CN110551104B - 一种苯并五元氮杂环衍生物及其应用 - Google Patents

一种苯并五元氮杂环衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示；式(I)中，X为N或C；Y为C或N；R1为1‑甲基‑吲哚‑5‑基、1‑甲基‑吲唑‑5‑基、3,4,5‑三甲氧基苯基或对甲基苯基；R2为3,4,5‑三甲氧基苯基、对甲基苯基、1‑甲基‑吲哚‑5‑基、1‑甲基‑吲哚‑4‑基或1‑甲基‑吲哚‑3‑基。本发明所述的化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，可用于制备抗肿瘤的药物。

Description

一种苯并五元氮杂环衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及有机化合物，具体涉及苯并五元氮杂环化合物，该化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，可用于治疗肿瘤。
背景技术
癌症是影响人类健康的重大疾病之一，目前癌症患者正逐年上升，未来将超越心脏病成为人类死亡的头号杀手。目前，国内外临床上已有100多种抗肿瘤药物广泛适用于癌症的治疗，并且显著提高了患者的存活率，改善患者的生活质量，但是抗肿瘤药物在临床治疗上还存在很多缺点，如毒副作用大，癌细胞的耐药性、选择性低等，因此，设计和合成低副作用、癌细胞的耐药性弱、选择性高的抗肿瘤药物具有重大的意义。
微管是细胞骨架的关键组成部分，存在于所有真核细胞中，在有丝分裂和细胞分裂中起关键作用。在正常细胞中，微管的聚合和解聚保持着动态平衡，使细胞的分裂可控并有序进展。与正常细胞相比，肿瘤细胞的有丝分裂异常快且不受控制,因此癌细胞的生长高度依赖于微管蛋白的动态不稳定性。微管蛋白抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者抑制微管蛋白的解聚,从而干扰快速分裂的肿瘤细胞的有丝分裂过程,使细胞有丝分裂中断,细胞周期停滞于G2/M期,因而导致肿瘤细胞的凋亡。
目前所有已上市的微管蛋白抑制剂均与微管蛋白中的紫杉醇或长春碱结合位点结合,这些化合物的优点是抗肿瘤活性高，对多种癌症有效。而存在的主要问题是：①毒副作用大；②易产生耐药性(多药耐药/MDR)；③只能注射给药、不可口服。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂相对于传统微管蛋白抑制剂有明显的优势，①克服紫杉醇和长春碱的耐药性；②高口服生物利用度：由于结构的相对简单和良好的理化性质/水溶性及药代动力学性质；③毒副作用相对较小：高水溶性，不需要用到助溶剂，副反应少。目前针对秋水仙碱结合位点这个靶点还没有上市药物，因此现在是抗癌新药研究的热点之一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤的药物。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示，
Figure BDA0002185444860000011
式(I)中，X为N或C；Y为C或N；R1为1-甲基-吲哚-5-基、1-甲基-吲唑-5-基、3,4,5-三甲氧基苯基或对甲基苯基；R2为3,4,5-三甲氧基苯基、1-甲基-吲哚-5-基、对甲基苯基或1-甲基-吲哚-4-基。
本发明所述的并五元氮杂环衍生物优选下述化合物之一：
当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲哚-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：
Figure BDA0002185444860000021
当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲唑-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：
Figure BDA0002185444860000022
当X为N，Y为C，R1为对甲基苯基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：
Figure BDA0002185444860000023
当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：
Figure BDA0002185444860000031
当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为对甲基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为
Figure BDA0002185444860000032
当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：
Figure BDA0002185444860000033
当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为
Figure BDA0002185444860000034
当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-4-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为
Figure BDA0002185444860000041
当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-3-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为
Figure BDA0002185444860000042
上述苯并五元氮杂环衍生物的制备方法分别如下：
当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲哚-5-基或1-甲基-吲唑-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述苯并五元氮杂环衍生物的具体制备方法如下：
将3-溴-5-硝基吲唑(该化合物结构如Ia式所示)与(Boc)2O溶于乙腈，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶的催化剂作用下生成化合物IIa；然后将化合物IIa与3,4,5-三甲氧基苯硼酸溶于二氧六环和水，在催化剂作用下进行Suzuki反应生成化合物IIIa；化合物IIIa在钯碳的作用下被氢气还原为化合物IVa；化合物IVa先后经过重氮化反应以及卤代后得到化合物Va；化合物Va经过Suzuki反应生成式(I)所示的苯并五元氮杂环衍生物。上述方法的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002185444860000043
αReagents and conditions:(a)(Boc)2O,TEA,DMAP,ACN；(b)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯,Na2CO3,Dioxane-H2O,80℃；(c)Pd/C,H2,EtOAc；(d)(i)NaNO2,37％HCl,0℃；(ii)KI,0℃～25℃30min,100℃3h,25℃,16h.
当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基或对甲基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基、对甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基时，所述苯并五元氮杂环衍生物的具体制备方法如下：
将5-溴吲唑(化合物Ib)与相应的硼酸经过Suzuki反应得到化合物IIb；将化合物IIb溶于丙酮，在NIS的作用下生成化合物IIIb；化合物IIIb再经过Suzuki反应得到目式(I)所示的苯并五元氮杂环衍生物。上述方法的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002185444860000051
αReagents and conditions:(a)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯,Na2CO3,Dioxane-H2O,80℃；(b)NIS,Actone.
当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-4-基或1-甲基-吲哚-3-基时，所述苯并五元氮杂环衍生物的具体制备方法如下：
将3-溴苯二胺(化合物Ic)与相应的醛溶于乙醇中，加入对甲苯磺酸，回流反应生成化合物IIc；化合物IIc与3,4,5-三甲氧基苯硼酸进行Suzuki反应得到式(I)所示的苯并五元氮杂环衍生物。上述方法的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002185444860000052
αReagents and conditions:(a)TsOH,EtOH,78℃；(b)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯,Na2CO3,Dioxane-H2O,80℃
本申请所述苯并五元氮杂环衍生物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤的药物。所述抗肿瘤的药物由所述苯并五元氮杂环衍生物和医学上可接受的辅料组成。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1(制备RYC-1)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000061
上述式(RYC-1)所示化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：化合物IIa的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000062
的化合物：
Figure BDA0002185444860000063
取(1.0g,4.13mmol)3-溴-5硝基吲唑溶于20mL乙腈中，然后加入(947mg,4.34mmol)BORYC-2O，(202mg,1.65mmol)DMAP，(859μL,6.20mmol)三乙胺，室温反应12h。TLC监测反应，反应结束后，旋干反应液，将浓缩物溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠和食盐水萃取一次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩，经石油醚—乙酸乙酯9:1柱层析得到固体1.1g，收率79.2％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),1.73(s,9H).
步骤二：化合物IIIa的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000064
的化合物：
Figure BDA0002185444860000071
取(1.0g,2.92mmol)化合物IIa溶于18mL二氧六环和2mL水，往溶液中加入(682mg,3.21mmol)3,4,5-三甲氧基苯硼酸，(620mg,5.85mmol)碳酸钠，(100mg)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，氮气保护，80℃反应12h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚—乙酸乙酯4:1柱层析得到固体693mg，收率55.3％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.45(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(s,2H),3.98(s,6H),3.94(s,3H),1.77(s,9H).
步骤三：化合物IVa的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000072
的化合物：
Figure BDA0002185444860000073
取(500mg,1.16mmol)化合物IIIa溶于10mL乙酸乙酯，加入30mg钯碳，在氢气作用下，室温反应12h。过滤，浓缩得到440mg化合物IVa，收率94.6％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.18-7.13(m,3H),6.97(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),3.95(s,6H),3.91(s,3H),1.73(s,9H).
步骤四：化合物Va的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000081
的化合物：
Figure BDA0002185444860000082
取(200mg,0.501mmol)BG-2溶于5ml冰浴的浓盐酸中，逐滴加入事先冰好的(52mg,0.751mmol)NaNO2的水(2.5mL)溶液，冰浴搅拌10min，逐滴加入事先冰好的(104mg,0.626mmol)KI的浓盐酸(2.5ml)溶液，室温搅拌30min，然后回流反应3h，室温反应16h。TLC监测反应，反应结束后用氢氧化钠水溶液调节溶液pH至中性，过滤，保留固体；液体用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并依次用饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水各萃取1次，无水硫酸钠干燥，浓缩；经石油醚—乙酸乙酯2:1柱层析得到固体85mg，收率41.4％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.12(s,2H),3.97(s,6H),3.93(s,3H).
步骤五：化合物RYC-1的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000083
的化合物：
Figure BDA0002185444860000084
取(20mg,0.039mmol)化合物Va溶于4.5mL二氧六环和0.5mL水，往溶液中加入(8mg,0.043mmol)3,4,5-三甲氧基苯硼酸，(9mg,0.078mmol)碳酸钠，(5mg)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，氮气保护，80℃反应4h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚—乙酸乙酯4:1柱层析得到固体7mg，收率34.28％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),6.57(d,J＝2.9Hz,1H),5.32(s,1H),3.97(d,J＝5.3Hz,9H),3.86(s,3H).
实施例2(制备RYC-2)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000091
上述式(RYC-2)所示化合物以3-溴-5硝基吲唑，3,4,5-三甲氧基苯硼酸和1-甲基吲唑-5-硼酸作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0002185444860000092
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(s,2H),4.15(s,3H),3.99(s,6H),3.96(d,J＝0.7Hz,3H).
实施例3(制备RYC-3)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000093
上述式(RYC-3)所示化合物以3-溴-5硝基吲唑，3,4,5-三甲氧基苯硼酸和对甲基苯硼酸作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0002185444860000101
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(s,2H),6.11(s,1H),3.99(s,6H),3.96(s,3H),2.44(s,3H).
实施例4(制备RYC-4)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000102
上述式(RYC-4)所示化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：化合物IIb的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000103
的化合物：
Figure BDA0002185444860000104
取(1.0g,5.08mmol)5-溴吲唑溶于27mL二氧六环和3mL水，往溶液中加入(1.18g,5.58mmol)3,4,5-三甲氧基苯硼酸，(1.08g,10.15mmol)碳酸钠，(100mg)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，氮气保护，80℃反应12h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚—乙酸乙酯4:1柱层析得到固体995mg，收率68.9％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(s,2H),3.95(s,6H),3.91(s,3H).
步骤二：化合物IIIb的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000111
的化合物：
Figure BDA0002185444860000112
取(800mg,2.81mmol)化合物IIb，(760mg,3.38mmol)NIS，溶于20mL丙酮，室温反应4h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，经石油醚—乙酸乙酯2:1柱层析得到固体666mg，收率57.8％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(s,2H),3.96(s,6H),3.91(s,3H).
步骤三：化合物RYC-4的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000113
的化合物：
Figure BDA0002185444860000114
取(30mg,0.073mmol)化合物IIIb溶于4.5mL二氧六环和0.5mL水，往溶液中加入(14mg,0.080mmol)1-甲基-吲哚-5-硼酸，(16mg,0.146mmol)碳酸钠，(5mg)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，氮气保护，80℃反应4h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚—乙酸乙酯4:1柱层析得到固体11mg，收率36.8％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.20(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(s,2H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),3.94(s,6H),3.91(s,3H),3.86(s,3H).
实施例5(制备RYC-5)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000121
上述式(RYC-5)所示化合物以3-溴-5硝基吲唑，3,4,5-三甲氧基苯硼酸和1-甲基吲唑-5-硼酸作为原料，具体制备方法与实施例4相同，化学反应式如下：
Figure BDA0002185444860000122
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.77–7.61(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(s,2H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.47(s,3H).
实施例6(制备RYC-6)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000123
上述式(RYC-6)所示化合物以3-溴-5硝基吲唑和3,4,5-三甲氧基苯硼酸作为原料，具体制备方法与实施例4相同，化学反应式如下：
Figure BDA0002185444860000124
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.67(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(s,2H),6.84(s,2H),4.04–3.95(m,15H),3.94(s,3H).
实施例7(制备RYC-7)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000131
上述式(RYC-7)所示化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：化合物IIc的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000132
的化合物：
Figure BDA0002185444860000133
取(100mg,0.535mmol)3-溴-1,2-苯二胺溶于5mL无水乙醇，加入(102mg,0.641mmol)1-甲基吲哚-5-醛，(13.81mg,0.080mmol)对甲基苯磺酸，回流反应24h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚—乙酸乙酯2:1柱层析得到固体120mg，收率68.8％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.04(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝3.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(d,J＝2.9Hz,1H),3.86(s,3H).
步骤二：化合物RYC-7的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0002185444860000134
的化合物：
Figure BDA0002185444860000141
取(30mg,0.092mmol)化合物IIc溶于4.5mL二氧六环和0.5mL水，加入(23.4mg,0.110mmol)3,4,5-三甲氧基苯硼酸，(19.5mg,0.184mmol)碳酸钠，(5mg)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，氮气保护80℃反应4h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚—乙酸乙酯2:1柱层析得到固体11mg，收率24.8％。所得产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.11(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(s,2H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),3.94(s,6H),3.93(s,3H),3.83(s,3H).
实施8(制备RYC-8)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000142
上述式(RYC-8)所示化合物以3-溴-1,2-苯二胺，1-甲基吲哚-4-醛和3,4,5-三甲氧基苯硼酸作为原料，具体制备方法与实施例7相同，化学反应式如下：
Figure BDA0002185444860000143
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(s,2H),7.62-7.59(m,2H),7.51(m,3H),7.38–7.27(m,2H),3.93(s,6H),3.87(s,3H),3.76(s,3H).
实施9(制备RYC-9)
本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为
Figure BDA0002185444860000151
上述式(RYC-9)所示化合物以3-溴-1,2-苯二胺，1-甲基吲哚-3-醛和3,4,5-三甲氧基苯硼酸作为原料，具体制备方法与实施例7相同，化学反应式如下：
Figure BDA0002185444860000152
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.71(s,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.29(m,J＝7.3Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),3.96(s,6H),3.93(s,3H),3.77(s,3H).
实施例10(对肿瘤细胞抑制效果的研究)
一、实验目的及原理
实验目的：采用MTT法检测合成的一系列苯并五元氮杂环衍生物对不同类型肿瘤细胞增殖的抑制效果。
实验原理：MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法，其原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性蓝紫色结晶甲瓒，并沉积在细胞中，而死细胞缺少这一功能。二甲基亚砜(DMSO)可以溶解活细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪检测570nm下的吸光度值(OD值)，可以根据吸光度值反应活细胞的数量，在一定范围内，OD值越小，则表明细胞活性越弱，药物的抑制增殖效果越好。
二、试剂基本信息
Figure BDA0002185444860000153
Figure BDA0002185444860000161
三、试剂配制
1、RPMI-1640完全培养基
每450mL RPMI-1640基础培养基中加入50mL FBS和5mL双抗混合均匀。
2、MTT溶液
将50mL的离心管用锡箔纸包裹避光，精密称取MTT粉末250mg，加入到离心管中，加入50mL的PBS，使MTT粉末完全溶解，用滤膜过滤除菌并分装，在-20℃条件下避光保存。
3、化合物配置
取高压好的EP管用于称取化合物，向EP管中加入对应量的DMSO，使液体成100mM的母液，并分别按比例稀释到30mM，10mM，3mM，1mM。使用时用相应量的培养基稀释1000倍，即可配成浓度为0.1μM，0.3μM，1μM，10μM，30μM，100μM的工作液。
四、实验过程
(1)将处于对数生长期的细胞按照5×104个/mL，100μL/孔的密度接种于96孔板。在37℃，5％CO2，饱和湿度培养箱中培养，待细胞贴壁。
(2)吸出原有培养基，每组加入不同浓度的苯并五元氮杂环衍生物系列化合物，化合物浓度分别为0.01μM，0.03μM，0.1μM，0.3μM，1μM，10μM。以0.1％的DMSO设为对照组，在细胞培养箱中继续培养48h。
(3)每孔加入10μL MTT液，在培养箱中孵育4h。
(4)弃去培养基，每孔加入100μL DMSO，振荡10min充分溶解甲瓒结晶。
(5)用酶联免疫检测仪测定570nm下的吸光度值。
(6)按以下公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔的吸光度(含细胞、MTT、化合物)
Ac：对照孔的吸光度(含细胞、MTT，无化合物)
Ab：空白孔的吸光度(不含细胞和化合物，含MTT)
结果见下表1。
表1化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度
Figure BDA0002185444860000171

Claims (3)

1.一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下所示：
Figure 345089DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述的苯并五元氮杂环衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗乳腺癌药物由权利要求1所述的苯并五元氮杂环衍生物和医学上可接受的辅料组成。
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