JP2017518972A - 癌の処置のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全てまた一部がVan Vleet Endowed Professorship(D.D.M.)およびNIH(国立衛生研究所)基金 R01CA148706、1S10RR026377−01、1S10OD010678−01(W.L.)による政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、抗癌活性を有するコルヒチン結合部位化合物、それを含む組成物、および様々な形態の癌を処置するためのその使用に関する。
Qは、S、NH、またはOであり;
Zは、CHまたはNであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O−(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O−(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Zは、結合またはNHであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)oNH2、−O(CH2)oN(CH3)2、−O(CH2)oOMe、−O(CH2)oOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)Hまたは−C(O)NH2であり;
iおよびoは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Zは、CHまたはNであり;
Aは、飽和および不飽和N−複素環、飽和および不飽和S−複素環、ならびに飽和および不飽和O−複素環、飽和または不飽和環式炭化水素、飽和または不飽和混合複素環、脂肪族直鎖または分枝鎖C1〜C30炭化水素をはじめとする置換または非置換の単環式、縮合環式または多環式アリールまたは(複素)環系であり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O−(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O−(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Zは、CHまたはNであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O−(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O−(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
Zは、CHまたはNであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
Qは、NH、S、またはOであり;
Zは、CHまたはNであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O−(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
iおよびkは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Zは、CHまたはNであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
iは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Zは、CHまたはNであり;
R4は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)qNHCH3、−(CH2)qNH2、−(CH2)qN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせであり;
R5は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)tNHCH3、−(CH2)tNH2、−(CH2)tN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
mは、1〜4の整数であり;
tおよびqは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Zは、CHまたはNであり;
R4は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)qNHCH3、−(CH2)qNH2、−(CH2)qN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせであり;
R5は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)tNHCH3、−(CH2)tNH2、−(CH2)tN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
mは、1〜4の整数であり;
tおよびqは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Zは、CHまたはNであり;
Pは、CHまたはNであり;
R4は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)qNHCH3、−(CH2)qNH2、−(CH2)qN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせであり;
R5は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)tNHCH3、−(CH2)tNH2、−(CH2)tN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
mは、1〜4の整数であり;
tおよびqは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Xは、結合またはNHであり;
Aは、飽和および不飽和N−複素環、飽和および不飽和S−複素環、ならびに飽和および不飽和O−複素環、飽和または不飽和環式炭化水素、飽和または不飽和混合複素環、脂肪族直鎖または分枝鎖C1〜C30炭化水素をはじめとする置換または非置換の単環式、縮合環式または多環式アリールまたは(複素)環系であり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
Rは、水素、C1〜C5直鎖状または分枝状アルキル;C1〜C5直鎖状または分枝状アルケニル、(CH2)lPh、アリール、(CH2)lNHCH3、−(CH2)lNH2、−(CH2)lN(CH3)2、C(O)アルキル、C(O)CF3、−(CH2)lOMe、−(CH2)lOHハロアルキルであり;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)ONH2、−O(CH2)ON(CH3)2、−O(CH2)OOMe、−O(CH2)OOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
i、l、およびoは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Xは、結合またはNHであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)ONH2、−O(CH2)ON(CH3)2、−O(CH2)OOMe、−O(CH2)OOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
iおよびoは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Rは、水素、C1〜C5直鎖状または分枝状アルキル;C1〜C5直鎖状または分枝状アルケニル、(CH2)lPh、アリール、(CH2)lNHCH3、−(CH2)lNH2、−(CH2)lN(CH3)2、C(O)アルキル、C(O)CF3、−(CH2)lOMe、−(CH2)lOHまたはハロアルキルであり;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)ONH2、−O(CH2)ON(CH3)2、−O(CH2)OOMe、−O(CH2)OOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
R4は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)qNHCH3、−(CH2)qNH2、−(CH2)qN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせであり;
R5は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)tNHCH3、−(CH2)tNH2、−(CH2)tN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
mは、1〜4の整数であり;
l、o、tおよびqは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Rは、水素、C1〜C5直鎖状または分枝状アルキル;C1〜C5直鎖状または分枝状アルケニル、(CH2)lPh、アリール、(CH2)lNHCH3、−(CH2)lNH2、−(CH2)lN(CH3)2、C(O)アルキル、C(O)CF3、−(CH2)lOMe、−(CH2)lOHまたはハロアルキルであり;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)ONH2、−O(CH2)ON(CH3)2、−O(CH2)OOMe、−O(CH2)OOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
R4は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)qNHCH3、−(CH2)qNH2、−(CH2)qN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせであり;
R5は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)tNHCH3、−(CH2)tNH2、−(CH2)tN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
mは、1〜4の整数であり;
l、o、tおよびqは、互いに独立して、0〜5の整数である。
Qは、S、NH、またはOであり;
Xは、結合またはNHであり;
Rは、水素、C1〜C5直鎖状または分枝状アルキル;C1〜C5直鎖状または分枝状アルケニル、(CH2)lPh、アリール、(CH2)lNHCH3、−(CH2)lNH2、−(CH2)lN(CH3)2、C(O)アルキル、C(O)CF3、−(CH2)lOMe、−(CH2)lOHまたはハロアルキルであり;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)ONH2、−O(CH2)ON(CH3)2、−O(CH2)OOMe、−O(CH2)OOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
R4は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)qNHCH3、−(CH2)qNH2、−(CH2)qN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせであり;
R5は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)tNHCH3、−(CH2)tNH2、−(CH2)tN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
mは、1〜4の整数であり;
l、o、tおよびqは、互いに独立して、0〜5の整数である。
本発明の別の態様は、医薬的に許容し得る担体と、本発明の態様による化合物と、を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、先に同定された本発明の化合物の1種または複数を含有し得る。典型的には本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に加え、医薬的に許容し得る担体を含む。用語「医薬的に許容し得る担体」は、任意の適切なアジュバント、担体、賦形剤、または安定化剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルジョンなどの固体または液体形態であり得る。
本発明の化合物は、癌の様々な形態、特に前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、CNS癌(例えば、グリオーマ、グリオブラストーマ)の処置または予防に有用である。これらの異なる癌の処置は、本明細書の実施例によって裏づけられている。さらにチューブリン阻害剤としての作用様式に基づけば、他の形態の癌が、本発明の化合物または組成物の患者への投与により、同様に処置可能または予防可能であろう。好ましい本発明の化合物は、癌細胞への選択的破壊性があり、癌細胞のアブレーションを誘発するが、好ましくは正常細胞には誘発しない。意義深いこととして、癌細胞は本発明の化合物のかなり低い濃度で破壊を受け易いため、正常細胞への障害は最小限に抑えられる。
実施例1
上記の化学式Iで示される化合物の合成(図2)
材料。全ての試薬を、Sigma−Aldrich Chemical Co.、Fisher Scientific(ペンシルバニア州ピッツバーグ所在)、AK Scientific(カリフォルニア州マウンテンビュー所在)、Oakwood Products(サウスカロライナ州ウェストコロンビア所在)などから購入し、さらに精製せずに使用した。水分感受性反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。日常的な薄層クロマトグラフィー(TLC)は、アルミニウムで裏打ちされたUniplates(Analtech、デラウエア州ニューアーク所在)で実施した。融点は、Fisher−Johns融点測定装置(未修正)で測定した。NMRスペクトルは、Bruker AX 300(マサチューセッツ州ビレリカ所在)分光計またはVarian Inova−500分光計により得た。化学シフトは、CDCl3中のTMSに対するパーツ・パー・ミリオン(ppm)として報告されている。質量スペクトルデータは、陽イオンおよび陰イオンモードでのBruker ESQUIREエレクトロスプレー/イオントラップ装置で収集した。元素分析は、Atlantic Microlab Inc.,(ジョージア州ノークロス所在)により実施された。特記されない限り、テストされた化合物は全て、燃焼分析による測定で確定した95%を超える純度を示した。
上記の化学式XIで示される化合物の合成(図3)
(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)(2−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン(11)。中間体8〜10を、Lu, Y.; Li, C. M.; Wang, Z.; Ross, C. R., 2nd; Chen, J.; Dalton, J. T.; Li, W.; Miller, D. D. Discovery of 4−substituted methoxybenzoyl−aryl−thiazole as novel anticancer agents: synthesis, biological evaluation, and structure−activity relationships. J Med Chem 2009, 52(6), 1701−11に記載されたものと同じ手順に従って、ベンゾニトリルおよびシステインから調製した。化合物10[「SMART」(4−置換メトキシベンゾイル−アリール−チアゾール)テンプレート化合物](500mg、1.4mmol)を、アルゴン保護の下、室温でCH2Cl2(50mL)に溶解した。無水AlCl3(374mg、2.8mmol)を添加して、反応混合物を12時間撹拌した。反応物をH2O(30mL)でクエンチし、有機相を分離し、水相をCH2Cl2(20mLで2回)で抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮乾固した。ヘキサン−EtOAc系を用いたフラッシュカラム精製の後、化合物11(410mg、85.9%収率)を得た。1H NMR(CDCl3): 4.00(s,6H),6.02(s,1H),7.47−7.48(m,3H),7.91(s,2H),8.01−8.03(m,2H),8.27(s,1H)。MS(ESI)m/z 339.9[M−H]−,364.1[M+Na]+。Anal.(C18H15NO4S)C,H,N。
フェニル−アミノ−チアゾール/イミダゾール化合物の合成(図4)
N−フェニル−1H−イミダゾール−2−アミン(21)。0℃で。ジエチルエーテル/ヘキサン混合物(20mL、1:1)中のアミノ−アセトアルデヒドジエチルアセタール(2.66g、20mmol)の溶液に、BrCN(2.11g、20mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、エーテルで洗浄した。ひとまとめにしたろ液を、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル。ジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールへの勾配で溶出)による精製で、N−(2,2−ジエトキシエチル)カルボジイミド19を得た。1H NMR 500MHz(CDCl3): 1.23(t,6H,J=7.0 Hz),3.16(t,2H,J=6.0 Hz),3.56(dt,2H),3.64(br,s,1H),3.73(dt,2H),4.58(t,J=5.0 Hz,1H)。MS(ESI)m/z 156.8[M−H]−,180.9[M+Na]+。アニリン (1.66g、17.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解して、ジエチルエーテル5mL中の19(2.82g、17.8mmol)の溶液を滴下した。その後、メタンスルホン酸(1.71g、17.8mmol)を添加して、混合物を24時間還流した。反応混合物をNaOH(0.5M)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーに供して中間体グアニジン20(3.3g、73.8%)を得た。グアニジン(3g、12mmoL)を0℃でHCl(5mL、6M)に溶解し、その後、2時間撹拌した。出発原料が消費された後、沈殿が形成されるまで(pH14)NaOH(25%)を添加した。この混合物を30分間撹拌した。その後、反応物をNaOH(0.5M)に注ぎ、CH2Cl2で抽出して、乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、21(1.16g、61%)を得た。1H NMR(DMSO−d6): 6.68(s,2H),6.75(m,1H),7.17(m,2H),7.34(m,2H),8.58(s,1H)。MS(ESI)m/z 157.6[M−H]−,160.0[M+H]+。
本発明の化合物の分子モデリング
分子モデリング。分子モデリング試験を、DAMA−コルヒチン(Protein Data Bank code 1SA0)との複合体中のα,β−チューブリン二量体の発表された結晶構造を用いて実施した。Schrodinger Molecular Modeling Suite 2013(Schrodinger Inc.、オレゴン州ポートランド所在)を、過去に記載されたもの:Chen, J. et al. Bioorg Med Chem 2011, 19(16), 4782−95; Slominski, A. T. et al. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2013, 137, 107−23; Xiao, M et al. J Med Chem 2013, 56(8), 3318−29; Chen, J. et al. J Med Chem 2012, 55(16), 7285−9と類似の手順で、モデリング試験に用いた。手短に述べると、タンパク質−リガンド複合体の構造を、タンパク質調製モジュールを利用して調製し、活性リガンド結合部位を、ネイティブリガンドに基づいて定義した。ネイティブリガンドのDAMA−コルヒチンとこの試験に記載された設計チューブリン阻害剤の両方を構築して、1SA0にドッキングする前にLigprepモジュールを用いてドッキングに向けて調製した。このモデリングアプローチから得られたグライドドッキングスコアは、リガンドがチューブリン二量体に結合する際の結合エネルギー(kcal/mol)の推定となる。より低い(より負の)数値は、リガンドと受容体の間のより好適な結合相互作用を示唆している。データ解析を、ソフトウエアのMaestroインターフェースを用いて実施した。
本発明の化合物の前立腺癌および黒色腫の活性
前立腺癌および黒色腫の細胞培養および細胞傷害性アッセイ。全ての細胞株は、ATCC(American Type Culture Collection、米国バージニア州マナサス所在)から得たが、細胞培養用品は、Cellgro Mediatech(米国バージニア州ハーンドン所在)から購入した。本発明者らは、4種のヒト前立腺癌細胞株(LNCaP、DU145、PC−3、およびPPC−1)および3つの黒色腫細胞株(A375、B16−F1およびWM−164)における本発明の抗チューブリン化合物の抗増殖活性を検査した。前立腺癌細胞株は全て、10%ウシ胎児血清(FBS)を補充したRPMI1640で培養した。黒色腫細胞は、5%FBS、1%抗生物質/抗真菌剤混合物(Sigma−Aldrich, Inc.、米国ミズーリ州セントルイス所在)およびウシインスリン(5μg/ml;Sigma−Aldrich)を補充したDMEMで培養した。抗チューブリン化合物の細胞傷害性は、処置96時間後のスルホローダミンB(SRB)アッセイを利用して評価した。
SMARTテンプレートの非置換化合物である化合物10に比較した増殖活性のデータから、ベンゾ−イミダゾール 3〜6のほとんどが、中等度の活性のみを示し、A環の位置に5−インドリルを有する4を除き、検査された黒色腫および前立腺癌細胞株に対して同等の能力を示した(表1参照)。さらなる修飾のために、5−インドリルをA環に保持し、ピリジン縮合イミダゾールを利用してベンゾ−イミダゾールを置換し、7を得た。この化合物は、10および4の両方に比較して、高い能力を示した。IC50値は、黒色腫A375細胞およびアンドロゲン感受性前立腺癌LNCaP細胞の少なくとも5倍改善した。さらに、これらの新規な縮合環テンプレートは、10におけるケトン還元により誘発される潜在的な第I相代謝反応を遮断した(実施例6)。
代謝安定性試験
ミクロゾーム安定性アッセイ。反応緩衝液[0.2Mリン酸緩衝溶液(pH7.4)、1.3mM NADP+、3.3mMグルコース−6−リン酸、および0.4U/mLグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ]中に1mg/mLミクロゾームタンパク質を含有する総反応容量1.2mLのテスト化合物(0.5μM)を振とうインキュベータ内で37℃でインキュベートすることにより、代謝安定性試験を実施した。プールしたヒト肝ミクロゾームを用いて、代謝安定性を検査した。NADPH再生系(溶液AおよびB)を、Xenotech, LLC(カンザス州レノクサ所在)から得た。代謝安定性を測定するための反応混合物のアリコット(100μL)を、5、10、20、30、60および90分目に採取した。200nMの内部標準を含有するアセトニトリル(200μL)を添加して反応をクエンチし、タンパク質を沈殿させた。その後、試料を室温で10,000rpmで15分間遠心分離して、上清をLC−MS/MS(AB Sciex API4500)により直接分析した。代謝産物同定のために、反応混合物を過去に記載された条件下で、50μMのテスト化合物濃度で2時間インキュベートした。上清を、Water Xevo G2−S高分解能質量分析装置を用いて分析した。
チューブリン重合の阻害
インビトロチューブリン重合アッセイ。ウシ脳チューブリン(0.4mg、>97%純粋)(Cytoskeleton、コロラド州デンバー所在)を、10μMのテスト化合物と混合して、pH6.9の一般的チューブリン緩衝液(80mM PIPES、2.0mM MgCl2、0.5mM EGTA、および1mM GTP)100μl中でインキュベートした。340nmの波長の吸光度を、SYNERGY 4マイクロプレートリーダー(Bio−Tek Instruments、バーモント州ウィヌースキー所在)により1分ごとに20分間モニタリングした。該分光光度計は、チューブリン重合用に37℃に設定した。
Claims (43)
- 下記の化学式IIで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、N−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせ。
Qは、S、NH、またはOであり;
Zは、CHまたはNであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R1は、互いに独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)jOCH3、−O(CH2)jOH、−O(CH2)jNHCH3、−O(CH2)jNH2、−O−(CH2)jN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)jNH2、−O(CH2)jN−フタルイミドまたはそれらの組み合わせであり;
R2は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、NO2、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、COOH、C(O)H、NHCO−アルキル、−O(CH2)kOCH3、−O(CH2)kOH、−O(CH2)kNHCH3、−O(CH2)kNH2、−O−(CH2)kN(CH3)2、−OC(O)CF3、−OC(O)CH2Cl、−OCH2Ph、−O(CH2)kNH2または−O(CH2)kN−フタルイミドであり;
i、j、およびkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
nは、1〜4の整数である。 - Zが、CHである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、OCH3であり、nが、3であり、R2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
- 癌の処置に有用な少なくとも1種の医薬活性化合物をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌を処置するのに効果的な条件下で、請求項1に記載の化合物を、癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法。
- 前記癌が、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、CNS癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、転移性黒色腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌である、請求項11に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、薬物耐性前立腺癌である、請求項15に記載の方法。
- 前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項11に記載の方法。
- 1種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置する方法であって、前記1種の薬物耐性腫瘍または前記複数の薬物耐性腫瘍を処置するのに効果的な条件下で、請求項1に記載の化合物を癌に罹患した対象に投与することを含む、方法。
- 前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、CNS癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記腫瘍が、黒色腫腫瘍である、請求項18に記載の方法。
- 前記腫瘍が、転移性黒色腫腫瘍である、請求項18に記載の方法。
- 前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍である、請求項18に記載の方法。
- 前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項18に記載の方法。
- 下記の化学式XIIで示される化合物、またはその代謝産物、水和物、異性体、N−酸化物、プロドラッグ、医薬生成物、医薬的に許容し得る塩、多形体、互変異性体もしくはそれらの組み合わせ。
Qは、S、NH、またはOであり;
Xは、結合またはNHであり;
Aは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換インドリル、または置換もしくは非置換インダゾリルであり;
ここでAの任意の置換基としては、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2またはそれらの組み合わせが挙げられ;
R3は、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−O(CH2)oNHCH3、−O(CH2)ONH2、−O(CH2)ON(CH3)2、−O(CH2)OOMe、−O(CH2)OOH、−OC(O)CF3、−SO2−アリール、C1〜C5直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、または−C(O)NH2であり;
iおよびoは、互いに独立して、0〜5の整数である。 - Xが、NHであり、Qが、Sである、請求項24に記載の化合物。
- Xが、結合であり、Qが、Sである、請求項24に記載の化合物。
- Aが、置換または非置換フェニルである、請求項24に記載の化合物。
- 請求項24に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
- 癌の処置に有用な少なくとも1種の医薬活性化合物をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 癌を処置するのに効果的な条件下で、請求項24に記載の化合物を癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法、抑制する方法、癌の重症度を低減する方法、リスクを低減する方法、または癌を阻害する方法。
- 前記癌が、前立腺癌、薬物耐性前立腺癌、乳癌、薬物耐性乳癌、卵巣癌、薬物耐性卵巣癌、皮膚癌、黒色腫、薬物耐性黒色腫、肺癌、結腸癌、グリオーマ、白血病、リンパ腫、腎臓癌、CNS癌、子宮癌、薬物耐性子宮癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫である、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、転移性黒色腫である、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌である、請求項31に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、薬物耐性前立腺癌である、請求項35に記載の方法。
- 前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項31に記載の方法。
- 1種の薬物耐性腫瘍または複数の薬物耐性腫瘍を処置する方法であって、前記1種の薬物耐性腫瘍または前記複数の薬物耐性腫瘍を処置するのに効果的な条件下で、請求項24に記載の化合物を癌に罹患した対象に投与することを含む、方法。
- 前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍、薬物耐性前立腺癌腫瘍、乳癌腫瘍、薬物耐性乳癌腫瘍、グリオーマ腫瘍、卵巣癌腫瘍、薬物耐性卵巣癌腫瘍、皮膚癌腫瘍、黒色腫腫瘍、薬物耐性黒色腫腫瘍、肺癌腫瘍、結腸癌腫瘍、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、腎臓癌腫瘍、CNS癌腫瘍、子宮癌腫瘍、薬物耐性子宮癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記腫瘍が、黒色腫腫瘍である、請求項38に記載の方法。
- 前記腫瘍が、転移性黒色腫腫瘍である、請求項38に記載の方法。
- 前記腫瘍が、前立腺癌腫瘍である、請求項38に記載の方法。
- 前記投与が、別の癌療法と併せて実施される、請求項38に記載の方法。
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