CN111253336B - 治疗癌症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗癌症的化合物、包括其的组合物、和它们在治疗多种形式的癌症中的用途。

Description

治疗癌症的化合物
本申请是2015年5月5日提交的发明名称为“治疗癌症的化合物”的中国发明专利申请201580036882.X的分案申请。
政府利益声明
本发明完全地或部分地在Van Vleet讲座教授职位(Endowed Professorship)(D.D.M.)以及NIH(美国国立卫生研究院(National Institutes of Health))拨款R01CA148706、1S10RR026377-01、1S10OD010678-01(W.L.)的政府支持下完成。美国政府对本发明享有某些权利。
发明领域
本发明涉及具有抗癌活性的秋水仙碱-结合位点化合物、包括其的组合物、和它们在治疗多种形式的癌症中的用途。
发明背景
癌症在美国是第二大常见死因，仅次于心脏病。在美国，每4例死亡中癌症占1例。1996-2003年诊断的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，较1975-1977年的50％有所上升(Cancer Facts&Figures American Cancer Society:Atlanta,GA(2008))。存活的这种改善反映出早期诊断的进步和治疗的改善。发现高效低毒抗癌剂是癌症研究的主要目标。
前列腺癌是美国男性中最常诊断出的非皮肤癌之一，并且是第二大常见的癌症死亡原因，预计今年有超过180,000个新病例和几乎29,000例死亡。患有晚期前列腺癌的患者通常通过促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂或通过双侧睾丸切除术经历雄激素阻断治疗(ADT)。雄激素阻断治疗不仅减少睾酮，而且雌激素水平也被降低，这是因为雌激素源自睾酮的芳构化，而ADT消耗了睾酮水平。雄激素阻断治疗诱导的雌激素缺乏引起显著的副作用，其包括热潮红、男子女性型乳房和乳腺痛、骨丢失、骨质量和强度降低、骨质疏松和危及生命的骨折、不利的脂质变化和更高的心血管疾病和心肌梗塞、以及压抑和其它情绪变化。
恶性黑素瘤是最危险形式的皮肤癌，占皮肤癌死亡的大约75％。在西方人群中，黑素瘤的发病率正在稳步上升。在过去20年中，病例数目已经翻倍。每年全世界诊断出160,000左右个黑素瘤的新病例，并且在男性和白种人中更常见。根据WHO报告，每年全世界发生大约48,000例与黑素瘤相关的死亡。
当前还没有治疗转移性黑素瘤的有效方法。其对目前的化学疗法、放射疗法和免疫疗法高度耐受。转移性黑素瘤预后极差，其具有6个月的中数生存率和小于5％的5年存活率。在过去30年中，达卡巴嗪(DTIC)是唯一获得FDA批准用于转移性黑素瘤的药物。然而，它仅在患者中提供小于5％的完全缓解。近年来，已经在抗击转移性黑素瘤中尝试了巨大努力。DTIC与其它化疗药物(例如，顺铂、长春碱和卡莫司汀)的组合或添加干扰素-α2b至DTIC均未显示超过单独的DTIC治疗的存活优势。最近，使用抗体和疫苗治疗转移性黑素瘤的临床试验也没有展现令人满意的效力。伊匹单抗(ipilimumab)(Yervoy(易普利姆玛))是这样的药物：其使用你的免疫系统抗击黑素瘤。伊匹单抗用于治疗已经扩散出其原始位置的晚期黑素瘤。靶向疗法使用设计为靶向癌细胞中的特定弱点的药物。维罗非尼(Vemurafenib)(威罗菲尼(Zelboraf))是批准治疗不能手术治疗的晚期黑素瘤或已经扩散遍及全身的黑素瘤的靶向疗法。维罗非尼只治疗具有某一基因突变的黑素瘤。
微管蛋白/微管-相互作用药物被成功地用于治疗各种各样的人癌症。它们一般被分类为两个主要类别：微管-稳定药物(例如，紫杉烷、埃博霉素(epothilone))和微管-脱稳定药物(例如，长春花生物碱、秋水仙碱)。α,β-微管蛋白亚基上的三个主要结合位点已经被鉴定为紫杉烷-、长春花生物碱-和秋水仙碱-结合位点。虽然与微管蛋白中的紫杉烷-或长春花生物碱-结合位点相互作用的抗有丝分裂剂在临床肿瘤学中非常成功，但是不存在当前可用于治疗癌症的食品和药物管理局(Food and Drug Administration)(FDA)批准的秋水仙碱-结合位点药物。大多数秋水仙碱-结合剂具有高效力，相对简单的用于优化的化学结构，对肿瘤脉管系统的选择毒性，并且显示克服P-糖蛋白(P-gp)流出泵介导的多元抗药性的有希望的能力。
用于这样的方法的几个杰出的药剂被列举在图1中。考布他汀(Combretastatin)A-4(CA-4)是从非洲树南非矮生柳树(Combretum caffrum)分离的考布他汀家族中最活跃的成员。CA-4通过结合至秋水仙碱-位点展示强的抗微管蛋白活性并且已经经历II期和III期临床研究。利用羰基替换CA-4的烯桥(olefinic bridge)产生phenstatin，其具有与CA-4类似的效力和作用机制。BPR0L075和Oxi-6196是CA-4的2-芳酰基吲哚和二氢化萘类似物，其显示对微管蛋白聚合的强的抑制。甲基化查耳酮SD400——其针对K562人白血病细胞的具有0.21nM的IC50值——是有效的微管蛋白抑制剂。鬼臼毒素是非生物碱毒素木质素，并且它还具备抗癌性质，这可以归因于通过结合至秋水仙碱结合位点抑制微管蛋白聚合。因此，秋水仙碱-结合位点化合物近年来已经吸引来自药物化学家的极大兴趣。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及由式II表示的化合物：
其中
Q是S、NH或O；
Z是CH或N；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、
NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O-(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i、j和k独立地是0至5之间的整数；
n是1至4之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及由式XII表示的化合物：
其中
Q是S、NH或O；
X是键或NH；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH，-C(O)Ph，C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2；
I和o独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及本发明的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明涉及本发明的药物组合物和在癌症治疗中有用的至少一种药学活性化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制癌症的方法，其包括在对治疗癌症有效的条件下施用本发明的化合物至患有癌症的对象。在另一个实施方式中，癌症选自前列腺癌、抗药性前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、抗药性卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肾癌、CNS癌、子宫癌、抗药性子宫癌、和其组合。在另一个实施方式中，本发明的化合物的施用与另一种癌症疗法联合进行。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗一种或多种抗药性肿瘤的方法，其包括在对治疗一种或多种抗药性肿瘤有效的条件下施用本发明的化合物至遭受癌症的对象。在另一个实施方式中，癌症选自前列腺癌、抗药性前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、抗药性卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肾癌、CNS癌、子宫癌、抗药性子宫癌、和其组合。在另一个实施方式中，本发明的化合物的施用与另一种癌症疗法联合进行。
根据下列详细描述、实施例和附图，本发明的其它特征和优势将变得显而易见。然而，应当理解指示本发明的优选实施方式的详细描述和具体实施例仅通过示例给出，因为本领域技术人员根据此详细描述将清楚本发明的精神和范围内的多种变化和修改。
附图说明
图1描绘了结合至秋水仙碱-结合位点的代表性微管蛋白抑制剂的结构。
图2描绘了用于制备本发明的化合物的合成方案。试剂和条件：a)TsOH，EtOH，回流；b)(3,4,5-三甲氧基苯基)硼酸，K2CO3，Pd(PPh3)4。
图3描绘了制备4-取代的甲氧基苯甲酰基-芳基-噻唑(SMART)类似物的合成方案，其集中在苯甲酰环的对位处的修饰。试剂和条件：(a)MeOH/pH＝6.4磷酸盐缓冲液，RT；(b)EDCI，HOBt，NMM，CH3OCH3NH·HCl；(c)CBrCl3，DBU；(d)5-溴-1,2,3-三甲氧基苯/BuLi，THF，-78℃；(e)AlCl3，CH2Cl2；(f)ClCH2COCl，CH2Cl2，NEt3(12)或(CF3CO)2O，CH2Cl2，DMAP(13)；(g)PhCH2Br，K2CO3，DMF(14)；MOMCl，N,N-二异丙基乙胺，CH2Cl2(15)；BrCH2CH2NHBoc，DMF，Cs2CO3(16)或2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮，K2CO3，DMF 120℃(17)；(h)二烷中的4M HCl。
图4描绘了用于制备苯基-氨基-噻唑/咪唑类似物的合成方案。试剂和条件：(a)BrCN，Et2O/己烷；(b)CH3SO3H，EtOH，回流，24h；(c)(1)6MHCl，(2)NaOH 25％浓度；(d)PhSO2Cl，Et3N；(e)-78℃，t-BuLi，3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯；(f)Boc2O，NaOH；(g)(氯甲烷三基)三苯，Et3N，CH2Cl2；(h)HCl；(i)H2，Pd-C，5％，EtOH，40psi；(j)PhCOSCN，Me2CO；(k)MeOH，1N NaOH；(l)EtOH，65℃；(m)NaOH，MeOH；(n)HBTU，NMM，HNCH3OCH3·HCl，CH2Cl2；(o)3,4,5-三甲氧基苯基溴，n-BuLi，THF。
图5描绘了不可逆的微管蛋白结合剂和Cys-241与式XI-XV的化合物的苯甲酰环处的对位之间相互作用的假说。
图6描绘了微管蛋白α,β-二聚体(PDB编码：1SA0)中化合物4(管模式，Glide对接分数(docking score)-8.58)和7(管模式，Glide对接分数-8.10)的潜在的结合位姿。天然配体DAMA-秋水仙碱(-9.26的Glide对接分数)以细线模式显示。
图7描绘了微管蛋白α,β-二聚体(PDB编码：1SA0)中化合物33(管模式，-8.70的Glide对接分数)和天然配体DAMA-秋水仙碱(细线模式，-9.26的Glide对接分数)的潜在的结合位姿。
图8呈现了化合物15的建议的代谢物和代谢途径。
图9呈现了化合物18的建议的代谢物和代谢途径。
图10呈现了化合物4的建议的代谢物和代谢途径。
图11呈现了化合物7的建议的代谢物和代谢途径。
图12：化合物4和7抑制微管蛋白体外聚合。
具体实施方式
在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
Z是CH或N；
A是取代的或非取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环环系统，其包括饱和的和不饱和的N-杂环、饱和的和不饱和的S-杂环、和饱和的和不饱和的O-杂环、饱和的或不饱和的环烃、饱和的或不饱和的混合杂环、直链或支链C1至C30脂肪族烃；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O-(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i、j和k独立地是0至5之间的整数；
n是1至4之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、互变异构体、多晶型体或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(II)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
Z是CH或N；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O-(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i、j和k独立地是0至5之间的整数；
n是1至4之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(III)的化合物
其中
Z是CH或N；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-
(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i、j和k独立地是0至5之间的整数；
n是1至4之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(IV)的化合物
其中
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i、j和k独立地是0至5之间的整数；
n是1至4之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(V)的化合物
其中
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i、j和k独立地是0-5之间的整数；
n是1至4之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(VI)的化合物
其中
Q是NH、S或O；
Z是CH或N；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；
i和k独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(VII)的化合物
其中
Z是CH或N；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
i是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(VIII)的化合物
其中
Z是CH或N；
R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)tNHCH3、-(CH2)tNH2、-(CH2)tN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
m是1至4之间的整数；
t和q独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，式VIII的化合物是：
其中其互变异构体是：/>
在一个实施方式中，本发明涉及式(IX)的化合物
其中
Z是CH或N；
R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)tNHCH3、-(CH2)tNH2、-(CH2)tN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
m是1至4之间的整数；
t和q独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，式IX的化合物是：
其中其互变异构体是：/>
其中其互变异构体是：/>/>
在一个实施方式中，本发明涉及式(X)的化合物
其中
Z是CH或N；
P是CH或N；
R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)tNHCH3、-(CH2)tNH2、-(CH2)tN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
m是1至4之间的整数；
t和q独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，式X的化合物是：
其中其互变异构体是：/>/>其中其互变异构体包括：/>
在一个实施方式中，本发明涉及式(XI)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
X是键或NH；
A是取代的或非取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环环系统，其包括饱和的和不饱和的N-杂环、饱和的和不饱和的S-杂环、和饱和的和不饱和的O-杂环、饱和的或不饱和的环烃、饱和的或不饱和的混合杂环、直链或支链C1至C30脂肪族烃；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R是氢、C1至C5直链或支链烷基；C1至C5直链或支链烯基、(CH2)lPh、芳基、(CH2)lNHCH3、-(CH2)lNH2、-(CH2)lN(CH3)2、C(O)烷基、C(O)CF3、-(CH2)lOMe、-(CH2)lOH或卤代烷基；
R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
i、l和o独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物，同分异构体，N-氧化物，前体药物，水合物，药物产品，药学上可接受的盐，多晶型体，互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(XII)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
X是键或NH；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH，-C(O)Ph，C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2；
i和o独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在式XII的一个实施方式中，R3与OMe不同。
在一个实施方式中，本发明涉及式(XIII)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
R是氢、C1至C5直链或支链烷基；C1至C5直链或支链烯基、(CH2)lPh、芳基、(CH2)lNHCH3、-(CH2)lNH2、-(CH2)lN(CH3)2、C(O)烷基、C(O)CF3、-(CH2)lOMe、-(CH2)lOH或卤代烷基；
R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)tNHCH3、-(CH2)tNH2、-(CH2)tN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
m是1至4之间的整数；
l、o、t和q独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，式XIII的化合物是：
在一个实施方式中，本发明涉及式(XIV)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
R是氢、C1至C5直链或支链烷基、C1至C5直链或支链烯基、(CH2)lPh、芳基、(CH2)lNHCH3、-(CH2)lNH2、-(CH2)lN(CH3)2、C(O)烷基、C(O)CF3、-(CH2)lOMe、-(CH2)lOH、或卤代烷基；
R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；
R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)tNHCH3、-(CH2)tNH2、-(CH2)tN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
m是1至4之间的整数；
l、o、t和q独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在一个实施方式中，本发明涉及式(XV)的化合物
其中
Q是S、NH或O；
X是键或NH；
R是氢、C1至C5直链或支链烷基、C1至C5直链或支链烯基、(CH2)lPh、芳基、(CH2)lNHCH3、-(CH2)lNH2、-(CH2)lN(CH3)2、C(O)烷基、C(O)CF3、-(CH2)lOMe、-(CH2)lOH、或卤代烷基；
R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2；
R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2，或其组合；
R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)tNHCH3、-(CH2)tNH2、-(CH2)tN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH，-C(O)Ph，C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2；
m是1至4之间的整数；
l、o、t和q独立地是0至5之间的整数；
或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。
在式XI、XIII、XIV和XV的一个实施方式中，O-R与R3不同。
在一个实施方式中，式XI-XV的化合物在苯甲酰环的对位处具备R3基团。已经发现在苯甲酰环的对位处引入不同的官能团将可能与β-微管蛋白亚基中的Cys-241形成较强的相互作用(图5)，并且因而增加抑制微管蛋白聚合的效力。另外，苯甲酰环的修饰导致更好地理解潜在的代谢脱甲基化机制。如图3中所示，引入了疏水性(OBn 14，OMOM 15)和亲水性(OCH2CH2NH2，18)基团二者。
另一种策略来自如下假说：如果烷基化基团被引入苯甲酰环的对位处，其可以与秋水仙碱结合阈中的Cys-241的巯基形成不可逆的共价键并且诱导不可逆的有丝分裂阻断。抑制微管装配的精确描述的机制是小分子药物经由与微管蛋白氨基残基的共价相互作用结合至微管蛋白。Bai等[Bai,R.；Covell,D.G.；Pei,X.F.；Ewell,J.B.；Nguyen,N.Y.；Brossi,A.；Hamel,E.,Mapping the binding site of colchicinoids on beta-tubulin.2-Chloroacetyl-2-demethylthiocolchicine covalently reactspredominantly with cysteine 239and secondarily with cysteine 354.J Biol Chem2000,275(51),40443-52.]报道了去甲基硫代秋水仙碱(dimethylthiocolchicine)的2-和3-氯乙酰基类似物不可逆地结合至主要具有Cys-241的秋水仙碱结合位点并且阻止秋水仙碱结合剂结合至相同的位点。2,4-二氯硫氰酸苄酯(图5)与微管蛋白的共价相互作用在多个半胱氨酸残基——尤其是β-微管蛋白的Cys-241——处发生[Bai,R.L.；Lin,C.M.；Nguyen,N.Y.；Liu,T.Y.；Hamel,E.,Identification of the cysteine residue of beta-tubulin alkylated by the antimitotic agent 2,4-dichlorobenzyl thiocyanate,facilitated by separation of the protein subunits of tubulin by hydrophobiccolumn chromatography.Biochemistry 1989,28(13),5606-12]。微管蛋白和2,4-二氯苄基硫醇部分之间的共价键的形成似乎是可逆的。2-氟-1-甲氧基-4-(五氟苯基-亚磺酰氨基)苯(T138067，图5)通过取代对位F原子的Cys-241的硫醇基不可逆地结合β-微管蛋白。其将未修饰的微管蛋白二聚体募集为大的、无定形的聚集体，并且因而快速地耗尽微管形成可用的微管蛋白集合(pool)[Shan,B.；Medina,J.C.；Santha,E.；Frankmoelle,W.P.；Chou,T.C.；Learned,R.M.；Narbut,M.R.；Stott,D.；Wu,P.；Jaen,J.C.；Rosen,T.；Timmermans,P.B.；Beckmann,H.,Selective,covalent modification of beta-tubulin residue Cys-239by T138067,an antitumor agent with in vivo efficacy against multidrug-resistant tumors.Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America1999,96(10),5686-91]。
在一个实施方式中，本发明的化合物引入烷基化官能团以形成共价键或增强Cys-241和本发明的化合物的苯甲酰环之间的相互作用。因而，图3中的氯乙酸类似物(12)和三氟乙酸酯(13)也被合成和测试。
在一个实施方式中，式I和XI的A是取代的或非取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环环系统，其包括饱和的和不饱和的N-杂环、饱和的和不饱和的S-杂环、和饱和的和不饱和的O-杂环、饱和的或不饱和的环烃、饱和的或不饱和的混合杂环、直链或支链C1至C30脂肪族烃。
在一个实施方式中，A基团是取代的或非取代的呋喃基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、吲唑基、吡啶基、苯基、联苯基、三苯基、二苯基甲烷、金刚烷-基、芴-基、或其它杂环类似物，比如，例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹唑啉基(quinalolinyl)、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、硫杂环丙基(thiranyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、四氢噻吩-基、二硫环戊基(dithiolanyl)、四氢噻喃基、噻吩-基、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、硫茚基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、吗啉基、噻/>烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、/>唑基、异/>唑基、和/>二唑基(oxadiaziolyl)。
如本文使用的，“饱和的或不饱和的环烃”可以是任何这样的环烃，其包括但不限于苯基、联苯基、三苯基、萘基、环烷基、环烯基、环二烯基、芴、金刚烷等；“饱和的或不饱和的N-杂环”可以是任何这样的含N杂环，其包括但不限于氮杂-和二氮杂-环烷基，比如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和氮杂环辛烷基(azocanyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基等；“饱和的或不饱和的O-杂环”可以是任何这样的含O杂环，其包括但不限于环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基等；“饱和的或不饱和的S-杂环”可以是任何这样的含S杂环，其包括但不限于硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩-基、二硫环戊基、四氢噻喃基、噻吩-基、硫杂环庚三烯基、硫茚基等；“饱和的或不饱和的混合杂环”可以是包含两种或多种S-、N-或O-杂原子的任何杂环，其包括但不限于氧硫杂环戊基、吗啉基、噻/>烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、/>唑基、异/>唑基、/>二唑基等。
在一个实施方式中，式II-VII和XII的A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基。在另一个实施方式中，式I、II-VII、XI和XII的A是取代的或非取代的苯基。在另一个实施方式中，式I、II-VII、XI和XII的A是取代的或非取代的吲哚基。在另一个实施方式中，吲哚基是取代的或非取代的3-吲哚基、4-吲哚基或5-吲哚基。在另一个实施方式中，A基团是取代的或非取代的3-吲哚基。在某些实施方式中，A基团是未取代的3-吲哚基。在某些实施方式中，A基团是未取代的5-吲哚基。在某些实施方式中，A基团是取代的5-吲哚基。在另一个实施方式中，吲哚基取代地或非取代地选自下列结构：
在另一个实施方式中，式I、II-VII、XI和XII的A是取代的或非取代的吲唑基。在另一个实施方式中，吲唑基是取代的或非取代的3-吲唑基、4-吲唑基或5-吲唑基。在另一个实施方式中，A基团是取代的或非取代的3-吲唑基。在某些实施方式中，A基团是未取代的3-吲唑基。在某些实施方式中，A基团是未取代的5-吲唑基。在某些实施方式中，A基团是取代的5-吲唑基。在另一个实施方式中，吲唑基取代地或非取代地选自下列结构：
在一个实施方式中，式I、II-VII、XI和XII的A的任选的取代基包括未取代的、或一个、两个、三个、四个或五个取代基。在另一个实施方式中，取代基是相同的。在另一个实施方式中，取代基是不同的。单个取代基可以在邻位、间位或对位处存在。在一些实施方式中，当存在两个或多个取代基时，它们中的一个在对位处。
在另一个实施方式中，A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或其组合。在另一个实施方式中，A是未取代的。在另一个实施方式中，A被O-烷基取代。在另一个实施方式中，A被O-卤代烷基取代。在另一个实施方式中，A被卤素取代。在另一个实施方式中，A被NO2取代。在另一个实施方式中，A被卤代烷基取代。在另一个实施方式中，A被CF3取代。在另一个实施方式中，A被CN取代。在另一个实施方式中，A被-CH2CN取代。在另一个实施方式中，A被NH2取代。在另一个实施方式中，A被羟基取代。在另一个实施方式中，A被-(CH2)iNHCH3取代。在另一个实施方式中，A被-(CH2)iNH2取代。在另一个实施方式中，A被-(CH2)iN(CH3)2取代。在另一个实施方式中，A被-OC(O)CF3取代。在另一个实施方式中，A被-SO2-芳基取代。在另一个实施方式中，A被C1-C5直链或支链烷基取代。在另一个实施方式中，A被卤代烷基取代。在另一个实施方式中，A被烷基氨基取代。在另一个实施方式中，A被氨基烷基取代。在另一个实施方式中，A被-OCH2Ph取代。在另一个实施方式中，A被-NHCO-烷基取代。在另一个实施方式中，A被COOH取代。在另一个实施方式中，A被-C(O)Ph取代。在另一个实施方式中，A被C(O)O-烷基取代。在另一个实施方式中，A被C(O)H取代。在另一个实施方式中，A被-C(O)NH2取代。
在一个实施方式中，i是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，i是0。在另一个实施方式中，i是1。在另一个实施方式中，i是2。在另一个实施方式中，i是3。在另一个实施方式中，i是4。在另一个实施方式中，i是5。
在一个实施方式中，式I-III和VI-X的Z是CH或N。在另一个实施方式中Z是CH。在另一个实施方式中，Z是N。
在一个实施方式中，式X的P是CH或N。在另一个实施方式中P是CH。在另一个实施方式中，P是N。
在一个实施方式中，式I、II、VI、XI、XII和XIII的Q是S、O或NH。在另一个实施方式中Q是S。在另一个实施方式中，Q是O。在另一个实施方式中Q是NH。
在一个实施方式中，式XI和XV的X是键或NH。在另一个实施方式中，X是键。在另一个实施方式中，X是NH。
在一个实施方式中，式I-V的R1是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2或-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺。在另一个实施方式中，R1是氢。在另一个实施方式中，R1是O-烷基。在另一个实施方式中，R1是O-卤代烷基。在另一个实施方式中，R1是卤素。在另一个实施方式中，R1是卤代烷基。在另一个实施方式中，R1是CF3。在另一个实施方式中，R1是CN。在另一个实施方式中，R1是NO2。在另一个实施方式中，R1是-CH2CN。在另一个实施方式中，R1是NH2。在另一个实施方式中，R1是羟基。在另一个实施方式中，R1是COOH。在另一个实施方式中，R1是C(O)H。在另一个实施方式中，R1是NHCO-烷基。在另一个实施方式中，R1是-O(CH2)jOCH3。在另一个实施方式中，R1是-O(CH2)jOH。在另一个实施方式中，R1是-O(CH2)jNHCH3。在另一个实施方式中，R1是-O(CH2)jNH2。在另一个实施方式中，R1是-O-(CH2)jN(CH3)2。在另一个实施方式中，R1是-OC(O)CF3。在另一个实施方式中，R1是-OC(O)CH2Cl。在另一个实施方式中，R1是-OCH2Ph。在另一个实施方式中，R1是-O(CH2)jNH2。在另一个实施方式中，R1是-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺。
在一个实施方式中，j是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，j是0。在另一个实施方式中，j是1。在另一个实施方式中，j是2。在另一个实施方式中，j是3。在另一个实施方式中，j是4。在另一个实施方式中，j是5。
在一个实施方式中，n是1至4之间的整数。在另一个实施方式中，n是1。在另一个实施方式中，n是2，在另一个实施方式中，n是3。在另一个实施方式中，n是4。
在一个实施方式中，式I-VI的R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2或-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺。在另一个实施方式中，R2是氢。在另一个实施方式中，R2是O-烷基。在另一个实施方式中，R2是O-卤代烷基。在另一个实施方式中，R2是卤素。在另一个实施方式中，R2是卤代烷基。在另一个实施方式中，R2是CF3。在另一个实施方式中，R2是CN。在另一个实施方式中，R2是NO2。在另一个实施方式中，R2是-CH2CN。在另一个实施方式中，R2是NH2。在另一个实施方式中，R2是羟基。在另一个实施方式中，R1是COOH。在另一个实施方式中，R2是C(O)H。在另一个实施方式中，R2是NHCO-烷基。在另一个实施方式中，R2是-O(CH2)kOCH3。在另一个实施方式中，R2是-O(CH2)kOH。在另一个实施方式中，R2是-O(CH2)kNHCH3。在另一个实施方式中，R2是-O(CH2)kNH2。在另一个实施方式中，R2是-O-(CH2)kN(CH3)2。在另一个实施方式中，R2是-OC(O)CF3。在另一个实施方式中，R2是-OC(O)CH2Cl。在另一个实施方式中，R2是-OCH2Ph。在另一个实施方式中，R2是-O(CH2)kNH2。在另一个实施方式中，R2是-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺。
在一个实施方式中，式I-V的R1和R2中的至少一个不是氢。
在一个实施方式中，k是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，k是0。在另一个实施方式中，k是1。在另一个实施方式中，k是2。在另一个实施方式中，k是3。在另一个实施方式中，k是4。在另一个实施方式中，k是5。
在一个实施方式中，式XI-XV的R3是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe、-O(CH2)oOH、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2。在另一个实施方式中，R3是氢。在另一个实施方式中，R3是O-烷基。在另一个实施方式中，R3是O-卤代烷基。在另一个实施方式中，R3是卤素。在另一个实施方式中，R3是NO2。在另一个实施方式中，R3是卤代烷基。在另一个实施方式中，R3是CF3。在另一个实施方式中，R3是CN。在另一个实施方式中，R3是-CH2CN。在另一个实施方式中，R3是NH2。在另一个实施方式中，R3是羟基。在另一个实施方式中，R3是-O(CH2)oNHCH3。在另一个实施方式中，R3是-O(CH2)oNH2。在另一个实施方式中，R3是-O(CH2)oN(CH3)2。在另一个实施方式中，R3是-O(CH2)oOMe。在另一个实施方式中，R3是-O(CH2)oOH。在另一个实施方式中，R3是-OC(O)CF3。在另一个实施方式中，R3是-SO2-芳基。在另一个实施方式中，R3是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方式中，R3是卤代烷基。在另一个实施方式中，R3是烷基氨基。在另一个实施方式中，R3是氨基烷基。在另一个实施方式中，R3是-OCH2Ph。在另一个实施方式中，R3是-NHCO-烷基。在另一个实施方式中，R3是COOH。在另一个实施方式中，R3是-C(O)Ph。在另一个实施方式中，R3是C(O)O-烷基。在另一个实施方式中，R3是C(O)H。在另一个实施方式中，R3是-C(O)NH2。
在一个实施方式中，o是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，o是0。在另一个实施方式中，o是1。在另一个实施方式中，o是2。在另一个实施方式中，o是3。在另一个实施方式中，o是4。在另一个实施方式中，o是5。在一个实施方式中，式VIII-X和XIII-XV的R4独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合。在另一个实施方式中，R4是氢。在另一个实施方式中，R4是O-烷基。在另一个实施方式中，R4是O-卤代烷基。在另一个实施方式中，R4是卤素。在另一个实施方式中，R4是NO2。在另一个实施方式中，R4是卤代烷基。在另一个实施方式中，R4是CF3。在另一个实施方式中，R4是CN。在另一个实施方式中，R4是-CH2CN。在另一个实施方式中，R4是NH2。在另一个实施方式中，R4是羟基。在另一个实施方式中，R4是-(CH2)qNHCH3。在另一个实施方式中，R4是-(CH2)qNH2。在另一个实施方式中，R4是-(CH2)qN(CH3)2。在另一个实施方式中，R4是-OC(O)CF3。在另一个实施方式中，R4是-SO2-芳基。在另一个实施方式中，R4是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方式中，R4是卤代烷基。在另一个实施方式中，R4是烷基氨基。在另一个实施方式中，R4是氨基烷基。在另一个实施方式中，R4是-OCH2Ph。在另一个实施方式中，R4是-NHCO-烷基。在另一个实施方式中，R4是COOH。在另一个实施方式中，R4是-C(O)Ph。在另一个实施方式中，R4是C(O)O-烷基。在另一个实施方式中，R4是C(O)H。在另一个实施方式中，R4是-C(O)NH2。
在一个实施方式中，q是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，q是0。在另一个实施方式中，q是1。在另一个实施方式中，q是2。在另一个实施方式中，q是3。在另一个实施方式中，q是4。在另一个实施方式中，q是5。在一个实施方式中，m是1至4之间的整数。在另一个实施方式中，m是1。在另一个实施方式中，m是2。在另一个实施方式中，m是3。在另一个实施方式中，m是4。
在一个实施方式中，式VIII-X和XIII-XV的R5是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH2、-(CH2)qN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、或-C(O)NH2。在另一个实施方式中，R5是氢。在另一个实施方式中，R5是O-烷基。在另一个实施方式中，R5是O-卤代烷基。在另一个实施方式中，R5是卤素。在另一个实施方式中，R5是NO2。在另一个实施方式中，R5是卤代烷基。在另一个实施方式中，R5是CF3。在另一个实施方式中，R5是CN。在另一个实施方式中，R5是-CH2CN。在另一个实施方式中，R5是NH2。在另一个实施方式中，R5是羟基。在另一个实施方式中，R5是-(CH2)tNHCH3。在另一个实施方式中，R5是-(CH2)tNH2。在另一个实施方式中，R5是-(CH2)tN(CH3)2。在另一个实施方式中，R5是-OC(O)CF3。在另一个实施方式中，R5是-SO2-芳基。在另一个实施方式中，R5是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方式中，R5是卤代烷基。在另一个实施方式中，R5是烷基氨基。在另一个实施方式中，R5是氨基烷基。在另一个实施方式中，R5是-OCH2Ph。在另一个实施方式中，R5是-NHCO-烷基。在另一个实施方式中，R5是COOH。在另一个实施方式中，R5是-C(O)Ph。在另一个实施方式中，R5是C(O)O-烷基。在另一个实施方式中，R5是C(O)H。在另一个实施方式中，R5是-C(O)NH2。
在一个实施方式中，t是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，t是0。在另一个实施方式中，t是1。在另一个实施方式中，t是2。在另一个实施方式中，t是3。在另一个实施方式中，t是4。在另一个实施方式中，t是5。
在一个实施方式中，式XI、XIII-XV的R是氢、C1至C5直链或支链烷基；C1至C5直链或支链烯基、(CH2)lPh、芳基、(CH2)lNHCH3、-(CH2)lNH2、-(CH2)lN(CH3)2、C(O)烷基、C(O)CF3、-(CH2)lOMe、-(CH2)lOH、或卤代烷基。在另一个实施方式中，R是氢。在另一个实施方式中，R是C1至C5直链或支链烷基。在另一个实施方式中，R是C1至C5直链或支链烯基。在另一个实施方式中，R是(CH2)lPhe。在另一个实施方式中，R是芳基。在另一个实施方式中，R是(CH2)lNHCH3。在另一个实施方式中，R是-(CH2)lNH2。在另一个实施方式中，R是-(CH2)lN(CH3)2。在另一个实施方式中，R是C(O)烷基。在另一个实施方式中，R是C(O)CF3。在另一个实施方式中，R是-(CH2)lOMe。在另一个实施方式中，R是-(CH2)lOH。在另一个实施方式中，R是卤代烷基。
在一个实施方式中，l是0至5之间的整数。在另一个实施方式中，l是0。在另一个实施方式中，l是1。在另一个实施方式中，l是2。在另一个实施方式中，l是3。在另一个实施方式中，l是4。在另一个实施方式中，l是5。
如本文使用的，除非另外规定，术语“烷基”可以是包含多至大约30个碳原子的任何直链或支链烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C5烷基。在另一个实施方式中，烷基是C2-C5烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C7烷基。烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大的取代基的组分，比如在烷氧基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，和因而卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、卤代丙基、二卤代丙基、三卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基酰氨基、乙酰氨基、丙基酰氨基、卤代甲基酰氨基、卤代乙基酰氨基、卤代丙基酰氨基、甲基-脲、乙基-脲、丙基-脲等。
如本文使用的，术语“芳基”指的是直接结合至R1或R2环结构单元(一个或多个)的任何芳香族环取代基。芳基可以是唯一的取代基，或芳基可以是较大的取代基的组分，比如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰氨基等中。示例性芳基非限制性地包括苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、唑基、异/>唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩-基、吡咯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯基酰氨基等。
如本文使用的，术语“氨基烷基”指的是被如上面限定的烷基取代的胺基团。氨基烷基指的是一烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例是-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在另一个实施方式中，“卤代烷基”指的是如上面限定的烷基，其被一种或多种卤素原子取代，例如F、Cl、Br或I。卤代烷基的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CH2CF3。
在一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体、多晶型体、或其组合。在一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的药物产品。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的水合物。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的同分异构体。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的N-氧化物。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的前体药物。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的互变异构体。在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物的多晶型体。在另一个实施方式中，本发明提供了组合物，其包括本文描述的本发明的化合物，或在另一个实施方式中，其包括本发明的化合物的代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物或多晶型体的组合。
本发明的化合物还可以是水合物的形式，其意思是化合物进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
本发明的化合物可以以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且取决于特定的条件，将互变异构体中的一些或全部分离为单独的和不同的部分可以是可能的。可以理解由此覆盖所有可能的互变异构体——包括所有额外的烯醇和酮互变异构体和/或同分异构体。例如，包括下列互变异构体，但不限于这些。
咪唑环的互变异构化 g
吲唑环的互变异构体
苯并咪唑环的互变异构体
吡啶并咪唑环的互变异构体
本发明的互变异构体是自由相互转化的互变异构体，而不是未分辨的混合物。本发明的咪唑、噻唑和其它环系统是可互变异构化的。所有互变异构体被视为本发明的一部分。
本发明包括本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，其可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应产生。某些化合物——特别地，具备酸性或碱性基团的那些——也可以是盐的形式，优选地药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指的是保留游离碱或游离酸——其在生物学上或其它方面是非期望的——的生物学效力和性质的那些盐。盐由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙醛酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。其它盐是本领域技术人员已知的并且可以容易地适于依照本发明的用途。
本发明的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或由有机酸制备。在一个实施方式中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐(hemisulfate)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙基磺酸盐(羟基乙磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一个实施方式中，胺的有机盐的实例可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳代脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例是乙酸盐、精氨酸、天门冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、海藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二氯化物盐、癸酸盐、庚酸盐(enanthuate)、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸酯(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖二酸盐(glucorate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methane solfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸一钾盐、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、扑酸盐、苯基乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、果胶酸盐、苯基丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐(polygalacturate)、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二酸盐、鞣酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、三卤代乙酸盐、三乙基碘化物、三羧酸盐、十一酸盐和戊酸盐。
在一个实施方式中，羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵，碱金属——包括锂、钠、钾、铯，碱土金属——包括钙、镁、铝，锌，钡，胆碱，季铵。
在另一个实施方式中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸，有机胺——包括脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺，苄星青霉素(benzathine)，叔丁胺，苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)，二环己胺，二甲胺，二乙醇胺，乙醇胺，乙二胺，海巴明(hydrabamine)，咪唑，赖氨酸，甲胺，蜜胺(meglamine)，N-甲基-D-葡糖胺，N,N’-二苄基乙二胺，烟酰胺，有机胺，鸟氨酸，吡啶，甲基吡啶(picoly)，哌嗪，普鲁卡因(procain)，三(羟基甲基)甲胺，三乙胺，三乙醇胺，三甲胺，氨丁三醇和脲。
在一个实施方式中，术语“同分异构体”包括但不限于光学同分异构体和类似物、结构同分异构体和类似物、构象同分异构体和类似物等。
在一个实施方式中，本发明的化合物是纯(E)-同分异构体。在另一个实施方式中，本发明的化合物是纯(Z)-同分异构体。在另一个实施方式中，本发明的化合物是(E)和(Z)同分异构体的混合物。在一个实施方式中，本发明的化合物是纯(R)-同分异构体。在另一个实施方式中，本发明的化合物是纯(S)-同分异构体。在另一个实施方式中，本发明的化合物是(R)和(S)同分异构体的混合物。
本发明的化合物还可以以外消旋混合物的形式存在，其包含基本上等量的立体同分异构体。在另一个实施方式中，可以使用已知的过程制备或以其它方式分离本发明的化合物以获得基本上不含其对应的立体同分异构体的立体同分异构体(即，基本上纯的)。基本上纯的是指立体同分异构体是至少大约95％纯的，更优选地至少大约98％纯的，最优选地至少大约99％纯的。
在一个实施方式中，盐可以通过常规手段形成，比如通过使游离碱或游离酸形式的产物与一个或多个当量的合适的酸或碱在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在溶剂比如水——其在真空中或者通过冷冻干燥去除——中反应，或者通过将现有盐的离子交换为另一种离子或合适的离子交换树脂。
在一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物或其N-氧化物。
本发明的化合物还可以作为代谢物施用。在一个实施方式中，术语“代谢物”指的是通过新陈代谢或代谢过程由另一种物质产生的任何物质。在另一个实施方式中，本发明的代谢物包括实施例6和图8-11中描述的M1至M14。
因而，自身可以具有极少或不具有药理活性的某些衍生物当施用进入身体或施用在身体上时可以转化为具有期望活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(Higuchi和Stella)；和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press(ed.E B Roche,AmericanPharmaceutical Association)(1987)中发现关于前体药物的使用的进一步的信息，其每个由此通过引用以其全部并入。
例如，可以通过将在本发明的化合物中存在的适合的官能度替换为本领域技术人员已知为前体部分(pro-moiety)的某些部分来产生前体药物。这样的前体药物的实例非限制性地包括将醇官能度(–OH)中的氢替换为C1至C6烷基以形成醚；和(ii)将二级氨基官能度中的氢替换为C1至C10烷酰基以形成酰胺。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括药学上可接受的载体和根据本发明的方面的化合物。药物组合物可以包含上述本发明的化合物中的一种或多种。通常，本发明的药物组合物将包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”指的是任何合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂，并且可以是固体或液体形式比如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳剂。
通常，组合物将包含大约0.01至99百分比，优选地大约20至75百分比的活性化合物(一种或多种)，以及佐剂、载体和/或赋形剂。虽然个体需求可能改变，但是确定每种组分的有效量的最优范围在本领域的技能内。典型的剂量包括大约0.01至大约100mg/kg体重wt.。优选的剂量包括大约0.1至大约100mg/kg体重。最优选的剂量包括大约1至大约100mg/kg体重wt.。本领域普通技术人员也可以容易地确定施用本发明的化合物的治疗方案。即，施用频率和剂量大小可以通过常规优化建立，优选地同时使任何副作用最小化。
固体单位剂量形式可以具有常规的类型。固体形式可以是胶囊等，比如包含本发明的化合物和载体——例如，润滑剂和惰性填料比如，乳糖、蔗糖或玉米淀粉——的普通明胶类型。在另一个实施方式中，将这些化合物与常规的片剂基质比如乳糖、蔗糖或玉米淀粉并结合粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂比如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸，和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁制片。
片剂、胶囊等还可以包含粘合剂比如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂比如磷酸二钙；崩解剂比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂比如硬脂酸镁；和甜味剂比如蔗糖、乳糖或糖精。当剂型是胶囊时，除了上面类型的材料之外，其还可以包含液体载体比如脂肪油。
多种其它材料可以作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，可以利用虫胶、糖或二者包被片剂。除了活性成分之外，糖浆还可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料、和调味剂比如樱桃或橙调味剂。
对于口服治疗性施用，这些活性化合物可以与赋形剂混合并且以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等的形式使用。这样的组合物和制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。当然，化合物在这些组合物中的百分数可以变化，并且方便地可以是大约2％至大约60％之间的单位重量。在这样的治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是将获得合适剂量的量。制备根据本发明的优选的组合物，使得口服剂量单位包含大约1mg至800mg的活性化合物。
可以口服施用本发明的活性化合物，例如，与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起，或它们可以被封装在硬或软壳胶囊中，或者它们可以被压制为片剂，或者它们可以直接与饮食的食物混合。
适合注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于随时制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，形式应该是无菌的并且应当是易于注射的流动性程度。其在制造和储存的条件下应当是稳定的，并且应该被保护免于微生物比如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、和植物油。
本发明的化合物或药物组合物还可以通过这些材料与药物佐剂、载体或赋形剂在生理学上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液以可注射的剂量施用。这样的佐剂、载体或/或赋形剂包括但不限于添加或未添加表面活性剂和其它药学上和生理学上可接受的组分的无菌液体，例如水和油。说明性的油是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油或矿物油。一般而言，水、盐水、水性葡萄糖和相关的糖溶液、和二元醇比如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于注射溶液。
这些活性化合物也可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液剂或悬浮液可以在与表面活性剂比如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备分散剂。说明性的油是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油或矿物油。一般而言，水、盐水、水性葡萄糖和相关的糖溶液、和二元醇比如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于注射溶液。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
对于用作气溶胶，溶液或悬浮液中的本发明的化合物连同合适的抛射剂——例如，烃抛射剂如丙烷、丁烷或异丁烷——以及常规佐剂可以被包装在加压气溶胶容器中。本发明的材料还可以非加压形式比如在喷雾器或雾化器中施用。
在一个实施方式中，本发明的化合物结合抗癌剂施用。在一个实施方式中，抗癌剂是单克隆抗体。在一些实施方式中，单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在一个实施方式中，单克隆抗体针对癌细胞上具体的抗原反应。在一个实施方式中，单克隆抗体充当癌细胞受体拮抗剂。在一个实施方式中，单克隆抗体增强患者的免疫应答。在一个实施方式中，单克隆抗体针对细胞生长因子作用，因而阻断癌细胞生长。在一个实施方式中，抗癌单克隆抗体缀合或耦合至抗癌药、放射性同位素、其它生物反应调节剂、其它毒素、或其组合。在一个实施方式中，抗癌单克隆抗体缀合或耦合至上文描述的本发明的化合物。
本发明的有另一个方面涉及治疗癌症的方法，其包括选择需要治疗癌症的对象，和给对象施用药物组合物，其包括根据本发明的第一方面的化合物和在对治疗癌症有效的条件下的药学上可接受的载体。
当施用本发明的化合物时，它们可以被全身施用，或可选地，它们可以被直接施用至癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因而，可以以对递送化合物或药物组合物至癌细胞或癌前细胞有效的任何方式完成施用。示例性施用方式非限制性地包括口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内、或通过应用至粘膜——例如鼻、喉和支气管的粘膜——施用化合物或组合物。
生物活性
本发明的化合物有用于治疗或预防多种形式的癌症，特别是前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、CNS癌(例如，胶质瘤、恶性胶质瘤)。这些不同的癌症的治疗被本文的实施例支持。而且，基于作为微管蛋白抑制剂的它们的作用模式，施用本发明的化合物或组合物至患者也将同样地可治疗或可预防其它形式的癌症。本发明的优选的化合物可选择性地破坏癌细胞，引起癌细胞——而优选地非正常细胞——消融。显著地，对正常细胞的伤害被最小化，这是因为在更低浓度的本发明的化合物下癌细胞更易受破坏。
因而，本发明的进一步的方面涉及破坏癌性细胞的方法，其包括：提供本发明的化合物并且然后使癌性细胞与化合物在对破坏接触的癌性细胞有效的条件下接触。根据破坏癌性细胞的多种实施方式，待被破坏的细胞可以位于体内或离体(即，在培养物中)。
本发明的还进一步的方面涉及治疗或预防癌性病症的方法，其包括：提供本发明的化合物并且然后以对治疗或预防癌性病症有效的方式施用有效量的化合物至患者。
根据一个实施方式，待治疗的患者的特征在于癌前病症的存在，并且化合物的施用对预防癌前病症发展为癌性病症有效。这可以通过在其进一步发展为癌性状态之前或同时破坏癌前细胞来发生。
根据另一个实施方式，待治疗的患者的特征在于癌性病症的存在，并且化合物的施用对引起癌性病症的退化或抑制癌性病症的生长有效，即，完全停止其生长或降低其生长速率。无论其在患者体内什么位置，这优选地通过破坏癌细胞发生。即，无论癌细胞是否位于原发性肿瘤位点或无论癌细胞是否已经转移并且在患者体内产生继发性肿瘤。
当本发明的化合物或药物组合物被施用以治疗、预防癌性病症时，药物组合物还可以包含目前已知或随后开发用于治疗多种类型的癌症的其它治疗剂或治疗方案，或者可以协同其它治疗剂或治疗方案一起施用。其它治疗剂或治疗方案的实例非限制性地包括放射疗法、免疫疗法、化学疗法、外科手术、和其组合。
在一个实施方式中，本发明提供了用于本发明的任何方法的化合物和组合物，其包括本文描述的任何实施方式。在一个实施方式中，如本领域技术人员将理解的，本发明的化合物或包括其的组合物的用途将具有在对象中抑制、遏制、增强或刺激期望的应答的效用。在另一个实施方案中，组合物可以进一步包括额外的活性成分，其活性有用于待施用本发明的化合物的特定应用。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗、遏制、减小严重度、减小发展风险或抑制癌症的方法，其包括在对治疗癌症有效的条件下施用本发明的化合物至遭受癌症的对象。
抗药性是癌症化学疗法失败的主要原因。多元抗药性的一个主要原因是P-糖蛋白(P-gp)的过表达。此蛋白质是属于细胞膜运载体的ATP-结合盒家族的临床重要运载体蛋白。它可以通过ATP依赖性机制泵送包括抗癌药的底物离开肿瘤细胞。
在一个实施方式中，本发明提供如下方法，其用于a)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制癌症；b)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制前列腺癌；c)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性前列腺癌；d)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制乳腺癌；e)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性乳腺癌；f)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制卵巢癌；g)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性卵巢癌；h)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制皮肤癌；i)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制黑素瘤；j)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制转移性黑素瘤；k)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性黑素瘤；l)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制肺癌；m)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制结肠癌；n)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制胶质瘤；o)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制白血病；p)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制淋巴瘤；q)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制肾癌；r)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制CNS癌；s)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制子宫癌；t)治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性子宫癌；u)治疗一种或多种抗药性肿瘤，其中所述肿瘤选自前列腺癌肿瘤、抗药性前列腺癌肿瘤、乳腺癌肿瘤、抗药性乳腺癌肿瘤、胶质瘤肿瘤、卵巢癌肿瘤、抗药性卵巢癌肿瘤、皮肤癌肿瘤、黑素瘤肿瘤、抗药性黑素瘤肿瘤、肺癌肿瘤、结肠癌肿瘤、白血病肿瘤、淋巴瘤肿瘤、肾癌肿瘤、CNS癌肿瘤、子宫癌肿瘤、抗药性子宫癌肿瘤、和其组合；其包括施用本发明的化合物和/或所述化合物的代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合。在另一个实施方式中，先前已经利用化学疗法、放射疗法或生物疗法治疗对象。
本发明的化合物有用于治疗、减小严重度、减小风险、或抑制癌症、转移性癌症、抗药性肿瘤、抗药性癌症和多种形式的癌症。在优选的实施方式中，癌症是前列腺癌、抗药性前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、抗药性卵巢癌、子宫癌、抗药性子宫癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食管癌、肾癌或CNS癌(例如，胶质瘤、恶性胶质瘤)。这些不同的癌症的治疗被本文的实施例支持。而且，基于作为微管蛋白抑制剂的它们的作用模式，施用本发明的化合物或组合物至患者也将同样地可治疗或可预防其它形式的癌症。本发明的优选的化合物可选择性地破坏癌细胞，引起癌细胞——而优选地非正常细胞——消融。显著地，对正常细胞的伤害被最小化，这是因为在更低浓度的本发明的化合物下癌细胞更易受破坏。
在一些实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、多晶型体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物或其任意组合用于在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制癌症的用途。在另一个实施方式中，癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、抗药性乳腺癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤(supratentorial primitive neuroectodermal)、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌、子宫癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤因家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外肿瘤(extragonadal)、妊娠滋养细胞瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌(small cell)、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、抗药性黑素瘤、美克耳细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤(ovarian lowmalignant potential tumor)、抗药性卵巢癌、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌症、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、抗药性前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、赛塞利综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、抗药性子宫癌、肉瘤、儿童罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯肿瘤、或其任意组合。在另一个实施方式中，先前已经利用化学疗法、放射疗法或生物疗法治疗对象。
在一些实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、多晶型体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、或其任意组合用于在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制转移性癌症的用途。在另一个实施方式中，癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、抗药性乳腺癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌、子宫癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤因家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、抗药性黑素瘤、美克耳细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、抗药性卵巢癌、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌症、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、抗药性前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、赛塞利综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、抗药性子宫癌、肉瘤、儿童罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯肿瘤、或其任意组合。
本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、多晶型体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、或其任意组合用于在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性癌症或抗性癌症的用途。在另一个实施方式中，癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、抗药性乳腺癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌、子宫癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤因家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、抗药性黑素瘤、美克耳细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌症、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、赛塞利综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯肿瘤、或其任意组合。
在一个实施方式中，“转移性癌症”指的是由其初始位点扩散(转移)至身体的另一个区域的癌症。几乎所有癌症均有可能扩散。转移是否发展取决于许多肿瘤细胞因素的复杂相互作用，包括癌症类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、位置和癌症已经存在的时间长短、以及其它未完全理解的因素。转移以三种方式扩散——通过由肿瘤局部延伸至周围组织，通过血流至远端位点者通过淋巴系统至周围或远端淋巴节。每种癌症可以具有典型的扩散途径。肿瘤通过原发位点命名(例如，已经扩散至脑的乳腺癌称为转移至脑的转移性乳腺癌)。
在一个实施方式中，“抗药性癌症”指的是对化学疗法获得抗性的癌细胞。癌细胞可以通过一系列机制获得对化学疗法的抗性，包括药物靶点的突变或过表达，药物的失活，或从细胞消除药物。在对化学疗法初始应答后复发的肿瘤对多种药物可以是抗性的(它们是多元抗药性的)。在抗药性的常规观点中，肿瘤群体中的一个或多个细胞获得赋予抗药性的遗传变化。因此，抗药性的原因尤其是：a)通过化学疗法突变(改变)不被杀死并且对药物产生抗性的一些细胞。一旦它们繁殖，可以存在比对化学疗法敏感的细胞更多的抗性细胞；b)基因扩增。癌症细胞可产生成数百个特定基因的拷贝。此基因诱发致使抗癌药无效的蛋白质的过度产生；c)使用称为p-糖蛋白的分子，癌细胞可以泵送药物如其进入时一样快地离开细胞；d)癌细胞可以停止摄入药物，这是因为转运药物穿过细胞壁的蛋白质停止工作；e)癌细胞可以学习如何修复由一些抗癌药引起的DNA断裂；f)癌细胞可以发展出使药物失活的机制。多元抗药性的一个主要原因是P-糖蛋白(P-gp)的过表达。此蛋白质是属于细胞膜运载体的ATP-结合盒家族的临床重要运载体蛋白。它可以通过ATP依赖性机制泵送包括抗癌药的底物离开肿瘤细胞。因而，对在化学疗法中使用的抗癌剂的抗性是恶性障碍中治疗失败的主要原因，其引起肿瘤产生抗性。抗药性是癌症化学疗法失败的主要原因。
在一个实施方式中，“抗性癌症”指的是本文上面描述的抗药性癌症。在另一个实施方式中，“抗性癌症”指的是对比如化学疗法、放射疗法或生物疗法的任何治疗获得抗性的癌细胞。
在一个实施方式中，本发明涉及在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制癌症，其中先前已经利用化学疗法、放射疗法或生物疗法治疗对象。
在一个实施方式中，“化学疗法”指的是用于癌症的化学治疗比如直接杀死癌细胞的药物。这样的药物称为“抗癌”药或“抗肿瘤药”。今天的治疗使用超过100种药物治疗癌症。其用于治愈具体的癌症。当不可能治愈时，化学疗法被用于控制肿瘤生长；在手术或放射疗法前缩小肿瘤；缓解症状(比如疼痛)；和在通过手术去除已知肿瘤后，破坏可能存在的微观癌细胞(称为辅助疗法)。给予辅助疗法以预防可能的癌症复发。
在一个实施方式中，“放射疗法”指的是治疗疾病的高能量X射线和类似的射线(例如电子)。许多患有癌症的人将接受放射疗法作为其治疗的一部分。这可以给予为使用X射线由身体外部进行的外部放射疗法或作为内部放射疗法在身体内进行。放射疗法通过破坏治疗区域中的癌细胞作用。虽然正常细胞也可能被放射疗法损伤，但是它们通常可以自我修复。放射疗法治疗可以治愈一些癌症，并且还可以减小手术后癌症复发的几率。它可以用于减少癌症症状。
在一个实施方式中，“生物疗法”指的是在体内天然存在的破坏癌细胞的物质。存在多种类型的治疗，其包括：单克隆抗体、癌症生长抑制剂、疫苗和基因治疗。生物疗法也称为免疫疗法。
在一个实施方式中，本发明提供了治疗遭受前列腺癌、转移性前列腺癌、抗性前列腺癌或抗药性前列腺癌的对象的方法，其包括如下步骤：以对治疗对象中的前列腺癌有效的量给所述对象施用本发明的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合、或包括其的组合物。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一个实施方式中，本发明提供了用于在对象中遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制前列腺癌、转移性前列腺癌、抗性前列腺癌或抗药性前列腺癌的方法，其包括给对象施用本发明的化合物和/或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合或包括其的组合物。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一个实施方式中，本发明提供了治疗遭受乳腺癌、转移性乳腺癌、抗性乳腺癌或抗药性乳腺癌的对象的方法，其包括如下步骤：给所述对象施用本发明的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合、或包括其的组合物。在另一个实施方式中，对象是男性或女性。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一个实施方式中，本发明提供了在对象中遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制乳腺癌、转移性乳腺癌、抗性乳腺癌或抗药性乳腺癌的方法，其包括如下步骤：给所述对象施用本发明的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合、或包括其的组合物。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合用于在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制卵巢癌、转移性卵巢癌、抗性卵巢癌或抗药性卵巢癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一个实施方式中，本发明提供了用于在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险或抑制黑素瘤、转移性黑素瘤、抗性黑素瘤或抗药性黑素瘤的方法，其包括给对象施用本发明的化合物和/或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、或其任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制肺癌、转移性肺癌、抗性肺癌或抗药性肺癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制非小细胞肺癌、转移性小细胞肺癌、抗性小细胞肺癌或抗药性小细胞肺癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制结肠癌、转移性结肠癌、抗性结肠癌或抗药性结肠癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制白血病、转移性白血病、抗性白血病或抗药性白血病的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制胶质瘤、转移性胶质瘤、抗性胶质瘤或抗药性胶质瘤的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制淋巴瘤、转移性淋巴瘤、抗性淋巴瘤或抗药性淋巴瘤的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制头颈癌、转移性头颈癌、抗性头颈癌或抗药性头颈癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制胰腺癌、转移性胰腺癌、抗性胰腺癌或抗药性胰腺癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制食管癌、转移性食管癌、抗性食管癌或抗药性食管癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制肾癌、转移性肾癌、抗性肾癌或抗药性肾癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、多晶型体、任意组合用于治疗、遏制、减小严重度、减小风险、延迟进展、或抑制CNS癌、转移性CNS癌、抗性CNS癌或抗药性CNS癌的用途。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一些实施方式中，本发明提供了本文描述的化合物、或其代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、多晶型体、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物或其任意组合用于在对象中治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制抗药性癌性肿瘤(一种或多种)的用途。在另一个实施方式中，癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、抗药性乳腺癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌、子宫癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤因家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、抗药性黑素瘤、美克耳细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌症、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、赛塞利综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯肿瘤、或其任意组合。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，肿瘤是前列腺癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是多元抗药性(MDR)前列腺癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是卵巢癌肿瘤。在又另一个实施方式中，肿瘤是多元抗药性(MDR)卵巢癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是子宫癌肿瘤。在又另一个实施方式中，肿瘤是多元抗药性(MDR)子宫癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是黑素瘤肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是抗药性黑素瘤肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是多元抗药性(MDR)黑素瘤肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是肺癌肿瘤。在还另一个实施方式中，肿瘤是结肠癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是乳腺癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是抗药性乳腺癌肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是胶质瘤肿瘤。在另一个实施方式中，肿瘤是白血病肿瘤。
在一个实施方式中，本发明涉及破坏癌性细胞的方法，其包括：提供本发明的化合物和使癌性细胞与化合物在对破坏接触的癌性细胞有效的条件下接触。根据破坏癌性细胞的多种实施方式，待被破坏的细胞可以位于体内或离体(即，在培养物中)。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。在另一个实施方式中，癌症选自前列腺癌、抗药性前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、抗药性卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、胶质瘤、肾癌、CNS癌、子宫癌、抗药性子宫癌、和其组合。
在一个实施方式中，本发明涉及抑制、预防、或减慢肿瘤的血管化的进展的方法，其包括在对抑制、预防、或减慢所述肿瘤的血管化的进展有效的条件下施用本发明的化合物至患有癌症的对象。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一个实施方式中，本发明涉及抑制、预防、或减慢转移性肿瘤的血管化的进展的方法。其包括在对抑制、预防、或减慢所述肿瘤的血管化的进展有效的条件下施用本发明的化合物至患有癌症的对象。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在另一个实施方式中，肿瘤选自前列腺癌肿瘤、抗药性前列腺癌肿瘤、乳腺癌肿瘤、抗药性乳腺癌肿瘤、胶质瘤肿瘤、卵巢癌肿瘤、抗药性卵巢癌肿瘤、皮肤癌肿瘤、黑素瘤肿瘤、抗药性黑素瘤肿瘤、肺癌肿瘤、结肠癌肿瘤、淋巴瘤肿瘤、肾癌肿瘤、CNS癌肿瘤、子宫癌肿瘤、抗药性子宫癌肿瘤、和其组合。
本发明的还进一步的方面涉及治疗或预防癌性病症的方法，其包括：提供本发明的化合物并且然后以对治疗或预防癌性病症有效的方式施用有效量的化合物至患者。
根据一个实施方式，待治疗的患者的特征在于癌前病症的存在，并且化合物的施用对预防癌前病症发展为癌性病症有效。这可以通过在其进一步发展为癌性状态之前或同时破坏癌前细胞来发生。
根据另一个实施方式，待治疗的患者的特征在于癌性病症的存在，并且化合物的施用对引起癌性病症的退化或抑制癌性病症的生长有效，即，完全停止其生长或降低其生长速率。无论其在患者体内什么位置，这优选地通过破坏癌细胞发生。即，无论癌细胞是否位于原发性肿瘤位点或无论癌细胞是否已经转移并且在患者体内产生继发性肿瘤。
如本文使用的，对象或患者指的是任何哺乳动物患者，其非限制性地包括人和其它灵长类、犬、猫、马、牛、羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。在一个实施方式中，对象是人。在一个实施方式中，对象是男性。在另一个实施方式中，对象是女性。但是在一些实施方式中，本文描述的方法可以有用于治疗男性或女性。
当施用本发明的化合物时，它们可以被全身施用，或可选地，它们可以被直接施用至癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因而，可以以对递送化合物或药物组合物至癌细胞或癌前细胞有效的任何方式完成施用。示例性施用方式非限制性地包括口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内、或通过应用至粘膜——例如鼻、喉和支气管的粘膜——施用化合物或组合物。
本发明的化合物有用于治疗或预防多种形式的癌症，特别是前列腺癌、抗药性乳腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、抗药性卵巢癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肾癌、子宫癌、抗药性子宫癌、和CNS癌(例如，胶质瘤、恶性胶质瘤)。而且，基于作为微管蛋白抑制剂的它们的作用模式，施用本发明的化合物或组合物至患者也将同样地可治疗或可预防其它形式的癌症。本发明的优选的化合物可选择性地破坏癌细胞，引起癌细胞——而优选地非正常细胞——消融。显著地，对正常细胞的伤害被最小化，这是因为在更低浓度的本发明的化合物下癌细胞更易受破坏。
本发明的化合物有用于治疗、减小严重度、减小风险、或抑制癌症、转移性癌症、抗性癌症或抗药性癌症。在另一个实施方式中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌食管癌、肾癌、子宫癌或CNS癌、或其组合。这些不同的癌症的治疗被本文的实施例支持。而且，基于作为微管蛋白抑制剂的它们的作用模式，施用本发明的化合物或组合物至患者也将同样地可治疗或可预防其它形式的癌症。本发明的优选的化合物可选择性地破坏癌细胞，引起癌细胞——而优选地非正常细胞——消融。显著地，对正常细胞的伤害被最小化，这是因为在更低浓度的本发明的化合物下癌细胞更易受破坏。在一个实施方式中，化合物是式I-XV的化合物。在另一个实施方式中，化合物是化合物4。在一个实施方式中，化合物是化合物5。在另一个实施方式中，化合物是化合物6。在另一个实施方式中，化合物是化合物7。在另一个实施方式中，化合物是化合物14。在另一个实施方式中，化合物是化合物15。在另一个实施方式中，化合物是化合物18。在另一个实施方式中，化合物是化合物33。
在一个实施方式中，通过单独地或与其它药剂组合施用本文描述的化合物来与抗癌剂组合使用化合物。在一个实施方式中，化合物与另一种癌症疗法(比如放射疗法、化学疗法、生物疗法)组合施用。
当本发明的化合物或药物组合物被施用以治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制癌性病症时，药物组合物还可以包含目前已知或随后开发用于治疗多种类型的癌症的其它治疗剂或治疗方案，或者可以协同其它治疗剂或治疗方案一起施用。其它治疗剂或治疗方案的实例非限制性地包括放射疗法、免疫疗法、化学疗法、外科手术、和其组合。
呈现下列实施例以便更充分阐明本发明的实施方式。然而，它们绝不应当解释为限制本发明的宽的范围。
实施例
实施例1
式I的化合物的合成(图2)
材料。所有试剂购自Sigma-Aldrich Chemical Co.,Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)、AK Scientific(Mountain View,CA)、Oakwood Products(WestColumbia,SC)等并且不经进一步纯化即可使用。湿度敏感反应在氩气氛下进行。常规的薄层色谱(TLC)在铝背通用板(aluminum backed Uniplates)上进行。(Analtech,Newark,DE)。利用Fisher-Johns熔点设备测量熔点(未修正)。在Bruker AX 300(Billerica,MA)光谱仪或Varian Inova-500光谱仪上获得NMR光谱。化学位移被报告为相对于CDCl3中的TMS每百万份中的份数(ppm)。质谱数据以阳离子和阴离子模式在Bruker ESQUIRE电喷雾/离子阱仪器上收集。元素分析由Atlantic Microlab Inc.,(Norcross,GA)进行。除非规定，所有测试化合物存在通过燃烧分析确定的>95％纯度。
制备化合物3-7的一般过程(图2)：不同的醛、3-溴苯-1,2-二胺(3mmol)、对甲苯磺酸(0.3mmol)、和15mL的EtOH在氩气氛下回流24h。去除溶剂，添加25mL的水，并且利用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。结合的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残留物以得到期望的4-溴-2-取代的-1H-苯并[d]咪唑。
从最后步骤获得的对应的溴化物(1eq)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(1eq)、碳酸钠的THF(3ml)/水(0.3ml)溶液(2eq)、和四三苯基膦钯(0.1eq)回流过夜。在添加水至反应混合物后，利用乙酸乙酯萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残留物以得到期望的稠合的“D”环苯并咪唑化合物3-6或咪唑并[4,5-c]吡啶化合物7(图2)。
2-苯基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(3)。1H NMR(CDCl3):3.78,3.93(s,s,6H),3.91,3.98(s,s,3H),6.10,6.82(s,s,2H),7.29-8.08(m,8H),9.70,9.84(s,br,1H).MS(ESI)m/z 359.1[M-H]-,361.4[M+H]+。分析(C22H20N2O3)C,H,N。
2-(1H-吲哚-3-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(4)。1H NMR(DMSO-d6):3.76,3.97(s,s,3H),3.90,3.97(s,s,6H),6.96-7.62(m,H),7.62,7.72(s,s,2H),8.16,8.42(s,br,1H),8.58,8.66(d,d,1H),11.57,11.64(s,s,1H),12.16,12.60(s,s,1H).MS(ESI)m/z 398.1[M-H]-,400.3[M+H]+。分析(C24H21N3O3)C,H,N。
2-(1H-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(5)。1H NMR(DMSO-d6):3.73,3.87(s,s,6H),3.75,3.92(s,s,3H),5.70,5.75(s,s,2H),6.32,6.49(s,s,1H),6.54,6.85(d,d,1H),7.22-7.65(m,4H),8.01,8.42(br,s,2H),11.09,11.37(s,s,1H),12.36,12.84(s,s,1H).MS(ESI)m/z 398.1[M-H]-,400.1[M+H]+。分析(C24H21N3O3)C,H,N。
3-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(6)。1H NMR(DMSO-d6):3.76(s,3H),3.95(s,6H),6.65(s,1H),6.93(t,1H),7.34-7.34(m,2H),7.45-7.57(m,4H),7.63(s,2H),7.70(d,1H),8.75(d,1H),12.96(s,1H),13.77(s,1H).MS(ESI)m/z 399.1[M-H]-,401.3[M+H]+。分析(C23H20N4O3)C,H,N。
2-(1H-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(7)。1HNMR(DMSO-d6):3.77(s,3H),3.96(s,6H),6.61(s,1H),7.46-7.48(m,2H),7.59(d,1H),8.08(dd,1H),8.36(d,1H),8.41(s,2H),8.49(s,1H),11.44(s,1H),13.26(s,1H).MS(ESI)m/z399.0[M-H]-,401.3[M+H]+。分析(C23H20N4O3)C,H,N。
实施例2
式XI的化合物的合成(图3)
(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)甲酮(11)。根据在Lu,Y.；Li,C.M.；Wang,Z.；Ross,C.R.,2nd；Chen,J.；Dalton,J.T.；Li,W.；Miller,D.D中描述的相同过程，由苄腈和半胱氨酸制备中间体8-10。发现4-取代的甲氧基苯甲酰基-芳基-噻唑作为新型抗癌剂：合成、生物学评价和结构-活性关系。J Med Chem 2009,52(6),1701-11。化合物10[“SMART”(4-取代的甲氧基甲酰基-芳基-噻唑)模板化合物](500mg，1.4mmol)在氩保护下在RT下溶解于CH2Cl2(50mL)。添加无水AlCl3(374mg，2.8mmol)，并且反应混合物搅拌12h。利用H2O(30mL)淬灭反应，分离有机相，并且利用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相。利用卤水洗涤结合的有机相，在Mg2SO4之上干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。在使用己烷-EtOAc系统的闪蒸塔纯化后获得化合物11(410mg，85.9％产率)。1H NMR(CDCl3):4.00(s,6H),6.02(s,1H),7.47-7.48(m,3H),7.91(s,2H),8.01-8.03(m,2H),8.27(s,1H)。MS(ESI)m/z 339.9[M-H]-,364.1[M+Na]+。分析(C18H15NO4S)C,H,N。
2,6-二甲氧基-4-(2-苯基噻唑-4-羰基)苯基2-氯乙酸酯(12)。在0℃下，2-氯乙酰氯(100mg，0.9mmol)被添加至11(100mg，0.29mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。然后三乙胺(44mg，0.44mmol)被进料至混合物并且搅拌直到初始材料在TLC上消失。利用H2O(10mL)淬灭反应混合物，分离有机相，并且利用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。利用卤水洗涤结合的有机相，在Mg2SO4之上干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。在使用己烷-EtOAc系统的闪蒸塔纯化后获得化合物12(99mg，81.7％产率)。M.P.147-148℃。1H NMR(CDCl3):3.92(s,6H),4.42(s,2H),7.47-7.49(m,3H),7.82(s,2H),8.00-8.02(m,2H),8.32(s,1H).MS(ESI)m/z 418.1[M-H]-。分析(C20H16ClNO5S)C,H,N。
2,6-二甲氧基-4-(2-苯基噻唑-4-羰基)苯基2,2,2-三氟乙酸酯(13)。在0℃下，三氟乙酸酐(189mg，0.9mmol)被添加至11(100mg，0.29mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。然后DMAP(54mg，0.44mmol)被进料至混合物并且在RT下搅拌直到初始材料在TLC上消失。利用H2O(10mL)淬灭反应混合物，分离有机相，并且利用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。利用卤水洗涤结合的有机相，在Mg2SO4之上干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。在使用己烷-EtOAc系统的闪蒸塔纯化后获得化合物13(89mg，70.2％产率)。M.p.151-153℃。1H NMR(CDCl3):3.94(s,6H),7.48-7.49(m,3H),7.84(s,2H),8.00-8.02(m,2H),8.34(s,1H).MS(ESI)m/z 438.1[M+H]+。分析(C20H164F3NO5S)C,H,N。
(4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)甲酮(14)。在氩气氛下，碳酸钾(49mg，0.352mmol)和溴化苄(33mg，0.194mmol)被添加至11(60mg，0.176mmol)在10mL的干DMF中的溶液。混合物在100℃下搅拌1h并且然后转移入水(10mL)。利用EtOAc萃取化合物14，利用蒸馏水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且使用旋转蒸发器在真空下浓缩。通过闪蒸塔纯化粗制的油状产物并且获得白色固体14(51mg)。产率＝67.2％。M.p.119-120℃。1H NMR(CDCl3):3.92(s,6H),5.15(s,2H),7.29-7.37(m,3H),7.48-7.51(m,5H),7.79(s,2H),8.01-8.02(m,2H),8.28(s,1H).MS(ESI)m/z 432.1[M+H]+。分析(C25H21NO4S)C,H,N。
(3,5-二甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(2-苯基噻唑-4-基)甲酮(15)。在0℃下，MOMCl(27mg，0.33mmol)被添加至11(75mg，0.22mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。然后N,N-二异丙基乙胺(57mg，0.44mmol)被进料至混合物并且在RT下搅拌直到初始材料在TLC上消失。利用H2O(10mL)淬灭反应混合物，分离有机相，并且利用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。利用卤水洗涤结合的有机相，在Mg2SO4之上干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。在使用己烷-EtOAc系统的闪蒸塔纯化后，化合物15(83mg，98.0％产率)获得为黄色晶体。M.p.103-104℃。1H NMR(CDCl3):3.62(s,3H),3.95(s,6H),5.26(s,2H),7.47-7.49(m,3H),7.80(s,2H),8.01-8.03(m,2H),8.28(s,1H).MS(ESI)m/z 408.1[M+Na]+。分析(C20H19NO5S)C,H,N。
2-(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-苯基噻唑-4-羰基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(17)。向11(200mg，0.59mmol)和2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(223mg，0.88mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液添加K2CO3(97mg，0.7mmol)并且在120℃下搅拌反应混合物过夜。然后在水中淬灭反应混合物并且利用乙酸乙酯萃取。有机层被浓缩并且通过柱层析被进一步纯化以得到132mg的纯的期望的产物17。产率＝43.5％。M.p.148-150℃。1H NMR(CDCl3)δ3.71(s,6H),4.14(t,2H,J＝5.5Hz),4.41(t,2H,J＝5.5Hz),7.49-7.51(m,3H),7.70(s,2H),7.75(q,2H,J＝3.0Hz),7.91(q,2H,J＝3.0Hz),8.01-8.03(m,2H),8.27(s,1H).MS(ESI)m/z537.1[M+Na]+。分析(C28H22N2O6S)C,H,N。
(4-(2-氨基乙基)-3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)甲酮(18)。向11(23mg，0.07mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.1mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液添加Cs2CO3(46mg，0.2mmol)并且反应混合物在RT下搅拌3天直到TLC显示反应已经结束。然后反应混合物在冰水中淬灭并且利用乙酸乙酯萃取。有机层被浓缩并且通过柱层析被进一步纯化以得到22mg的纯的期望的产物(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-苯基噻唑-4-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯16。产率＝65.1％。MS(ESI)m/z 483.9[M-H]-,485.1[M+H]+。Boc保护的化合物16被添加至HCl在二烷(4M)中的溶液并且搅拌过夜。收集沉淀物并且利用二乙醚洗涤以得到18的HCl盐。1H NMR(丙酮-d6):3.09-3.13(q,2H,J＝5.5Hz),3.79(br,2H),3.90(s,6H),4.17(t,2H,J＝5.5Hz),7.55-7.58(m,3H),7.66(s,2H),8.02-8.04(m,2H),8.68(s,1H).MS(ESI)m/z 385.1[M+H]+。分析(C20H20N2O3S)C,H,N。
实施例3
苯基-氨基-噻唑/咪唑化合物的合成(图4)
N-苯基-1H-咪唑-2-胺(21)。在0℃下，向氨基-乙醛乙缩醛(2.66g，20mmol)在二乙醚/己烷混合物(20mL，1:1)中的溶液以小部分添加BrCN(2.11g，20mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜。通过过滤去除固体并且利用醚洗涤。浓缩结合的过滤物。通过闪蒸塔层析纯化(硅胶，利用二氯甲烷至二氯甲烷中5％甲醇洗脱，梯度)得到N-(2,2-二乙氧基乙基)碳二亚胺19。1H NMR500MHz(CDCl3):1.23(t,6H,J＝7.0Hz),3.16(t,2H,J＝6.0Hz),3.56(dt,2H),3.64(br,s,1H),3.73(dt,2H),4.58(t,J＝5.0Hz,1H).MS(ESI)m/z 156.8[M-H]-,180.9[M+Na]+。苯胺(1.66g，17.8mmol)溶解于乙醇(50mL)，并且逐滴添加19(2.82g，17.8mmol)在5mL二乙醚中的溶液。然后添加甲磺酸(1.71g，17.8mmol)，并且混合物回流24h。反应混合物倒入NaOH(0.5M)并且利用CH2Cl2萃取。利用MgSO4干燥并且真空浓缩得到经历急骤层析的产物以得到中间体胍20(3.3g，73.8％)。胍(3g，12mmoL)在0℃下溶解于HCl(5mL，6M)并且然后搅拌2h。在消耗初始材料后，添加NaOH(25％)直到形成沉淀物(pH 14)。此混合物搅拌30min。反应物然后被倒入NaOH(0.5M)，利用CH2Cl2萃取，干燥，并且浓缩。急骤层析得到21(1.16g，61％)。1H NMR(DMSO-d6):6.68(s,2H),6.75(m,1H),7.17(m,2H),7.34(m,2H),8.58(s,1H).MS(ESI)m/z 157.6[M-H]-,160.0[M+H]+。
3,4,5-三甲氧基-N-苯基-N-(1-(苯磺酰)-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(22)。向N-苯基-1H-咪唑-2-胺21(40mg，0.25mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加苯磺酰氯(441mg，2.5mmoL)和三乙胺(252mg，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过饱和(sat.)NH4Cl淬灭反应混合物并且利用CH2Cl2萃取。利用MgSO4干燥并且真空浓缩得到经历急骤层析的产物以得到苯磺酰保护的中间体(79mg，72％)。此中间体溶解于THF并且冷冻低至-78℃，并且然后在Ar2下进料叔丁基锂(1.7M)。在搅拌一小时后，添加3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(47mg，0.26mmoL)并且搅拌过夜。反应混合物被倒入NH4Cl(饱和)并且利用乙酸乙酯萃取。利用MgSO4干燥并且真空浓缩得到粗制的产物，其通过急骤层析纯化以得到22(35％)。1HNMR(CDCl3):3.78(s,6H),3.87(s,3H),6.91(s,2H),6.97(s,1H),7.18(m,2H),7.20(d,1H),7.25(m,2H),7.38(m,2H),7.40(d,1H),7.54(br,1H),7.59(t,2H)。MS(ESI)m/z 491.9[M-H]-,516.1[M+Na]+。
N-(1H-咪唑-2-基)-3,4,5-三甲氧基-N-苯基苯甲酰胺(23)。向N-苯基-1H-咪唑-2-胺21(900mg，5.66mmoL)在二烷和水(30mL，3:1)中的溶液添加Boc2O(2.68g，12.3mmol)和NaOH(0.6g，15mmol)并且搅拌4h。混合物被真空浓缩并且残留物通过急骤层析被纯化以获得Boc保护的中间体。此中间体(130mg，0.502mmol)溶解于THF并且冷冻低至-78℃，并且然后在Ar2下进料叔丁基锂(0.65mL，1.7M，1.1mmol)。在搅拌一小时后，添加3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(116mg，0.502mmoL)并且搅拌过夜。反应混合物被倒入NH4Cl(饱和)并且利用乙酸乙酯萃取。利用MgSO4干燥并且真空浓缩得到粗制的产物，其通过急骤层析纯化以得到23(35％)。1H NMR(CDCl3):3.65(s,6H),3.79(s,3H),6.56(s,2H),6.90(m,2H),7.27-7.39(m,5H),11.17(br,1H).MS(ESI)m/z 351.8[M-H]-,376.3[M+Na]+。
N-苯基-4-三苯甲基-1H-咪唑-2-胺(24)和N-苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-胺(25)。向在0℃下在惰性气氛下搅拌的N-苯基-1H-咪唑-2-胺21(159mg，10mmoL)在三乙胺和CH2Cl2中的溶液添加(氯甲烷三基)三苯(5eq)。溶液允许加温至RT并且搅拌直到通过TLC完成。反应混合物然后被真空浓缩，利用饱和的水性碳酸氢钠淬灭并且利用乙酸乙酯萃取。然后利用硫酸镁干燥，并且真空浓缩。得到的残留物通过急骤层析纯化以得到两种不同的保护产物。24:1H NMR(DMSO-d6):6.0(s,1H),6.75(m,1H),7.29-7.62(m,19H),8.65(s,1H),10.62(s,1H).MS(ESI)m/z 399.9[M-H]-,403.1[M+H]+。25:1H NMR(DMSO-d6):6.08(s,1H),6.41(s,1H),6.85(s,1H),7.13-7.52(m,20H),8.65(s,1H),10.62(s,1H).MS(ESI)m/z399.8[M-H]-,402.8[M+H]+。
(2-(苯基氨基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(26)。向在-78℃下在惰性气氛下搅拌的N-苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-胺25(116mg，0.289mmol)在THF(10mL)中的溶液添加叔丁基锂(0.34mL，1.7M，0.58mmol)和三甲氧基苯甲酰氯(66.5mg，0.289mmoL)。反应混合物反应过夜，然后通过NH4Cl(饱和)淬灭并且利用乙酸乙酯萃取。利用MgSO4干燥并且真空浓缩得到粗制的产物，其其通过急骤层析纯化以得到26(75mg，43.7％)。1H NMR(DMSO-d6):3.71，(s,3H),3.78(s,6H),5.87(s,1H),6.94(s,2H),7.18-7.58(m,21H).MS(ESI)m/z 594.2[M-H]-,596.3[M+H]+。
(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(27)。(2-(苯基氨基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮溶解于HCl在二乙醚(2M)中的溶液并且搅拌过夜。然后添加饱和的NaHCO3溶液并且利用醚反应混合物三次。结合的有机层被干燥(硫酸钠)，过滤并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残留物以得到纯的27。1H NMR(DMSO-d6):3.73(s,3H),3.82(s,6H),6.62(s,2H),7.02(s,2H),7.33(d,2H),7.43-7.51(m,3H),7.54(br,1H).MS(ESI)m/z 352.1[M-H]-,354.3[M+H]+。分析(C19H19N3O4)C,H,N。
N-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰硫醇基(carbamothioyl))苯甲酰胺(28)。溶解于乙醇(50mL)的5-硝基-1H-吲哚(11g，67.9mmol)和Pd/C(5％；1g)的混合物在40psi下被氢化3h。反应混合物被过滤并且过量的乙醇在减压下被蒸发。固体产物由己烷再结晶以获得纯的化合物5-氨基吲哚。产率：92.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.50(s,2H),6.37(s,1H),6.67(dd,1H),6.95(s,1H),7.13(s,1H),7.20(d,1H),7.96(br,1H)。MS(ESI)m/z 133.0(M+H)+。5-氨基吲哚(8g，60.6mmol)在丙酮(150mL)中的溶液与苯甲酰异氰酸酯(9.88g，60mmol)在RT下反应大约4h直到TLC显示反应结束以产生化合物28。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.61(br,1H),7.26-7.28(d,1H),7.38-7.45(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.91-7.94(m,2H),7.98(s,1H),8.27(s,br,1H),9.12(s,1H),12.51(s,1H)。MS(ESI)m/z318.1[M+Na]+。
2-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(32)。得到的固体28被过滤并且利用THF(120mL)中的2N NaOH处理。混合物回流大约6h并且允许加温至RT。溶剂在真空下蒸发掉。利用水(20mL)稀释残留物并且利用1N HCl中和至pH 7。得到的固体被过滤并且在真空下干燥以得到5-吲哚基硫脲(29)。化合物29(0.01mol)和溴丙酮酸乙酯(0.011mol)溶解于3mL乙醇并且保持回流2h。反应物被冷却，通过过滤收集结晶的2-(1H-吲哚-5-基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(30)并且利用乙醇洗涤。回流乙酯与NaOH-乙醇溶液的混合物得到2-(1H-吲哚-5-基氨基)噻唑-4-羧酸(31)，其在下个步骤中直接使用。向粗制的酸(2.5mmol)、HBTU(2.6mmol)和NMM(5.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物添加HNCH3OCH3(2.6mmol)的HCl盐并且在RT下搅拌持续过夜。利用CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物并且利用水、饱和NaHCO3、卤水顺序地洗涤，并且在MgSO4之上干燥。在减压下去除溶剂以产生粗制的产物，其通过柱层析纯化以获得纯的Weinreb酰胺2-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(32)(对于全部5个步骤：45.6％产率)。1H NMR(CDCl3):3.42(s,3H),3.77(s,3H),6.54(m,1H),7.26(m,1H),7.29(m,2H),7.40(d,2H),7.61(m,1H),8.30(br,1H).MS(ESI)m/z 303.0[M+H]+。
(2-((1H-吲哚-5-基)氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(33)。在-78℃下，在Ar2保护下向5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(1.235g，5.0mmol)在30mLTHF中的溶液进料己烷(2.5N，2.4mL，6mmol)中的正丁基锂并且搅拌10min。10mL THF中的Weinreb酰胺32(1mmol)被添加至锂试剂并且允许在RT下搅拌2h。利用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，利用乙酸乙酯萃取，利用MgSO4干燥。在减压下去除溶剂以产生粗制的产物，其通过柱层析纯化以获得纯的33(51.7％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(s,6H),3.93(s,3H),6.55(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.36(s,1H),7.39(s,1H),7.46(s,2H),7.68(d,1H),8.29(br,1H)。MS(ESI)m/z 432.1(M+Na)+,408.0(M-H)-。分析(C23H19N3O4S)C,H,N。
实施例4
本发明的化合物的分子建模
分子建模。利用α,β-微管蛋白二聚体在与DAMA-秋水仙碱的复合体中的公布的晶体结构(蛋白质数据库编码1SA0)进行分子建模研究。Schrodinger Molecular ModelingSuite 2013(Schrodinger Inc.,Portland,OR)以类似于在Chen,J.等Bioorg Med Chem2011,19(16),4782-95；Slominski,A.T.等The Journal of Steroid Biochemistry andMolecular Biology 2013,137，107-23；Xiao,M等J Med Chem 2013,56(8),3318-29；Chen,J.等J Med Chem 2012,55(16),7285-9之前描述的过程用于建模研究。简略地，使用蛋白质制备模块制备蛋白质-配体复合体的结构，并且基于天然配体定义活性配体结合位点。构建和制备在此研究中描述的天然配体DAMA-秋水仙碱和设计的微管蛋白抑制剂二者，用于在它们对接入1SA0前使用Ligprep模块对接。由此建模方法获得的Glide对接分数是当配体结合至微管蛋白二聚体时结合能量的估计值(kcal/mol)。较低的(更阴性的)数目表明配体和受体之间更有利的结合相互作用。使用软件的Maestro界面进行数据分析。
化合物4和7被对接入微管蛋白中的秋水仙碱结合位点(图6，PDB编码：1SA0)，并且显示与天然配体合理地重叠的非常类似的结合位姿。如预期的，4或7中的三甲氧基部分占据天然配体(DAMA-秋水仙碱)中的三甲氧基部分的袋(pocket)，但是显示在其位置中的一些移位。此轻微移位使4和7的两个甲氧基中的氧原子靠近β-亚基的Cys-241定位并且允许形成两个氢键(虚线)。如图6中显示的，4或7中的咪唑部分的NH形成结合至α-亚基中的Thr-179的另一个氢键。有趣地，由于在形成4或7的中间部分中形成平面结构，5-吲哚基部分改变取向以朝向α-亚基中的GTP。基于此建模计算，4(-8.58)和7(-8.10)的Glide对接分数比得上天然配体DAMA-秋水仙碱(-9.26)，这表明它们在微管蛋白结合中可以具有相当的效果。
实施例5
本发明的化合物的前列腺癌和黑素瘤活性
前列腺癌和黑素瘤的细胞培养和细胞毒性检验。所有细胞系均获得自ATCC(美国典型培养物保藏中心，Manassas,VA,USA)，而细胞培养用品购自Cellgro Mediatech(Herndon,VA,USA)。我们检验了我们的抗微管蛋白化合物在四种人前列腺癌细胞系(LNCaP、DU 145、PC-3和PPC-1)和三种黑素瘤细胞系(A375、B16-F1和WM-164)中的抗增殖活性。所有前列腺癌都在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640中培养。黑素瘤细胞在补充有5％FBS、1％抗生素/抗真菌剂混合物(Sigma-Aldrich,Inc.,St.Louis,MO,USA)和牛胰岛素(5μg/mL；Sigma-Aldrich)的DMEM中培养。处理96h后，使用磺酰罗丹明B(sulforhodamineB)(SRB)检验评价抗微管蛋白化合物的细胞毒性潜力。
结果：
由与化合物10——SMART模板的未取代的化合物——相比的增殖活性数据，大多数苯并-咪唑3-6仅显示中等活性；除了4之外，其在A环位置处具有5-吲哚基，其针对测试的黑素瘤和前列腺癌细胞系显示相当的效力。(参见表1)对于进一步的修饰，5-吲哚基保留在A环处，利用吡啶-稠合的咪唑替代苯并-咪唑，并且产生7。此化合物显示与10和4二者相比增加的效力。针对黑素瘤A375细胞和雄激素敏感的前列腺癌LNCaP细胞IC50值提高至少5倍。进一步，这些新型稠环模板阻断10中的酮还原引起的潜在的I期代谢反应(实施例6)。
表1.具有稠合的D-环模板的类似物的抗增殖活性
化合物15显示了与三甲氧基苯甲酰化合物10相比提高的活性(即针对A375细胞20nM(15)对28nM(10)；表2)。此发现支持如下假说：苯甲酰环的对位对进一步的修饰是耐受的位置。15的两个原子延伸(atom extension)(-OCH2-)仍是有效的。然而，对位处烷基化的想法没有如期望地对抑制癌细胞生长发挥作用。由表2中显示的结果，烷基化药剂12的效力针对黑素瘤和前列腺癌细胞二者显著地下降。13和14显示与12类似的活性趋势。具有邻苯二甲酰亚胺保护基团的17显示微摩尔范围效力。在对位处引入乙胺(18)保持数百微摩尔IC50的中等活性，但是其效力仍小于三甲氧基苯甲酰化合物10。
表2.具有修饰的苯甲酰环的对位的类似物的抗增殖活性
*“Phth”指的是邻苯二甲酰亚胺。
表3呈现了类似物化合物的结果，其中27不针对所有测试细胞系展现任何活性。33显示对前列腺癌和黑素瘤细胞二者良好的体外生长抑制。与PAT相比，IC50在前列腺癌细胞上增加2-3倍。
表3.修饰的环化合物的抗增殖活性
33的分子建模研究(图7)显示了此配体和微管蛋白α,β-二聚体之间的三个氢键相互作用，类似于在4或7和微管蛋白之间观察到的那些。然而，化合物33中的5-吲哚基部分似乎不如在4或7中达到GTP部分，这可能是由于如下事实：如4或7中可见，酮部分没有被迫使进入环系统。因而，33主要留在微管蛋白二聚体的β-亚基内，并且显示稍微更好的Glide对接分数(-8.70)。
实施例6
代谢稳定性研究
微粒体稳定性检验。通过在震荡培养器中在37℃下在1.2mL的总反应体积中培育测试化合物(0.5μM)来进行代谢稳定性研究，所述总反应体积包含反应缓冲液[0.2M的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸，和0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶]中1mg/mL微粒体蛋白。利用合并的人肝微粒体检查代谢稳定性。NADPH再生系统(溶液A和B)获得自Xenotech,LLC(Lenexa,KS)。在5、10、20、30、60和90min时取样用于测定代谢稳定性的来自反应混合物的等份(100μL)。添加包含200nM内标的乙腈(200μL)以猝灭反应并且沉淀蛋白质。然后在RT下在10,000rpm下离心样品15min，并且通过LC-MS/MS(AB SciexAPI4500)直接分析上清液。对于代谢物鉴定，反应混合物在先前描述的条件下以50μM测试化合物浓度培育2h。使用Water Xevo G2-S高分辨质谱仪分析上清液。
体外代谢稳定性研究。为了测定不稳定的羰基连接体的新陈代谢是否可以通过并入环状结构降低，测量两种有效的化合物(4和7)在肝微粒体中的代谢稳定性。易受酮还原的影响的10中的羰基连接体被替换为环。此修饰保留效力同时与10相比提高代谢稳定性大约2-3倍(人肝微粒体中17min对45和51min，表4)。
表4.不同物种的肝微粒体中的测试化合物的半衰期
另外，化合物4和7的效力增加。在对位-苯甲酰环处具有延长的MOM尾(tail)的另一种活性类似物15没有在任何测试肝微粒体中提高其代谢稳定性。在相同对位-O位置处的另一种取代基——18的氨基乙基——阻断苯甲酰环环处的代谢责任(metabolicliability)(在测试物种肝微粒体中，T1/2是110～225min)。此结果确认苯甲酰环的对位可以是提高化合物稳定的可修饰的位置。
化合物4、7、15和18的体外代谢途径。为了理解为什么这些新的类似物肝微粒体中展现不同的代谢模式，使用更高浓度(50μM)的测试化合物进行额外的实验。我们利用具有一般小于2ppm的质量误差的高分辨质谱仪用于鉴定代谢物。关于每个代谢物的质谱和层析的详细信息呈现在补充材料中。对于15(图8)，去除MOM基团以形成M1(由质谱342.08[M+1]鉴定)是主要的代谢途径，接着O-去甲基化3’-或5’-甲氧基以生成M2(由质谱328.06[M+1]鉴定)。此结果与此化合物的短半衰期(<10min)一致，因为MOM基团似乎在暴露于肝微粒体后不稳定。M3(由质谱372.09[M+1]鉴定)也是O-去甲基化产物，然而，由于在此阶段处可获得的受限的信息，没有确定此去甲基化的准确位点。M4(由质谱388.12[M+1]鉴定)是由酮还原造成的产物并且其在某一位置被进一步羟基化为M5(由质谱404.12[M+1]鉴定)，由于受限的信息所述位置无法确定。对于18(图9)，M6(去烷基化)(由质谱342.08[M+1]鉴定)和M8(酮还原)(由质谱387.14[M+1]鉴定)是主要代谢物。M7(脱氨基)(由质谱370.11[M+1]鉴定)是次要产物。对于4(图10)，O-去甲基化(M9)和单羟基化(M10)是主要产物。M9(由质谱386.15[M+1]鉴定)和M10(由质谱416.16[M+1]鉴定)具有如色谱图中指示的多于一种可能的结构。对于7(图11)，检测到包括O-去甲基化(M12)(由质谱387.15[M+1]鉴定)、单羟基化(M14)(由质谱417.16[M+1]鉴定)、O-去甲基化接着单羟基化(M11)(由质谱403.14[M+1]鉴定)、和二羟基化(M13)(由质谱433.15[M+1]鉴定)的多种代谢物。这些产物以类似的相对量非常均匀地形成并且所有这些代谢物具有如色谱图中指示的多种同分异构形式。
实施例7
微管蛋白聚合的抑制
体外微管蛋白聚合检验。牛脑微管蛋白(0.4mg，>97％纯的)(Cytoskeleton,Denver,CO)与10μM的测试化合物混合，并且在pH 6.9下在100μl的普通微管蛋白缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA，和1mM GTP)中培育。在20min内每1min通过SYNERGY 4酶标仪(Bio-Tek Instruments,Winooski,VT)监测340nm波长下的吸光度。将分光光度计保存在37℃下用于微管蛋白聚合。
化合物抑制体外微管蛋白聚合。研究具有提高的代谢性质的选择的有效的4和7对微管蛋白聚合的抑制并且与阳性对照秋水仙碱和阴性对照紫杉醇相比较。DMSO被用作空白对照。牛脑微管蛋白(>97％纯的)与个体化合物(5或10μM)一起培育以测试它们对微管蛋白聚合的作用(图12)。在培育20min后，如与载体相比，微管蛋白聚合被5和10μM下的4分别抑制为30％和60％的程度(图12A)。而5和10μM下的7观察到大约33％和81％的抑制(图12B)。4和7二者在两种测试浓度下显示出比秋水仙碱更强的抑制。这些数据表明这些化合物展示出与其细胞毒性良好相符的强的抗-微管蛋白聚合活性。
本文描述的所有特征(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)和/或所公开的任何方法或过程的所有步骤可以与任何上面的方面以任意组合进行组合，除了其中这样的特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合之外。虽然本文详细地描绘和描述了优选的实施方式，但是相关领域技术人员将清楚，可以做出多种修改、添加、替换等，而不背离本发明的精神，并且因此这些被视为在所附权利要求中限定的本发明的范围内。

Claims (23)

1.由式XII表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Q是S、NH或O；
X是键或NH；
A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；
其中A的任选的取代基选自：O-C1-C7烷基、O-C1-C7卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、C1-C7卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C7烷基氨基、C1-C7氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-C1-C7烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-C1-C7烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合，所述-SO2-芳基中的芳基选自苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基和苯基酰氨基；
R3是-O(CH2)oNHCH3、-O(CH2)oNH2、-O(CH2)oN(CH3)2、-O(CH2)oOMe或-O(CH2)oOH；
i和o独立地是1至5之间的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是NH且Q是S。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是键且Q是S。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A的任选的取代基选自：O-C1-C7烷基、O-C1-C7卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、C1-C7卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、C1-C7烷基氨基、C1-C7氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-C1-C7烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-C1-C7烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A的任选的取代基为-(CH2)iNHCH3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A的任选的取代基为-(CH2)iNH2。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A是取代的或非取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是化合物15或18：
9.药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包括用于癌症治疗的至少一种药学活性化合物。
11.包括至少一种根据权利要求1所述的化合物的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在对治疗癌症有效的条件下对患有癌症的对象的癌症进行治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制，其中所述癌症选自前列腺癌、黑素瘤和其组合。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症是转移性黑素瘤。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述前列腺癌是抗药性前列腺癌。
16.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自抗药性前列腺癌、抗药性黑素瘤和其组合。
17.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物是用于与另一种癌症疗法联合施用。
18.包括至少一种根据权利要求1所述的化合物的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在对治疗抗药性肿瘤或非抗药性肿瘤有效的条件下治疗遭受癌症的对象的所述抗药性肿瘤或非抗药性肿瘤，其中所述抗药性肿瘤或非抗药性肿瘤选自前列腺癌肿瘤、黑素瘤肿瘤和其组合。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述非抗药性肿瘤是黑素瘤肿瘤。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述非抗药性肿瘤是转移性黑素瘤肿瘤。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述非抗药性肿瘤是前列腺癌肿瘤。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述抗药性肿瘤选自抗药性前列腺癌肿瘤、抗药性黑素瘤肿瘤和其组合。
23.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物是用于与另一种癌症疗法联合施用。
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