta. MS vypočteno pro ^c21^H26^Ne ⁼ 362.2219, pozorováno = 362.2223.

Příklad 189

N-4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenyl)methansulfonamid, (VII)

Směs 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenylaminu (příklad 188, 103 mg) v 30 ml pyridinu se ochladila na lázni s ledem a reagovala s 24 mikrolitry methansulfonylchloridu. Směs se ohřála na 20-25 °C a míchala se 2 dny. Přidalo se dalších 24 mikrolitrů methansulfonylchloridu a směs se míchala ještě 3 hodiny. Směs se vlila do vody a extrahovala se třemi dávkami methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly na pevný zbytek, který se chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se methanol/ chloroformem (4:96). Získal se žádaný materiál, který rekrystalizoval z horkého acetonitrilu, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 248-250 °C. NMR 7.46-7.43, 7.27-7.24, 6.72, 6.40, 3.88, 3.67, 3.673.55, 3.05, 2.01-1.92 delta.

Příklad 190

4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin-6-yl)fenylamin)bis(methansulfonamid), (VII)

Směs 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenylaminu (příklad 188, 206 mg) v 40 ml methylenchloridu se ochladila na lázni s ledem a reagovala s 0.15 ml triethylaminu a pak s 0.50 ml methansulfonylchloridu. Během další hodiny se přidaly dalších tři dávky methansulfonylchloridu, 0.02, 0.01 a 0.01 ml. Směs se vlila do vody, reagovala s nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu a extrahovala se třemi dávkami methylenchloridu.

- 133 Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly na pevný zbytek, který se kombinoval s předem získaným materiálem (z 50 mg pokusu) a chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se methanol/ chloroformem (3:97). Získal se žádaný materiál, který rekrystalizoval z horkého acetonitrilu, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 245-248 °C. NMR 7.49

-7.47, 7.31-7.28, 6.42, 3.78-3.69, 3.64, 3.58-3.52, 3.36,

1.97-1.85 delta.

Přiklad 191

4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenylguanidin (VII)

Směs 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenylaminu (příklad 188, 247 mg) v 50 ml methylénchloridu reagovala s 245 mg di-2- pyridylthionkarbonátu. Směs se míchala 1 hodinu, vlila se do vody a extrahovala se třemi dávkami methylénchloridu. Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly na pevný zbytek, který se rozpustil v 50 ml methylénchloridu. Do směsi se pak bublal asi 5 minut amoniak. Směs se nechala stát 1 den a pak se dala do mrazáku a nechala se stát 2 dny. Směs se zfiltrovala, což dalo thiomočovinový meziprodukt odpovídající výchozímu aminu, teplota tání 220-225 °C. NMR 9.73,

7.43, 6.44, 3.73-3.59, 3.54, 3.50-3.39, 1.93-1.75 cm^-1 delta. MS pozorováno při 421.

Suspenze 1.01 g tohoto thiomočovinového meziproduktu v 200 ml acetonitrilu se ohřála na 40 °C a reagovala s 0.16 ml methyljodidu. Směs se míchala 2 hodiny a pak se ohřála na 50 °C. Směs se míchala přes noc. Teplota se zvýšila na 70 °C a přidalo se dalších 0.08 ml methyljodidu. Směs se míchala 1.5 hodiny a reagovala s 0.04 ml methyljodidu. Nakonec po

- 134 dalším 2 hodinovém míchání se přidalo 0.02 ml (032 mmol) methyljodidu. Směs se míchala 1 hodinu, ochladila a zfiltrovala, což dalo 183 mg nezreagovaného výchozího materiálu. Filtrát se zkoncentroval a chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se methanol/ chloroformem (5:95). Získal se žádaný materiál, který ještě obsahoval nějakou nečistotu. Materiál se znovu chromatografoval na silikagelu. Eluovalo se methanol / chloroformem (2:98), což dalo odpovídající methylthiomočovinu, teplota tání 95-98 °C. NMR 7.43-7.40, 6.99-6.97,

6.39, 3.81-3.77, 3.67, 3.65-3.60, 1.98-1.92 delta

Směs 313 mg této thiomočoviny v 32 ml t-butanolu reagovala 25 minut s amoniakem. Směs se zahřívala v zatavené trubici při refluxu přes noc. Směs pak reagovala po druhé 15 minut s amoniakem a zahřívala se pod zpětným chladičem dalších 7 hodin. Do směsi se pak bublal po třetí 10 minut amoniak a pak se zahřívalo se pod zpětným chladičem 24 hodin. Reakční směs koncentrovala za sníženého tlaku, zředila se chloroformem a vodou. Směs pak reagovala s vodným roztokem hydroxidu sodného až do pH asi 11. Vrstvy se oddělily a vodná se zpětně extrahovala dvěma dávkami chloroformu. Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly, což dalo pevnou látku, která se chromatografovala na silikagelu. Eluovalo se 30 % methanolem nasyceným amoniakem / methylenchloridem, což dalo titulní sloučeninu. NMR (DMSO) 7.27-7.26, 6.81-6.79, 6.27, 3.72-3.51, 3.46, 3.43-3.29, 1.90-1.67 delta. MS vypočteno pro ^c22^H2e^N8^{+H =} 405.2515, pozorováno = 405.2511.

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY : ? ; ·“ i ! r>. ί , : Ί = Ί

1,1'(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-2,4diyl)bis-3,4-pyrrolidindiolem,

7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

1 až 4 R , kde n₃ a R byly definovány shora, (C -5) (F) -(CH ) -CO R , kde n a R byly definovány shora, (C_s~6) (G) ’’(^CHa)„₃“^CON(^Re_₃)_a/ kde n₃ byl definován shora a R mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (C -7) (H) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (C₌-8) (I) - (CH₂)_n3 ^-S03^Rs_₂/ kde n₃ a R_s_₂ byly definovány shora, (C_s-9) (J) -C₃-C₇ cykloalkyl, kde R je

1. Bicyklické heterocyklické aminy vzorce (XXX) | „ / (XXX) kde W je -N= nebo -CH=,

W₃ je -N= nebo -CH=,

W_s je -N= nebo -CR₌= s tím že když W_s je CR_s, pak oba

W a W jsou -N= kde R je s (C_s-1) (A) -H, (C -2) (B) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 4

kde R as—x je (1) fluor , chlor, brom, (2) c -c X 4, alkyl, (3) CF₃, (4) fenyl Z (5) -OR 5 — , kde R je (a) vodík, (b) C_x-C₄ alkyl, (c) fosfát, (d) síran, aralkyl, (e) -CO-R , kde S —8 ' (f) -CO-R R S—XO 5—X

kde R a R je C -C alkyl nebo C -C

8 ^J 1 4 ^J 6 9

2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) -pyrimidinem a 7-ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d) pyrimidinem, trifluoroctanem 6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinu,

7-ethyl-6-methy1-2,4-di-l-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

7-ethyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7-terc-butyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

2-(6-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethanolem,

2 — 3 2 — 5 kde R₂__s je (A) -(CH ) kde n4 je 1 až 3, (B) -CH₂-O-CH₂-, (C) -ch₂-s-ch₂-, (D) -CH₂-SO₂-CH₂-, (E) -CH₂-S-, (F) -CH₂-SO₂-, (G) -CH₂~N(R_{2 s})-CH₂-, kde ^R2__s byl definován shora, s podmínkou, že R₂__x R₂_₂ nemohou být oba -H, kde R₄__x je definován stejně jako R_a__xz ale může být stejný nebo různý jako R_a__x, kde R₄_₂ je definován stejně jako R₂₂, ale může být stejný nebo různý jako R₂_₂, ^s podmínkou, že R₄__x R₄_₂ nemohou být oba -H, kde R je (C₇-l) (A) -H, (C_v-2) (B) C_x-C_e alkyl případně substituovaný 1 až 4 R_v__x, kde R_v__x je (1) fluor, chlor, brom, (2) C_x-C₄ alkyl, (3) CF₃, (4) fenyl, (5) -OR_v_₂, kde R₇_₂ je (a) vodík, (b) C_x-C₄ alkyl, (c) fosfát, (d) síran, (e) -CO-R , kde R je C-C alkyl nebo C-C aral' · 7~8’ 7 — θ X 4 o =» kyl,

- 174 (f) -CO-R R , kde R a R jsou stejné nebo různé a jsou to vodík nebo C-C alkyl, (g) sulfamát, (h) glukosy1, (i) galaktosyl) (j) kyselina glukuronová, (k) maltosy1, (l) arabinosyl, (m) xylosyl, (n) -CO-CH(NH₂)-H, (O) -CO-CH(NH₂)-CH₃, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, (S) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (u) -CO-CH(NH₂)-CH₂-fenyl, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-(p-feny1)-OH, (w) -C0-CH(NH₂)-CH₂-(2-indolyl), (X) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH_a-S-CH₃, (z) -CO-C*H-NH-CH₂-CH_a-C*H_a, kde uhlíkové atomy označené ^M*^w jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené *” jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (bb) -CO-CH(NH_a)-CH₂-COOH, (CC) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CONH₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CONH₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*NH-CH=N-C*H=, kde uhlíkové atomy

- 175 označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH^-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -co-CH(nh₂)-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-nh₂ , (ii) -co-CH(nh₂)-ch₂-ch₂-ch(oh)-ch₂-nh₂, (jj) -co-ch₂-ch₂-nh₂, (kk) -CO-CH -CH -CH -NH , (11) -CO-CH(NH )-CH -CH -CH -NH , (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH_Z (6) -SR , kde R_v2 byl definován shora, (7) -NHR₇_₃, kde R₇_₃ je vodík nebo (ζ-Cý alkyl, (8) -NR R , kde R a R jsou stejné nebo různé a jsou C_x-C₄ alkyly, nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocykl “^N*“(^CH2)„_X -R -(CH ) *, kde atomy označené ”* jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde nl je 1 až 5 a n2 je 0 až 3 a R je

(a) -CH ' ⁹ 2 (b) -0-, (c) -s-, (d) NR 7 —

(i) C_x-C_e alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo OCH₃, (ii) C_x-C₆ alkylkarbonyl, (iii) C_x-C_e alkoxykarbonyl, (iv) C_e-C_x2 aralkyl (v) fenyl, (vi) -SO₂-C_x-C_e alkyl (vii) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, byl definován

- 176 (9) -(CH_a)„₃-CO₃R_v_₂, kde n₃ je 0 až 6 a R_v__a shora, (10) -(CH ) -CON(R ) , kde n byl definován shora a R mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (11) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (12) -(CH_a)_η1“°^κ7_₂/ kde η_χ a R₇_₂ byly definovány shora, (13) “(CH₂)^_x-OCOR₇_₃, kde η_χ a R₇_₃ byly definovány shora, (14) -(CH₂)„_X“SR₇_₂/ kde η_χ a R byly definovány shora, (15) -(CH₂)_nx-NHR₇₃, kde η_χ a R₇_₃ byly definovány shora, (16) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (C_s-3) (C) -(CH₂)_n3-fenyl případně substituovaný 1 až 4

R_v__x, kde n₃ a R_?__x byly definovány shora, (D) -(CH^)^₃-pyridin-2-,3-či 4-yl případně substituovaný 1 až 4 R₇__x, kde n₃ a R₇__x byly definovány shora, (E) -(CH₂)_n3~naftalin-1-, 2-yl případně substituovaný 1 až 4 R^__x, kde n₃ a R₇__x byly definovány shora, (C_s-5) (F) “(^CH2)„₃ ^C02^R7_₂» kde n₃ a R_v__a byly definovány shora, (C_s-6) (G) -(CH₂)_n3-CON(R₇₃)_a, kde n_a byl definován shora a R_,_₃ mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (C-7) (H) -(CH ) -CONR R , kde η , R a R byly definovány shora, (C_s-8) (I) -(CH_a)„₃-SO₃R₇₂, kde n₃ a R_v__a byly definovány shora, (C_s-9) (J) -C₃-C_v cykloalkyl, s podmínkou , že W a W₃ nemohou být oba -CH= a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

16. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, kde W_x a W₃ jsou oba -N=.

- 177

17. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, kde W_s je -CR =.

18. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, kde R₂__x a R₂_₂ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny tvoří 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 1- thiomorfolinyl a 4methylpiperazin-l-yl.

19. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 18, kde R₂__x a R₂_₂ jsou 1-pyrrolidinyl a 1-piperazinyl.

20. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, kde a R₄_₂ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny tvoří 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 1-thiomorfolinyl a 4methylpiperazin-l-yl.

21. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 20, kde R₄__x a R jsou 1-pyrrolidinyl a 1-piperazinyl.

22. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, kde R_? -H, -CH₃, fenyl, 2-(l-morfolinyl)ethyl a 2-(1-piperazinyl)ethyl.

23. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde R_v -H, -CH₃, fenyl, 2-(l-morfolinyl)ethyl a 2-(1-piperazinyl)ethyl.

11. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, jehož farmaceuticky přijatelné soli jsou soli následujících kyselin: chlorovodíkové, bromovodíkové, methansulfonové, sírové, fosforečné, dusičné, citrónové, vinné, fumarové, maleové, CH₃-(CH_a)_n-COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH₂)_n-COOH, kde n bylo definováno shora.

24. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 15, kde bicyklický amin (XXX) vybrán ze skupiny tvořené

2-3

R₂₅-M^Z h-9 V—}

- 173 kde R a R byly definovány shora,

2 —X ^J (A) -H, (B) C-C alkyl případně substituovaný 1 až 4 (1) “F, (2) -Cl, (3) -0R₂__iq kde R₂__io je (a) vodík, (b) C_i-C_A alkyl, (c) fosfát, (d) síran, (e) -CO-R , kde R je C -C aralkyl, (f) -CO-R R , kde R a R nebo různé a jsou to vodík nebo C-C alkyl, (g) sulfamát, (h) glukosy1, (i) galaktosyl) (j) kyselina glukuronová, (k) maltosyl, (l) arabinosyl, alkyl nebo C_e-C_{9 2}_₁₃ jsou stejné (m) xylosyl, (n) -CO-CH(NH_a)-H, (o) -CO-CH(NH₂)-CH₃, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, (S) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃,

- 166 (u) -CO-CH(NH₂)-CH₂~fenyl, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-(p-feny1)-OH, (w) -CO-CH(NH_a)-CH₂~(2-indolyl), (x) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -co-ch(nh₂)-ch₂-ch₂-s-ch₃, (z) -CO-C*H-NH-CH₂-CH₂-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené ·'* jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (bb) -CO-CH(NH₂)-CH₂-COOH, (cc) -co-ch(nh₂)-ch₂-conh₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CONH₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*NH-CH=N-C*H=, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -co-CH(nh₂)-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-nh₂, (ii) -CO-CH(NH_a)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH₂, (jj) -CO-CH -CH -NH , (kk) -CO-CH -CH -CH -NH , (11) -CO-CH(NH₌)-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (4) -N(R₂_₁₄) , kde R_a_₁₄ mohou být stejné nebo různé a jsou (a) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo OCH ,

2 se—s' kde R je se—s

-H,

C -C x s alkyl,

165

C -C aryl,

C -C aralkyl, kde R je

2.6- dimethyl-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolem,

2-(6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-ethanolem,

2-(2-(2-2-methoxy)ethoxy))ethoxy)ethyl ethérem 4-(7-methyl2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl) fenolu, l-(2-imidazol-2-yl)ethyl ethérem 4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d) -pyrimidin-6-yl) fenolu,

N,N-dimethyl-karbamátem 4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu, ethyl esterem 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoové kyseliny,

2-(6-(4-methylfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-yl)-ethanolem,

2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d) -pyrimidinem,

2,6-bis(1-pyrrolidinylmethy1)-4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d) -pyrimidin-6-yl) fenolem,

2.4- bis(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)-7methyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)-fenolem,

2,4-bis(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)-7- 160 methyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

2-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-fenolem,

2-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-1,2-benzendiolem,

2,4-di-lH-imidazol-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem, kyselinou 2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo

- 159 (2,3-d)-pyrimidin-7-yl)ethansulfonovou,

2.6- dimethyl-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolem,

2.6- bis(1-methylethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-i-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolem,

2.6- bis(1,1-dimethylethyl)-4-(7-methyl-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolem,

2-(6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-ethanolem,

7-methyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

2-(6-(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-7-ethanolem,

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethyl octanem,

7-terc-butyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-ylJethanthiolem,

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)-S-ethyl-l-thiooctanem,

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethylem,

2-(6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-7-yl)ethanolem,

2 —X (A) -H (B) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 4

148 (1) -F, (2) -Cl, (3) ~0R_s_₂ kde R_s_₂ byl definován shora, (4) -N(R_s__e)₂, kde ^R5_9 mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, kde R je (A) -H (B) ^c1~^ca alkyl případně substituovaný 1 až 4 (1) -F, (2) -Cl, (3) “OR₅_₂ kde R byl definován shora, (4) -N(R_s__s)₂, kde R mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, nebo R₂__a a R spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny mohou tvořit heterocykl vybraný ze skupiny tvořené (A) 1-pyrrolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R₂_₃, kde R je vybrán ze skupiny tvořené (1) C-C alkylem případně substituovaným 1 až 3 -OH nebo -OCH , (2) C-C alkenylem případně substituovaným 1 až

2 nX 5—2 X 5—2 (16) -(CH ) -CONR

(3) c —c x β alkylkarbonylem, (4) C —C X 6 alkoxykarbonylem, (5) c —c 6 X2 aralkylem, (6) =0, (7) -OH, (8) -CN, (9) -CO R 2 2 kde R je :--4 2 — 4 (^a) -H,

alkyl, (b) C -C ^{K 9} X β

- 168 (c) C₆-C_i2 aryl, (d) C_e-C_i2 aralkyl, (10) nh₂, (11) -ci, (12) -F, (13) -Br, (14) fenylem, případně substituovaným 1 až 3 -Cl,

-F, -Br, -OH, -0CH₃, -OCH₂fenylem, -N°₂, c_x-c₃ alkylem, -NH , -NHCH , -N(CH ) , -CO R , kde ^r2-₄ ^¹ definován shora, (15) -(CH ) NR R , kde R a 2 — 6 R jsou stejné nebo různé a jsou C_x-C₄ alkyly, nebo spolu s dusíko-

vým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocykl -N*-(CH_a)„₅-^R2__e-(CH₂)_ne*, kde atomy označené jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde n₄ je 0 až 3,n_s je 1 až 5 a n_e je 0 až 3 a R₂__e je (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) NR_a_₄ , kde R₂_₄ byl definován shora, (B) 1-piperidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (C) 1-morfolinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (D) 1-piperazinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R_a_₃f kde R₂_₃ byl definován shora a případně substituovaným v 4-poloze R₂__s, kde R_a__e je (1) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo 0CH_a, (2) C -C ' ' X 6 alkylkarbonyl,

- 169 (3) C -C₆ alkoxykarbonyl, (4) C₆-C_x2 aralkyl (5) fenyl, (6) -SO₂-C_x-C_e alkyl (7) CH -C*-O-CO-O-C*-CH kde uhlíkové atomy ' · 3 2 označené jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, (E) l-aziridinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 2 R , kde R byl definován shora, (F) 1-azetidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (G) l-hexamethyleniminem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (H) 1-pyrrolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R₂_₃ byl definován shora, (I) 1-imidazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (J) 1-pyrazoylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (K) 1-pyrazolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (L) 1,2,3-triazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (M) 1,2,4-triazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (N) l-tetrazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (O) 1-thiomorfolinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (P) 1-thiazolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R

- 170 byl definován shora, (Q) OWRm-I) ^2-3 » — *2-9 (^α2)ιι4 (S) (R₂.,/R₂.₂-3) (T) (RíAj·*) *2-3

S

171 (V) (Rja/Rw-G) (Y) (Rw/Rm-9) <da)n4

172 (AAXRjJIVll) (BB) (R^/R^-12) (CC) (Rj.|/Rm-13)

3 ⁹

3 ⁹ (b) C -C (C) ^Cx-^C6 (d) C₆-C alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkyl

167 (e) fenyl, (f) SO₂-C_:L-C_e alkyl (g) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, kde R je (A) -H (B) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 4 (1) -Fz (2) -Cl, (3) -OR , kde R byl definován shora, (4) ^-n(R₂__i4)₂, kde R₂_₁₄ mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, nebo R_,__x a R₂_₂ ^SP°1^{U s} dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny mohou tvořit heterocykl vybraný ze skupiny tvořené (A) 1-pyrrolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R₂_₃, kde R₂_₃ je vybrán ze skupiny tvořené (1) ^cx~^ce alkylem případně substituovaným 1 až 3 -OH nebo -OCH , (2) C-C alkenylem případně substituovaným 1 až 3 -OH nebo -OCH ,

3,3'(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-2,4diyl)di-1,4-piperazindiy1)propandiolem, diethyl esterem 4,4'-(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-2,4-diyl)bis-piperazin octové kyseliny, kyselinou 4,4'-(7-methyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-2,4-diyl)bis-piperazin octovou,

3. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde W_s je -CR = .

3 ' (Q) (R^/Rm-D (R) (R2.|/Rl-2*2) (S) (R2.i/R2-2‘3) (T) 0^2-1^2-2^)

- 151 byl definován shora (U) (Rm/Rm-5)

152 (X) (Ό (R2.,/Rl.2-9)

C3₂)_n4

153 (BB) (RjAi-U) *2-3 (CC) (R₂.,/Rm-13) «2-5—» «2-9

- 154 kde R₂_₃ a R byly definovány shora, kde R je (A) “(^CH2)_n4 kde n4 je 1 až 3, (B) -CH -O-CH -, (C) -CH -S-CH -, (D) -CH₂-SO₂-CH₂-, (E) -CH₂-S-, (F) -CH₂-SO₂-, (G) -CH₂-N(R₂__s)-CH_a-, kde ^R2_₅ byl definován shora, s podmínkou, že ^R2__x ^R2_₂ nemohou být oba -H, kde R_4i je definován stejně jako ^R2__x, ale může být stejný nebo různý jako ^R_,__xz kde R^_₂ je definován stejně jako R_a__a, ale může být stejný nebo různý jako R , s podmínkou, že ^R4__x ^R4_₂ nemohou být oba -H, kde (^Re__x)^R6 je definován stejně jako R_s, ale může být stejný nebo různý jako R₌, s podmínkami, že (1) jeden z R_s, R_e či R₇ musí být vybraný ze skupiny tvořené (C_s-3) (C) -(CH₂)_ri3-fenylem, případně substituovaným 1 až

3 ⁹ (2) C -C ' ⁹ χ β alkylkarbonyl,

- 150 (3) C^-C^ alkoxykarbonyl, (4) C_e-C_x2 aralkyl (5) fenyl, (6) -SO₂-C₁-C_e alkyl (7) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, kde uhlíkové atomy označené * jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, (E) 1-aziridinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 2 R₂_₃, kde R byl definován shora, (F) 1-azetidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (G) 1-hexamethyleniminem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (H) 1-pyrrolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (I) 1-imidazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (J) 1-pyrazoylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (K) 1-pyrazolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (L) 1,2,3-triazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (Μ) 1,2,4-triazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (N) 1-tetrazolylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (O) 1-thiomorfolinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (P) 1-thiazolidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R

(3) c —c X 6 (4) C —C X e (5) c -c 6 X: (6) =0, (7) -OH, (8) -CN, (9) -CO R 2 (a) (b)

alkylkarbonylem, alkoxykarbonylem, aralkylem, kde R je —4 3 — 4 ^J

-H,

C_x-C_e alkyl,

- 149 (c) C_e-C_i2 aryl, (d) C_e-C_i2 aralkyl, (10) nh₂, (11) -Cl, (12) F, (13) -Br, (14) fenylem, případně substituovaným 1 až 3 -Cl,

-F, -Br, -OH, -och₃, -OCH₂fenylem, -NO , 2 ⁹ C -C₃ alkylem, -NH , -NHCH , 2 ⁹ 3 ⁹ -n(ch₃)₂, -CO R , kde 2 2 — 4 ⁹ R 2 — 4 byl definován shora, (15) -(CH ) NR R , kde ' 2^Zn4 2 — 6 2 — V ⁹ ϊ R 2 — a R jsou stejné nebo různé a jsou c^c* alkyly, nebo spolu s dusíko- vým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit hetero-

cykl -N*-(CH ) -R -(CH ) *, kde atomy označené * jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde n₄ je 0 až 3,n_s je 1 až 5 a n je 0 až 3 a R je (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) NR₂_₄ , kde R₂_₄ byl definován shora, (B) 1-piperidinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (C) 1-morfolinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R , kde R byl definován shora, (D) 1-piperazinylem, případně substituovaným na uhlíku 1 až 3 R₂_₃, kde R byl definován shora a případně substituovaným v 4-poloze R _a, kde R je (1) C -C alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo OCH ,

3 '

3 -OH nebo -OCH ,

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenolem.

15. Bicyklický heterocyklický amin vzorce (XXX) (XXX) kde W_x je -N= nebo -CH=,

W₃ je -N= nebo -CH=,

W je -CR =, (R -2) kde R a R spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit skupinu sestávající z (R -2A) C*-(CH ) -C*-, kde uhlíkové atomy označené '·* jsou spolu spojeny dvojitou vazbou (C=C), kde n7 je 3-5 a (R_e-2B) C*-CR_Be__i=CR_se_₂-CR_se_₃=CR_se__<-C*-, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny dvojitou vazbou (C=C) jsou -H, -F, -Br, -OH, -OCH₃, , R , R a R

56-l' 56-2^r Se—3 56--OCH^fenyl, -N0_a, C_x-C₃ alkyl, -NH_z, -NHCH₃, -N(CH₃)₌,

-CO R ,

4,4'(2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin6.7- diyl)bisfenolem,

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenolem,

4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenylguanidinem.

13. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 12, který je vybrán ze skupiny tvořené

4- (7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenylamin)bis)methansulfonamidem),

4- (7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo( 2,3-d) pyrimidin-6-yl) -N- (lH-tetrazol-5-yl) benzamidem,

- 163 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenylaminem,

N-4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenyl)methansulfonamidem,

4- (7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)pyrimidin-6-yl)benzamidem, kyselinou 4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoovou, kyselinou 2-(4-(7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoylamino)ethansulfonovou,

4- (7-methyl-2,4-bis-pyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d) pyrimidin-6-yl)benzonitrilem,

7- methyl-2,4-bispyrrolidin-l-yl-6- (4 (lH-tetrazol-5-yl) fenyl 7H-pyrrolo( 2,3-d)-pyrimidinem,

4-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

4-(7-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin-l-yl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)-fenolem,

4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)fenolem,

4-(7-methyl-2,4-di-l-piperazinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)-fenolem,

4,4'-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-5,6-diyl)-bisfenolem,

4—(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-1,2-benzendiolem,

4,4'(2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin6.7- diyl)bisfenolem,

4,4'(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-5,6-diyl)bisfenolem,

4. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 3, kde R_s -H, -CH₃, fenyl a 4-hydroxyfeny1.

4 R , kde R byl definován shora, (D) “(CH₂)_n3-pyridin-2-,3-či 4-yl případně substituovaný 1 až 4 R , kde n₃ a R byly definovány shora, (E) -(CH₂)_n3-naftalin-l-, 2-yl případně substituovaný 1 až 4 R , kde n a R byly definovány shora, (2) u alespoň jednoho ze tří aromatických substituentů n3 musí být 0, kde R_? je definován stejně jako R_s, ale může být stejný nebo různý jako R_s, s podmínkou , že W_x a W₃ nemohou být oba -CH= a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 155 2. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde W_χ a W₃ jsou oba -N=.

5.6.7- trimethyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)179 pyrimidinem, ,

7-terc-butyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

5,6,7,8-tetrahydro-9-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-5H-pyrimido(4,5-b)indolem,

25. Bicyklický amin vzorce (XXX) vybraný ze skupiny tvořené 6-(2-(2-methylpropyl)-7-methyl-2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

5.6.7.8- tetrahydro-2,4-di-l-pyrrolidinyl-lH-pyrimido(4,5-b)

178 indolem,

5.6.7.8- tetrahydro-9-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-5Hpyrimido(4,5-b)indolem,

9-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimido( 4,5-b) indolem,

5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-piperazinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem, di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7-(2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-(4-fluorfenyl)2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

5,6-(bis(4-methylfenyl)-7-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin 1-yl)-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- methyl-6-pyridin-3-yl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

5- methyl-6-(4-methylfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- (2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-5-methyl-6-(4methylfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

5,6-bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-piperazinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- methyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

5.6- bis(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

5.6- bis(4-chlorfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

5- (7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-1,2,3-trimethoxybenzenem,

5.7- dimethyl-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

5. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde a R^ ₂ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny tvoří 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 1- thiomorfolinyl a 4methylpiperazin-l-yl.

5 — 4 5—5 , kde η , R a R byly definovány shora, (C_s-3) (C) -(CH₂)_n3-fenyl případně substituovaný 1 až 4

R_s__x, kde n₃ a R_s__x byly definovány shora, (D) “(CH₂)_n3-pyridin-2-,3-či 4-yl případně substituovaný 1 až 4 R , kde n₃ a R_s__x byly definovány shora, (E) -(CH₂)_ri3-naftalin-l-, 2-yl případně substituovaný

5-11 jsou stejné

- 145 nebo různé a jsou to vodík nebo C_x-C₃ alkyl, (g) sulfamát, (h) glukosy1, (i) galaktosyl) (j) kyselina glukuronová, (k) maltosyl, (l) arabinosyl, (m) xylosyl, (n) -CO-CH (NHJ-H, (o) -CO-CH(NH₂)-CH₃, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, (s) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (u) -CO-CH(NH₂)-CH₂-fenyl, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-(p-fenyl)-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-(2-indolyl), (X) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-S-CH₃, (z) -CO-C*H-NH-CH -CH -C*H , kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl, (bb) -CO-CH(NH₂)-CH₂-COOH, (cc) -co-ch(nh₂)-ch₂-conh₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CONH₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*NH-CH=N-C*H=, kde uhlíkové atomy označené jsou spolu spojeny vazbou na heterocykl,

- 146 (gg) -CO-CH(NH_a)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH_a)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂“NH₂, (jj) -CO-CH -CH -NH , (kk) -CO-CH -CH -CH -NH , (11) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (6) -SR _ , kde R _ byl definován shora, (7) -NHR (8) -NR kde R je vodík nebo C -C alkyl, jsou stejné nebo různé a jsou C-C alkyly, nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocykl -N*-(CH₂)_ni -R _ -(CH ) *, kde atomy označené jsou spolu spojeny za vzniku kruhu a kde nl je 1 až 5 a n2 je 0 až 3 a R_e

(a) -CH 2 (b) -0-, (c) -S-, (d) NR 5 —

(i) C-C alkyl případně substituovaný 1 až 3 -OH nebo OCH , (ii) C-C alkylkarbonyl, (iii) C-C alkoxykarbonyl, (iv) C_e-C_i2 aralkyl (v) fenyl, (vi) -SO₂-C_i-C_e alkyl (vii) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, kde uhlíkové atomy označené ”* jsou spolu spojeny dvojnou vazbou na pětičlenný kruh, (9) -(CH ) -CO R , kde n je 0 až 6 a R ' ' ' 2^{(i) * * * * * 7 * 9}Π3 2 5—2' 3 ^J 5—2 byl defi147 nován shora, (10) -(CH ) -CON(R ) , kde n byl definován shora a R mohou být stejné nebo různé a byly definovány shora, (11) -(CH₂)_n3-CONR_s_₄R_s__s, kde n₃, R₅_₄ a R_s__s byly definovány shora, (12) ^-(CH₂)_nx-OR₅_₂, kde η_χ a R_s_₂ byly definovány shora, (13) -(CH₂)„_x~^ocors_₃> kde ⁿx ^{a R}s_₃ ^bYly definovány shora, (14) “(^CH2)„_x ^_SRs_₂/ kde ⁿx ^{a r}5_₂ byly definovány shora, (15) -(CH ) -NHR , kde n a R byly definovány shora,

5-10

6,7-dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

6- (2-(2-methylpropyl)-7-methyl-2,6-di-(l-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-cyklopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.

26. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 25, kde bicyk lický amin (XXX) vybrán ze skupiny tvořené

6-cyklopropyl-7-ethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

6- isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7- ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem,

6.7- dimethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7- methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d) pyrimidinem,

6- methyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-methyl-7-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-methyl-7-(2-(1-morfolinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-fenyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7-methyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

6-(4-methylfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l- 164 pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem

14. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 13, který je vybrán ze skupiny tvořené

6- fenyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- (2-(1-morfolinyl)ethyl)-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-fenyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7-methyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem,

6- (4-bromfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinera,

6-fenyl-7-(2-(1-glukosyl)ethyl)-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem, methyl esterem 4-(7-methyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octové kyseliny, kyselinou 4-(7-methyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octovou, amidem N-hydroxy-N-methyl-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl

- 162 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxy)octové kyseliny, síranem 4-(7-methyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu, diethyl-(2-4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenoxyethyl)aminem, dimethylsulfamoylem 4-(7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo (2,3-d)-pyrimidin-6-yl)fenolu,

6- (4-methylfenyl)-7-methyl-2,4-bis-(4-methylpiperazin-l-yl) 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6- (4-fluorfenyl)-5-methyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- (2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-(4-fluorfenyl)5- methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

6- (4-fluorfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo( 2,3-d)-pyrimidinem,

6- (4-methylfenyl)-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-lpyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- (2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-(4-methylfenyl)- 161 2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-(4-methylfenyl)-7-(2-(1-(3,4,5-trimethyl)piperazinyl) ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-(4-fluorfenyl)-7-(2-(1-(3,4,5-trimethyl)piperazinyl)ethyl)

6- f enyl-7- (2-(1-(3,4,5-trimethyl) piperazinyl) ethyl )-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7- (2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-fenyl-2,4di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7-(2-(1-(3,5-dimethyl)piperazinyl)ethyl)-6-(4-fluorfenyl)2.4- di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d) -pyrimidinem,

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbonitrilem,

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehydoximem,

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-methanolem,

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-5-karbaldehydem,

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-bis-piperazin-l-yl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem, dimethansulfonátem 6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4bis-piperazin-l-yl-7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinu,

6-(2-pyridinyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem, methyl esterem 2-methoxy-5-(7-methyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoové kyseliny, kyselinou 2-hydroxy-5-(7-methyl-2,4-dipyrrolidin-l-yl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-6-yl)benzoovou,

6-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-(2-fluoro-4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidiny1 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-(2,5-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6.7- bis(4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

6- (2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-7-methyl-2,4-di-i-pyrrolidinyl 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-2,4-di-1-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

- 158 4- (7-methyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidin-6-yl)fenolem,

7-methyl-6-(4-fluorfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6.7- difenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7- methyl-2,4-di-l-morfolinyl-6-fenyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

6- fenyl-7-fenylmethyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

6-fenyl-7-(2-(1-piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

- 157 7-(2-(1-morfolinyl)ethyl)-6-fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

7-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl 7H-pyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6- (4-methoxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem,

7- methyl-6-fenyl-2,4-di-l-thiomorfolinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem,

6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem,

6- fenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidinem,

7- terc-butyl-6-(4-methoxyfenyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6- fenyl-7-n-propyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo (2,3-d)-pyrimidinem,

7- methyl-2,4-di-(N-methyl-N-(2-hydroxy)ethyl)-6-fenyl-7Hpyrrolo(2,3-d)-pyrimidinem,

6. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 5, kde a ^r2_₂ jsou 1-pyrrolidinyl a 1-piperazinyl.

7. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde R₄__x a R₄_₂ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny tvoří 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 1-thiomorfolinyl a 4methylpiperazin-l-yl.

8. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 7, kde R₄__x a R jsou 1-pyrrolidinyl a 1-piperazinyl.

9. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde R_e -H, -CH₃, fenyl a 4-hydroxyfenyl.

10. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde R_v -H, -CH₃, fenyl, 2-(1-morfolinyl)ethyl a 2-(1-piperazinyl)ethyl.

11. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, jehož farmaceuticky přijatelné soli jsou soli následujících kyselin: chlorovodíkové, bromovodíkové, methansulfonové, sírové, fosforečné, dusičné, citrónové, vinné, fúmarové, maleové, CH -(CH ) -COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH ) -COOH, kde n bylo definováno shora.

11. Bicyklický amin vzorce (XXX) podle nároku 1, kde bicyklický amin (XXX) vybrán ze skupiny tvořené

- 156 6-fenyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-7-methyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem,

7- ethyl-6-isopropyl-2,4-di-l-pyrrolidinyl-7H-pyrrolo(2,3-d) pyrimidinem*