KR20170013891A - 암 치료용 화합물 - Google Patents

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제임스 티. 달튼
웨이 리
듀안 디. 밀러
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지티엑스, 인코포레이티드
유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션
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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 콜히친-결합 부위 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물, 및 다양한 형태의 암을 치료하는 이의 용도에 관한 것이다.

Description

암 치료용 화합물{COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CANCER}
정부 이해관계 진술
본원은 반 블리트 석좌교수직 (D.D.M.), 및 NIH (미국 국립 보건원) 과제 R01CA148706, 1S10RR026377-01, 1S10OD010678-01 (W.L.)에 의한 정부 지원으로 전체 또는 일부가 발명되었다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 항암 활성을 갖는 콜히친-결합 부위 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 다양한 형태의 암을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
암은 심장병 다음으로 미국에서 두 번째로 가장 흔한 사망 원인이다. 미국에서, 암은 사망 4건 중 1건을 차지한다. 1996-2003년에 진단받은 모든 암 환자들의 5년 상대 생존율은 1975-1977년의 50%에서 증가한 66%였다 (Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)). 이러한 생존율 개선은 조기 진단의 진전과 치료 개선을 반영한다. 독성이 낮은 매우 효과적인 항암제를 발견하는 것이 암 연구의 주된 목표이다.
전립선암은 미국 내 남성들 사이에서 가장 빈번하게 진단되는 비-피부암 중 하나이며, 암 사망 중 두 번째로 가장 흔한 원인으로서, 올해에 180,000건이 넘는 새로운 사례와 거의 29,000건의 사망이 예상된다. 진행성 전립선암 환자는 전형적으로 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제에 의해 또는 양측성 고환절제술에 의해 안드로겐 차단 요법 (androgen deprivation therapy; ADT)을 받는다. 안드로겐 차단 요법은 테스토스테론을 감소시킬 뿐만 아니라, ADT에 의해 수준이 감손된 테스토스테론의 방향족화로부터 에스트로겐이 유래되므로 에스트로겐 수준도 낮아진다. 안드로겐 차단 요법-유도된 에스트로겐 결핍은 열감(hot flush), 여성유방증(gynecomastia) 및 유방통(mastalgia), 골손실, 골질 및 골강도의 감소, 골다공증 및 생명을 위협하는 골절, 역 지질 변화 및 더 높은 심혈관 질환 및 심근경색증, 및 우울증 및 다른 기분 변화를 포함하는 심각한 부작용을 야기한다.
악성 흑색종은 피부암의 가장 위험한 형태로서 피부암 사망의 약 75%를 차지한다. 흑색종의 발생률은 서구 인구에서 꾸준히 증가하고 있다. 사례 수는 지난 20년간 두 배로 늘었다. 매년 전 세계적으로 약 160,000건의 흑색종이 진단되며, 이는 남성 및 백인에서 더 빈번하다. WHO 보고에 따르면, 매년 전 세계적으로 약 48,000건의 흑색종 관련된 사망이 발생한다.
현재 전이성 흑색종을 치료하는 효과적인 방법은 없다. 흑색종은 현재의 화학요법, 방사선요법, 및 면역요법에 매우 내성이다. 전이성 흑색종은 6개월의 중앙 생존율 및 5% 미만의 5년 생존율을 갖는 매우 불량한 예후를 갖는다. 지난 30년간, 다카바진 (DTIC)은 유일하게 FDA 승인을 받은 전이성 흑색종을 위한 약물이다. 그러나 디카바진은 환자에서 단지 5% 미만의 완벽한 차도를 제공한다. 최근에, 전이성 흑색종과 싸우는데 있어 상당한 노력이 시도되었다. DTIC를 다른 화학요법 약물 (예를 들면, 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 카르무스틴)과 조합하는 것 또는 인터페론-α2b를 DTIC에 부가하는 것은 DTIC 치료 단독보다 생존 이점을 나타내지 않았다. 가장 최근에, 전이성 흑색종을 치료하는 항체 및 백신을 이용한 임상시험 역시 만족스러운 효능을 입증하지 못하였다. 이필리무맙 (Yervoy)은 흑색종과 싸우기 위해 면역계를 이용하는 그와 같은 약물이다. 이필리무맙은 그의 최초 위치를 넘어 확장한 진행성 흑색종을 치료하는데 사용된다. 표적 요법은 암세포 내의 특정 취약성을 표적으로 하도록 설계된 약물을 사용한다. 베무라페닙 (젤보라프)은 몸에 퍼진 수술 또는 흑색종으로 치료될 수 없는 진행성 흑색종을 치료하기 위해 승인된 표적 요법이다. 베무라페닙은 특정 유전적 돌연변이를 갖는 흑색종만을 치료한다.
튜불린/미세소관-상호작용 약물은 다양한 인간 암의 치료를 위해 성공적으로 사용된다. 이들은 통상적으로 2개의 주요 카테고리로 분류된다: 미세소관-안정화 (예를 들면, 탁산, 에포틸론) 및 미세소관-안정화 약물 (예를 들면, 빈카 알카로이드, 콜히친). α,β-튜불린 서브유닛 상의 3개의 주요 결합 부위가 탁산-, 빈카 알카로이드- 및 콜히친-결합 부위로서 확인되어 왔다. 튜불린 내의 탁산- 또는 빈카 알카로이드-결합 부위와 상호작용하는 세포분열억제제가 임상 종양학에서 매우 성공적임에도 불구하고, 암 치료를 위해 현재 이용가능한 식품의약품안전청 (FDA)-승인된 콜히친-결합 부위 약물은 없다. 대부분의 콜히친-결합제는 높은 효능, 최적화를 위한 상대적으로 간단한 화학 구조, 종양 맥관구조에 대한 선택적 독성을 가지며, P-당단백질 (P-gp) 유출 펌프 매개된 다중약물 내성을 극복하는 유망한 능력을 나타낸다.
그러한 접근법을 위한 몇 가지 뛰어난 제제가 도 1에 열거되어 있다. 콤브레타스타틴 (combretastatin) A-4 (CA-4)는 아프리카 나무 콤브레툼 카프룸 (Combretum caffrum)으로부터 단리된, 콤브레타스타틴 패밀리의 가장 활성인 구성원이다. CA-4는 콜히친-부위에 결합함으로써 강한 항튜불린 활성을 나타내며 II상 및 III상 임상 연구의 대상이었다. CA-4의 올레핀 가교를 카보닐 기로 대체하면 펜스타틴이 생성되는데, 이는 CA-4와 유사한 효력 및 작용 기전을 갖는다. BPR0L075 및 Oxi-6196은 CA-4의 2-아로일인돌 및 디하이드로나프탈렌 유사체이며, 이는 튜불린 중합에 대해 강한 억제를 나타낸다. K562 인간 백혈병 세포에 대해 0.21 nM의 IC50 값을 갖는 메틸화된 칼콘 SD400은 강력한 튜불린 저해제이다. 포도필로톡신 (podophyllotoxin)은 비-알칼로이드 독소 리그닌이며, 그것은 또한 콜히친 결합 부위에의 결합을 통한 튜불린 중합의 억제에 기인할 수 있는 항암 특성을 갖는다. 따라서, 콜히친-결합 부위 화합물은 의약 화학자로부터 상당한 관심을 끌어 왔다.
발명의 요약
일 구현예에서, 본 발명은 식 II로 나타낸 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
Q는 S, NH, 또는 O이고;
Z는 CH 또는 N이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O-(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O-(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 XII 로 나타낸 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
Q는 S, NH 또는 O이고;
X는 결합 또는 NH이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H 또는 -C(O)NH2이고;
i 및 o는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 및 암의 치료에 유용한 적어도 1종의 약제학적 활성 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 암의 치료에 유효한 조건 하에서 본 발명의 화합물을 암이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 신장 암, CNS 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 또 다른 암 요법과 함께 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명은 약물 내성 종양 또는 종양들을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 약물 내성 종양 또는 종양들을 치료하는데 유효한 조건 하에서 본 발명의 화합물을 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 신장 암, CNS 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 또 다른 암 요법과 함께 수행된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예, 및 도면으로부터 명확해질 것이다. 그러나 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명확해질 것이므로, 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내는, 상세한 설명 및 구체적인 예는 단지 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 콜히친-결합 부위에 결합하는 대표적인 튜불린 저해제의 구조를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식을 나타낸다. 시약 및 조건: a) TsOH, EtOH, 환류; b) (3,4,5-트리메톡시페닐)붕산, K2CO3, Pd(PPh3)4.
도 3은 벤조일 고리의 파라-위치에서의 변형에 집중된 4-치환된 메톡시벤조일-아릴-티아졸 (SMART) 유사체를 제조하기 위한 합성 반응식을 나타낸다. 시약 및 조건: (a) MeOH/pH=6.4 인산염 버퍼, RT; (b) EDCI, HOBt, NMM, CH3OCH3NH·HCl; (c) CBrCl3, DBU; (d) 5-브로모-1,2,3-트리메톡시벤젠/BuLi, THF, -78℃; (e) AlCl3, CH2Cl2; (f) ClCH2COCl, CH2Cl2, NEt3 (12) 또는 (CF3CO)2O, CH2Cl2, DMAP (13); (g) PhCH2Br, K2CO3, DMF (14); MOMCl, 휘니그 염기 (Hunig's base), CH2Cl2 (15); BrCH2CH2NHBoc, DMF, Cs2CO3 (16) 또는 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온, K2CO3, DMF 120℃ (17); (h) 디옥산 중의 4M HCl.
도 4는 페닐-아미노-티아졸/이미다졸 유사체를 제조하기 위한 합성 반응식을 나타낸다. 시약 및 조건: (a) BrCN, Et2O/헥산; (b) CH3SO3H, EtOH, 환류, 24h; (c) (1) 6M HCl, (2) NaOH 25% 농축; (d) PhSO2Cl, Et3N; (e) -78℃, t-BuLi, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드; (f) Boc2O, NaOH; (g) (클로로메탄트리일)트리벤젠, Et3N, CH2Cl2; (h) HCl; (i) H2, Pd-C, 5%, EtOH, 40 psi; (j) PhCOSCN, Me2CO; (k) MeOH, 1N NaOH; (l) EtOH, 65℃; (m) NaOH, MeOH; (n) HBTU, NMM, HNCH3OCH3·HCl, CH2Cl2; (o) 3,4,5-트리메톡시페닐브로마이드, n-BuLi, THF.
도 5는 비가역적 튜불린 결합제 및 식 XI- XV의 화합물의 벤조일 고리에서의 Cys-241 및 파라-위치 사이의 상호작용의 가설을 나타낸다
도 6은 튜불린 α,β-이량체 (PDB code: 1SA0)에서 화합물 4 (튜브 모델, 글라이드 도킹 스코어 -8.58) 및 7 (튜브 모델, 글라이드 도킹 스코어 -8.10)에 대한 잠재적인 결합 포즈를 나타낸다. 원상태 리간드, DAMA-콜히친 (글라이드 도킹 스코어 -9.26)이 가는 철사 모델 (thin wire model)에서 나타나 있다.
도 7은 튜불린 α,β-이량체 (PDB Code: 1SA0)에서 화합물 33 (튜브 모델, 글라이드 도킹 스코어 -8.70) 및 원상태 리간드 DAMA-콜히친 (가는 철사 모델, 글라이드 도킹 스코어 -9.26)에 대한 잠재적인 결합 포즈를 나타낸다.
도 8은 화합물 15의 제안된 대사물 및 대사 경로를 보여준다.
도 9는 화합물 18의 제안된 대사물 및 대사 경로를 보여준다.
도 10은 화합물 4의 제안된 대사물 및 대사 경로를 보여준다.
도 11은 화합물 7의 제안된 대사물 및 대사 경로를 보여준다.
도 12는 화합물 4 및 7이 시험관내에서 튜불린 중합을 억제한다는 것을 보여준다.
발명의 상세한 설명
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 다형체 또는 이들의 조합에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중,
Q는 S, NH, 또는 O이고;
Z는 CH 또는 N이고;
A는 치환 또는 비치환된 단일-, 융합된- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)사이클릭 고리계이고, 이 고리계는 포화된 및 불포화된 N-헤테로사이클, 포화된 및 불포화된 S-헤테로사이클, 및 포화된 및 불포화된 O-헤테로사이클, 포화 또는 불포화된 사이클릭 탄화수소, 포화 또는 불포화된 혼합된 헤테로사이클, 지방족 곧은- 또는 분지형-사슬 C1 내지 C30 탄화수소를 포함하고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O-(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O-(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00004
식 중,
Q는 S, NH, 또는 O이고;
Z는 CH 또는 N이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O-(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O-(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (III)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00005
식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (IV)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00006
식 중,
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (V)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00007
식 중,
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드또는 이들의 조합;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (VI)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00008
식 중,
Q는 NH, S 또는 O이고;
Z는 CH 또는 N이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
i 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00009
식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
i는 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (VIII)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00010
식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)tNHCH3, -(CH2)tNH2, -(CH2)tN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
m는 1 내지 4의 정수이고;
t 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 식 VIII의 화합물은 하기이다:
Figure pct00011
3 여기서 이의 호변이성질체는
Figure pct00012
이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (IX)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00013
식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)tNHCH3, -(CH2)tNH2, -(CH2)tN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
m는 1 내지 4의 정수이고;
t 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 식 IX의 화합물은
Figure pct00014
이고,
여기서 이의 호변이성질체는
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고,
여기서 이의 호변이성질체는
Figure pct00017
이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (X)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00018
식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
P는 CH 또는 N이고;
R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)tNHCH3, -(CH2)tNH2, -(CH2)tN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
m는 1 내지 4의 정수이고;
t 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 식 X의 화합물은 이고,
Figure pct00019
5 여기서 이의 호변이성질체는
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
6 이고, 여기서 이의 호변이성질체는
Figure pct00022
를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (XI)의 화합물 또는 대사물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 수화물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00023
식 중,
Q는 S, NH 또는 O이고;
X는 결합 또는 NH이고;
A는 치환 또는 비치환된 단일-, 융합된- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)사이클릭 고리계이고, 이 고리계는 포화된 및 불포화된 N-헤테로사이클, 포화된 및 불포화된 S-헤테로사이클, 및 포화된 및 불포화된 O-헤테로사이클, 포화 또는 불포화된 사이클릭 탄화수소, 포화 또는 불포화된 혼합된 헤테로사이클, 지방족 곧은- 또는 분지형-사슬 C1 내지 C30 탄화수소를 포함하고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R은 수소, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알킬; C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알케닐, (CH2)lPh, 아릴, (CH2)lNHCH3, -(CH2)lNH2, -(CH2)lN(CH3)2 , C(O)알킬, C(O)CF3, -(CH2)lOMe, -(CH2)lOH 할로알킬이고;
R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
i, l, 및 o는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (XII)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00024
식 중,
Q는 S, NH 또는 O이고;
X는 결합 또는 NH이고;
A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H 또는 -C(O)NH2이고;
i 및 o는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
식 XII의 일 구현예에서, R3는 OMe와 상이하다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (XIII)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00025
식 중,
Q는 S, NH 또는 O이고;
R은 수소, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알킬; C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알케닐, (CH2)lPh, 아릴, (CH2)lNHCH3, -(CH2)lNH2, -(CH2)lN(CH3)2, C(O)알킬, C(O)CF3, -(CH2)lOMe, -(CH2)lOH 또는 할로알킬이고;
R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)tNHCH3, -(CH2)tNH2, -(CH2)tN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
m는 1 내지 4의 정수이고;
l, o, t 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 식 XIII의 화합물은 하기이다:
Figure pct00026
14;
Figure pct00027
15; 또는
Figure pct00028
33.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (XIV)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00029
식 중,
Q는 S, NH 또는 O이고;
R은 수소, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알킬, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알케닐, (CH2)lPh, 아릴, (CH2)lNHCH3, -(CH2)lNH2, -(CH2)lN(CH3)2, C(O)알킬, C(O)CF3, -(CH2)lOMe, -(CH2)lOH, 또는 할로알킬이고;
R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)tNHCH3, -(CH2)tNH2, -(CH2)tN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
m는 1 내지 4의 정수이고;
l, o, t 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (XV)의 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다
Figure pct00030
식 중,
Q는 S, NH 또는 O이고;
X는 결합 또는 NH이고;
R은 수소, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알킬, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알케닐, (CH2)lPh, 아릴, (CH2)lNHCH3, -(CH2)lNH2, -(CH2)lN(CH3)2, C(O)알킬, C(O)CF3, -(CH2)lOMe, -(CH2)lOH, 또는 할로알킬이고;
R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이고;
R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2, 또는 이들의 조합을 포함하고;
R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)tNHCH3, -(CH2)tNH2, -(CH2)tN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H 또는 -C(O)NH2이고;
m는 1 내지 4의 정수이고;
l, o, t 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
식 XI, XIII, XIV 및 XV의 일 구현예에서, O-R는 R3와 상이하다.
일 구현예에서, 식 XI- XV의 화합물은 벤조일 고리의 파라 위치에서 R 3 기를 보유한다. 벤조일 고리의 파라-위치에서 상이한 작용기의 도입은 β-튜불린 서브유닛에서 Cys-241과의 더 강한 상호작용을 형성할 것 같고 (도 5), 및 따라서 튜불린 중합의 저해의 효력을 증가시키는 것이 발견되었다. 더욱이, 벤조일 고리의 변형으로 포텐셜 대사성 데메틸화 기전을 더 잘 이해하게 되었다. 소수성 (OBn 14, OMOM 15) 및 친수성 (OCH2CH2NH2, 18) 기 모두는 도 3에서 보여진 바와 같이 도입되었다.
또 다른 전략은, 알킬화 기가 벤조일 고리의 파라-위치에서 도입되었다면, 콜히친 결합 도메인에서 Cys-241의 머캅토 기와의 비가역적 공유 결합을 형성할 수 있고 비가역적 유사분열 차단을 유도할 수 있다는 가설로부터 유래했다. 미세소관 어셈블리를 억제하는 잘 기재된 기전은 튜불린 아미노 잔기와의 공유 상호작용을 통해 튜불린에 결합하는 소분자 약물이다. Bai 등 [Bai, R.; Covell, D. G.; Pei, X. F.; Ewell, J. B.; Nguyen, N. Y.; Brossi, A.; Hamel, E., Mapping the binding site of colchicinoids on beta -tubulin. 2-Chloroacetyl-2-demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 2000, 275(51), 40443-52.]은, 디메틸티오콜히친의 2- 및 3-클로로아세틸 유사체는 주로 Cys-241와 함께 콜히친 결합 부위에 비가역적으로 결합하고 동일한 부위에의 결합으로부터 콜히진 결합제를 방지한다는 것을 보고했다. 2,4-디클로로벤질 티오시아네이트 (도 5)와 튜불린과의 공유 상호작용은 다중 시스테인 잔기, 특히 β-튜불린의 Cys-241에서 일어나는 것으로 보고되었다 [Bai, R. L.; Lin, C. M.; Nguyen, N. Y.; Liu, T. Y.; Hamel, E., Identification of the cysteine residue of beta-tubulin alkylated by the antimitotic agent 2,4-dichlorobenzyl thiocyanate, facilitated by separation of the protein subunits of tubulin by hydrophobic column chromatography. Biochemistry 1989, 28(13), 5606-12]. 튜불린과 2,4-디클로로벤질 메르캅탄 모이어티 사이의 공유 결합의 형성은 가역적인 것으로 보였다. 2-플루오로-1-메톡시-4-(펜타플루오로페닐-설폰아미도)벤젠 (T138067, 도 5)는 파라-F 원자를 대체하는 Cys-241의 티올 기에 의해 β-튜불린에 비가역적으로 결합되었다. 동원된 비변형된 튜불린 이량체를 큰, 비정질 응집물로 동원하고, 따라서 미세소관 형성에 이용가능한 튜불린의 풀을 빠르게 감손시킨다 [Shan, B.; Medina, J. C.; Santha, E.; Frankmoelle, W. P.; Chou, T. C.; Learned, R. M.; Narbut, M. R.; Stott, D.; Wu, P.; Jaen, J. C.; Rosen, T.; Timmermans, P. B.; Beckmann, H., Selective, covalent modification of beta-tubulin residue Cys-239 by T138067, an antitumor agent with in vivo efficacy against multidrug-resistant tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1999, 96(10), 5686-91].
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 공유 결합을 형성하거나 Cys-241와 본 발명의 화합물의 벤조일 고리 사이의 상호작용을 향상시키기 위해 알킬화 작용기를 도입한다. 따라서, 도 3의 클로로아세트산 유사체 (12) 및 트리플루오로아세테이트 (13)는 또한 합성되고 시험되었다.
일 구현예에서, 식 I 및 XI의 A는 치환 또는 비치환된 단일-, 융합된- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)사이클릭 고리계이고, 이 고리계는 포화된 및 불포화된 N-헤테로사이클, 포화된 및 불포화된 S-헤테로사이클, 및 포화된 및 불포화된 O-헤테로사이클, 포화 또는 불포화된 사이클릭 탄화수소, 포화 또는 불포화된 혼합된 헤테로사이클, 지방족 곧은- 또는 분지형-사슬 C1 내지 C30 탄화수소를 포함한다.
일 구현예에서, A 기는 치환 또는 비치환된 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피리디닐, 페닐, 바이페닐, 트리페닐, 디페닐메탄, 아다만탄-일, 플루오렌-일, 또는 다른 헤테로사이클릭 유사체 예컨대, 예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피롤리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 퀴날롤리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 푸라닐, 피릴륨, 벤조디옥솔릴, 티라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오펜-일, 디티올라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오펜-일, 티에피닐, 티아나프테닐, 옥사티올라닐, 모폴리닐, 티옥사닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아지올릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포화 또는 불포화된 사이클릭 탄화수소"는 임의의 그와 같은 사이클릭 탄화수소일 수 있고, 이 탄화수소는 페닐, 바이페닐, 트리페닐, 나프틸, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로디에닐, 플루오렌, 아다만탄, 등을 비제한적으로 포함하고; "포화 또는 불포화된 N-헤테로사이클"은 임의의 그와 같은 N-함유 헤테로사이클일 수 있고, 이 헤테로사이클은 아자- 및 디아자-사이클로알킬 예컨대 아지리디닐, 아제티딜, 디아자티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아조카닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피롤리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 퀴날롤리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 등을 비제한적으로 포함하고; "포화 또는 불포화된 O-헤테로사이클"은 임의의 그와 같은 O-함유 헤테로사이클일 수 있고, 이 헤테로사이클은 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 푸라닐, 피릴륨, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 등을 비제한적으로 포함하고; "포화 또는 불포화된 S-헤테로사이클"은 임의의 그와 같은 S-함유 헤테로사이클일 수 있고, 이 헤테로사이클은 티라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오펜-일, 디티올라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오펜-일, 티에피닐, 티아나프테닐, 등을 비제한적으로 포함하고; "포화 또는 불포화된 혼합된 헤테로사이클"은 2종 이상의 S-, N-, 또는 O-헤테로원자를 함유하는 임의의 헤테로사이클일 수 있고, 이 헤테로사이클은 옥사티올라닐, 모폴리닐, 티옥사닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아지올릴, 등을 비제한적으로 포함한다.
일 구현예에서, 식 II-VII 및 XII의 A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이다. 또 다른 구현예에서, 식 I, II-VII, XI 및 XII의 A는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, 식 I, II-VII, XI 및 XII의 A는 치환 또는 비치환된 인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 인돌릴은 치환 또는 비치환된 3-인돌릴, 4-인돌릴 또는 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, A 기는 치환 또는 비치환된 3-인돌릴이다. 특정 구현예에서, A 기는 비치환된 3-인돌릴이다. 특정 구현예에서, A 기는 비치환된 5-인돌릴이다. 특정 구현예에서, A 기는 치환된 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 인돌릴은 하기 구조로부터 선택되는, 치환 또는 비치환된 것이다:
Figure pct00031
, 또는
Figure pct00032
또 다른 구현예에서, 식 I, II-VII, XI 및 XII의 A는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이다. 또 다른 구현예에서, 인다졸릴은 치환 또는 비치환된 3-인다졸릴, 4-인다졸릴 또는 5- 인다졸릴이다. 또 다른 구현예에서, A 기는 치환 또는 비치환된 3-인다졸릴이다. 특정 구현예에서, A 기는 비치환된 3-인다졸릴이다. 특정 구현예에서, A 기는 비치환된 5-인다졸릴이다. 특정 구현예에서, A 기는 치환된 5-인다졸릴이다. 또 다른 구현예에서, 인다졸릴은 하기 구조로부터 선택되는, 치환 또는 비치환된 것이다:
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
일 구현예에서, 식 I, II-VII, XI 및 XII 중 A의 선택적인 치환체는 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치환체는 동일하다. 또 다른 구현예에서, 치환체는 상이하다. 단일 치환체는 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 2종 이상의 치환체가 존재할 때, 상기 치환체들 중 하나는 파라 위치에 있다.
또 다른 구현예에서, A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2, NO2 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, A는 비치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 O-알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 O-할로알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 할로겐에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 NO2에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 할로알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 CF3에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 CN에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -CH2CN에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 NH2에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 하이드록실에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -(CH2)iNHCH3에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -(CH2)iNH2에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -(CH2)iN(CH3)2에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -OC(O)CF3에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -SO2-아릴에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 할로알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 알킬아미노에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 아미노알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -OCH2Ph에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -NHCO-알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 COOH에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -C(O)Ph에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 C(O)O-알킬에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 C(O)H에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, A는 -C(O)NH2에 의해 치환된다.
일 구현예에서, i는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, i는 0이다. 또 다른 구현예에서, i는 1이다. 또 다른 구현예에서, i는 2이다. 또 다른 구현예에서, i는 3이다. 또 다른 구현예에서, i는 4이다. 또 다른 구현예에서, i는 5이다.
일 구현예에서, 식 I-III 및 VI-X 중 Z는 CH 또는 N이다. 또 다른 구현예에서 Z은 CH이다. 또 다른 구현예에서, Z는 N이다.
일 구현예에서, 식 X 중 P는 CH 또는 N이다. 또 다른 구현예에서 P는 CH이다. 또 다른 구현예에서, P는 N이다.
일 구현예에서, 식 I, II, VI, XI, XII 및 XIII 중 Q는 S, O 또는 NH이다. 또 다른 구현예에서 Q는 S이다. 또 다른 구현예에서, Q는 O이다. 또 다른 구현예에서 Q는 NH이다.
일 구현예에서, 식 XI 및 XV 중 X는 결합 또는 NH이다. 또 다른 구현예에서, X는 결합이다. 또 다른 구현예에서, X는 NH이다.
일 구현예에서, 식 I-V 중 R 1 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O-(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2 또는 -O(CH2)jN-프탈이미드이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 CN이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 NO2이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -CH2CN이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O(CH2)jOCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O(CH2)jOH이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O(CH2)jNHCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O(CH2)jNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O-(CH2)jN(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -OC(O)CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -OC(O)CH2Cl이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -OCH2Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O(CH2)jNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 -O(CH2)jN-프탈이미드이다.
일 구현예에서, j는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, j는 0이다. 또 다른 구현예에서, j는 1이다. 또 다른 구현예에서, j는 2이다. 또 다른 구현예에서, j는 3이다. 또 다른 구현예에서, j는 4이다. 또 다른 구현예에서, j는 5이다.
일 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다. 또 다른 구현예에서, n은 1이다. 또 다른 구현예에서, n은 2이고, 또 다른 구현예에서, n은 3이다. 또 다른 구현예에서, n은 4이다.
일 구현예에서, 식 I-VI 중 R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O-(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2 또는 -O(CH2)jN-프탈이미드이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 CN이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -CH2CN이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R 1 은 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -O(CH2)kOCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -O(CH2)kOH이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -O(CH2)kNHCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -O(CH2)kNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -O-(CH2)kN(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -OC(O)CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -OC(O)CH2Cl이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -OCH2Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 -O(CH2)kNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 2 는 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이다.
일 구현예에서, 식 I-V의 R 1 및 R 2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일 구현예에서, k는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이다. 또 다른 구현예에서, k는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 2이다. 또 다른 구현예에서, k는 3이다. 또 다른 구현예에서, k는 4이다. 또 다른 구현예에서, k는 5이다.
일 구현예에서, 식 XI- XV 중 R 3 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 CN이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -CH2CN이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -O(CH2)oNHCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -O(CH2)oNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -O(CH2)oN(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -O(CH2)oOMe이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -O(CH2)oOH이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -OC(O)CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -SO2-아릴이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -OCH2Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 3 은 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R 3 는 -C(O)NH2이다.
일 구현예에서, o는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, o는 0이다. 또 다른 구현예에서, o는 1이다. 또 다른 구현예에서, o는 2이다. 또 다른 구현예에서, o는 3이다. 또 다른 구현예에서, o는 4이다. 또 다른 구현예에서, o는 5이다. 일 구현예에서 식 VIII-X 및 XIII- XV 중 R 4 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 CN이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -CH2CN이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -(CH2)qNHCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -(CH2)qNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -(CH2)qN(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -OC(O)CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -SO2-아릴이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -OCH2Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R 4 는 -C(O)NH2이다.
일 구현예에서, q는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, q는 0이다. 또 다른 구현예에서, q는 1이다. 또 다른 구현예에서, q는 2이다. 또 다른 구현예에서, q는 3이다. 또 다른 구현예에서, q는 4이다. 또 다른 구현예에서, q는 5이다. 일 구현예에서, m는 1 내지 4의 정수이다. 또 다른 구현예에서, m는 1이다. 또 다른 구현예에서, m는 2이다. 또 다른 구현예에서, m는 3이다. 또 다른 구현예에서, m는 4이다.
일 구현예에서 식 VIII-X 및 XIII- XV 중 R 5 은 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)qNHCH3, -(CH2)qNH2, -(CH2)qN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, 또는 -C(O)NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 CN이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -CH2CN이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 NH2이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 -(CH2)tNHCH3이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 -(CH2)tNH2이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 -(CH2)tN(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -OC(O)CF3이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -SO2-아릴이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -OCH2Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R 5 은 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 -C(O)NH2이다.
일 구현예에서, t는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, t는 0이다. 또 다른 구현예에서, t는 1이다. 또 다른 구현예에서, t는 2이다. 또 다른 구현예에서, t는 3이다. 또 다른 구현예에서, t는 4이다. 또 다른 구현예에서, t는 5이다.
일 구현예에서, 식 XI, XIII- XV 중 R은 수소, C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알킬; C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알케닐, (CH2)lPh, 아릴, (CH2)lNHCH3, -(CH2)lNH2, -(CH2)lN(CH3)2, C(O)알킬, C(O)CF3, -(CH2)lOMe, -(CH2)lOH, 또는 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R은 C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R은 C1 내지 C5 선형 또는 분지형 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, R은 (CH2)lPhe이다. 또 다른 구현예에서, R은 아릴이다. 또 다른 구현예에서, R은 (CH2)lNHCH3. 또 다른 구현예에서, R은 -(CH2)lNH2이다. 또 다른 구현예에서, R은 -(CH2)lN(CH3)2. 또 다른 구현예에서, R은 C(O)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R은 C(O)CF3이다. 또 다른 구현예에서, R은 -(CH2)lOMe이다. 또 다른 구현예에서, R은 -(CH2)lOH이다. 또 다른 구현예에서, R은 할로알킬이다.
일 구현예에서, l는 0 내지 5의 정수이다. 또 다른 구현예에서, l는 0이다. 또 다른 구현예에서, l는 1이다. 또 다른 구현예에서, l는 2이다. 또 다른 구현예에서, l는 3이다. 또 다른 구현예에서, l는 4이다. 또 다른 구현예에서, l는 5이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 다르게 구체화되지 않는 한 최대 약 30개의 탄소를 함유하는 임의의 곧은- 또는 분지형-사슬 알킬 기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C5 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C2-C5 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C7 알킬이다. 알킬 기는 유일한 치환체일 수 있거나, 이는 더 큰 치환체, 예컨대 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 알킬우레아, 등의 성분일 수 있다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, 및 프로필, 및 따라서 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로에틸, 디할로에틸, 트리할로에틸, 할로프로필, 디할로프로필, 트리할로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴프로필, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미도, 아세트아미도, 프로필아미도, 할로메틸아미도, 할로에틸아미도, 할로프로필아미도, 메틸-우레아, 에틸-우레아, 프로필-우레아, 등에서 더 큰 치환체의 성분일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 R1 또는 R2 고리 멤버(들)에 직접적으로 결합된 임의의 방향족 고리 치환체를 의미한다. 아릴 기는 유일한 치환체일 수 있거나, 상기 아릴 기는 예컨대 아릴알킬, 아릴아미노, 아릴아미도, 등에서 더 큰 치환체의 성분일 수 있다. 예시적인 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 톨릴, 크실릴, 푸라닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오펜-일, 피롤릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐아미노, 페닐아미도, 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기에 의해 치환된 아민 기를 의미한다. 아미노알킬은 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민을 의미한다. 아미노알킬 기의 비제한적인 예는 -N(Me)2, -NHMe, -NH3이다.
"할로알킬" 기는, 또 다른 구현예에서, 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 예를 들면 by F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기의 비제한적인 예는 CF3, CF2CF3, CH2CF3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 호변이성질체, 다형체, 또는 이들의 조합을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대상물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 의약물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이성질체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 N-옥사이드를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는, 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물 또는 다형체의 조합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있는데, 이것은, 화합물이, 추가로, 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 가능한 호변이성질체 중 1종 이상의 형태로 그리고 호변이성질체의 일부 또는 모두를 개별적인 및 상이한 독립체로 분리할 수 있는 특정한 조건에 따라 존재할 수 있다. 모든 추가의 에놀 및 케토 호변이성질체 및/또는 이성질체를 포함하는 모든 가능한 호변이성질체가 이로써 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예들 들면 하기 호변이성질체가, 이들에 대해 비제한적으로, 포함된다.
이미다졸 고리의 호변이성질체
Figure pct00035
인다졸 고리의 호변이성질체
Figure pct00036
벤즈이미다졸 고리의 호변이성질체
Figure pct00037
피리디노-이미다졸 고리의 호변이성질체
Figure pct00038
본 발명의 호변이성질체는 미분해 혼합물이 아닌, 자유로운 상호전환성 호변이성질체이다. 본 발명의 이미다졸, 티아졸 및 다른 고리계는 호변이성질체성이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기와의 반응에 의해 생산될 수 있는 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 포함한다. 특정 화합물, 특히 산 또는 염기성 기를 보유하는 것들은, 또한 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 요망되지 않는 것이 아닌 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염들을 의미한다. 염은 하기로 형성된다: 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등. 다른 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고 본 발명에 따른 용도를 위해 쉽게 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 아민의 적합한 약제학적으로-허용가능한 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 아민의 무기 염의 예는 하기이다: 바이설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로부로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트 (하이드록시에탄설포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산 (알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트.
일 구현예에서, 아민의 유기 염의 예는 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 설폰산 클래스로부터 선택될 수 있고, 이의 예들은 하기이다: 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트르아닐레이트, 알게네이트, 알칸 카복실레이트, 치환된 알칸 카복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시카복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토네이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토네이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노칼륨륨 말레에이트, 뮤케이트, 모노카복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 나프실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서바세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트.
일 구현예에서, 카복실산 또는 하이드록실의 무기 염의 예는 하기로부터 선택될 수 있다: 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘을 포함하는 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함하는 알칼리토 금속; 아연, 바륨, 콜린, 4차 암모늄.
또 다른 구현예에서, 카복실산 또는 하이드록실의 유기 염의 예는 하기로부터 선택될 수 있다: 아르기닌, 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N '-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민을 포함하는 유기 아민 및 우레아.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"는, 비제한적으로, 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 형태적 이성질체 및 유사체, 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (E)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (Z)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물이다.
본 발명의 화합물은 또한, 실질적으로 동등량의 입체이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 공지된 절차를 사용하여 제조되거나 달리 단리되어 이의 상응하는 입체이성질체가 실질적으로 없는 (즉, 실질적으로 순수한) 입체이성질체를 얻을 수 있다. '실질적으로 순수한'이란, 입체이성질체가 적어도 약 95% 순수하고, 더 바람직하게는 적어도 약 98% 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 약 99% 순수하다는 것으로 의도된다.
일 구현예에서, 염은 종래의 수단, 예컨대 by 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 진공에서 제거되는 용매 예컨대 물에서 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 적절한 산 또는 염기의 1 종 이상의 동등물과 반응시켜서 또는 동결 건조로 또는 현존하는 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적합한 이온교환 수지로 교환하여 형성될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 N-옥사이드를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 대사물로서 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 용어 "대사물"은 대사 또는 대사 과정에 의해 또 다른 물질로부터 생산된 임의의 물질을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 대사물은 실시예 6 및 도 8-11에서 기재된 바와 같이 M1 내지 M14를 포함한다.
따라서, 약리적 활성 자체를 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않을 수 있는 특정 유도체는, 신체에 또는 신체 상에 투여될 때, 예들 들면, 가수분해의 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 하기에서 발견될 수 있다: Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (Higuchi 및 Stella); 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) (1987) (이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있음).
전구약물은, 예들 들면, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 프로-모이어티로서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떤 모이어티로 대체하여 생산될 수 있다. 그와 같은 전구약물의 예는, 비제한적으로, 에테르를 형성하기 위한, C1 내지 C6 알킬에 의한 알코올 작용기 (-OH) 중 수소의 대체; 및 (ii) 아미드를 형성하기 위한, C1 내지 C10 알카노일에 의한 2차 아미노 작용기 중 수소의 대체를 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 측면에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 본 발명의 상기-확인된 화합물 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 적합한 보조제, 담체, 부형제, 또는 안정제를 의미하고, 고체 또는 액체 형태 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁제, 또는 에멀젼일 수 있다.
전형적으로, 조성물은 보조제, 담체 및/또는 부형제와 함께 약 0.01 내지 99 퍼센트, 바람직하게는 약 20 내지 75 퍼센트의 활성 화합물(들)을 함유할 것이다. 개별적인 요구가 변할 수 있지만, 각 성분의 유효한 양의 최적의 범위의 결정은 당해 기술 내에 있다. 전형적인 복용량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중을 포함한다. 바람직한 복용량은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중을 포함한다. 가장 바람직한 복용량은 약 1 내지 약 100 mg/kg 체중을 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여용 치료 레지멘은 또한 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 즉, 용량의 투여 빈도 및 크기는, 바람직하게는 임의의 부작용을 최소화하면서 일상적인 최적화에 의해 확립될 수 있다.
고체 단위 투약 형태는 종래의 유형일 수 있다. 고체 형태는 캡슐 등, 예컨대 통상적인 젤라틴 유형일 수 있고, 이 유형은 본 발명의 화합물 및 담체, 예들 들면, 윤활제 및 불활성 충전제 예컨대, 락토오스, 수크로오스, 또는 옥수수녹말을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 이들 화합물은 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수녹말, 또는 젤라틴, 붕해제, 예컨대 옥수수녹말, 감자 전분, 또는 알긴산, 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 함께 종래의 정제 기재 예컨대 락토오스, 수크로오스, 또는 옥수수녹말로 표로 작성된다.
정제, 캡슐, 등은 결합제 예컨대 트라가칸쓰검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 예컨대 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다. 투약량 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 추가하여, 액체 담체 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅물로서 또는 물리적 형태의 투약량 단위를 변경하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 셸락, 당, 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽은, 활성 성분에 추가하여, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 풍미제 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다.
경구 치료적 투여에 대해, 이들 활성 화합물은 부형제와 함께 편입될 수 있고, 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 등의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 중 화합물의 백분율은, 물론, 변할 수 있고, 편리하게 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 적합한 복용량이 수득되는 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은, 경구 투약량 단위가 약 1 mg 내지 800 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
본 발명의 활성 화합물은 예들 들면, 불활성 희석제, 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 다이어트 음식과 직접적으로 편입될 수 있다.
주사가능용에 적합한 약제학적 형태는 멸균된 주사가능 용액 또는 분산물의 즉석 제제를 위한 멸균된 수용액 또는 분산물 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사능이 존재하는 정도의 유체여야 한다. 제조 및 보관의 조건 하에서 안정해야 하고 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균류의 오염성 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 분산매일 수 있고, 이것은, 예들 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이들의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유한다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 약제학적 보조제, 담체 또는 부형제와 함께 생리적으로 허용가능한 희석제 중 이들 물질의 용액 또는 현탁제에 의해 주사가능 복용량으로 또한 투여될 수 있다. 그와 같은 보조제, 담체 및/또는 부형제는 계면활성제 및 다른 약제학적으로 및 생리적으로 허용가능한 성분의 부가와 함께 또는 없이 멸균된 액체, 예컨대 물 및 오일을 비제한적으로 포함한다. 예증적인 오일은 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원, 예들 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 특히 주사가능 용액에 대한 바람직한 액체 담체이다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁제는 계면활성제 예컨대 하이드록시프로필셀룰로오스와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산물은 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물에서 또한 제조될 수 있다. 예증적인 오일은 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원, 예들 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련된 당 용액, 및 글리콜 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은, 특히 주사가능 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁제 중 본 발명의 화합물은 종래의 보조제와 함께 적합한 추진제, 예들 들면, 탄화수소 추진제 예컨대 프로판, 부탄, 또는 이소부탄과 함께, 가압된 에어로졸 용기에서 포장될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 비 -가압된 형태로 예컨대 분무기 또는 아토마이져에서 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항암제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 항암제는 단클론성 항체. 일부 구현예에서, 단클론성 항체는 암의 진단, 모니터링, 또는 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 암 세포에 대한 특이적 항원에 대항하여 반응한다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 암 세포 수용체 길항제로서 작용한다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 환자의 면역 반응을 향상시킨다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 세포 성장 인자에 대항하여 작용하고, 따라서 암 세포 성장을 차단한다. 일 구현예에서, 항암 단클론성 항체는 항암 약물, 방사선동위원소, 다른 생물학적 반응 조절제, 다른 독소, 또는 이들의 조합에 접합되거나 연결된다. 일 구현예에서, 항암 단클론성 항체는 상기에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 접합되거나 연결된다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료가 필요한 대상체를 선택하고, 암을 치료하는데 유효한 조건 하에서 상기 대상체에게 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 전신으로 투여되거나, 대안적으로, 암 세포 또는 전암성 세포가 존재하는 특이 부위에 직접적으로 투여될 수 있다. 따라서, 투여는 본 화합물 또는 본 약제학적 조성물을 암 세포 또는 전암성 세포에 전달하는데 유효한 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은, 비제한적으로, 본 화합물 또는 조성물을 경구로, 국소로, 경피로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적주입에 의해, 강내 또는 방광내 점적주입에 의해, 안구내로, 동맥내로, 병소내로, 또는 점막, 예컨대, 코, 목, 및 기관지의 점막에의 적용에 의해 투여하는 것을 포함한다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 다양한 형태의 암, 특히 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소, 피부암 (예를 들면, 흑색종), 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 백혈병, 신장 암, CNS 암 (예를 들면, 신경아교종, 교모세포종)의 치료 또는 예방에서 유용하다. 이들 상이한 암의 치료는 본 명세서의 실시예에 의해 지지된다. 게다가, 튜불린 저해제로서 이의 작용 방식을 기반으로 하여, 다른 형태의 암은 마찬가지로 본 발명의 화합물 또는 조성물의 환자에의 투여 시에 치료가능하거나 예방가능할 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적으로 암 세포를 분열시키는데, 이것은 정상 세포가 아니라 암 세포의 제거를 야기한다. 유의미하게, 정상 세포에 대한 유해성이 최소화되는 것은, 암 세포가 훨씬 낮은 농도의 본 발명의 화합물에서 파괴되기 쉽기 때문이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 하기를 포함하는, 암성 세포를 파괴하는 방법에 관한 것이다: 본 발명의 화합물을 제공하고 그 다음 접촉된 암성 세포를 파괴하는데 유효한 조건 하에서 암성 세포를 상기 화합물과 접촉시키는 단계. 암성 세포를 파괴하는 다양한 구현예에 따르면, 파괴될 세포는 생체내 또는 생체외 (즉, 배양물에서) 위치할 수 있다.
본 발명의 또 추가의 측면은 하기를 포함하는, 암성 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다: 본 발명의 화합물을 제공하고 그 다음 암성 상태를 치료 또는 예방하는데 유효한 방식으로 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계.
일 구현예에 따르면, 치료될 환자는 전암성 병태의 존재를 특징으로 하고, 본 화합물의 투여는 전암성 병태의 암성 병태로의 발달을 예방하는데 유효하다. 이것은 암성 상태로의 이의 추가 발달 전에 또는 그것과 동시에 전암성 세포를 파괴함으로써 일어날 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 치료될 환자는 암성 병태의 존재를 특징으로 하고, 본 화합물의 투여는 암성 병태의 퇴행을 야기하거나 암성 병태의 성장을 억제하고, 즉, 이의 성장을 전적으로 정지시키거나 이의 성장을 속도를 감소시키는데 유효하다. 이것은 바람직하게는, 환자 신체에서 이의 위치와는 무관하게 암 세포를 파괴함으로써 생긴다. 즉, 이는 암 세포가 원발성 종양 부위에서 위치하는지 또는 암 세포가 환자 신체 내의 2차 종양을 전이시키고 생기게 하는지 여부이다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물이 암성 병태를 치료 또는 예방하기 위해 투여될 때, 약제학적 조성물은 또한 현재 공지된 다른 치료제 또는 치료 레지멘을 함유할 수 있거나, 그것과 함께 투여될 수 있거나 다양한 유형의 암의 치료 동안에 이후에 발달되었다. 다른 치료제 또는 치료 레지멘의 예는, 비제한적으로, 방사선 요법, 면역요법, 화학요법, 수술 개입, 및 이들의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위해 본 명세서에서 기재된 임의의 구현예를 포함하여 화합물 및 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물의 용도는, 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 대상체에서 원하는 반응을 저해하고, 억제하고, 향상시키거나 자극하는데 있어서 유용성을 가질 것이다. 또 다른 구현예에서, 조성물은, 활성이 본 발명의 화합물이 투여되고 있는 특정한 적용에서 유용한 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 암의 치료에 유효한 조건 하에서 본 발명의 화합물을 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
약물 내성은 암 화학요법 실패의 주요 원인이다. 다중약물 내성에 대한 하나의 주요 요인은 P-당단백질 (P-gp)의 과발현이다. 이러한 단백질은 세포막 수송체의 ATP-결합 카세트 패밀리에 속하는 임상적으로 중요한 수송체 단백질이다. ATP-의존적 기전을 통해 종양 세포 밖으로 항암 약물을 포함하는 기질을 펌프할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 하기 위한 방법을 제공한다: a) 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; b) 전립선암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 그 위험을 감소시키거나, 이를 억제함; c) 약물 내성 전립선암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; d) 유방암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; e) 약물 내성 유방암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; f) 난소암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; g) 약물 내성 난소암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; h) 피부암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; i) 흑색종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; j) 전이성 흑색종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; k) 약물 내성 흑색종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; l) 폐암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; m) 결장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; n) 신경아교종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; o) 백혈병을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; p) 림프종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; q) 신장 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; r) CNS 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; s) 자궁암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; t) 약물 내성 자궁암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해함; u) 약물 내성 종양 또는 종양을 치료함, 상기 종양은 전립선암 종양, 약물 내성 전립선암 종양, 유방암 종양, 약물 내성 유방암 종양, 신경아교종 종양, 난소암 종양, 약물 내성 난소암 종양, 피부암 종양, 흑색종 종양, 약물 내성 흑색종 종양, 폐암 종양, 결장암 종양, 백혈병 종양, 림프종 종양, 신장 암 종양, CNS 암 종양, 자궁암 종양, 약물 내성 자궁암 종양, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 방법은 본 발명의 화합물을 및/또는 상기 화합물의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 화학요법, 방사선요법, 또는 생물학적 요법으로 치료되었다.
본 발명의 화합물은 암, 전이암, 약물 내성 종양, 약물 내성 암 및 다양한 형태의 암의 치료, 그 중증도의 감소, 그 위험의 감소 또는 그 암의 저해에서 유용하다. 바람직한 구현예에서 상기 암은 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 피부암 (예를 들면, 흑색종), 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 백혈병, 림프종, 두경부, 췌장, 식도, 신장 암 또는 CNS 암 (예를 들면, 신경아교종, 교모세포종)이다. 이들 상이한 암의 치료는 본 명세서의 실시예에 의해 지지된다. 게다가, 튜불린 저해제로서 이의 작용 방식을 기반으로 하여, 다른 형태의 암은 마찬가지로 본 발명의 화합물 또는 조성물의 환자에의 투여 시에 치료가능하거나 예방가능할 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적으로 암 세포를 분열시키는데, 이것은 정상 세포가 아니라 암 세포의 제거를 야기한다. 유의미하게, 정상 세포에 대한 유해성이 최소화되는 것은, 암 세포가 훨씬 낮은 농도의 본 발명의 화합물에서 파괴되기 쉽기 때문이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해하는, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 다형체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간 종양, 유방암, 약물 내성 유방암, 신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽성, 송과체 종양, 시상하부 신경아교종, 유암종, 암종, 자궁경부암, 결장암, 중추신경계 (CNS) 암, 자궁내막 암, 식도암, 간외 담도암, 종양의 유잉 패밀리 (Pnet), 두개외 생식세포 종양, 안암, 안구내 흑색종, 담낭암, 위암, 생식세포 종양, 고환외, 임신성 융모성 종양, 두경부 암, 하인두 암, 소도세포 암종, 후두 암, 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 구강 암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포, 림프종, AIDS-관련된 림프종, 중추신경계 (1차), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 악성 중피종, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 전이성 편평상피 암종, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두 암, 신경교세포종, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 난소 상피성 암, 난소 생식세포 종양, 난소 낮은 악성 잠재적 종양, 약물 내성 난소암, 췌장암, 외분비, 췌장암, 소도세포 암종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종암, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 약물 내성 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장 암, 신장 세포 암, 타액샘 암, 세자리 증후군, 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 작은 창자 암, 연조직 육종, 연조직 육종, 고환암, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 육종, 소아기의 희귀 암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이다. 또 다른 구현예에서 대상체는 화학요법, 방사선요법 또는 생물학적 요법으로 이전에 치료되었다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 전이암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 저해하기 위한 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 다형체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 또는 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간 종양, 유방암, 약물 내성 유방암, 신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽성, 송과체 종양, 시상하부, 유암종, 암종, 자궁경부암, 결장암, 중추신경계 (CNS) 암, 자궁내막 암, 식도암, 간외 담도암, 종양의 유잉 패밀리 (Pnet), 두개외 생식세포 종양, 안암, 안구내 흑색종, 담낭암, 위암, 생식세포 종양, 고환외, 임신성 융모성 종양, 두경부 암, 하인두 암, 소도세포 암종, 후두 암, 백혈병, 급성 림프아구성, 백혈병, 구강 암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포, 림프종, AIDS-관련된 림프종, 중추신경계 (1차), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 악성 중피종, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 전이성 편평상피 암종, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두 암, 신경교세포종, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 난소 상피성 암, 난소 생식세포 종양, 난소 낮은 악성 잠재적 종양, 약물 내성 난소암, 췌장암, 외분비, 췌장암, 소도세포 암종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종암, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 약물 내성 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장 암, 신장 세포 암, 타액샘 암, 세자리 증후군, 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 작은 창자 암, 연조직 육종, 연조직 육종, 고환암, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 육종, 소아기의 희귀 암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 약물 내성 암 또는 내성있는 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 다형체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 또는 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간 종양, 유방암, 약물 내성 유방암, 신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽성, 송과체 종양, 시상하부 신경아교종, 유암종, 암종, 자궁경부암, 결장암, 중추신경계 (CNS) 암, 자궁내막 암, 식도암, 간외 담도암, 종양의 유잉 패밀리 (Pnet), 두개외 생식세포 종양, 안암, 안구내 흑색종, 담낭암, 위암, 생식세포 종양, 고환외, 임신성 융모성 종양, 두경부 암, 하인두 암, 소도세포 암종, 후두 암, 백혈병, 급성 림프아구성, 백혈병, 구강 암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포, 림프종, AIDS-관련된 림프종, 중추신경계 (1차), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 악성 중피종, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 전이성 편평상피 암종, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두 암, 신경교세포종, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 난소 상피성 암, 난소 생식세포 종양, 난소 낮은 악성 잠재적 종양, 췌장암, 외분비, 췌장암, 소도세포 암종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종 암, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장 암, 신장 세포 암, 타액샘 암, 세자리 증후군, 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 작은 창자 암, 연조직 육종, 연조직 육종, 고환암, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도 암, 자궁암, 육종, 소아기의 희귀 암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서 "전이암"은 그의 최초 부위로부터 몸의 또 다른 부위로 확장하는 (전이되는) 암을 지칭한다. 사실상 모든 암은 확장하는 잠재력을 갖는다. 전이가 성장하는지 여부는 암의 유형을 포함하는 많은 종양 세포 인자의 복잡한 상호작용, 종양 세포의 성숙 (분화)의 정도, 암이 존재한 위치 및 암이 얼마나 오래 존재하였는지, 뿐만 아니라 다른 불완전하게 이해되는 인자들에 좌우된다. 전이는 3가지 방식으로 확장한다 - 종양으로부터 주변 조직으로의 국소 확대에 의해, 혈류를 통해 원위 부위로 또는 림프계를 통해 인접 또는 원위 림프절로. 각각의 종류의 암은 전형적인 확산 경로를 가질 수 있다. 종양은 원발 부위에 의해 불린다 (예컨대, 뇌로 확장한 유방암은 뇌로의 전이성 유방암으로 불린다).
일 구현예에서 "약물 내성 암"은 화학요법에 대해 내성을 획득하는 암세포를 지칭한다. 암세포는 약물 표적의 돌연변이 또는 과발현, 약물의 불활성화, 또는 세포로부터 약물의 제거를 포함하는, 다양한 기전에 의해 화학요법에 대한 내성을 획득할 수 있다. 화학요법에 대한 초기 반응 후 재발하는 종양은 다중 약물에 대해 내성일 수 있다 (이들은 다중약물 내성임). 약물 내성의 종래의 관점에서, 종양 집단에서 하나 또는 몇 가지 세포가 약물 내성을 부여하는 유전적 변화를 획득한다. 따라서, 약물 내성의 원인은, 그 중에서도: a) 화학요법에 의해 사멸되지 않는 세포 일부가 돌연변이되고 (변화되고) 약물에 대해 내성이 되는 것이다. 이들이 증식하면, 화학요법에 민감한 세포보다 더 내성인 세포가 존재할 수 있다; b) 유전자 증폭. 암세포는 특정 유전자의 수백개의 복제물을 생산할 수 있다. 이 유전자는 항암 약물을 비효과적으로 만드는 단백질의 과잉생산을 촉발한다; c) 암세포는 p-당단백질로 불리는 분자를 이용하여 들어가는 것만큼 빠르게 약물을 세포 밖으로 펌프해낼 수 있다; d) 암세포는 약물을 받아들이는 것을 중지할 수 있는데, 왜냐하면 세포막을 통과하여 약물을 수송하는 단백질이 작동을 중지하기 때문이다; e) 암세포는 일부 항암 약물에 의해 야기된 DNA 파괴를 회복시키는 방법을 배울 수 있다; f) 암세포는 약물을 불활성화시키는 기전을 발전시킬 수 있다. 다중약물 내성에 대한 한 가지 주요 요인은 P-당단백질 (P-gp)의 과발현이다. 이 단백질은 세포막 수송체의 ATP-결합 카세트 패밀리에 속하는 임상적으로 중요한 수송체 단백질이다. 그것은 ATP-의존적 기전을 통해 항암 약물을 포함하는 기질을 종양 세포 밖으로 펌프해낼 수 있다. 따라서, 화학요법에서 사용되는 항암제에 대한 내성은 악성 장애에서의 치료 실패의 주요 원인이며, 이는 종양을 내성이 되게 만든다. 약물 내성은 암 화학요법 실패의 주요 원인이다.
일 구현예에서 "내성 암"은 상기 본원에서 기재된 바와 같은 약물-내성 암을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 "내성 암"은 임의의 치료, 예컨대 화학요법, 방사선요법 또는 생물학적 요법에 대해 내성을 획득하는 암세포를 지칭한다.
일 구현예에서, 본 발명은 이전에 화학요법, 방사선요법 또는 생물학적 요법으로 처리된 대상체에서 암을 치료하거나, 억제하거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 그 위험성을 감소시키거나, 또는 암을 저해하는 것에 관한 것이다.
일 구현예에서 "화학요법"은 암세포를 직접적으로 사멸시키는 약물과 같은 암에 대한 화학적 치료를 지칭한다. 그러한 약물은 "항암" 약물 또는 "항신생물제"로서 지칭된다. 현재의 요법은 암을 치료하기 위해 100개가 넘는 약물을 사용한다. 특정한 암을 치유하기 위해. 화학요법은 치유가 가능하지 않을 때 종양 성장을 제어하기 위해; 수술 또는 방사선 요법 전에 종양을 수축시키기 위해; 증상 (예컨대 통증)을 완화하기 위해; 및 공지된 종양이 수술에 의해 제거된 후 존재할 수 있는 비가시적 암세포를 파괴시키기 위해 (보조 요법으로 불림) 사용된다. 보조 요법은 가능한 암 재발을 방지하기 위해 제공된다.
일 구현예에서, "방사선요법"은 질환을 치료하기 위해 높은 에너지 x-선 및 유사한 선 (예컨대 전자)을 지칭한다. 암을 갖는 많은 사람들은 그들의 치료의 일부로서 방사선요법을 가질 것이다. 이것은 x-선을 이용하여 신체의 외부로부터 외부 방사선요법으로서 또는 내부 방사선요법으로서 신체 내부로부터 제공될 수 있다. 방사선요법은 치료된 영역 내의 암세포를 파괴함으로써 작동한다. 정상 세포가 또한 방사선요법에 의해 손상될 수 있음에도 불구하고, 이들은 보통 자기 자신을 회복시킬 수 있다. 방사선요법 치료는 일부 암을 치유할 수 있고, 수술 후 암의 재발 가능성을 또한 줄일 수 있다. 그것은 암 증상을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서 "생물학적 요법"은 암세포를 파괴하는 몸에 자연적으로 존재하는 물질을 지칭한다. 하기를 포함하는 몇 가지 치료 유형이 있다: 단클론성 항체, 암 성장 저해제,　백신 및 유전자 요법. 생물학적 요법은 면역요법으로도 알려져 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 전립선암, 전이성 전립선암, 내성있는 전립선암 또는 약물 내성 전립선암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물, 또는 이들을 포함하는 조성물을, 대상체에서 전립선암을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I-XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 전립선암, 전이성 전립선암, 내성있는 전립선암 또는 약물 내성 전립선암을 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물 및/또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일 구현예에서, 본 발명은 유방암, 전이성 유방암, 내성있는 유방암 또는 약물 내성 유방암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 남성 또는 여성이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 유방암, 전이성 유방암, 내성있는 유방암 또는 약물 내성 유방암을 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하는 방법을 제공하고, 상기 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 난소암, 전이성 난소암, 내성있는 난소암 또는 약물 내성 난소암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 흑색종, 전이성 흑색종, 내성있는 흑색종 또는 약물 내성 흑색종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물 및/또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 폐암, 전이성 폐암, 내성있는 폐암 또는 약물 내성 폐암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 또는 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 비-소세포 폐암, 전이성 소세포 폐암, 내성있는 소세포 폐암 또는 약물 내성 소세포 폐암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 결장암, 전이성 결장암, 내성있는 결장암 또는 약물 내성 결장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 백혈병, 전이성 백혈병, 내성있는 백혈병 또는 약물 내성 백혈병을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 신경아교종, 전이성 신경아교종, 내성있는 신경아교종 또는 약물 내성 신경아교종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 림프종, 전이성 림프종, 내성있는 림프종 또는 약물 내성 림프종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 두경부 암, 전이성 두경부 암, 내성있는 두경부 암 또는 약물 내성 두경부 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 췌장암, 전이성 췌장암, 내성있는 췌장암 또는 약물 내성 췌장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 식도암, 전이성 식도암, 내성있는 식도암 또는 약물 내성 식도암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 신장 암, 전이성 신장 암, 내성있는 신장 암 또는 약물 내성 신장 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, CNS 암, 전이성 CNS 암, 내성있은 CNS 암 또는 약물 내성 CNS 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 또는 이를 저해하기 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 대상체에서 약물 내성 암성 종양 또는 종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이를 저해하기 위해 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 호변이성질체, 다형체, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간 종양, 유방암, 약물 내성 유방암, 신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽성, 송과체 종양, 시상하부 신경아교종, 유암종, 암종, 자궁경부암, 결장암, 중추신경계 (CNS) 암, 자궁내막 암, 식도암, 간외 담도암, 종양의 유잉 패밀리 (Pnet), 두개외 생식세포 종양, 안암, 안구내 흑색종, 담낭암, 위암, 생식세포 종양, 고환외, 임신성 융모성 종양, 두경부 암, 하인두 암, 소도세포 암종, 후두 암, 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 구강 암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포, 림프종, AIDS-관련된 림프종, 중추신경계 (1차), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 악성 중피종, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 전이성 편평상피 암종, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두 암, 신경교세포종, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 난소 상피성 암, 난소 생식세포 종양, 난소 낮은 악성 잠재적 종양, 췌장암, 외분비, 췌장암, 소도세포 암종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종암, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장 암, 신장 세포 암, 타액샘 암, 세자리 증후군, 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 작은 창자 암, 연조직 육종, 연조직 육종, 고환암, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도 암, 자궁암, 육종, 소아기의 희귀 암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 종양은 전립선암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 다중약물 내성 (MDR) 전립선암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 난소암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 다중약물 (MDR) 내성있는 난소암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 자궁암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 다중약물 (MDR) 내성있는 자궁암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 흑색종 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 약물 내성 흑색종 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 다중약물 내성 (MDR) 흑색종 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 폐암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 결장암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 유방암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 약물 내성 유방암 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 신경아교종 종양이다. 또 다른 구현예에서, 종양은 백혈병 종양이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 암성 세포를 파괴하는 방법에 관한 것이다: 본 발명의 화합물을 제공하고 접촉된 암성 세포를 파괴하는데 유효한 조건 하에서 암성 세포를 상기 화합물을 접촉시키는 단계. 암성 세포를 파괴하는 다양한 구현예에 따르면, 파괴될 세포는 생체내 또는 생체외 (즉, 배양물에서) 위치할 수 있다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 백혈병, 신경아교종, 신장 암, CNS 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 종양의 혈관형성이 진행을 치료하거나, 예방하거나 또는 지연시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 종양의 혈관형성을 억제하거나, 예방하거나 이의 진행을 지연시키는데 유효한 조건 하에서 본 발명의 화합물을 암이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일 구현예에서, 본 발명은 전이성 종양의 혈관형성의 진행을 치료하거나, 예방하거나 또는 지연시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 종양의 혈관형성을 억제하거나, 예방하거나 이의 진행을 지연시키는데 유효한 조건 하에서 본 발명의 화합물을 암이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I-XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
또 다른 구현예에서, 종양은 전립선암 종양, 약물 내성 전립선암 종양, 유방암 종양, 약물 내성 유방암 종양, 신경아교종 종양, 난소암 종양, 약물 내성 난소암 종양, 피부암 종양, 흑색종 종양, 약물 내성 흑색종 종양, 폐암 종양, 결장암 종양, 림프종 종양, 신장 암 종양, CNS 암 종양, 자궁암 종양, 약물 내성 자궁암 종양, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 추가의 측면은 하기를 포함하는, 암성 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다: 본 발명의 화합물을 제공하고 그 다음 암성 병태를 치료 또는 예방하는데 유효한 방식으로 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계.
일 구현예에 따르면, 치료될 환자는 전암성 병태의 존재를 특징으로 하고, 본 화합물의 투여는 전암성 병태의 암성 병태로의 발달을 예방하는데 유효하다. 이것은 암성 상태로의 이의 추가 발달 전에 또는 그것과 동시에 전암성 세포를 파괴함으로써 일어날 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 치료될 환자는 암성 병태의 존재를 특징으로 하고, 본 화합물의 투여는 암성 병태의 퇴행을 야기하거나 암성 병태의 성장을 억제하고, 즉, 이의 성장을 전적으로 정지시키거나 이의 성장을 속도를 감소시키는데 유효하다. 이것은 바람직하게는, 환자 신체에서 이의 위치와는 무관하게 암 세포를 파괴함으로써 생긴다. 즉, 이는 암 세포가 원발성 종양 부위에서 위치하는지 또는 암 세포가 환자 신체 내의 2차 종양을 전이시키고 생기게 하는지 여부이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상체 또는 환자는 인간 및 다른 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 랫트, 마우스, 및 다른 설치류를 비제한적으로 포함하는 임의의 포유동물 환자를 의미한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 남성이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 여성이다. 일부 구현예에서, 한편 본원에서 기재된 바와 같은 방법은 남성 또는 여성을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 전신으로 투여될 수 있거나, 대안적으로, 암 세포 또는 전암성 세포가 존재하는 특이 부위에 직접적으로 투여될 수 있다. 따라서, 투여는 본 화합물 또는 본 약제학적 조성물을 암 세포 또는 전암성 세포에 전달하기에 유효한 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은 화합물 또는 조성물을, 경구로, 국소로, 경피로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적주입으로, 강내 또는 방광내 점적주입으로, 안구내로, 동맥내로, 병소내로, 또는 점막, 예컨대, 코, 목, 및 기관지에의 적용으로 투여하는 것을 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 형태의 암, 특히 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 피부암 (예를 들면, 흑색종), 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 신장 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 및 CNS 암 (예를 들면, 신경아교종, 교모세포종)의 치료 또는 예방에서 유용하다. 게다가, 튜불린 저해제로서 이의 작용 방식을 기반으로 하여, 다른 형태의 암은 마찬가지로 본 발명의 화합물 또는 조성물의 환자에의 투여 시에 치료가능하거나 예방가능할 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적으로 암 세포를 분열시키는데, 이것은 정상 세포가 아니라 암 세포의 제거를 야기한다. 유의미하게, 정상 세포에 대한 유해성이 최소화되는 것은, 암 세포가 훨씬 낮은 농도의 본 발명의 화합물에서 파괴되기 쉽기 때문이다.
본 발명의 화합물은 암, 전이암, 내성있는 암 또는 약물 내성 암의 치료, 그 중증도의 감소, 그 위험을 감소 또는 이의 저해에서 유용하다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 피부암 (예를 들면, 흑색종), 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 두경부, 췌장, 식도, 신장 암, 자궁암 또는 CNS 암, 또는 이들의 조합이다. 이들 상이한 암의 치료는 본 명세서의 실시예에 의해 지지된다. 게다가, 튜불린 저해제로서 이의 작용 방식을 기반으로 하여, 다른 형태의 암은 마찬가지로 본 발명의 화합물 또는 조성물의 환자에의 투여 시에 치료가능하거나 예방가능할 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적으로 암 세포를 분열시키는데, 이것은 정상 세포가 아니라 암 세포의 제거를 야기한다. 유의미하게, 정상 세포에 대한 유해성이 최소화되는 것은, 암 세포가 훨씬 낮은 농도의 본 발명의 화합물에서 파괴되기 쉽기 때문이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 식 I- XV의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 4이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 화합물 5이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 6이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 7이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 14이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 18이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 화합물 33이다.
일 구현예에서, 본 화합물은 본 명세서에서 기재된 화합물을, 단독으로 또는 다른 제제와 함께 투여하여, 항암제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 또 다른 암 요법 (예컨대 방사선요법, 화학요법, 생물학적 요법) 와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물이 암성 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 저해하기 위해 투여될 때, 약제학적 조성물은 또한 현재 공지되어 있거나 다양한 유형의 암의 치료 동안에 이후에 발달되었던 다른 치료제 또는 치료 레지멘을 함유할 수 있거나, 그것과 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제 또는 치료 레지멘의 예는, 비제한적으로, 방사선 요법, 면역요법, 화학요법, 수술 개입, 및 이들의 조합을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 구현예를 더 완전히 설명하기 위해 제공된다. 그러나 넓은 범위의 본 발명을 제한하는 것으로 결코 해석되서는 안된다.
실시예
실시예 1
식 I의 화합물의 합성 (도 2)
물질. 모든 시약은 Sigma-Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), AK Scientific (Mountain View, CA), Oakwood Products (West Columbia, SC), 등으로부터 구매되었고 추가 정제없이 사용되었다. 수분-민감성 반응은 아르곤 대기 하에서 수행되었다. 일상적인 박층 크로마토그래피 (TLC)은 알루미늄 백업된 Uniplates (Analtech, Newark, DE) 상에서 수행되었다. 용융점은 Fisher-Johns 용융점 장치 (미수정)으로 측정되었다. NMR 스펙트럼은 Bruker AX 300 (Billerica, MA) 분광기 또는 Varian Inova-500 분광기 상에서 수득되었다. 화학 이동은 CDCl3 중 TMS에 대해 백만분율 (ppm)로서 보고된다. 질량 스펙트럼 데이터는 양이온 및 음이온 방식으로 Bruker ESQUIRE 전기분무/이온 트랩 기기 상에서 수집되었다. 원소 분석은 Atlantic Microlab Inc., (Norcross, GA)에 의해 수행되었다. 구체화되지 않는 한, 모든 시험된 화합물은 연소 분석을 통해 확립된> 95% 순도를 제공한다.
화합물 3-7의 제조에 대한 일반적인 절차 (도 2): 상이한 알데하이드, 3-브로모벤젠-1,2-디아민 (3 mmol), p-톨루엔설폰산 (0.3 mmol), 및 15 mL의 EtOH를 24 시간 동안 아르곤 대기 하에서 환류했다. 용매를 제거하고, 25 mL의 물을 부가하고, 그리고 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 4-브로모-2-치환된-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다.
최종 단계로부터 수득된 상응하는 브로마이드 (1 eq), 3,4,5-트리메톡시페닐붕산 (1 eq), 탄산나트륨 (2 eq)의 THF (3 ml) / 물 (0.3 ml) 용액, 및 테트라키스트리페닐 포스핀팔라듐 (0.1 eq)을 밤새 환류했다. 물을 반응 혼합물에 부가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 융합된 "D" 고리 벤조이미다졸 화합물 3-6 또는 이미다조[4,5-c]피리딘 화합물 7을 얻었다(도 2).
2-페닐-4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 (3). 1H NMR (CDCl3): 3.78, 3.93 (s, s, 6H), 3.91, 3.98 (s, s, 3H), 6.10, 6.82 (s, s, 2H), 7.29-8.08 (m, 8H), 9.70, 9.84 (s, br, 1H). MS (ESI) m/z 359.1 [M-H]-, 361.4 [M+H]+. 분석 (C22H20N2O3) C, H, N.
2-(1 H -인돌-3-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 (4). 1H NMR (DMSO-d 6 ): 3.76, 3.97 (s, s, 3H), 3.90, 3.97 (s, s, 6H), 6.96-7.62 (m, H), 7.62, 7.72 (s, s, 2H), 8.16, 8.42 (s, br, 1H), 8.58, 8.66 (d, d, 1H), 11.57, 11.64 (s, s, 1H), 12.16, 12.60 (s, s, 1H). MS (ESI) m/z 398.1 [M-H]-, 400.3 [M+H]+. 분석 (C24H21N3O3) C, H, N.
2-(1 H -인돌-5-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 (5). 1H NMR (DMSO-d 6 ): 3.73, 3.87 (s, s, 6H), 3.75, 3.92 (s, s, 3H), 5.70, 5.75 (s,s, 2H), 6.32, 6.49 (s, s, 1H), 6.54, 6.85 (d, d, 1H), 7.22-7.65 (m, 4H), 8.01, 8.42 (br, s, 2H), 11.09, 11.37 (s, s, 1H), 12.36, 12.84 (s, s, 1H). MS (ESI) m/z 398.1 [M-H]-, 400.1 [M+H]+. 분석 (C24H21N3O3) C, H, N.
3-(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일)-1 H - 인다졸 (6). 1H NMR (DMSO-d 6 ): 3.76 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.65 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.34-7.34 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 4H), 7.63 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.77 (s, 1H). MS (ESI) m/z 399.1 [M-H]-, 401.3 [M+H]+. 분석 (C23H20N4O3) C, H, N.
2-(1 H -인돌-5-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-1 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 (7). 1H NMR (DMSO-d 6 ): 3.77 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 6.61 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 11.44(s, 1H), 13.26 (s, 1H). MS (ESI) m/z 399.0 [M-H]-, 401.3 [M+H]+. 분석 (C23H20N4O3) C, H, N.
실시예 2
식 XI의 화합물의 합성 (도 3)
(4- 하이드록시 -3,5- 디메톡시페닐 )(2- 페닐티아졸 -4-일) 메타논 (11). 중간체 8-10을 하기에서 기재된 것과 동일한 절차에 따라 벤조니트릴 및 시스테인로부터 제조했다: Lu, Y.; Li, C. M.; Wang, Z.; Ross, C. R., 2nd; Chen, J.; Dalton, J. T.; Li, W.; Miller, D. D. 신규 항암제로서4-치환된 메톡시벤조일-아릴-티아졸의 발견: 합성, 생물학적 평가, 및 구조-활성 관계. J Med Chem 2009, 52(6), 1701-11. 화합물 10 [a "SMART" (4-치환된 메톡시벤조일-아릴-티아졸) 템플레이트 화합물] (500 mg, 1.4 mmol)을 RT에서 아르곤 보호 하에서 CH2Cl2 (50 mL)에서 용해시켰다. 무수 AlCl3 (374 mg, 2.8 mmol)을 부가하고, 그리고 반응 혼합물 12 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O (30 mL) 으로 켄칭하고, 유기상을 분리하고, 수성상 CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축 건조했다. 화합물 11 (410 mg, 85.9 % 수율)을, 헥산-EtOAc 시스템을 사용하는 플래시 칼럼 정제 후에 수득했다. 1H NMR (CDCl3): 4.00 (s, 6H), 6.02 (s, 1H), 7.47-7.48 (m, 3H), 7.91 (s, 2H), 8.01-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 339.9 [M-H]-, 364.1 [M+Na]+. 분석 (C18H15NO4S) C, H, N.
2,6- 디메톡시 -4-(2- 페닐티아졸 -4- 카보닐 )페닐 2- 클로로아세테이트 (12). 0 ℃에서, 2-클로로아세틸 클로라이드 (100 mg, 0.9 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 중 11 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 부가했다. 그 다음 트리에틸아민 (44 mg, 0.44 mmol)을 상기 혼합물 내에 충전하고 개시 물질이 TLC 상에서 사라질 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 으로 켄칭하고, 유기상을 분리하고, 수성상 CH2Cl2 (2 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축 건조했다. 화합물 12 (99 mg, 81.7 % 수율)을, 헥산-EtOAc 시스템을 사용하는 플래시 칼럼 정제 후에 수득했다. M.P. 147-148 ℃. 1H NMR (CDCl3): 3.92 (s, 6H), 4.42 (s, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.82 (s, 2H), 8.00-8.02 (m, 2H), 8.32 (s, 1H). MS (ESI) m/z 418.1 [M-H]-. 분석 (C20H16ClNO5S) C, H, N.
2,6- 디메톡시 -4-(2- 페닐티아졸 -4- 카보닐 )페닐 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (13). 0 ℃에서, 트리플루오로아세틸 무수물 (189 mg, 0.9 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 11 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 부가했다. 그 다음 DMAP (54 mg, 0.44 mmol)을 상기 혼합물 내에 충전하고 개시 물질이 TLC 상에서 사라질 때까지 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 으로 켄칭하고, 유기상을 분리하고, 수성상 CH2Cl2 (2 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축 건조했다. 화합물 13 (89 mg, 70.2 % 수율)을, 헥산-EtOAc 시스템을 사용하는 플래시 칼럼 정제 후에 수득했다. M. p. 151-153 ℃. 1H NMR (CDCl3): 3.94 (s, 6H), 7.48-7.49 (m, 3H), 7.84 (s, 2H), 8.00-8.02 (m, 2H), 8.34 (s, 1H). MS (ESI) m/z 438.1 [M+H]+. 분석 (C20H164F3NO5S) C, H, N.
(4-( 벤질옥시 )-3,5- 디메톡시페닐 )(2- 페닐티아졸 -4-일) 메타논 (14). 아르곤 대기 하에서, 탄산칼륨 (49 mg, 0.352 mmol) 및 벤질 브로마이드 (33 mg, 0.194 mmol)을 10 mL의 건조 DMF 중 11 (60 mg, 0.176 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반하고 그 다음 물 (10 mL)로 이동시켰다. 화합물 14을 EtOAc로 추출하고, 증류수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축했다. 조 오일성 생성물을 플래시 칼럼으로 정제하고 백색 고형물 14 (51 mg)을 수득했다. 수율 = 67.2%. M. p. 119-120 ℃. 1H NMR (CDCl3): 3.92 (s, 6H), 5.15 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 5H), 7.79 (s, 2H), 8.01-8.02 (m, 2H), 8.28 (s, 1H). MS (ESI) m/z 432.1 [M+H]+. 분석 (C25H21NO4S) C, H, N.
(3,5- 디메톡시 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)(2- 페닐티아졸 -4-일) 메타논 (15). 0 ℃에서, MOMCl (27 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 11 (75 mg, 0.22 mmol)의 용액에 부가했다. 그 다음 휘니그 염기 (57 mg, 0.44 mmol)을 상기 혼합물 내에 충전하고 개시 물질이 TLC 상에서 사라질 때까지 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 으로 켄칭하고, 유기상을 분리하고, 수성상 CH2Cl2 (2 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축 건조했다. 화합물 15 (83 mg, 98.0 % 수율)을, 헥산-EtOAc 시스템을 사용하는 플래시 칼럼 정제 후에 황색 결정으로서 수득했다. M. p. 103-104 ℃. 1H NMR (CDCl3): 3.62 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 5.26 (s, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.80 (s, 2H), 8.01-8.03 (m, 2H), 8.28 (s, 1H). MS (ESI) m/z 408.1 [M+Na]+. 분석 (C20H19NO5S) C, H, N.
2-(2-(2,6- 디메톡시 -4-(2- 페닐티아졸 -4- 카보닐 ) 페녹시 )에틸) 이소인돌린 -1,3- 디온 (17). DMF (2.5 ml) 중 11 (200 mg, 0.59 mmole) 및 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (223 mg, 0.88 mmol)의 용액에 K2CO3 (97 mg, 0.7 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물에서 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 132 mg의 순수한 원하는 생성물 17을 얻었다. 수율 = 43.5%. M. p. 148-150 ℃. 1H NMR (CDCl3) δ 3.71 (s, 6H), 4.14 (t, 2H, J=5.5 Hz), 4.41 (t, 2H, J=5.5 Hz), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.75 (q, 2H, J=3.0 Hz), 7.91 (q, 2H, J=3.0 Hz), 8.01-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 537.1 [M+Na]+. 분석 (C28H22N2O6S) C, H, N.
(4-(2- 아미노에틸 )-3,5- 디메톡시페닐 )(2- 페닐티아졸 -4-일) 메타논 (18). DMF (2.5 ml) 중 11 (23 mg, 0.07 mmole) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트 (23 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (46 mg, 0.2 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을, TLC가 반응의 완료를 보여주었을 때까지 3 일 동안 RT에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 빙냉수에서 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 22 mg의 순수한 원하는 생성물 tert -부틸 (2-(2,6-디메톡시-4-(2-페닐티아졸-4-카보닐)페녹시)에틸)카바메이트 16을 얻었다. 수율 = 65.1%. MS (ESI) m/z 483.9 [M-H]-, 485.1 [M+H]+. Boc 보호된 화합물 16을 디옥산 (4M) 중 HCl의 용액에 부가하고 밤새 교반했다. 침전물을 수집하고 디에틸 에테르로 세정하여 18의 HCl 염을 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 ): 3.09-3.13 (q, 2H, J=5.5 Hz), 3.79 (br, 2H), 3.90 (s, 6H), 4.17 (t, 2H, J=5.5 Hz), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.66 (s, 2H), 8.02-8.04 (m, 2H), 8.68 (s, 1H). MS (ESI) m/z 385.1 [M+H]+. 분석 (C20H20N2O3S) C, H, N.
실시예 3
페닐-아미노-티아졸/이미다졸 화합물의 합성 (도 4)
N -페닐-1 H -이미다졸-2- 아민 (21). 0 ℃에서, 디에틸 에테르/헥산 혼합물 (20 mL, 1:1) 중 아미노-아세트알데하이드 디에틸 아세탈 (2.66 g, 20 mmol)의 용액에 BrCN (2.11 g, 20 mmol)을 소량씩 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 에테르로 세정했다. 조합된 여과물을 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출함, 구배)로 정제하여 N-(2, 2-디에톡시에틸)카보디이미드 19를 얻었다. 1H NMR 500 MHz (CDCl3): 1.23 (t, 6H, J=7.0 Hz), 3.16 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.56 (dt, 2H), 3.64 (br, s, 1H), 3.73 (dt, 2H), 4.58 (t, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 156.8 [M-H]-, 180.9 [M+Na]+. 아닐린 (1.66 g, 17.8 mmol)을 에탄올 (50 mL) 에서 용해시키고, 5 mL 디에틸 에테르 중 19 (2.82 g, 17.8 mmol)의 용액을 적가했다. 그 다음 메탄설폰산 (1.71 g, 17.8 mmol)을 부가하고, 그리고 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 NaOH (0.5 M)에 부었고 CH2Cl2로 추출했다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 생성물을 얻었고, 이것에 대해 플래시 크로마토그래피를 수행하여 중간체 구아니딘 20 (3.3 g, 73.8%)을 얻었다. 구아니딘 (3g, 12 mmoL)을 HCl (5 mL, 6 M)에서 0 ℃에서 용해시키고 그 다음 2 시간 동안 교반했다. 개시 물질이 소비된 후, NaOH (25%)을, 침전물이 형성(pH 14)될 때까지 부가했다. 이러한 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 그 다음 반응을 NaOH (0.5 M)에 부었고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고, 그리고 농축했다. 플래시 크로마토그래피로 21 (1.16 g, 61%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): 6.68 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.58 (s, 1H). MS (ESI) m/z 157.6 [M-H]-, 160.0 [M + H]+.
3,4,5- 트리메톡시 - N -페닐- N -(1-( 페닐설포닐 )-1 H -이미다졸-2-일)벤즈아미드 (22). CH2Cl2 (10 mL) 중 N-페닐-1H-이미다졸-2-아민 21 (40 mg, 0.25 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (441 mg, 2.5 mmoL) 및 트리에틸아민 (252 mg, 2.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 으로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출했다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 생성물을 얻었고, 이것에 대해 플래시 크로마토그래피를 수행하여 벤젠설포닐 보호된 중간체 (79 mg, 72%)를 얻었다. 이러한 중간체를 THF 에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각하고, 그 다음 t-BuLi (1.7M)을 Ar2 하에서 충전했다. 1 시간 동안 교반한 후, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (47 mg, 0.26 mmoL)을 부가하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl (포화)에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 22 (35%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 3.78 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.54 (br, 1H), 7.59 (t, 2H). MS (ESI) m/z 491.9 [M-H]-, 516.1 [M + Na]+.
N-( 1 H -이미다졸-2-일)-3,4,5- 트리메톡시 - N - 페닐벤즈아미드 (23). 디옥산 및 물 (30 mL, 3:1) 중 N-페닐-1H-이미다졸-2-아민 21 (900 mg, 5.66 mmol)의 용액에 Boc2O (2.68 g, 12.3 mmol) 및 NaOH (0.6 g, 15 mmol)을 부가하고 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 Boc 보호된 중간체를 얻었다. 이러한 중간체 (130 mg, 0.502 mmol)을 THF에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각하고, 그 다음 t-BuLi (0.65 mL, 1.7M, 1.1 mmol)을 Ar2 하에서 충전했다. 1 시간 동안 교반한 후, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (116 mg, 0.502 mmoL)을 부가하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl (포화)에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 23 (35%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 3.65 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.56 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 11.17 (br, 1H). MS (ESI) m/z 351.8 [M-H]-, 376.3 [M + Na]+.
N -페닐-4- 트리틸 -1 H -이미다졸-2- 아민 (24) 및 N -페닐-1- 트리틸 -1 H -이미다졸-2- 아민 (25). 트리에틸아민 및 CH2Cl2 중 N-페닐-1H-이미다졸-2-아민 21 (159 mg, 10 mmol)의 용액에, 불활성 대기 하에서 0 ℃에서 교반하면서, (클로로메탄트리일)트리벤젠 (5 eq)을 부가했다. 용액을 RT로 따뜻해지도록 하고 TLC에 의한 완료 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 그 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2개의 상이한 보호된 생성물. 24를 얻었다: 1H NMR (DMSO-d 6 ): 6.0 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.29-7.62 (m, 19H), 8.65 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). MS (ESI) m/z 399.9 [M-H]-, 403.1 [M+H]+. 25: 1H NMR (DMSO-d 6 ): 6.08 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.13-7.52 (m, 20H), 8.65 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). MS (ESI) m/z 399.8 [M-H]-, 402.8 [M+H]+.
(2-( 페닐아미노 )-1- 트리틸 -1 H -이미다졸-4-일)(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 메타논 (26). THF (10 mL) 중 N-페닐-1-트리틸-1H-이미다졸-2-아민 25 (116 mg, 0.289 mmol)의 용액에, 불활성 대기 하에서 -78 ℃에서 교반하면서, t-BuLi (0.34 mL, 1.7M, 0.58 mmol) 및 트리메톡시벤조일 클로라이드 (66.5 mg, 0.289 mmoL)을 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 반응시키고, 그 다음 NH4Cl (포화) 으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 26 (75 mg, 43.7 %)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): 3.71, (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 5.87 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.18-7.58 (m, 21H). MS (ESI) m/z 594.2 [M-H]-, 596.3 [M+H]+.
(2-( 페닐아미노 )-1 H -이미다졸-4-일)(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 메타논 (27). (2-(페닐아미노)-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논을 디에틸 에테르 (2M) 중 HCl의 용액에서 용해시키고 밤새 교반했다. 그 다음 포화된 NaHCO3 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에테르에 3회 추출했다. 조합된 유기 층들을 (황산나트륨) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 27을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 6.62 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.54 (br, 1H). MS (ESI) m/z 352.1 [M-H]-, 354.3 [M+H]+. 분석 (C19H19N3O4) C, H, N.
N -((1 H -인돌-5-일) 카바모티오일 )벤즈아미드 (28). 에탄올 (50 mL)에서 용해된, 5-니트로-1H-인돌 (11 g, 67.9 mmol) 및 Pd/C (5%; 1 g)의 혼합물을, 3 시간 동안 40 psi에서 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고 과잉의 에탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 고체 생성물을 헥산으로부터 재결정화하여 순수한 화합물 5-아미노인돌을 얻었다. 수율: 92.5%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.50 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.96 (br, 1 H). MS (ESI) m/z 133.0 (M+H)+. 아세톤 (150 mL) 중 5-아미노인돌 (8 g, 60.6 mmol)의 용액을, TLC가 반응의 완료를 보여주었을 때까지 벤조일이소티오시아네이트 (9.88 g, 60. mmol)와 RT에서 약 4 시간 동안 반응시켜 화합물 28을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.61 (br, 1 H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 7.91-7.94 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.27 (s, br, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 12.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 318.1 [M + Na]+.
2-(1 H -인돌-5- 일아미노 )- N - 메톡시 - N - 메틸티아졸 -4- 카복사마이드 (32). 수득한 고체 28을 여과하고 THF (120 mL) 중 2 N NaOH 으로 처리했다. 혼합물을 약 6 시간 동안 환류하고 RT로 따뜻해지도록 했다. 용매를 진공 하에서 증발 제거했다. 잔류물을 물 (20 mL) 로 희석하고 1N HCl로 pH 7로 중화했다. 수득한 고형물을 여과하고 진공하에서 건조하여 5-인돌릴티오우레아 (29)를 얻었다. 화합물 29 (0.01 mol) 및 에틸 브로모피루베이트 (0.011 mol)을 3 mL 에탄올 에서 용해시키고 환류에서 2 시간 동안 유지했다. 반응을 냉각하고, 결정성 에틸 2-(1H-인돌-5-일아미노)티아졸-4-카복실레이트 (30)을 여과로 수집하고 에탄올로 세정했다. 에틸 에스테르와 NaOH-에탄올 용액과의 혼합물의 재환류하여 2-(1H-인돌-5-일아미노)티아졸-4-카복실산 (31)을 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. CH2Cl2 (30 mL) 중 조 산 (2.5 mmol), HBTU (2.6 mmol) 및 NMM (5.3 mmol)의 혼합물에 HNCH3OCH3 (2.6 mmol)의 HCl 염을 부가하고 교반을 RT에서 밤새 계속했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL) 로 희석하고 순차적으로 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 와인렙 아미드 2-(1H-인돌-5-일아미노)-N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카복사마이드 (32) (전체 5개의 단계에 대해45.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 3.42 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.54 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.30 (br, 1H). MS (ESI) m/z 303.0 [M+H]+.
(2-((1 H -인돌-5-일)아미노)티아졸-4-일)(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 메타논 (33). -78 ℃에서, 30 mL THF 중 5-브로모-1,2,3-트리메톡시벤젠 (1.235 g, 5.0 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi (2.5N, 2.4 mL, 6 mmol)을 Ar2 보호 하에서 충전하고 10 분 동안 교반했다. 10 mL THF 중 와인렙 아미드 32 (1 mmol)을 리튬 시약에 부가하고 RT에서 2 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 으로 켄칭하고, 에틸 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 33 (51.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 6.55 (m, 1 H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 8.29 (br, 1 H). MS (ESI) m/z 432.1 (M + Na)+, 408.0 (M - H)-. 분석 (C23H19N3O4S) C, H, N.
실시예 4
본 발명의 화합물의 분자 모델링
분자 모델링 . DAMA-콜히친과 복합화된 α,β-튜불린 이량체 (Protein Data Bank code 1SA0)의 공개된 결정 구조를 이용하여 분자 모델링 연구를 수행하였다. 문헌[Chen, J. et al. Bioorg Med Chem 2011, 19(16), 4782-95; Slominski, A. T. et al. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2013, 137, 107-23; Xiao, M et al. J Med Chem 2013, 56(8), 3318-29; Chen, J. et al. J Med Chem 2012, 55(16), 7285-9]에 기재된 것과 유사한 절차를 이용한 모델링 연구를 위해 Schrodinger Molecular Modeling Suite 2013 (Schrodinger Inc., Portland, OR)을 사용하였다. 요약하면, 단백질-리간드 착물의 구조를 단백질 제조 모듈을 이용하여 제조하였고, 활성 리간드 결합 부위를 원상태 리간드에 기초하여 정의하였다. 원상태 리간드 DAMA-콜히친 및 이 연구에서 기술된 설계된 튜불린 저해제를 만들고, Ligprep 모듈을 이용하여 도킹 (docking)을 위해 준비한 다음 이들을 1SA0 내로 도킹하였다. 이 모델링 접근법으로부터 수득된 글라이드 도킹 스코어는 리간드가 튜불린 이량체에 결합할 때의 결합 에너지 (kcal/mol)를 추정한 것이다. 더 낮은 (더 음성) 수는 리간드 및 수용체 간의 더 호의적인 결합 상호작용을 제시한다. 데이터 분석은 소프트웨어의 마에스트로 인터페이스를 이용하여 수행하였다.
화합물 4 및 7을 튜불린 내의 콜히친 결합 부위 내로 도킹하였고 (도 6, PDB code: 1SA0), 이들은 원상태 리간드와 상당히 잘 중첩된 매우 유사한 결합 포즈를 나타내었다. 예상대로, 4 또는 7 내의 트리메톡시 모이어티는 원상태 리간드 (DAMA-콜히친) 내의 트리메톡시 모이어티의 포켓을 점유하였으나, 그의 위치에서 일부 이동 (shifting)을 나타내었다. 이러한 약간의 이동은 4 및 7의 2개의 메톡시 기 내의 산소 원자를 β-서브유닛의 Cys-241에 가깝게 배치시켰고, 2개의 수소 결합의 형성 (점선)을 허용하였다. 4 또는 7 내의 이미다졸 모이어티의 NH는 도 6에 나타난 바와 같이 α-서브유닛 내의 Thr-179에 또 다른 수소 결합을 형성하였다. 흥미롭게도, 4 또는 7의 중간 부분에서 평면 구조의 형성으로 인해, 5-인돌릴 모이어티는 방향을 변경하여 α-서브유닛 내의 GTP를 향하였다. 4 (-8.58) 및 7 (-8.10)에 대한 글라이드 도킹 스코어는 이 모델링 계산에 기초한 원상태 리간드, DAMA-콜히친 (-9.26)과 대등하였고, 이는 이들이 튜불린 결합에서 대등한 효과를 가질 수 있다는 것을 제시한다.
실시예 5
본 발명의 화합물의 전립선암 및 흑색종 활성
전립선암 및 흑색종의 세포 배양 및 세포독성 분석. 모든 세포주는 ATCC (미국 종균 협회, Manassas, VA, USA)로부터 수득한 한편, 세포 배양 공급물은 Cellgro Mediatech (Herndon, VA, USA)로부터 구매하였다. 본 발명자들은 4개의 인간 전립선암 세포주 (LNCaP, DU 145, PC-3, 및 PPC-1) 및 3개의 흑색종 세포주 (A375, B16-F1 및 WM-164)에서 본 발명의 항-튜불린 화합물의 항증식 활성을 조사하였다. 모든 전립선암 세포주는 10% 우태아 혈청 (FBS)이 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. 흑색종 세포는 5% FBS, 1% 항생제/항진균제 혼합물 (Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, USA) 및 소 인슐린 (5 μg/ml; Sigma-Aldrich)이 보충된 DMEM에서 배양하였다. 항-튜불린 화합물의 세포독성 잠재능을 96시간의 치료 후에 설포로다민 B (SRB)를 이용하여 평가하였다.
결과:
SMART 템플레이트의 비치환된 화합물인 화합물 10과 비교된 증식성 활성 데이터로부터, 시험된 흑색종 및 전립선암 세포주에 대해 대등한 효능을 나타낸, A 고리 위치에 5-인돌릴을 가진 4를 제외하고, 대부분의 벤조-이미다졸 3-6은 단지 중간 정도의 활성을 나타내었다. (표 1 참고) 추가 변형을 위해, 5-인돌릴은 A 고리에 유지시키고, 피리딘-융합된 이미다졸을 이용하여 벤조-이미다졸을 대체하여, 7을 생성하였다. 이 화합물은 10 및 4 모두와 비교하여 증가된 효능을 나타내었다. IC50 값은 흑색종 A375 세포 및 안드로겐 민감성 전립선암 LNCaP 세포에 대해 적어도 5배 개선되었다. 또한 이들 신규 융합된 고리 템플레이트는 10에서 케톤 환원에 의해 야기된 잠재적인 I 단계 대사 반응을 차단하였다(실시예 6).
표 1. 융합된 D-고리 템플레이트를 갖는 유사체의 항증식 활성
Figure pct00039
화합물 15는 트리메톡시 벤조일 화합물 10과 비교하여 개선된 활성을 나타내었다(즉 A375 세포에 대해 20 nM (15) 대 28 nM (10); 표 2). 이러한 발견은 벤조일 고리의 파라 위치가 추가 변형을 위한 관용 (tolerant) 위치라는 가설을 뒷받침하였다. 15의 2개의 원자 확장 (-OCH2-)는 여전히 강력하였다. 그러나, p -위치에서의 알킬화의 아이디어는 암세포 성장의 저해에 대해 예상만큼 작동하지 않았다. 표 2에 나타난 결과로부터, 알킬화제 12의 효능은 흑색종 및 전립선암 세포 모두에 대해 유의미하게 낮아졌다. 13 및 14는 활성에 대해 12와 유사한 경향을 나타내었다. 프탈이미드 보호기를 17은 마이크로몰 범위 효능을 나타내었다. p-위치에 에틸 아민 (18)을 도입하는 것은 수백 나노몰 IC50을 갖는 중간 정도의 활성을 유지하였으나, 그것은 여전히 트리메톡시 벤조일 화합물 10보다 덜 강력하였다.
표 2. 벤조일 고리의 변형된 파라-위치를 갖는 유사체의 항증식 활성
Figure pct00040
표 3은 유사체 화합물의 결과를 보여주며, 여기서 27은 시험된 모든 세포주에 대해 어떤 활성도 나타내지 않았다. 33은 시험관내에서 전립선암 및 흑색종 세포 모두에 대해 탁월한 성장 저해를 나타내었다. IC50는 PAT와 비교하여 전립선암 세포에 대해 2-3배 증가하였다.
표 3. 변형된 A 고리 화합물의 항증식 활성
Figure pct00041
33을 이용한 분자 모델링 연구 (도 7)는 이 리간드 및 튜불린 α,β-이량체 사이에 3개의 수소 결합 상호작용을 보여주었고, 이는 4 또는 7 및 튜불린 사이에서 관찰된 것과 유사하였다. 그러나, 화합물 33 내의 5-인돌릴 모이어티는, 아마도 케톤 모이어티가 4 또는 7에서 관찰된 바와 같이 고리계 내로 강제로 들어가지 않았다는 사실로 인해, 4 또는 7에서와 같이 GTP 모이어티에 도달하지 않은 것 같았다. 따라서, 33은 주로 튜불린 이량체의 β-서브유닛 내에 주로 머물며, 약간 더 나은 글라이드 도킹 스코어 (-8.70)을 나타낸다.
실시예 6
대사 안정성 연구
마이크로솜 안정성 분석. 진탕 배양기에서 37℃에서 반응 완충제 [0.2 M의 포스페이트 완충 용액 (pH 7.4), 1.3　mM NADP+, 3.3 mM 글루코오스-6-포스페이트, 및 0.4 U/mL 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소] 내에 1 mg/mL 마이크로솜 단백질을 함유하는 1.2 mL의 총 반응 용적에서 시험 화합물 (0.5 μM)을 배양함으로써 대사성 안정성 연구를 수행하였다. 모은 인간 간 마이크로솜을 이용하여 대사 안정성을 조사하였다. NADPH 재생 시스템 (용액 A 및 B)을 Xenotech, LLC (Lenexa, KS)로부터 수득하였다. 대사 안정성을 측정하기 위해 반응 혼합물로부터의 분취량 (100 μL)을 5, 10, 20, 30, 60, 및 90분에 샘플링하였다. 200 nM의 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 (200 μL)을 부가하여 반응을 ??칭하고 단백질을 침전시켰다. 그리고 나서, 샘플을 15분 동안 RT에서 10,000 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 LC-MS/MS (AB Sciex API4500)에 의해 직접 분석하였다. 대사물 확인을 위해, 반응 혼합물을 이전에 기재된 조건하에 50 μM 시험 화합물 농도로 2시간 동안 배양하였다. 상청액을 Water Xevo G2-S 고해상도 질량 분광분석기를 이용하여 분석하였다.
시험관내 대사 안정성 연구. 불안정한 카보닐 링커의 대사가 사이클릭 구조 내로의 혼입에 의해 감소될 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 2개의 강력한 화합물 (4 및 7)에 대해 간 마이크로솜에서 대사 안정성을 측정하였다. 10에서의 카보닐 링커는 고리에 의해 치환된 케톤 환원에 대해 민감하였다. 이 변형은 10과 비교하여 대사성 안정성을 약 2-3배 (인간 간 마이크로솜에서 17분 대 45 및 51분, 표 4) 개선하면서 효능을 보존하였다.
표 4. 상이한 종의 간 마이크로솜에서의 시험된 화합물의 반감기
Figure pct00042
더욱이, 화합물 4 및 7의 효능은 증가하였다. 파라-벤조일 고리에서 확장된 MOM 테일을 갖는 또 다른 활성 유사체 15는 시험된 간 마이크로솜 중 어느 것에서도 그의 대사 안정성을 개선하지 못하였다. 동일한 파라-O 위치에서의 또 다른 치환체인 18의 아미노에틸은 벤조일 고리 고리에서 대사 불안정성 (metabolic liability)을 차단하였다 (T1/2는 시험된 종 간 마이크로솜에 대해 110 ~ 225분임). 이 결과는 벤조일 고리의 파라-위치가 화합물 안정성의 개선을 위한 변형가능한 위치일 수 있다는 것을 확인시켜 주었다.
화합물 4, 7, 15, 및 18의 시험관내 대사 경로. 이들 신규 유사체가 간 마이크로솜에서 상이한 대사성 패턴을 나타낸 이유를 이해하기 위해, 더 높은 농도 (50 μM)의 시험 화합물을 이용하여 추가의 실험을 수행하였다. 본 발명자들은 일반적으로 2 ppm 미만의 질량 오차로 대사물을 확인하기 위해 고해상도 질량 분광분석기를 이용하였다. 각 대사물의 질량 스펙트럼 및 크로마토그램에 관한 상세한 정보가 보조 자료에 제공되어 있다. 15 (도 8)의 경우, M1 (질량 스펙트럼 342.08 [M+1]에 의해 확인됨)을 형성하는 MOM 기의 제거가 주요 대사 경로이고, 이후 M2 (질량 스펙트럼 328.06 [M+1]에 의해 확인됨)를 생성하는 3'- 또는 5'-메톡시 기의 O-탈메틸화이다. 이 결과는 이러한 화합물의 짧은 반감기 (<10 분)와 일치하였는데, MOM 그룹이 간 마이크로솜에의 노출 후 불안정한 것으로 보이기 때문이다. M3 (질량 스펙트럼 372.09 [M+1]에 의해 확인됨) 역시 O-탈메틸화 생성물이지만, 이 탈메틸화를 위한 정확한 부위는 이 단계에서 이용가능한 제한된 정보 때문에 결정되지 않았다. M4 (질량 스펙트럼 388.12 [M+1]에 의해 확인됨)는 케톤 환원으로부터 수득된 생성물이었고, 그것은 제한된 정보로 인해 확인될 수 없는 위치에서 M5 (질량 스펙트럼 404.12 [M+1]에서 확인됨)로 추가로 하이드록실화되었다. 18 (도 9)의 경우, M6 (탈-알킬화) (질량 스펙트럼 342.08 [M+1]에 의해 확인됨) 및 M8 (케톤 환원) (질량 스펙트럼 387.14 [M+1]에 의해 확인됨)이 주요 대사물이다. M7 (탈아미노화) (질량 스펙트럼 370.11 [M+1]에 의해 확인됨)은 부 (minor) 생성물이었다. 4 (도 10)의 경우, O-탈메틸화 (M9) 및 모노-하이드록실화 (M10)가 주요 생성물이었다. M9 (질량 스펙트럼 386.15 [M+1]에 의해 확인됨) 및 M10 (질량 스펙트럼 416.16 [M+1]에 의해 확인됨)은 크로마토그램에 나타난 바와 같이 하나가 넘는 가능한 구조를 가지고 있었다. 7 (도 11)의 경우, O-탈메틸화 (M12) (질량 스펙트럼 387.15 [M+1]에 의해 확인됨), 모노-하이드록실화 (M14) (질량 스펙트럼 417.16 [M+1]에 의해 확인됨), O-탈메틸화 후 모노-하이드록실화 (M11) (질량 스펙트럼 403.14 [M+1]에 의해 확인됨), 및 디하이드록실화 (M13) (질량 스펙트럼 433.15 [M+1]에 의해 확인됨)를 포함하는 다양한 대사물이 검출되었다. 이들 생성물은 유사한 상대적인 양으로 매우 고르게 형성되었고, 이들 대사물 모두는 크로마토그램에 나타난 바와 같이 다수의 이성질체 형태를 가지고 있었다.
실시예 7
튜불린 중합의 저해
시험관내 튜불린 중합 분석. 소 뇌 튜불린 (0.4 mg, >97% 순수)(Cytoskeleton, Denver, CO)을 10 μM의 시험 화합물과 혼합하고 pH 6.9에서 100 μl의 일반 튜불린 버퍼 (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 및 1 mM GTP)에서 배양하였다. 340 nm에서의 파장의 흡광도를 SYNERGY 4 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT)에 의해 20분간 1분마다 모니터링하였다. 상기 분광측정기는 튜불린 중합을 위해 37℃로 설정하였다.
화합물은 시험관내 튜불린 중합을 억제한다. 개선된 대사 특성을 갖는 선택된 강력한 4 및 7의 튜불린 중합의 저해를 연구하고, 양성 대조군 콜히친 및 음성 대조군 탁솔과 비교하였다. DMSO를 공 (blank) 대조군으로서 사용하였다. 튜불린 중합에 대한 효과를 시험하기 위해 소 뇌 튜불린 (> 97% 순수)을 개별적인 화합물 (5 또는 10 μM)과 배양하였다 (도 12). 20분 배양 후, 비히클과 비교하여, 튜불린 중합이 각각 5 및 10 μM의 4에 의해 30% 및 60%의 크기로 저해되었다 (도 12A). 반면 각각 5 및 10 μM의 7에 대해 약 33% 및 81% 저해가 관찰되었다 (도 12B). 4 및 7 모두는 2개의 시험된 농도에서 콜히친보다 더 강한 저해를 나타내었다. 이들 데이터는 이들 화합물이 그들의 세포독성과 잘 부합하는 강한 항-튜불린 중합 활성을 나타낸다는 것을 제시하였다.
본원 (임의의 첨부된 청구항, 요약 및 도면을 포함함)에 기재된 모든 특징, 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계들은, 상기 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하면, 상기 측면 중 어느 것과 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 바람직한 구현예가 본원에 상세히 묘사되고 기재되었음에도 불구하고, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 부가, 치환, 등이 이뤄질 수 있고, 따라서 이것은 하기 청구항에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다는 것이 관련 기술의 숙련가에게 명백할 것이다.

Claims (43)

  1. 식 II로 나타낸 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합:
    Figure pct00043

    식 중,
    Q는 S, NH, 또는 O이고;
    Z는 CH 또는 N이고;
    A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
    상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
    R 1 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)jOCH3, -O(CH2)jOH, -O(CH2)jNHCH3, -O(CH2)jNH2, -O-(CH2)jN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)jNH2, -O(CH2)jN-프탈이미드 또는 이들의 조합을 포함하고;
    R 2 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, 하이드록실, COOH, C(O)H, NHCO-알킬, -O(CH2)kOCH3, -O(CH2)kOH, -O(CH2)kNHCH3, -O(CH2)kNH2, -O-(CH2)kN(CH3)2, -OC(O)CF3, -OC(O)CH2Cl, -OCH2Ph, -O(CH2)kNH2 또는 -O(CH2)kN-프탈이미드이고;
    i, j, 및 k는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 인돌릴 기는 하기로부터 선택되고, 상기 인돌릴은 치환 또는 비치환되는, 화합물:
    Figure pct00044
    , 또는
    Figure pct00045
    .
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 인다졸릴 기는 하기로부터 선택되고, 상기 인다졸릴 기는 치환 또는 비치환되는, 화합물:
    Figure pct00046
    , 또는
    Figure pct00047
    .
  4. 청구항 1에 있어서, Z는 CH인, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, Z는 N인, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, R1은 OCH3이고, n은 3이고, 그리고 R2는 수소인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조로 나타낸 화합물 3인, 화합물:
    Figure pct00048
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화합물 4, 5, 6 또는 7인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00049

    또는
    Figure pct00050
    .
  9. 청구항 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 암의 치료에 유용한 적어도 1종의 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 암을 저해하는 방법으로서,
    상기 암의 치료에 유효한 조건 하에서 청구항 1의 화합물을 암이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 암은 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 신장 암, CNS 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 암은 흑색종인, 방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 암은 전이성 흑색종인, 방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 전립선암은 약물 내성 전립선암인, 방법.
  17. 청구항 11에 있어서, 상기 투여는 또 다른 암 요법과 함께 수행되는, 방법.
  18. 약물 내성 종양 또는 종양들을 치료하는 방법으로서,
    상기 약물 내성 종양 또는 종양들을 치료하는데 유효한 조건 하에서 청구항 1의 화합물을 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 종양은 전립선암 종양, 약물 내성 전립선암 종양, 유방암 종양, 약물 내성 유방암 종양, 신경아교종 종양, 난소암 종양, 약물 내성 난소암 종양, 피부암 종양, 흑색종 종양, 약물 내성 흑색종 종양, 폐암 종양, 결장암 종양, 백혈병 종양, 림프종 종양, 신장 암 종양, CNS 암 종양, 자궁암 종양, 약물 내성 자궁암 종양, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 종양은 흑색종 종양인, 방법.
  21. 청구항 18에 있어서, 상기 종양은 전이성 흑색종 종양인, 방법.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 종양은 전립선암 종양인, 방법.
  23. 청구항 18에 있어서, 상기 투여는 또 다른 암 요법과 함께 수행되는, 방법.
  24. 식 XII로 나타낸 화합물 또는 대사물, 수화물, 이성질체, N-옥사이드, 전구약물, 의약품, 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합:
    Figure pct00051

    식 중,
    Q는 S, NH 또는 O이고;
    X는 결합 또는 NH이고;
    A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 인돌릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된 인다졸릴이고;
    상기 A의 선택적인 치환체는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 조합을 포함하고;
    R 3 는 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, 할로알킬, CF3, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, -O(CH2)oNHCH3, -O(CH2)oNH2, -O(CH2)oN(CH3)2, -O(CH2)oOMe, -O(CH2)oOH, -OC(O)CF3, -SO2-아릴, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H 또는 -C(O)NH2 이고;
    i 및 o는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  25. 청구항 24에 있어서, X는 NH이고 Q는 S인, 화합물.
  26. 청구항 24에 있어서, X는 결합이고 Q는 S인, 화합물.
  27. 청구항 24에 있어서, A는 치환 또는 비치환된 페닐인, 화합물.
  28. 청구항 24에 있어서, 상기 화합물은 화합물 14, 15, 18, 또는 33인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
    ; 또는
    Figure pct00054
  29. 청구항 24에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 청구항 24에 있어서, 암의 치료에 유용한 적어도 1종의 약제학적 활성 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 암을 저해하는 방법으로서,
    상기 암의 치료에 유효한 조건 하에서 청구항 24의 화합물을 암이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 암은 전립선암, 약물 내성 전립선암, 유방암, 약물 내성 유방암, 난소암, 약물 내성 난소암, 피부암, 흑색종, 약물 내성 흑색종, 폐암, 결장암, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 신장 암, CNS 암, 자궁암, 약물 내성 자궁암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  33. 청구항 31에 있어서, 상기 암은 흑색종인, 방법.
  34. 청구항 31에 있어서, 상기 암은 전이성 흑색종인, 방법.
  35. 청구항 31에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 전립선암은 약물 내성 전립선암인, 방법.
  37. 청구항 31에 있어서, 상기 투여는 또 다른 암 요법과 함께 수행되는, 방법.
  38. 약물 내성 종양 또는 종양들을 치료하는 방법으로서,
    상기 약물 내성 종양 또는 종양들을 치료하는데 유효한 조건 하에서 청구항 24의 화합물을 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 종양은 전립선암 종양, 약물 내성 전립선암 종양, 유방암 종양, 약물 내성 유방암 종양, 신경아교종 종양, 난소암 종양, 약물 내성 난소암 종양, 피부암 종양, 흑색종 종양, 약물 내성 흑색종 종양, 폐암 종양, 결장암 종양, 백혈병 종양, 림프종 종양, 신장 암 종양, CNS 암 종양, 자궁암 종양, 약물 내성 자궁암 종양, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 종양은 흑색종 종양인, 방법.
  41. 청구항 38에 있어서, 상기 종양은 전이성 흑색종 종양인, 방법.
  42. 청구항 38에 있어서, 상기 종양은 전립선암 종양인, 방법.
  43. 청구항 38에 있어서, 상기 투여는 또 다른 암 요법과 함께 수행되는, 방법.
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