HUT70954A - Bicyclic-heterocyclic amines containing nitrogen heteroatoms - Google Patents

Description

A találmány tárgya olyan, (XXX) általános képletű, gyógyszerészeti szempontból aktív kétgyűrűs-heterociklusos aminok, amelyek gyógyszerekként jól alkalmazhatók számos megbetegedés és sérülés kezelésére.

A találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a W^, W3 és W5 jelentésétől függően különféle vegyületeket foglalnak magukban.

Amennyiben jelentése -N=, W3 jelentése -N= és W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport, akkor a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (VII) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinek. A pirrolo[2,3djpirimidin gyűrűrendszer ismert. Például a 4-amino-7p-D-ribofuranozil-7R-pirrolo[2,3-d]pirimidin a tubercidin. Ugyanakkor a jelen találmány szerinti 2,4-di(tercier amino)-pirrolo [2,3-d]pirimidinek új származékok. Az antivirális és tumorellenes tulajdonságok tanulmányozása céljából más, hasonló vegyületeket a korábbiakban már előállítottak. Lásd például a következő szakirodalmi helyet: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, p. 528.

Amennyiben Wj_ jelentése -N=, W3 jelentése -CH= és W5 jelentése -N=, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XXV) általános képletű 3H-imidazo[4,5-b]piridinek. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szabadalmi dokumentumokat: 3 318 671 Al számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés, CA 44, 2041b, valamint 260,741. számú svájci szabadalmi leírás.

• · ·

- 3 /Amennyiben jelentése -N=, W3 jelentése -CH= és W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XI) általános képletű lH-pirrolo[2,3-b]piridinek. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szakirodalmi helyet: J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779.

Amennyiben W]_ jelentése -CH=, W3 jelentése -N= és W5 jelentése -N=, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XXIX) általános képletű 1/I-imidazo [4,5-c]piridineknek felelnek meg. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szakirodalmi helyet: Biochem. Z. 49, 1913, 182.

/Amennyiben W]_ jelentése -CH=, W3 jelentése -N= és W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XVI) általános képletű l.H-pirrolo [3,2-c] piridineknek felelnek meg. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szakirodalmi helyet: J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526.

A találmány szerinti megoldás segítségével kezelt betegségekkel, illetve sérülésekkel azonos állapotok kezelésére alkalmas más, helyettesített amino-típusú vegyűleteket ismertetnek a következő szabadalmi dokumentumokban: WO 87/01706 nemzetközi közzétételi számú, 1987. március 26-án publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés, amelynek nemzetközi bejelentési száma: PCT/US86/01797; WO 87/07895 nemzetközi közzétételi számú, 1987. december 30-án publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés, amelynek nemzetközi bejelen• · · · V · · ··· · ···· • *···· · · tési száma: PCT/US87/07895; WO 88/08424 nemzetközi közzétételi számú, 1988. november 03-án publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés, amelynek nemzetközi bejelentési száma: PCT/US88/01212; WO 88/07527 nemzetközi közzétételi számú, 1988. október 06-án publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés, amelynek nemzetközi bejelentési száma: PCT/US88/00817; valamint 07/427,143 sorozatszámú, 1989. október 25-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés .

A WO 92/02500-A közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan 2-fenil-indol-származékokat ismertet, amelyek jól alkalmazhatók asztma, allergiás rendellenességek, trombózis és ischaemia kezelésére.

A J. Heterocyclic. Chem. 24, 425 (1987) [EGER] szakirodalmi forrás olyan pirrolopirimidineket ismertet, amelyekben a pirimidingyűrű aminocsoportjai szabadok és helyettesitetlenek, míg a jelen találmány szerinti vegyületek helyettesített amino-pirrolopirimidinek.

A WO 91/04254 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan pirrolo[2,3-d]pirimidineket ir le, amelyekben a pirrologyűrűn lévő helyettesítő csoportok egyszerűek. Két helyzetben a csoportok, illetve helyettesitők a következők: hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport. A harmadik pozícióban lévő helyettesítők a következők: hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport. A jelen találmány szerinti vegyületek esetén követelmény, hogy az R5 vagy Rg egyike aromás vagy heteroaromás csoport legyen.

• · • · · ·

A jelen találmány (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokra, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira vonatkozik,

(XXX) ahol

W], jelentése-N=

W3 jelentése-N=

W5 jelentése-N= vagy -CH=;

vagy -CH=;

vagy -CR5- általá képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Wj_ és W3 jelentése -N=, akkor W5 jelentése -CR5- általános képletű csoport; ahol

R5 jelentése (C₅-l) (A) -H, (C5—2) (B) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol

B.5-1 jelentése (1) -F, -Cl, -Br, (2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3) -CF₃, ····· « · · «··η • · · · · · · (4) -fenilcsoport, (5) -OR.5-2< ahol

R5_2 jelentése (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) foszfátcsoport, (d) szulfátcsoport, (e) -CO-R5_g, ahol

R5_8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-9 szénatomos araikilesöpört, (f) -CO-NR₅_₁₀R₅_₁₁, ahol

R5_]_0 és R5-11 jelentése azonosan vagy különbözően -H vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (g) szulfamátcsoport, (h) glükozilcsoport, (i) galaktozilcsoport, (j) glükuronsavesoport, (k) maltozilcsoport, (l) arabinozilcsoport, (m) xilozilcsoport, (n) -CO-CH(NH₂)-H,

(o) -CO-CH(ΝΗ₂)-CH₃, (ρ) -CO-CH(ΝΗ₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-ch₃, (s) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (U) -CO-CH(NH₂)-ΟΗ₂-Φ, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[p-feníl]-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[2-indolill, (x) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch₂-s-ch_3/ (z) -co-c*h-nh-ch₂-ch₂-c*h₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok ..egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (bb) -CO-CH(NH₂)-ch₂-cooh, (cc) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CONH₂, ····« * *· ·««« ♦ · ·· · · « ♦ · « · ·*«· * · »··· · · « •· » *»·»««···· (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-conh₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-ch₂-c*-nh-CH=N-C*H=, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-ch₂-nh₂, (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-

-CH(OH)-CH₂-NH2>

(jj) -CO-CH₂-CH₂-NH2, (kk) -CO-CH₂-CH2-CH2-NH₂, (11) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch2-ch₂-nh₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH2-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-ΟΗ₂-ΟΗ₂-ΟΗ, (6) -SR5-2/ ahol R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (7) -NHR5-3, ahol

R5_3 jelentése -H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

8) -NR5-4R5-5' ahol

R5_4 és R5-5 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közös nitrogénatommal együttesen egy -N*-(CH₂)_nl-R₅-₆-(CH₂)_n2* általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a *-gal jelzett atomok egy gyűrűt alkotva egymáshoz kapcsolódnak, és ahol

értéke 1,	2, 3, 4 vagy 5,
értéke 0,	1, 2 vagy 3, és
j elentése
(a)	-CH2-	’ f
(b)	-0-,
(c)	-s-,
(d)	-nr5_	.G), ahol
	r5-9	j elentése
	(i)	adott esetben

-OH vagy -OCH3 csoporttal egyszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkil-karbonil

-csoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (iv) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (v) fenilcsoport, (vi) -SO2~(l-8 szénatomos alkil)-

-csoport, (vii) CH₃-C*-O~CO-O-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak, (9) -(CH₂)_n3CO₂ ^R5-2' ahol n₃ értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy

6, és

R5_2 jelentése a fentiekben meghatározott, • · (10) -(CH₂)n3^C0N(^r5-3)2' ahol

113 értéke a fentiekben meghatározott, és ahol

R5_3 jelentése azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, (11) -(CH₂)n3CONR5_4R5_5, ahol n3, R5-4 és R5-5 jelentése a fentiekben meghatározott, (12) - (CH₂) _n]_OR5_₂, ahol R5-2 és nj_ jelentése a fentiekben meghatározott, (13) - (CH₂) _n]_OCOR5_3, ahol R5-3 és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (14) -(CH₂)nl^SR5-2, ahol R5-₂ és nj_ jelentése a fentiekben meghatározott, (15) - (CH₂) _n]_NHR5_3, ahol R5-3 és nj_ jelentése a fentiekben meghatározott, (16) -(CH₂)_nlN^R5-4^R5-5, ahol R5-4, R5-5 és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (C5—3) (C) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(ΟΗ₂)_η3~φ általános képletű csoport, ahol R5-1 és^3 jelentése a fentiekben meghatározott, (D) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(CH₂)_n3-piridin-2-, -3vagy -4-il-csoport, ahol ng és R5-1 jelentése a fentiekben meghatározott, (E) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszere-2-il-csoport, ahol n3 és Rs-i jelentése a fentiekben meghatározott, (C₅-5) (F)

-(CH₂)n3^C02^R5-2' ahol n₂ és R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-6) (G)

-(CH₂)_n3^C0N(^R5-3)2' ahol n₂ értéke a fentiekben meghatározott, és ahol R5_3 azonosan vagy különbözően a fentikeben meghatározott, (C₅7) (H)

-(CH₂)_n3CONR5_4R5_5, ahol n₃, R5-4 és R₅_5 jelentése a fentiekben meghatározott,

-(CH₂)n3^S03^R5~2' ahol n₂ és R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (C₅-9) (J)

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá ahol ^r2-1 jelentése (A)

-H, (B)

1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen helyettesíthet

-F,

-Cl,

-OR5_₂, ahol R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, • · · (4) -N(R5-9)2' ahol ^R5-9 azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, ^r2-2 jelentése (A)-H, (B) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen helyettesíthet (1)-F, (2)-Cl, (3) -OR5_2, ahol R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (4) -N(R5_9)₂z ahol R5-9 azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, vagy

R₂-l és R2-2 ³ közös nitrogénatommal együttesen egy az alábbiak közül kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot:

(A) 1-pirrolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R₂-3 a következők közül kerül kiválasztásra:

(1) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy

-OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy

-OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkenilcsoport, (3) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

(4) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (5) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (6)=0, (7)-OH, (8)-ON, (9) -CO₂R-2-4' ^aho1

R₂-4 jelentése

	(a)	-H,
	(b)	1-4 szénatomos alkilcsoport,
	(c)	6-12 szénatomos arilcsoport,
	(d)	6-12 szénatomos aralkil-
		csoport,
(10)	-NH2,
(11)	-Cl,
(12)	-F,
(13)	-Br,

(14) fenilcsoport, amelyet adott esetben egyháromszorosan a következők helyettesíthetnek: -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH₃, -ΟΟΗ₂-φ, -N0₂, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -NH₂, -NHCH3, -N(CH₃)₂, -CO₂R₂_4, ahol

R₂-4 jelentése a fentiekben meghatározott, (15) -(CH₂)_n4NR₂_₆R₂_7, ahol

R₂_6 és R2-7 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkil-

- 15 csoport, vagy a közös nitrogénatommal együttesen, egy olyan,

-N*-(CH₂)_n5-^R2-8“(^CH2> nő* általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, ahol a *-gal jelzett atomok egymással kapcsolódva egy gyű-

	rűt alkotnak,	ahol
n4	értéke 0, 1, 2	vagy	3,
	ης értéke 1,	2, 3,	4 vagy 5,
	ng értéke 0,	1, 2	vagy 3, és

R₂-8 jelentése (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) -NR₂_4, ahol

R₂_4 jelentése a fentiekben meghatározott, (B) 1-piperidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-₃ szubsztituens helyettesíthet, ahol

R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (C) 1-morfolinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R₂_₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (D) 1-piperazinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R-2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, továbbá amelyet a 4-es helyzetben adott esetben

R2-5 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-5 jelentése (1) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (3) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (4) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (5) fenilcsoport, (6) -SO2~(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (7) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak, (E) 1-aziridinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (F) 1-azetidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (G) 1-hexametilén-imino-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol • · ····<* • •4 4 · · · · <* · ««·· « · ’

R-2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (H) 1-pirrolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (I) 1-imidazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (J) 1-pirazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (K) 1-pirazolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (L) 1,2,3-triazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (M) 1,2,4-triazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, • · · · (N) 1-tetrazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R₂-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (O) 1-tiomorfolinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R₂-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (P) 1-tiazolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

R₂-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (Q)

(R) 0^2-1^2-2^-^)

• ·

(T)

(U) (Fm/Rm-5)

(V) (Rw/Rm-6)

*2-5—* (W) (R_w/R_M-7)

(X) (Rj.i/Rj.!'?)

(Y) (Rí.^.2-9)

(Z) (R^/Rm-IO)

^l2-3

¹2-3

ahol

R₂-3 és ^r2-5 jelentése a fentiekben meghatározott

R₂-9 jelentése (A) -(CH₂)n4-, ahol n4 értéke 1, 2 vagy 3, (B) -CH₂OCH₂-, (C) -ch₂sch₂-, (D) -CH₂SO₂CH₂-, (E) -CH₂S-, (F) -CH₂SO₂-, (G) -CH₂N(R₂-5)CH₂-, ahol

R₂_5 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R₂-i és R₂_₂ egyidejűleg nem lehet -H;

R4_l jelentése azonos az R₂_j_ jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R₂-i jelentésével,

R4_₂ jelentése azonos az R₂-₂ jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R₂-₂ jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy R4-1 és R4-₂ egyidejűleg nem lehet -H;

(Rg-1) Rg jelentése azonos R5 jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R5 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy (1) R5, Rg vagy R7 egyikét a következőkből álló csoportból kell kiválasztani:

(C5-3) (C) -(ΟΗ₂)_η3~φ, amelyet adott esetben egy-négyszeresen R5_]_ szubsztituens helyettesíthet, ahol R5-1 és ng jelentése a fentiekben meghatározott, (D) -(CH₂)_n3-piridin-2~, -3- vagy -4-il-csoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen R5-1 szubsztituens helyettesíthet, ahol R5-1 és ηβ jelentése a fentiekben meghatározott, (Ε) -(CH2)_n3^-naftalin-l- vagy -2-il-csoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen Rs-i szubsztituens helyettesíthet, ahol R5-1 és n3 jelentése a fentiekben meghatározott, (2) a három aromás szubsztituens közül legalább egynek az esetében n3 értékének 0-nak kell lennie;

R7 jelentése azonos R5 jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R5 j elentésével, azzal a megkötéssel, hogy W7 és W2 jelentése egyidejűleg nem lehet -CH=.

A találmány kiterjed az olyan, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokra, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira is, amelyek képletében

W]_ jelentése -N= vagy -CH=;

W3 jelentése -N= vagy -CH=;

W5 jelentése -CR5-;

(Rg-2) R5 és Rg a kapcsolódó szénatomokkal együttesen egy a következők közül kiválasztott gyűrűt alkot:

(Rg-2A) —C*—(CH₂)n7^—C*—, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel (C=C) kapcsolódnak egymáshoz, s ahol ηη értéke 3, 4 vagy 5, és (Rg-2B) -C*-CR5g_]_=CR5g_₂ ^-CR55_3=CR5g_4-C*-_/ ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel (C=C) kapcsolódnak egymáshoz, s ahol * «

- 24 ^R56-l' ^r56-2' ^r56-3 ^{és R}56-4 jelentése -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -ΟΟΗ₂-φ, -NO₂, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -NH₂, -NHCH3, -N(CH₃)₂, -CO₂R₅₆_5, ahol ^r56-5 jelentése

-H,

1-4 szénatomos alkilcsoport,

6-12 szénatomos arilcsoport,

6-12 szénatomos aralkilcsoport;

R₂_]_, R₂_₂, ^r4-1 ^r4-2 jelentése a fentiekben meghatározott;

R7 jelentése

(C7-1)	(A)	-H,
(C7-2)	(B)	adott esetben R7-1	csoporttal egy-	-négyszere-
		sen helyettesített	1-8 szénatomos	alkilcso-
		port, ahol
		R7_]_ jelentése
		(1) -F, -Cl,	-Br,

(2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3) -CF3, (4) -fenilcsoport, (5) -OR7_₂, ahol

R7_2 jelentése (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) foszfátcsoport, (d) szulfátcsoport, (e) -CO-R7_g, ahol

R7_g jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-9 szénatomos aralkilcsoport, (f) -CO-NR7_]_qR7_]_]_ , ahol R7-IO és R7-11 jelentése azonosan vagy különbözően -H vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (g) szulfamátcsoport, (h) glükozilcsoport, (i) galaktozilcsoport, (j) glükuronsavcsoport, (k) maltozilcsoport, (l) arabinozilcsoport, (m) xilozilcsoport, (n) -CO-CH(NH₂)-H, (o) -CO-CH(NH₂)-CH3, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-

-ch₃, (S) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (u) -CO-CH(NH₂)-ΟΗ₂-φ, (v) -co-ch(nh₂)-ch₂-[p-fenil]-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[2-indolil], (x) -CO-CH(NH₂)-ch₂-sh, (y) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch₂-s-ch₃, (z) -co-c*h-nh-ch₂-ch₂-c*h₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (bb) -co-ch(nh₂)-ch₂-cooh, (cc) -CO-CH(NH₂)-ch₂-conh₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-conh₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*-NH-CH=N-C*H=, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy

heterociklusos gyűrűt alkotnak, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-ch₂-nh₂, (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH₂, (jj) -CO-CH₂-CH₂-NH2· (kk) -CO-CH₂-CH2-CH₂-NH2, (11) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-nh₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-nh-co-nh₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (6) -SR7_₂z ahol R7-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (7) -NHR₇_₃, ahol

R7_3 jelentése -H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (8) -NR7_4R7_5, ahol

R7_4 és R7-5 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közös nitrogénatommal együttesen egy -N*-(CH₂)_nlR5-6-(CH₂)_n2* általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a' *-gal jelzett atomok egy gyűrűt alkotva egymáshoz kapcsolódnak, és ahol

nj_ értéke 1,	2,	3, 4 vagy 5,
n2 értéke 0,	1,	2 vagy 3, és
R5_g jelentése

(a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) -NR7_g, ahol

R7_9 jelentése (i) adott esetben

-OH vagy -OCH3 csoporttal egyszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, * · • · · (iv) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (v) fenilcsoport, (vi) -SO2“(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (vii) CH₃-C*-O-CO-O-

-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak, (9) - (CH₂) _n3CO₂R.7_₂, ahol n₃ értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy

6, és

R.7_₂ jelentése a fentiekben meghatározott, (10) -(CH₂)_n3CON(R₇_₃)₂, ahol n₃ értéke a fentiekben meghatározott, és ahol

R7_₃ jelentése azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott • · ·· · (11) - (CÜ2) _n3CONR7-48-7-5< ahol 113, R7-4 és R7-5 jelentése a fentiekben meghatározott, (12) -(CH2)_niOR7_2, ahol R7-2 és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (13) - (CH2) _n]_OCOR7_3, ahol R7-3 és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (14) - (CH2) _niSR7_2, ahol R7-2 és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (15) - (CH2) _n]_NHR7_3, ahol R7-3 és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (16) -(CH2)_niNR7_4R7_5, ahol R7-4, R7-5 és ni jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-3) (C) adott esetben R7-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(ΟΗ2)_η3~φ általános képletű csoport, ahol R7-1 és n3 jelentése a fentiekben meghatározott, (D) adott esetben R7-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(CH2)_n3-piridin-2-, -3 vagy -4-il-csoport, ahol n3 és R7-1 jelentése a fentiekben meghatározott, (E) adott esetben R7_]_ csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(CH2)_n3~naftalin-1- vagy -2-il-csoport, ahol n3 és R7-1 jelentése a fentiekben meghatározott, (F) ^_(CH₂)n3^c02^R7-2' ahol ⁿ3 ás ^R7-2 jelentése fentiekben meghatározott, (C5-6) (G)

-(CH₂)_n3CON(^R7-3)2' ahol n₃ értéke a fentiekben meghatározott, és ahol R7-3 azonosan vagy különbözően a fentikeben meghatározott, (C₅-7) (H)

-(CH₂)n3CON^R7-4^R7_5, ahol n₃, R₇_4 és R7-5 jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-8) (I) fentiekben meghatározott, (C₅-9) (J)

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy W4 és W₂ jelentése egyidejűleg nem lehet -CH=.

A találmány magában foglalja a következő csoportba tartozó vegyületeket és ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is:

6-[2-(2-metil)-propil]-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

2-{6-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol;

6-metil-7-[2-(1-morfolinil)-etil]-2,4-di-

- (1-pirrolidinil) -7/f-pirrolo [2,3-d]pirimidin;

6-metil-7-{2-[1-(4-metil)-piperazinil]-etil}-2, 4-

-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

6-metil-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

···<· · · * ··· • · · · · · 4 ·*4 · «·«»

6.7- dimetil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d] pirimidin;

7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

és

7-etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

6- metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin-trifluor-acetát;

7- etil-6-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

7-etil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

7-terc-butil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

5.6.7- trimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

7-terc-butil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-72f-pirrolo [2,3-d]pirimidin;

6- izopropil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

7- etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d] pirimidin;

6-ciklopropil-7-etil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin; és

6-ciklopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin.

• ·· ·· · · • · » « • · · · ···» ····♦· « * · ·· · ·«···«····

- 33 A találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a W]_, W₂ és a W3 jelentésétől függően számos, különféle tipusú gyűrűrendszert foglalnak magukban. Ezeket az új, gyógyszerészeti szempontból aktív vegyületeket ismert kiindulási anyagokból, az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárások segítségével állítjuk elő. A találmány tárgyát a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok képezik, nem pedig az előállításukhoz alkalmazott kémiai szintézismódszerek.

A farmakológiailag aktív, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok szintézisének kiindulási pontját egy arilgyűrűnek, azaz egy pirimidingyűrűnek (W4 és W₂ mindegyikének jelentése -N=) vagy egy piridingyűrűnek (W4 vagy W₂ egyikének jelentése -N=, míg a másik jelentése -CH=) a halogénezése jelenti. A második gyűrű kialakítása előtt a heteroaril-gyűrűn elvégezzük a végső, kívánt szubsztituensek (-NR2-1R2-2 és -NR4_]_R4_₂) bevitelét, illetve kialakítását. Az -NR₂-]_R2-2 és az -NR4_4R4_₂ szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek. A kémiai szintézis egyszerűsége érdekében ezek előnyösen azonosak. A tercier aminoknak (-NR2-1R2-2, -NR4_]_R4_2) halogénezett aromás/heteroaromás vegyületekből történő előállítása az ezen a területen jártas szakember számára ismert, lásd például: J. Med. Chem., 33, 1145 (1990) . Általában a C2 és C4 helyzetben lévő kívánt csoportok kialakítása után hozzuk létre az öttagú gyűrűt. Ugyanakkor azonban bizonyos esetekben az -NR2-1R2-2 és az -NR4_]_R4_2 szubsztituenseket az előre kialakított (XXX) ál·· ·

* 4 talános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminba visszük be. Az l-pirrolidin.il-, 1-piperidinil-, 1-morfolinil-, 1-piperazinil-, 1-aziridinil-, 1-azetidinil-gyűrű, illetve további más heterociklusos gyűrűk kialakítása érdekében az -NR2-1R2-2 ^az -NR4_]_R4_2 szubsztituensek ciklizálhatók. Ezeket a gyűrűket egy-háromszorosan R2-3 szubsztituensekkel helyettesíthetjük. Amennyiben R2-3 jelentése alkilcsoport, egy a gyűrűben lévő szénatomon legfeljebb két ilyen csoport lehet. Amennyiben R2-3 jelentése alkilcsoporttól eltérő, akkor egy szénatomon csak egyetlen ilyen helyettesítő helyezkedhet el.

Az öttagú gyűrűt az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerekkel alakítjuk ki.

A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok különféle gyűrűkialakításának speciális eseteit az alábbiakban külön-külön, részletezve tárgyaljuk.

Amennyiben W]_ jelentése -N=, W3 jelentése -N= és W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport, akkor a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (VII) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinek, amelyeket a B. Reakcióvázlat szerinti eljárással és ismert eszközökkel állítunk elő, lásd például : Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, p. 528. A pirrolo[2,3-d]pifimidin gyűrűrendszer ismert. Például a 4-amino-7p-D-ribofuranozil-7tf-pirrolo[2,3-djpirimidin a tubercidin. A (VII) általános képletű pirrolo [2, 3-d] pirimidineket az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve kereskedelmi forgalomból beszerezhető, (I) általános képletű trihalogén-pirimidinekből kiindulva állítjuk elő. Az előnyös, (I) általános képletű 2,4,6trihalogén-pirimidin az (I) képletű triklór-pirimidin. Az (I) általános képletű trihalogén-pirimidin és egy inért oldószer, például tetrahidrofurán keverékét egy savmegkötő szer jelenlétében egy R7-NH2 (II) általános képletű primer amin 1 ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk. Savmegkötő szerekként szerves aminokat, például piridint, trietil-amint, diizopropil-amint, valamint szervetlen bázisokat, például kálium-karbinátot alkalmazhatunk. A reaktánsokat csökkentett hőmérsékleten (-80 ’C és 0 ’C között) összekeverjük, majd a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre (20-25 ’C) melegedni, s ezt követően gyakran csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot megosztjuk egy szerves oldószer, például etil-acetát vagy metilén-klorid és egy szervetlen bázis, például kálium-hidrogén-karbonát vizes oldata között. A szerves oldat formájában lévő extraktumot szárítjuk, bepároljuk, majd a kívánt, (III) általános képletű 4-amino-pirimidin-származék elválasztása érdekében az így nyert maradékot szilikagélen kromaotografáljuk. A (III) általános képletű 4-amino-pirimidint összekeverjük egy NHR2-1R2-2 általános képletű szekunder amin feleslegével, és a keveréket 2-24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (refluxáltatjuk). A keveréket hagyjuk lehűlni, majd ezt követően bepároljuk. A szervetlen sók eltávolítása érdekében az így nyert maradékot a fentieknek megfelelően ···· « egy szerves oldószer és egy vizes fázis között megosztjuk. A kívánt, (V) általános képletű triszubsztituált pirimidin kinyerése érdekében a nyersterméket hagyományos úton (például kristályosítással és/vagy kromatográfiásan) tisztítjuk. Amennyiben egy viszonylag kevéssé illékony szekunder amint alkalmazunk, a reakciókeveréket meghigitjuk egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, és a keveréket egy szervetlen bázis vizes oldatával mossuk. Alternatív módon úgy is előállíthatjuk a kívánt, (V) általános képletű triszubsztituált pirimidin intermediert, hogy egy 2,4-diamino-6-halogén-pirimidint a megfelelő (II) általános képletű primer aminnal reagáltatunk megemlet hőmérsékleten. Az (V) általános képletű triszubsztituált pirimidint egy R5-CHX1-CO-R5 (VI) általános képletű a-halogén-ketonnal — amelynek képletében X]_ jelentése előnyösen -Cl vagy -Br — reagáltatjuk, s így egy megfelelő keto-pirimidin intermediert nyerünk. A keto-pirimidin 20-25 ’C hőmérsékleten spontán képes a kívánt (VII) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinné ciklizálódni. A gyűrűzárási reakciót elősegíthetjük oly módon, hogy a keto-pirimidin intermediert egy inért oldószerben (például tetrahidrofuránban, etil-acetátban, toluolban, metilén-kloridban) és adott esetben egy enyhe dehidratáló ágens (például magnázium-szulfát, molekulaszűrő, trialkil-ortoformiát stb.) jelenlétében melegítjük. A ciklizálás végrehajtható úgy is, hogy az intermediert szilikagélen hagyományos módon kromatografáljuk. A végterméket kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

···· · « ·* ···* • « «· « « · « · « · · ··· • · ···· · · · ·· · ··· ···· ···

Amennyiben jelentése -N=, W3 jelentése -CH= és W5 jelentése -N=, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XXV) általános képletű 3H-imidazo[4,5-b]piridinek. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szabadalmi dokumentumokat: 3 318 671 Al számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés, CA 44, 2041b, valamint 260,741. számú svájci szabadalmi leírás. Ezeket a vegyületeket a C. Reakcióvázlat szerinti eljárás segítségével állítjuk elő. A (X) általános képletű 2-(primer amino)-4,6-diamino-piridineket a D. Reakcióvázlat alapján preparáljuk. A (X) általános képletű 2-(primer amino)-4,6-diamino-piridineket hagyományos módszereknek megfelelően, például salétromsavval (vagy az analóg nitrozovegyület kialakításához nátrium-nitráttal) nitráljuk, s így a (XXIII) általános képletű nitro-triamino-piridineket, valamint a frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton elválasztható regioizomereket nyerjük. A (XXIII) általános képletű nitro-triamino-piridinek nitrocsoportját inért oldószerben, például etanolban palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel kiredukálhatjuk, s így a (XXIV) általános képletű tetraamino-piridineket állítjuk elő. A (XXIV) általános képletű tetraamino-piridineket a fentiekben az A. Reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett módon egy savhalogeniddel vagy egy aldehiddel reagáltatva a kívánt, (XXV) általános képlettel rendelkező 3H-imidazo[4,5-b]piridineket állíthatjuk elő.

···· · · ·· • 9 *· · · · • * · « * • · ···· 4 · · ·· · ··· 9999 999

- 38 Amennyiben W]_ jelentése -N=, W3 jelentése -CH= és W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XI) általános képletű lH-pirrolo[2,3-b]piridinek. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd, például a következő szakirodalmi helyet: J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779. Ezeket a vegyületeket a D. Reakcióvázlatnak megfelelő eljárás segítségével állítjuk elő. A (VIII) általános képletű 4-amino-2,β-diklór-piridinek aminocsoportját az ezen a területen jártas szakember számára ismert, hagyományos módszerekkel alkilezzük, s így a (VIIIA) általános képletű amino-piridineket nyerjük. A (IX) általános képletű 2,4-diamino-6-halogén-piridinek előállítása érdekében a (VIIIA) általános képletű amino-piridinek klóratomjainak egyikét lecseréljük oly módon, hogy a (VIIIA) általános képletű amino-piridineket egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében a kívánt, HNR4_]_R4_2 (IV) általános képletű szekunder aminok egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk. A visszamaradó halogénatomnak egy NH2R7 (II) általános képletű primer aminnal történő lecserélését hasonló módon, azonban emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. A két aminnak a molekulába történő bevitelét alternatív módon fordított sorrendben is elvégezhetjük, mikoris a (VIIIA) általános képletű amino-piridinhez előbb az NH2R7 általános képletű primer amint adjuk, majd ezt követi a HNR4_]_R4_₂ (IV) általános képletű szekunder aminnal végzett reakció. A (X) általános képletű 2-(amino• « · ·

- 39 vagy helyettesített amino)-4,6-diamino-piridineknek egy a-halogén-ketonnal történő, a B. Reakcióvázlatnak megfelelő reakciója egy keto-piridin intermediert eredményez, amely a korábbiakban említetthez hasonló módon (XI) általános képletű líf-pirrolo[2,3-b]piridinekké ciklizálódik.

/Amennyiben W]_ jelentése -CH=, W3 jelentése -N= és W5 jelentése -N=, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XXIX) általános képletű líT-imidazo [4,5-c]piridineknek felelnek meg. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szakirodalmi helyet: Biochem. Z. 49, 1913, 182. Ezeket a vegyűleteket az E. Reakcióvázlatnak megfelelő eljárás segítségével állítjuk elő. A (XXVII) általános képletű 3-nitro-2,4,6-triamino-piridinek előállítása érdekében leginkább a C. Reakcióvázlathoz hasonló módon a (VIII) általános képletű 4-amino-2,6-diklór-piridin aminocsoportját egy — az ezen a területen jártas szakember számára ismert — R7-X (XIV) általános képletű alkilezőszerrel, hagyományos módszerek alkalmazásával alkilezzük. Bizonyos esetekben a (XXVII) általános képletű 3-nitro-2,4,6-triamino-piridineket hagyományos védőcsoportok, például BOC, acetamid vagy N-benzil-csoport alkalmazásával, az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerek segítségével védjük. A (XV) általános képletű 4-amino-2,6-diamino-piridinek előállítás.a érdekében a klóratomok lecserélését úgy hajtjuk végre, hogy a (XXVII) általános képletű 3-nitro-2,4, 6-triamino-piridineket a kívánt, HNR2-1R2-2 és HNR4_]_R4_2 (IV) általános képletű szekunder aminok felesleg• · • ·

- 40 ben lévő mennyiségével egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. A (XV) általános képletű 4-amino-2,β-diamino-piridineket a C. Reakcióvázlat szerint, hagyományos módszereknek megfelelően egy nitrálószerrel, például salétromsavval nitráljuk, s így a (XXVII) általános képletű 3-nitro-2,4,6-triamino-piridineket, valamint a frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton elválasztható regioizomereket nyerjük. A (XXVII) általános képletű 3-nitro-2,4,6-triamino-piridinek nitrocsoportját inért oldószerben, például etanolban palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel kiredukálhatjuk, s így a (XXVIII) általános képletű 2,3,4,6-tetraamino-piridineket állítjuk elő. A védőcsoportokat ennél a lépésnél hagyományos módszerekkel eltávolíthatjuk. A (XXIX) általános képletű lH-imidazo[4,5-c]piridinek előállítása érdekében a (XXVIII) általános képletű 2,3,4,6-tetraamino-piridineket a C. Reakcióvázlatnak megfelelően egy savkloriddal, majd ezt követően bázissal vagy réz(I)-acetát jelenlétében egy aldehiddel reagáltatjuk.

Amennyiben W]_ jelentése -CH=, W3 jelentése -N= és W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a (XVI) általános képletű lH-pirrolo[3,2-c]piridineknek felelnek meg. Ez a gyűrűrendszer ismert, lásd például a következő szakirodalmi helyet: J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526. Ezeket a vegyületeket az F. Reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. A (XIII) általános képletű 4-amino-2, 6-(helyettesített amino)-piridinek előállítása érdekében — egy a D. Reakcióvázlat szerinti eljáráshoz hasonló módszert követve — a (VIII) általános képletű 4-amino-2,6-diklór-piridin klóratomjait oly módon cseréljük le, hogy a vegyületet a kívánt, HNR2-1R2-2 (IV) általános képletű szekunder amin feleslegével egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. A (XV) általános képletű alkil-amino-piridinek előállítása érdekében a (XIII) általános képletű 4-amino-2,6-(helyettesített amino)-piridinek primer aminocsoportját egy — az ezen a területen jártas szakember számára ismert — R₇-X (XIV) általános képletű alkilezőszerrel, hagyományos módszerek alkalmazásával alkilezzük. A (XV) általános képletű alkil-amino-piridineknek egy R5CHX1COR6 (VI) általános képletű α-halogén-ketonnal történő, a fentiekben ismertetetteknek megfelelő reakciója egy keto-piridin intermediert eredményez, amely a korábbiakban említetthez hasonló módon (XVI) általános képletű lH-pirrolo[3,2-c]piridinekké ciklizálódik.

Az A. Reakcióvázlat egy olyan eljárást ismertet, amelynek segítségével azok a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok, amelyeknek R5 helyettesítője hid-

rogénatom,	átalakíthatok a C5 helyzetben más csoportokat
tartalmazó	származékokká. A formil-, hidroxi-metil- és cia-
noanalógok	önmagukban is rendelkeznek biológiai aktivitás-

sal, ami mellett ezek a származékok hasznos intermedierek is további helyettesítők kialakítása számára. A formilvegyületeket a (VII) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinek Vilsmeier-típusú (foszfor-oxi-klorid, N, N-dimetil-formamid) kialakításával nyerjük. A formilvegyületekből hidrides (például nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett) redukcióval állíthatjuk elő a hidroxi-metil-vegyületeket. A nitrilszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a formilcsoportot hidroxilaminnal (NH₂OH) oximmá (=N-OH) alakítjuk, majd az oximot (például Ν,Ν-dimetil-formamidban végzett melegítéssel) dehidratáljuk.

A G. Reakcióvázlat olyan eljárást ismertet, amelynek segítségével a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok kialakítása után az R5, Rg és/vagy R7 helyettesítők módosíthatók. Például R7 lehet egy eltávolítható csoport, amilyen a terc-butil-csoport vagy az N-benzil-csoport. Egy ilyen védőcsoportnak az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerekkel történő eltávolítása az -N-H analógot szolgáltatja. Alkilezési, acilezési és más rutin műveletek egy új R7 csoporttal rendelkező (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat eredményeznek. Alternatív módon az X5~nél, Xg-nál és X7~nél lévő szubsztituensek tartalmazhatnak olyan, módosítható funkciós csoportot, amely megváltoztatott R5, Rg és R7 szubsztituenseket tartalmazó új vegyületeket biztosítanak. Például egy aromás éter rutin módszerekkel, így hidrogén-bromiddal dezalkilezhető, s ennek eredményeképpen egy fenol nyerhető. A kapott fenol ugyancsak rutinszerű eljárásokkal tovább módosítható, s így további analógok és/vagy lehetséges prodrugok, köztük alkoholok, aminok vagy tiol oldalláncok nyerhetők. Ezek hagyományos módszerekkel módosíthatók, vagy az alkohol oldalláncok esetében kilépő csoportokká konvertálhatók, amelyeket ezt követően különféle nukleofilekkel reagáltathatunk. Amennyiben R5-2 jelentése egy aminosav-szármázék, nyilvánvaló, hogy a kapcsolat egy a szubsztráton lévő hidroxilcsoport és az aminosavon lévő karboxilcsoport között kialakult észterkötésen keresztül jön létre. Hasonló módon az amincsoportok (-NR₂_iR₂-2' -NR4_iR4_₂) tartalmazhatnak (adott esetben védett formában lévő) módosítható funkciós csoportokat, amelyeket a fentiek szerint úgy lehet módosítani, hogy új -NR2-1R2-2 és/vagy -NR4_]_R4_₂ helyettesítőket tartalmazó vegyületek alakulnak ki.

Előnyösen a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminvegyületek olyan, (VII) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinek, amelyek képletében W4 és W3 jelentése egyaránt -N=, mig W5 jelentése -CR5=.

A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok általában, míg a (VII) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinek különösen amin jellegű vegyületek, s így megfelelő erősségű savakkal reagálva savaddíciós sókat alkotnak. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók szervetlen és a szerves savak sói egyaránt lehetnek. A megfelelő szabad aminokhoz viszonyítva a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók előnyösebbek, mivel ezek a vegyületek jobb vízoldékonysággal és kristályosabb szerkezettel rendelkez44 nek. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő savak sói: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, citromsav, metánszulfonsav, CH3-(CH2)_ni^_ -COOH általános képletű savak (amelyek képletében nj_ értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4), HOOC-(0¾) _n]_-COOH általános képletű savak (amelyek képletében nj_ értéke a fentiekben megadott) , HOOC-CH=CH-COOH, benzoesav (φ-COOH). További, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók leírása található például a következő szakirodalmi helyen: Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

Előnyös, ha W]_ és W3 mindegyikének jelentése -N=. Ugyancsak előnyös, ha W5 jelentése -CR5= általános képletű csoport. R5 jelentése előnyösen -H, -CH3, fenilcsoport és 4hidroxi-fenil-csoport. Előnyösen -NR2-1R2-2 jelentése ugyanaz, mint -NR4_4R4_2 jelentése. Előnyösen R2-1 és ^R2-2 ^a közös nitrogénatommal együttesen 1-pirrolidinil-csoportot, 1-piperazinil-csoportot, 1-tiomorfolinil-csoportot és 4-metil-piperazin-l-il-csoportot alkot; még előnyösebben R2-1 és R2-2 a közös nitrogénatommal együttesen 1-pirrolidinil-csoportot és 1-piperazinil-csoportot képez. Előnyösen Rg jelentése -H, -CH3, fenilcsoport és 4-hidroxi-fenil-csoport. Előnyösen R7 jelentése -H, -CH3, fenilcsoport, 2-(1-morfolinil)-etil-csoport és 2-(1-piperazinil)-etil-csoport. Előnyös, ha a nemciklizált (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a következőkben felsorolt PÉLDÁK szerinti vegyületek csoportjából kerülnek kiválasztásra: 6., • · • · ·

8., 9., 12-15., 18-22., 24-29., 36-38., 40., 41., 44., 46-48., 49., 50., 54., 56., 60., 65., 70., 73., 76., 78-80.,

82., 84., 86., 91., 94., 99., 101., 103-105., 107., 109.,

110., 115., 118-123., 126-133., 139-151., 153-156. és 169-191. PÉLDA. Még előnyösebben a nemciklizált (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a következőkben felsorolt PÉLDÁK szerinti vegyületek csoportjából kerülnek kiválasztásra: 6., 25., 26., 29., 54., 70., 84., 86., 141. és 145. PÉLDA. A legelőnyösebben a nemciklizált (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a 6. és 54. PÉLDA szerinti vegyületek. Előnyösen a C5~Cg-ciklizált (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a következőkben felsorolt PÉLDÁK szerinti vegyületek csoportjából kerülnek kiválasztásra: 112., 138., 161. és 168. PÉLDA. Még előnyösebben a C5~Cg-ciklizált (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos amin a 112. PÉLDA szerinti vegyület. Ezen túlmenően bizonyos előnyös vegyület nem tartoznak a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok körébe; ilyenek például a 7., 30., 32-34., 52., 89.,

96., 136., 152., 157-160., 162-165. és 167. PÉLDA szerinti vegyületek. Még előnyösebben ezek a 7., 52. és a 136. PÉLDA szerinti vegyületek. Előnyösen a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok inkább sóformában, semmint szabad bázis formájában vannak.

A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok előnyösen egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só formájában vannak, és előnyösen ez a só a következő sók • « · · 9 9 9 9 9 99 9

9 99 9 9 9

9 9 · »··· • ····· · * · ·· « ·*········

- 46 csoportjából kerül kiválasztásra: hidroklorid, hidrobromid, maleát és metánszulfonát.

A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok jól alkalmazhatók a következőkben felsorolt betegségek, illetve állapotok kezelésére/megelőzésére: gerincsérülés, enyhe és/vagy közepes, illetve súlyos fejsérülés, subarachnoidalis haemorrhage és az ezt követő ischaemiás (thromboemboliás) roham, asztma és a tüdőben fellépő nyálkaképződés/nyálkaszekréció csökkentése, muscularis dystrophia, adriamycin szivtoxicitás, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, más degenerativ idegrendszeri rendellenességek, sclerosis multiplex, transzplantációt követő reperfusio alatti szervsérülés, átültetett bőr kilökődése, hemorrhagiás (vérzéses), traumás és szeptikus shock, súlyos égések, ARDS (akut légúti megbetegedések), gyulladásos betegségek, például osteoarthritis vagy arthritis deformans, nephroticus syndroma (immunológiai) , szisztémás lupus erythematosis, allergiás reakciók, diabetes, atherosclerosis, gyulladás (dermatológiai gyulladásellenes és psoriasisellenes ágensek), emphysema, rák (metastasisgátló, tumornövekedés-gátló), (stressz által indukált) fekélyek, ulcerativ colitis és Crohn-féle betegség. A vegyületek ugyancsak jól alkalmazhatók neurológiai beavatkozások előtti profilaktikus kezelésre, myocardialis infarctus, gyógyszerallergiás reakciók, reanimáció utáni ischaemia és migrénes fejfájások kezelésére. A vegyületek már alkalmazzák a szemészetben, például a diabeticus retinopathia, a korral összefüggő maculás degeneratio, hályogok és ····· · ·· · • · ·· · · · glaucoma, fényindukált retinasérülés kezelésében, valamint a szemsebészetben alkalmazott irrigatiós keverékekben.

Humán szervezetekben a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok jól alkalmazhatók a következő betegségek, illetve állapotok kezelése során: subarachnoidalis haemorrhage és az ezt követő agyi érgörcs, globális agyi ischaemia, reanimációval (CPR) postischaemiás agyi károsodás megelőzése, agytumor (neuroprotektiv), peripheriás facialisbénulás (Bell’s palsy), más degenerativ idegrendszeri rendellenességek, hepaticus necrosis (májelhalás; például virális hepatitistől), sugárhatás okozta károsodások bizonyos formái (például sugárkezelés vagy baleset miatti sugárhatás során), myocardialis ischaemia utáni myocardialis károsodás, születés előtti magzati fulladás és magzati hypoxia syndroma, bizonyos szemészeti rendellenességek, amilyen például az uveitis és az optikai neuritis, valamint ischaemiás bélsyndroma.

A humán szervezettben a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok jól alkalmazhatók olyan károsodások megelőzésére, amelyek a cardiopulmonaris reanimáció után lépnek fel, illetve a szemsebészeti beavatkozások (például hályogműtét) utáni oculáris károsodás prevenciójára.

A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat előnyösen a következő betegségek, illetve állapotok kezelése során alkalmazzuk: asthma (és a tüdőben fellépő nyálkaképződés/nyálkaszekréció csökkentése), muscularis dystrophia, Parkinson-kór, Alzheimer-kór és roham.

A fentiekben megadott humán állapotok, illetve az alábbiakban felsorolandó, állati szervezetekben előforduló állapotok kezelése során a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat általában a glucocorticoid gyógyszerekhez hasonlóan alkalmazzuk. Míg a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok a humán és az állati szervezetekben számos olyan állapot kezelésére, illetve számos olyan probléma által okozott károsodás megelőzésére felhasználhatók, amely állapotok kezelése, illetve károsodások megelőzése glucocorticoidokkal is elvégezhető, a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok több olyan állapot kezelésére, illetve károsodás megelőzésére is felhasználhatók, amelyek esetén a glucocorticiodok hatástalannak bizonyulnak. A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminoknak nincs glucocorticoid jellegű hatása (aktivitása), s ezért — a glucocorticoidoktól eltérően — ezeket a találmány szerinti vegyületeket hosszabb időtartamokon keresztül (krónikusan) is alkalmazhatjuk napi adagolásban, anélkül, hogy a glucocorticoidok mellékhatásai fellépnének. Ez egy igen jelentős megkülönböztető előnyt jelent a találmány szerinti vegyületek esetében.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fentiekben felsorolt állapotok mindegyikének kezelésében eltérő mértékben valamennyi (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos amin felhasználható. Ugyanakkor — amint az az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló — bizonyos (XXX) álta-

• · · *

lános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok bizonyos állapotok kezelésére jobban alkalmazhatók, más találmány szerinti vegyületek pedig más típusú állapotok kezelése során bizonyulnak előnyösebbnek.

A patkányagy malonil-dialdehid-vizsgálat és az egérgerinc neuron lipid peroxidációs vizsgálat [Hall et al., J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694 (1991)] alkalmas azoknak a vegyületeknek az azonosítására, amelyek antioxidáns jellegűek, amelyek gátolják a lipid peroxidációt, s amelyek felhasználhatók gerincsérülés, enyhe és/vagy közepes, illetve súlyos fejsérülés, degeneratív idegrendszeri rendellenességek stb. kezelése során. A vizsgálat lehetőséget nyújt az ezen a területen jártas szakember számára, hogy meghatározza a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok alkalmazhatóságának relatív mértékét, illetve kiválassza az előnyös vegyületeket. Azoknak a vegyületeknek a meghatározására, amelyek gátolják a lipid peroxidációt, s amelyek felhasználhatók gerincsérülés, enyhe és/vagy közepes, illetve súlyos fejsérülés, degeneratív idegrendszeri rendellenességek stb. kezelése során, más típusú módszert ismertetnek a következő szakirodalmi helyen: Pryor, Methods of Enzymology, 105, 293 (1984). Ez a vizsgálat is lehetőséget nyújt az ezen a területen jártas szakember számára, hogy meghatározza a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok alkalmazhatóságának relatív mértékét, illetve kiválassza az előnyös vegyületeket. Ezenkívül az úgynevezett egérfejsérüléses vizsgálat [Hall, J. Neirosurg., 62, 882

14<· (1980)] egy olyan tesztet ismertet, amelynek segítségével az ezen a területen jártas szakember könnyen meg tudja határozni azokat a vegyületeket, amelyek a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok közül különösen jól alkalmazhatók a gerincsérülések és az enyhe és/vagy közepes, illetve súlyos fejsérülések kezelése során. Ez a vizsgálat ugyancsak lehetőséget nyújt az ezen a területen jártas szakember számára, hogy meghatározza a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok alkalmazhatóságának relatív mértékét, illetve kiválassza az előnyös vegyületeket. Az úgynevezett macska 48 órás mozgatóideg-degenerációs modell [Hall et al., Exp. Neurol., 79, 488 (1983)] leírása olyan rutinvizsgálatot ismertet, amelynek segítségével az ezen a területen jártas szakember könnyen meg tudja határozni azokat a vegyületeket, amelyek a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok közül különösen jól alkalmazhatók a krónikus degeneratív idegrendszeri rendellenességek, például a Par.kinson-kór, Alzheimer-kót stb. kezelése során. Ez a vizsgálat is lehetőséget nyújt az ezen a területen jártas szakember számára, hogy meghatározza a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok alkalmazhatóságának relatív mértékét, illetve kiválassza az előnyös vegyületeket. Johnson [H. Johnson, Int. Arch. Allergy Appl. Immunoi., 70, 169 (1983)] asztmaellenes gyógyszerek vizsgálatára egy úgynevezett Ascaris (orsóféreg) érzékenyített rhesus majom tesztet ismertet. Ez a vizsgálat is lehetőséget nyújt az ezen a te···«« · Μ ·»·· • · ·· · ♦ · rületen jártas szakember számára, hogy meghatározza a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok alkalmazhatóságának relatív mértékét, illetve kiválassza az előnyös vegyületeket.

A találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokkal orális vagy parenterális úton történő kezelés standard körülmények között történhet, például intravénás (IV.) úton (injekció, infúzió vagy folyamatos cseppinfúzió formájában) vagy intramuszkuláris (IM.) úton. Az intravénás beadási mód esetén a standard dózis legfeljebb 10 napon keresztül körülbelül 0,05-20 mg/kg/nap. Szájon keresztül történő beadás esetén a napi dózist egynégy részletben lehet a szervezetbe bejuttatni.

Gerincsérülés, enyhe és/vagy közepes, illetve súlyos fejsérülés, cardiopulmonaris reanimáció után fellépő károsodás, szívinfarktus, transzplantációt követő reperfusio alatti szervsérülés, hemorrhagiás (vérzéses), traumás és szeptikus shock, súlyos égések, ARDS (akut légúti megbetegedések) és nephroticus syndroma kezelése, illetve átültetés utáni bőrkilökődés megelőzése során a standard körülményeket alkalmazzuk. A jellegzetes kezelés során először egy kezdeti terhelő (loading) dózist alkalmazunk, amely például IV. beadási mód esetén 0,01-2 mg/kg értékű dózist jelent, majd ezt követően a beteg állapotától és az alkalmazott vegyülettől függően egy naptól egy hétig terjedő időtartamban egy úgynevezett fenntartó adagolást hajtunk végre, például intravénás infúzió útján. Neurológiai alkalmazások (például gerincsérülés, fejsérülés) esetén az elhúzódó idegrendszeri degenerá- 52 ció megelőzése érdekében intramuszkuláris vagy orális beadási mód mellett napokon, heteken vagy akár hónapokon keresztül is használhatjuk a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat.

A subarachnoidalis haemorrhage és az ezt követő agyérgörcs vagy ischaemiás (thromboemboliás) roham kezelése során a standard körülményeket alkalmazzuk, illetve veszély esetén a betegeket orálisan előkezeljük.

A túlzott nyálkaszekréció és az asztma kezelése során a találmány szerinti, (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat standard dózisokban orálisan, intravénásán (IV.) vagy inhalációs úton alkalmazzuk. A túlzott nyálkakiválasztás kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok orális dózisa általában körülbelül 0,05 mg/kg /nap és körülbelül 20 mg/kg/nap közötti értékű. A beadás gyakorisága általában napi egy-négy alkalom között változik. A túlzott nyálkaszekréció kezelése érdekében a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok orális beadását hónapokon vagy akár éveken keresztül is folytathatjuk. Az arra hajlamos egyedeket a probléma várható fellépése előtt néhány órával előkezelhetjük. Ilyen esetekben az intravénás dózis körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap közötti értékű. Az aeroszol készítmény körülbelül 0,01 % és körülbelül 1,0 % közötti mennyiségben tartalmazza a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat, s az ilyen készítményeket a szükségnek megfelelően napi egy-négy alkalommal használhatjuk.

···· <«

- 53 A muscularis dystrophia, Parkinson-kór, Alzheimerkór és más degenerativ idegrendszeri rendellenességek (amyotrophiás laterális sclerosis; sclerosis multiplex) kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat orálisan alkalmazzuk, mégpedig általában körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap közötti dózisban, napi egy-négy alkalommal történő beadással. A kezelés éveken keresztül folytatódhat.

Ezen túlmenően az angiogenesistől (érképződéstől) vagy a neovascularizatiótól függő fiziológiai jelenségek, illetve rendellenességek esetében (például embrióimplantáció, arthritis és atherosclerosis) a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat adott esetben orális úton heparinnal vagy szisztémás heparinfragmentumokkal [lásd: Science, 221, 719 (1983)] együttesen adhatjuk be.

Az adriamycin által indukált szivtoxicitás kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat orálisan vagy intravénásán, körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 50 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,5 és 10 mg/kg/nap közötti dózis alkalmazásával adhatjuk be. A (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat előnyösen intravénás adriamycinnel együttesen adhatjuk be, illetve a kezelendő egyedet a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokkal előkezelhetjük.

Az idegsebészeti vagy a cardiovascularis sebészeti beavatkozások előtt profilaktikus célokra, illetve az ilyen műtétek utáni károsodások megelőzése céljából a (XXX) álta54 lános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat a standard körülményeknek megfelelően alkalmazzuk. A pácienst a műtétet közvetlenül megelőzően egyetlen intravénás vagy intramuszkuláris dózissal előkezelhetjük, illetve a műtét előtt vagy után orálisan kezelhetjük.

Az osteoarthritis vagy arthritis deformans, illetve más gyulladásos megbetegedések kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat orálisan vagy intramuszkulárisan, napi egy-négy alkalommal és körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap dózisban adhatjuk be. Súlyos állapotban lévő reumás betegek esetében intravénásán alkalmazhatunk egy kezdeti dózist, majd ezt követően 24 órán keresztül vagy még hosszabb ideig intravénás cseppinfúziót használhatunk. Ezeken kívül intraartériás kezelést is végezhetünk.

A gyógyszerallergiás reakciók kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat orálisan vagy intravénásán, napi egy-négy alkalommal és körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap dózisban adhatjuk be. Jellegzetes esetben intravénásán egy kezdeti terhelő (loading) dózist alkalmazunk, majd ezt követően néhány napon keresztül vagy hosszabb ideig orális adagolást végzünk.

Az atherosclerosis és az emphysema kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat orálisan, napi egy-négy alkalommal és körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap dózisban, hónapokon vagy éveken keresztül alkalmazzuk.

A dermatológiai gyulladásos állapotok, köztük a psoriasis kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat alkalmazhatjuk orálisan, napi egy-négy alkalommal és körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap dózisban, vagy pedig használhatjuk helyileg (topikálisan) krém, kenőcs vagy emulzió (lotion), illetve ezekkel ekvivalens dózisformákban, amelyek hatóanyag-tartalma körülbelül 0,05 % és körülbelül 5 % közötti értékű. A kezelést a szükséges ideig folytatjuk. Az ilyen állapotok kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat alkalmazhatjuk szteroid jellegű szerekkel együttesen.

Ά (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok jól alkalmazhatók a stressz által indukált fekélyek, valamint a gyógyszerek, például a nemszteroid gyulladásellenes vegyületek (nonsteroidal anti-inflammatory compounds; NOSAC) által okozott gyomorérzékenység prevenciójában és kezelésében. A stressz által indukált fekélyek olyan fekélyek, amelyek súlyos állapotok, illetve körülmények hatására fejlődnek ki; ilyen állapot vagy körülmény lehet például egy baleset, égés, szepszis, sebészeti nagyműtét, akut betegség stb. Az intenzív osztályon fekvő betegeket különösképpen veszélyezteti a stressz által indukált fekély kifejlődése. A stressz által indukált fekélyek magukban foglalják az olyan zavarokat is, amelyek felső gasztrointesztinális vérzéshez vezethetnek; az ilyen vérzések a találmány szerinti vegyületek segítségével meggátolhatok. A nemszteroid gyulladásellenes vegyületeket (nonsteroidal anti-inflammatory compounds; NOSAC) , amilyen például az ibuprofen, aszpirin, indometacin, naproxen, piroxicam stb., szokásosan fájdalomcsillapítóként alkalmazzák. Az ilyen hatóanyagok alkalmazása gyakran olyan gasztrointesztinális érzékenységgel jár, amelyet fájdalom, illetve vérzéshez vezető rendellenességek jellemeznek. Ilyen esetekben a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat célszerűen orális úton, tabletták, kapszulák vagy folyadékok formájában, napi kettő-négy alkalommal és körülbelül 5 mg és 500 mg közötti dózistartományban alkalmazzuk. A kezelés lehet preventív jellegű, s a kezelést például akkor kezdjük, amikor fellép az ilyen zavarok megjelenésének kockázata, de még az előtt, mielőtt a fekélyek kialakulnának, vagy pedig lehet terápiás jellegű, azaz amikor a kezelés megkezdésekor már megjelentek a fekélyek. Az olyan páciensek esetében, akiknek klinikai állapota eleve meggátolja a nyelést, a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat nasogastrikus csövön keresztül vagy parenterális úton, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazzuk. A parenterális dózisok általában a körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti tartományban vannak; a vegyületek beadását ilyen esetekben napi egy-négy alkalommal végezhetjük el.

Kutyák esetében a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat jól alkalmazhatjuk trauma (sérü57 lés), csigolyaközi betegségek (porckorongsérv), traumás (baleseti) shock, bolhacsipés vagy más allergiás állapotok kezelése során.

Lovak esetében a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat jól alkalmazhatjuk az endotoxikus vagy szeptikus shock, s az ezt követő bélgörcs kezelése során, a bélgörcs műtétjét megelőző előkezelésre és patagyulladás (lesántulás) kezelésére.

Szarvasmarhák esetében a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat jól alkalmazhatjuk az akut coli-szerű mastitis, borjú mastitis, védőoltások beadásával járó akut allergiás reakció és szállítási láz (shipping fever) kezelése során.

Sertések esetén a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat jól alkalmazhatjuk a sertés stressz syndroma és a thermális stressz syndroma kezelése során.

A kezelés kifejezést — annak megfelelően, ahogyan a jelen leírás során használjuk — a legszélesebb értelemben alkalmazzuk; a kifejezés magában foglalja a már fennálló állapotok kezelését és az ilyen állapotok kialakulásának megelőzését is. Például a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat felhasználhatjuk a már kialakult asztma kezelésére éppúgy, mint a későbbiekben kialakuló állapot megelőzésére. A (XXX) általános képletű kétgyűrűsheterociklusos aminokat egyaránt alkalmazhatjuk gerincsérü58 lések kezelésére, illetve átültetett bőr kilökődésének a megelőzésére.

Amint az az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, a fentiekben felsorolt állapotok kezelése során a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminokat alkalmazhatjuk más gyógyszerészeti ágensekkel együttesen is.

Amint az az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, a pontos dózis és a kezelés gyakorisága függ — egyebek mellett — az alkalmazott egyedi (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos amintól, a kezelendő egyedi állapottól, a kezelendő állapot súlyosságától, a kezelendő beteg korától, testsúlyától és általános fizikai állapotától, a beteg további gyógyszeres kezelésétől. A pontos dózis és a kezelés gyakorisága még pontosabban meghatározható a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminoknak a beteg vérében előforduló vérszintjének vagy koncentrációjának mérése alapján és/vagy a kezelendő állapotban a (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok hatására bekövetkező válaszreakció figyelembevételével.

DEFINÍCIÓK ÉS KONVENCIÓK

A jelen dokumentumban használt kifejezések alábbiakban felsorolt meghatározásai és magyarázatai kiterjednek a dokumentum egészére, azaz a leírásra és az igénypontsorozatra egyaránt.

« · ·

- 59 I. A KÉPLETEKRE VONATKOZÓ KONVENCIÓK ÉS

A VÁLTOZÓK DEFINÍCIÓI

A leírásban és az igénypontsorozatban lévő, különféle vegyületeket vagy molekularészleteket ábrázoló kémiai képletek az egyértelműen jelzett szerkezeti részleteken kívül változtatható szubsztituenseket is tartalmazhatnak. Ezeket a változtatható szubsztituenseket egy betűvel vagy egy betűvel és egy azt követő, alsó indexben szereplő számmal jelöljük, például Ζχ vagy ”Ri, ahol i jelentése egy egész szám. Ezek a változtatható szubsztituensek lehetnek egyvegyértékűek vagy kétvegyértékűek, azaz olyan csoportot jelenthetnek, amelyek egy vagy két kémiai kötéssel kapcsolódnak a képletben szereplő molekularészhez. Például egy Ζχ csoport egy kétvegyértékű változót jelenthet abban az esetben, ha a következő képletben szerepel: CH3~C(=Z]JH. Az Rj_ és Rj csoportok egyvegyértékű változót jelenthetnek abban az esetben, ha a következő képletben szerepelnek: CH3-CH2-C (Rj_) (Rj)H. Amennyiben a kémiai képleteket az előbbieknek megfelelően lineáris formában ábrázoljuk, a zárójelek közé tett változók közvetlenül amellett az atom mellett állnak jobb oldalon, amelyhez a zárójelben lévő változó kötődik. Amennyiben két vagy több változtatható szubsztituens szerepel zárójelek között, valamennyi ilyen változó a közvetlenül előttük álló, nem zárójeles atomhoz kapcsolódik. így például az előbbi minta szerint az Rj_ és Rj szubsztituensek mindegyike az előttük álló szénatommal áll kötésben. Bármely molekulában,

amelyben a szénatomok számozására meglévő szabályok vonatkoznak, például a szteroidok esetében, az ilyen szénatomokat mint Cj_ jelöljük, ahol i jelentése a szánatom számának megfelelő egész szám. A Cg például a szteroidmagban lévő hatos helyzetű szénatomot jelöli, annak megfelelően, ahogyan azt a szteroidkémia területén jártas szakemberek hagyományosan jelölik. Hasonlóképpen az Rg változó egy a Cg pozícióban lévő (egyvegyértékű vagy kétvegyértékű) változtatható szubsztituenst jelöl.

A lineáris formában felrajzolt kémiai képletek vagy a kémiai képletek részletei az atomokat egy lineáris láncban mutatják be. A szimbólum általában két, a láncban lévő atom közötti kötést jelent. így például a CH3-0-CH2-CH (Rj_) -CH3 képlet egy 2-helyettesített-l-metoxi-propán-vegyületet jelent. Hasonló módon a = szimbólum egy kettős kötést, például CH2=C(RjJ-O-CH3, és a szimbólum egy hármas kötést jelöl, például HC=C-CH(Rj_) -CH2-CH3. A karbonilcsoportokat kétféleképpen jelöljük: -CO- vagy —C (=0)—, amelyek közül az egyszerűség okán az alőbbit részesítjük előnyben.

A ciklusos (gyűrűs) vegyületek vagy molekularészletek kémiai képleteit lineáris formában is bemutathatjuk, így például a 4-klór-2-metil-piridint jelölhetjük a következő lineáris.módon: N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H, annak a megállapodásnak a figyelembevételével, miszerint a csillaggal (*) jelzett atomok egymással kapcsolódva egy gyűrűt képeznek. Hasonlóképpen a 4-etil-l-piperazinil-csoport ciklusos mole• 99 9 9

- 61 kularészletet jelölhetjük a következőképpen: -N*-(CH₂)₂-N(C₂H₅)-ch₂-c*h₂.

A vegyületek merev ciklusos (gyűrűs) szerkezete a gyűrű síkjához képest meghatározza a merev gyűrűs vegyűlet szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensek orientációját. A telített vegyületek esetén a gyűrűrendszer részét képező szénatomhoz két szubsztituens kapcsolódik, -C(X]_) (X₂)-, ahol a két szubsztituens a gyűrű síkjához viszonyítva axiális vagy ekvatoriális térállású lehet, és a szubsztituensek térállása változhat az axiális/ekvatoriális helyzet között. Ugyanakkor azonban a két szubsztituensnek a gyűrűhöz viszonyított helyzete és minden egyéb rögzítve marad. Mivel az egyik szubsztituens helyzete mindig inkább a gyűrű síkjához közeli (ekvatoriális), semmint a gyűrű síkja alatti vagy feletti (axiális), az egyik szubsztituens mindig a másik felett helyezkedik el. Az ilyen vegyületeket leíró kémiai szerkezeti képletekben azt a szubsztituenst (Χχ), amelyik a másik szubsztituens (X₂) alatt helyezkedik el, úgy azonosítjuk mint ami alfa- (a) konfigurációjú, s ennek a szénatommal közös kötését szaggatott vagy pontozott vonallal jelöljük, azaz a - - - vagy ... szimbólummal. A megfelelő felső helyzetű szubsztituenst (X₂) mint béta- (β) konfigurációban lévő helyettesítőt azonosítjuk, s ennek a szénatommal közös kötését folytonos vonallal jelöljük.

Amennyiben a változtatható szubsztituens kétvegyértékű, a vegyértékeket együtt vagy külön, illetve mindkét megoldás szerint jelölhetjük. Például egy szénatomhoz kötődő • « ·

- 62 R]_ változó [—C(=Ri) — ] lehet kétvegyértékű, s ebben az esetben mint oxo- vagy ketocsoport definiálható (s így a szénatommal egy -CO- karbonilcsoportot alkot), vagy lehet két egyvegyértékű szubsztituens is, például a-R^-j és β-Ri-j. Amennyiben egy Rj_ kétvegyértékű változó úgy kerül meghatározásra, hogy az két egyvegyértékű változóhoz tartozik, megegyezés szerint a kétvegyértékű változót a következő formának megfelelően definiáljuk: a-Rj__j :. Ilyen esetben mind az a-Rj__j, mind a β-Ri-k ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik: —C (a—Rj__j ) (β-Ri-k) . Például ha a kétvegyérétkű változó Rg, akkor a két egyvegyértékű változtatható szubsztituens (x-Rg_i: β-Κς_2Λ ... a-Rg-g: β-Rg-io stb., s ennek megfelelően -C (a-Rg-χ) ^-Rg_₂)-, ... -C(a-Rg_g)(β-Rg-xQ)stb. Hasonlóképpen a kétvegyértékű R]_i változtatható szubsztituens esetén [-C(=Rn)-] a két egyvegyértékű variálható szubsztituens az a-R]_]__]_: β-Η]_]__₂. Az olyan gyűrűszubsztituensek esetén, amelyeknél nem lép fel az a- és β-orientácic elkülönülése (például amikor a gyűrűben egy kettős kötés van jelen), valamint az olyan esetekben, ahol egy szubsztituens egy olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely nem képezi egy gyűrű részét, a fenti konvenciót továbbra is használjuk, azonban az a és β jelölést elhagyjuk.

Nemcsak egy kétvegyértékű változót lehet úgy definiálni mint két különálló egyvegyértékű szubsztituenst, hanem két különálló egyvegyértékű szubsztituens is definiálható úgy, hogy együttesen egy kétvegyérétkű változót alkotnak. Például a -C]_ (R-jJ H-C₂ (Rj ) H- általános képletben (ahol C]_ és

- 63 C£ ennek a sorrendnek megfelelően önkényesen egy első és egy második szénatomot jelöl) Rj és Rj jelentését definiálhatjuk úgy, hogy együttesen (1) egy második kötést alkotnak a két szénatom között vagy (2) egy kétvegyértékű csoportot, például egy oxacsoportot (-O-) alkotnak, miáltal a képlet ebben az esetben egy epoxidot jelöl. Amennyiben Rj. és Rj együttesen egy bonyolultabb egységet, például -X-Y- csoportot alkot, az ilyen egység orientációja olyan, hogy a fenti képletben szereplő Cj. az X-hez kötődik és C2 van kötésben az Ynal. így a konvenciónak megfelelően az a jelölés miszerint ... Rj. és Rj együttesen egy -CH2-CH2-O-CO- csoportot alkot, egy olyan laktont jelent, amelyben a karbonilcsoport a C2^-höz kötődik. Ugyanakkor azonban az a jelölés miszerint ... Rj és Rj. együttesen egy -CH2-CH2-O-CO- csoportot alkot, egy olyan laktont jelent, amelyben a karbonilcsoport a C].-hez kötődik.

A változtatható szubsztiuensek szánatomszámát kétféle jelölési mód valamelyikével fejezzük ki. Az első módszer értelmében a változtatható csoport neve előtt például C1-C4 vagy 1-4 szénatomos jelölést alkalmazunk, ahol az 1 és 4 egész szám a változtatható csoportban lehetséges minimális és maximális szénatomszámot adja meg. A szénatomszámra utaló jelölés és a csoport neve között szóközt használunk. Például a C1-C4 alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport egy egytől négyig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot jelöl (beleértve az izomerformákat is, kivéve ha külön utalás nem jelez ezzel ellentétes értelmezést). Minden ····· · *« ···· • « ·· « * · ··· * »··· esetben, amikor ez a szénatomszámra utaló előtag szerepel, ennek értéke az adott változtatható csoport teljes szénatomszámára utal. így például egy C₂-C4 vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport egy CH3-(CH₂)_n-0-C0- általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke nulla, egy vagy kettő. A második módszer szerint az adott csoport minden egyes részének zárójelben külön tüntetjük fel a szénatomszámát. így például az (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy (^cl^-c3 alkoxi)-karbonil-csoport tulajdonképpen egy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, mivel a zárójelben szereplő 1-3 szénatomos meghatározás csak az alkoxicsoport szénatomszámára vonatkozik. Hasonlóképpen a 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport vagy C₂-Cg alkoxi-alkil-csoport és az (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (C1-C3 alkoxi)-(C1-C3 alkil)-csoport egyaránt olyan alkoxi-alkil-csoportot jelent, amely legalább kettő és legfeljebb hat szénatomot tartalmaz. Az előbbi értelmezése szerint az alkoxicsoport vagy az alkilcsoport közül az egyik külön tartalmazhat négy vagy öt szénatomot is (feltéve hogy a másik csak kettő vagy egy szénatomos), míg az utóbbi értelmezés szerint mindkét csoport legfeljebb három szénatommal rendelkezhet .

Ha az igénypontok egy meglehetősen összetett (ciklusos) szubsztituenst tartalmaznak, az elnevezés előtt vagy után zárójelben megnevezzük/megjelöljük, hogy az adott helyettesítő a Reakcióvázlatok valamelyikének mely kémiai szerkezeti képletének felel meg.

···· «

* · ·· · «

- 65 II. DEFINÍCIÓK

Valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.

A TLC rövidítés vékonyréteg-kromatográfiára utal.

A THF rövidítés tetrahidrofuránt jelent.

A DMF rövidítés N, N-dimetil-formamidot jelent.

A szalin telített, vizes nátrium-klorid-oldatra utal.

Az IR rövidítés az infravörös spektroszkópiára utal.

A CMR rövidítés a mágneses magrezonancia-spektroszkópiára utal (Í^c-NMR), a kémiai eltolódásokat (δ) az alacsonyabb térerő irányában a tetrametil-szilánhoz (TMS) viszonyítva ppm egységben adjuk meg.

Az NMR rövidítés a proton (^H) mágneses magrezonancia-spektroszkópiára utal (ÍH-NMR), a kémiai eltolódásokat (δ) az alacsonyabb térerő irányában a tetrametil-szilánhoz (TMS) viszonyítva ppm egységben adjuk meg.

A TMS rövidítés a tetrametil-szilánt jelenti.

A -φ jelölés jelentése fenilcsoport.

Az MS rövidítés a tömegspektrometriára utal; az adatokat m/z vagy tömeg/töltés egységben adjuk meg. Az [M + H]⁺ jelölés az eredeti plusz egy hidrogénatom pozitív ionjára utal. Az El rövidítés elektronütközést jelent. A Cl rövidítés kémiai ionizációt jelent. A FAB rövidítés gyorsatom-bombázást jelent.

·*·· *

• · « * · ···· ·» »

- 66 A HRMS rövidítés a nagykeverésű (high remixture) tömegspektrometriát jelenti.

Az éter szó a dietil-éterre utal.

A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kifejezés azokra a tulajdonságokra és/vagy anyagokra utal, amelyek a páciens számára farmakológiai/toxikológiai szempontból, illetve a gyártó gyógyszervegyész számára fizikai/kémiai szempontból elfogadható, figyelembe véve a készítmény jellegét, a formáiét, a stabilitást, a kezelendő alany tűrőképességét és a biológiai körülményeket.

A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók magukban foglalják a következő savak sóit: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, citromsav, metánszulfonsav, CH3-(CH₂) _n]_-COOH általános képletű savak (amelyek képletében nj_ értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4),

HOOC-(CH₂)nl^-COOH általános képletű savak (amelyek képletében nj_ értéke a fentiekben megadott) , HOOC-CH=CH-COOH, benzoesav (φ-COOH).

/Amennyiben oldószerpárokat alkalmazunk, az oldószerek egymáshoz viszonyított arányát térfogat/térfogat (v/v) egységben adjuk meg (térfogatarány).

Amennyiben egy szilárd anyagnak egy oldószerben való oldékonyságát értékeljük, a szilárd anyagnak az oldószer mennyiségére vonatkoztatott arányát tömeg/térfogat egységben adjuk meg.

A BOC rövidítés jelentése tereier-butoxi-karbonil-csoport [(terc-butil)-0-C0-] .

• · « t **···· · · · • · · ······· ···

- 67 PÉLDÁK

Véleményünk szerint az ezen a területen jártas szakember az előbbi kitanítás alapján a részletek további tárgyalása nélkül is képes a jelen találmányt annak teljes terjedelmében átültetni a gyakorlatba. A következő, részletes példák azt ismertetik, hogy miként lehet a találmány szerinti vegyületeket előállítani és/vagy a különféle eljárásokat megvalósítani. Ezeket a példákat elsősorban illusztratív jelleggel állítottuk össze, s a példák semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az ezen a területen jártas szakember azonnal felismeri, hogy az eljárások, a reaktánsok, a reakciókörülmények és a módszerek vonatkozásában számos változtatásra nyílik lehetőség.

1. PÉLDA

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidin (III)

Metil-amin-hidroklorid (II, 10 g) tetrahidrofuránnal (250 ml) készült szuszpenziójához 2,4,6-triklór-pirimidint (I, 30 g) adunk. A keveréket - 6 °C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan diizopropil-etil-amint (55 ml) adunk hozzá. A keveréket 3 napon keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményít jük. A maradékot etil-acetát/metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével szilikagélen (75 g) adszorbeáltatjuk, majd egy etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú eleggyel ké\ • · • ·

- 68 szült szilikagéloszlopra (1 kg) visszük. Az elúciót etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú eleggyel végezzük és 500 ml-es frakciókat szedünk. A megfelelő (8-14.) frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, s igy a címvegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ 6,29, 6,2 és 2,9.

2. PÉLDA

2,6-Diklór-4-(n-propil-amino)-pirimidin (III)

2,4,6-Triklór-pirimidint (I, 11 g) tetrahidrofu- ránnal készült keverékét - 70 °C hőmérsékletre hűtjük. Diizopropil-etil-amint (11 ml), majd ezt követően n-propil-amin (II, 4,9 ml) és tetrahidrofurán (15 ml) elegyét adjuk hozzá. A keveréket 3 napon keresztül 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist mossuk vízzel és szalinnal, majd szárítjuk és bepároljuk. így egy szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán 10:90 térfogatarányú eleggyel készült szilikagéloszlopon (650 g) kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet (10->30/90—>70) alkalmazva. A megfelelő (8-14.) frakciókat egyesítjük, majd bepárolva a címvegyületet kapjuk. NMR (CDCI3) δ 6,29, 5, 87, 3, 21, 1, 65 és

0, 99.

3. PÉLDA

4- (Metil-amino)-2,6-di(1-pirrolidino)-pirimidin (V)

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidinhez (III, 1.

Példa, 1/81 g) pirrolidint (IV, 25 ml) adunk (exoterm reakció) . A keveréket kevertetjük és 23 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk (refluxáltatjuk). Ezt követően hagyjuk lehűlni, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat között, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist bepároljuk. Az igy nyert szilárd anyagot hexánból kristályosítva nyerjük a címvegyületet. Olvadáspont: 100,5-103 °C. NMR (CDC1₃) δ 4,74, 3, 51, 3, 43, 2, 81 és 1,9. CMR (CDCI3) δ 165, 50, 161, 92, 160, 18, 70, 78, 46, 06, 45, 85,

28, 47, 25, 44 és 25,19.

Alternatív módon úgy is előállíthatjuk a címvegyületet, hogy 4-klór-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint és metil-amint (II) piridinben, egy nyomás alatti lezárt csőben 100 °C hőmérsékleten reagáltatunk. MS (M+) 247.

4. PÉLDA

4-(n-Propil-amino)-2,6-di(1-pirrolidino)-pirimidin (V)

2, 6-Diklór-4-(n-propil)-pirimidinhez (III, 2. Példa, 3,09 g) pirrolidint (IV, 30 ml) adunk (exoterm reakció). A keveréket kevertetjük és 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk (refluxáltatjuk). Ezt követően hagyjuk le

ΊΟ hűlni, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat között, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist bepároljuk. Az így nyert szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva nyerjük a cimvegyületet. NMR (CDCI3) δ 4, 70, 4,34, 3,50, 3, 42, 3, 12, 1, 9, 1, 61 és 0,97. CMR (CDC1₃) δ 163, 69, 161, 91, 160, 29, 79, 11, 46, 07, 46, 85, 43, 61, 25,45, 25, 20, 22, 68 és 11,56.

5. PÉLDA

2, 6-bisz[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metil-amino-pirimidin (V)

2, 6-Diklór-4-metil-amino-pirimidin (III, 1. Példa,

1,78 g) és 2-(metil-amino)-etanol (IV, 25 ml) keverékét 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, s ezt követően meghígítjuk etil-acetáttal (100 ml) . Az így nyert keveréket mossuk vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal (0,5 N) , vízzel (4 χ 25 ml) és szalinnal (50 ml) . A vizes fázisokat etil-acetáttal visszamossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, s így a cimvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃) δ 4, 82, 3, 8, 3, 68,

3,11, 3,00 és 2,84. CMR (CDC1₃). δ 164,0, 161, 76, 71, 16,

63, 08, 62, 47, 52, 64, 36, 91, 36,49 és 28, 35.

6. PÉLDA

6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

4-Metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidinnek (V, 3. Példa, 2,23 g) diizopropil-etil-amint (2 ml) tartalmazó acetonitrillel (75 ml) készült kevertetett, hideg keverékéhez elporitott α-bróm-acetofenont (VI, 1,83) adunk. A keveréket 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük, miközben csapadék válik ki, majd a keveréket 2 napon keresztül állni hagyjuk és ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot a 3. Példában ismertetett módon megosztjuk metilén-klorid és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat között. A fázisokat elválasztjuk, a szerves réteget mossuk, szárítjuk és bepároljuk, s így egy szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot aceton/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyével szilikagélen (22,5 g) adszorbeáltatjuk, majd egy aceton/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú eleggyel készült szilikagéloszlopra (200 g) visszük. Az elúciót aceton/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, s így egy szilárd anyagot nyerünk. Az igy kapott szilárd anyagot aceton/metilén-klorid elegyből kristályosítva a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 160,5-161 °C. NMR (CDCI3) δ 7, 5-7,25, 6,43, 3, 79, 3, 68, 3, 63 és 1,95. CMR (CDCI3) δ

157, 94, 155, 41, 133,28, 133, 04, 128,33, 128,07, 126, 62,

100, 84, 96, 40, 47,36, 46, 47, 29, 69 és 25, 55. M⁺ = 347.

7. PÉLDA β-[2-(2-Metil)-propil]-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa, 0, 495 g) és 1-bróm-pinakolont (VI, 0,4 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 207-208 ’C. NMR (CDC1₃) δ 6, 10, 3,79, 3, 76, 3, 59, l,95.és 1,39. CMR (CDCI3) δ 157, 66, 155, 22, 140, 45, 96,13, 94, 64, 47,27,

46, 41, 30, 30, 29, 94 és 25, 52.

8. PÉLDA

6-Fenil-7-(n-propil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(n-propil-amino)-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 4. Példa, 3,85 g) és elporított a-bróm-acetofenont (VI, 2,84 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 83 ’C. NMR (CDCI3) δ 7,5-7, 25, 6, 38, 4, 14, 3, 79, 3, 61, 1,95, 1, 62, valamint 0,72. CMR (CDCI3) δ 157, 80, 155, 44, 155, 31, 133, 82, 132,83, 128,29, 128,26, 126, 66, 102,52, 101,29, 47,33, 46,44, 43,82, 25,54, 22,87, valamint

11,14.

.: .··. Γ- 73 -

9. PÉLDA

7-Metil-2, 4-di[N-metil-N-(2-hidroxi)-etil]-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6-8. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-bisz(2-hidroxi-etil)-metil-amino-4metil-amino-pirimidint (V, 5. Példa, 1,5 g) és a-bróm acetofenont (VI

1,18 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük.

NMR (CDC1₃) δ 7,5-7,3, 6, 44, 3, 90, 3, 78, 3, 62, 3, 44, valamint 3,23.

A cimvegyület metánszulfonsawal képzett sóját higroszkópos szilárd anyag formájában kaptuk.

10. PÉLDA

2-[(2, 6-Diklór-pirimidin-4-il)-amino]-etanol (III)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 1. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként etanol-amint (II, 1,65 ml) és 2,4,6-triklór-pirimidint (I, 5,00 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 6, 33, 3, 86, 3, 59, 1,59.

11. PÉLDA

2-{[2, 6-Di(1-pirrolidinil)-pirimidin-4-il]-aminoj-etanol (V)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 3. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiin- 74 dulási anyagként pirrolidint (IV, 10,0 ml) és 2-[(2,6-diklór-pirimid-4-il)-amino]-etanolt (III, 10. Példa, 2,77 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 138-140 °C.

IR (ásványi olaj) 1600, 1571, 1508, 1476, 1449, 1432, 1417, valamint 1343 cm^-l. NMR (CDCI3) δ 5,9-6,6, 4,8-5,1, 4,76, 3,74, 3,25-3, 6, valamint 1,7-2,0. MS (m/z) 277, 249, 233, valamint 205.

12. PÉLDA

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol-hidroklorid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-{[2,6-di(l-pirrolidinil)-pirimidin-4-il]-amino}-etanolt (V, 11. Példa, 2,00 g) és 2-bróm-acetofenont (VI, 1,46 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 156-157 °C. IR (ásványi olaj) 2953, 2924, 2860, 1572,

1629, 1478, 1473, 1453, 1449, 753 cm^-1. NMR (CDCI3) δ 7,84, 7,25-7,5, 6, 40, 4,1-4,2, 3, 95-4, 05, 3,79, 3,59, 1,91-2,1. MS (m/z) 377, 346, 333, 305, 188.

A hidrokloridsót metanolban állítjuk elő, és a vegyületet forró acetonból kristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 131-133 ’C.

13. PÉLDA

2-{6-Fenil-2,4-di (1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII - só)

2-[6-Feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanol (VII, 12. Példa, 0,83 g), trietil-amin (1,0 ml) és tetrahidrofurán (20 ml) keverékéhez 0 °C hőmérsékleten metánszulfonil-kloridot adunk. A keveréket 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd jéggel leállítjuk (kvencseljük) a reakciót és bepároljuk. A vizes feldolgozás (etil-acetát, szalinos mosás, magnézium-szulfát) szilárd anyag formájában eredményezi a címvegyületet. NMR (CDC1₃) δ 7,3-7,5, 6, 41, 4, 63, 4,43, 3, 7-3, 85, 3, 5-3,75, 2, 65, 1,9-2, 1.

14. PÉLDA

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-S-etil-l-tioacetát (VII)

2-{6-Fenil-2,4-di (1-pirrolidinil) -7Jí-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII, 13. Példa, 0,95 g), kálium-karbonát (0,58 g) és acetonitril (10 ml) keverékéhez 0 °C hőmérsékleten tioecetsavat (0,60 ml) adunk. A keveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd ezt követően 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Miután 20-25 °C hőmérsékletre hűtöttük a reakciókeveréket, szokásos feldolgozást (etil-acetát, 1 N vizes kálium- 76 -hidrogén-karbonát-oldat, magnézium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként etil-acetát/hexán 4:96 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. IR (ásványi olaj) 2968, 2951, 2925, 2869, 2860, 1689, 1566,

1470, 1452, 756 cm^-1. NMR (CDC1₃) δ 7,25-7,5, 6, 39, 4,34, 3, 75-3, 85, 3,55-3, 65, 3, 24, 2, 16, 1,9-2,1. MS (m/z) 435, 393, 333, 43.

14A. PÉLDA

2-{6-Feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etántiol (VII)

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-S-etil-l-tioacetát (VII, 14. Példa, 240 mg), etanol (11,5 ml) és víz (2,9 ml, argonnal oxigénmentesített) keverékéhez nátrium-hidroxidot (300 mg) adunk. A keveréket 80 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre hűlni és ezt követően bepároljuk. A szokásos vizes feldolgozás (metilén-klorid, nátrium-szulfát) után a maradékot eluensként etil-acetát/hexán 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. IR (ásványi olaj) 2963, 2948, 2929, 2866, 1563, 1518, 1484, 1469, 1455, 1415, 1355, valamint 754 cm“l. NMR (CDCI3) δ 7,2-7,5, 6,39, 4,2-4,5, 3,4-3,9, 2,83, valamint 1,8-2,1. MS (m/z) 393, 360, 346, 333, valamint 305.

15. PÉLDA

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il] -etil-acetát (VII)

	A standard	módszer segítségével	szilárd	anyag	for-
májában	állítotjuk (	slő a	címvegyületet.	Olvadáspont:	145-
148 °C.	IR (ásványi	olaj)	2953,	2924,	2866, 2855,	1742,
1569,	1519, 1471,	1456,	1448,	valamint 1233	cm 1.	NMR
(CDCI3)	δ 7,25-7,5,	6, 41,	4,43,	4,30, 3,	7-3,85,	3, 55-	3, 65,
1,85-2,	1, valamint 1	, 82. MS (m/z)	419, 391, 376,	333,	vala-

mint 2,09.

16. PÉLDA

4-(terc-Butil-amino)-2,6-diklór-pirimidin (III)

2,4,6-Triklór-pirimidinhez (I, 10,0 g) - 20 °C hőmérsékleten lassan terc-butil-amint (II, 6,23 ml) adunk (eközben a hőmérséklet - 14 °C-ra emelkedik). Diizopropil-etil-amint (9,50 ml) adunk hozzá, majd a keveréket 17 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Szokásos feldolgozást (etil-acetát, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, magnézium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként etil-acetát/hexán 1:9 térfogatarányú elegyet alkalmazva

- 78 gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 192-193 °C. NMR (CDCI3) δ 6,29, 1,44.

17. PÉLDA

4-(terc-Butil-amino)-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin (V)

4-(terc-Butil-amino)-2,6-diklór-pirimidinhez (III,

16. Példa, 3,55 g) - 10 ’C hőmérsékleten pirrolidint (IV, 10,0 ml) adunk, majd a keveréket 30 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Miután a keverék 20-25 °C hőmérsékletre hűl, szokásos feldolgozást (etil-acetát, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, szalinos mosás, magnézium-szulfát) követően folyadék formájában nyerjük a címvegyületet. NMR (CDCI3) δ 4,78, 4,26, 3,3-3,6, 1,85-2,0, valamint

1,41.

18. PÉLDA

7-terc-Butil-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3—d]pirimidin (VII)

4-(terc-Butil-amino)-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin (V, 17. Példa, 2,0 g) és diizopropil-etil-amin (1,5 ml) acetonitrillel (60 ml) készült keverékéhez 0 °C hőmérsékleten 2-bróm-acetofenont (VI, 1,4 g) adunk. A keveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni, majd ezt követően

- 79 115 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Miután a keverék 20-25 °C hőmérsékletre hűl, szokásos feldolgozást (etil-acetát, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, szalinos mosás, magnézium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként etil-acetát/hexán 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 87-89 °C. IR (ásványi olaj) 2960, 2925, 2856, 1577, 1561, 1510,

1467, 1453, 1388, 1360 cm^-1. NMR (CDC1₃) δ 7,25-7,45, 6,15,

3, 7-3, 8, 3,55-3, 65, 1, 85-2,05, 1, 62. MS (m/z) 389, 333,

3, 05.

19. PÉLDA

6-Fenil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2,3—d]pirimidin (VII)

7-terc-Butil-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ.-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 18. Példa, 1,2 g) és metilén-klorid (4,0 ml) keverékéhez 0 °C hőmérsékleten lassan trifluor-ecetsavat (18,0 ml) adunk. A keveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni, majd 20-25 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük. Bepárlás és szokásos feldolgozás (kloroform, 1 N nátrium-hidroxid-oldat, nátrium-szulfát) után a címvegyületet nyerjük. IR (ásványi olaj) 2954, 2924, 2855, 1611, 1595, 1566, 1548, 1519, 1483, 1470, 1456 cm^-1. NMR (CDCI3) δ 10, 45, 7, 49, 7,32, 7,17, 6, 68, 3, 83, 3, 57,

2,02, valamint 1,8-2,0. MS (m/z) 333, 305, 291, 278, 264,

166.

20. PÉLDA

7-terc-Butil-6-(4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 1. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-bróm-4’-metoxi-acetofenont (VI, 2,37 g) és 4-(terc-butil-amino)-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 17. Példa, 3,00 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük.

Olvadáspont: 204-206 ’C. IR (ásványi olaj) 2953, 2926, 2858, 1586, 1579, 1561, 1553, 1510, 1467, 1452, valamint 1444 cm^-1. NMR (CDC1₃) δ 7,29, 6, 85, 6, 13, 3, 84, 3, 65-3, 80, 3, 5-3,65, 1,85-2,0, valamint 1,61. MS (m/z) 419, 363, 348, valamint 335.

21. PÉLDA

6-(4-Hidroxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII) és

22. PÉLDA

6-(4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

7-terc-Butil-6-(4-metoxi-fenil)-2, 4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidint (VII, 20. Példa, 0,21 g) feloldunk vizes hidrogén-bromid-oldatban (5,0 ml, 48 %), majd a keveréket 30 percen keresztül 120 ^eC hőmérsékleten melegítjük. Miután a keveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre hűlni, bepároljuk, vizes feldolgozást (etil-acetát, ammónium-hidroxid, vizes mosás, szalinos mosás, magnézium-szulfát) végzünk, majd a maradékot eluensként etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet, azaz a 6-(4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7/í-pirrolo [2,3-d]pirimidint nyerjük. Olvadáspont: 203-205 °C. IR (ásványi olaj) 2955, 2925, 2864, 2857, 1617, 1564,

1518, 1500, 1485, 1472, 1457 cm^-1. NMR (CDC1₃) δ 9,25, 7,41, 6, 90, 6,56, 3, 82, 3, 7-3, 9, 3, 5-3, 65, 1,85-2,1. MS (m/z) 363, 335, 320, 308, 181.

A további elúció eredményeképpen szilárd anyag formájában a 6-(4-hidroxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidint nyertük. IR (ásványi olaj) 2954, 2924, 2856, 1602, 1581, 1567, 1554, 1525, 1499, valamint

1455 cm^-1. NMR (DMSO-dg) δ 11, 32, 9, 40, 7,57, 6, 73, 6, 64,

3,6-3, 8, 3, 45-3, 55, valamint 1,8-2,0. MS . (m/z) 349, 321,

294, 174.

23. PÉLDA

4-Metil-2,6-di(1-tiomorfolinil)-pirimidin (V)

2, 6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidin (III, 1. Példa, 1,5 g) , diizopropil-etil-amin (7,3 ml) és acetonitril (16,8 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten tiomorfolint (IV, 4,30 g) adunk. A keveréket 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (etil-acetát, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, magnézium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként etil-acetát/hexán 20:80 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. NMR (CDCI3) δ 5,69, 4,69, 4,08, 2,89, valamint

2,6-2,7.

A monoszubsztituált termék (1,87 g) és piridin (3,8 ml) keverékéhez tiomorfolint (1,18 g) adunk, majd a keveréket 41 órán keresztül bombában 150 °C hőmérsékleten melegítjük. Bepárlás után szokásos feldolgozást (etil-acetát, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, magnézium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként etil-acetát/hexán 20:80 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 4,90, 4, 3-4,5, 3, 95-4, 1, 3, 8-3,95,

2,85, 2,5-2,7.

• · ♦ · · « · · · * ··

24. PÉLDA

7-Metil-6-fenil-2,4-di(1-tiomorfolinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-2,6-di(1-tiomorfolinil)-pirimidint (V, 23. Példa, 1,38 g) és 2-bróm-acetofenont (VI, 0, 902 g) alkalmazva a cimvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 133-135 °C. IR (ásványi olaj) 2929, 2867, 2855, 1585, 1555, 1507, 1464, 1449, 1377, 1367, valamint 949 cm^-1. NMR (CDCI3) δ 7,25-7,5, 6,29, 4, 1-4,25, 3, 66, 2, 6-2, 8. MS (m/z) 411, 378, 264, 350,

338 .

25. PÉLDA

6-Fenil-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7N-pirrolo[2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

2-{6-Fenil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etil-metánszulfonát (VII, 13. Példa, 0,558 g), kálium-karbonát (0,641 g), nátrium-jodod (0,005 g) és acetonitril (25 ml) szuszpenziójához 20-25 °C hőmérsékleten piperazin (4,85 g) és acetonitril (25 ml) szuszpenzióját adjuk. A.keveréket 16,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (metilén-klorid, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, nátrium-szulfát) végzünk. A ma*··«· · *· 4·»· • « ·· ♦ · · • · · · »·«4 • ····« * A ♦ »· · <*···«·«··

- 84 radékot eluensként metanol/metilén-klorid 10:90 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így a szabad bázis formájában lévő cimvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 7,2-7,55, 6, 38, 4,29, 3, 65-3,9, 3,5-3, 65, 2, 7-2, 9, 2,58, 2,45, 1, 8-2,1.

A maleinsav sóját metanol és metilén-klorid elegyében állítjuk elő. Bepárlás és acetonnal végzett eldörzsölés után a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 181-183 °C. IR (ásványi olaj) 2954, 2925, 2855, 1574, 1517, 1484, 1474, 1451, 1424, 1376, 1361, valamint 750 cm^-1. MS (m/z) 445,

333, 305.

26. PÉLDA

7-[2-(1-Morfolinil)-etil]-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etil-metánszulfonát (VII, 13. Példa, 0,530 g) , nátrium-jodid (10,0 mg), kálium-karbonát (0,641 g) és acetonitril (23 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten morfolin (4,85 g) és acetonitril (23 ml) keverékét adjuk. A keveréket 21,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (1 N vizes kálium-karbonát-oldat, metilén-klorid, nátrium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként aceton/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva

- 85 I gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így a szabad bázis formájában lévő címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 7,25-7, 55, 6, 38, 4,29, 3, 7-3, 9, 3,5-3,7, 2,59, 2,3-2,45,

1,85-2,1.

A maleinsav sóját metanol és metilén-klorid elegyében állítjuk elő. Bepárlás és etil-acetáttal végzett eldörzsölés után a címvegyületet szilárd anyag formájában nyerjük. Olvadáspont: 169,5-171 ’C. IR (ásványi olaj) 2953, 2925, 2856, 1616, 1586, 1570, 1542, 1524, 1488, 1481, 1455,

1378, 1353 cm^-1. MS (m/z) 446, 333.

27. PÉLDA

7-{2-[1-(4-Metil)-piperazinil]-etil}-6~fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII, 13. Példa,

0, 556 g) , nátrium-jodid (10,0 mg), kálium-karbonát (0,641 g) és acetonitril (23 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten 1metil-pirazin (5,64 g) és acetonitril (25 ml) keverékét adjuk. A keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (1 N vizes kálium-karbonát-oldat, metilén-klorid, nátrium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként metanol/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton • · * · · • * ·*··

- 86 tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a szabad bázis formájában lévő címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 7,25-7,5, 6, 37, 4,28, 3,7-3,9, 3, 60, 2, 62,

2, 2-2,7, 2,26, 1, 85-2,1.

A maleinsav sóját metanolban (20 ml) állítjuk elő. Olvadáspont: 159-162 °C. IR (ásványi olaj) 2954, 2925, 2868, 2856, 1571, 1564, 1518, 1542, 1483, 1467, 1456, 1419, 1377,

1356 cm^-1. MS (m/z) 459, 389, 333.

28. PÉLDA

2-{ 6- (4-Metoxi-fenil) -2, 4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol-hidroklorid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-bróm-4'-metoxi-acetofenont (VI, 0,825 g) és 2-{[2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin-4-il]-aminoj-etanolt (V, 11. Példa, 1,0 g) alkalmazva a címvegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Olvadáspont: 211,5-213 °C. IR (ásványi olaj) 2954, 2924, 2854, 1571, 1528, 1496, 1484, 1474, 1457,

1446, 1250. valamint 776 cm^-1. NMR (CDCI3) δ 7, 87, 7,25-7, 35, 6, 95, 6, 33, 4,05-4, 2, 3, 95-4,05, 3, 85, 3, 7-3,9, 3, 5-3,65, valamint 1,8-2,1. MS (m/z) 407, 379, 376, valamint 363.

A hidrokloridsót metilén-klorid és metanol elegyében állítjuk elő. Olvadáspont: 175-177 °C. MS (m/z) 407,

376, 363, 348, 203.

• · · · · ·

« · ♦ • · ···· * · ·

29. PÉLDA

2-{6-(4-Hidroxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol-hidroklorid (VII - só)

2-{6-(4-Metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il}-etanolt (VII, 28. Példa, 0,204 g) vizes hidrogén-bromid-oldatban (48 %, 5 ml) 0,5 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítünk. Miután a keveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre hűlni, bepároljuk, vizes feldolgozást (etil-acetát, ammónium-hidroxid, magnézium-szulfát) végzünk, majd a maradékot eluensként metanol/metilén-klorid 2:98 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületnek megfelelő szabad bázist nyerjük. NMR (CDC1₃) δ 7,21, 6, 88, 6, 32, 4, 05-4, 15, 3, 95-4, 05, 3, 78,

3,5-3,65, valamint 1,8-2,1. MS (m/z) 393, 365, 362, 349,

321, 196.

A hidrokloridsót metilén-klorid és metanol elegyében állítjuk elő. Olvadáspont: 258-259 °C. IR (ásványi olaj) 3057, 3034, 3014, 1619, 1613, 1545, 1450, 1271 cm^-1. MS (m/z) 393, 362, 349, 338, 321, 196.

* 9 · 9 · • · • 9 · 4 9·♦· « · V··· 4 9’

4· « ··· ···«·99

30. PÉLDA

2- { 6-Metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol (VII)

2-{[2,6-Di(1-pirrolidinil)-pirimidin-4-il]-amino}-etanol (V, 11. Példa, 5,50 g) , diizopropil-etil-amin (6,00 ml), litium-bromid (2,31 g) és acetonitril (200 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten klór-acetont (VI, 2,44 g) adunk. A keveréket 19,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (metilén-klorid, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, nátrium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként metanol/metilén-klorid 1:99 -> 2:98 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, s így a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 7, 65, 6, 09, 4, 10, 3, 93, 3, 74, 3, 55, 2,26, valamint 1,8-2,1.

31. PÉLDA

2- { 6-Metil-2,4-di (1-pirrolidinil) -7í/-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII - só)

2-{ 6-Metil-2,4-DI (1-pirrolidinil) -777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol (VII, 30. Példa, 2,70 g), trietil-amin (1,2 ml) és metilén-klorid (32 ml) keverékéhez 2025 °C hőmérsékleten metánszulfonil-kloridot (0,67 ml) adunk, ···· *

- 89 majd a keveréket 2 órán keresztül kevertetjük. Szokásos feldolgozást (metilén-klorid, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, nátrium-szulfát) végzünk, s így nyerjük a címvegyületet. Olvadáspont: 141-143 °C. NMR (CDC1₃) δ 6,07, 4,60,

4,29, 3, 72, 3, 55, 2, 60, 2, 31, 1, 8-2, 05.

32. PÉLDA

6-Metil-7-[2-(1-morfolinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

2- { 6-Metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -7íf-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII, 31. Példa, 0,875 g) , nátrium-jodid (10,0 mg), kálium-karbonát (1,18 g) és acetonitril (25 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten morfolin (10,4 g) acetonitrillel (25 ml) készült keverékét adjuk. A keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (1 N vizes kálium-karbonát-oldat, metilén-klorid, nátrium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként metanol/metilén-klorid. 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a szabad bázis formájában lévő címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3) δ 6, 06, 4,14, 3, 6-3,8, 3,56, 2, 65, 2,5-2,7,

2,31, 1, 85-2,05.

A maleinsav sóját metanol és metilén-klorid elegyében állítjuk elő. Olvadáspont: 162-165 °C. IR (ásványi

°’ί · »» .·*. ι·*· • * · 4 . ...

·..· ··;· .....·

- 90 olaj) 1621, 1577, 1560, 1524, 1469, 1356, 872 cm^-1. MS (m/z) 384, 271.

I 33. PÉLDA

I 6-Metil-7-{2-[1-(4-metil)-piperazinil]-etil}-2, 4-di(1I -pirrolidinil)-7/7-pirrolo [2,3-d]pirimidin-maleát (VII — só)

I U-94996E 25460-KLB-96, 104, 107

I 2-{6-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirroloI [2,3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII, 31. Példa,

I 0, 875 g) , nátrium-jodid (10,0 mg), kálium-karbonát (1,18 g) és acetonitril (25 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten 1-metil-piperazin (11,9 g) és acetonitril (25 ml) keverékét adjuk. A keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (1 N vizes kálium-karbonát-oldat, metilén-klorid, nátrium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként metanol/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a szabad bázis formájában lévő cimvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃) δ 6, 05, 4, 14, 3, 65-3, 85, 3, 56, 2, 65, 2, 2-2, 8,

2,30, 1,8-2,1.

A maleinsav sóját metanol és metilén-klorid elegyében állítjuk elő. Olvadáspont: 187-188 ’C. IR (ásványi olaj) 1576, 1559, 1521, 1358, 866 cm^-1. MS (m/z) 397, 327,

X

271.

34. PÉLDA

6-Metil-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

2- { 6-Metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -7JC-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil-metánszulfonát (VII, 31. Példa, 0,875 g) , nátrium-jodid (10,0 mg), kálium-karbonát (1,18 g) és acetonitril (25 ml) keverékéhez 20-25 °C hőmérsékleten morfolin (10,4 g) acetonitrillel (25 ml) készült keverékét adjuk. A keveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A 20-25 °C hőmérsékletre történő lehűlés után szokásos feldolgozást (1 N vizes kálium-karbonát-oldat, metilén-klorid, nátrium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként metanol/metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a szabad bázis formájában lévő címvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃) δ 6, 05, 4, 15, 3,73, 3, 56, 2, 91, 2, 64, 2,4-2, 75, 2,31, 1,7-2,1.

A maleinsav sóját metanol és metilén-klorid elegyében állítjuk elő. Olvadáspont: 168-171 ’C. IR (ásványi olaj) 1645, 1571, 1558, 1520, 1424, 1356 cm¹. MS (m/z) 383, 271.

35. PÉLDA

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-acetofenon • « · β

Diizopropil-etil-amin (0,19 ml) és 2-[2,6-di(l-pirrolid.in.il) -pirimidin-4-il] -amino-acetofenon (200 mg) acetonitrillel (10 ml) készült keverékéhez - 2 °C hőmérsékleten 3-bróm-acetofenont (0,699 g) adunk. A keveréket 40 percen keresztül - 2 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni, s további 18 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Szokásos feldolgozást (metilén-klorid, 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat, magnézium-szulfát) végzünk. A maradékot eluensként metanol/metilén-klorid 2:98 10:90 térfogatarányú elegyet alkalmazva gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként a címvegyületet nyerjük. Metilén-klorid/aceton/hexán oldószerrendszerből kristályosítva analitikai mintát készítünk, s így szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt címvegyületet. IR (ásványi olaj) 2954, 2924, 2871, 2855, 1701, 1684, 1613, 1600, 1590, 1582, 1454, 1444 cm^-1. NMR (CDC1₃) δ 8,28, 8,02, 7,5-7,7, 7,38, 7,2-7,3, 6, 72, 3, 7-4, 05, 3,58, 2,18, 1, 6-2, 15. MS (m/z) 451, 346, 332, 105.

36. PÉLDA

7-Metil-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-metánszulfonát (VII - só)

6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 6. Példa, 500 mg) 2-propanol/víz 95:5

• · ·

- 93 térfogatarányú eleggyel (50 ml) készült szuszpenziójához metánszulfonsav 2-propanol/víz 95:5 térfogatarányú eleggyel készült 0,308 M-os oldatának 4,7 ml-nyi mennyiségét adjuk, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeverék egy órán belül homogénné válik. A reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket 30 percen keresztül sötétben 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel (70 ml) trituráljuk. A szilárd anyagot sötétben elkülönítjük, majd vákuumkemencében [24 óra, 0,667 Pa (0,005 mm Hg), 40 °C] szárítjuk, s így a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 177-178 °C. Etanol/etil-acetát oldószerrendszerből átkristályosítva az olvadáspont: 180-181 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 12, 07, 7, 55-7,35, 6, 45, 4,05-3, 60, 2, 80, 2,22-1,90.

CMR (CDCI3, TMS) δ 154,7, 149,3, 141,5, 135,3, 130,8, 129,1, 128,7, 128,3, 102, 1, 97, 0, 48,6, 48,4, 48,2, 39, 6, 33, 4,

26, 2, 25, 3, 24, 0.

37. PÉLDA

6-Fenil-7-(fenil-metil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

4-Klór-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin [V, J.

Med. Chem., 33, 1145 (1990), 253 mg] és benzil-amin (1 ml) kevertetett keverékét nitrogénatmoszféra alatt 48 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A keveréket ezt kö vetően 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, vizes nátrium-hidro-

gén-karbonát-oldatba öntjük, majd 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elggyel extraháljuk. A szerves fázist szalonnal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen (20 g) kromatografáljuk. Az oszlopot 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel eluáljuk (250 d frakció). A 22-44. frakciókat egyesítjük, s így a 6-benzil-amino-intermediert kapjuk. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,34-7,24, 4,72, 4,44-4,42, 3, 54-3, 38 és 1,91-1,86. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 323,2121 m/z-nél; számított C19H25N5 összegképletre: 323,2110.

Az előző bekezdés szerint előállított 6-benzil-amino-intermedier (150 mg) acetonitrillel (3 ml) készült keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd előbb diizopropil-etil-aminnal (0,1 ml), s ezt követően fenacil-bromiddal (VI, 93 mg) reagáltatjuk. Az így kapott keveréket 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül, majd 25 °C hőmérsékleten 66 órán keresztül kevertetjük, ezt követően acetonitrillel (20 ml) meghígítjuk és 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az előbbi műveletek mindegyikét nitrogénatmoszféra alatt hajtjuk végre. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük és az acetonitrilt csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és 1:1 térfogatarányú víz/telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves rétegeket elkülönítjük, egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárírjuk és bepároljuk. A nyers, szilárd terméket etil-acetátból (4 ml) átkristályosítjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, etil-ace95 tattal (- 20 °C, 3*2 ml) mossuk és szárítjuk [2 óra, 6,67

Pa (0,05 mm Hg) , 40 °C] . A cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 173-175 °C. NMR (CDC1₃, TMS) Ő 7,30-7,02, 6,44, 5,36,

3, 80, 3,58, 2,05-1,89. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 423,2440 m/z-nél; számított C27H29N5 összegképletre: 423,2423; további megfigyelt ionok: 395, 381, 368, 354, 332, 304, 263, 140, 91.

38. PÉLDA

6,7-Difenil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

4-Klór-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin [V, J.

Med. Chem., 33, 1145 (1990), 253 mg] és anilin (1 ml) keverékét nitrogénatmoszféra alatt 16 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket ezt követően lehűtjük, metilén-kloriddal (100 ml) meghígítjuk és egy 75 g töltőtömegű szilikagéloszlopra visszük. Az oszlopot előzetesen fényt át nem eresztő fóliával bevonjuk, és az elúciót sötét szobában (azaz csak a kívülről beszűrődő környezeti fényben) végezzük, tekintettel arra, hogy a termék fokozottan fényérzékenynek bizonyult. Az elúció sebességének fokozása érdekében vákuumot alkalmazunk, s gyorsan 90 ml-es térfogatú frakciókat szedünk. Az oszlopot metilén-kloriddal (500 ml) , majd ezt követően etil-acetát/metilén-klorid (50

X ml 5:95 térfogatarányú, 100 ml 10:90 térfogatarányú és 500 ml 20:80 térfogatarányú) eleggyel eluáljuk.

A 14-30. sorszámú frakciók vékonyréteg-kromatográfiásan homogének, s a frakciók egyesítése és bepárlása után egy N-fenil-intermediert eredményeznek. A vegyület rendkívül nagy fényérzékenysége miatt az anyagot azonnal felhasználjuk a következő reakcióban, anélkül, hogy elvégeznénk az anyag analitikai jellemzését. Az anyag teljes mennyiségét feloldjuk acetonitrilben (8 ml), majd 20-25 ’C hőmérsékleten diizopropil-etil-aminnal (0,26 ml) és fenacil-bromiddal (VI, 200 mg) reagáltatjuk. A keveréket 25 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül, majd 70 °C-on egy órán keresztül kevertetjük, s ezt követően meghígítjuk acetonitrillel (50 ml) és 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítását követően a maradékot megosztjuk híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a nyersterméket (500 mg) szilikagélen (55 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 3:97 térfogatarányú aceton/metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az etil-acetátból végzett átkristályosítás a címvegyületet eredményezi. Olvadáspont: 206-207 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 34-7,18, 6, 64, 3,83, 3, 53, 2, 01-1,86. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 409,2288 m/z-nél; számított C₂6H₂7N5 összegképletre: 409,2266; további megfigyelt ionok: 381,

367, 352, 340, 326, 311, 297, 284, 270, 204.

• · · ·

39. PÉLDA

N-Metil-2, 6-di(4-morfolinil)-4-pirimidin-amin (V)

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidin (III, 1. Példa, 1,2 g) morfolinnal (IV, 29 ml) készült oldatát 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert maradékot megosztjuk kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk szalinnal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket hexánból átkristályosítjuk, a szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk [18 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg) , 40 °C] . A címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 127-128 °C. IR (ásványi olaj) 2956, 2952, 2925, 2898, 2855, 1591, 1571, 1494, 1465, 1451, 1443,

1424, 1365, 1258, 1236, 1213, 1194, 1113, 1007, 789 cm^-1.

NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 55-7, 3, 6, 36, 4,0-3,75, 3, 68. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 279,1707 m/z-nél; számított C13H21N5O2 összegképletre: 279,1695; további megfigyelt ionok: 262,

248, 234, 222, 204, 192, 164, 124, 81.

40. PÉLDA

7-Metil-2,4-di(4-morfolinil)-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

N-Metil-2,6-di(4-morfolinil)-4-pirimidin-amin (V,

39. Példa, 1,4 g) acetonitrillel (95 ml) készült oldatát • · • · · · előbb Ν,Ν-diizopropil-etil-aminnal (1,11 ml), majd ezt követően 2-bróm-acetofenonnal (0,997 g) reagáltatjuk. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékleten 66 órán keresztül kevertetjük, majd 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeverék csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert maradékot megosztjuk kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget elválasztjuk, mossuk szalinnal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk.

A nyersterméket (2,03 g) 180 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 95:5 térfogatarányú kloroform/aceton oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 200 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 8 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján az 57-120. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a szilárd anyagot kloroform/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. A kikristályosodott anyagot kiszűrjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt melegítés mellett szárítjuk [18 óra, 53,33 Pa (0,4 mm Hg), 42 °C]. Ily módon a címvegyü-

letet	nyerjük. Olvadáspont: 208-209	°C.	IR (ásványi	olaj)
2953,	2924,	2856, 1584, 1472, 1559,	1538,	1498,	1480,	1459,
1442,	1397,	1377, 1365, 1308, 1261,	1245,	1232,	1209,	1118,
1011,	1003,	748, 623, 602 cm'1. NMR	(CDCI3	, TMS)	Ö 7,55	-7,3,

6,36, 4,0-3,75, 3,68. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 379,1997 m/znél; számított C21H25N5O2 összegképletre: 379,2008; további • ·

- 99 megfigyelt ionok: 348, 322, 304, 290, 276, 264, 236, 221,

207, 189, 174, 145.

41. PÉLDA

1,1'-bisz{7-Metil-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diil}-(3,4-pirrolidin-diol) (VII)

Az (S,S)-3,4-dihidroxi-pirrolidinnek a (+)-borkősavból történő előállítását a korábbi irodalmi előzmények

alapján végezzük (N-benzil-borkősavimid-előállítás,

borános

redukció, hidrogénezés).

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidin (III,	1. Pél-
da, 1,424 g) és (S,S)-3,4-dihidroxi-pirrolidin (IV,	820 mg)

piridinnel (8 ml) készült keverékét nitrogénatmoszféra alatt órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, majd a piridint csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen (280 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 30:70 térfogatarányú 4 M ammónia-metanol/kloroform oldószereleggyel eluáljuk, miközben 20 ml-es frakciókat szedünk. A 45-56. sorszámú frakciókat egyesítjük és bepároljuk, s így egy vékonyréteg-kromatográfiásan teljesen tiszta intermediert nyerünk. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 311 m/z-nél.

Az előbbi intermedier (423 mg) és N, 2V-dimetil-formamid (5 ml) keverékét előbb diizopropil-aminnal (0,3 ml) , majd ezt követően fenacil-bromiddal (270 mg) reagáltatjuk. A kapott keveréket 25 °C hőmérsékleten 18 órán kérész-

X

100 tül kevertetjűk, majd ezt követően meghígítjuk acetonitrillel (40 ml) és 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Miközben a reakciókeverék 20-25 °C hőmérsékletre hűl vissza, szilárd anyag precipitálódik. A szilárd anyagot kii szűrjük, friss acetonitrillel (2 χ 10 ml) mossuk, majd száI ritjuk [18 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg) , 40 ’C] . A cimvegyüleI tét nyerjük. Olvadáspont: 276-278 ’C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ

I 7,58-7, 32, 6, 54, 5, 15, 4, 99, 3, 98-3, 47. MS (m/z) M⁺:

I megfigyelt: 411,1919 m/z-nél; számított C21H25N5O4 öszszegI képletre: 411,1906.

42. PÉLDA

N-Metil-2,6-di[4’-(terc-butoxi-karbonil)-1'-piperazinil] -4-pirimidin-amin (V)

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidin (III, 1. Példa, 1,5 g) o-xilollal (300 ml) készült oldatát mono-t-BOC-piperazinnal (IV, 20,92 g) reagáltatjuk és a reakciókeveréket 50 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeverék csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert maradékot megosztjuk kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk.

A nyersterméket (24,53 g) szilikagélen (590 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 97:3 térfogatX

- 101 arányú kloroform/aceton oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 200 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 8 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 132-326. sorszámú frakciókat egyesítjük. Bepárlás után ily módon a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 4, 94, 4, 96, 3, 75-3, 65, 3, 55-3, 4, 2, 85, valamint 1,48. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 477 m/z-nél; további ionok: 420, 376, 364, 348, 321, 265, 221, 178, 164, valamint

57.

43. PÉLDA

7-Metil-6-fenil-2,4-di[4'-(terc-butoxi-karbonil)-1’-piperazinil]-777-pirrolo [2, 3-d]pirimidin (VII - védett)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként N-metil-2,6-di[4’-(terc-butoxi-karbonil)-1'-piperazinil]-4-pirimidin-amint (VII - védett, 42. Példa, 4,65 g) és 2'-bróm-acetofenont (VI) alkalmazva a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 212-213 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,5-7,3, 6, 35, 3,95-3,75, 3, 68, 3, 65-3,5, valamint 1,49. MS (m/z) M⁺: 577; további ionok: 521, 477, 465, 421, 365, valamint 57.

44. PÉLDA

7-Metil-6-fenil-2,4-di(1-piperazinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

···*· · «« ·«·· « « · · a · * • · · 4 « · · ♦ ······ « * · ·· 4 ···*·«··*«

- 102 7-Metil-6-fenil-2,4-di[4'-(terc-butoxi-karbonil)-1 ’-piperazinil ]-7/f-pirrolo [2, 3-d] pirimidin (VII, 43. Példa, 200 mg) és hidrogén-klorid etil-acetátos oldatának (3,1 M, 5 ml) keverékét 20-25 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk.

A nyersterméket (169 mg) szilikagélen (40 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 89:11 térfogatarányú kloroform/5,0 M metanolos ammónia oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 30 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 3 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 27-35. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 131-135 °C. IR (ásványi olaj) 2953, 2926, 2869, 2854,

1581, 1573, 1558, 1508, 1485, 1467, 1440, 1399, 1377, 1370,

1314, 1307, 1258, 1245, 1002, 750 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) δ

7, 5-7, 3, 6, 37, 3, 8, 3,79, 3, 67, 3, 05-2, 9. MS (m/z) M⁺: megfigyelt: 377,2332 m/z-nél; számított C21H27N7 összegképletre: 377,2328; további ionok: 347, 335, 321, 308, 292, 278,

264, 252, 188, 147.

45. PÉLDA

7-Metil-6-feni1-2,4-di(1-piperazinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-trihidroklorid (VII - só)

7-Metil-6-fenil-2,4-di[4’—(terc-butoxi-karbonil)-1'-piperazinil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 43. Példa,

• · « · · • « • · · • · · · * » • · 4

- 103 200 mg, 0,35 mmol) és hidrogén-klorid etil-acetátos oldatának (3,1 M, 5 ml) keverékét 20-25 ’C hőmérsékleten 40 percen keresztül kevertetjűk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A reakciókeveréket szűrjük, majd több alkalommal friss etil-acetáttal mossuk.

A szilárd anyagot vákuum-exszikkátorban szárítjuk [66 óra, 13,33 Pa (0,1 mm Hg), 40 ’C], s így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 238-242 °C. IR (ásványi olaj) 3415, 2953, 2925, 2867, 2855, 2799, 2640, 1621, 1594, 1556, 1533, 1484, 1461, 1451, 1376, 1334, 1288, 1267. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,5-7,3, 6,37, 388, 3,79, 3,67, 3,05-2,9. MS (m/z) számított C21H27N7 összegképletre (szabad bázis): M⁺ = 377,2328; megfigyelt: 377,2322 m/z-nél; további ionok: 347, 335, 321,

278, 264, 188, 146, 79.

46. PÉLDA

3,3'-{ (7-Metil-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2, 4-diil)-di(1,4-piperazindiil)}bisz-(1,2-propándiol) (VII)

7-Metil-6-fenil-2,4-di(1-piperazinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 44. Példa, 92 mg) és toluol (10 ml) keverékét (+)-glicidollal (2,3-epoxi-l-propanol, 76 μΐ) reagáltatjuk és a reakciókeveréket 23 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szá-

• ·· ·

- 104 rítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (20 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 4:1 térfogatarányú kloroform/4,1 M metanolos ammónia oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 12 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 2 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 14-22. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,50-7,30, 6,36, 4,00-3, 80, 3, 76-3, 61, 3, 60-3, 5, 3,20-2,90, 2,85-2,40. CMR (CDCI3, TMS) δ 157, 8, 156, 8, 155, 5, 134, 9, 132,6, 128, 3, 128, 2, 127, 2, 100, 1, 96, 6, 70, 0, 67, 0, 64,7, 60, 7, 53, 3, 53,1, 45,2, 44,1, valamint 29,5. MS (m/z) számított C27H39N7O4 összegképletre: M⁺ = 525,3063; megfigyelt:

525,3047 m/z-nél; további ionok: 510, 494, 464, 450, 395,

304, 278, 264, 201.

47. PÉLDA

4,4’-(7-Metil-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4diil)bisz-l-piperazin-ecetsav-dietil-észter (VII)

7-Metil-6-fenil-2, 4-di (1-piperazinil) -7íf-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 44. Példa, 300 mg) és tetrahidrofurán (30 ml) keverékét előbb N, N-diizopropil-etil-aminnal (0,29 ml), majd ezt követően etil-bróm-acetáttal (0,28 g) reagáltatjuk és a reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékleten 66 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk kloroform és

- 105 telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (180 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 98:2 térfogatarányú kloroform/4,0 M metanolos ammónia oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 150 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 6 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 12-27. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a címvegyületet nyerjük. IR (folyadék)

2934,	2845,	1748, 1582, 1474,	1509,	1484, 1441,	1400,	1380,
1371,	1344,	1331, 1309, 1279,	1255,	1245, 1227,	1204,	1186,
1159,	1033,	1007, valamint 751	cm~l.	. NMR (CDCI3,	TMS) δ	7,5-
-7,3,	6, 35,	4,3-4,15, 4,05-3,	8, 3,	66, 3, 26, valamint	1,4-

-1,2. MS (m/z) számított C29H39N7O4 összegképletre: M⁺ =

549,3063; megfigyelt: 549,3073 m/z-nél; további ionok: 534,

476, 462, 407, 304, 292, 278, 264, 262, 238, 201, valamint

187.

48. PÉLDA

4,4'-(7-Metil-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2, 4diil)bisz-l-piperazin-ecetsav-dikálium-só (VII)

4,4'-(7-Metil-ő-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diil)bisz-l-piperazin-ecetsav-dietil-észter (VII, 47.

Példa, 49 mg) metanol (3 ml) és víz (10 ml) elegyével készült keverékét 1 M kálium-hidroxid-oldattal (0,18 ml) reá-

106 gáltatjuk és a reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékleten 66 órán keresztül kevertetjük, majd ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot visszaoldjuk vízbe (25 ml), majd az oldatot 18 óra időtartamra liofilizálóba (fagyasztva szárítóba) helyezzük. Az így nyert szilárd” anyagot ezt követően vákuumkemencében szárítjuk [5 óra, 1,33 Pa (0,01 mm Hg) , 4 ’C], s ennek eredményeképpen a címvegyü-

letet	kapjuk. Olvadáspont: 218-220	°C. IR (ásványi	olaj )
3390,	3049, 2953, 2923, 2867,	2855,	1628, 1582, 1561,	1508,
1484,	1457, 1445, 1401, 1377,	1316,	1309, 1284, 1267,	1251,
1208,	1006, 982, 749, valamint	699 cm-1. NMR (DMSO-dg,	TMS)
δ 7,57	, 7, 45, 7,37, 6, 61, 3, 7,	3, 61,	2,98, valamint 2,	50. MS

(m/z) számított C25H32N7O4 összegképletre (sav): (M + H)⁺ = 494,2516; megfigyelt: 494,2537 m/z-nél; további ionok: 478, 464, 448, 436, 393, 379, 335, 319, 292, 278, 264, valamint

222.

49. PÉLDA

5,7-Dimetil-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

4-Metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin (V,

3. Példa, 500 mg) és acetonitril (20 ml) keverékét előbb N,N-diizopropil-etil-aminnal (0,45 ml), majd ezt követően 2-bróm-propiofenonnal (0,31 ml) reagáltatjuk és a reakciókeveréket refluxhőmérsékleten 26 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a

X

107 maradékot megosztjuk kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (180 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 98:2 térfogatarányú metilén-klorid/aceton oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 400 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 6 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 16-65. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után egy szilárd anyagot nyerünk, amelyet abszolút etanolból átkristályosítunk. Az így nyert szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk [18 óra, 20 Pa (1,5 mm Hg)]. Ennek eredményeképpen a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 139-140 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,46-7,32, 3,57, 3,62, 3,48, 2,25, valamint 1,96-1,91. MS (m/z) számított C22^h27ⁿ5 összegképletre: M⁺ = 361,2266; megfigyelt: 361,2263 m/z-nél; további ionok: 333, 318, 306, 292,

264, 180, 145.

50. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-bróm-4’-metoxi-acetofenont (VI) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 247-248 °C. NMR

108

(CDCI3, TMS) δ 7, 37, 6, 95, 6, 34, 3, 85-3, 64, 1,98-1, 92. MS (m/z) számított C₂2^H27^N5° összegképletre: M⁺ = 377,2215;

megfigyelt: 377,2222 m/z-nél; további ionok: 349, 322, 279,

237, 188, 167 m/z-nél.

51. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-metánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 50. Példa, 3 g) és metánszulfonsavat (765 mg) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 195-196 ’C. IR (ásványi olaj) 2956,

2923,	2870,	2855, 1630, 1613,	1591,	1577,	1559,	1536,	1500,
1480,	1463,	1459, 1445, 1378,	1357,	1338,	1305,	1246,	1209,
1195,	1171,	1046, 1041 cm-1.

52. PÉLDA

6,7-Dimetil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként bróm-acetont (VI) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 195-197 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ

V

109

6, 07, 3, 74, 3, 61-3, 55, 2,28, 1,98-1,90. MS (m/z) számított

C16H23N5 összegképletre: M⁺ = 285,1953; megfigyelt: 285,1952 m/z-nél; további ionok: 257, 243, 229, 216, 188, 159, 142,

121, 107, 43.

53. PÉLDA

6,7-Dimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin-metánszulfonát-só (VII - só)

6,7-Dimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidinnek (VII, 52. Példa, 500 mg) 2-propanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyével (60 ml) készült szuszpenzióját metánszulfonsavnak (169 mg) 2-propanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyével (4 ml) készült keverékével reagáltatjuk. A reakciókeveréket addig kevertetjük, amíg teljesen homogénné válik (30 perc), majd ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel (50 ml) eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk [18 óra, 2,67 Pa (0,02 mm Hg) , 25 °C) . Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 181-183 °C.

54. PÉLDA

4-{7-Meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII)

110

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin (VII, 50. Példa, 200 mg) és vizes hidrogén-bromid-oldat (48 %, 20 ml) keverékét 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot megosztjuk kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot kloroform/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, s így a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 268-270 °C. IR (ásványi

olaj )	3119,	3035,	2955,	2926,	2869, 2855,	2805,	2659,	1611,
1565,	1527,	1502,	1468,	1454,	1406, 1377,	1355,	1318,	1265,
1257,	1241,	1227,	1171,	838,	valamint 772	cm-1.	NMR	(DMSO-
-döz	TMS) δ	7,34,	6, 83,	6,36,	3,75-3,45, valamint 2,00	-1,80.

MS (m/z) számított C21H25N5O2 összegképletre: M⁺ = 363,2059; megfigyelt: 363,2053 m/z-nél; további ionok találhatók 355, 321, 308, 292, 280, 265, 238, 223, 181, 160, valamint 146 m/z-nél.

55. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-hidrobromid-só (VII - só)

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7/í-pirrolo [2,3-d]pirimidin (VII, 50. Példa, 54,5 g) és kon-

• · · · • · ·

- 111 centrált, vizes hidrogén-bromid-oldat (48 %, 85 ml) keverékét nitrogénatmoszféra alatt 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket ezt követően 20-25 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd vízzel (35 ml) meghígítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel (3 x 25 ml) mossuk és szárítjuk [16 óra, 2,67 Pa (0,02 mm Hg) , 40 ’C]. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 298-300 °C (bomlás közben) . A terméket 95 %-os etanolból átkristályosítjuk (40-50 ml/gramm). NMR (DMSO-dg, TMS) δ 9, 77, 7,37, 6, 89, 6, 67, 3, 70, 3, 8-3, 45,

2, 1-1,9.

56. PÉLDA

7-Metil-6-(4-fluor-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa, 1,44 g) és 2-bróm-4'-fluor-acetofenont (VI, 1,27 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 194,5-196 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,4, 7,10, 6,38,

3,79, 3, 64, 3,60, 1, 95. IR (ásványi · olaj) 1575, 1563, 1521, 1496, 1483, 1397, 1359, 1346, 1319, 1307, 1219, 1155, 845, 837, 776 cm^-1. MS (m/z) számított C21H24FN5 összegképletre:

M⁺ = 365; megfigyelt: 365.

57. PÉLDA

7-Metil-6-(fluor-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 7-metil-6-(4-fluor-fenil)-2,4-di(1-pirrolidiil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 56. Példa, 1,657 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 200-202 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 4, 7, 14, 6, 41, 3, 85, 2, 80, valamint 2,05. IR (ásványi olaj) 1626, 1599, 1574, 1541, 1500, 1444,

1390, 1356, 1332, 1314, 1235, 1225, 1174, 1040, 845, 827, 767, 760, valamint 739 cm'k MS (m/z) számított C21H24FN5 összegképletre (szabad bázis): M⁺ = 365,2016; megfigyelt: 365, 2034 .

58. PÉLDA [3,5-Di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanon (VI)

2,6-Di(terc-butil)-fenol (lg) és trifluor-ecetsavanhidrid (5 ml) keverékét óvatosan jégecettel (0,28 ml) reagáltatjuk és a reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket meghígítjuk kloroformmal, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket (1,39 g) szilkagélen (180 g) ) kromatografáljuk. Az oszlopra felV

A

113 vitt anyagot 99:1 térfogatarányú kloroform/aceton oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 200 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 7 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 20-55. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 148-150 °C. IR (ásványi olaj)

3581,	3007,	2956,	2925,	2871,	2856, 1663, 1596,	1581,	1465,
1463,	1442,	1423,	1370,	1364,	1356, 1320, 1305,	1274,	1239,
1232,	1138,	1124,	1108	, 886	cm-1. NMR (CDCI3,	TMS) δ	7,84,
5,73,	2,56,	1,47.	CMR	(CDC13	, TMS) δ 197, 6, 158, 4,	135,8,
129,1,	126,	1, 34,4,	30,2,	26,3. MS (m/z)	M+ (megfi-

gyeit) = 248; további ionok: 233, 217, 205, 189, 178, 115,

57, 43.

59. PÉLDA

2-Bróm-l-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanon (VI) [3,5-Di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanon (VI,

58. Példa, 800 mg), dietil-éter (15 ml) és kloroform (10 ml) keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezt követően cseppenként egy kloroformban (5 ml) oldott brómot (0,17 ml) tartalmazó keveréket adunk hozzá. A reakciókeveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni és egy órán keresztül kevertetjük. A szokásos feldolgozással nyert nyersterméket szilikagélen (180 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot kloroformmal eluáljuk. Először egy 200 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 7 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a

36-65. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 105-106 °C. IR (ásványi

114

olaj)	3590,	2955,	2925, 2871,	2856, 1685, 1594, 1581,	1466,
1459,	1451,	1438,	1426, 1366,	1328	, 1302, 1282, 1242,	1194,
1153,	1139,	1121,	860, 615 cm*1.	NMR (CDC13, TMS) δ	7,88,
5, 85,	4,40,	1,47.	CMR (CDC13,	TMS	) δ 190, 6, 159, 0,	135,9,

126, 8, 125, 6, 34,2, 30, 6, 29, 9. MS (m/z) megfigyelt

M⁺ = 327; további ionok: 326, 311, 233, 219, 203, 189, 175, 115, 101, 87, 57, 40.

60. PÉLDA

2, 6-Bisz(1,1-dimetil-etil)-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa, 378 mg) és 2-bróm-l-[3,5-di (terc-butil )-4-hidroxi-fenil]-etanont (VI, 59. Példa, 500 mg) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 222-224 °C. IR (ásványi olaj) 3635, 3620, 2957, 2925, 2870, 2857, 1577,

1563, 1532, 1516, 1488, 1450, 1398, 1375, 1366, 1358, 1347, 1336, 1233, 1221, 766, 629 cm*¹. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,26, 6,32, 5,24, 3,85-3,55, 2,05-1,90, 1,47. CMR (CDCI3, TMS) δ • · · « · • · • * · • · · · · ·

115

157,7, 155,2, 152, 9, 135, 7, 124,3, 99, 4, 96, 1, 47,2, 46, 4,

34,2, 30, 1, 29, 5, 25, 5, 25, 2. MS (m/z) számított C29H₄₁N₅O összegképletre: M⁺ = 475,3311; megfigyelt: 475,3317 m/z-nél; további ionok: 460, 447, 433, 418, 404, 388, 377, 237, 216,

194, 181 m/z-nél.

61. PÉLDA

2,6-Bisz(1,1-dimetil-etil)-4-{7-metil-2,4-di(1-

-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-metánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-bisz(1,1-dimetil-etil)-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenolt (VII, 60. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7, 16, 6, 36, 5, 4, 3, 90, 3,9-3, 75, 2, 83, 2,22,0, 1,47. MS (m/z) számított C₂9H₄j_N5O összegképletre:

M⁺ = 475,3311; megfigyelt: 475,3325. IR (ásványi olaj) 3246, 1627, 1601, 1541, 1434, 1355, 1313, 1231, 1222, 1203, 1175,

1049, 1043 cm¹.

62. PÉLDA

2,6-Diizopropil-fenil-acetát

2,6-Diizopropil-fenol (5,32 g) és trifluor-ecet- savanhidrid (35 ml) szuszpenziójához nitrogénatmoszféra

- 116 alatt jégecetet (1,75 ml) adunk. A jégecet beadagolásának befejezése után egy szilárdanyag-keveréket nyerünk. Az oldószert eltávolítjuk, s igy egy olajat kapunk maradékként, amelyet felveszünk etil-acetátban (150 ml), majd az igy nyert oldatot két alkalommal mossuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer szalinnal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, ezt követően szűrjük és az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. Olajat (6,55 g) kapunk, amelyet 9:1 térfogatarányú kloroform/hexán oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen (330 g) kromatografálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,2, 2,91, 2,36, 1,20.

63. PÉLDA

3,5-Diizopropil-4-hidroxi-acetofenon

2,6-Diizopropil-fenil-acetátot (62. Példa, 6,16 g) és alumínium-kloridot (4,0 g) jeges fürdővel végzett hűtés közben összekeverünk. A szuszpenziót hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni, majd olaj fürdőn fokozatosan 120 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakciót 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten végezzük, majd ezt követően 20-25 °C-ra hűtjük és 1 M vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk a reakciókeverékhez. A vizes réteget dietil-éterrel extragháljuk három alka-

- 117 lommal, a szerves fázisokat egyesítjük, majd mindaddig vízzel mossuk, amíg a vizes fázis elveszíti savasságát. A szerves fázis végső mosását szalinnal hajtjuk végre. Az így nyert szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett Lepárlással eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat (2,18 g) szilikagélen (500 g) kromatografáljuk, mégpedig oly módon, hogy eluensként kezdetben 9:1 térfogatarányú kloroform-hexán oldószerelegyet alkalmazunk, amelyet fokozatosan tiszta kloroformra cserélünk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,72, 5, 35, 3, 17, 2,57, 1,3.

64. PÉLDA

4-(Bróm-acetil)-2,6-bisz(1-metil-etil)-fenol (VI)

3,5-Diizopropil-4-hidroxi-acetofenon (63. Példa,

0,52 g) , dietil-éter (10 ml) és kloroform (5 ml) keverékét jégfürdőben lehűtjük. Ehhez a keverékhez egy óra időtartam alatt hozzáadjuk 0,13 ml brómnak kloroformmal (7 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni, majd további kloroformmal meghígítjuk. A keveréket választótölcsérbe öntjük és mossuk vízzel, majd szalinnal. Az így nyert szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett

118 nyomás alatt végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékként kapott félszilárd anyagot (0,877 g) szilikagélen (120 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 8:2 térfogatarányú kloroform/hexán oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 200 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 34-59. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,75, 5,41, 4,42, 3,17, valamint 1,30. MS (m/z) számított C^HigBrC^ összegképletre: M⁺ = 298 és 300; megfigyelt: 298 és 300 m/znél.

65. PÉLDA

2, 6-Bisz(1-metil-etil)-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa, 0, 874 g) és 4-(bróm-acetil)-2, 6-bisz(1metil-etil)-fenolt (VI, 64. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7, 14, 6, 33, 4,85, 3, 8, 3, 64, 3,19, 1,95, 1,30. MS (m/z) számított C27H37N5O összegképletre: M⁺ = 447; megfigyelt: 447.

·« « · ·

- 119 -

66. PÉLDA

2, 6-Bisz(1-metil-etil)-4-{7-metil-2,4-di (1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-bisz(1-metil-etil)-4-{7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenolt (VII, 65. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 221-231 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,04, 6,36, 3,88, 3,8, 3,2,

2,81, 2,1, 1,29. MS (m/z) számított C27H37N5O öszszegképletre (szabad bázis): M⁺ = 447,2998; megfigyelt: 447,2984 τα/znél. IR (ásványi olaj) 3253, 3200, 1632, 1592, 1539, 1443,

1426, 1354, 1339, 1230, 1204, 1171, 1147, 1046, 1042, 770,

754 cm“k

67. PÉLDA

2,6-Dimetil-fenil-acetát

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 62. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-dimetil-fenolt alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,05, 2,34, valamint 2,16 ppm.

120 • · • · · • · *·· ·· ·

68. PÉLDA

3,5-Dimetil-4-hidroxi-acetofenon

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 63. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2, 6-dimetil-fenil-acetátot (67. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 152-153 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,64, 5,33, 2,55, 2,30.

69. PÉLDA

2-Bróm-l-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etanon (VI)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 64. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 3,5-dimetil-4-hidroxi-acetofenont (68. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 128,5-131 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,67, 5,25, 4,40, valamint 2,30. MS (m/z) számított: 242 és 244; megfigyelt: 242 és 244 m/znél.

70. PÉLDA

2, 6-Dimetil-4-{7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-piri-

- 121 midint (V, 3. Példa, 2,24 g) és 2-bróm-l- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil)-etanont (VI, 69. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 184-187 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7, 08, 6, 3, 4, 7, 3, 79, 3, 6, 2,29, 1, 9. MS (m/z) számított 391; megfigyelt: 391. IR (ásványi olaj) 3134, 3032, 1572,

1563, 1526, 1483, 1399, 1359, 1347, 1321, 1311, 1297, 1286, 1221, 1168, 876, 760, 652 cm¹.

71. PÉLDA

2,6-Dimetil-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-dimetil-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenolt (VII, 70. Példa, 1,629 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 259-264 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 6, 99, 6, 33, 3, 85, 2, 81, 2,28, 2,1. MS (m/z) számított: 391,2372; megfigyelt: 391,2367. IR (ásványi olaj) 3251, 3202, 3140, 1629, 1594,

1539, 1484, 1437, 1357, 1336, 1313, 1288, 1215, 1166, 1043, 872, 772, 756 cm¹.

72. PÉLDA

2-Bróm-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanon (VI)

- 122 -

3, 4,5-Trimetoxi-acetofenon (3,0 g) , dimetil-éter (70 ml) és kloroform (30 ml) keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezt követően cseppenként egy kloroformban (15 ml) oldott brómot (0,73 ml) tartalmazó keveréket adunk hozzá. A reakciókeveréket hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre meley gedni és egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket megosztjuk kloroform és víz között. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és szalinnal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrést követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket (4,31 g) etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk [18 óra, 1,33 Pa (0,01 mm Hg), 40 °C], s ennek eredményeképpen a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 61-62 °C. IR (ásványi olaj) 3010, 2995, 2952, 2926, 2868, 2855, 1695, 1687,

1586, 1505, 1466, 1455, 1428, 1417, 1389, 1335, 1255, 1229, 1190, 1151, 1128, 1004, 820, 636, 602 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,24, 4, 43, 3, 93. CMR (CDCI3, TMS) δ 190,2, 153, 1, 149, 9, 143,3, 128,9, 106, 5, 60, 9, 56, 3, 30, 4. MS (m/z) M⁺ = 288; további ionok: 259, 228, 195, 181, 167, 152, 137, 122, 109, 77, 66, 53 m/z-nél.

73. PÉLDA

5-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-1,2,3-trimetoxi-benzol (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiin123 dulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di (1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa) és 2-bróm-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanont (VI, 72. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 204-206 ’C. IR (ásványi olaj) 2954, 2925, 2869, 2855, 1582, 1573, 1540, 1514, 1499, 1473, 1457, 1411, 1396, 1377, 1359, 1346, 1335, 1302, 1243, 1189, 1125, 1017, 841,

761, 602 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) δ 6, 66, 6, 39, 3, 90, 3, 853,60, 2,05-1,90. CMR (CDCI3, TMS) δ 158,0, 155,5, 153,2, 137,3, 133,2, 128,9, 105, 7, 100, 7, 96, 3, 60, 9, 56, 2, 47, 5, 46,6, 29,9, 25,7, 25,3. MS (m/z) M⁺ (megfigyelt) = 437; további ionok: 422, 409, 394, 382, 366, 351, 308, 218, 197,

182, 168, 153 m/z-nél.

74. PÉLDA

5-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-1,2,3-benzoltriol-monohidrobromid (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 55. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 5-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-l,2,3-trimetoxi-benzolt (VII, 73. Példa) és vizes hidrogén-bromid-oldatot (48 %, 40 ml) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 270-272 °C. IR (ásványi olaj) 3457, 3359, 3222, 3150, 2954, 2925, 2870,

2855, 1630, 1559, 1521, 1462, 1406, 1400, 1377, 1358, 1343, 1328, 1234, 1205, 1192, 1037, 747, valamint 653 cm“l. NMR

124 (DMSO-dg, TMS) δ 6, 57, 6, 46, 4, 00-3, 60, 2, 15-1,80. CMR (DMSO-dg, TMS) δ 154,2, 148, 8, 146, 4, 140, 5, 135, 7, 133, 8,

120, 9, 108,1, 101,3, 96, 3, 48,7, 47,8, 32, 8, 25, 0. MS (m/z) számított: 395,1957; megfigyelt: 395,1952; további ionok: 367, 353, 340, 326, 312, 297, 270, 255, 197, 176, 82, 70 m/ z-nél.

75. PÉLDA l-Bróm-4-(4-metoxi-fenil)-bután-2-on (VI)

Száraz tetrahidrofuránt (45 ml) nitrogénatmoszféra alatt szárazjég/aceton fürdőben lehűtünk és heptánkeverék/tetrahidrofurán/etil-benzol keverékben lévő lítium-diizopropil-amidot (Aldrich Chemical Co., 2 M, 16,5 ml) adunk hozzá. Az így kapott hideg keveréket hozzáadjuk 4-(4-metoxi-fenil)-bután-2-on (5 g, 0,028 mól) száraz tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatához. A keverék hozzáadását körülbelül 5 perc alatt hajtjuk végre. A reakciókeveréket továbbra is a szárazjég/aceton fürdőben további 45 percen keresztül kevertetjük. Egy másik lombikban trietil-amin (2,35 ml) száraz tetrahidrofuránnal (30 ml) készült oldatát trimetil-szilil-kloriddal (13,2 ml, 0,104 mól) reagáltatjuk. Ennek során egy szuszpenzió jön létre, amelyet egy üveggyapotrétegen keresztül szűrünk. A visszamaradó keveréket hozzáadjuk a fentiekben előállított lítiumsóhoz. Az egész reakciókeveréket szárazjég/aceton fürdővel végzett hűtés közben 2 órán keresztül kevertetjük.

• · · ·

- 125 A fenti reakciókeveréket sziláérd nátrium-hidrogén- karbonáttal (1,8 g) és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (70 ml) reagáltatjuk. A keveréket hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd dietil-éterrel meghígítjuk. Az egész reakciókeveréket választótölcsérbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget dietil-éter további két részletével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mossuk szalinnal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. Ennek eredményeképpen egy trimetil-szilil-enol-éter intermediert (7,21 g) kapunk.

A szilil-enol-étert feloldjuk száraz tetrahidrofuránban (175 ml), majd vákuum alatt szárított szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot (2,84 g) adunk hozzá. A szuszpenziót egy szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük és szilárd N-bróm-szukcinimiddel (5,05 g) reagáltatjuk. A reakciókeveréket szárazjég/aceton fürdőben végzett hűtés mellett 2 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük, majd egy telített, vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot, szalint és dietil-étert tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist dietil-éterrel mégegyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szalinnal mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. Ennek eredményeképpen szárítás után a cimvegyületet • · · · • . .· .· ··· ·* · ··· ·······

- 126 nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,10, 6,82, 3,84, 3,79, valamint

2, 91.

76. PÉLDA

6-{2-(4-Metoxi-fenil)-etil}-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-

-7Jf-pirrolo [2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa, 5 g) és l-bróm-4-(4-metoxi-fenil)-bután-2-ont (VI, 75. Példa, 5,36 g) alkalmazva a cimvegyületet

nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) Ő 7,11,	6, 83, 6, 08,	3,79,	3,75,
3, 60,	3,54,	2,89, valamint 1,93.	IR (ásványi	olaj )	1611,
1578,	1563,	1547, 1524, 1513, 1485,	1437, 1400,	1355,	1346,
1314,	1302,	1251, 1238, 827, 808, 786 cm1	. MS	(m/z)

(megfigyelt) = 405.

77. PÉLDA

6-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7ff-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-{2-(4-Metoxi-fenil)-etil}-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 76. Példa, 2,469 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadás127

pont: 178,5-181 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,09, 6, 84, 6, 13,

3, 87, 3, 80, 3, 75, 2,86, 2, 05. MS (m/z) számított:

= 405,2528; megfigyelt: 405,2527. IR (ásványi olaj) 1626,

1597, 1565, 1543, 1515, 1446, 1359, 1336, 1306, 1259, 1244,

1232, 1220, 1177, 1166, 1040, 825, 772, 742 cm^-1.

8. PÉLDA

5,6-Bisz(4-klór-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

4-Metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin (V,.

3. Példa, 500 mg) és diizopropil-etil-amin (0,65 ml) acetonitrillel (15 ml) készült oldatának kevertetett keverékét 2-bróm-1,2-bisz(4-klór-fenil)-etanonnal [VI, Chem. Pharm. Bull., 39, 651 (1991), 1,0 g] reagáltatjuk és a kapott keveréket nitrogénatmoszféra alatt egy fényt át nem eresztő fóliával burkolt lombikban 18 órán keresztül kevertetjük. A 18 órás időtartam elteltével a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk [18 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg), 25 ^ÖC]. Az anyagot (1,53 g) feloldjuk tolulban (100 ml), majd 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük és a toluolt rotációs vákuumbepárlón eltávolítjuk. A kapott szilárd nyersterméket etil-acetátból (100 ml: átkristályosítjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, - 20 °C hőmérsékletű etil-acetáttal (3 χ 10 ml) mossuk, majd szárítjuk [16 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg) , 40 ’C]. Ily módon a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 231-232 °C. NMR (CDCI3, • · · · > 4 .· : . ·: · · :···

128

TMS) δ 7,29-7,00, 3, 66-3, 61, 3,52, 3, 15-3,11, 1, 98-1,94,

1,64-1,59. HRMS (m/z) M⁺ megfigyelt: 491,1647; számított: 491,1643; további megfigyelt ionok: 463, 436, 421, 393, 246, 228, 214 m/z-nél.

79. PÉLDA

5, 6-Bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 78. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-bróm-l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etanont [VI, Chem. Pharm. Bull., 39, 651 (1991)] alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 190-192 °C és 229-231 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,1-7,0, 6, 83-6, 70, 3, 78, 3,77, 3, 63, 3,52,

3,14, 2,0-1,93, 1,65-1,55. HRMS (m/z) M⁺ megfigyelt: 483,2683; további megfigyelt ionok: 455, 427, 413, 241,5 m/z-nél.

80. PÉLDA

4,4'-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5,6-diil}bisz-fenő1-monohidrobromid (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 55. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 5, 6-bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidint (VII, 79. Pél129 • *· ; .· ··· ·· · ··· ·»·· ··.· da, 0,504 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 245 °C (bomlás közben). NMR (metanol-d4, TMS) δ 6,94, 6, 73, 6, 67, 3, 72, 3,57, 2,10, 1,7. MS (m/z) számított = 455,2321; megfigyelt: 455,2329. IR (ásványi olaj) 3201, 3025, 1625, 1571, 1521, 1495, 1345, 1338, 1268, 1218, 1170 cm“í .

81. PÉLDA

N- (4 ’ -Metoxi-fenil) - 2, 6-di (1-pirrolidinil) -4-pirimidin-amin (V) p-Anizidint (2,44 g) olajfürdőn 135 °C hőmérsékleten melegítünk. Az olvadékot 4-klór-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidinnel [V, J. Med. Chem., 33, 1145 (1990), 500 mg] reagáltatjuk és a reakciókeveréket 18 órán keresztül 135 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, majd megosztjuk kloroform és víz között. A szerves fázist elkülönítjük, szalinnal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket (1,93 g) szilikagélen (180 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát oldószerelegygyel eluáljuk. Először egy 2000 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően az oldószerrendszert 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid összetételűre cseréljük és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján az 5-25. frakciókat egyesítjük. Be

130 párlás után a címvegyületet nyerjük, amelyet etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítunk. A kiszűrt terméket szárítjuk [18 óra, 1,33 Pa (0,01 mm Hg), 40 °C], s ennek eredményeképpen a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont:

162-163 °C.

IR (ásványi	olaj)	3273,	2953,	2925,	2865, 2854, 1609,	1586,
1571, 1549,	1505,	1478,	1453,	1427,	1409, 1377, 1343,	1313,
1303, 1294,	1236,	1219,	1171,	1043,	821, valamint 788	cm“l.
NMR (CDC13,	TMS)	5 7,30	-7,20,	6, 90-	6, 80, 6, 19, 4, 99,	4,03,
3,60-3,30,	valamint 2,00-1,80	. CMR	(CDCI3, TMS) δ	161,9,
160,3, 155,	6, 133	1,1, 123,9, 114,1,	72, 6, 55, 3, 46, 1,	45, 8,
25,4, valamint 25	, 1. MS	(m/z) M+ (megfigyelt) = 339; további
ionok: 324,	311,	297, 283, 270	, 242,	169, 148, 121, 7	0, va-

lamint 55.

82. PÉLDA

6, 7-Bisz (4-metoxi-fenil) -2,4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként N- (4'-Metoxi-fenil)-2,6-di(1-pirrolidinil)-4-pirimidin-amint (V, 81. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük, amelyet kloroform/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk és kiszűrés után szárítunk [20 óra, 4 Pa (0,03

mm Hg) , 40	’C]. Olvadáspont: 203-205 ’C.	IR (	ásványi	olaj)
2954,	2925,	2856, 1574, 1517, 1499, 1489,	1466	, 1452,	1446,
1421,	1393,	1377, 1362, 1343, 1299, 1288,	1250	, 1244,	1175,

131

1032, 833, 769 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,23, 7, 10, 6, 85,

6, 74, 6, 53, 3, 95-3, 75, 3, 65-3,45, 2, 10-1,80. CMR (CDCI3,

TMS) δ 158, 1, 157, 6, 155, 7, 133, 0, 130, 6, 129, 2, 129, 0, 125,9, 113, 5, 113, 45, 101,8, 96, 4, 55, 3, 55,2, 47, 6, 46, 5, 25, 5, 25, 4. MS (Μ + H)⁺ (megfigyelt) 470; további ionok:

454, 440, 428, 412, 399, 330, 240, 229, 197, 167, 141, 103 m/z-nél.

83. PÉLDA

6, 7-Bisz (4-metoxi-fenil) -2,4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6,7-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidint (VII, 82. Példa, 0, 604 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 209-210 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7, 0, 6, 75, 6, 54, 3, 84, 3,77, 2, 62. MS (m/z) számított = 469,2478; megfigyelt = 469,2486. IR (ásványi olaj) 3113, 3004, 1634, 1625, 1552, 1511, 1500, 1488,

1446, 1426, 1417, 1410, 1356, 1350, 1296, 1253, 1224, 1216,

1180, 1042, 835, 769, 762, 668 cm^-1.

84. PÉLDA

4,4'-{2,4-Di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6, 7-diil}bisz-fenol (VII)

132

6, 7-Bisz (4-metoxi-fenil) -2,4-di (1-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin (VII, 82. Példa, 200 mg) és vizes hidrogén-bromid-oldat (48 %, 10 ml) keverékét 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot megosztjuk kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elkülönítjük, szalonnal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket (132 mg) 2-propanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk [18 óra, 1,33 Pa (0,01 mm Hg) , 40 °C], s így a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 254-256 °C. IR (ásványi olaj) 3307, 2953, 2923,

2869, 2855, 1614, 1567, 1569, 1486, 1468, 1455, 1410, 1376,

1356, 1346, 1318, 1266, 1226, 1172, 1106, 835, 768, 638, valamint 615 cm^-1. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 9,53, 9,41, 7,05-6,85,

6, 74, 6, 70-6,50, 3, 85-3, 60, 3,50-3,20, valamint 2,05-1,75.

CMR (DMSO-dg, TMS) δ 156, 1, 155, 9, 155, 1, 154,9, 132, 3,

129, 2, 129,1, 128,8, 123,7, 115,1, 100,9, 95, 9, 47,5, 47,4,

47,2, 46,2, 46,1, 25,1, valamint 24,9. MS (m/z) számított = 442,2165; megfigyelt: 442,2284 m/z-nél; további ionok: 413, 217, 193, 173, 137, 109, 92, 79, 69, valamint 55 m/znél .

85. PÉLDA

4,4'-{2,4-Di(1-pirrolidinil)-7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6,7-diil}bisz-fenol-hidrobromid-só (VII - só)

- 133 Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 55. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4,4’-{2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6,7-diil}bisz-fenolt (VII, 84. Példa, 500 mg) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 298-300 °C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 7,10-6,66, 4,10-3,40, valamint

2,15-1,85. MS (m/z) M⁺ (megfigyelt) = 441,2163; további megfigyelt ionok: 413, 399, 384, 371, 358, 343, 302, 265, 220 m/z-nél.

86. PÉLDA

5,6-Bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

N-Metil-2, 6-di[4’-(terc-butoxi-karbonil)-1'-piperazinil]-4-pirimidin-amin (V, 42. Példa, 4,05 g) és acetonitril (85 ml) szuszpenzióját diizopropil-etil-aminnal (1,85 ml) és 2-bróm-l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etanonnal (VI, 2,84 g) reagáltatjuk. A szuszpenziót 10 percen keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően 6,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtés ideje alatt a keverékből szilárd anyag válik ki. A szuszpenzió szűrése után egy olyan szilárd anyagot nyerünk, amely még tartalmazza a piperazingyűrűk BOC védőcsoportjait. Olvadáspont: 200-202 °C. Ezt a BOC csoportokkal védett intermediert frissen előállított, hidrogén-kloriddal telített etil-acetátban (90

99·

- 134 ml) . A szuszpenziót egy órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hexán/etil-acetát (1:1 térfogatarányú elegy, 90 ml) oldószerelegyet adunk a szuszpenzióhoz, majd ezt követően a szilárd anyagot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel mossuk, s igy egy szilárd anyagot (2,45 g) nyerünk, amelyet — eluensként kloroform és metanolos ammóniaoldat (3,7 M ammónia) 92:8 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen kromatografálunk. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk, a maradékot szárítjuk és igy a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 214-218 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,07, 6, 84, 6, 76, 3, 81, 3,78, 3, 53, 3, 15, 1,50, 1, 41, 7,08, 6,84, 6,76, 3,80, 3,52, 3,17, 2,97, 2,58. MS (m/z) számított = 513,2852; megfigyelt - 513,2839. IR (ásványi olaj) 3300, 1615, 1585, 1573, 1559, 1541, 1516, 1495, 1447, 1438, 1431, 1414, 1409, 1292, 1268, 1258, 1255, 1241, 1177, 1026, 834, 825, 791 cm^-1.

87. PÉLDA

5,6-Bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-dimetánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 5,6-bisz(4-metoxi-fenil)-7-netil-2, 4-di(1-pirrolidinil) -7Jf-pirrolo [2,3-d] pirimidint (VII, 86. Példa, 0,305 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont:

• · · • ·

- 135 202-205 °c. NMR (metanol-d₄, TMS) δ 7,11, 6,88, 4,11, 3,79,

3,77,	3, 53,	3,39,	2,91,	valamint 2,69. IR (ásványi	olaj)
3472,	3013,	1612,	1590,	1584, 1575, 1555, 1544,	1518,	1494,
1443,	1421,	1290,	1273,	1250, 1221, 1211, 1179,	1151,	1041,
772	cm-1.	MS	(m/z)	számított = 513,2852;	megfigyelt:

323,2121.

88. PÉLDA

5,7-Dihidro-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on (VII)

4-Metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin (V,

3. Példa, 1,235 g) és oxigénmentes (argonnal 15 percen keresztül gázmentesített) etanol (20 ml) kevertetett keverékét egy részletben hozzáadott 2,3-dihidroxi-l,4-dioxánnal (600 mg) reagáltatjuk. Az így nyert reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt egy fényt át nem eresztő fóliával burkolt lombikban 22 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 2 χ 3 ml hideg etanollal mossuk, majd szárítjuk [2 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg), 40 ’C]. Ily módon a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 172-174 °C. IR (ásványi olaj) 2958, 2925, 2865, 1725, 1605, 1574, 1533, 1489, 1478, 1469, 1456, 1451, 1394, 1388, 1366, 1345, 1333, 1325, 1269, 1261, 1096, 1082, 778, 636. NMR (CDCI3, TMS) δ

3,6-3,52, 3,17, valamint 1,94-1,89. CMR (CDCI3, TMS) δ

176, 3, 164,9, 159, 7, 156, 2, 82,2, 46, 8, 46, 4, 35, 3, 25, 5,

- 136 25,2. MS (m/z) = 288; további ionok: 287, 272, 259, 246,

230, 216, 190, 70, 55 m/z-nél.

89. PÉLDA

7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

5,7-Dihidro-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-on (VII, 88. Példa, 2,0 g) és metilén-klorid (100 ml) keverékéhez - 78 °C hőmérsékleten körülbelül 15 perces időtartam alatt diizobutil-aluminium-hidridet (1 M toluolban, 7,3 ml) adagolunk. A reakciót négy óra elteltével 5 %-os kénsav (30 ml) hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist eltávolítjuk és kénsavval (5 %, 30 ml) extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (4 χ 30 ml) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 1:4:5 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid/hexán oldószereleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ily módon a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 6,51, 6,34,

3,78-3,73, 3, 63, 3, 62-3, 57. MS (m/z) = 271, 1792.

90. PÉLDA

2, 6-Diklór-4-[N-metil-N-(2-oxo-2-fenil-etil)]-pirimidin (B. Reakcióvázlat) • · · ·

- 137 -

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidin (III, 1. Példa) és N, N-dimetil-formamid (250 ml) keverékét 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió, 1,12 g) adunk hozzá. A reakciókeveréket körülbelül 2 órás időtartam alatt hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre melegedni. Ezt követően 2’-bróm-acetofenont (VI, 5,59 g) adunk a reakciókeverékhez és 5 napon keresztül 20-25 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A szerves fázist elkülönítjük, szalinnal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket (13,2 g) szilikagélen (730 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 99:1 térfogatarányú kloroform/aceton oldószerelegygyel eluáljuk. Először egy 200 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 611-680. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a címvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 99, 7, 60, 7, 53, 6, 51, 5, 15, 3, 13.

MS (m/z) = 296; további ionok: 295, 283, 190, 176, 120, 105, 86, 77, 42 m/z-nél.

91. PÉLDA

7-Metil-5-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

138

2,6-Diklór-4-[N-metil-N- (2-oxo-2-fenil-etil)]-pirimidin (90. Példa, 560 mg) és pirrolidin (IV, 4,8 ml) keverékét 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A szokásos feldolgozás eredményeképpen nyert nyersterméket szilikagélen (180 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 95:5 térfogatarányú kloroform/aceton oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 225 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 7 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján a 30-50. frakciókat egyesítjük. Bepárlás után egy szilárd anyagot nyerünk, amelyet etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítunk, a kristályos anyagot kiszűrjük és szárítjuk [18 óra, 1,33 Pa (0,01 mm Hg) , 40 ’C], s így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 141-143 ’C. IR (ásványi olaj) 2954, 2925, 2867, 2855, 1605, 1582, 1552, 1540, 1517, 1486, 1445, 1438, 1403, 1376, 1366,

1344, 1337, 1244, 788, 761, 753, 709, 698, 629, valamint 607 cm^-1. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,45-7,20, 6, 52, 3,75-3,55, 3, 35-3,20, 2,05-1,90, valamint 1,70-1,50. MS (m/z) számított = 347,2110; megfigyelt = 347,2113 m/z-nél; további ionok: 319, 305, 290, 277, 264, 249, 222, 207, 173, 152, 138 m/znél .

92. PÉLDA

2,4-Dihidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin

139

3-Amino-2,6-dihidroxi-pirimidin (12,5 g) és víz (600 ml) kevertetett szuszpenziójához nátrium-acetátot (10 g) és vizes klór-acetaldehid-oldatot (50 tömeg%, 12,5 ml) adunk. A szuszpenziót 3,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd ezt követően 25 °C hőmérsékletre hűtjük, s 2 N vizes hidrogén-klorid-oldatot (65 ml) adunk hozzá. A szuszpenziót szűrjük, s így egy szilárd anyagot (13,65 g) nyerünk.

Az előbbiekben kapott szilárd anyagot vízben (1,1 liter) felszuszpendáljuk, a szuszpenziót forráshőmérsékletre melegítjük és 1,1 literes össztérfogatra töményítjük be, majd 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük. Miután a keveréket egy' éjszakán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten tartjuk, a szuszpenziót szűrjük. A kiszűrt anyag nagyvákuum alatti szárítását követően a címvegyületet nyerjük. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 11,46, 11, 11, 10, 49, 6, 57, 6, 22.

93. PÉLDA

2,4-Diklór-7íf-pirrolo [2,3-d]pirimidin

A reakcióban alkalmazott pirofoszforil-kloridot a következőképpen állítjuk elő.

Kevertetett foszfor-oxi-kloridot (30 ml) hideg vizes fürdővel lehűtünk, majd lassan vizet (3 ml) adunk hozzá. A beadagolás befejezése után a keveréket visszafolyatás mellett forraljuk. Egy óra elteltével a reakciókeveréket 25 °C

140 hőmérsékletre hűtjük. A lombik alján egy opalizáló gél ülepedik ki. A gél feletti keverék a kívánt reagens.

2,4-Dihidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin (92. Példa, 1,66 g) és frissen előállított pirofoszforil-klorid (13,3 ml) keverékét rozsdamentes acélból készült bombában egy éjszakán keresztül 165 °C hőmérsékleten melegítjük. Miután a bombát 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, a fekete szirupot egy 50 ml-es térfogatú talpas gömblombikba öntjük. Csökkentett nyomás alatt az összes illékony anyagot eltávolítjuk. A visszamaradó fekete anyagot kevertetés közben részletekben tört jéghez (65 g) adjuk. Miután a jég megolvadt, a kapott szuszpenziót szűrjük. Az így nyert szűrletet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egysített dietil-éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradék szárítása után egy szilárd anyagot (41,3 mg) nyerünk. A reakciótermék további részletét nyerhetjük ki oly módon, hogy az első szűrés során kinyert anyagot további dietil-éterrel mossuk. A dietil-éteres szűrletet vízzel, majd szalinnal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ezt az eljárást további két alkalommal megismételjük, s ennek eredményeképpen a címvegyület további részletét nyerjük. Olvadáspont: 245-248 °C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 12,8, 7,74, valamint 6,67. MS (m/z) számított = 186,9704; megfigyelt: 186,9698.

141

94. PÉLDA

2,4-Di(lH-imidazol-l-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

2,4-Diklór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (93. Példa,

0,310 g), imidazol (1,1 g) és orto-xilol (15 ml) kevertetett szuszpenzióját lassan refluxhőmérsékletre melegítjük. A felmelegítés ideje alatt a reagensek oldatba mennek. Három óra elteltével a reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezt követően az oldószert nagyvákuum alatti bepárlással eltávolítjuk. Ily módon egy félszilárd anyagot nyerünk, amelyet kloroformban feloldunk, az oldatot két alkalommal vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer szalinnal mossuk. A szerves és a vizes fázis közötti határfelületen egy szilárd anyag válik ki. Ezt a szilárd anyagot a szerves fázissal együttesen elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk, s így egy szilárd anyagot (2,38 g) nyerünk, amelyet — eluensként kloroform és metanolos ammóniaoldat (3,7 M ammónia) 93:7 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen kromatografálunk. A szilárd anyagot szuszpenzió formájában visszük fel az oszlopra. Először egy 400 és egy 150 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket a 19-45. frakció tartalmazta. Az oldószereket csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk, majd a viszszamaradó anyag szárítása után a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 276-280 ’C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 12, 65, 8, 99,

8,78, 8, 36, 8,1, 7,71, 7,28, 7, 16. MS (m/z) számi142 tott = 251,0919; megfigyelt: 251,0927. IR (ásványi olaj) 3149, 3140, 1615, 1548, 1491, 1439, 1421, 1336, 1313, 1268,

1246, 1102, 1059, 1011, 832, 739, 647 cm^-1.

95. PÉLDA

2,4-Di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

2,4-Diklór-7íT-pirrolo [2,3-d] pirimidin (93. Példa,

0,303 g) és pirrolidin (18) kevertetett keverékét egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s így maradékként egy olajat nyerünk, amelyet kloroformban feloldunk, majd az oldatot vízzel és szalinnal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert szilárd anyagot (1,0 g) szilikagélen (125 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol oldószereleggyel eluáljuk. Először egy 150 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket a 19-54. frakciók tartalmazzák, amelyeket egyesítés után bepárolunk, s így az anyagot 0,69 g mennyiségben nyerjük. Az így kapott szilárd anyagot szilikagélen további két alkalommal kromatografáljuk, amelynek során eluensként ugyanolyan összetételű oldószerelegyet alkalmazunk, mint az első esetben. Az utolsó kromatográfiás tisztítás után a feldolgozást követően nyert anyagot nagyvákuum alatt szárítjuk, s így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont:

143

247-250 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 9, 9, 6, 66, 6, 39, 3, 85-3, 75,

3,7-3,5, 2,05-1,9. MS (m/z) számított = 257; megfigyelt:

257 .

96. PÉLDA

2,4-Di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidint (VII, 95. Példa, 0,223 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 217-221 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ

12,55, 12,45, 6, 78, 6, 38, 3, 87, 3, 76, 3,63, 2, 90, valamint

2,2-1,95. MS (m/z) számított = 257,1640; megfigyelt:

257,1647.

97. PÉLDA

2-(2,6-Diklór-pirimidin-4-il-amino)-etánszulfonsav (III)

2,4,6-Triklór-pirimidin (6,9 g) tetrahidrofuránnal (75 ml) készült kevertetett oldatához diizopropil-etil-amint (15 ml) és taurint (2-amino-etánszulfonsavat, 4,7 g) adunk. Az így nyert szuszpenziót 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Maradékként egy olajat (26 g) nyerünk, amelyet — eluensként kloro144 form és metanolos ammóniaoldat (5,0 M ammónia) 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen (170 g) kromatografálunk. Először egy 250 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket a 23-57. frakció tartalmazta. Az oldószereket csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. A maradékként nyert félszilárd anyagot feloldjuk 10:1 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyben, és az oldatot 30 percen keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Szűrést követően egy szilárd anyagot (3,71 g) nyerünk.

A szűrletből nyert olajat gyorskromatográfiás (flash chromatography) módszerrel, az előbbivel megegyező összetételű oldószerelegy alkalmazása mellett 230-400 mesh méretű szilikagélen (550 g) ismételten kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószereket csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. A maradékként kapott szilárd anyagot kloroformban felszuszpendáljuk és a szuszpenziót egy órán keresztül kevertetjük. A szuszpenziót szűrjük és a kiszűrt anyagot nagyvákuum alatt egy éjszakán át szárítjuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 206-211 ’C. NMR (metanol, TMS) δ 3,77, 3, 07.

98. PÉLDA

2-[2, 6-Di(1-pirrolidinil)-pirimidin-4-il-amino)-etánszulfonsav (V) • · · · ·

- 145 A 2-(2, 6-diklór-pirimidin-4-il-amino)-etánszulfonsavat (III, 97. Példa, 3,0 g) feloldjuk pirrolidinben (IV, 125 ml), majd az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk, s igy egy félszilárd anyagot kapunk, amelyet — eluensként kloroform és metanolos ammóniaoldat (3,9 M ammónia) 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen (155 g) kromatografálunk. Először egy 150 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket a 8-18. frakció tartalmazta. Az oldószereket csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. A maradékként nyert szilárd anyagot nagyvákuum alatt szárítjuk. Ennek a szilárd anyagnak egy részét az előbbivel megegyező összetételű oldószerelegy alkalmazása mellett szilikagélen (155 g) ismételten kromatografáljuk. A terméket tartalmazó megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószereket csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. A maradékként kapott cimvegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciók során.

99. PÉLDA

2-{6-Fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etánszulfcnsav (VII)

2-[2, 6-Di(1-pirrolidinil)-pirimidin-4-il-amino)-etánszulfonsav (V, 98. Példa, 1,00 g) és acetonitril (20 ml) kevertetett szuszpenziójához diizopropil-etil-amint (1,0

146 ml) és fenacil-bromidot (VI, 0,583 g) adunk. A szuszpenziót egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s így egy olajat nyerünk. Az olajat — eluensként kloroform és metanolos ammóniaoldat (3,9 M ammónia) 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen (100 g) kromatografáljuk. Először egy 100 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 8 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket — kiindulási anyag és poláris szennyezőanyag mellett — a 8-18. frakció tartalmazta. A csökkentett nyomás alatt végzett bepárlás eredményeképpen egy félszilárd anyagot (0,48 g) nyerünk, amelyet dietil-éter/hexán oldószereleggyel kezelünk. Miután a szuszpenziót 30 percen keresztül kevertetjük, a terméket kiszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel több részletben mossuk. A terméket nagyvákuum alatt szárítjuk, s így a címvegyületet nyerjük. A termék egy részletét 85:15 térfogatarányú víz/abszolút etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: > 300 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,46-7, 35, 6, 44, 4, 35, 3, 88-3, 65, 3, 32, 2, 12-1, 90. IR (ásványi olaj) 3466, 1635, 1598, 1542, 1421, 1396, 1353, 1311, 1239,

1226, 1188, 1155, 1036, 747 cm^-1. MS (m/z) számított - 441,1834; megfigyelt: 441,1841.

100. PÉLDA

2-Bróm-3',4’-dimetoxi-acetofenon (VI)

147

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 59. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 3', 4’-dimetoxi-acetofenont alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 79,5-81,0 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7, 61, 6, 92, 4,42, 3, 97, 3, 95.

101. PÉLDA

6-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(metil-amino)-2,6-di(1-pirrolidino) -pirimidint (V, 3. Példa, 3,81 g) és 2-bróm-3',4’-dimetoxi-acetofenont (VI, 100. Példa, 3,99 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 175-178 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 6,95, 6, 36, 3, 92, 3,80, 3, 66, 1,96.

102. PÉLDA

6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-monometánszulfonát (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(3, 4-dimetoxi-fenil)-7-metil-2,4-di (1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 101. Példa, 0,96 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont:

♦ »»· • ·

148

182-185 °C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 7,05, 6,71, 3,81-3,62,

2,28, 1,96. HRMS (m/z) számított C23H29N5O2 összegképletre:

M⁺ = 407,2321; megfigyelt: 407,2337 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 392, 379, 352, 203, 182 m/z-nél.

103. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-1,2-benzoldiol-monohidrobromid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 55. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 101. Példa, 1,0699 g) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 232-235 ’C. A termék egy kis részletét 95 %-os etanolból átkristályosítjuk, s így egy analitikai minőségű mintát nyerünk. NMR (CD3OD, TMS) δ 6, 88-6, 79, 6,56, 3,88, 3,69, 2,05.

HRMS (El, m/z) számított ^C21^H25^N5°2 összegképletre; M⁺ = 379,2008; megfigyelt: 379,2013 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 351, 322, 40 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 3520, 3162, 1648, 1280, 1114 cm^-1.

104. PÉLDA

6-(2,5-Dimetoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII) • · · · ·

- 149 Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 40. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(metil-amino)-2,6-di(1-pirrolidino)-pirimidint (V, 3. Példa, 2,8 g) és 2-bróm-2’,5'-dimetoxi-acetofenont (VI, Aldrich Chemical Co., 2,92 g) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 140-142 ’C. NMR (CDCI3,

TMS) δ 6, 58, 6, 37, 3, 79-3, 74, 3, 62, 3, 50, 2,04-1,94.

105. PÉLDA

2-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-1,4-benzoldiol-monohidrobromid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 103. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(2,5-dimetoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 104. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 295-299 ’C. NMR (CD3OD, TMS) δ 6, 68-6, 60, 6, 48, 3, 79, 3, 61, 3, 52, 1, 96. HRMS (El, m/z) számított C21H25N5O2 összegképletre: M⁺ 379,2008; megfigyelt: 379,2004 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 351, 324, 70 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 3167, 1688,

1496, 1275, 1195 cm^-1.

106. PÉLDA

2-Bróm-2’-fluor-4’-metoxi-acetofenon (VI)

- 150

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 100. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2'-fluor-4’-metoxi-acetofenont (Aldrich

Chemical Co.) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 67-69 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,95, 6, 79, 6, 64, 4,48.

HRMS (El, m/z) CgHgBrFO2 összegképletre: M⁺ megfigyelt: 246 és 248 m/z-nél.

107. PÉLDA

6-(2-Fluor-4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 104. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(metil-amino)-2,6-di(1-pirrolidino)-pirimidint (V, 3. Példa) és 2-bróm-2’-fluor-4'-metoxi-acetofenont (VI, 106. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 168,5-169,5 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,28, 6,37,

3,84, 3,78, 3,62, 3,54, 1,95. HRMS (El, m/z) számított ^22^26^5° összegképletre: M⁺ = 395; megfigyelt: 395 m/znél. IR (ásványi olaj) 3063, 1626, 1577, 1562, 1523, 1492,

1485, 1480, 1444, 1403, 1357, 1347, 1296, 1251, 1158, 1123,

1042, 873, 815, 774 cm^-1.

108. PÉLDA

6-(2-Fluor-4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-monometánszulfonát (VII - só)

151

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7Jf-pirrolo [2, 3-d] pirimidint (VII, 107. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 165,5-167,5 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,24, 6, 75, 6, 43, 3, 8, 2,78,

2,05. HRMS (El, m/z) számított 032^6^5° összegképletre: M⁺ (szabad bázis) = 395,2121; megfigyelt: 395,2119 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 3447, 1628, 1596, 1579, 1556, 1542, 1495,

1416, 1360, 1339, 1323, 1307, 1254, 1231, 1171, 1104, 1041,

947, 833, 768, 756 cm^-1.

109. PÉLDA

6-(2-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 104. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(metil-amino)-2,6-di(1-pirrolidino)-pirimidint (V, 3. Példa) és 2-bróm-2’-metoxi-acetofenont (VI,

Aldrich Chemical Co. ) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,26, 6, 91, 6, 28, 3,72, 3, 56, 3, 42, valamint 1,87 ppm.

110. PÉLDA

2-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-monohidrobromid (VII - só) ···· Ί * ·· ···· • · ·· · · · • » · » · ···

152

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 103. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(2-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 109. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 203-206 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 25, 1196, 93, 6, 58, 3, 88, 3, 70, 3, 60, valamint 2,08. HRMS (El, m/z) számított C21H25N5O összegképletre: M⁺ = 363,2059; megfigyelt: 363,2062 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 335, 308, 181, 160, valamint 82 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 3433, 3367, 3059, 1631, 1540, 1285, 756 cm“í.

111. PÉLDA

2-Bróm-ciklohexanon (VI)

Egy 100 ml-es lombikban összekerünk ciklohexanont (3,25 ml) és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/kloroform elegyet (30 ml) . A kevertetett keverékhez egy részletben szilárd réz-bromidot (13,96 g) adunk. A lombik tartalmát 1,25 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket ezt követően 20-25 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük. A szűrletet három alkalommal telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 χ 20 ml) mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként kapott olajat (4,29 g) szilikagélen (455 g) kromatografáljuk. Az oszlopra felvitt anyagot először 19:1 térfogatarányú ···· ·

- 153 etil-acetát/hexán oldószereleggyel (3,5 liter), majd ezt követően 9:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel (1,5 liter) eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján az azonos anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük. Bepárlás után a kívánt cimvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃, TMS) δ 4,45, 3,04-2,94, 2,39-2,19, 2,05-1,94, 1,87-1,71.

112. PÉLDA

5,6,7,8-Tetrahidro-9-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indol (VII)

4-Metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa, 1,54 g), diizopropil-etil-amint (1,15 ml) és acetonitrilt (80 ml) összekeverünk egy 200 ml-es lombikban. Az előbbi kevertetett keverékhez 20-25 °C hőmérsékleten bróm-ciklohexanont (VI, 111. Példa, 1,11 g) adunk. A reakciókeveréket 29 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A lombik tartalmát 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és szárítunk, s így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 196-200 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 3, 68, 3, 51, 2,72, 2,61, valamint

1,94-1,77.

113. PÉLDA

5, 6, 7, 8-Tetrahidro-9-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indol-monometánszulfonát (VII - só)

154

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 5,6,7,8-tetrahidro-9-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -577-pirimido [4,5-b] indolt (VII, 112. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 178-182 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 3,81-3,73, 2,78, 2,67, 2,57, valamint 2,01-1,76. HRMS (El, m/z) számított C19H27N5 összegképletre: M⁺ = 352,2266; megfigyelt: 352,2273 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 297, 270, 256, 162, valamint 141 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 2269, 1625, 1569, 1442, 1247, 1164, 1036, valamint 766 cm^-l.

114. PÉLDA

2-Bróm-l-(piridin-2-il)-etanon-hidrobromid (VI)

2-Acetil-piridin (9,25 ml, Aldrich Chemical Co.) és szén-tetraklorid forrásban lévő oldatához csiszolatos csepptölcséren keresztül cseppenként bróm (4,28 ml) és szén-tetraklorid (30 ml) oldatát adjuk. A beadagolást körülbelül 2 óra alatt hajtjuk végre, majd 15 percen belül megkezdődik egy szilárd anyag kialakulása. A visszafolyatás melletti forralást további 40 percen keresztül folytatjuk, majd ezt követően a reakcióedényt 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk [3 óra, 4 Pa (0,03 mm Hg), 40 ’C]. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 212-213 ’C. NMR (CD3OD, TMS) δ 8, 83-8,15, 3, 86.

• ·

- 155 -

115. PÉLDA

6-(2-Piridinil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 36. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa) és 2-bróm-l-(piridin-2-il)-etanon-hidrobromidot alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 243-247 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 8,58, 7,64-7,54, 7,08, 6,80,

3,97, 3,81, 3,63, valamint 1,95. HRMS (El, m/z) számított ^c20^H24^N6 összegképletre: M⁺ = 348,2062; megfigyelt: 348 m/znél; további megfigyelt ionok: 320, 306, 293, 279, 174, 153 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 2956, 1570, 1537, 1478, 1360, 765 cm^-1-.

116. PÉLDA

5-Acetil-2-metoxi-benzoesav-metil-észter (Metil-5-acetil-2-metoxi-benzoát)

5-Acetil-szalicilsav (1,46 g) , N, N-dimetil-formamid (10 ml) és kálium-karbonát (1,1281 g) keverékét 20-25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, miközben pipettával jód-metánt (1,55 ml) mérünk hozzá. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alá helyezzük és 20-25 °C hőmérsékleten 65 órán keresztül kevertetjük. További jód-metánt (0,76 ml) és kálium-karbonátot (1,14 g) adunk a reakciókeverékhez, majd újabb 24

- 156 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően a reakciókeveréket vizes hidrogén-klorid-oldatra (1 N, 35 ml) öntjük és az így nyert keveréket dietil-éter 3,35 ml-es részleteivel extraháljuk. A szerves fázisokat egysítjük, majd hideg vízzel és hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, s ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt végrehajtott bepárlással eltávolítjuk, majd a maradékként kapott szilárd anyagot vákuum-szárítókemencébe helyezzük [24 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg) , 40 ’C], s így a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 72-74 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 8, 41, 8, 12, 7,03, 3, 98, 3, 92,

2,59.

117. PÉLDA

5-(Bróm-acetil)-2-metoxi-benzoesav-metil-észter (VI) [Metil-5-(bróm-acetil)-2-metoxi-benzoát]

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 100. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 5-Acetil-2-metoxi-benzoesav-metil-észtert (116. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. NMR (CDC1₃, TMS) δ 8,44, 8, 15, 7, 07, 4,23, 4,00, 3, 93.

118. PÉLDA

2-Metoxi-5-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav-metil-észter (VII) • ·

- 157 Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 104. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa) és 5-(bróm-acetil)-2-metoxi-benzoesav-metil-észtert (VI, 117. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 168-170 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ

7, 90, 7,55, 7,05, 6, 39, 3, 95, 3, 911, 3, 79, 3, 63, valamint

1,95.

119. PÉLDA

2-Hidroxi-5-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav-monohidrobromid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 103. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-metoxi-5-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav-metil-észtert (VII, 118. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 258-267 ’C. NMR (CD3OD, TMS) δ 7,86, 7,51, 6, 96, 6, 58, 3,80, 3, 61, valamint 2,01. HRMS (El, m/z) számított C22^H26^BrN5°3 összegképletre: M⁺ - 407; megfigyelt: 407 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 389, 361, 333, 70, 44 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 3650, 3611, 3476, 1676, 1627,

1591, 1537, 1402, 1365, 1355, 1299, 1181, 829, 805, 787, 754 cm“l.

158

120. PÉLDA

4,4' -{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5,6-diil}-bisz-fenol-trihidrobromid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 103. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 5,6-bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 86. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: > 300 ’C. NMR (CH₃OD, TMS) 5 7, 01, 6, 76, 4,15, 3, 57, 3,40, 2, 99.

CMR (CDCI3, TMS) δ 160, 7, 159, 2, 158, 0, 152,3, 146, 6, 136, 7, 133, 6, 132,7, 126, 6, 121,7, 116, 6, 116, 5, 116, 1, 99, 5, 47,0, 44,4, 44,1, 41,7, 32,0. MS (El, m/z) számított C27H34N7O2 összegképletre: M⁺ (szabad bázis) = 485,2539; megfigyelt: 485,2537 m/z-nél.

121. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(piperazin-l-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 86. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként p-metoxi-fenacil-bromidot (VI) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 168-170,5 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,39, 6, 96, 3, 85, 3, 77, 3, 64, 2, 97. MS (El,

	- 159 -	• · • · ·	J e ·
m/z) számított C22H29N7°	összegképletre:	M+ =	4 07;	meg-
figyelt: 407 m/z-nél. IR	(ásványi olaj)	1578,	1570,	1554,
1542, 1498, 1492, 1446, 1438, 1429, 1399,	1364,	1304,	1257,
1245, 1181, 1006, 809, 771	cm 1.
122. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(piperazin-l-il)-Ί H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-dimetánszulfonát (VII)

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(piperazin-1-

-il) -7JY-pirrolo [2,3-d]pirimidin (VII, 121. Példa, 1,480 g) 95:5 térfogatarányú izopropanol/viz oldószereleggyel (150 ml) készült oldatához metánszulfonsavat (0,705 g) adunk. A keveréket nitrogénatmoszféra alatt 20-25 °C hőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk és a maradékot nagyvákuum alatt szárítjuk. Az így nyert habot kloroformmal, majd ezt követően 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel kezeljük. Mindegyik esetben az oldószert csökkentett nyomás alatti bepárlással eltávolítjuk. A szilárd anyagot felszuszpendáljuk 1:1 térfogatarányú oldószerelegyben és a szuszpenziót 1 órán keresztül kevertetjük. Olvadáspont: 273-282 °C. NMR (D₂O) δ 7,35, 6,97, 6,41, 4,11, 4,02, 3,82, 3,53, 3, 35, 2,78. CMR (CH₃OD, TMS) δ 161,2, 157,6,

157, 1, 137, 9, 131,3, 125, 5, 115, 2, 98,7, 55, 9, 44, 6, 44,5, 44,0, 43,0, 39,6, 30,5 ppm.

• · · ·

- 160 -

123. PÉLDA

4-{7-Meti1-2,4-di(piperazin-l-il)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenő1-trihidrobromid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 103. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz (piperazin-l-il)-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidint (VII, 121. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: > 300 ’C. NMR (D₂O) δ 7,12, 6, 71, 6, 31, 3, 99, 3, 85, 3, 38, valamint 3,18. CMR (D₂O) δ 155, 7, 155, 6, 151,4, 145, 3, 136, 6, 129,9, 122, 0, 115, 1, 97, 1, 42, 9, 42, 8, 42,6, 31,5. MS (El, m/z) számított C21H27N7O összegképletre: M⁺ (szabad bázis) = 393,2277; megfigyelt: 393,2290 m/z-nél. IR (ásványi olaj) 3345, 2791, 1634, 1597, 1587, 1502, 1330, 1289, 1181, 1143,

847, 760 cm-¹.

124. PÉLDA

2, 4-Bisz[3-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-1-pirrolidinil]-6-(metil-amino)-pirimidin (V)

2,6-Diklór-4-(metil-amino)-pirimidint (III, 1.

Példa, 3,8375 g) o-xilolban (200 ml) szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz előbb diizopropil-etil-amint (9,4 ml), majd ezt követően 3-(t-BOC-amino)-pirrolidint (IV, 10,044 g) ····· · · · ···· • · ·« « · * V·· · ···· • ····· · « ·

161 adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alá helyezzük és visszafolyatás mellett forraljuk. A keverék 30 percen belül homogénné válik. A reakciókeveréket 20-25 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd szalinnal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett bepárlással eltávolítjuk, s maradékként egy olajat nyerünk, amihez hexánt (50 ml) adunk, majd az így nyert keveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott félszilárd anyagot szilikagélen (800 g) kromatografáljuk, mégpedig oly módon, hogy eluensként előbb 9:1, majd 8:2 és 6:4 térfogatarányú kloroform/aceton oldószerelegyet alkalmazunk. A második termék végső elúciójához befejezésül 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyet használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás homogenitás alapján az azonos anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük. Bépárlás után a kívánt címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 90-95 °C (bomlás közben). NMR (CDC1₃, TMS) δ 4,70, 3,75-3,30, 2,83, 1,89, valamint 1,44. MS (El, m/z) számított C23H39N7O4 öszszegképletre: M⁺ = 477; megfigyelt: 477 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 360, 305, 243, 217, 57, valamint 40 m/z- 162 -

125. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz[3-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-1-pirrolidinil]-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 104. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,4-bisz[3-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-l-pirrolidinil]-6-(metil-amino)-pirimidint (V, 124.

Példa) és p-metoxi-fenacil-bromidot (VI) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 178-185 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,37, 6, 95, 6, 32, 4,71, 3, 86-3, 63.

126. PÉLDA

2,4-Bisz(3-amino-l-pirrolidinil)-6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-7Jf-pirrolo [2,3-d]pirimidin-trihidroklorid (VII - só)

Egy 250 ml-es lombikba etil-acetátot (125 ml) mérünk be, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Kevertetés közben telítésig hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk az etil-acetátba. Ehhez az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz[3-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-1-pirrolidinil]-7/f-pirrolo [2, 3-d]pirimidint (VII, 125. Példa, 1,23 g) adunk. Közvetlenül azt követően, hogy a reakciókeverék homogénné vált, egy szilárd anyag precipitálódik. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre melegítjük és 3,75 órán keresztül kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és jéghideg etil-acetáttal több részletben átmossuk, ezt követően szárítjuk [24 óra, 6,67 Pa (0,05 mm Hg) , 40 ’C], s így a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 259 ’C (bomlás közben). NMR (CD₃OD, TMS) δ 7,44, 7,06, 6,60, 4,23-3, 91, 3, 86, 3,76, 2,56, valamint 2,31. MS (El, m/z) számított C22^H29^N7° összegképletre: M⁺ = 407; megfigyelt: 407 m/z-nél.

127. PÉLDA

4- {2,4-Bisz (3-amino-l-pirrolidinil) -7-metil-7íf-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-trihidrobromid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 103. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz[3-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-l-pirrolidinil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 125. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 267 °C (bomlás közben). NMR (CD3OD, TMS) δ 7,34, 6, 91, 6, 65, 4,19-3, 91, 2,58, 2,32. MS (El, m/z) számított C21H27N7O összegképletre: M⁺ = 393;

megfigyelt: 393 m/z-nél.

128. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehid (VII)

- 164 Vilsmeier-reagenst állítunk elő oly módon, hogy foszfor-oxi-kloridot (3,68 ml) adunk jéghideg N, N-dimetil-formamidhoz (3,1 ml), és az így nyert keveréket 10 percen keresztül jégfürdőben kevertetjük. A reagenst (körülbelül 6,5 ml) 20-25 ’C hőmérsékleten kevertetés közben lassan hozzáadjuk 6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7J7-pirrolo [2, 3-d] pirimidin (VII, 50. Példa, 4,5 g) , N, N-dimetil-formamid (4,5 ml) és tetrahidrofurán (40 ml) keverékéhez. Az így nyert keveréket 30 percen keresztül kevertetjük, majd ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot jégfürdőben lehűtjük, jeget (100 g) adunk hozzá és kálium-hidroxid pelletek adagolásával a pH-t 12-es értékűre állítjuk be. A keveréket meghígítjuk metilén-kloriddal (200 ml), majd a áfzisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform/etil-acetát oldószerelegyből két alkalommal átkristályosítunk, s így a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 206-209 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 9, 46, 7,38, 7,02, 3, 88, 3, 80,

3, 60, 3, 50, 1, 94, 1, 85. MS (El, m/z) M⁺ = 379, 2008; további megfigyelt ionok: 377, 349, 370 m/z-nél. IR (ásványi olaj)

1652 cm^-1.

129. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il-metanol (VII) ····· * «« ·· • · · · · · « • · « · * · · * · ···^ · ·

165

6- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehid (VII, 128. Példa, 100 mg) és metanol (5 ml) keverékéhez argonatmoszféra alatt kevertetés közben 20-25 °C hőmérsékleten nátrium-bór-hidridet (0,04 g) adunk. Egy óra elteltével további nátrium-bór-hidridet (40 mg) adagolunk be, majd a reakciókeveréket 16 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a nátrium-bór-hidrid újabb adagját (0,12 g) mérjük be és a kevertetést még 8 órán keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket meghígítjuk 8 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és metilén-kloriddal. A rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal két alkalommal ismételten extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárarjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Maradékként egy habot kapunk, amelyet etil-acetátból kristályosítunk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet 0,067 g mennyiségben nyerjük. Olvadáspont: 169-170 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,27, 6, 98, 3,87, 3, 81, 3, 61, 3, 47, 1,97. IR (ásványi olaj) 3274 cm“l.

130. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehid-oxim (VII)

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehid (VII, 128. Példa, 1,0 g) , hidroxil-amin-hidroklorid (0, 307 g) , valamint nátrium««* · »*·« ·*··« · » ·

166

-acetát (Ο,63 g) etanol (18 ml) és víz (2 ml) elegyével készült oldatának a keverékét 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket lehűtjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A szilárd maradékot meghígítjuk vízzel (7 ml), néhány percen keresztül kevergetjük, szűrjük, majd a kiszűrt szilárd anyagot hideg vízzel (3x5 ml) mossuk. A terméket még a szűrőn 15 percen keresztül levegőn szárítjuk, majd ezt követően két órára 50 °C hőmérsékletű vákuum-szárítókemencébe helyezzük. így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 226-227 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 9,46, 7,38, 7,02, 3,88, 3, 80, 3, 60, 3, 50, 1,94, 1, 85. MS (El, m/z) 420, 403, 404, 402, 386.

131. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril (VII)

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-7J7-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-karbaldehid-oxim (VII, 130. Példa, 0,74 g) és N, N-dime ti 1-formamid (20 ml) keverékét nitrogénatmoszféra alatt 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket 20-25 ’C hőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot dietil-éter alatt eldörzsöljük, s így 0,47 g mennyiségben egy szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot megosztjuk 1:1 térfogatarányú kloroform/metilén-klorid oldószerelegy és híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A rétege • ♦ » *

- 167 két elválasztjuk és a szerves fázist csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot 1:99 térfogatarányú metanol/kloroform eluens alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot ezt követően aceton és hexán forró elegyéből átkristályosítjuk, s így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 230-231 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,45, 7,03, 3,88, 3,58, valamint 1,97.

132. PÉLDA

4-{7-Meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-hidrobromid-sót (VII, 55. Példa, 8,29 g) kevertetés közben abszolút etanolban (500 ml) felszuszpendáljuk. Pipettával 20-25 ’C hőmérsékleten propilén-oxidot (16 ml) adunk a szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az eközben kialakult szilárd anyagot kiszűrjük és egy éjszakán keresztül szárítjuk [6,67 Pa (0,05 mm Hg), 40 ’C] . Ennek eredményeképpen a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 268-272 ’C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 9, 57, 7, 34, 6, 83, 6, 37, 3, 68, 3, 55, 3, 50, valamint 1,96-1,85 ppm.

···· * · »* «*·« • · ·· » · · • · · « · *·· • · ·*·· * · » ♦ » » »>· ·<*«· ·« ·

- 168 -

133. PÉLDA

2, 6-Bisz(1-pirrolidinil-metil)-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-il}-fenol (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenolt (VII, 132. Példa, 510,1 mg) és abszolút etanolt (11 ml) mérünk be egy 50 ml-es lombikba. Az így nyert szuszpenzióhoz 20-25 °C hőmérsékleten előbb vizes formaldehidoldatot (37 %, 1,15 ml), majd ezt követően pirrolidint (0,85 ml) adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alá helyezzük és visszafolyatás mellett forraljuk. Három óra elteltével 4 ml abszolút etanolt adunk a reakciókeverékhez, s ennek hatására az összes szilárd anyag oldatba megy. Összesen 5,5 órányi refluxáltatás után a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hútjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot — eluensként kloroform és metanolos ammóniaoldat (4,5 M ammónia) 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen (170 g) kromatografáljuk. Először egy 250 ml térfogatú előfrakciót szedünk, majd ezt követően 14 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 21-61. sorszámú frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 167-169 *C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,16, 6,34, 3, 81, 3, 62, 1/94, valamint 1,84. MS (El, m/z)

C31H43N7O összegképletre: M⁺; megfigyelt: 529 m/z-nél; további megfigyelt ionok: 453, 389, 70, 42, valamint 27 m/znél .

• ·

169

134. PÉLDA

6,7-Dimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin-monohidroklorid (VII - só)

Etil-acetátot (50 ml) 0 °C hőmérsékletre hűtünk. Kevertetés közben telítésig hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk a hideg etil-acetátba. 6,7-Dimetil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 52. Példa, 238,8 mg) adunk 0 °C hőmérsékleten egy részletben az előbbi oldathoz. A keveréket 20-25 °C hőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán keresztül kevertetjűk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett bepárlással eltávolítjuk, s maradékként egy szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot etil-acetát (30 ml) alatt eldörzsöljük, kiszűrjük és szárítjuk [6,67 Pa (0,05 mm Hg), 40 °C]. Az így nyert nyersterméket egy éjszakán keresztül tovább szárítjuk [2,67 Pa (0,02 mm Hg), 40 °C], s ennek eredményeképpen a cimvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 241-245 ’C (bomlás közben).

135. PÉLDA

2,6-Di(1-pirrolidinil)-4-(etil-amino)-pirimidin (V)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 1. Példa szerinti eljárást követve, azonban a metil-amin-hidroklorid helyett kiindulási anyagként etil-amin-hidrokloridot alkalmazva és ezt követően néhány a reakció • ·

- 170 lényegét nem érintő változtatás mellett a 3. Példa szerinti eljárás követve a cimvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ

6, 27, 3, 6-3,2, 1,27. CMR (CDCI3, TMS) δ 204, 65, 164,07,

159, 60, 36, 80, 14,26.

136. PÉLDA

7-Etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-diklór-4-(etil-amino)-pirimidint (V, 135. Példa) és l-bróm-3-metil-2-butanont (Org. Synth., Vol. 55., p 24) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük.

137. PÉLDA

7-Etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-szulfát (VII)

7-Etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 136. Példa) pontosan egy ekvivalens kénsavval reagáltatunk, majd ezt követően a kapott sót etil-acetát, etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, s így a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 208-210 °C. IR (ásványi olaj) 3046, 1626, 1595, 1557, 1476, 1351, 1241,

1155, 1063, 1165 cm^-1.

9

- 171 -

138. PÉLDA

9-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-9fí-pirimido[4,5-b]indol

5,6,7,8-Tetrahidro-9-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-5H-pirimido [4,5-b].indol (VII, 112. Példa, 1-/86 g) és palládium/szén (10 %, 1,52 g) katalizátor dekalinnal (225 ml) készült szuszpenzióját 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után a reakcióterméket kromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, előbb hexán, majd 2:98 térfogatarányú aceton/metilén-klorid eluens). Az így nyert nyersterméket metilén-klorid/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, s ennek eredményeképpen a címvegyületet kapjuk. Olvadáspont: 153-154 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,88, 7,23, 7, 10, 3, 92, 3,75, 3, 65, 1, 95. HRMS (El, m/z) számított C19H23N5 összegképletre: M⁺ = 321,1953; megfigyelt: 321,1975 m/z-nél.

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 12-13., 25-27. és 30-34. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-{[2,6-di(1-pirrolidinil) -pirimidin-4-il]-aminoj-etanolt (V, 11. Példa) és egy megfelelő α-halogén-ketont alkalmazva az alábbiakban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:

139. PÉLDA

6-Fenil-7-{2-[1- (3,4,5-trimetil)-piperazinil]-etil}-2,4-di(1-pirrolidinil) -7/T-pirrolo [2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

172

Olvadáspont: 89 ’C. NMR (szabad bázis, CDCI3, TMS) δ 7,2-7,5, 6, 38, 4,27, 3, 78, 3, 60, 2,70, 2,56, 2,28, 1,8-2,05, 1,04.

140. PÉLDA

7-{2-[1-(3,5-Dimetil)-piperazinil]-etil}-6-feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-777-pirrolo [2,3-d]pirimidin-maleát (VII - só)

Olvadáspont: 125 °C. NMR (szabad bázis, CDCI3,

TMS) δ 7, 2-7, 5, 6,37, 4,29, 3,78, 3, 60, 3, 46, 2, 75-2, 9,

2,69, 2,57, 1, 85-2,05, 1,75, 1,08.

141. PÉLDA

7—{2—[1-(3,5-Dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-fluor-fenil)-2, 4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid (VII - só)

Olvadáspont: 179 ’C.	NMR .	(szabad	bázis, CDCI3,
TMS) δ 7, 42, 7, 09, 6, 33, 4,23,	3,78,	3, 60,	2,7-2,9, 2,71,
2,56, 1,85-2,1, 1,55-1,8, 1,05.

142. PÉLDA

6-(4-Fluor-fenil)—7—{2—[1-(3,4,5-trimetil)-piperazinil]-etil}-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid (VII - só)

173

Olvadáspont: 180 °C. NMR (szabad bázis, CDCI3,

TMS) δ 7, 43, 7,09, 6, 33, 4,22, 3, 77, 3, 60, 2,70, 2, 53, 2,052,4, 1,75-2,05, 1,03.

143. PÉLDA

2-{6-(4-Metil-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanol

Olvadáspont: 187-188 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,87, 7,15-7,35, 6,37, 4,1-4,2, 4,0-4,1, 3,79, 3,58, 2,39, 1,8-2,1.

144. PÉLDA

6-(4-Metil-fenil)—7—{2—[1-(3,4,5-trimetil)-piperazinil]-etil}-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid (VII - só)

Olvadáspont: 201-204 *C. NMR (szabad bázis,.CDCI3, TMS) δ 7, 35, 7,20, 6, 34, 4,25, 3, 78, 3, 60, 2,71, 2,54, 2, 39, 2,0-2,3, 1,7-2,0, 1,03.

145. PÉLDA

6-(4-Metil-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7#-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Olvadáspont: 164 ’C. NMR (CDCI3) δ 7,35, 7,21,

6, 34, 4, 27, 3, 78, 3, 59, 2, 84, 2, 59, 2, 45, 2,39, 1, 85-2, 1.

174

146. PÉLDA

7-{2-[1-(3,5-Dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-metil-fenil) -2, 4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid (VII - só)

Olvadáspont: 238-240 ’C. NMR (szabad bázis, CDCI3,

TMS) δ 7,34, 7,20, 6, 33, 4,26, 3,78, 3, 59, 2, 7-2, 9, 2, 72,

2,58, 2,38, 1,8-2,1, 1, 6-1,8, 1,04.

147. PÉLDA

6-(4-Fluor-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Olvadáspont: 159-161 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,43,

7, 10, 6, 34, 4,24, 3, 78, 3,59, 2,81, 2, 57, 2,40, 1,8-2,1 ppm.

148. PÉLDA

5-Metil-6-(4-metil-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(l-pirrolidinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Olvadáspont: 126 ’C. NMR (szabad bázis, CDCI3,

TMS) δ 7,22, 4, 09, 3, 73, 3, 59, 2, 81, 2,48, 2,40, 2, 3-2, 5,

2,20, 1,8-2,2.

149. PÉLDA

7-{2-[1-(3,5-Dimetil)-piperazinil]-etil}-5-metil-6-(4-meti1-fenil)-2,4-di (1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid (VII - só)

175

150. PÉLDA

6-(4-Fluor-fenil)-5-metil-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(l-pirrolidinil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin (VII)

151. PÉLDA

7-{2-[1-(3, 5-Dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-fluor-fenil)-5-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-72T-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid (VII - só)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 18-19. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(terc-butil-amino)-2,6-di(1-pirrolidinil) -pirimidint (V, 17. Példa), valamint 2-klór-acetont alkalmazva az alábbiakban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:

152. PÉLDA

6-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-trifluor-acetát (VII)

Olvadáspont: 140,5 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 13,0-13, 2, 6, 04, 3,7-3, 9, 3, 62, 2, 34, 1, 85-2,2.

153. PÉLDA

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

176

6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(piperazin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 121. Példa, 789 mg) dioxánnal (10 ml) készült oldatához vizes mononátrium-foszfát-oldatot (NaH2PC>3, 1 M, 19,8 ml) és vizes formaldehidoldatot (37 %, 1,55 ml) adunk. A kapott keveréket inért atmoszféra alatt 60 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül melegítjük. A reakciókeveréket ezt követően vizes lúgoldatra öntjük és a terméket metilén-kloridos extrakcióval elkülönítjük. Az így nyert anyagot — eluensként kloroform és metanolos ammóniaoldat (4,5 M ammónia) 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva — szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Maradékként ily módon a címvegyületet nyerjük. NMR (CDCI3, TMS) δ 7, 38, 6, 97, 6,29, 3, 92, 3, 86, 3, 64, 2,51, 2,35, valamint 2,34 ppm.

A szabad bázist feleslegben alkalmazott metanolos hidrogén-klorid-oldattal a vegyület dihidroklorid sójává alakítjuk. Metanol/etil-acetát oldószerelegyből végzett átkristályosítással a címvegyület sóját állítjuk elő. Olvadáspont: 270-281 °C (bomlás közben).

154. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-trihidrobromid (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett az 55. Példa szerinti eljárást követve, azonban ki• · · · · · · · · ♦ « ·· · * · • · · · · · ·

177 indulási anyagként 6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 153. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. NMR (D2O, TSP) δ 6, 87, 6, 35, 3,58-3, 01, 2, 91, 2, 91.

155. PÉLDA

7-Metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 153. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 7-metil-6-fenil-2,4-di(1-piperazinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidint (VII, 44. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük.

A hidrokloridsót metanolos hidrogén-klorid-oldat feleslegének alkalmazásával állítjuk elő, s 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alatti eldörzsöléssel nyerjük a címvegyület kívánt hidroklorid származékát. NMR (D2O, TSP) δ 7, 36, 6, 46, 3, 55-2, 96, 2, 76. MS (szabad bázisra) számított C23H32N7 összegképletre: 405,2641; megfigyelt: 405,2642.

156. PÉLDA

5, 6-Bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2, 4-bisz(4-metil-piperazin— 1—il) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-dihidroklorid (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 153. Példa szerinti eljárást követve, azonban ki-

178 indulási anyagként 5,6-bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7/í-pirrolo [2, 3-d] pirimidint (VII, 86. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 302-305 °C (bomlás közben.

157. PÉLDA

7-Etil-6-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként ebben az esetben 2,6-di(1-pirrolidinil)-4(etil-amino)-pirimidint (V, 135. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük.

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 137. Példa szerinti eljárást követve a megfelelő szulfátsót állítjuk elő. Olvadáspont: 227-228 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 6,15, 4, 34, 3, 77, 2, 29, 2, 02, 1,34. MS ^C17^H25^N6^+H összegképletre számított: 300,2188 (szabad bázis); megfigyelt: 300,2170.

158. PÉLDA

7-Etil-2,4-di (1-pirrolidinil)-7R-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 88. és 89. Példa szerinti eljárást követve, ····· · · · ···· • · ·· « * ·

179 azonban kiindulási anyagként ebben az esetben 2, 6-di(1pirrolidinil)-4-(etil-amino)-pirimidint (V, 135. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük.

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 137. Példa szerinti eljárást követve a megfelelő szulfátsót állítjuk elő. Olvadáspont: 200-201 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 6, 64, 6, 41, 4,40, 3, 77, 2,02, 1,45. MS ^c16^h23ⁿ5^+h összegképletre számított: 286,2032 megfigyelt: 286,2038.

159. PÉLDA

7-terc-Butil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 80. és 89. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 4-(terc-butil-amino)-2,6-di(1pirrolidinil)-pirimidint (V, 17. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 187-190 °C. MS (szabad bázis) számított C14H19N5 összegképletre: 257,1640; megfigyelt: 257,1648.

160. PÉLDA

5, 6, 7-Trimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII) • · ·

- 180

A 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban 2-bróm-propiofenon helyett kiindulási anyagként 3-bróm-2-butanont alkalmazva a cimvegyületet nyerjük.

A hidrokloridsót. . metanolos hidrogén-klorid-oldat feleslegének alkalmazásával állítjuk elő. Metanol/etil-acetát oldószerelegyből végzett átkristályosítással nyerjük a cimvegyület megfelelő sóját. Olvadáspont: 234-237 °C. NMR (CDC1₃, TMS) 5 4, 00-3, 74, 3,73, 2,21, 2, 19, valamint 1,97 ppm.

161. PÉLDA

5,6,7,8-Tetrahidro-2,4-di(1-pirrolidinil)-líf-pirimido [4,5-b] indol (VII)

A 112. Példa szerinti eljárást követve, azonban a

3. Példa szerinti termék helyett kiindulási anyagként 4-(terc-butil-amino)-2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V,

17. Példa) alkalmazva a cimvegyület 9-terc-butil-származékát nyerjük. A terc-butil-csoport eltávolítását a 19. Példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük.

A 36. Példa szerinti eljárást követve a címvegyület metánszulfonát sóját állítjuk elő. Olvadáspont: 253-254 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 12,47, 11, 99, 3, 74, 3, 60, 2, 89, 2, 67, 1,93, 1,78. MS (szabad bázis) számított C18H25N5 összegképletre: 311,2110; megfigyelt: 311,2109.

181

162. PÉLDA

7- terc-Butil-6-izopropil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo [2,3-d]pirimidin-szulfát (VII)

A 49. és 137. Példa szerinti eljárást követve, azonban az a-bróm-keton komponensként (VI) l-bróm-3-metil-2-butanont (VI, Org. Syn., 55, p 24) alkalmazva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 243-244 ’C. MS (szabad bázis) számított ^C21^H33^N5 összegképletre: 355,2727; megfigyelt:

355,2736.

163. PÉLDA

6-Izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

A 19. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 7-terc-butil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidint (162. Példa) alkalmazva a címvegyületet nyerjük.

Az előbbi lépés termékéhez egy ekvivalens vizes kénsavoldatot (1 M) adunk, majd az így kapott nyersterméket etil-acetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítva nyerjük a címvegyület megfelelő sóját. Olvadáspont: 223-225 °C. MS (alacsony felbontású; szabad bázis) M⁺ megfigyelt: 299 m/z-nél.

- 182 -

164. PÉLDA

7-Etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-szulfát (VII)

A 49. és 137. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-di(1-pirrolidinil)-4-(etil-amino)-pirimidint (V, 135. Példa) és l-bróm-3-metil-2-butanont (VI) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 208-210 ’C. MS (alacsony felbontású; szabad bázis) M⁺ megfigyelt: 327 m/z-nél.

165. PÉLDA

6-Ciklopropil-7-etil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-szulfát (VII)

A 49. és a 137. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2,6-di(1-pirrolidinil)-4-(etil-amino)-pirimidint (V, 135. Példa) és bróm-acetil-ciklopropánt (VI) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 219-220 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 6,01, 4,57-4,50, 3,79-3,77,

2, 05-2,01, 1,75-1,70, 1,43, 0, 97-0, 91, 0, 67-0, 61. MS

C19H27N5+H összegképletre számított: 326,2345 megfigyelt: 326,2340.

166. PÉLDA

6-(Benzil-amino)-2,4-di(1-pirrolidinil)-pirimidin (V)

- 183 A 3. Példa szerinti eljárás követve, azonban metil-amin helyett kiindulási anyagként benzil-amint alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 70-72 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,37-7,21, 4,72, 4,43-4,42, 3,53-3,49, 3,37,

1,91-1,87.

167. PÉLDA

6-Ciklopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII)

A 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 6-(benzil-amino)-2,4-di(1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 166. Példa) és bróm-acetil-ciklopropánt (VI) alkalmazva a cimvegyület Ν-Ί benzilszármazékát nyerjük. Olvadáspont: 147-148 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,27- 7,16, 5,98, 5, 41, 3, 7-3,73, 3,59-3, 55, 1, 99-1,88, 1, 61-1,52, 0, 75-0, 69,

0,54-0,49.

A fenti benzilszármazék (2,64 g) , tetrahidrofurán (125 ml) és cseppfolyós ammónia (150 ml) keverékéhez fémnátriumot (850 mg) adunk. Egy óra elteltével szilárd ammónium-kloridot adagolunk a reakciókeverékhez mindaddig, amíg a kék szín eltűnik, az ammóniát nitrogénáramban eltávolítjuk, majd a terméket a vízzel meghígított reakciókeverék kloroformmal végzett extrakciójával kinyerjük. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s így a cimvegyületet kapjuk. NMR (CDCI3, TMS) δ 8, 93, 5, 99, 3,77-3, 72, 3, 61-3,57, 1, 96-1,75, 1, 00-0,78, 0, 65-0, 59.

··»· t « ·· ·♦·· • · · · · · « • · · * * · ·♦ ·····« · 9 · • · · ····♦····♦

- 184 A szabad bázist egy ekvivalens mennyiségű kénsavval reagáltatjuk, majd ezt követően metanol/etil-acetát oldószerelegyből végzett átkristályositással nyerjük a cimvegyület kívánt sóját. Olvadáspont: 240-242 °C. MS (m/z) számított C17H23N5+H összegképletre (szabad bázis): 298,2032; megfigyelt: 298,2031.

168. PÉLDA

5,6,7,8-Tetrahidro-9-[2-(1-piperazinil)-etil]-2, 4-di(1-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indol-meleát (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 112. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-{[2,6-di(1-pirrolidinil)-pirimidin-4-il]-aminoj-etanolt (V, 11. Példa, 2,00 g) alkalmazva a cimvegyület N-9 hidroxi-etil-intermedierét nyerjük. Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 13. és 34. Példa szerinti eljárást követve ezt az intermediert a kívánt címvegyületté alakítjuk át. Olvadáspont: 155-157 °C. MS (szabad bázis) számított C24H37N7 összegképletre: 423,3110; megfigyelt: 423,3113.

169. PÉLDA

7-Metil-6-(piridin-3-il)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII) ····< · · β 04 · · * · ·· · · · • · 4 4 · 4 «· ••••44 « * «

- 185 Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként 2-bróm-l-(piridin-3-il)-etanont (VI) és 4-metil-amino-2,6-di (1-pirrolidinil)-pirimidint (V, 3. Példa) alkalmazva a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 176-179 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 8,76, 8, 52, 7, 76, 7,34, 6, 49, 3,79, 3, 69, 1,96. MS számított C₂QH₂4Ng összegképletre: 348,2062;

megfigyelt: 348,2057.

170. PÉLDA

6-Fenil-7-[2-(1-glükozil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7JT-pirrolo [2, 3-d] pirimidin (VII)

2-{6-Fenil-2,4-di (1-pirrolidinil) -7Jf-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol (VII, 12. Példa, 600 mg) kloroformmal (20 ml) készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd ezüst-triflát (614 mg) katalizátort és 2,3, 4,6-tetra-O-benzoil-glükopiranozil-bromidot adunk az oldathoz. A reakciókeverék 5 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, s ezt követően a tetrabenzoát-terméket — eluensként 20:20:60 térfogatarányú etil-acetát/kloroform/hexán oldószerelegyet alkalmazva — szilikagélen kromatográfiás úton izoláljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ily módon a cimvegyületet nyerjük, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. Olvadáspont: 197-199 ’C. MS számított C₂8H37N50g+H összegképletre: 540,2822; megfigyelt: 540,2837.

- 186 -

171. PÉLDA

Metil-4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenoxi-acetát (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII, 54. Példa, 1,69 g), metil-bróm-acetát (1,3 ml) és N, N-dimetil-formamid (150 ml) keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd nátrium-hidridet (315 mg) adunk a lehűtött oldathoz. A reakciókeveréket 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjűk, s ezt követően a terméket oly módon izoláljuk, hogy a reakciókeveréket vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s az így nyert nyersterméket 8:92 térfogatarányú aceton/kloroform eluens alkalmazásával kromatográfiás úton tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot etanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 190-192 ’C, NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,38, 6, 95, 4, 68, 3, 83, 3, 64,

1,94 .

172. PÉLDA {4-[7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenoxi}-ecetsav-monohidroklorid (VII) ···· · ···· * · ·· · · 4 • · * * « ·♦· * ♦···♦ ♦ J

- 187 Metil-4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenoxi-acetát (171. Példa, 504 mg) és vizes hidrogén-klorid-oldat (6 M, 45 ml) keverékét 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és a cimvegyületet szűréssel elkülönítjük. Olvadáspont: 186-191 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,32, 6,98,

6, 38, 4, 65, 3, 87, 2,03.

173. PÉLDA

N-Hidroxi-N-metil-4-{7-meti 1-2, 4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenoxi-acetamid (VII) {4-[7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenoxi}-ecetsav (VII, 172. Példa, 458 mg) metilén-kloriddal (7 ml) készült szuszpenziójához N, N-dimetil- formamidot (85 μΐ) adunk, majd a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtjük és ezt követően oxalil-kloridot (195 μΐ) adunk hozzá. Miután a keveréket 20 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, N-metil-hidroxil-amin-hidroklorid (516 mg), valamint trietil-amin (1,1 ml) tetrahidrofuránnal (6 ml) készült oldatának keverékét adjuk hozzá. A reakciókeveréket 7 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjűk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így nyert maradékot megosztjuk metilén-klorid és egy 4-es pH-értékű pufferoldat között. A nyersterméket előbb 90:9:1 térfogatarányú kloroform/metanol/ecetsav oldószerelegy eluensként történő *»·· <

• f • · · • · ···· • · 4

188 alkalmazása mellett kromatográfiás úton tisztítjuk, majd metilén-klorid/hexán oldószerelegyből átkristályositjuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 208-209 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 45-7,21, 6,72, 6,29, 4, 69,

3,76, 3,63-3,56, 3,18, 1,96. MS számított C24H3QN6O3 összegképletre: 450,2379; megfigyelt: 450,2376.

174. PÉLDA

Kálium-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin6-il}-fenolát-szulfát (VII)

4-{7-Metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -7íf-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII, 54. Példa, 517 mg), diciklohexil-karbodiimid (3,28 g) és piridin (9,5 ml) szuszpenziójához (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát (1,0 g) és piridin (2,0 ml) keverékét adjuk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy órán keresztül kevertetés és visszafolyatás mellett forraljuk. Metanol (35 ml) és telített, metanolos kálium-karbonát-oldat (20 ml) hozzáadásával egy szilárd anyagot választunk le a reakciókeverékből. A terméket kiszűrjük és egy Οχθ reverz (fordított) fázisú szilikagélen — 60:40 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett — kromatográfiás úton tovább tosztítjuk. Ily módon a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 275 °C (bomlás közben) . MS (M+H) megfigyelt: 482; M+K megfigyelt: 520.

189 ···· « f ·« ··<·· • « ·· « · ♦ •99 · · ··· « · ···· · * * ·· · ··· ··«· ·»·

175. PÉLDA

Dietil-{2- [4- (7-metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenoxi]-etil}-amin (VII)

4-{7-Meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII, 54. Példa, 364 mg), vizes kálium-hidroxid-oldat (50 %, 7 ml), tetrahidrofurán (5 ml), (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát (170 mg) és 2-(dietil-amino)-etil-hidroklorid (521 mg) keverékét 4,5 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten erőteljesen kevertetjük, majd ezt követően 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A szabad bázis formájában lévő terméket kloroformmal végzett extrakció útján izoláljuk, majd 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett kromatográfiás úton tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. MS (szabad bázis) számított Cgv^gNgO+H összegképletre: 463,3185; megfigyelt: 463, 3158. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,40, 6, 96, 6, 37,

4,53, 3, 87-3, 50, 3,42, 3,21, 1, 95, 1, 44.

A szabad bázist metanolos hidrogén-klorid-oldat feleslegének alkalmazása mellett a címvegyület monohidroklorid sójává alakítjuk át. Az így nyert monohidrokloridsót aceton/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 205-208 ’C.

- 190

176. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol

N,N-dimetil-szulfamoil-származék (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII, 54. Példa, 325 mg), N, N-dimetil-szulfamoil-klorid (144 mg), vizes nátrium-hidroxid-oldat (7 N, 32 μΐ), tetrabutil-ammónium-bromid (3 mg) és benzol (4 ml) keverékét 5 percen keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után a keveréket megosztjuk benzol és víz (pH 8-9) között, majd a szerves fázist csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A szilárd maradékot aceton/hexán oldószerelegyből átkristályositjuk, s igy a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 186-188 ’C. NMR (CDCI3, 1MS) δ 7,47, 7,32, 6,42, 3,79, 3, 64, 3, 01, 1,95.

177. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-2-{2-[2-(2-metoxi)-etoxi]-etoxi}-etil-éter (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol (VII, 54. Példa, 910 mg), N, N-dimetil-formamid (5 ml) és nátrium-hidrid-diszperzió (60 %, 1,06 g) keverékét 45 percen keresztül 25 ’C hőmérsékleten, majd

191 percen át 60 ’C-on kevertetjük. A keveréket lehűtjük 25 ’C hőmérsékletre, s ezt követően trietilénglikol-monometil-éter-monotoluolszulfonát (1,01 g) és N, N-dimetil-formamid (3 ml) keverékét adjuk hozzá. A kapott reakciókeveréket egy órán keresztül 25 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 60 °C-on kevertetjük. Lehűtés után az N, N-dimetil-formamid legnagyobb részét eltávolítjuk, majd a terméket etil-acetát/víz oldószerendszerrel végzett extrakció útján izoláljuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 10:90 térfogatarányú aceton/kloroform oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfiás úton, illetve ezt követően etil-acetát/hexán oldószerelegyből végzett átkristályosítással tisztítjuk, s ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 88-89 ’C.

178. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-1-(2-imidazol-l-il)-etil-éter (VII)

4-{7-Meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7N-pirrolo[2,3—

-d]pírimidin-6-í1}-fenol (VII, 54. Példa, 3,17 g) , 1,2-dibróm-etán (26,3 g), vizes nátrium-hidroxid-oldat (50 %, 20 g) , (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát (100 mg) és tetrahidrofurán (25 ml) erőteljesen kevertetett keverékét 1,5 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés és a

192 reakciókeverék metilén-kloriddal végzett extrakciója után köztitermékként az 54. Példa szerinti termék 2-bróm-l-etiléterét nyerjük. A bróm-etil-éter intermedier (330 mg), imidazol (960 mg), valamint nátrium-jodid (50 mg) toluollal (10 ml) készült szuszpenziójának keverékét 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket metilén-klorid/viz oldószerrendszerrel extraháljuk és a szerves fázist csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen módon a címvegyületet nyerjük. MS (szabad bázis) számított C26^H31^N7.° összegképletre: 457,2590; megfigyelt: 457,2597.

A terméket metanolos hidrogén-klorid-oldat egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatva a címvegyület sóját állítjuk elő. Olvadáspont: 132-140 ’C.

179. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il}-fenil-N,N-dimetil-karbamát (VII)

Nátrium-hidridnek (60 %, 1,13 g) vízmentes N, N-dimetil-formamiddal (40 ml) készült szuszpenzióját jégfürdőben lehűtjük, majd 4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenolt (VII, 54. Példa, 2,00 g) adunk a fenti szuszpenzióhoz. Miután a keveréket 2 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 20 percen át 60 °C-on kevertetjük, a keveréket 25 °C hőmérsékletre hűtjük és dimetil-karbamoil-kloridot (1,27 ml) adunk hozzá. Miután a reak- 193 ciókeveréket 3,5 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, a terméket etil-acetáttal végzett extrakcióval izoláljuk. Az igy nyert anyagot előbb 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen végzett kromatográfiával, majd etil-acetátból történő átkristályositással tisztítva kapjuk a cimvegyületet. Olvadáspont: 194-195 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7,45-7,43, 7,17-7,14, 6,39,

3, 90-3, 71, 3, 67, 3, 55-3, 21, 3, 12, 3, 03, 2, 04-1, 92. MS számított ^c24^H30^N6°2 összegképletre: 434,2430; megfigyelt:

434,2440.

180-182. PÉLDA

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban kiindulási anyagként minden esetben 4-metil-amino-2,6-di(1-pirrolidinil) -pirimidint (V, 3. Példa) és a megfelelő a-bróm-ketont (VI) alkalmazva a 180-182. Példa szerinti cimvegyületeket állítjuk elő.

180. PÉLDA

Etil-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoát (VII)

Olvadáspont: 195-200 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 8,08-8, 05, 7, 55-7, 52, 6, 54, 4,43-4,36, 3, 91-3, 75, 3, 72, 3, 69-3,52, 2,00-1,92, 1,43-1,39.

- 194 -

181. PÉLDA

6-(4-Bróm-fenil)-7~metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII) és a metánszulfonátsó

Szabad bázis. Olvadáspont: 238-239 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,55-7, 48, 7,36-7, 31, 6, 42, 3, 75-3, 82, 3, 66, 3, 66-3,58, 2, 02-1, 90.

Metánszulfonátsó. Olvadáspont: 244-246 °C.

182. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzonitril (VII)

Olvadáspont: 265-266 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,68-7, 63, 7,58-7,52, 6, 55, 3, 83-3, 75, 3, 72, 3, 66-3, 58, valamint 2,06-1,90 ppm.

183. PÉLDA

7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil] -711-pirrolo [2,3-d]pirimidin (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-77f-pirrolo[2,3—

-d]pirimidin-6-il}-benzonitril (VII, 182. Példa, 219 mg), trietil-amin-hidroklorid (166 mg), nátrium-azid (153 mg) és N-metil-pirrolidin (9 ml) keverékét 4 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük, majd ezt követően egy éjszakán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer el195 távolítás érdekében a reakciókeveréket desztilláljuk [120 Pa (0,9 mm Hg) , 50 ’C]. Az így nyert szilárd anyagot feloldjuk szalin (150 ml) és kloroform (200 ml) keverékében. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist öt alkalommal kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 15:85-20:80 térfogatarányú (ammóniával telített metanol)/metilén-klorid oldószerelegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett.. nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 289-291 ’C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,96-7, 93, 7, 64-7, 61, 6, 56, 3, 70-3, 45, 3, 45-3,23, 1,92-1, 62. MS számított C22^H25^N9^+H összegképletre: 416,2311; megfigyelt: 416,2322.

184. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzamid (VII)

6-(4-Bróm-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (VII, 181. Példa, 205 mg) és vízmentes tetrahidrofurán (4,0 ml) szuszpenzióját szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük és előbb terc-butil-lítium pentános keverékét (1,38 M, 0,55 ml) mérjük hozzá, majd trimetil-szilil-izocianátot (0,12 ml) adunk a szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket 10 percig kevertetjük, majd 20-25 ’C hőmér196 sékletre melegítjük és ezt követően ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül végzünk kevertetést. A reakciókeveréket vízre öntjük, szalinnal meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ennek eredményeképpen nyert szilárd anyagot — 3:97 térfogatarányú (ammóniával telített metanol)/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett — szilikagélen kromatografáljuk, s így a cimvegyületet szabad bázis formájában nyerjük. Olvadáspont: 175-180 °C.

A szabad bázist hidrogén-klorid feleslegével reagáltatjuk, s igy a címvegyület sóját állítjuk elő. Olvadáspont: 275-278 ’C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 8,03, 7,92-7,89, 7,60-7,58, 7,38, 6,83, 3,72-3,34, 2,10-1,80. MS számított

C₂2^h26ⁿ6° összegképletre: 390,2168; megfigyelt: 390,2172.

185. PÉLDA

4-{7-Meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav (VII)

Etil-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoát (VII, 180. Példa, 2,04 g) és etanol (95 %, 80 ml) szuszpenziójához vizes kálium-hidroxid-oldatot (0,1 N, 240 ml) adunk. A reakciókeveréket két napon keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt részlegesen betöményítjük. Az így nyert keveréket vizes hidrogén-klorid-oldatra (5 %, 300 ml) öntjük és 5 alkalommal kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves

197 extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 5:94:1 térfogatarányú metanol/kloroform/ecetsav oldószerelegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 290-295 °C.

Az előbbi lépésben kapott szabad sav (150 mg) tetrahidrofuránnal (4 ml) készült szuszpenziójához előbb vizes kálium-hidroxid-oldatot (0,1 N, 3,8 ml), majd metanolt (1 ml) adunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük, s ezt követően ismételten vizes kálium-hidroxid-oldatot (0,1 N, 3,8 ml, 0,38 mmol) adunk hozzá. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú szilikagélen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 75:25 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot felvesszük vízben és a vizes. oldatot liofilizáljuk. Ily módon a címvegyület káliumsóját nyerjük. Olvadáspont: > 320 °C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 7,95-7, 92, 7, 54-7,51, 6, 61, 4,20-3,44, 2,10-1,82. MS számított C22H24N5O2K összegképletre: 430,1645; megfigyelt: 430,1668.

186. PÉLDA

Ammónium-2-{4-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoil-amino}-etánszulfonát (VII) • · · ···· ·· · · · • · · · ·

198

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav (VII, 185. Példa, 253 mg) és N, N-dimetil-formamid (5 ml) szuszpenziójához N-hidroxi-szukcinimidet (83 mg), diizopropil-karbodiimidet (0,11 ml) és dimetil-amino-piridint (10 mg) adunk. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, s így elkülönítjük az N-hidroxi-szukcinimid-intermediert (300 mg) .

A köztitermék N-hidroxi-szukcinimid-észter (249 mg) és tetrahidrofurán (50 ml) szuszpenzióját enyhén melegítjük amíg a szilárd anyag oldatba megy, majd előbb taurin (2-amino-etánszulfonsav, 662 mg) vizes nátrium-hidroxid-oldattal (1,0 N, 5,2 ml) készült oldatát mérjük be, s ezt követően vizet (5 ml) adunk hozzá. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk vízben és az így nyert oldathoz vizes hidrogén-klorid-oldatot (5 %) adunk. A keverék pH-ját 4-es értékre állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, és végül a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Maradékként egy szilárd anyagot (621 mg) nyerünk. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 15:85-20:80 térfogatarányú (ammóniával telített metanol)/metilén-klorid oldószerelegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 185-190 °C. NMR (DMSO-dg, TMS) 5

199

8, 63-8, 51, 7, 86-7, 84, 7, 68-7, 65, 7, 36, 7, 19, 7, 02, 6, 74,

3,88-3,26, 2,79-2,64, 2,13-1,80. MS számított C24H₃₀N₆O4S+H összegképletre: 499,2127; megfigyelt: 499,2143.

187. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-N- (lff-tetrazol-5-il) -benzamid (VII)

A 186. Példa szerinti N-hidroxi-szukcinimid-észter (247 mg) és N, N-dimetil-formamid (50 ml) oldatához előbb 5-amino-tetrazolt (110 mg), majd ezt követően dimetil-amino-piridint (71 mg) adunk. A keveréket 3 órán keresztül kevertetjük, majd 1 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A N, N-dimetil-formamidot csökkentett nyomás alatt végzett bepárlással eltávolítjuk, s maradékként egy szilárd anyagot nyerünk, amelyet kismennyiségű metanol segítségével kloroformban oldunk. A kapott oldatot szalinnal mossuk. A vizes réteget hat alkalommal kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat összeöntjük, szárítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot N, N-dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s a maradékként kapott narancssárga szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 15:85-20:80 térfogatarányú (ammóniával telített metanol)/metilén-klorid oldószerelegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményekép• · · · ·

- 200 pen a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: > 310 °C. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 8,15-8,12, 7,76-7,73, 7,24, 6,77, 3,89-3,60, 3,60-3,46, 2,07-1,80. MS számított ΰ23^Η26^Ν10θ összegképletre: 459,2369; megfigyelt: 459,2374.

188. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenil-amin (VII)

Néhány a reakció lényegét nem érintő változtatás mellett a 49. Példa szerinti eljárást követve, azonban 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-fenacil-bromidot alkalmazva a címvegyület benzil-oxi-karbonil-származékát nyerjük. A címvegyület benzil-oxi-karbonil-származékának (253 mg) , palládium/szén katalizátornak (10 %, 67,8 mg) és N, N-dimetil-formamidnak (5 ml) a keverékét 2 órán keresztül 344, 75 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogénezzük. A reakciókeveréket celitrétegen szűrjük keresztül, s a kiszűrt anyagot alaposan mossuk sorrendben N, N-dimetil-formamiddal, metanollal, kloroformmal és metilén-kloriddal. A szűrletet csökkentett nyomás alatt részlegesen bepároljuk, vízre öntjük és három részletben 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s az így nyert szilárd maradékot 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat össze• F

- 201 öntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ily módon a cimvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 235-237 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,26-7,24, 6, 74-6, 70, 6, 31, 3, 90-3, 50, 1,88-2, 07. MS számított C₂1^H26^N6 összegképletre: 362,2219; megfigyelt: 362,2213.

A szabad bázist metanolos hidrogén-klorid-oldat feleslegben történő alkalmazásával a dihidrokloridsóvá alakítjuk át. A metanol/etil-acetát oldószerelegyből végzett átkristályosítás eredményeképpen a címvegyület megfelelő sóját nyerjük. Olvadáspont: 205-207 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,51-7,49, 7,31-7,29, 6,42, 4,28-3,35, 2,28-1,80. MS számított ^c21^h26ⁿ6 összegképletre: 355,2727; megfigyelt: 355,2736.

189. PÉLDA

N- {4-[7-Metil-2,4-di(l-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metánszulfonamid (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenil-amin (VII, 188. Példa, 103 mg) piridinnel (30 ml) készült oldatát jeges vizes fürdőben lehűtjük és metánszulfonil-kloridot (24 μΐ) adunk hozzá. A reakciókeveréket 20-25 °C hőmérsékletre melegítjük, majd további három órán keresztül kevertetjük. A keveréket vízre öntjük, s ezt követően három részletben metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk, s az így nyert szilárd maradé-

202 kot 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott szilárd anyagot forró acetonitrilből átkristályosítva a címvegyületet nyerjük. Olvadáspont: 248-250 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ 7,46-7, 43, 7,27-7,24, 6, 72, 6, 40, 3, 88, 3, 67, 3, 67-3, 55, 3, 05, valamint

2,01-1,92.

190. PÉLDA

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenil-amin-bisz(metánszulfonamid) (VII)

4-{7-Metil-2,4-di (1-pirrolidinil) -777-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il}-fenil-amin (VII, 188. Példa, 206 mg) metilén-kloriddal (40 ml) készült oldatát jeges vizes fürdőben lehűtjük és előbb trietil-amint (0,15 ml), majd ezt követően metánszulfonil-kloridot (0,05 ml) adunk hozzá. A következő óra során egymás után a metánszulfonil-klorid következő mennyiségeit mérjük még a reakciókeverékhez: 0,02 ml, 0,01 ml és 0,01 ml. A reakciókeveréket vízre öntjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és három részletben metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként nyert szilárd anyaghoz hoz-

203 záadunk egy előzetesen nyert termékmennyiséget (amely egy 50 mg-os sarzsból származott), s ezeket szilikagélen együttesen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmazunk. Az így kapott anyagot forró acetonitrilből átkristályosítva a címvegyületet állítjuk elő. Olvadáspont: 245-248 °C. NMR (CDC1₃, TMS) δ 7, 49-7,47, 7,31-7,28, 6,42, 3, 78-3, 69, 3, 64,

3,58-3,52, 3,36, 1,97-1,85.

191. PÉLDA {4-[7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-guanidin (VII)

4-{7-Metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3— -d]pirimidin-6-il)-fenil-amin (VII, 188. Példa, 247 mg) metilén-kloriddal (50 ml) készült oldatához di(2-piridil)-tionkarbonátot (245 mg) adunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertetjük, majd vízre öntjük és három részletben metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként nyert szilárd anyagot feloldjuk metilén-kloridban (50 ml) . Az oldaton körülbelül 5 percen keresztül ammóniát buborékoltatunk keresztül. Ezt követően a keveréket egy napon keresztül állni hagyjuk, majd hűtőszekrénybe helyezzük és további két napon át állni hagyjuk. A keveréket szűrjük, s így a kiindulási aminnak megfelelő tiokarbamid-intermedi• · 9 · • · ·· » · · • * · « t Mt • · ··<· · t · ·· < ··· ·*··· »1*

- 204 ért nyerjük. Olvadáspont: 220-225 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ

9, 73, 7,43, 6, 44, 3, 73-3, 59, 3,54, 3, 50-3, 39, 1, 93-1, 75. MS

M⁺ megfigyelt: 241-nél.

Az előbbi lépésből származó tiokarbamid-intermedier (1,01 g) acetonitrillel (200 ml) készült szuszpenzióját 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd metil-jodidot (0,16 ml) adunk hozzá. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük, s ezt követően a hőmérsékletet 50 °C-ra emeljük. A keveréket egy éjszakán át kevertetjűk. A hőmérséklet értékét 70 °C-ra növeljük és további metil-jodidot (0,08 ml) mérünk be. A reakciókeveréket 1,5 keresztül kevertetjűk, majd újabb metil-jodidot (0,04 ml) adunk hozzá. Két órás kevertetés után végül még 0,02 ml (0,32 mmol) metil-jodidot adunk a reakciókeverékhez . További egy órai kevertetést követően a reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük. Ennek eredményeképpen eltávolítjuk az elreagálatlan kiindulási anyagot. A szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékként kapott anyagot 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon a kívánt anyagot nyerjük, amely azonban még kevés szennyezőanyagot tartalmaz. Ismételt kromatográfiás tisztítást végzünk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet használunk. Ennek eredményeképpen a megfelelő metil-izotiokarbamidot nyerjük. Olvadáspont: 95-98 °C. NMR (CDCI3, TMS) δ

7,43-7,40, 6, 99-6, 97, 6, 39, 3, 81-3,77, 3, 67, 3, 65-3, 60,

1,98-1,92.

I ·«·· «

- 205 Az előbbi lépésből származó izotiokarbamid (313 mg) terc-butanollal (32 ml) készült oldatát 35 percen keresztül ammóniával reagáltatjuk. A keveréket egy éjszakán keresztül lezárt csőben refluxhőmérsékleten melegítjük. A keveréket másodszor 15 percen keresztül reagáltatjuk ammóniával és további 7 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Harmadszorra 10 percen keresztül buborékoltatunk át ammóniát, majd ezt követően 24 órán keresztül folytatjuk a refluxhőmérsékleten végzett melegítést. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd kloroform és víz keverékével meghígítjuk. A keverékhez körülbelül 11-es pHérték eléréséig vizes nátrium-hidroxid-oldatot (5 %) adunk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal két részletben visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Maradékként egy szilárd anyagot nyerünk. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú (ammóniával telített metanol)/metilén-klorid oldószerelegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyerjük. NMR (DMSO-dg, TMS) δ 7,27-7,25, 6, 81-6, 79, 6,27, 3, 72-3, 51, 3, 46, 3, 43-3, 29, 1,90-1,67. MS számított C22^H28^N8^+H összegképletre: 405,2515; megfigyelt: 405,2511.

• · · ·

- 206 A. Reakcióvázlat

*6 (VII) [(XXX); R₅ = H]

»7 (VH)

(VH) *6 • ·

207 (D (Π) (Μ) (IV) (V) νη-ϊ₇

-x?

(VI) α-halogén-keton *2-2 *2-1 \ / Ϊ

szekunder amin

*4-2

• · ·

- 208 C. Reakcióvázlat (ix)

(XXIV) ®4-2

N, (XXV)

209 (Vili)

(vmA) (ix) (Π) (X) (VI) (XI)

E. Reakcióvázlat

(XII)

(XXVI)

(xv)

(XXVII)

- 211 -

E. Reakcióvázlat (folytatás)

(xxvm)

(XXIX)

F. Reakcióvázlat

212

szekunder amin

(ΧΠ) (IV) (xm) (xiv) (xv) (VI) (XVI) ·· ·

- 213 G. Reakcióvázlat

·· ·

214

H. Reakcióvázlat

(R«-2A) *2-2^ ?2-l

(R«-2B) í?⁵⁶'¹

II .9*56-4 ^56-2 // ^56-3

Claims (7)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (1) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkenilcsoport, (3) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (4) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (5) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (6) =0,

   250 (7) -OH, (8) -C=N, (9) -CO2R2-4/ ahol

   R-2-4 jelentése

   (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport (c) 6-12 szénatomos arilcsoport (d) 6-12 szénatomos aralkil- csoport, (10) -nh₂, (11) -Cl, (12) -F, (13) Br,

   (14) fenilcsoport, amelyet adott esetben egyháromszorosan a következők helyettesíthetnek: -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -ΟΟΗ2~φ/ -NO₂/ 1-3 szénatomos alkilcsoport, -NH₂, -NHCH3, -N(CH₃)₂, -CO₂R2-4z ahol

   R₂-4 jelentése a fentiekben meghatározott, (15) -(CH₂)_n4^NR2-6^R2-7/ ahol

   R2-6 és R2-7 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közös nitrogénatommal együttesen egy olyan,

   251

   -N*-(CH2)n5~^R2-8-(^CH2)ηβ* általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, ahol a *-gal jelzett atomok egymással kapcsolódva egy gyűrűt alkotnak, ahol

   értéke 0, 1, 2 vagy 3, ⁿ5 értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, ⁿ6 értéke 0, 1, 2 vagy 3, és ^R2-8 j elentése (a) -CH₂- f (b) -0-, (c) -S-, (d) -NR₂- • 4/ ahol

   R2-4 jelentése a fentiekben meghatározott, (B) 1-piperidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (C) 1-morfolinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R-2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (D) 1-piperazinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   252 ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, továbbá amelyet a 4-es helyzetben adott esetben

   R₂-5 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂-5 jelentése (1) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (3) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (4) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (5) fenilcsoport, (6) -SO₂-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (7) CH₃-C*-0~CO-O—C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak, (E) 1-aziridinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (F) 1-azetidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (G) 1-hexametilén-imino-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   253 ^R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (H) 1-pirrolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (I) 1-imidazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (J) 1-pirazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (K) 1-pirazolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (L) 1,2,3-triazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (M) 1,2,4-triazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott,

   254 (N) 1-tetrazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (O) 1-tiomorfolinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (P) 1-tiazolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (^CB2/a4 (R)

   I (S) (R^j/Rj.j-S) (T) (Rj.i/Rj.2“4·) (U) (Ri-i/Rj-ró) (V) (W) (R,. A.:'?) (X) (Ri.i/Rm-8) (Z) (R24/R2-2-10)

   256

   9 «

   - 257 - *2-3 ^l2-3 ahol

   R-2-3 és R₂-5 jelentése a fentiekben meghatározott,

   R₂-g jelentése (A) -(CH₂)_n4-, ahol

   - 258 -

   n4 értéke 1, 2 vagy 3, (B) -CH₂OCH₂-, (C) -ch₂sch₂-, (D) -ch₂so₂ch₂-, (E) -ch₂s-, (F) -ch₂so₂-, (G) -CH₂N(R₂_₅)CH₂-, ahol R2-5 jelentése a fentiekben meghatáro zott,

   azzal a megkötéssel, hogy R₂-l ^R2-2 egyidejűleg nem lehet -H;

   R₄_3 jelentése azonos az R₂-i jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R₂_i jelentésével,

   R₄_₂ jelentése azonos az R₂_₂ jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R2-2 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy R4-1 és R4-2 egyidejűleg nem lehet -H;

   R7 jelentése (C7-I) (A) -H, (C7-2) (B) adott esetben R7-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol

   R7_2 jelentése (1) -F, -Cl, -Br, (2) 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   259

   1-4 szénatomos alkilcsoport,

   1,1'-bisz{7-metil-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diil}-(3,4-pirrolidin-diol) ,

   7-metil-6-fenil-2,4-di(1-piperazinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   (1) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkenilcsoport, (3) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (4) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (5) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport,

   224

   1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (iv) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (v) fenilcsoport, (vi) -SO₂-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (vii) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak, (9) -(CH₂)_n3CO2R₅_2, ahol n₃ értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy

   1. (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklusos aminok, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, (XXX) ahol

   Wi jelentése -N= vagy -CH=;

   W3 jelentése -N= vagy -CH-;

   W5 jelentése -N= vagy -CR5- általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben és W3 jelentése -N=, akkor W5 jelentése -CR5- általános képletű csoport; ahol

   R5 jelentése (C₅-l) (A) -H, (C5-2) (B) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol

   R5_j_ jelentése (1) -F, -Cl, -Br, (2) 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   216 (3) -CF₃, (4) -fenilcsoport, (5) -OR5_2, ahol

   R5-2 jelentése (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) foszfátcsoport, (d) szulfátcsoport, (e) -CO-Rs-g, ahol

   R5_g jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-9 szénatomos araikilesöpört, (f) -CO-NR₅_₁₀R₅_₁₁, ahol R5-IO és R5-11 jelentése azonosan vagy különbözően -H vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (g) szulfamátcsoport, (h) glükozilcsoport, (i) galaktozilcsoport, (j) glükuronsavesoport, (k) maltozilcsoport, (l) arabinozilcsoport, (m) xilozilcsoport, ♦

   217 (n) -CO-CH(NH₂)-H, (ο) -CO-CH(ΝΗ₂)-CH₃, (ρ) -CO-CH(ΝΗ₂)-CH(CH₃)2<

   (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-ch₃, (S) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (u) -CO-CH(NH₂)-ΟΗ₂-φ, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[p-fenil]-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[2-indolil], (x) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-S-ch₃, (z) -co-c*h-nh-ch₂-ch₂-c*h₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (bb) -CO-CH(NH₂)-CH₂-COOH,

   218 (cc) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CONH₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-co.nh₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-ch₂-c*-nh-CH=N-C*H=, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH₂, (jj) -co-ch₂-ch₂-nh₂, (kk) -CO-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (11)- -CO-CH (NH₂) -ch₂-ch₂-ch₂-nh₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-nh-co-nh₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (6) -SR5_₂, ahol R5_₂ jelentése a fentiekben meghatározott, (7) -NHR₅_₃, ahol

   R5_3 jelentése -H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   219 (8) -NR5-4R5-5' ahol

   R5-4 és R5-5 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közös nitrogénatommal· együttesen egy -N*-(CH₂)_nl-R₅-6-(CH₂)_n2* általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a *-gal jelzett atomok egy gyűrűt alkotva egymáshoz

   kapcsolódnak, és ahol ⁿl értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, ⁿ2 értéke 0, 1, 2 vagy 3, és ^r5-6 j elentése (a) -ch₂-, (b) -0-, (c) -S-, (d) -N^R5-9, ahol R5_g jelentése (i) adott esetben

   -OH vagy -OCH3 csoporttal egyszeresen vagy háromszorosan helyettesített
2. 2,4-di (1-pirrolidinil) -7Jf-pirrolo [2,3-d]pirimidin;

   és

   7-etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

   2-{6-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol, ···· « « ·· J··* • · ·· · · ♦ • · · · · ··· • · ···· · 9 ♦ ·· * ··· ···· ···

   - 268 6-metil-7-[2-(1-morfolinil)-etil]-2,4-di-(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin,

   2, 6-dimetil-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   2-{6-(4-hidroxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanol, • ···· • ·· »»»· ·· · · · « · · ·· • · · «·· ·*·« «»«

   - 244 4-{7-metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   2 - {4 - [7-metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoil-amino}-etánszulfonsav,

   -2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7- {2-[1-(3,5-dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-metil-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin,

   241 β-(4-fluor-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di (1-pirrolidinil) -777-pirrolo [2,3-d] pirimidin,

   2-{6-(4-metil-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol,

   -2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7-{2-[1-(3,5-dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-fluor-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   2,6-bisz(1-pirrolidinil-metil) -4-{7-metil-2, 4-

   -di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-il}-fenol,

   2,4-bisz(3-amino-l-pirrolidinil)-6-(4-metoxi-

   -fenil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   2-hidroxi-5-{7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav,

   2-metoxi-5-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav-metil-észter,

   2-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   2-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-l,4-benzoldiol,

   239

   2-{6-feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il}-etánszulfonsav,

   2,4-di(lH-imidazol-l-il)-ΊΗ-

   -pirrolo[2, 3-d]pirimidin,

   2, 6-dimetil-4-{7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   2.6- bisz(1-metil-etil)-4-{7-meti1-2,4-di(1-

   -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   2.6- bisz(1,1-dimetil-etil)-4-{7-metil-2,4-di(1-

   -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   2,4-diil)bisz-1-piperazin-ecetsav,

   2—{6—(4-hidroxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il}-etanol,

   7-metil-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   2 —{6—(4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol,

   2-{6-feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-etil-acetát, • · ·

   - 236 7-terc-butil-6-fenil-2,4-di (1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   2-{6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etántiol,

   2-{6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-S-etil-l-tioacetát,

   2-{6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7R-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil,

   2-{6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol,

   2. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános kép- letű kétgyűrűs amin, amelyben Wj_ és W3 mindegyikének jelen- tése -N=. 3. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános kép- letű kétgyűrűs amin, amelyben W5 jelentése -CR5= általános

   képletű csoport.
3. (3) -cf₃, (4) -fenilcsoport, (5) -OR.7_2z ahol R7_2 jelentése (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) foszfátcsoport, (d) szülfátcsoport, (e) -CO-R7_g, ahol R7_8 jelentése 1-4 szén- atomos alkilcsoport vagy 6-9 szénatomos aralkilcsoport, (f) -CO-NR7-.10R7ahol R7_]_0 és R7-11 jelentése azonosan vagy külön bözően -H vagy 1-3 szénatomos alkilcso port, (g) szulfamátcsoport, (h) glükozilesöpört, (i) galaktozilcsoport, (j) glükuronsavesoport, (k) maltozilcsoport, (1) arabinozilesöpört, (m) xilozilesöpört,

   260 (n) -CO-CH(NH₂)-H, (ο) -CO-CH(ΝΗ₂) -CH₃, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)2, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂~CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-ch₃, (s) -CO-CH(NH₂)-CH₂-OH, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (U) -CO-CH(NH₂)-ΟΗ₂-φ, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[p-fenil]-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[2-indolil], (x) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch₂-s-ch₃, (z) -co-c*h-nh-ch₂-ch₂-c*h₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)-C*H₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (bb) -CO-CH(NH₂)-ch₂-cooh,

   261 (cc) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CONH₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-conh₂, (ff) -CO-CH(NH₂)-ch₂-c*-nh-CH=N-C*H=, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH₂, (jj) -CO-CH₂-CH₂-NH₂, (kk) -CO-CH₂-CH₂-CH₂-NH2, (11) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch₂-ch₂-nh₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-nh-co-nh₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (6) -SR7-2, ahol R7-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (7) -NHR₇_₃, ahol

   R7-3 jelentése -H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   262 (8) -NR7-4R7-5' ahol

   R7_4 és R7-5 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közös nitrogénatommal együttesen egy -N*-(CH₂)nl-R5-6-(CH₂)_n2* általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a *-gal jelzett atomok egy gyűrűt alkotva egymáshoz kapcsolódnak, és ahol

   értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, értéke 0, 1, 2 vagy 3, és j elentése (a) -ch₂- (b) -0-, (c) -S-, (d) -nr₇_ .9, ahol R7-9 j elentése (i) adott esetben

   -OH vagy -OCH3 csoporttal egyszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   263 (ii) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

   (Üi) 1-6 szénatomos (ÍV) alkoxi-karbo- nil-csoport, 6-12 szénatomos (V) aril-alkil- -csoport, fenilcsoport, (vi) -SO₂-(1-8 szén- atomos alkil)-

   -csoport, (vii) CH₃-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak,

   9) -(CH₂)_n3CO₂R₇_₂, ahol n₃ értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy

   3) -OR2-io< ahol ^r2-10 jelentése

   (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) foszfátcsoport, (d) szulfátcsoport, (e) -CO-R₂-Hz ahol R₂-ll jelentése 1-4 szénatomos alkil- csoport vagy 6-9 szénatomos ar- alkilcsoport, (f) -CO-NR₂-i2^R2-13' ^{aho1 R}2-12 és ^R ₂-13 jelentése azonosan vagy különbözően -H vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (g) szulfamátcsoport, (h) glükozilesöpört, (i) galaktozilesöpört,

   (j) glükuronsavcsoport, (k) maltozilcsoport, (l) arabinozilcsoport, (m) xilozilcsoport, (n) -CO-CH(NH₂)-H, (o) -CO-CH(NH₂)-ch₃, (p) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂, (q) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH(CH₃)₂, (r) -CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, (s) -CO-CH(NH₂)-ch₂-oh, (t) -CO-CH(NH₂)-CH(OH)-CH₃, (U) -CO-CH(NH₂)-ΟΗ₂-φ, (v) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[p-fenil]-OH, (w) -CO-CH(NH₂)-CH₂-[2-indolil], (X) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH, (y) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-S-CH₃, (z) -CO-C*H-NH-CH₂-CH₂-C*H₂, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (aa) -CO-C*H-NH-CH₂-CH(OH)—C*H₂, ahol a *gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (bb) -CO-CH(NH₂)-CH₂-COOH, (cc) -CO-CH(NH₂)-ch₂-conh₂, (dd) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch₂-cooh, (ee) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CONH₂,

   248 (ff) -CO-CH(NH₂)-CH₂-C*-NH-CH=N-C*H=, ahol a *-gal jelzett szénatomok egymáshoz kapcsolódva egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, (gg) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-C(=NH)-NH₂, (hh) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (ii) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH₂, (jj) -CO-CH₂-CH₂-NH₂, (kk) -CO-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, (11) -CO-CH(NH₂)-ch₂-ch₂-ch₂-nh₂, (mm) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CO-NH₂, (nn) -CO-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-OH, (4) -N(R₂_₁₄)₂, ahol

   R₂-14 jelentése (a) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (d) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -SO₂-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, (g) CH₃-C*-0-C0-0-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak,

   R₂-2 jelentése

   249 vagy ^R2-l (A)-H, (B) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen helyettesíthet (1)-F, (2)-Cl, (3) -OR2-10, ahol R2-10 jelentése a fentiekben meghatározott, (4) -N(R₂-i4)2/ ahol R₂-14 azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, és R₂-2 ^a közös nitrogénatommal együttesen egy az alábbiak közül kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot:

   (A) 1-pirrolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 a következők közül kerül kiválasztásra:

   3,3'-{(7-metil-6-fenil-7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diil)-di(1,4-piperazindiil)}bisz-(1,2-propándiol),

   3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá ahol

   R2-1 jelentése (A)-H, (B) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen helyettesíthet (1)-F, (2)-Cl, (3) -OR5_2, ahol R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (4) -N(R5_9)2z ahol R5-9 azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott,

   223 ^r2-2 jelentése (A)-H, (B) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen helyettesíthet (1)~F, (2)-Cl, (3) -0R5_2/ ahol R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (4) -N(R5_g)2, ahol R5-9 azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, vagy

   R2-1 és R2-2 ^a közös nitrogénatommal együttesen egy az alábbiak közül kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot:

   (A) 1-pirrolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 a következők közül kerül kiválasztásra:
4. •4 «V*·

   - 266 -

   18. Egy 15. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R2-I és ^R2-2 ^a közös nitrogénatommal együttesen 1-pirrolidinil-csoportot, 1-piperazinil-csoportot, 1-tiomorfolinil-csoportot és 4-metil-piperazin-l-il-csoportot alkot.

   19. Egy 18. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R2-1 és R2-2 1-pirrolidinil-csoportot és 1-piperazinil-csoportot képez.

   20. Egy 15. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R4-1 és R4-2 a közös nitrogénatommal együttesen 1-pirrolidinil-csoportot, 1-piperazinil-csoportot, 1-tiomorfolinil-csoportot és 4-metil-piperazin-l-il-csoportot alkot.

   21. Egy 20. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R4-1 és R4-2 1-pirrolidinil-csoportot és 1-piperazinil-csoportot képez.

   22. Egy 15. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R7 jelentése -H, -CH3, fenilcsoport, 2-(1-morfolinil)-etil-csoport és 2-(1-piperazinil) -etil-csoport.

   23. Egy 15. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, ahol a gyógyszerészeti szempontból ···· · • · • · ·

   267 elfogadható sók a következő savak sói: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, benzoesav, citromsav, borkősav, fumársav, maleinsav, CH3-(CH₂)_n-COOH általános képletű savak — amelyek képletében n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 —, HOOC- (CH₂)_n-COOH általános képletű savak — amelyek képletében n értéke az előbbiekben megadott -—.

   24. Egy 15.

   igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, ahol a (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin a következő csoportból kerül kiválasztásra:

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol.

   15. (XXX) általános képletű kétgyűrűs-heterociklu- sos aminok, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, ···· 0 • * ···· « »· ··»· ·<ι « · · • · ··* • · ·

   - 245 - (XXX) ahol

   W]_ jelentése -N= vagy -CH=;

   W₃ jelentése -N= vagy -CH=;

   W5 jelentése -CR5-;

   (Rg—2) R5 és Rg a kapcsolódó szénatomokkal együttesen egy a következők közül kiválasztott gyűrűt alkot:

   (Rg-2A) -C*-(CH₂)_n7^_C*-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel (C=C) kapcsolódnak egymáshoz, s ahol ny értéke 3, 4 vagy 5, és (Rg-2B) -C*-CR5g_]_=CR5g_2-CR5g_3=CR5g_4-C*-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel (C=C) kapcsolódnak egymáshoz, s ahol ^r56-1' ^r56-2' ^r56-3 ^{és R}56-4 jelentése -H, -F,

   -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -ΟΟΗ₂-φ, -NO₂, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -NH₂, -NHCH3, -N(CH₃)₂, -CO₂R₅g_₅, ahol ^r56-5 jelentése • · • · · • · ···· ·· ·

   246

   -H,

   4,4’-[2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6,7-diilJbisz-fenol,

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenil-amin-bisz(metánszulfonamid), valamint (4-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-guanidin.

   13. Egy 12. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, ahol a . (-XXX) általános képletű kétgyűrűs amin a következő csoportból kerül kiválasztásra:

   4-(7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenil-amin,

   N-{4-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metánszulfonamid,

   4-{7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-(lH-tetrazol-5-il) -benzamid,

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzoesav,

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-benzamid,

   243

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitril,

   7- metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-6-[4-(lH-tetrazol- —5—il) -fenil] -7/7-pirrolo [2,3-d] pirimidin,

   4 - {7-meti 1-2, 4-di (1-pirrolidinil) -7íf-pirrolo [2,3-d] -pirimidin-6-il}-fenil-N, N-dimetil-karbamát, etil-4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-benzoát,

   4-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-1- (2-imidazol-l-il)-etil-éter,

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol-2-{2-[2-(2-metoxi)-etoxi]-etoxi}-etil-éter,

   4-{7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol N, N-dimetil-szulfamoil-származék,

   4-{7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-777-pirrolo[2,3—

   -d]pirimidin-6-il}-fenol-szülfát, dietil-[2-[4-(7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-i1)-fenoxi]-etil}-amin,

   4-{7-metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   7- metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il) -6-fenil-

   -7R-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   4—{2,4-bisz(3-amino-l-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   4-{7-metil-2,4-di(piperazin-l-il)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   4,4'-{7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5,6-diil}bisz-fenol,

   4-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-l,2-benzoldiol,

   4,4'-{2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6,7-diilÍbisz-fenol,

   4,4’-{7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5,6-diil}bisz-fenol,

   4- {7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-fenol,

   7- metil-6-(4-fluor-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-

   -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   4,4’-(7-metil-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-

   4,4’- (7-metil-6-fenil-7J7-pirrolo [2,3-d]pirimidin-2,4-diil)bisz-l-piperazin-ecetsav-dietil-észter,

   4. Egy 3. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R5 jelentése -H, -CH3, fenilcsoport és 4-hidroxi-fenil-csoport.
5. 5.6.7- trímeti1-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin;

   7-terc-butil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7/T-pirrolo [2,3-d]pirimidin;

   ·· ·

   269

   5,6,7,8-tetrahidro-9-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indol.

   25. Egy kétgyűrűs amin, amely a következő csoport- ból kerül kiválasztásra:

   5, 6, 7,8-tetrahidro-2,4-di(1-pirrolidinil)-lK-pirimido[4,5-b]indol, valamint

   5, 6, 7,8-tetrahidro-9-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-577-pirimido [4,5-b] indol,

   9-metil-2, 4-di (1-pirrolidinil) -9Jf-pirimido [4,5-b] indol

   5,6-bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-

   -piperazinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7-{2-[1-(3,5-dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-fluor-fenil)-2,4-di (1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, valamint

   5,6-bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7-metil-6-(piridin-3-il)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   5- metil-6-(4-metil-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-

   -etil]-2,4-di(l-pirrolidinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7-{2-[1-(3,5-dimetil)-piperazinil]-etilJ-5-metil-6-(4-metil-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   5,6-bisz (4-metoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-

   -piperazinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7- metil-5-feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   5.6- bisz(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-

   -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   5.6- bisz(4-klór-fenil)-7-metil-2,4-di(1-

   -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   5- {7-meti1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-1,2,3-trimetoxi-benzol,

   - 238 -

   5,7-dimetil-6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil) -ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   5. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R₂_i és R₂-₂ a közös nitrogénatommal együttesen 1-pirrolidinil-csoportot, 1-piperazinil• ·

   - 234 -csoportot, 1-tiomorfolinil-csoportot és 4-metil-piperazin-1-il-csoportot alkot.
6. 6,7-dimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin; valamint

   6- [2-(2-metil)-propil]-7-metil-2,4-di(1-pirrolidi- nil) -777-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-ciklopropil-2,4-di (1-pirrolidinil) -777-pirrolo[2,3-d]pirimidin, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.

   26. Egy 25. igénypont szerinti kétgyűrűs amin amely a következő csoportból kerül kiválasztásra:

   6-ciklopropil-7-etil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin; és

   6- izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin;

   7- etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin;

   6- metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin-trifluor-acetát;

   7- etil-6-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin;

   7-etil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d] pirimidin;

   7-terc-butil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d] pirimidin;

   6.7- dimetil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin;

   7- metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin;

   6- metil-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-

   -di(1-pirrolidinil)-7K-pirrolo[2,3-d]pirimidin;

   6-metil-7-{2-[1-(4-metil)-piperazinil]-etil}-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6 - [2- (2-metil)-propil]-7-metil-2,4-di(1-pirrolidi- nil) -7.ff-pirrolo [2, 3-d] pirimidin,

   6, és

   R₇_₂ jelentése a fentiekben meghatározott, * ·♦*·

   - 264 - (10) -(CH₂)_n3CON(R₇_₃)2, ahol n₃ értéke a fentiekben meghatározott, és ahol

   R7_3 jelentése azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, (11) -(CH2)_n3CONR₇_4R7_5, ahol n₃, R7-4 és R7-5 jelentése a fentiekben meghatározott, (12) -(CH2)_niOR7_2z ahol R7-2 és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (13) -(CH₂)_niOCOR₇_₃, ahol R₇_₃ és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (14) -(CH2)nl^SR7-2' ahol R7-2 és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (15) -(CH₂)nlNHR₇_₃, ahol R₇_₃ és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (16) - (CH2) _n]_NR₇_4R₇_5, ahol R7_4, R7-5 és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-3) (C) adott esetben R7-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(ΟΗ2)_η3“Φ általános képletű csoport, ahol R7-1 és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (D) adott esetben R7-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(CH2)_n3-piridin-2-, -3- 265 -

   vagy -4-il-csoport, ahol ηβ és R7-1 jelentése a fentiekben meghatározott, (E) adott esetben R7-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(CH2)_n3-naftalin-l- vagy -2-il-csoport, ahol ηβ és R7-1 jelentése a fentiekben meghatározott, (C₅-5) (F) “(CH2)n3^cO2^R7-2/ ahol n3 és R7-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-6) (G) -(CH2)_n3CON(R7_3)₂/ ahol n3 értéke a fentiekben meghatározott, és ahol R7-3 azonosan vagy különbözően a fentikeben meghatározott, (C5-7) (H) -(CH2)n3GONR7_4R7_5, ahol ηβ, R7-4 és R7-5 jelentése a fentiekben meghatározott, (C₅-8) (I) -(CH2)n3^S03^R7-2' ahol n3 és R7-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (C₅-9) (J) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy W4 és W2 jelentése egyidejűleg nem

   lehet -CH=.

   16. Egy 15. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben Wi és W3 mindegyikének je- lentése -N=. 17. Egy 15. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben W5 jelentése -CR5= általá-

   nos képletű csoport.

   6-12 szénatomos aralkilcsoport;

   R₂-1 jelentése (A) -H, (B) 1-

   8 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen helyettesíthet (1) -F, (2) -Cl,

   6-12 szénatomos arilcsoport,

   6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, valamint

   6-(4-metil-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin.

   14. Egy 13. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, ahol a (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin a következő csoportból kerül kiválasztásra:

   6- fenil-7- [2 - (1-piperazinil)-etil]-2, 4-di(1-pirrolidinil)-7tf-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7- [2-(1-mórfölinil)-etil]-6-feni1-2,4-di(1-

   -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- (4-bróm-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-

   -7.f7-pirrolo [2,3-d] pirimidin,

   6-fenil-7-[2 - (1-glükozil)-etil]-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, {4-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-β-il]-fenoxi}-ecetsav-metil-észtér, {4-[7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3—

   -d]pirimidin-6-il]-fenoxi}-ecetsav,

   242

   N-hidroxi-N-metil-4-{7-metil-2,4-di (1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-fenoxi-acetamid,

   6- (4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-777-pirrolo [2,3-d] pirimidin,

   6- (4-fluor-fenil)-5-metil-7-[2-(1-piperazinil)-

   -etil]-2, 4-di(l-pirrolidinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7- {2—[1-(3, 5-dimetil)-piperazinil]-etil}-6-(4-

   -fluor-fenil) -5-metil-2,4-di (1-pirrolidinil) -7Jf-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- (4-metil-fenil)-7-[2-(1-piperazinil)-etil]-

   6-(4-metil-fenil)—7—{2—[1-(3,4, 5-trimetil)-piperazinil]-etil}-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-(4-fluor-fenil)—7—{2—[1-(3, 4, 5-trimetil)-piperazinil]-etil}-2,4-di(1-pirrolidinil)-7#-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- fenil-7-{2-[1-(3,4,5-trimetil)-piperazinil]-

   -etil}-2,4-di (1-pirrolidinil) -727-pirrolo [2, 3-d]pirimidin,

   7— {2—[1-(3,5-dimetil)-piperazinil]-etil}-6-fenil-

   6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril,

   6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il-metanol, • · • ♦ *· · · · • · · * ··* ····» · · · • ······<···

   - 240 6- (4-metoxi-fenil) -7-metil-2,4-di (1-pirrolidinil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehid-oxim,

   6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehid,

   6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(piperazin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-dimetánszulfonát,

   6-(4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-bisz(piperazin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-(2-piridinil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-(2-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-(2,5-dimetoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6.7- bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7#-pirrolo[2, 3-d]pirimidin,

   6— {2—(4-metoxi-fenil)-etil}-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- (4-metoxi-fenil)-7-metil-2,4-di(1-pirrolidinil)-

   -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6,7-difeni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   237

   7-metil-2, 4-di (4-morfolinil) -6-fenil-7íf-pirrolo [2,3-d] pirimidin,

   6-fenil-7-(fenil-metil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- feni1-7- [2-(1-piperazinil)-etil]-2,4-di(1-

   -pirrolidinil) -777-pirrolo [ 2,3-d] pirimidin,

   7- [2- (1-morfolinil)-etil]-6-fenil-2,4-di(1-

   -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7-{2-[1-(4-metil)-piperazinil]-etil}-6-feni1-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- (4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin,

   7- metil-6-fenil-2,4-di(1-tiomorfolinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin,

   6-(4-hidroxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- fenil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d] pirimidin,

   7- terc-butil-6-(4-metoxi-fenil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6- fenil-7-(n-propil)-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   7- metil-2,4-di[N-metil-N- (2-hidroxi)-etil]-6-fenil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin,

   6-fenil-2, 4-di(1-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin,

   6. Egy 5. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R2-1 és R2-2 1-pirrolidinil-csoportot és 1-piperazinil-csoportot képez.

   7. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R4-1 és R4-2 a közös nitrogénatommal együttesen 1-pirrolidinil-csoportot, 1-piperazinil-csoportot, 1-tiomorfolinil-csoportot és 4-metil-piperazin-1-il-csoportot alkot.

   8. Egy 7. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R₄_i és R₄-2 1-pirrolidinil-csoportot és 1-piperazinil-csoportot képez.

   9. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben Rg jelentése -H, -CH3, fenilcsoport és 4-hidroxi-fenil-csoport.

   10. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, amelyben R7 jelentése -H, -CH3, fenilcsoport, 2-(1-morfolinil)-etil-csoport és 2-(1-piperazinil)-etil-csoport.

   11. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, ahol a gyógyszerészeti szempontból el

   235 fogadható sók a következő savak sói: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, benzoesav, citromsav, borkősav, fumársav, maleinsav, CH3-(CH₂)_n-COOH általános képletű savak — amelyek képletében n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 —, HOOC- (CH₂) _n-COOH általános képletű savak — amelyek képletében n értéke az előbbiekben megadott —.

   12. Egy 1. igénypont szerinti (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin, ahol a (XXX) általános képletű kétgyűrűs amin a következő csoportból kerül kiválasztásra:

   (6) =0, (7) -OH, (8) -C=N, (9) -CO₂R₂_4, ahol

   R-2-4 jelentése

   (a) -H, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) 6-12 szénatomos arilcsoport, (d) 6-12 szénatomos aralkil- csoport, (10) -NH₂, (11) -Cl, (12) -F, (13) -Br, (14) fenilcsoport, amelyet adott esetben egy háromszorosan a következők helyettesít-

   hetnek: -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH₃, -ΟΟΗ₂-φ, -NO₂, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -NH₂, -NHCH3, -N(CH₃)₂, -CO₂R-2-4' ahol

   R2-4 jelentése a fentiekben meghatározott, (15) -(CH₂)_n4NR₂-6^R2-7^ ahol

   R₂-6 és ^R2-7 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a közös nitrogénatommal együttesen egy olyan, ♦ * · • · ····

   225

   -N*~(CH₂)_n5^-R2-8“(^CH2)n6* általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, ahol a *-gal jelzett atomok egymással kapcsolódva egy gyűrűt alkotnak, ahol

   n₄ értéke 0, 1, 2 vagy 3, ⁿ5 értéke 1, 2/ 3, 4 vagy 5, ⁿ6 értéke 0, 1, 2 vagy 3, és ^r2-8 j elentése (a) -CH₂- ” f (b) -0-, (c) -S-, (d) -NR₂. -4' ahol

   R-2-4 jelentése a fentiekben meghatározott, (B) 1-piperidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (C) 1-morfolinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (D) 1-piperazinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂_3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott,

   9 ·

   - 226 továbbá amelyet a 4-es helyzetben adott esetben

   R2-5 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-5 jelentése (1) adott esetben egy-háromszorosan -OH vagy -OCH3 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (3) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (4) 6-12 szénatomos aril-alkil-csoport, (5) fenilcsoport, (6) -SO2-(1~8 szénatomos alkil)-csoport, (7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH₂-, ahol a *-gal jelzett szénatomok kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódva egy öttagú gyűrűt alkotnak, (E) 1-aziridinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (F) 1-azetidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (G) 1-hexametilén-imino-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, • « *

   - 227 - (H) 1-pirrolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R₂-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (I) 1-imidazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (J) 1-pirazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R₂_3 jelentése a fentiekben meghatározott, (K) 1-pirazolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (L) 1,2,3-triazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (M) 1,2,4-triazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol

   R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (N) 1-tetrazolil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol • · ·

   - 228 ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (O) 1-tiomorfolinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^R2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (P) 1-tiazolidinil-csoport, amelyet szénatomon adott esetben egy-háromszorosan R2-3 szubsztituens helyettesíthet, ahol ^r2-3 jelentése a fentiekben meghatározott, (Q) (S) (R2.A-2-3)

   229

   CO (Rj.i/Rí.24) *2-5 — (X) (R^-8) (Ζ) (R2.A.2-10) (AA) (Rm/Rj-H)

   230 • · * «

   - 231 (BB) (R₂.,/R₂₂-12) ahol

   R2-3 és R2-5 jelentése a fentiekben meghatározott,

   R2-9 jelentése

   (A) -(CH₂)_n4-, ahol n₄ értéke 1, 2 vagy (B) -ch₂och₂-, (C) -CH2SCH2-, (D) -CH2SO2CH2-, (E) -ch₂s-, (F) -ch₂so₂-, (G) -CH₂N(R2-5)CH₂-, ahol

   232

   R₂-5 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R₂-l és R₂-₂ egyidejűleg nem lehet -H;

   R4-I jelentése azonos az R2-1 jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R2-I jelentésével, ^R4-2 jelentése azonos az R₂-₂ jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R2-2 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy R4-1 és R4-2 egyidejűleg nem lehet -H;

   (Rg-1) Rg jelentése azonos R5 jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R5 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy (1) R5, Rg vagy R7 egyikét a következőkből álló csoportból kell kiválasztani:

   (C5-3) (C) -(ΟΗ₂)_η3~φ, amelyet adott esetben egy-négyszeresen R5-1 szubsztituens helyettesíthet, ahol R5-1 és ηβ jelentése a fentiekben meghatározott, (D) -(CH₂)_n3-piridin-2-, -3- vagy -4-il-csoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen R5-1 szubsztituens helyettesíthet, ahol R5-1 és Π3 jelentése a fentiekben meghatározott,

   233 (Ε) -(CH₂)_n3~naftalin-1- vagy -2-il-csoport, amelyet adott esetben egy-négyszeresen R5-1 szubsztituens helyettesíthet, ahol R5-1 és n3 jelentése a fentiekben meghatározott, (2) a három aromás szubsztituens közül legalább egynek az esetében ng értékének 0-nak kell lennie;

   R7 jelentése azonos R5 jelentésénél meghatározottakkal, azonban jelentése lehet azonos vagy eltérő az adott R5 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy Wj_ és W₂ jelentése egyidejűleg nem lehet -CH=.

   6, és

   R5_₂ jelentése a fentiekben meghatározott,

   221 (10) -(CH₂)_n3CON(R₅-₃)2' ahol n₃ értéke a fentiekben meghatározott, és ahol

   R5-3 jelentése azonosan vagy különbözően a fentiekben meghatározott, (11) -(CH₂)_n3CONR5_4R5_5, ahol n₃, R5-4 és R5-5 jelentése a/fentiekben meghatározott, (12) -(CH₂)nlOR5-₂, ahol R5_₂ és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (13) - (CH₂) _n]_OCOR5_₃, ahol R5-₃ és n]_ jelentése a fentiekben meghatározott, (14) -(CH₂)niSR5_₂, ahol R5_₂ és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (15) -(CH₂)_n3NHR5_₃, ahol R5-₃ és ηχ jelentése a fentiekben meghatározott, (16) -(CH₂)_nlNR5_4R₅_5, ahol R5-4, R5-5 és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-3) (C) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(0Η₂)_η3-φ általános képletű csoport, ahol R5-1 és n₃ jelentése a fentiekben meghatározott, (D) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszeresen helyettesített -(CH₂)_n3-piridin-2-, -3vagy -4-il-csoport, ahol n3 és R5-1 jelentése

   - 222 a fentiekben meghatározott, (E) (F) adott esetben R5-1 csoporttal egy-négyszere-2-il-csoport, ahol n3 és R5-1 jelentése a fentiekben meghatározott,

   -(CH₂) _n3CC>2R5-2 7 ahol n3 és R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (C5-6) fentiekben meghatározott, és ahol R5-3 (I) azonosan vagy különbözően meghatározott, '(^CH2>n3^CONR5-4^R5-5/ ahol a fentikeben ⁿ3' R5-4 és R5-5 jelentése a fentiekben meghatározott,

   -(CH₂) _n3SO3R5_₂, ahol n3 és R5-2 jelentése a fentiekben meghatározott, (C₅-9) (J)
7. 7- etil-6-izopropil-2,4-di(1-pirrolidinil)-ΊΗ-

   -pirrolo[2,3-d]pirimidin.